TWI726978B - 一種含有喹啉衍生物或其鹽的藥物組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種含有喹啉衍生物或其鹽的藥物組成物。具體而言，本發明提供了一種藥物組成物，含有(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。本發明的藥物組成物具有溶出迅速的特點。

Description

一種含有喹啉衍生物或其鹽的藥物組成物
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種含有(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺的或其藥理學上可接受的鹽的藥物組成物，該組成物具有溶出迅速的特點。
CN102471312B公開了一種小分子化合物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺，該化合物具有式I所示的結構，
Figure 106102382-A0101-12-0001-2
已知其為小分子受體酪胺酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮因子受體2(ERBB2)。其可以 與細胞內EGFR和ERBB2的激酶區的ATP結合位點共價結合，阻止腫瘤細胞內EGFR和ERBB2的同質和異質二聚體形成，抑制其自身的磷酸化，阻斷下游信號通路的啟動，從而抑制腫瘤細胞生長。臨床上可用於胃癌、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的治療。
CN102933574B公開了式I化合物的馬來酸鹽形式，其相對於其他鹽和式I化合物本身在溶解度以及生物利用度和藥代動力學方面更具優勢。
CN103974949B公開了式I化合物二馬來酸鹽的I型結晶。該晶型具有良好的晶型穩定性和化學穩定性，可用於製備治療與EGFR受體酪胺酸激酶或HER-2受體酪胺酸激酶有關的疾病的藥物。
但是，在將(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽製備成藥物固體組成物時，由於活性成分溶解於水後在局部產生較大的黏性，不利於製成藥物製劑，同時也造成了藥物溶出度下降。
本發明的目的在於提供一種溶出迅速的藥物組成物，並且該藥物組成物製備技術簡單，更適合技術化大生產。
本發明提供的藥物組成物包括活性藥物成分和交聯聚乙烯吡咯烷酮。活性藥物成分為(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺的或其藥理學上可接受的 鹽，例如鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或乙磺酸鹽，較佳係馬來酸鹽，更佳係二馬來酸鹽。基於組成物的總重量，該活性成分的含量範圍可以是基於組成物總重量劑計5-70%，較佳係10-50%，更佳係20-40%。交聯聚乙烯吡咯烷酮的含量範圍可以是基於組成物的總重量約2-20%；較佳係4-15%；更佳係6-10%。
本發明提供的藥物組成物還可以含有填充劑，例如微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉、乳糖等中的一種或多種。基於組成物的總重量，該填充劑含量為約5-80%。
本發明提供藥物組成物還可以含有黏合劑，例如羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等中的一種或多種，基於組成物的總重量，該黏合劑含量為約0.5-15%。
本發明提供藥物組成物還可以含有其他崩解劑，例如交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、澱粉、低取代羥丙基纖維素等中的一種或多種，基於組成物的總重量，該崩解劑含量為約0-20%。
本發明提供的藥物組成物還可包含一種或多種潤滑劑，有助於灌裝膠囊或壓片。潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化矽等。基於組成物的總重量，潤滑劑的含量為約0.5-5%。
本發明還提供了一種藥物組成物，包括： 1)5-70wt%的(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽；2)2-20wt%的交聯聚乙烯吡咯烷酮；3)5-80wt%的填充劑，該填充劑選自乳糖和微晶纖維素中的一種或多種；4)0.5-15wt%的黏合劑，該黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素中的一種或多種；5)0.5-5wt%的潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉的一種或多種。
在溶出實驗中可以看出，本發明的藥物組成物由於加入了交聯聚乙烯吡咯烷酮，使得活性藥物的溶出度大大提升，溶出迅速且完全，有利於藥物進入體內迅速起效，發揮藥效。
本發明還提供了一種藥物組成物，在製備藥物組成物的過程中可加入潤濕劑，該潤濕劑可包含至少一種有機溶劑，還可包含水，其中有機溶劑可以是低毒性的有機溶劑，較佳係乙醇、丙酮等，更佳係乙醇。基於潤濕劑的總重量，該有機溶劑的含量可以是20~100%，較佳係50~95%，更佳係50~80%。
由於在製備藥物組成物的過程中加入的潤濕劑包含了乙醇等低毒性有機溶劑，使得製備出的顆粒粒徑分佈較理想，活性藥物溶出迅速完全，便於藥物發揮藥效。
本發明的藥物組成物溶出迅速，起效顯著，可用於胃 癌、肺癌或乳腺癌等癌症的治療。
本發明還提供了一種製備藥物組成物的方法，包括混合(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽以及交聯聚乙烯吡咯烷酮，可採用本領域常見的方法製備成顆粒，例如濕法製粒，最終製備成片劑、膠囊劑等口服製劑。
第1圖顯示實施例1以及比較例1~4的片劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第2圖顯示實施例2~7的片劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第3圖顯示實施例8~12以及比較例5顆粒粒徑分情況。
第4圖顯示比較例5多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第5圖顯示實施例8多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第6圖顯示實施例9多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第7圖顯示實施例10多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第8圖顯示實施例11多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第9圖顯示實施例12多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。
實施例1，比較例1~4
將(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺的馬來酸鹽(以下簡稱為化合物A)、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮，按表1中實施例1的比例混合，以適量93.75wt%乙醇的水溶液為潤濕劑進行濕法製粒，乾燥至水分小於2%後進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，採用旋轉總混機進行混合。將得到的總混顆粒壓片、包衣，製備成片劑。並且採用同樣的方法製備含低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或澱粉的比較例1至4的片劑。
Figure 106102382-A0101-12-0007-3
實驗例1：溶出實驗
根據中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1和比較例1-4的片劑進行溶出度測定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，處方中含有交聯聚乙烯吡咯烷酮的實施例1的片劑中，化合物A溶出迅速完全，含有低取代羥丙纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素納或澱粉的比較例1-4的片劑中，化合物A溶出緩慢且不完全。
溶出曲線圖見第1圖。
實施例2~7
以表2的處方比例，將化合物A、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮混合，以適量93.75wt%乙醇的水溶液為潤濕劑進行濕法製粒，乾燥至水分小於2%進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，採用旋轉總混機進行混合。將得到的總混顆粒壓片、包衣，製備成片劑。
Figure 106102382-A0101-12-0008-4
實驗例2：溶出實驗
根據中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例2~7的片劑進行溶出度測定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以 50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，處方中含有不同比例交聯聚乙烯吡咯烷酮的實施例2~5的片劑和處方中含有不同比例化合物A的實施例6、7的片劑中，化合物A溶出迅速完全。
溶出曲線圖見第2圖。
實施例8~12，比較例5
以表3的處方比例，將化合物A、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮混合，分別以適量純化水、20wt%乙醇的水溶液、50wt%乙醇的水溶液、80wt%乙醇的水溶液、93.75wt%乙醇的水溶液和無水乙醇為潤濕劑濕法製粒，乾燥至水分小於2%進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，採用旋轉總混機進行混合。將得到的總混顆粒分裝100g用於篩分，其餘顆粒壓片、包衣，製備成片劑。
Figure 106102382-A0101-12-0009-5
實驗例3：篩分實驗
選取50目、100目篩網對實施例8~12以及比較例5得到的100g分裝顆粒進行震盪篩分。比例較例5用純化水作為潤濕劑，製備的顆粒，大顆粒和細粉均較多，粒徑分佈不理想，實施例8~12使用含有乙醇的潤濕劑，製備的顆粒粒徑分佈較均一，大顆粒和細粉均較少。
篩分結果見第3圖。
實驗例4：溶出實驗
根據中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例8~12和比較例5的片劑進行溶出度測定。 使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例8~12用20wt%乙醇、50wt%乙醇、80wt%乙醇的水溶液、93.75wt%乙醇、無水乙醇作為潤濕劑，製備的顆粒，粒徑分佈較理想，化合物A溶出迅速完全。比例較例5用純化水作為潤濕劑，製成的片劑中，化合物A溶出均一性不好。實施例8~12使用含有乙醇的潤濕劑，製成的片劑中，化合物A溶出均一性較好。
溶出曲線圖見第4~9圖，圖中所示R1~R6為試驗樣品片1~片6。
Figure 106102382-A0101-11-0003-1

Claims (29)

  1. 一種藥物組成物，包括：1)活性藥物，其為(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽，含量為基於該組成物總重量的5%至70%；以及2)交聯聚乙烯吡咯烷酮，含量為基於該組成物總重量的2%至20%，其中在製備藥物組成物的過程中加入潤濕劑，該潤濕劑包含至少一種有機溶劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中該藥理學上可接受的鹽為馬來酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的藥物組成物，其中該藥理學上可接受的鹽為二馬來酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中交聯聚乙烯吡咯烷酮的含量為基於該組成物總重量的4%至15%。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中交聯聚乙烯吡咯烷酮的含量為基於該組成物總重量的6至10%。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中該活性藥物的含量為基於該組成物總重量的10%至50%。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中該活性藥物的含量為基於該組成物總重量的20至40%。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中還包 含黏合劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的藥物組成物，其中該黏合劑係羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素中的一種或多種。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的藥物組成物，其中該黏合劑的含量為基於該組成物總重量計的0.5%至15%。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中還包含填充劑。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的藥物組成物，其中該填充劑係微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉和乳糖中的一種或多種。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的藥物組成物，其中該填充劑的含量為基於該組成物總重量計的5%至80%。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中還包含潤滑劑。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的藥物組成物，其中該潤滑劑係滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化矽中的一種或多種。
  16. 如申請專利範圍第14項所述的藥物組成物，其中該潤滑劑的含量為基於該組成物總重量計的0.5%至5%。
  17. 一種藥物組成物，包括：1)5至70wt%的(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡 咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽；2)2至20wt%的交聯聚乙烯吡咯烷酮；3)5至80wt%的填充劑，該填充劑係選自乳糖和微晶纖維素中的一種或多種；4)0.5至15wt%的黏合劑，該黏合劑係選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素中的一種或多種；5)0.5至5wt%的潤滑劑，該潤滑劑係選自硬脂酸鎂和滑石粉的一種或多種，其中在製備藥物組成物的過程中加入潤濕劑，該潤濕劑包含至少一種有機溶劑。
  18. 如申請專利範圍第1或17項所述的藥物組成物，該潤濕劑還包含水。
  19. 如申請專利範圍第1或17項所述的藥物組成物，該有機溶劑為乙醇或丙酮。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的藥物組成物，該有機溶劑為乙醇。
  21. 如申請專利範圍第1或17所述的藥物組成物，該有機溶劑的含量為基於該潤濕劑總重量計的20至100wt%。
  22. 如申請專利範圍第21所述的藥物組成物，該有機溶劑的含量為基於該潤濕劑總重量計的50至95wt%。
  23. 如申請專利範圍第21所述的藥物組成物，該有機溶劑的含量為基於潤濕劑總重量計的50至80wt%。
  24. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的藥物組成物，其為口服固體製劑。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的藥物組成物，其為片劑和膠囊劑。
  26. 如申請專利範圍第24項所述的藥物組成物，其為片劑。
  27. 一種如申請專利範圍第1至26項中任一項所述的藥物組成物在製備治療癌症的藥物中的用途。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的藥物組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，該癌症係胃癌、肺癌或乳腺癌。
  29. 一種製備如申請專利範圍第1至26項中任一項所述的藥物組成物的方法，包括混合(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽以及交聯聚乙烯吡咯烷酮。
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