KR20180103089A - 퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 신속한 용출의 특성을 갖는다.

Description

퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 약학적 제형의 분야에 속하며, 구체적으로 (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 신속한 용출의 특성을 갖는다.
CN102471312B는 식 I에 나타낸 구조를 갖는 소분자 화합물 (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드를 개시한다.
Figure pct00001
상기 화합물은 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 인간 상피 인자 수용체 2(ERBB2)를 억제하는 소분자 수용체 티로신 키나아제 억제제로 알려져 있다. 상기 화합물은 세포 내에서 EGFR 및 ERBB2의 키나아제 도메인의 ATP 결합 부위에 공유결합하고, 종양 세포 내에서 EGFR 및 ERBB2의 동종성 및 이종성 다이머의 형성을 방지하며, 그 자신의 인산화를 억제하고, 하류의 신호전달 경로의 활성화를 차단하여, 종양 세포의 성장을 억제할 수 있다. 상기 화합물은 임상적으로 위암, 폐암 및 유방암 등과 같은 다양한 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
CN102933574B는 식 I의 화합물 자체 및 다른 염과 비교하여 용해도, 생체이용성 및 약물동역학의 측면에서 보다 이점을 갖는 식 I의 화합물의 말레에이트 염 형태를 개시한다.
CN103974949B는 식 I의 화합물의 디말레에이트 염의 결정 형태 I을 개시한다. 상기 결정 형태는 양호한 결정 안정성 및 화학적 안정성을 갖고, EGFR 수용체 티로신 키나아제 또는 HER-2 수용체 티로신 키나아제와 연관된 질환의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
그러나, (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 약학적 고형 조성물로 제조될 때, 상기 활성 성분이 물에 용출되면 국소적으로 높은 점도를 형성할 것이다. 이것은 약학적 제형의 제조를 위해 불리하며, 약물 용출도에서의 감소를 유발한다.
본 발명의 목적은 신속하게 용출하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 상기 약학적 조성물의 제조 공정은 단순하고, 대규모 생산용으로 보다 적합하다.
본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 활성 약학적 성분 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 상기 활성 약학적 성분은 (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염, 예를 들면 히드로클로라이드 염, 말레에이트 염, 히드로브로마이드 염, p-톨루엔설포네이트 염, 메탄설포네이트 염, 설페이트 염 또는 에탄설포네이트 염, 바람직하게는 말레에이트 염, 보다 바람직하게는 디말레에이트 염이다. 상기 활성 성분은 상기 조성물의 총 중량에 대해 5-70 중량%, 바람직하게는 10-50 중량%, 보다 바람직하게는 20-40 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈은 상기 조성물의 총 중량에 대해 약 2-20 중량%, 바람직하게는 4-15 중량%, 보다 바람직하게는 6-10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 또한 충진제, 예를 들면, 미세결정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 만니톨, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분 및 락토오스 등을 하나 이상 포함할 수 있다. 상기 충진제는 상기 조성물 총 중량에 대해 약 5-80 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 또한 결합제, 예를 들면, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 메틸 셀룰로오스 등을 하나 이상 포함할 수 있다. 상기 결합제는 상기 조성물 총 중량에 대해 약 0.5-15 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 또한 다른 붕해제(들), 예를 들면, 크로스카르멜로오스(croscarmellose) 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분 및 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 하나 이상 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 상기 조성물 총 중량에 대해 약 0-20 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 의해 제공되는 약학적 조성물은 또한 캡슐 충진 또는 정제화를 촉진하는 윤활제(들)를 하나 이상 포함할 수 있다. 상기 윤활제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 등을 포함한다. 상기 윤활제는 상기 조성물 총 중량에 대해 약 0.5-5 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명은 또한 다음을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
1) 5-70 중량%의 (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염;
2) 2-20 중량%의 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈;
3) 5-80 중량%의 충진제로서, 상기 충진제는 락토오스 및 미세결정질 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고;
4) 0.5-15 중량%의 결합제로, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고; 및
5) 0.5-5 중량%의 윤활제로서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명의 약학적 조성물 내의 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈의 첨가로 인하여, 상기 활성 성분의 용출도가 매우 향상됨을 용출 테스트로부터 확인할 수 있다. 상기 용출은 신속하고 완전하며, 이는 약물이 신체에 들어가서 빨리 작용하고 신속하게 효능을 나타내는데 이점이 있다.
본 발명은 또한 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물을 제조하는 동안에 습윤제가 첨가될 수 있다. 상기 습윤제는 적어도 하나의 유기 용매를 포함할 수 있고, 추가로 물을 포함할 수 있으며, 상기 유기 용매는 낮은 독성을 갖는 유기용매, 바람직하게는 에탄올 및 아세톤 등, 보다 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 상기 유기 용매는 상기 습윤제 총 중량에 대해 20-100 중량%, 바람직하게는 50-95 중량% 및 보다 바람직하게는 50-80 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 약학적 조성물을 제조하는 동안에 첨가되는 습윤제는 에탄올 등과 같이 낮은 독성을 갖는 유기 용매를 포함하기 때문에, 결과물인 과립은 원하는 입자 크기 분포를 갖고, 활성 성분의 용출은 신속하고 완전하여서, 약물이 그 효능을 발휘하는 것을 촉진한다.
본 발명의 약학적 조성물은 신속하게 용출되고, 현저한 효과를 가지며, 위암, 폐암 또는 유방암과 같은 암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 습식 과립화와 같은 본 기술분야의 종래의 방법에 의해 과립으로 제조될 수 있고, 최종적으로 정제 또는 캡슐과 같은 경구용 제형으로 제조될 수 있다.
도 1은 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 1 및 비교예 1-4의 정제의 용출 프로필을 보여준다.
도 2는 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 2-7의 정제의 용출 프로필을 보여준다.
도 3은 실시예 8-12 및 비교예 5의 입자 크기 분포를 보여준다.
도 4는 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 비교예 5의 다수의 정제 샘플의 용출 프로필을 보여준다.
도 5는 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 8의 다수의 정제 샘플의 용출 프로필을 보여준다.
도 6은 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 9의 다수의 정제 샘플의 용출 프로필을 보여준다.
도 7은 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 10의 다수의 정제 샘플의 용출 프로필을 보여준다.
도 8은 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 11의 다수의 정제 샘플의 용출 프로필을 보여준다.
도 9는 0.1 ㏖/L 염산 용액에서의 실시예 12의 다수의 정제 샘플의 용출 프로필을 보여준다.
본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 개시될 것이다. 상기 실시예 및 실험예는 단지 예시적인 목적이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도는 아니다.
실시예 1, 비교예 1-4
(R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드(이하, "화합물 A"로 나타냄)의 말레에이트 염, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 표 1에 나타낸 실시예 1의 비로 혼합하였다. 습윤제로서 93.75 중량% 에탄올 수용액을 적절한 양으로 이용하여 습식 과립화를 수행하였다. 상기 과립을 수분 함량이 2% 이하가 될 때까지 건조시킨 후, 건조 제분을 수행하였다. 정해진 양의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였고, 상기 혼합물을 회전형 혼합기로 혼합하였다. 결과물인 총 혼합된 과립을 정제화하고 코팅하여 정제를 제조하였다. 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨, 또는 전분을 포함하는 비교예 1-4의 정제를 동일한 방법에 따라 제조하였다.
구성성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 실시예 1
화합물 A 31.1 31.1 31.1 31.1 31.1
락토오스 39.6 39.6 39.6 39.6 39.6
미세결정질 셀룰로오스 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
가교-결합된 폴리비닐피롤리돈 0 0 0 0 5
저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 5 0 0 0 0
나트륨 카르복시메틸 전분 0 5 0 0 0
크로스카르멜로오스 나트륨 0 0 5 0 0
전분 0 0 0 5 0
폴리비닐피롤리돈 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3
마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
합계 100 100 100 100 100
단위: 중량%
실험예 1: 용출 테스트
중국 약전(2010년 판)의 제2권의 부록에 개시된 용출도 테스트의 2번째 방법(패들 방법)에 따라 용출 매체로서 900 ㎖의 0.1 ㏖/L 염산 용액을 이용하여 37±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 실시예 1 및 비교예 1-4의 정제의 용출 테스트를 수행하였다. 그 결과, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 실시예 1의 정제에서 화합물 A의 용출은 신속하고 완전하였으나, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 전분을 포함하는 비교예 1-4의 정제에서 화합물 A의 용출은 느리고 불완전함을 보여주었다.
용출 프로필은 도 1에 나타나 있다.
실시예 2-7
화합물 A, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 표 2에 나타낸 비로 혼합하였다. 습윤제로서 93.75 중량% 에탄올 수용액을 적절한 양으로 이용하여 습식 과립화를 수행하였다. 상기 과립을 2% 이하의 수분 함량이 될 때까지 건조시킨 후, 건조 제분을 수행하였다. 정해진 양의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였고, 상기 혼합물을 회전형 혼합기로 혼합하였다. 결과물인 총 혼합된 과립을 정제화하고 코팅하여 정제를 제조하였다.
구성성분 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
화합물 A 31.1 31.1 31.1 31.1 15.5 46.6
락토오스 42.6 36.6 29.6 24.6 52.2 21.1
미세결정질 셀룰로오스 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
가교-결합된 폴리비닐피롤리돈 2 8 15 20 8 8
폴리비닐피롤리돈 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3
마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
합계 100 100 100 100 100 100
단위: 중량%
실험예 2: 용출 테스트
중국 약전(2010년 판)의 제2권의 부록에 개시된 용출도 테스트의 2번째 방법(패들 방법)에 따라 용출 매체로서 900 ㎖의 0.1 ㏖/L 염산 용액을 이용하여 37±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 실시예 2-7의 정제의 용출 테스트를 수행하였다. 그 결과, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 상이한 비로 포함하는 실시예 2-5의 정제와 화합물 A를 상이한 비로 포함하는 실시예 6-7의 정제에서 화합물 A의 용출은 신속하고 완전함을 보여주었다.
용출 프로필은 도 2에 나타나 있다.
실시예 8-12, 비교예 5
화합물 A, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 표 3에 나타낸 비로 혼합하였다. 습윤제로서 각각 정제수, 20 중량% 에탄올 수용액, 50 중량% 에탄올 수용액, 80 중량% 에탄올 수용액, 93.75 중량% 에탄올 수용액 및 무수 에탄올을 적절한 양으로 이용하여 습식 과립화를 수행하였다. 상기 과립을 2% 이하의 수분 함량이 될 때까지 건조시킨 후, 건조 제분을 수행하였다. 정해진 양의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였고, 상기 혼합물을 회전형 혼합기로 혼합하였다. 결과물인 총 혼합된 과립 100 g을 체질(sieving)을 위해 분리하였으며, 나머지 과립을 정제화하고 코팅하여 정제를 제조하였다.
성분 비교예 5 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
화합물 A 31.1 31.1 31.1 31.1 31.1 31.1
락토오스 40.6 40.6 36.6 32.6 32.6 29.6
미세결정질 셀룰로오스 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
가교-결합된 폴리비닐피롤리돈 8 8 8 8 8 8
폴리비닐피롤리돈 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3
마그네슘 스테아레이트 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
합계 100 100 100 100 100 100
습윤제 정제수 20 중량% 에탄올 50 중량% 에탄올 80 중량% 에탄올 93.75 중량% 에탄올 무수 에탄올
단위: 중량%
실험예 3: 체질 테스트
실시예 8-12 및 비교예에서 수득된 분리된 과립 100 g을 교반하였고, 50 메쉬 및 100 메쉬 스크린을 이용해 체질하였다. 비교예 5에서 정제수를 습윤제로 이용하였으며, 결과물인 과립에서 큰 입자 및 미세 분발이 많이 있고, 입자 크기 분포는 바람직하지 않다. 실시예 8-12에서 에탄올을 포함하는 습윤제를 사용하였으며, 결과물인 과립에서 큰 입자 및 미세 분말이 적고, 입자 크기 분포는 보다 균일하다.
체질의 결과는 도 3에 나타나 있다.
실험예 4: 용출 테스트
중국 약전(2010년 판)의 제2권의 부록에 개시된 용출도 테스트의 2번째 방법(패들 방법)에 따라 용출 매체로서 900 ㎖의 0.1 ㏖/L 염산 용액을 이용하여 37±0.5℃에서 50 rpm의 패들 속도로 실시예 8-12 및 비교예 5의 정제의 용출 테스트를 수행하였다. 그 결과, 실시예 8-12에서 습윤제로 각각 20 중량% 에탄올 수용액, 50 중량% 에탄올 수용액, 80 중량% 에탄올 수용액, 93.75 중량% 에탄올 수용액 및 무수 에탄올이 사용될 때, 결과물인 과립은 원하는 입자 크기 분포를 갖고, 화합물 A의 용출은 신속하고 완전하며; 비교예 5에서 습윤제로 정제수가 사용될 때, 결과물인 정제에서 화합물 A의 용출 균일성은 불량함을 보여주었다. 실시예 8-12에서 에탄올을 포함하는 습윤제가 습윤제로 사용되었으며, 결과물인 정제에서 화합물 A의 용출 균일성은 양호하다.
용출 프로필은 도 4-9에 나타나 있으며, 상기 도면에 나타낸 R1-R6은 테스트된 샘플 정제 1-정제 6을 나타낸다.

Claims (15)

1) (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염인 활성 약물; 및
2) 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 약리학적으로 허용가능한 염은 말레에이트 염, 바람직하게는 디말레에이트 염인 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈은 상기 조성물의 총 중량에 대해 2-20 중량%, 바람직하게는 4-15 중량%, 보다 바람직하게는 6-10 중량%의 양으로 존재하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
상기 활성 약물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 5-70 중량%, 바람직하게는 10-50 중량%, 보다 바람직하게는 20-40 중량%의 양으로 존재하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
결합제를 추가로 포함하고, 상기 결합제는 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 메틸 셀룰로오스 중 하나 이상이며, 상기 결합제는 바람직하게는 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.5-15 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
충진제를 추가로 포함하고, 상기 충진제는 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 만니톨, 프리젤라틴화 전분 및 락토오스 중 하나 이상이며, 상기 충진제는 바람직하게는 상기 조성물의 총 중량에 대해 5-80 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,
윤활제를 추가로 포함하고, 상기 윤활제는 바람직하게는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 중 하나 이상이며, 상기 윤활제는 바람직하게는 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.5-5 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
다음을 포함하는 약학적 조성물:
1) 5-70 중량%의 (R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3- 시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염;
2) 2-20 중량%의 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈;
3) 5-80 중량%의 충진제로서, 상기 충진제는 락토오스 및 미세결정질 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고;
4) 0.5-15 중량%의 결합제로서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고; 및
5) 0.5-5 중량%의 윤활제로서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
청구항 1에 있어서,
상기 약학적 조성물을 제조하는 동안에 습윤제가 첨가되고, 상기 습윤제는 적어도 하나의 유기 용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 9에 있어서,
상기 습윤제는 물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
청구항 9에 있어서,
상기 유기 용매는 에탄올 또는 아세톤, 바람직하게는 에탄올인 약학적 조성물.
청구항 9에 있어서,
상기 유기 용매는 상기 습윤제의 총 중량에 대해 20-100 중량%, 바람직하게는 50-95 중량%, 보다 바람직하게는 50-80 중량%의 양으로 존재하는 약학적 조성물.
청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
경구용 고형 제형, 바람직하게는 정제 및 캡슐, 보다 바람직하게는 정제인 약학적 조성물.
암, 바람직하게는 위암, 폐암 또는 유방암의 치료용 약제의 제조에 있어서의 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
(R,E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-프로펜아미드 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈을 혼합하는 단계를 포함하는 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 제조 방법.
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