TWI696462B

TWI696462B - 非酒精性脂肪性肝疾病治療劑

Info

Publication number: TWI696462B
Application number: TW103123292A
Authority: TW
Inventors: 柴田治樹; 瀧澤俊明
Original assignee: 日商興和股份有限公司
Priority date: 2013-07-10
Filing date: 2014-07-07
Publication date: 2020-06-21
Also published as: CN105307652A; TW201536283A; CN114848637A; MX2016000307A; JPWO2015005365A1; EA201690199A1; ES2772754T3; PL3020401T3; HK1218078A1; EP3020401A4; IL243481B; CA2917489A1; EP3020401B1; US20160136138A1; EP3020401A1; IL243481A0; AU2014288272B2; WO2015005365A1; AU2014288272A1; NZ716421A

Abstract

本發明係提供一種有用於預防、治療非酒精性脂肪性肝疾病之化合物。

其係關於一種有效成分為(R)-2-[3-[[N-(苯并

Description

非酒精性脂肪性肝疾病治療劑

本發明係關於一種非酒精性脂肪性肝疾病的預防及/或治療劑。

作為2型糖尿病等所謂的生活習慣病(lifestyle-related diseases)之概念，代謝症候群(內臓脂肪症候群)正受到矚目。代謝症候群係定義為，在內臓脂肪型肥胖以外同時具有高血糖、高血壓、脂質異常中之任兩者以上的狀態，而會促使動脈硬化，提高心肌梗塞、腦栓塞等的發病危險性。

非酒精性脂肪性肝疾病(nonalcoholic fatty liver disease，以下亦記為NAFLD)係非由飲酒或明確的原因(病毒、自體免疫等)引起的脂肪性肝障礙，近年來，被認知為代謝症候群於肝表現之形態，此外，也有阻礙脂肪代謝或粒線體代謝之多種病因的報告。NAFLD係包括僅由肝細胞的脂肪沉積造成且預後性較良好的單純性脂肪肝(simple steatosis)，乃至較重症的肝組織之纖維化、肝硬化、肝細胞癌之非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，以下亦記為NASH)之症狀在內(非專利文獻1)。

NASH之發生機制，廣為人知的有Day等人之「二次衝擊理論(two-hit theory)」(非專利文獻2)。亦即，脂肪肝的形成過程(第一衝擊，1st hit)中，係關乎熱量攝取/消耗平衡的不均衡、胰島素抗性為基礎之代謝異常而導致肝細胞留存脂質。在脂肪肝朝NASH發展之過程中，進一步基於能量代謝負擔之氧化壓力(oxidative stress)的增大與其所伴隨之先天免疫系統的活化之第二衝擊(2nd hit)，係扮演重要的角色。有肝中持續性巨噬細胞之於肝中擔任免疫細胞的庫弗氏(Kupffer)(CD68陽性)細胞在NASH患者增加之報告(非專利文獻3)。而且，也有在NASH模型小鼠的肝臓中巨噬細胞增加之報告(非專利文獻4)。亦有藉由實驗性地去除庫弗氏細胞，能夠抑制因採取高脂肪飲食造成所導致的肝之脂肪蓄積之報告，而教示庫弗氏細胞對於NASH的發病係發揮重要的作用(非專利文獻5)。

NASH的治療，基本上是對於所謂肥胖、糖尿病、脂質異常症、高血壓之生活習慣病進行飲食/運動療法為主之生活習慣改善。但是，難以實際改善生活習慣被認為是朝NASH發展的重要因素，而進行以胰島素抗性、氧化壓力、脂質代謝異常、高血壓等作為標的之藥物治療。就治療藥而言，係使用有關對胰島素胰島素靈敏度有增強作用之核內受體PPAR γ的配位體之四氫噻唑(thiazolidine)系衍生物(吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone) 等)，或是使用胰島素抗性改善藥之縮二胍(biguanide)系藥物(甲福明(metformin)等)作為胰島素抗性改善藥，而單獨使用維生素E或併用維生素C作為抗氧化劑。而且，作為脂質代謝異常的治療劑之PPAR α致效劑之纖維酸系藥物(菲諾貝特(fenofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)等)、史他汀(statin)系製劑、丙丁酚(probucol)等；作為高血壓的治療劑之血管收縮素II第1型受體拮抗藥(ARB,angiotensin II type 1 receptor blocker)，係分別作為受期待之治療藥。尤其是纖維酸系藥劑、史他汀系藥劑，該等藥劑由所具有之抗炎症作用方面而言亦受到期待。但是，改善如脂肪性肝障礙症狀之證據等級高的報告少，且仍未確立建議度高的治療法。因預計世界上罹患代謝症候群者會持續增加，今後NASH的患者數也會增加，而期望能夠確立治療法(非專利文獻1、6)。

另一方面，在專利文獻1中，係揭示下式(1)所示之化合物：

(式中、R¹及R²係相同或相異，表示氫原子、甲基或乙基；R^3a、R^3b、R^4a及R^4b係相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、硝基、羥基、C_1-4烷基、三氟甲基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基羰氧基、二-C_1-4烷基胺基、C_1-4烷基磺醯氧基、C_1-4烷基磺醯基、C_1-4烷基亞磺醯基、或C_1-4烷基硫基，或是R^3a與R^3b或R^4a與R^4b鍵結而表示伸烷二氧基；X為氧原子、硫原子或N-R⁵(R⁵表示氫原子、C_1-4烷基、C_1-4烷基磺醯基、C_1-4烷基氧羰基)；Y表示氧原子、S(O)₁基(l表示0至2之數表示)、羰基、羰基胺基、胺基羰基、磺醯胺基、胺基磺醯基、或NH基；Z表示CH或N；n表示1至6之數；m表示2至6之數。)

該等化合物、該等之鹽或該等之溶劑合物，係具有選擇性的PPAR α活性化作用，而有用於作為包括人類之哺乳類的伴隨體重增加或肥胖之高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病併發症(糖尿病性腎臟病等)、炎症、心臟疾病等的預防及/或治療藥。然而，並未記載或提示該等化合物對於NAFLD有何種作用，尤其是並未記載或提示該等化合物對於症狀已呈重症之NASH有何種作用。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2005/023777號小冊

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Nugent C. et al., Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 4(8), 432-41 (2007)

[非專利文獻2]Day CP. et al, Gastroenterology, 114(4), 842-5 (1998)

[非專利文獻3]Park JW. et al., J. Gastroenterol. Hepatol., 22, 491-7 (2007)

[非專利文獻4]Yoshimatsu M. et al., Int. J. Exp. Path., 85, 335-43 (2004)

[非專利文獻5]Stienstra R. et al., Hepatology, 51(2), 511-22 (2010)

[非專利文獻6]宇都浩文及其他，最新醫學，63卷9號，1683-7 (2008)

雖然，預計世界上罹患代謝症候群者會持續增加，而今後NAFLD的患者數、尤其是症狀已呈重症之NASH的患者數也會增加，但目前的現狀是關於NAFLD的治療證據等級高的報告少、建議度高的治療法仍未確立。本發明之課題在於提供一種新穎的非酒精性脂肪性肝疾病的預防、治療劑，其係有用於NAFLD之預防、治療，尤其是有用於NASH之預防、治療。

本發明者等為了發現有用於預防、治療非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)，尤其是為了發現有用於預防、治療症狀嚴重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的化合物，使用NASH的模型動物之LDL受體基因剔除小鼠及採用MCD(甲硫胺酸及膽鹼缺乏(Methionine and choline deficient))飲食之KK-A^y小鼠，進行對其預防、治療有用的化合物之探索，全然意外地發現前述專利文獻1之實施例85所揭示的化合物會抑制肝細胞之氣球狀腫大及脂肪沉積，使庫弗氏細胞減少，從而發現了有用於NAFLD的預防、治療之化合物，完成本發明。

亦即，本發明係提供一種非酒精性脂肪性肝疾病的預防及/或治療劑，其係以(R)-2-[3-[[N-(苯并

唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(以下亦稱為化合物A)、或其鹽、或是該等之溶劑合物作為有效成分者。

若更詳細地說明本發明，本發明係關於下述(1)至(18)。

(1)一種非酒精性脂肪性肝疾病的預防及/或治療劑，其係以(R)-2-[3-[[N-(苯并

唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸、或其鹽、或是該等之溶劑合物作為有效成分。

(2)如前述(1)所述之預防及/或治療劑，其中，非酒精性脂肪性肝疾病為非酒精性脂肪性肝炎。

(3)如前述(1)或(2)所述之預防及/或治療劑，其中，非酒精性脂肪性肝疾病的預防及/或治療，係抑制肝臓中的脂肪沉積。

(4)如前述(1)或(2)所述之預防及/或治療劑，其中，非酒精性脂肪性肝疾病的預防及/或治療係使肝臓中的庫弗氏細胞減少。

(5)一種肝臓中的脂肪沉積之抑制或減少劑，其係以前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物作為有效成分。

(6)一種肝臓中的庫弗氏細胞之抑制或減少劑，其係以前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物作為有效成分。

(7)一種非酒精性脂肪性肝疾病的預防及/或治療方法，其係對需要的患者投予有效量之前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物。

(8)如前述(7)所述之方法，其中，非酒精性脂肪性肝疾病係非酒精性脂肪性肝炎。

(9)一種抑制或減少肝臓中的脂肪沉積之方法，其係對需抑制或減少肝臓中的脂肪沉積之患者投予有效量之前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物。

(10)一種抑制或減少肝臓中的庫弗氏細胞之方法，其係對需抑制或減少肝臓中的庫弗氏細胞的增加之患者投予有效量之前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物。

(11)一種前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物的用途，其係用於製造預防及/或治療非酒精性脂肪性肝疾病用的醫藥組成物。

(12)如前述(11)所述的用途，其中，非酒精性脂肪性肝疾病為非酒精性脂肪性肝炎。

(13)一種前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物的用途，其係用於製造抑制或減少肝臓中的脂肪沉積用之醫藥組成物。

(14)一種前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物的用途，其係用於製造抑制或減少肝臓中的庫弗氏細胞用的醫藥組成物。

(15)一種前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物，其係用於使用於預防及/或治療非酒精性脂肪性肝疾病用之醫藥組成物。

(16)一種前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物，其係用於使用於預防及/或治療非酒精性脂肪性肝炎用之醫藥組成物。

(17)一種前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物，其係用於使用於抑制及/或減少肝臓中的脂肪沉積所使用之醫藥組成物。

(18)一種前述化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物，其係用於使用於抑制及/或減少肝臓中的庫弗氏細胞用之醫藥組成物。

本發明係提供一種非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)之新穎的預防/治療劑，尤其是提供一種重症的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之新穎的預防/治療劑。尤其，對於NASH為重症，證據等級高的治療劑之報告少，尚未確立建議度高的治療法，而且預計今後世界上的患者數會增加，故期望確立治療法。本發明係提供一種抑制肝的脂肪沉積、肝細胞的氣球狀腫大，而且可使肝臓中的庫弗氏細胞減少之對於重症度高的NASH之預防/治療劑。

第1圖係表示投予本發明之化合物A(0.5mg/kg)或菲諾貝特(100mg/kg)時的肝細胞的氣球狀腫大(Ballooning of hepatocytes)之圖。

第2圖係表示投予本發明之化合物A(0.5mg/kg)或菲諾貝特(100mg/kg)時的肝臓之CD68陽性細胞面積率(CD68 positive area in liver)之圖。

第3圖係表示投予本發明之化合物A(0.25mg/kg)或苯紮貝特(60mg/kg)時的肝脂肪變性評分(Steatosis score)之圖。

本發明所使用之(R)-2-[3-[[N-(苯并

唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)，係例如可依照WO2005/023777號小冊等所述之方法製造。而且，亦可依文獻所述之方法製劑化。

而且，本發明亦可使用化合物A之鹽或溶劑合物。鹽及溶劑物可藉由慣常方法製造。

化合物A之鹽，只要是藥學上可容許者，即無特別限制、可列舉例如：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機鹼鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等礦酸鹽；醋酸鹽等有機酸鹽等。

化合物A、或其鹽的溶劑合物，可列舉水合物、醇合物(例如、乙醇合物)等。

化合物A所示之化合物因具有不對稱碳而存在R體及S體之光學異構物，該等皆包含於本發明內。

在NASH，已知肝臓中的巨噬細胞之CD68陽性庫弗氏細胞會增加(參照非專利文獻3)。如後述實施例所示，就化合物A而言，於NASH的模型動物之採取高脂肪/高膽固醇飲食(Western diet)之LDL受體基因剔除小鼠係表現肝細胞的氣球狀腫大及庫弗氏細胞之顯著的減少，而且於NASH的模型動物之採取MCD飲食的KK-A^y小鼠，係表現肝的脂肪沉積顯著的減少。因此，本發明之化合物A、或其鹽、或該等之溶劑合物係有用於作為包括人類在內的哺乳類之非酒精性脂肪性肝疾病預防及/或治療劑，尤其是有用於作為包括人類在內的哺乳類之重症度高之非酒精性脂肪性肝炎的預防及/或治療劑。

本發明的預防及/或治療劑係包括：含有預防用的有效成分及製藥上容許的載體而成之醫藥組成物、含有治療用的有效成分及製藥上容許的載體而成之醫藥組成物、以及含有預防及治療用的有效成分及製藥上容許的載體而成之醫藥組成物。

本發明之肝臓中的脂肪沉積抑制劑係包括：含有抑制肝臓中的脂肪沉積增加用的有效成分及製藥上容許的載體而成之醫藥組成物、含有減少肝臓中的脂肪沉積用的有效成分及製藥上容許的載體而成之醫藥組成物、以及含有抑制及減少肝臓中的脂肪沉積增加用的有效成分及製藥上容許的載體而成之醫藥組成物。

本發明之肝臓中的庫弗氏細胞減少劑係包括：含有抑制肝臓中的庫弗氏細胞增加用的有效成分及製藥上容許的載體而成之醫藥組成物、含有減少肝臓中已增加的庫弗氏細胞用的有效成分及製藥上容許的載體而成之醫藥組成物、以及含有抑制肝臓中的庫弗氏細胞的增加及減少肝臓中已增加的庫弗氏細胞用的有效成分及製藥上容許的載體而成之醫藥組成物。

本發明的預防及/或治療劑、及本發明之醫藥組成物，係以化合物A所示之化合物、或其鹽、或該等之溶劑合物作為有效成分者，本發明之有效成分，如後述之實施例所示，係有用於作為包括人類在內的哺乳類之非酒精性脂肪性肝疾病的預防及/或治療劑，尤其是有用於作為重症度高之非酒精性脂肪性肝炎的預防及/或治療劑。而且，如後述實施例所示，本發明之有效成分亦有用於作為包括人類在內的哺乳類之肝臓中的脂肪沉積抑制劑、肝臓中的庫弗氏細胞減少劑。

本發明之化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物可單獨或使用其他藥學上容許的載體，製成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、乳液劑、軟膏劑、注射劑、塞劑等劑型。該等製劑可以公知的方法製造。例如，為經口投予用製劑時，可藉由適當地組合黃蓍膠、***膠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄欖油、大豆油、PEG400等溶解劑；澱粉、甘露醇、乳糖等賦形劑；羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等黏結劑；結晶纖維素、羧甲基纖維素鈣等崩解劑；滑石、硬脂酸鎂等潤滑劑；輕質矽酸酐等流動促進劑等，調配處方而製造。

本發明之化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物，係可以經口投予或非經口投予之方式投予。本發明之醫藥的投予量係因患者的體重、年齢、性別、症狀等而異，一般為成人之情況下，宜一天投予化合物A 0.01至1000mg、較佳為將0.1至100mg分成1至3回進行投予。

(實施例)

以下藉由實施例進一步具體說明本發明，惟本發明並不以該等實施例作任何限定。

實施例1 於LDL受體基因剔除小鼠NASH模型之作用

檢討對於發生已知為NASH特徵病態之脂肪肝與肝炎之採取高脂肪/高膽固醇飲食(Western diet)的LDL受體基因剔除小鼠(非專利文獻4)之作用。

又，本試驗中，係使用於前述專利文獻1的實施例85所揭示之(R)-2-[3-[[N-(苯并

唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)。

1)使用動物：

於實驗中使用雄性LDL受體基因剔除小鼠(B6.129S7-Ldlr<tm1Her>/J、Jackson Laboratories)。於約8週大前後13週之間，任其自由攝取Teklad Custom Research Diet(Harlan Teklad公司，TD.88137)作為Western diet，使罹患NASH。

2)群組構成：

令小鼠採用Western diet，在1週後施行採血及體重測定。以群組之間在血漿中脂質及體重沒有差異之方式分為下述群組：對照群組(0.5%甲基纖維素水溶液)、化合物A 0.5mg/kg投予群組、及菲諾貝特100mg/kg投予群組。

3)藥物投予：

設投予容量為5mL/kg體重，以1天1次經口投予之方式，於對照群組投予0.5%甲基纖維素水溶液，於化合物A投予群組、菲諾貝特投予群組分別投予其藥液。投予期間為12週。

4)觀察及檢查方法：

投予結束後，在戊巴比妥鈉(50mg/kg)麻醉下摘出肝臓，以聚甲醛固定後，製作蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin)染色標本及對CD68之免疫染色標本。使用蘇木素-伊紅染色標本，在盲檢(blind)條件下，將肝細胞之氣球狀腫大用以下基準(Kleiner et al.Hepatology 41,1313-21,2005)作數值評分。

無氣球狀腫大細胞：0

少量氣球狀腫大細胞(Few balloon cells)：1

氣球狀腫大細胞多或顯著(Ballooning)：2

藉由圖像解析系統(WinROOF)測定於盲檢條件下，肝臓的CD68陽性細胞面積率(CD68 positive area in liver)。

使用Stat Preclinica(Takumi Information Technology股份有限公司)(Ver.1.1)進行統計處理。藉由鄧奈特檢驗(Dunnett’s test)(N=14-15)，對於對照群組，以p<0.05而有顯著差時附以＊記號，p<0.001而有顯著差時附以＊＊＊記號。

5)結果：

如第1圖所示，於投予0.5mg/kg化合物A之群組，係確認顯著抑制肝細胞之氣球狀腫大。於投予100mg/kg菲諾貝特之群組，係確認於統計學上並無顯著抑制氣球狀腫大之傾向。而且，如第2圖所示，投予0.5mg/kg化合物A之群組中，肝臓之CD68陽性細胞面積率明顯地降低(降低率81%)。雖於投予100mg/kg菲諾貝特之群組亦確認到肝臓之CD68陽性細胞面積率降低，但降低率為73%，不及化合物A投予群組的效果。由該等之結果來看，可知化合物A係較PPAR α致效劑之菲諾貝特更強力地抑制NASH病態之肝細胞的氣球狀腫大及庫弗氏細胞的陽性面積。

實施例2 對於使用採用甲硫胺酸/膽鹼缺乏飲食之KK-A^y小鼠的NASH模型之作用

藉由讓實驗動物採用甲硫胺酸/膽鹼缺乏飲食(MCD飲食)，使發生已知為NASH的特徵病態之脂肪肝，而檢討對採用MCD飲食之KK-A^y小鼠(Nakano S.et al.,Hepatol Res.,38(10),1026-39,2008)之效果。又，在本試驗，係與實施例1同樣地使用於前述專利文獻1的實施例85所揭示的(R)-2-[3-[[N-(苯并

1)使用動物：

於實驗中使用雄性KK-A^y小鼠(KK-A^y/TaJcl，clea japan股份有限公司)。於約12週大前後讓小鼠自由攝取MCD飲食16週，使其發生NASH。

2)群組構成：

以群組之間體重沒有差異之方式，分為下述群組：正常飲食群組、對照群組(採取MCD飲食)、投予0.25mg/kg化合物A之群組、及投予60mg/kg苯紮貝特之群組。

3)藥物投予：

藉由混合於食物進行投予。對於對照群組係自由攝取未含藥物之MCD飲食、對於化合物A投予群組係自由攝取包含0.00026%化合物A之MCD飲食、對於苯紮貝特投予群組係自由攝取包含0.06%苯紮貝特之MCD飲食。投予期間為16週。

4)觀察及檢查方法：

投予結束後，於戊巴比特鈉(50mg/kg)麻醉下摘出肝臓，以聚甲醛固定後，製作蘇木素-伊紅染色標本。在盲檢條件下評估肝脂肪變性評分(Steatosis score)。以放大倍率100倍來觀察脂肪沉積之程度(Grade)，依其程度以下列基準將脂肪肝以0至3進行評分。

未達5%：1

5%以上未達33%：1

33%以上未達66%：2

66%以上：3

使用Stat Preclinica(Takumi Information Technology股份有限公司)(Ver.1.1)進行統計處理。藉由鄧奈特檢驗(N=4-9)，對於對照群組，以p<0.05而有顯著差時附以＊記號，p<0.001而有顯著差時附以＊＊＊記號。

5)結果：

如第3圖所示，於投予0.25mg/kg化合物A之群組中，全部例子之肝脂肪變性評分皆為0，亦即脂肪沉積幾乎完全消失。於投予60mg/kg苯紮貝特之群組，雖已將脂肪沉積抑制為與正常飲食群組相同之程度，但並未到達如化合物A般之脂肪沉積幾乎完全消失之程度。藉由上述可知，化合物A較PPAR α致效劑之苯紮貝特係更強力地抑制 NASH病態之一的脂肪沉積。

以上，藉由實施例1及實施例2，可知本發明之化合物A作為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的預防/治療藥係極為有用，作為非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)的預防/治療藥係極為有用。

(產業上之可利用性)

本發明係首度發現化合物A、或其鹽、或是該等之溶劑合物具有抑制非酒精性脂肪性肝疾病(NAFLD)的重度病態之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之肝細胞的氣球狀腫大、減少庫弗氏細胞之陽性面積、抑制脂肪沉積之作用，而提供一種低分子性之非酒精性脂肪性肝疾病的預防及/或治療劑。本發明有用於可利用作為醫藥品原質，故於製藥工業有用，而具有產業上的可利用性。

本案圖式皆為顯示實驗數據之圖表，不足以代表本案技術特徵。

Claims

一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽之用途，係用以製造非酒精性脂肪性肝疾病的治療劑。
如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該非酒精性脂肪性肝疾病為非酒精性脂肪性肝炎。
一種(R)-2-[3-[[N-(苯并
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽之用途，係用以製造肝臓中的脂肪沉積抑制劑。