JP6959049B2

JP6959049B2 - 新規低アルブミン血症改善薬

Info

Publication number: JP6959049B2
Application number: JP2017128185A
Authority: JP
Inventors: 加藤　直樹
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2017-06-30
Filing date: 2017-06-30
Publication date: 2021-11-02
Anticipated expiration: 2037-06-30
Also published as: JP2019011269A

Description

本発明は、低アルブミン血症改善薬に関する。

血中アルブミンは全身組織に蛋白栄養素を運搬する重要な血清成分である。血中アルブミン量は栄養状態により機敏に応答し、肝臓中における生合成および分泌はホルモンによっても調節されている。一般に血中アルブミン量が３．５ｇ／ｄＬを下回る場合を低アルブミン血症といい、この状態が長期にわたると免疫機能の低下、体重の減少、感染症や多臓器不全を引き起こし、患者の予後を著しく悪化させるため、低アルブミン血症を改善する意義は大きい。

肝疾患等を原因とする低アルブミン血症の改善等を目的として、従来、ヒト血清アルブミン製剤や分岐鎖アミノ酸を含有するアミノ酸製剤が広く使用されてきた。特に、アミノ酸製剤は、非侵襲的経路による投与が可能であることから注目を集めているが、肝疾患患者における低アルブミン血症改善作用に関して、臨床現場の要求を完全に満足させているとは言えない。そのため、低アルブミン血症を一層改善する新たな医薬品や食品が待望されている。

ところで、特許文献１には、下式（１）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ_１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基、Ｃ_１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ_１−４アルキルスルフォニル基、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル基、又はＣ_１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ^３ａとＲ^３ｂあるいはＲ^４ａとＲ^４ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ^５（Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルスルフォニル基、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル基を示す。）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）_ｌ基（ｌは０〜２の数を示す。）、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルフォニルアミノ基、アミノスルフォニル基、又はＮＨ基を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物が、選択的なＰＰＡＲα活性化作用を有しており、ヒトを含む哺乳類における体重増加や肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性腎症等）、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用であることが開示されている。
しかしながら、これらの化合物が低アルブミン血症に対してどのような作用をするかについては記載も示唆もない。

国際公開第２００５／０２３７７７号

本発明の課題は、低アルブミン血症の改善に有用な、新たな薬物を提供することにある。

上記課題を達成するため、本発明者らは、鋭意検討を行なった結果、意外なことに（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸（以下、「化合物Ａ」ともいう）が、血中アルブミン量を増加させ、低アルブミン血症の改善に有用であることを見出し、本発明の完成に至った。

すなわち、本発明は、以下の〔１〕〜〔２４〕を提供するものである。
〔１〕（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする低蛋白血症改善用医薬組成物。
〔２〕低蛋白血症が低アルブミン血症である、〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕低蛋白血症が肝疾患に起因した低蛋白血症である、〔１〕又は〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓機能亢進用医薬組成物。
〔５〕血漿タンパク質合成促進用医薬組成物である、〔４〕に記載の医薬組成物。
〔６〕アルブミン産生促進用医薬組成物である、〔４〕又は〔５〕に記載の医薬組成物。
〔７〕（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする低蛋白血症の改善方法。
〔８〕低蛋白血症が低アルブミン血症である、〔７〕に記載の方法。
〔９〕低蛋白血症が肝疾患に起因した低蛋白血症である、〔７〕又は〔８〕に記載の方法。
〔１０〕（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする肝臓機能亢進方法。
〔１１〕血漿タンパク質合成促進方法である、〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕アルブミン産生促進方法である、〔１０〕又は〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕低蛋白血症改善薬製造のための、（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔１４〕低蛋白血症が低アルブミン血症である、〔１３〕に記載の使用。
〔１５〕低蛋白血症が肝疾患に起因した低蛋白血症である、〔１３〕又は〔１４〕に記載の使用。
〔１６〕肝臓機能亢進薬製造のための、（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔１７〕肝臓機能亢進薬が血漿タンパク質合成促進薬である、〔１６〕に記載の使用。
〔１８〕肝臓機能亢進薬がアルブミン産生促進薬である、〔１６〕又は〔１７〕に記載の使用。
〔１９〕低蛋白血症改善のために使用される、（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔２０〕低蛋白血症が低アルブミン血症である、〔１９〕に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔２１〕低蛋白血症が肝疾患に起因した低蛋白血症である、〔１９〕又は〔２０〕に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔２２〕肝臓機能亢進のために使用される、（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔２３〕肝臓機能亢進が血漿タンパク質合成促進である、〔２２〕に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔２４〕肝臓機能亢進がアルブミン産生促進である、〔２２〕又は〔２３〕に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。

本発明に用いる（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸は、下式（２）：

の化学構造式で示される化合物（化合物Ａ）である。

本発明の一実施態様において、化合物Ａの塩又は溶媒和物を使用することができる。化合物Ａの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、化合物Ａの溶媒和物としては、医薬として許容される溶媒和物であれば特に制限はなく、例えば、水和物が挙げられる。さらに、化合物Ａの塩の溶媒和物を使用してもよい。

化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、例えば、国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。

化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、後記実施例に示すように、血中アルブミン量を有意に増加させる作用を有する。従って、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、血中アルブミン量が低下する疾患、例えば低蛋白血症改善用医薬組成物、肝臓機能亢進用医薬組成物の有効成分として有用である。

本明細書において、「低蛋白血症」は血液に含まれる血漿タンパク質（アルブミン、グロブリン、フィブリノゲン等）の濃度が低い状態であり、例えば低アルブミン血症、低グロブリン血症、及び低フィブリノゲン血症等が挙げられる。低蛋白血症の診断は血液検査によって行われ、例えば低アルブミン血症患者は、血中アルブミン量が３．５ｇ／ｄＬ未満の患者である。

低蛋白血症は肝疾患、腎疾患、又は栄養失調に起因する症状であり、不足している血漿タンパク質を補うことによって、又は原因となる疾患等を治療することによって、改善することができる。低蛋白血症を引き起こす肝疾患としては例えば、慢性肝炎、肝硬変、肝不全、及びウィルソン病が挙げられ、腎疾患としては例えば、慢性腎臓病、糖尿性腎症、及びネフローゼ症候群が挙げられ、栄養失調としては例えば、手術による急性栄養失調（これが原因の場合は術後低蛋白血症と呼ぶことがある）、及び慢性的な栄養失調が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
本発明の一実施態様において、血漿タンパク質を補う方法は、血漿タンパク質の投与による方法、及び血漿タンパク質の合成促進による方法が挙げられるが、血漿タンパク質の合成促進による方法が好ましい。

本発明の一実施態様において、「低アルブミン血症改善用医薬組成物」は、消化不良や栄養失調による栄養素の体外からの摂取の低下、手術後の低栄養状態、肝炎や肝硬変などの肝疾患の場合のタンパク質生成の低下；ネフローゼ症候群、タンパク漏出性胃腸症、熱傷等において見られる生体内タンパク質の体外漏出；重篤な感染症、発熱、甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍等の疾患時に見られる生体内タンパク質の異化亢進；多量の胸水や腹水の貯留時、全身浮腫、熱傷の発症などに起因する低アルブミン血症を予防又は改善することができる。さらに、当該低アルブミン血症改善用医薬組成物は、上記低アルブミン状態に起因するこむらがえり、肺水腫、腹水、浮腫等の症状の発症を予防又は改善することができる。

本明細書において、「肝臓機能亢進」とは、肝臓機能を増強することであり、例えば、肝臓における血漿タンパク質合成の促進が挙げられるが、これに限定されるものではない。また、肝臓において合成される血漿タンパク質としては、例えばアルブミンが挙げられる。すなわち肝臓機能亢進のための医薬組成物の投与によって、アルブミンの産生を促進することができる。

本明細書において、低アルブミン血症改善用医薬組成物（低アルブミン血症改善用薬ともいう）として、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物以外にも、例えば分岐鎖アミノ酸製剤、人血清アルブミン製剤等が挙げられる。本発明の一実施形態として、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とこれらの医薬を組み合わせて使用することができる。

本明細書において、「分岐鎖アミノ酸製剤」は、イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群から１つ以上選択されるアミノ酸を含有する医薬であり、好ましくは、イソロイシン、ロイシン、及びバリンを含有する医薬であり、さらに好ましくは、日本薬局方イソロイシン・ロイシン・バリン顆粒である。

化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物（製剤）は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

本発明の一実施態様において、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、坐剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。

本発明の一態様において、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、経口投与又は非経口投与により投与され得るが、経口投与が好ましい。また、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の、治療に有効な量および投与回数は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、当業者であれば適宜設定できる。例えば、通常成人の場合、化合物Ａとして一日あたり０．０５〜０．８ｍｇを１〜３回に分けて投与することができ、好ましくは一日あたり０．２〜０．４ｍｇを１〜２回に分けて、より好ましくは一日あたり０．１〜０．８ｍｇを１回又は２回に分けて投与する。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１．化合物Ａの血中アルブミン量およびアルブミン／グロブリン比に対する作用の検討
［試料溶液調製］
化合物Ａを０．５％メチルセルロース水溶液（メチルセルロース：信越化学、蒸留水：株式会社大塚製薬工場）に溶解し、試料溶液を調製した。

［試験方法］
Ｃｒｌ系ＣＤ（ＳＤ）ラット（日本チャールス・リバー株式会社、雄性６週齢）を用いて試験を行った。群間の平均体重が近くなるようにしてラットの群分けを行い、さらに各個体にはそれぞれ定められた量の化合物Ａを経口にて１日１回、２８日間投与した。群分けの詳細については下記に示した。また、対照群には０．５％メチルセルロース水溶液をプラセボとして投与した。最終投与日の翌日に各個体より採血を行い、ヘパリンを添加した採血管に採取し、高速冷却遠心機で遠心分離（３０００ｒｐｍ（１６３０×ｇ、Ｒ４Ｓロータ）、４℃、１５ｍｉｎ）して得られた血漿を用いて血中アルブミン量およびアルブミン／グロブリン比を測定した。

［群分け］＜群（匹数）：化合物Ａ投与量又はプラセボ＞
対照群（１２匹）：プラセボ
第一群（１２匹）：化合物Ａ０．５ｍｇ／ｋｇ
第二群（１２匹）：化合物Ａ５ｍｇ／ｋｇ
第三群（１２匹）：化合物Ａ５０ｍｇ／ｋｇ

［測定方法］
アルブミン量は、日立自動分析装置（日立７０６０）を用いて測定した。アルブミン／グロブリン比は、上述の機械によって測定されたアルブミン量および総蛋白量より計算して導いた。

［結果］
各群の血中アルブミン量およびアルブミン／グロブリン比の平均値と標準偏差を表１に示した。表１からわかるように、化合物Ａは、プラセボと比較して用量依存的に、血中アルブミン量およびアルブミン／グロブリン比を有意に増加させることが確認された。

本発明によれば、化合物Ａが血中アルブミン量を増加させ、低アルブミン血症改善薬として有用であることから、産業上の利用可能性を有している。

Claims

（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする低アルブミン血症改善用医薬組成物。
（２Ｒ）−２−［３−（｛１，３−ベンズオキサゾール−２−イル［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするアルブミン産生促進用医薬組成物。