TWI691331B - 脂質異常症治療劑 - Google Patents

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Abstract

[課題]
本發明係提供一種組合醫藥組成物及藥劑併用，其係用於預防及/或治療於包含人類之哺乳動物中如高HDL血症之脂質異常狀態。
本發明係關於一種脂質異常症等之預防及/或治療用醫藥組成物，其係含有(R)-2-[3-[[N-(苯并

Description

脂質異常症治療劑
本發明係以預防及/或治療例如如動脈粥樣硬化症、高膽固醇血症之脂質異常症狀態為目的，關於含有(R)-2-[3-[[N-(苯并
Figure 104131566-A0202-12-0001-5
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸，及(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸之組成物及該等之併用。
近年來，由於飲食歐美化，成為所謂生活習慣病範疇之高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、低HDL膽固醇血症等有增加傾加之情形。又，最近具有高膽固醇血症及高三酸甘油酯血症二者之混合型或複合型脂質異常症增加。尤其是混合型脂質異常症患者，LDL膽固醇(LDL-C)及三酸甘油酯(TG)上昇、HDL膽固醇(HDL-C)降低，如此高TG、低HDL-C狀態，亦可見於患有新陳代謝症候群或糖尿病之患者。高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症已被證明為冠狀動脈疾患(coronary artery disease：CAD)或腦血管障礙等之危險因子，亦於日本動脈硬化學會之「動脈 硬化性疾病預防指引2012年版」中，揭示該等脂質異常症管理之重要性。
脂質異常症，特別是高膽固醇血症，由於他汀(statin)的登場已成為醫療滿足度相當高之疾病領域。惟，從多數大規模臨床試驗之結果中明瞭，將血中LDL膽固醇更為降低係與冠狀動脈疾病之預防有關(越低越好)，因而要求更嚴格的脂質調控。僅以他汀而不能達到目標之血中LDL-C值之患者亦多，導致要求多劑併用之情形(非專利文獻1)。
PPAR係屬於核內受體家族之受體之一。該受體己知有3個亞型(α、γ、δ)存在(非專利文獻2)。待等之中，PPAR α主要表現於肝臟，若將PPAR α活化，則抑制脂蛋白元C-III產生，接著，脂蛋白脂酶(LPL：lipoprotein lipase)被活化，其結果為脂肪被分解。作為PPAR α激動劑已知有不飽和脂肪酸、菲諾貝特(Fenofibrate)、苯札貝特(Bezafibrate)、健菲布脂(Gemfibrozil)等貝特系藥劑(非專利文獻3)。又，近年來有比以往之貝特系藥劑更強力且具有選擇性PPAR α活化作用之化合物被報告(專利文獻1)。
膽固醇酯轉移蛋白(CETP)係主要於肝臟及小腸中所產生之分子量68,000至74,000之強疏水性糖蛋白，並具有將高密度酯蛋白(HDL)中的膽固醇酯轉移至超低密度酯蛋白(VLDL)或低密度酯蛋白(LDL)之功能。由此，安塞曲匹(Anacetrapib，[4S,5R]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基 -3-{[4'-氟-2'-甲氧基-5'-(丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)[1,1'-聯苯]-2-基]甲基}-4-甲基-1,3-
Figure 104131566-A0202-12-0003-6
唑烷-2-酮(非專利文獻5)，以下有稱為化合物C的情況)及依塞曲匹(Evacetrapib，專利文獻2)所代表之CETP阻斷劑，係被報告其抑制自HDL至LDL的膽固醇轉移，造成LDL-C減少(非專利文獻4)。
其中，於專利文獻3中，有關於纖維酸衍生物與CETP阻斷劑的組合醫藥之報告。該專利文獻係記載治療心血管疾病之方法，具體而言，在醫學特別是哺乳動物之動脈粥樣硬化症、高膽固醇血症及其他冠狀動脈疾病等中，可使用該組合醫藥。惟，該文獻中並無記載本發明之化合物組合，進一步於揭示之纖維酸衍生物與CETP阻斷劑之組合中，沒有包含具體實施例，且亦未揭示關於藉由多劑組合之藥理作用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]：WO2005/023777號說明書
[專利文獻2]：WO2011/002696號說明書
[專利文獻3]：WO2000/038724號說明書
[非專利文獻]
非專利文獻1：日藥理誌，129,267-270(2007)
非專利文獻2：J. Lipid Research 37, 907-925(1996)
非專利文獻3：Trends in Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330(2004)
非專利文獻4：Vasc. Health. Risk. Manag., 8, 483-493(2012)
本發明之課題係提供一種用於預防及/或治療如動脈粥樣硬化症、高膽固醇血症的脂質異常症狀態之組合醫藥組成物及藥劑併用。
本發明人等以該等實情為鑑，經不懈地研究之結果發現經由將作為選擇性PPAR α活化作用劑被報告之(R)-2-[3-[[N-(苯并
Figure 104131566-A0202-12-0004-7
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(專利文獻1之實施例85：以下稱為化合物A)與WO2008/129951號說明書中被報告作為CETP阻斷劑之化合物中，實施例45之光學活性物之(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸(以下稱為化合物B)併用，發揮強力之血中LDL膽固醇降低作用之事實，因而完成本發明。
亦即，本發明係提供一種脂質異常症之預防及/或治療用醫藥組成物，其係含有：a)(R)-2-[3-[[N-(苯并
Figure 104131566-A0202-12-0004-8
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽或該等之溶劑合物，及 b)(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸或其鹽或該等之溶劑合物。
更詳細而言，本發明係提供一種高LDL膽固醇血症之預防及/或治療用醫藥組成物，其係含有：a)(R)-2-[3-[[N-(苯并
Figure 104131566-A0202-12-0005-9
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽或該等之溶劑合物，及b)(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸或其鹽或該等之溶劑合物。
將本發明作更詳細之說明為如下所述。
(1)一種脂質異常症之預防及/或治療用醫藥組成物，其係含有：(R)-2-[3-[[N-(苯并
Figure 104131566-A0202-12-0005-10
唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸(化合物A)或其鹽或該等之溶劑合物，及(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸(化合物B)或其鹽或該等之溶劑合物。
(2)如前述(1)所述之醫藥組成物，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(3)如前述(1)或(2)所述之醫藥組成物，其中，化合物A或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物B或其鹽或該等之 溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(4)一種用於降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成物，其係含有化合物A或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物。
(5)如前述(4)所述之醫藥組成物，其中，必須降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(6)如前述(4)或(5)所述之醫藥組成物，其中，化合物A或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(7)一種用於降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥，其係併用含有化合物A或其鹽或該等的溶劑合物及製藥上容許的載體之醫藥組成物，與含有化合物B或其鹽或該等的溶劑合物及製藥上容許的載體之醫藥組成物。
(8)如前述(7)所述之醫藥，其中，必須降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(9)如前述(7)或(8)所述之醫藥，其中，化合物A或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(10)一種預防及/或治療患者的脂質異常症之方法，其係包含對脂質異常症之患者或有疑慮成為脂質異常症之患者投予有效量之含有化合物A或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之醫藥組成物。
(11)如前述(10)所述之方法，其中，脂質異常症係高 LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(8)如前述(10)或(11)所述之預防及/或治療患者脂質異常症之方法，其中，醫藥組成物中，化合物A或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(12)一種降低患者的LDL膽固醇(LDL-C)之方法，其係包含對必須降低LDL膽固醇(LDL-C)之患者投予有效量之含有化合物A或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之醫藥組成物。
(13)如前述(12)所述之方法，其中，必須降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(14)一種用於預防及/或治療脂質異常症之醫藥組成物，其係以用於與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物組合使用之化合物A或其鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。
(15)如前述(14)所述之醫藥組成物，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(16)如前述(14)或(15)所述之醫藥組成物，其中，化合物A或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(17)一種用於降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成物，其係以用於與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物組合使用之化合物A或其鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。
(18)如前述(17)所述之醫藥組成物，其中，必須降低 LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(19)一種化合物A或其鹽或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物組合而用於預防及/或治療脂質異常症之醫藥組成物。
(20)如前述(19)所述之用途，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(21)如前述(19)或(20)所述之使用，其中，化合物A或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之質量比係1：1至1：10000。
(22)一種化合物A或其鹽或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物組合而用於降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成物。
(23)如前述(22)所述之用途，其中，必須降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(24)一種預防及/或治療脂質異常症之醫藥組成物，其係以用於與化合物A或其鹽或該等之溶劑合物組合使用之化合物B或其鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。
(25)如前述(24)所述之醫藥組成物，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(26)如前述(24)或(25)所述之醫藥組成物，其中，化合物B或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物A或其鹽或該等之溶劑合物之質量比係1：1至10000：1。
(27)一種用於降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成 物，其係以用於與化合物A或其鹽或該等之溶劑合物組合使用之化合物B或其鹽或該等之溶劑合物作為有效成分。
(28)如前述(27)所述之醫藥組成物，其中，必須降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(29)一種化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造與化合物A或其鹽或該等之溶劑合物組合而用於預防及/或治療脂質異常症之醫藥組成物。
(30)如前述(29)所述之使用，其中，脂質異常症係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
(31)如前述(29)或(30)所述之使用，其中，化合物B或其鹽或該等之溶劑合物，與化合物A或其鹽或該等之溶劑合物之質量比係1：1至10000：1。
(32)一種化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之用途，其係用於製造與化合物A或其鹽或該等之溶劑合物組合而用於降低LDL膽固醇(LDL-C)之醫藥組成物。
(33)如前述(32)所述之使用，其中，必須降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病係高LDL膽固醇(LDL-C)血症。
本發明之藥劑及醫藥組成物係具有優良的血中LDL膽固醇降低作用，及可用於對脂質異常症、特別是高LDL-C血症的預防及/或治療。
第1圖係表示化合物A(0.3mg/kg)、化合物B(10 mg/kg)、化合物C(10mg/kg)之單獨投予、化合物A(0.3mg/kg)與化合物B(10mg/kg)之併用投予、化合物A(0.3mg/kg)與化合物C(10mg/kg)之併用投予時之血漿中LDL-C圖。
本發明中使用之化合物A，係可例如根據WO2005/023777號說明書等所記載之方法而製造。又，可遵照文獻所記載之方法而製造。
化合物A以化學構造式記載，如下所示。
Figure 104131566-A0202-12-0010-1
又，本發明亦可使用化合物A之鹽或溶劑合物。鹽及溶劑物係可根據常法而製造。
作為化合物A之鹽係只要為藥學上容許者則無特別地限制，列舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機鹼鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽等有機酸鹽等。
作為化合物A或其鹽之溶劑合物係例示水合物、醇合物(例如：乙醇合物)等。
本發明中使用之化合物B，係可例如根據日本特開2013-136572號公報等所記載之方法而製造。又，可遵照文獻所記載之方法而製造。
化合物B以化學構造式記載，如下所示。
Figure 104131566-A0202-12-0011-2
又，本發明亦可使用化合物B之鹽或溶劑合物。鹽及溶劑物係可根據常法而製造。
作為化合物B之鹽係只要為藥學上容許者則無特別地限制，列舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、三烷基胺鹽等有機鹼鹽；鹽酸鹽、硫酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽等有機酸鹽等。
作為化合物B或其鹽之溶劑合物係例示水合物、醇合物(例如：乙醇合物)等。
如後述之實施例中所示，將化合物A或其鹽或該等之溶劑合物與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物併 用，在使用倉鼠之評估系中顯示改善血漿中LDL-C之降低作用。因此，本發明之藥劑可用於預防及/或治療如高膽固醇血症、高LDL-C血症之脂質異常症。
於本說明書使用時，所謂脂質異常症為血液中總三酸甘油酯(TG)量、總膽固醇(TC)量、VLDL膽固醇(VLDL-C)量、LDL膽固醇(LDL-C)量或HDL膽固醇(HDL-C)量中之任一種或2種以上為脫離正常值範圍之情況。本發明中所謂脂質異常症為LDL膽固醇(LDL-C)量為脫離正常值範圍之情況，惟作為較佳對象而例示。又，本發明中所謂必須降低LDL膽固醇(LDL-C)之疾病為血液中LDL-C之量比正常值上升之情況。
本發明之醫藥組成物係可單獨或使用藥學上容許之載體作成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑、洗劑、軟膏劑、注射劑、栓劑等劑型。該等之製劑係可以習知之方法製造。例如，作為經口投予用製劑時，可藉由將西黃蓍膠、***樹膠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄欖油、大豆油、PEG400等溶解劑；澱粉、甘露糖醇、乳糖等賦形劑；甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素等結合劑；結晶纖維素、羧甲基纖維素鈣等崩解劑；滑石粉、硬脂酸鎂等潤滑劑、輕質無水矽酸等流動性提昇劑等適當組合成配方而進行製造。
本發明醫藥組成物之使用形態可作成將a)化合物A或其鹽或該等之溶劑合物與b)化合物B或其鹽或該等之溶劑合物組合使用，除了藥劑各個之作用外，藉 由使用兩藥劑投予之相乘性的血中HDL-C上升作用，可獲得使用作為如高LDL-C等脂質異常症的預防及/或治療效果之形態，惟，不只限於該等使用形態。化合物A或其鹽或該等之溶劑合物及化合物B或其鹽或該等之溶劑合物可同時投予，亦可間隔分別投予。
化合物A或其鹽或該等之溶劑合物及化合物B或其鹽或該等之溶劑合物可單一製劑化使用，亦可將兩藥劑各個製劑化，作為套組使用。亦即，本發明之醫藥組成物可為含有至少一種選自化合物A或其鹽或該等之溶劑合物作為有效成分之藥劑及與含有至少一種選自化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之藥劑組合之套組。
於本發明中，將兩藥劑作成單一製劑投予時，化合物A或其鹽或該等之溶劑合物與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物之調配比可在各自有效成分之有效投予量範圍內適當選擇，一般質量比較佳為1：1至1：10000之範圍，更佳為1：5至1：4000之範圍，又更佳為1：10至1：1000之範圍。
化合物A或其鹽或該等之溶劑合物與化合物B或其鹽或該等之溶劑合物各自製劑化時，兩藥劑之劑型可相同亦可不同。又，各成分之投予次數亦可不同。
本發明化合物A或其鹽或該等之溶劑合物藉由經口投予或非經口投予而投予。本發明醫藥之投予量依患者之體重、年齡、性別、症狀等而異，通常成人之情形，做為化合物A以量為每日0.001至100mg，較佳為0.01至 10mg，特佳為0.1至0.4mg，分1至3次投予為佳。又，化合物B或其鹽或該等之溶劑合物，作為化合物B以量為0.01mg至1000mg，較佳為1至800mg，特佳為1至400mg，每日分1至4次投予為佳。
[實施例]
以下，藉由實施例對本發明進行更具體說明，惟，本發明不只限於該等例。
實施例1對於倉鼠之LDL-C，化合物A與化合物B併用之效果
1.方法
將雄性老鼠(6週齡，品系：Slc：Syrian，日本SLC(股)公司製)供給實驗用。於飽食下自頸靜脈採血，根據血漿中TG、TC及體重分為6群(N=8)。從隔日起對倉鼠於2週間1日1次經口投予溶劑(0.5%甲基纖維素水溶液：MC)、溶劑(0.5%甲基纖維素水溶液：MC)、化合物A單獨、化合物B單獨、化合物A與化合物B之併用。作為比較對象，對倉鼠於2週間1日1次經口投予化合物C單獨、化合物A與化合物C之併用。於藥物之最終投予日，在絶食4小時之條件下，於戊巴比妥麻醉下採血，根據Usui等人之方法(Usui S et al.Clin Chem.46,63-72,2000.)使用高速液體色譜法測定血漿中之LDL-C。
2.群構成
第1群：對照組
第2群：化合物A 0.3mg/kg
第3群：化合物B 10mg/kg
第4群：化合物A 0.3mg/kg與化合物B 10mg/kg
第5群：化合物C 10mg/kg
第6群：化合物A 0.3mg/kg與化合物C 10mg/kg
3.統計解析及數據處理法
結果以平均值±標準偏差表示。對照群與藥物投予群之比較以丹內特(Dunnett)之多重比較檢定進行，顯著率未達5%即判定為顯著差異。
4.結果
結果表示於第1圖。於化合物A、化合物B及化合物C之單獨投予，對LDL-C未看到有明顯的影響，於化合物A 0.3mg/kg與化合物B 10mg/kg之併用投予群看到顯著(＊＊＊：p<0.001，對於對照群)的LDL-C降低(第1圖)。於化合物A 0.3mg/kg與化合物C 10mg/kg之併用投予群，對LDL-C未看到有明顯的影響，於化合物A 0.3mg/kg與化合物B 10mg/kg之併用投予群看到顯著(＊＊＊：p<0.001，對於對照群)的LDL-C降低(第1圖)。
此等成績係關於化合物A及化合物B，顯示即使為單劑時未見到藥物治療作用之用量，藉由組合而發揮效力。意即，藉由本發明之藥劑及醫藥組成物的化合物A及化合物B之組合，顯示發揮強力的脂質異常改善作用。
[產業利用性]
本發明之藥劑及醫藥組成物具有優良的血中LDL-C降低作用，由於可用於脂質異常症，特別是混合型 脂高LDL-C血症的預防及/或治療，具有產業上可利用性。

Claims (6)

  1. 一種醫藥組成物，其係用於脂質異常症的治療，該醫藥組成物係含有(R)-2-[3-[[N-(苯并
    Figure 104131566-A0305-02-0020-1
    唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽，及(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，該脂質異常症為高LDL膽固醇血症。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之醫藥組成物，其中，(R)-2-[3-{[N-(苯并
    Figure 104131566-A0305-02-0020-5
    唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽，及(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸或其鹽之質量比為1：1至1：10000。
  4. 一種醫藥組合，其係用於降低LDL膽固醇，該醫藥係併用(R)-2-[3-[[N-(苯并
    Figure 104131566-A0305-02-0020-6
    唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽及製藥上容許之載體，與(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸或其鹽及製藥上容許之載體。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之醫藥組合，其中，必須降低該LDL-C之疾病為高LDL膽固醇血症。
  6. 如申請專利範圍第4項或第5項所述之醫藥組合，其中，(R)-2-[3-[[N-(苯并
    Figure 104131566-A0305-02-0021-4
    唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]胺基甲基]苯氧基]丁酸或其鹽，及(S)-反式-{4-[({2-[({1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙基}{5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]嘧啶-2-基}胺基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基}(乙基)胺基)甲基]環己基}醋酸或其鹽之質量比為1：1至1：10000。
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