KR20210049583A - 생산성 및 용출성이 개선된 소라페닙 토실레이트염의 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

생산성 및 용출성이 개선된 소라페닙 토실레이트염의 제제 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 포함하는, 생산성 및 용출성이 개선된 새로운 약학 조성물, 이를 포함하는 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

생산성 및 용출성이 개선된 소라페닙 토실레이트염의 제제 및 그 제조 방법{Preparation of Sorafenib Tosylate Salt with Improved Productivity and Elution Property, and Method for Preparing the Same}
본 발명은 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 포함하는, 생산성 및 용출성이 개선된 새로운 약학 조성물, 및 이를 포함하는 제제, 그리고 이의 제조 방법에 관한 것이다.
소라페닙 토실레이트(Sorafenib tosylate)는 하기의 화학식 1로 나타내어지는 구조를 가지며, 현재 전세계적으로 넥사바(Nexavar)라는 상품명으로 판매되고 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
소라페닙은 당업계에 세린-트레오닌 키나제 억제제 및 티로신 키나제 억제제의 일종으로 알려져 있다(Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775 - 2778, Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335, Lyons et al., Endocr. Relat. Cancer 2001, 8, 219 - 225, Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99 - 110). 또한, 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아로서 국제 특허 공개 공보 제 2000 / 42012 호 및 국제 특허 공개 공보 제 2000 / 41698 호에 개시되어 있다. 특히, BAY 43-9006 또는 4-{4-[({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카르보닐)-아미노]페녹시}-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드로 지칭되기도 하는 화학식 1의 화합물인, 소라페닙의 제약상 허용되는 염, 바람직하게는 소라페닙 토실레이트염은 raf, VEGFR-2, p38, 및 PDGFR 키나제 등의 강력한 억제제로 알려져 있다.
이들 효소는 모두 암을 비롯한 과다증식 질환의 치료를 위해 관심있는 분자 표적들이다. 이에 따라, 소라페닙 토실레이트는 신장암(kidney cancer), 간암(liver cancer), 갑상선 암(thyroid cancer) 및 유건종(desmoid cancer)을 비롯한 다양한 암 등의 치료에 활용되고 있다.
또한, 소라페닙 토실레이트의 경우 여러 결정다형(polymorphism)을 가지고 있으며, 상기의 넥사바라는 상품명으로 판매되고 있는 제품의 유효 성분은 I 형의 결정형(하기 표 2에 나타내는 바와 같이, X선 회절 분석에서 특정 피크를 갖는 결정형)을 갖는 소라페닙 토실레이트를 사용하는 것으로 알려져 있다.
소라페닙 토실레이트는 난용성 약물로 용해도가 매우 낮아 방출특성 및 생체 이용률이 좋지 않은 것으로 알려져 있으며, 특히 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트는 기존에 사용되는 I 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제에 비해 석출 속도가 빨라서 용출성이 나쁘기 때문에, 생체 이용률이 낮을 가능성이 높은 것으로 여겨지고 있다.
국제 공개 특허 공보 제 2000 / 42012 호 국제 공개 특허 공보 제 2000 / 41698 호
상기와 같은 이유로, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트의 석출을 지연시켜 용출성을 개선하는 동시에, 생산성도 함께 확보하는 것이 요망되고 있었다.
따라서, 본 발명은, 상기의 과제를 감안하여 창안된 것으로, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제에 개선된 생산성 및 용출성을 부여하는, 약학 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 생산성 및 용출성이 개선된, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 생산성 및 용출성이 개선된, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하는 것을 목적으로 예의 연구를 행하였다. 소라페닙 토실레이트의 약물 동력학적 파라미터 중 하나인 Tmax는 약 3 시간으로 알려져 있기 때문에, 생체 이용률을 높이기 위해서는 3 시간이 경과한 시점 부근에서의 용해도가 중요할 것으로 판단된다. 따라서, 그 시간대에서 유효 성분인 소라페닙 토실레이트가 석출되지 않고, 용해 상태로 유지되는 것이 중요하다. 이를 위해, 예의 연구한 결과, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트염을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제조함에 있어서, 소정의 습윤제 및 결합제를 병용함으로써, 생산성을 향상시키고 용출성을 개선할 수 있다는 것을 새롭게 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명에 따르면, X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 III 형 소라페닙 토실레이트, 습윤제, 결합제(A)를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00002
또한, 본 발명에서 제공되는 약학 조성물은 정제의 형태로 제제화되어 제공될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물 및 제제는 습윤 과립화 공정을 통해 제조될 수 있으며, 구체적으로는
a) 습윤제 및 결합제(A)를 휘발성 용매에 녹여 결합액을 제조하는 단계;
b) X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 상기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물, 희석제, 결합제(B), 붕해제를 혼합하는 단계; 및
c) 상기 a) 단계에서 얻어진 결합액과 상기 b) 단계에서 얻어진 혼합물을 연합하여 습윤 과립 혼합물을 얻고, 얻어진 습윤 과립 혼합물을 건조시키는 단계;
d) 상기 c) 단계에서 얻어진 건조된 과립 혼합물을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 최종 블렌드를 얻는 단계;
e) 상기 최종 블렌드를 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 제형화하는 단계;
를 포함하는 공정에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 의하면, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제에 개선된 생산성 및 용출성을 부여하는, 약학 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 생산성 및 용출성이 개선된, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 생산성 및 용출성이 개선된, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트의 X선 회절 분석(XRD) 차트이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(이하, 「III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트」라고 한다)을 유효 성분으로 함유하며, 1 종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물 및 제제, 그리고 그 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트는 X선 회절 분석에서, 하기 표 1, 표 2, 표 3 및 도 1에 나타내는 바와 같이, I 형 또는 II 형의 결정형을 갖는 화합물에 비하여, 분명하게 구별할 수 있는 2θ의 피크를 갖는다.
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
본 발명에 따른 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물은, 소정의 습윤제 및 결합제를 병용함으로써 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효성분으로 함에도 용출성을 적절하게 확보할 수 있고, 더불어 생산성도 확보할 수 있다. 특히 습윤제로 라우릴황산나트륨, 결합제(A)로 포비돈을 소정 함량으로 병용함으로써 이러한 효과를 최대화할 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에는 유효 성분인 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트가 50 중량% 이상 90 중량% 이하, 바람직하게는 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 가장 바람직하게는 70 중량% 이상 80 중량% 이하로 포함될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 상기 습윤제는 라우릴황산나트륨일 수 있다. 소라페닙 토실레이트와 같은 난용성 물질을 습식 과립으로 제조할 때, 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제를 사용하면, 과립 형성에 도움을 주어 미분 비율을 줄일 수 있다. 미분이 줄어든 과립은 흐름성이 좋아서 타정시 양호한 생산성을 나타낼 수 있다. 또한, 통상 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제는 용해 보조제 역할을 하여 조성물 내에 그 함량이 증가할수록 약물의 용해도가 증가하는 것이 일반적이지만, 소라페닙 토실레이트를 포함하는 본 발명의 약학 조성물의 경우에는 라우릴황산나트륨의 함량이 증가할수록 역으로 석출 속도가 증가되어 용해도가 떨어지게 되므로 바람직하지 않다.
일 실시예에 따르면, 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제는 약학 조성물의 전체 중량에 대해 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만, 바람직하게는 0 중량% 초과 0.35 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0 중량% 초과 0.3 중량% 미만으로 포함되는 것이 바람직하다. 이와 같은 양으로 포함시킴으로써 III형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트의 석출을 지연시킬 수 있어 용출성을 적절하게 확보할 수 있다.
또한, 상기 결합제(A)는 포비돈일 수 있다. 결합제(A)를 병용함으로써 습윤제만을 첨가한 경우에 비해 용출성 및 생산성의 밸런스를 향상시킬 수 있다. 포비돈과 같은 결합제(A)는 약학 조성물 내에 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 초과 6.0 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1.0 중량% 초과 5.5 중량% 미만으로 포함될 수 있다. 이와 같은 양으로 포함으로써 습윤제를 상기 함량으로 포함하는 경우에 발생할 수 있는 스티킹(Sticking)과 같은 타정 장애에 따른 생산성 문제를 해결할 수 있다. 구체적으로는, 소라페닙 토실레이트와 같은 난용성 물질을 습식 과립으로 제조할 때, 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제를 사용하면, 과립 형성에 도움을 주어 미분 비율을 줄일 수 있다. 미분이 줄어든 과립은 흐름성이 좋아서 타정시 양호한 생산성을 나타낼 수 있다. 반면, 라우릴황산나트륨을 사용하지 않는 경우, 과립 형성이 잘 되지 않고, 미분으로 존재하는 비율이 높아, 과립의 흐름성이 좋지 않으므로, 타정 공정시 스티킹과 같은 타정 장애가 발생할 수 있다. 이에 본 발명에서는 라우릴황산나트륨과 함께 결합제(A)로서 포비돈을 상기 함량으로 포함시킴으로써, 과립 생성시 미분 비율을 줄일 수 있기 때문에, 타정 장애를 줄일 수 있는 동시에, 용출성도 적절하게 확보할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물은, 상기 습윤제 및 결합제(A)에 더하여 1 종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 더 포함해도 된다.
제약상 허용되는 부형제란, 부형제로 인한 부작용이 활성 성분의 유리한 효과를 손상시키지 않도록 활성 성분의 유효 활성에 부합하는 농도에서 환자에 상대적으로 비독성이고 무해한 임의의 성분을 의미한다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 부형제로는, 예를 들어, 붕해제, 결합제(B), 윤활제, 희석제, 계면활성제, 습윤제, 필름 형성제 및 코팅 물질, 가소제, 및 착색제(예를 들어, 안료) 등이 있다.
붕해제로는 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 폴라크릴린칼륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 부분 가수 분해된 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 전분이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 크로스카르멜로오스나트륨 및/또는 가교된 폴리비닐피롤리돈이 바람직하며, 크로스카르멜로오스나트륨이 더욱 바람직하다.
붕해제는 본 발명에 따른 약학 조성물의 전체 중량에 대해 3 중량% 이상 15 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이상 12 중량% 이하로 포함될 수 있다.
결합제(B)는 상기한 결합제(A)에 더해 추가로 포함되는 또 다른 결합제로, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스, HPMC), 미세결정질 셀룰로오스, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴레이트, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 압착당, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 예비 젤라틴화된 전분이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 과립화액에 가용성인 친수성 결합제가 바람직하고, 히프로멜로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈이 더욱 바람직하며, 히프로멜로오스가 가장 바람직하다.
결합제(B)는 본 발명에 따른 약학 조성물의 전체 중량에 대해 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 5 중량% 이하로 포함될 수 있다.
희석제로는 미결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 전젤라틴화 전분, 수화된 락토오스, 컴프레스드 슈가 및 인산일수소칼슘으로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서도, 미결정 셀룰로오스(Avicel PH1010)가 바람직하다.
희석제는 본 발명에 따른 약학 조성물의 전체 중량에 대해 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이상 7 중량% 이하로 포함될 수 있다.
활택제로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산, 푸마르산, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 스테아르산아연 및 폴리에틸렌글리콜이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 스테아르산마그네슘이 바람직하다.
활택제는 본 발명에 따른 약학 조성물의 전체 중량에 대해 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 중량% 이상 2 중량% 이하로 포함될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 약학 조성물 내에 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트가 50 중량% 이상 90 중량% 이하, 바람직하게는 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 습윤제인 라우릴황산나트륨이 0 초과 0.3 중량% 이하, 결합제(A)인 포비돈이 0.7 중량% 이상 15 중량% 이하, 결합제(B)인 히프로멜로오스가 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 희석제인 미결정 셀룰로오스가 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 붕해제인 크로스카르멜로오스나트륨이 3 중량% 이상 15 중량% 이하, 활택제인 스테아르산마그네슘이 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 포함하는 제제는 정제 또는 과립제인 것이 생체 이용률면에서 바람직하며, 정제인 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 정제 형태의 제제는 필름 코팅층을 포함하는 필름 코팅된 형태일 수 있다. 필름 코팅층에는 필름 형성제(코팅 물질), 가소제 및/또는 착색제가 포함될 수 있다.
필름 형성제로는 액체 글루코스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스(하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체, 예를 들어 콜리돈(Kollidon), VA64BASF, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르와 트리메틸암모늄메틸아크릴레이트의 공중합체, 디메틸아미노메타크릴산과 천연 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 메타크릴산 또는 메타크릴산 에스테르의 중합체, 아크릴산 에틸에스테르와 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체, 및 아크릴산과 아크릴산 메틸에스테르의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질이 사용될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 히프로멜로오스가 바람직하다.
가소제로는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 디에틸프탈레이트 및 글리세롤로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 중에서도, 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다.
상기 습윤 과립 혼합물 중 휘발되어 없어지는 휘발성 성분을 제외하고, 예를 들어, 최종 제형을 기준으로
III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트염 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 바람직하게는 70 중량% 이상 80 중량% 이하;
습윤제인 라우릴황산나트륨 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만, 바람직하게는 0 중량% 초과 0.35 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0 중량% 초과 0.3 중량% 미만;
결합제(A)인 포비돈 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 초과 6.0 중량% 미만 더욱 바람직하게는 1.0 중량% 초과 5.5 중량% 미만;
희석제 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이상 7 중량% 이하;
붕해제 3 중량% 이상 20 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이상 10 중량% 이하;
결합제(B) 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 5 중량% 이하;로 포함할 수 있다.
또한, 추가적인 성분으로, 최종 제형을 기준으로,
활택제 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 중량% 이상 2 중량% 이하; 및/또는
착색제 0.5 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 3 중량% 이하로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물 및 제제는 습식 과립화 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명에 따른 제제의 제조 방법은,
a) 습윤제 및 결합제(A)를 휘발성 용매에 녹여 결합액을 제조하는 단계;
b) X선 회절 도형에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 III 형의 소라페닙 토실레이트, 희석제, 결합제(B), 붕해제를 혼합하는 단계; 및
c) 상기 a) 단계에서 얻어진 결합액과 상기 b) 단계에서 얻어진 혼합물을 연합하여 습윤 과립 혼합물을 얻고, 얻어진 습윤 과립 혼합물을 건조시키는 단계;
d) 상기 c) 단계에서 얻어진 건조된 과립 혼합물을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 최종 블렌드를 얻는 단계;
e) 상기 최종 블렌드를 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 제형화하는 단계;를 포함한다.
[화학식 1]
Figure pat00007
상기 a) 단계의 습윤제는 라우릴황산나트륨이고, 결합제(A)는 포비돈인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 습식 과립법은 용매가 유효 성분에 접촉하여 과립을 제조하는 공정이면 제한되지 않으나, 예를 들어, i) 용매를 단독으로 또는 혼합해서 사용하여 유효 성분 및 제약상 허용되는 부형제가 혼합된 반죽을 제조한 뒤, 반죽을 적당한 크기의 과립으로 성형한 후에 건조하는 공정을 통해, 유효 성분을 함유하는 과립을 제조하거나, ii) 동일한 성분들을 이용하면서 유동층 과립 제조기를 이용하는 공정을 통해 유동층 내에 성분들을 유동시키면서 용액으로 제조된 결합액을 분무하고, 뭉쳐진 혼합 성분들을 건조 및 파쇄하면서 과립을 제조하거나, iii) 동일한 성분들을 고속 믹서를 이용하여 습식 과립을 제조하면서 건조하는 등의 방법을 포함할 수 있다.
상기 b) 단계에서 수득된 혼합물과 a) 공정에서 수득된 결합액의 연합은 습식 과립화 과정에서 충분히 습윤될 수 있도록 진행될 수 있다. 이를 통해 과립의 다공성을 증가시켜 붕해 시간을 단축시킬 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법에서 사용되는 휘발성 용매는, 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 과립화 액체용 용매가 사용될 수 있으며, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 또는 정제수가 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 중에서도, 휘발성 용매로는 정제수를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 습윤 과립 혼합물 중 휘발되어 없어지는 휘발성 성분을 제외하고, 예를 들어, 최종 제형을 기준으로
III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트염 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 바람직하게는 70 중량% 이상 80 중량% 이하;
습윤제인 라우릴황산나트륨 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만, 바람직하게는 0 중량% 초과 0.35 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0 중량% 초과 0.3 중량% 미만;
결합제(A)인 포비돈 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.7 중량% 초과 6.0 중량% 미만 더욱 바람직하게는 1.0 중량% 초과 5.5 중량% 미만;
희석제 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이상 7 중량% 이하;
붕해제 3 중량% 이상 20 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이상 10 중량% 이하;
결합제(B) 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 5 중량% 이하;로 포함할 수 있다.
또한, 추가적인 성분으로, 최종 제형을 기준으로,
활택제 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 중량% 이상 2 중량% 이하; 및/또는
착색제 0.5 중량% 이상 5 중량% 이하, 바람직하게는 1 중량% 이상 3 중량% 이하로 포함될 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 이하에 나타내는 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 청구범위 및 그 균등한 범위를 벗어나지 않는 범위에서 임의로 변경하여 실시할 수 있다.
< 제조예 및 비교 제조예 >
하기 표 4에 나타내는 조성에 따라, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 함유하고, 습윤제를 포함하는 과립 및 정제를 제조하였다. 구체적으로는, 정제수에 습윤제(라우릴황산나트륨)를 녹여서 용액을 제조하고, 별도로 III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트, 희석제로 미결정셀룰로오스, 결합제(B)로 히프로멜로오스 및 붕해제로 크로스카르멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조한 다음, 상기 용액을 혼합물과 5 분간 연합하고, 연합물을 60℃에서 건조시켜, 건조된 과립 혼합물 1 ~ 6을 얻었다.
건조된 과립혼합물에 대해 하기 표 5에 나타내는 조성에 따라, 붕해제인 크로스카르멜로오스나트륨 및 활택제인 스테아르산마그네슘을 혼합하여 최종 블렌드를 얻은 후, 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 타정하고, 외피 코팅을 통해 필름 코팅 정제인 제조예 1 ~ 3 및 비교 제조예 1 ~ 3을 제조하였다.
Figure pat00008
Figure pat00009
< 실험예 1 - 제조예 1 ~ 3 및 비교 제조예 1 ~ 3의 용출성 평가 >
본 발명에 따른 약학 제제를 제조하고, 라우릴황산나트륨의 함량이 소정 범위 내인 제조예 1 ~ 3의 정제와 라우릴황산나트륨의 함량이 소정 범위를 벗어나는 비교 제조예 1 ~ 3의 정제에 대하여 용출 실험을 실시하였다. 용출액으로는 FaSSiF를 사용하였고, 난용성 약물인 점을 감안하여 과포화 상태를 만들기 위해 정제 1T를 용출액 300mL, 75rpm 조건으로 하여 실험하였다. 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
분석은 상기 검액 10μL를 대상으로, 하기 조건 하에 액체크로마토그래피법에 따라 시험하였으며, 액체크로마토그래프(HPLC)의 측정 조건은 다음과 같다.
- 검출기: 자외선 흡광 광도계(측정 파장 : 266nm)
- 컬럼: 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 컬럼(10cm × 4.6mm, 3.5μm) 또는 이와 유사한 컬럼
- 유속: 1.5 mL/min
- 컬럼 온도: 40℃
- 이동상: 이동상 A* : 이동상 B* = 46 : 54 v/v%
- 이동상 A*: 인산이수소칼륨 0.79g을 물 1000ml에 녹인 다음 인산을 넣어 pH를 2.4로 조정한다.
- 이동상 B*: 아세토니트릴 : 에탄올 = 60 : 40
Figure pat00010
상기 표 6에 나타낸 결과를 기초로, 라우릴황산나트륨의 함량에 따른 각 정제의 용출율을 비교하여 보면, 본 발명의 제조예 1 ~ 3에 따라 0 ~ 1mg(0.28 중량%)의 라우릴황산나트륨을 포함하는 정제의 경우, 2 시간이 경과한 뒤 10%가 넘는 용출율을 보이며, 2 시간 대비 4 시간이 경과한 뒤의 용출율의 감소 비율도 30% 미만인 것으로 확인되었다. 하지만, 본 발명의 비교 제조예 1 ~ 3과 같이, 1.5mg(0.42 중량%) 이상의 라우릴황산나트륨을 포함하는 정제의 경우에는, 2 시간이 경과한 뒤 10% 미만의 용출율을 나타내며, 2 시간 대비 4 시간이 경과한 뒤의 용출율의 감소 비율도 30% 이상인 것으로 확인되었다.
상술한 바와 같이, 소라페닙 토실레이트의 약물 동력학적 파라미터 중 하나인 Tmax는 약 3 시간으로 알려져 있는 바, 생체 이용율의 개선의 관점에서 3 시간이 경과한 시점 부근에서의 용해도가 중요할 것으로 판단된다. 따라서, 그 시간대에서 유효 성분인 소라페닙 토실레이트가 석출되지 않고, 용해 상태로 유지되는 것이 중요하기 때문에, 석출 속도가 상대적으로 빠른 1.5mg(0.42 중량%) 이상의 라우릴황산나트륨을 사용한 비교 제조예 1 ~ 3은 생체 이용률 측면에서 바람직하지 않은 것을 알 수 있었다.
< 실험예 2 - 과립 1 ~ 6의 입도 평가 및 정제 1 ~ 6의 생산성 평가 >
[과립의 입도 평가]
과립 입도 분포를 측정하기 위해 #20 mesh, #35 mesh, #60 mesh, #100 mesh 원형체를 순서대로 둔 상태에서 과립 1 내지 6을 각각 약 10g을 취하여 최상단인 #20 mesh에 올린 후 약 3분 간 흔들어서 각 층에 남은 과립 잔량의 무게를 측정한다. 각 층별 잔량 무게를 총 질량 대비하여 하기 표 7에 나타내었다.
[정제의 생산성 평가]
과립 1 내지 6으로부터 정제인 제조예 1 내지 3 및 비교 제조예 1 내지 3을 각각 타정하는 과정에 있어서, 표준 로타리 타정기를 이용하여 100 개의 정제를 전형적인 타정 속도로 정제로 타정하였다. 타정시 발생하는 타정 장애의 발생 비율을 평가하여 하기 표 8에 나타내었다.
Figure pat00011
Figure pat00012
통상적으로 소라페닙 토실레이트와 같은 난용성 물질의 경우 라우릴황산나트륨이 습윤제 역할을 하여 습식 과립 진행 시 과립 형성에 도움을 주기 때문에, 미분 비율이 줄어들게 된다. 미분이 줄어든 과립은 흐름성이 좋아 타정시 양호한 생산성을 나타낼 수 있다. 반면, 라우릴황산나트륨이 없는 경우, 과립 형성이 잘 되지 않고, 미분으로 존재하는 비율이 높아, 과립의 흐름성이 좋지 않으므로, 타정 공정시 스티킹과 같은 타정 장애가 발생할 수 있다.
상기 표 7, 표 8에 의하면, 본 발명의 제조예 1 ~ 3과 같이 라우릴황산나트륨이 1.0mg(0.28 중량%) 이하인 경우, #100 mesh 통과분의 비율이 50% 이상이며, 타정 장애가 발생한 반면, 본 발명의 비교 제조예 1 ~ 3과 같이 라우릴황산나트륨이 1.5mg(0.42 중량%) 이상인 경우, 타정 장애가 발생하지 않아 생산성이 양호한 것을 확인할 수 있었다.
상기 표 6 내지 표 8에 나타낸 결과로부터, 라우릴황산나트륨을 1.0mg(0.28 중량%) 이하로 사용한 제조예 1 ~ 3은 생체 이용률면에서 적절한 정도의 용출성을 보이는 것을 알 수 있으나, 생산성과의 밸런스 확보를 위해 추가적인 처방 개선이 필요하였다.
< 실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8 >
하기 표 9 ~ 12에 나타내는 조성에 따라, III 형의 결정형을 갖는 소라페닙 토실레이트를 유효 성분으로 함유하고, 습윤제 및 결합제(A)를 포함하는 과립 및 정제를 제조하였다.
구체적으로는, 희석제인 미결정 셀룰로오스, 습윤제인 라우릴황산나트륨의 양을 표 9, 표 10에 나타낸 바와 같이 변경하였으며, 결합제(A)로 포비돈을 표 9, 표 10에 나타낸 조성으로 더 사용한 것 이외에는 제조예 및 비교 제조예와 동일하게 하여 과립 7 ~ 22, 실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8을 제조하였다.
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
< 실험예 3 - 과립 7 ~ 22의 입도 평가 및 실시예 1 ~ 10, 비교예 1 ~ 8의 생산성 평가 >
과립 7 ~ 22, 실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8을 사용한 것 이외에는 실험예 2와 동일하게 하여 과립의 입도 평가 및 정제의 생산성 평가를 실시하였다. 결과를 하기 표 13 ~ 16에 나타낸다.
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
상기 표 13 ~ 16에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 비교예 1 ~ 2 및 비교예 5 ~ 6과 같이 포비돈의 함유량이 1.0mg(0.28 중량%) 이하인 경우에는, 라우릴황산나트륨의 함유량이 0.5mg, 1.0mg인 경우 모두 #100 mesh 통과분의 비율이 50% 이상이며, 타정 장애가 발생한 반면, 본 발명의 실시예 1 ~ 10과 같이 포비돈 함량이 1.0mg 초과 25.0mg 미만인 경우에는 라우릴황산나트륨의 함유량이 0.5mg, 1.0mg인 경우 모두 타정 장애가 발생하지 않아, 생산성이 양호함을 확인할 수 있었다.
또한, 포비돈의 함유량이 25.0mg(6.6 중량%) 이상인 비교예 3 ~ 4 및 비교예 7 ~ 8의 경우에는, 라우릴황산나트륨의 함유량이 0.5mg, 1.0mg인 경우 모두 #100 mesh 통과분의 비율은 낮지만, 높은 결합력으로 인하여 타정 시 일부가 펀치에 붙어서 타정 장애(Sticking)가 발생하는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통해, 1.0mg 초과 25.0 mg 미만의 포비돈을 사용하면, 과립 생성시 적정 수준의 결합력을 부여하여, 과립의 입도 크기가 커지면서 미분 비율이 줄어들었고, 이에 따라 타정 장애가 발생하지 않는 것을 확인할 수 있었다.
< 실험예 4 - 실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8의 용출성 평가 >
실시예 1 ~ 10 및 비교예 1 ~ 8에서 제조한 정제를 사용한 것 이외에는 실험예 1과 동일하게 하여 정제의 용출성을 평가하였다. 결과를 하기 표 17 ~ 18에 나타내었다.
Figure pat00021
Figure pat00022
상기 표 17에 나타낸 바와 같이, 라우릴황산나트륨의 함유량이 1.0mg인 경우, 본 발명의 비교예 1, 2와 같이 0 내지 1.0mg 이하의 포비돈을 포함하는 정제는, 2 시간이 경과한 뒤 10%가 넘는 용출율을 보이지만, 4 시간이 경과한 뒤에는 8% 미만의 용출율을 보이며, 2 시간 대비 4 시간이 경과한 뒤의 용출율의 감소 비율도 25% 이상인 것으로 확인되었다. 반면, 본 발명의 실시예 1 ~ 5 및 비교예 3, 4와 같이 포비돈을 1.0mg을 초과하여 포함하는 정제의 경우, 2 시간이 경과한 뒤 10%가 넘는 용출율을 보이며, 2 시간 대비 4 시간이 경과한 뒤의 용출율의 감소 비율도 25% 미만이어서, 4 시간이 경과한 뒤에도 8% 이상의 용출율을 유지하는 것이 확인되었다. 다만, 비교예 3, 4의 경우에는 상기 실험예 3에서 알 수 있는 바와 같이, 정제 타정시 타정 장애가 발생하여 생산성이 저하되는 바, 용출성을 개선과 정제의 생산성 확보의 밸런스 측면에서 바람직하지 못하다.
또한, 상기 표 18에 나타낸 바에 따라 라우릴황산나트륨의 함유량이 0.5mg인 경우에는, 실시예 6 ~ 10 및 비교예 5 ~ 8 모두 용출성이 개선된 것을 확인할 수 있다. 하지만, 상기 실험예 3에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 5 ~ 8은 정제 타정시 타정 장애가 발생하여 생산성이 저하되는 바, 용출성 개선과 정제의 생산성 확보의 밸러스 측면에서 바람직하지 못하다.
상기 결과를 통해, 라우릴황산나트륨과 포비돈을 소정 함량 범위로 병용함으로써, 소라페닙 토실레이트의 용출율을 장시간 유지할 수 있고, 생산성도 양호하게 확보할 수 있는 것을 알 수 있었다.

Claims (13)

  1. X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 III형 소라페닙 토실레이트, 습윤제, 결합제(A)를 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00023
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 습윤제는 라우릴황산나트륨인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 결합제(A)는 포비돈인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 습윤제의 함유량은 약학 조성물 전체 중량에 대해 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 결합제(A)의 함유량은 약학 조성물 전체 중량에 대해 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 결합제(A)와 다른 성분의 결합제(B), 희석제, 붕해제, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은, 약학 조성물 전체 중량에 대해 III형 소라페닙 토실레이트 70 중량% 이상 85 중량% 이하, 습윤제 0 초과 0.4 중량% 미만, 결합제(A) 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만, 희석제 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하, 붕해제 3 중량% 이상 20 중량% 이하, 결합제(B) 0.5 중량% 이상 10 중량% 이하 및 활택제 0.05 중량% 이상 5 중량% 이하를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 습윤제가 라우릴황산나트륨, 상기 결합제(A)가 포비돈, 상기 희석제가 미결정 셀룰로오스, 상기 붕해제가 크로스카르멜로오스나트륨, 상기 결합제(B)가 히프로멜로오스, 상기 활택제가 스테아르산마그네슘인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 제형을 가지는 약학 조성물.
  10. a) 습윤제 및 결합제(A)를 휘발성 용매에 녹여 결합액을 제조하는 단계;
    b) X선 회절 분석에서 2θ의 최대 피크가 11.9, 19.3, 19.8, 20.2, 21.6 및 24.2인 결정형을 갖는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물, 희석제, 결합제(B), 붕해제를 혼합하는 단계; 및
    c) 상기 a) 단계에서 얻어진 결합액과 상기 b) 단계에서 얻어진 혼합물을 연합하여 습윤 과립 혼합물을 얻고, 얻어진 습윤 과립 혼합물을 건조시키는 단계;
    d) 상기 c) 단계에서 얻어진 건조된 과립 혼합물을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 최종 블렌드를 얻는 단계;
    e) 상기 최종 블렌드를 적합한 정제 프레스 상에서 압착시켜 제형화하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 정제의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00024
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 습윤제는 라우릴황산나트륨이고, 상기 결합제(A)는 포비돈인 것을 특징으로 하는, 정제의 제조 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 습윤제의 함유량이 0 중량% 초과 0.4 중량% 미만이고, 상기 결합제(A)의 함유량이 0.3 중량% 초과 6.5 중량% 미만인 것을 특징으로 하는, 정제의 제조 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 습윤제는 라우릴황산나트륨, 상기 결합제(A)는 포비돈이고,
    상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 상기 붕해제는 크로스카르멜로오스나트륨, 상기 결합제(B)는 히프로멜로오스, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘인 것을 특징으로 하는, 정제의 제조 방법.
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