TWI692360B - 磷吸收抑制用組合物 - Google Patents

Abstract

提供含有發酵乳製品與半乳糖寡醣之磷吸收抑制用組合物。又，提供含有發酵乳製品與半乳糖寡醣之用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之組合物。

Description

磷吸收抑制用組合物

本發明係關於一種磷吸收抑制用之組合物，含有發酵乳製品與寡醣作為有效成分。又，本發明係關於含有發酵乳製品與寡醣作為有效成分之用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防中之任一者或兩者之組合物。

為強力胃酸分泌抑制劑的質子泵浦抑制劑(proton pump inhibitor/PPI)是在世界中最廣泛使用之口服藥之一，一般據認為係為安全。另一方面，據報告，若使用PPI，會增加骨折風險。針對於此，本發明發明人等曾報告，若對於成長期之大鼠以短期間將PPI進行皮下投予，會使骨密度(bone mineral density/BMD)與骨強度降低(非專利文獻1、非專利文獻2)。但是針對對於人、動物將PPI以長期間進行皮下投予時對於骨強度造成之影響並無報告。

據報告經口攝取牛乳、發酵乳製品(發酵乳、乾酪等)對於預防骨疏鬆症有用。針對於此，本發明發明人等曾報告，當對於成長期之大鼠將PPI以短期間進行皮下投予時，藉由將乳酸菌發酵物以短期間進行經口投予，會使鈣吸收部分地改善，並使BMD與骨強度增加(非專利文獻1)()。另一方面，據報告，藉由經口投予半乳糖寡醣 (galacto-oligosaccharides/GOS)，會促進成長期之大鼠、卵巢摘除大鼠之鈣吸收並使BMD增加(非專利文獻3-5)。在此，GOS係在小腸不易被消化，在大腸會發酵之難消化性之碳水化物。針對於此，本發明發明人等曾報告，當對於成長期之大鼠將PPI以短期間進行皮下投予時，藉由將乳酸菌發酵物與GOS之組合以短期間經口投予，會加成性地改善鈣吸收且使骨強度增加(非專利文獻2)。

[先前技術文獻] [非專利文獻]

[非專利文獻1] Takasugi et al., Br.J.Nutr., 2011, 106, 1487-1494

[非專利文獻2] Takasugi et al., Biol.Trace Elem.Res., 2013, 153, 309-318

[非專利文獻3] Wearer et al., J.Agric.Food Chem., 2011, 59, 6501-6510

[非專利文獻4] Chonan et al., J.Nutr.Sci. Vitaminol., 1995, 41, 95-104

[非專利文獻5] Chonan et al., Biosci.Biotechnol.Biochem., 1995, 59, 236-239

如上述，若對於成長期之大鼠將PPI以短期間進行皮下投予，然後將乳酸菌發酵物與GOS之組合以短期間經口投予，會使鈣吸收改善且使骨強度增加。但是對於大鼠將PPI以 長期間投予，對於磷之代謝造成不利影響後，將乳酸菌發酵物與GOS之組合以長期間投予時，對於此已惡化之磷之代謝造成之影響尚不明白。而本發明發明人等進行實驗研究，當將PPI以長期間進行皮下投予並於胃酸分泌已降低之(胃液之pH上升)狀態，將乳酸菌發酵物與GOS之組合以長期間投予時，對於此已惡化之磷之代謝造成之影響。

亦即，本發明之課題為提供一種用於治療、預防骨疏鬆症之組合物、及用於磷代謝改善之(尤其抑制磷過度納入)之組合物，其係由食用經驗歷史悠久已實證安全性、味覺性優異之(營養)成分構成，且含有能長期間攝取之乳酸菌發酵物(發酵乳製品)與GOS之組合作為有效成分。又，本發明之課題為提供一種用於治療、預防磷之過度納入引起之疾病之組合物，含有乳酸菌發酵物與GOS之組合作為有效成分。

本發明發明人等為了解決上述課題努力研究。具體而言，實驗研究針對對於大鼠投予PPI而胃酸之分泌降低之狀態，及未投予PPI之健康狀態，長期間經口投予乳酸菌發酵物(發酵乳製品)與GOS之組合，對於磷代謝、鈣代謝、骨強度等造成之影響。本發明發明人等了解到，藉由對於大鼠以長期間經口投予發酵乳製品與GOS之組合，在胃酸分泌降低之狀態與健康狀態皆有骨強度增加之結果。又，了解到，藉由以長期間經口投予發酵乳製品與GOS之組合，於胃酸之分泌降低之狀態之磷吸收增加受抑制。因此發現到，藉由以長期間經口投予發酵乳製品與GOS之組合，能改善磷代謝之異常並且能治療 及/或預防磷之過度納入引起之疾病。

本發明係基於如上述知識，提供以下內容。

[1]一種磷吸收抑制用組合物，含有發酵乳製品與寡醣作為有效成分。

[2]如[1]之磷吸收抑制用組合物，其中，寡醣係含有半乳糖作為構成糖之寡醣。

[3]如[2]之磷吸收抑制用組合物，其中，寡醣為半乳糖寡醣。

[4]如[1]至[3]中任一項之磷吸收抑制用組合物，其中，發酵乳製品係使用屬於乳桿菌(Lactobacillus)屬之乳酸菌及/或屬於鏈球菌(Streptococcus)屬之乳酸菌獲得之發酵乳製品。

[5]如[1]至[4]中任一項之磷吸收抑制用組合物，其中，發酵乳製品為酸酪乳及/或非熟成乾酪。

[6]如[1]至[5]中任一項之磷吸收抑制用組合物，係用於經口投予(經口攝取)對於胃酸分泌降低之對象及/或胃液之pH上升之對象。

[7]如[1]至[6]中任一項之磷吸收抑制用組合物，係用於跨至少4週以上每日經口投予(經口攝取)。

[8]如[1]至[7]中任一項之磷吸收抑制用組合物，係作為食品添加劑使用(為了添加在食品)。

[9]一種發酵乳製品與寡醣之用途，係用於製造磷吸收抑制用組合物。

本發明之組合物能抑制伴隨胃酸分泌降低之磷吸 收增加。因此本發明之組合物藉由經口投予(也包括經腸投予之概念)，能抑制高齡者等胃酸分泌降低之對象中之磷吸收增加，而改善磷代謝之異常，且使磷之過度納入回到正常之範圍。又，本發明之組合物藉由經口投予，能夠改善(治療、預防等)磷之過度納入引起之疾病。本發明之組合物因為含有從歷史悠久的食用經驗實證安全性、味覺性優異之發酵乳製品與寡醣作為有效成分(主成分)，故能無副作用之問題而以長期間進行經口投予。

本發明提供含有發酵乳製品與寡醣作為有效成分之磷吸收抑制用組合物。又，本發明係關於含有發酵乳製品與寡醣作為有效成分之用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防兩者或任一者之組合物。磷向體內之過度納入，例如，會因胃酸分泌降低所致之pH之上升而發生。本發明之組合物會顯著抑制因胃酸分泌降低所致之pH之上升而發生之磷向體內之過度納入，並改善磷代謝之異常。

本發明之磷吸收抑制用組合物也可表達為用以抑制磷吸收之組合物、磷吸收抑制劑等。並且本發明之磷吸收抑制用組合物可以對於胃酸分泌降低之對象及/或胃液之pH上升之對象經口投予。亦即，本發明係關於一種磷吸收抑制用組合物，用於投予胃酸分泌降低之對象及/或胃液之pH上升之對象。本發明之磷吸收抑制用組合物也可表達為「一種含有發酵 乳製品與寡醣作為有效成分之磷吸收抑制用組合物，且其係用於經口投予在包括判定投予(攝取)對象中，胃液之分泌是否降低、及/或胃液之pH是否上升之步驟之方法已判定胃液之分泌降低之對象、及/或已判定胃液之pH上升之對象」。又，本發明中，「投予」也可改稱為「攝取」。

在此，胃酸之分泌是否降低可藉由測定胃液之pH而判定。亦即，測定胃液之pH，於此pH上升時，可判定胃酸之分泌已降低。本發明中，胃酸分泌降低之對象及/或胃液之pH上升之對象可列舉胃液之pH較佳為9~2，更佳為8~2，更佳為7~2之對象，但不限定於此等。又，胃液之pH之測定方法對於該技術領域中具有通常知識者為周知，例如已知將有線微小pH玻璃電極經鼻地***胃內並測定之方法(Pharma.Medica.,2009,27,109-115)等。胃酸分泌降低之對象及/或胃液之pH上升之對象可列舉例如，長期間經口投予PPI之對象。亦即，本發明之磷吸收抑制用組合物可用於對於長期間經口投予PPI之對象進行經口投予。又，此外，胃酸分泌降低之對象及/或胃液之pH上升之對象，例如，高齡者、胃切除患者、H2受體拮抗劑投予患者等。本發明中，長期間，例如，較佳為1週以上30年以下，更佳為2週以上20年以下，更佳為3週以上10年以下，但不限定於此等。

於本發明中，磷吸收之抑制係指磷向體內之納入減少，也可表達為「改善磷向體內之吸收過度之狀態」等。本發明之磷吸收抑制用組合物可以用於磷之過度納入引起之疾病(磷之吸收亢進引起之疾病)之治療、預防。

本發明之含有發酵乳製品與寡醣作為有效成分之用於磷之過度吸收引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之組合物，也可以表達為用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之(藥)劑。本發明之用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之組合物，可以對於胃酸分泌降低之對象及/或胃液之pH上升之對象進行經口投予。亦即，本發明係關於用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之組合物，用於經口投予胃酸分泌降低之對象及/或胃液之pH增加之對象。本發明之用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之組合物也可表達為：「一種含有發酵乳製品與寡醣作為有效成分之用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之組合物，係用於對於在包括判定其投予(攝取)之對象之胃液之分泌是否降低、及/或胃液之pH是否上升之之步驟之方法已判定胃液之分泌降低之對象、及/或胃液之pH上升之對象進行經口投予」。在此，「磷之過度納入引起之疾病」可表達為「磷之過度攝取引起之疾病」、「磷之吸收亢進引起之疾病」等。本發明中，「磷之過度納入引起之疾病」較佳可列舉由於胃酸分泌之降低、胃液之pH之上升、PPI之長期間(經口)投予等導致磷吸收過度，並因此發病的疾病，但不限定於此等。亦即更具體而言，因為胃酸分泌降低、胃液之pH之上升、PPI長期間投予等而造成磷過度納入引起並發病的疾病可列舉心血管疾病、異位性鈣化、骨疏鬆症等，但不限定於此等。

本案發明人等發現藉由長期間經口攝取發酵乳製 品與寡醣，能夠抑制磷過度納入。因此本發明之組合物可以對於需要的對象(尤其胃酸分泌降低之對象、胃液之pH上升之對象、長期間投予PPI之對象)跨長期間每日經口投予。亦即，本發明係關於一種磷吸收抑制用組合物，用於對於需要的對象跨長期間每日經口投予。又，本發明係關於一種用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之組合物，係用於對於需要的對象跨長期間每日經口投予。本發明中，長期間例如較佳為1週以上，更佳為2週，更佳為3週以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12週以上)，但不限定於此等。本發明之組合物含有從歷史悠久的食用經驗已實證安全性、味覺性優異之發酵乳製品與寡醣作為有效成分(主成分)，故能無副作用之問題而長期間經口投予。因此本發明中，其投予期間無上限，舉例較佳為30年以下，更佳為20年以下，更佳為10年以下，但不限定於此等。

本發明之組合物的一部分使用寡醣製備。本發明中，寡醣係指少糖類，且指2~20個糖以糖苷鍵鍵結成的化合物。本發明中，寡醣例如：乳果寡醣、異麥芽寡醣、果寡醣、半乳寡醣、木寡醣、大豆寡醣、黑曲黴寡醣(nigerooligosaccharide)、龍膽寡醣(gentiooligosaccharide)、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、巴拉金糖(palatinose)等，但不限定於此等。又，本發明之組合物為酸性時，宜使用不易因酸分解等導致衰減之性質之寡醣。

本發明中，宜使用含有半乳糖作為構成糖之寡醣(半乳糖寡醣等)較佳。含有半乳糖作為構成糖之寡醣係指 2~20個糖以糖苷鍵鍵結成的化合物，指構成此化合物之糖含有1或多數個半乳糖。半乳糖寡醣係含於母乳，有增加腸內雙叉乳桿菌之效果，已知係不易消化吸收之糖。半乳糖寡醣係於特定保健用食品(規格基準型)制度之規格基準中，「由乳糖因β-半乳糖苷酶(β-D-galactoside galactohydrolase、E.C.3.2.1.23，來自隱球菌屬酵母)之作用生成之在乳糖之半乳糖殘基有1或多數個半乳糖以糖苷鍵鍵結成的寡醣，定義為以4’-半乳糖苷基乳糖(Gal(β1-4)Gal(β1-4)Glc)作為主成分者」(平成17年7月1日食安發第0701007號厚生勞動省醫藥食品局食品***長通知「針對特定保健用食品(規格基準型)制度之創設之規格基準之設定等」)。本發明中，半乳糖寡醣只要符合此定義者即可，並不特別限定。

本發明中，半乳糖寡醣例如：將乳糖(Gal(β1-4)Glc)作為基本結構，且具有於此基本結構有1~多數個半乳糖殘基鍵結之結構之寡醣、或半乳糖與葡萄糖以β-1,3鍵結等而成的雙糖類(轉移雙糖類)、Gal-(Gal)n-Glc(n=1~18)、Gal-(Gal)n-Gal(n=1~18)等，但不限定於此等。

半乳糖寡醣可依商業(工業)製造方法獲得。且半乳糖寡醣之製造方法可列舉使例如對於乳糖使半乳糖轉移能力高的β-半乳糖苷酶(主要來自羅倫隱球菌(Cryptococcus laurentii)、環狀芽孢桿菌(Bacillus circulans)等微生物等)作用之方法(澤入淑人，半乳糖寡醣之機能於食品之應用，FOODSTYLE 21,1998,2,76-78)，但不限定於此。

本發明之組合物的一部分係使用發酵乳製品製 備。本發明中，發酵乳製品係指將乳或含有和其同程度之無脂乳固體成分之乳等使用乳酸菌、雙叉乳桿菌、丙酸菌等(菌元等)進行發酵而獲得者全部。本發明中，「乳或含有和其同程度之無脂乳固體成分之乳等」可列舉例如，牛乳、水牛乳、山羊乳、羊乳、馬乳等家畜乳(全脂乳)、該等之部分脫脂乳、脫脂乳、還原全脂乳、還原部分脫脂乳、還原脫脂乳、全脂奶粉、部分脫脂奶粉、脫脂奶粉、全脂濃縮乳、部分脫脂濃縮乳、脫脂濃縮乳、酪蛋白、乳清、乳清蛋白質、乳清相關製品(乳清蛋白質濃縮物(WPC)、乳清蛋白質分離物(WPI)等)、乳蛋白質濃縮物(MPC)、黃油(butter)、黃油乳(butter milk)、奶油(cream)等的1種或2種以上的組合，但不限定於此等。又，本發明中，發酵乳製品較佳可列舉發酵乳(酸酪乳等)、乾酪(熟成乾酪、非熟成乾酪(新鮮乾酪)、加工乾酪等)、乾酪食品、乳清(whey)發酵物，更佳為、發酵乳、乾酪，更佳為酸酪乳、非熟成乾酪，尤佳為酸酪乳，但不限定於此等。

「乳清相關製品」，例如，乳清經濃縮處理而得之濃縮乳清、乳清經乾燥處理而得之乳清粉末、乳清之主要蛋白質等經超過濾(Ultrafiltration：UF)法等濃縮處理後進行乾燥處理而得之乳清蛋白質濃縮物(Whey Protein Concentrate：以下也稱為「WPC」)、乳清經精密過濾(Microfiltration：MF)法、離心分離法等去除脂肪後再以UF法濃縮處理後進行乾燥處理而得之脫脂WPC(低脂肪‧高蛋白質)、乳清之主要蛋白質等經離子交換樹脂法、凝膠過濾法等予以選擇性地分級處理後乾燥處理而得之乳清蛋白質分離物(Whey Protein Isolate：以下也 稱為「WPI」)、經奈米過濾(Nanofiltration：NF)法、電透析法等予以脫鹽處理後乾燥處理而得之脫鹽乳清、將來自乳清之礦物質成分予以沉澱處理再以離心分離法等濃縮處理而得之礦物質濃縮乳清等。又，脫脂乳經MF法、UF法等濃縮處理後進行乾燥處理而得之乳蛋白質濃縮物(Milk Protein Concentrate：以下也稱為「MPC」)，和WPC、WPI同樣，乳糖、鹽類等量減少，酪蛋白、乳清蛋白質之量相對地增加。

本發明中，發酵乳(酸酪乳等)係指「使乳或含有與其為同等以上之無脂乳固體成分之乳等以乳酸菌或酵母發酵成糊狀或液狀者或將此等予以冷凍者」(關於乳及乳製品之成分規格等之省令2條38號)。本發明中，發酵乳只要是此定義所包括者即可，無特殊限定。又，本發明中，乾酪係指「將乳或含有與其為同等以上之無脂乳固體成分之乳等之1種或2種以上組合製備而得之液狀乳予以發酵、添加酵素或添加酸，並從其結果生成之凝乳去除乳清而得者」。本發明中，乾酪可為固體也可為非固體。又，本發明中，乾酪可為熟成品(熟成乾酪)也可為未熟成品(非熟成乾酪)。

本發明中，用於製造發酵乳製品之菌元例如可使用屬於乳桿菌屬、鏈球菌屬、乳球菌(Lactococcus)屬、明串珠菌(Leuconostoc)屬、小球菌(Pediococcus)屬等之乳酸菌，較佳為可使用屬於乳桿菌屬、鏈球菌屬、乳球菌屬之乳酸菌，更佳為使用可屬於乳桿菌屬、鏈球菌屬之乳酸菌，但不限定於此等。亦即更具體而言，可使用包括德氏乳桿菌保加利亞亞種(Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus)、加氏乳桿菌 (Lactobacillus gasseri)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、洛德乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、鼠李乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、口乳桿菌(Lactobacillus oris)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、短乳桿菌(Lactobacillus brevis)、黏膜乳桿菌(Lactobacillus mucosae)、鼠乳桿菌(Lactobacillus murinus)、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)、雙醋酸乳鏈球菌(Streptococcus diacetylactis)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳脂乳球菌(Lactococcus cremoris)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)等乳酸菌、長雙叉桿菌(Bifidobacterium longum)、比菲德雙叉桿菌(Bifidobacterium bifidum)、短雙叉桿菌(Bifidobacterium breve)等雙叉乳桿菌、費氏丙酸桿菌(Propionibacterium freudenreichii)、特恩丙酸桿菌(Propionibacterium thoenii)、丙酸丙酸桿菌(Propionibacterium acidipropionici)、詹氏丙酸桿菌(Propionibacterium jensenii)、貪婪丙酸桿菌(Propionibacterium avidum)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、嗜淋巴丙酸桿菌(Propionibacterium lymphophilum)、顆粒丙酸桿菌(Propionibacterium granulosam)等丙酸菌等之通常在發酵乳之製造使用之微生物，較佳為可使用德氏乳桿菌保加利亞亞種(Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus)、加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、乾酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、洛德乳桿菌 (Lactobacillus reuteri)、鼠李乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、口乳桿菌(Lactobacillus oris)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、短乳桿菌(Lactobacillus brevis)、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳脂乳球菌(Lactococcus cremoris)，更佳為可使用德氏乳桿菌保加利亞亞種(Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus)、加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)、乳脂乳球菌(Lactococcus cremoris)，更佳為可使用德氏乳桿菌保加利亞亞種、加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)，尤佳為可使用德氏乳桿菌保加利亞亞種、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)，但不限定於此等。而且本發明中可將該等微生物(菌元)的1種或2種以上組合使用。

本發明中，發酵乳(酸酪乳等)可使用公知之製造方法獲得。又，本發明中，乾酪也可使用公知之製造方法獲得。例如：非熟成乾酪的組成(質量單位)可列舉例如，全部固體成分為17~19%、蛋白質為11~13%、脂肪為1%以下、碳水化物為2~8%，但不限定於此。

本發明之組合物通常係製備成寡醣、發酵乳製品與其他任意成分之混合物，也可製備成例如分成含有寡醣之部分和含發酵乳製品之部分之其他形態。當製備成分成含有寡醣 之部分和含發酵乳製品之部分形態時，希望將含寡醣之部分與含發酵乳製品之部分同時(經口)投予。

本發明之組合物中，全部固體成分(100質量%)含有之寡醣之濃度較佳為0.1~10質量%，更佳為0.2~8質量%，又更佳為0.3~6質量%，尤佳為0.4~6質量%。又，本發明之組合物中，全部固體成分(100質量%)含有之發酵乳製品之濃度較佳為5~98質量%，更佳為10~97質量%，更佳為15~96質量%，尤佳為18~96質量%。又，本說明書中，若未特別指明，全部固體成分係指於乾燥器內之20℃之乾燥氣體環境乾燥後之質量(包括液狀之油脂之質量)(並非指如粉末飼料之含水固體成分之質量)。

本發明之組合物，就寡醣之投予(攝取)量而言，體重每1kg 1日按固體成分含量較佳為0.1mg~2g，更佳為0.5mg~1.5g，又更佳為1mg~1g，尤佳為5mg~0.5g。又，本發明之組合物，就發酵乳製品之投予(攝取)量而言，體重每1kg 1日按固體成分含量較佳為100mg~10g，更佳為200mg~7.5g，又更佳為300mg~5g，尤佳為500mg~2.5g。

本發明之組合物，就寡醣之對人之投予量，每1日按固體成分含量較佳為0.01g~20g，更佳為0.05g~15g，又更佳為0.1g~10g，尤佳為0.5g~5g。又，本發明之組合物，就發酵乳製品對人之投予量而言，每1日按固體成分含量較佳為1g~100g，更佳為2g~75g，又更佳為3g~50g，尤佳為5g~25g。又，本發明之組合物可對於需投予之對象(患者等)，於餐前、餐後、餐間及/或睡前等適當一次性地投予，也可以分次投予。 又，本發明之組合物，可因應需投予之對象(患者等)之年齡、體重、投予目的而個別設定投予量，投予量並不一定限於前述數值範圍內。

本發明中，發酵乳製品/寡醣之質量比(固體成分換算值)較佳為1~49，更佳為1~30，又更佳為2~9，尤佳為3~8。

本發明之組合物也能以醫藥品(醫藥組合物、營養醫藥組合物、藥劑、經腸營養劑、醫藥品添加物等)、飲食品(飲食品組合物、營養組合物、特別用途食品、營養機能食品、健康食品、食品添加物(食品添加劑)等)、化粧品等的任一形態使用。又，本發明之組合物可添加(摻合)在醫藥品、飲食品、化粧品等使用，及/或和醫藥品、飲食品、化粧品等組合使用。藉此，能對於醫藥品、飲食品、化粧品等賦予磷吸收抑制效果、磷之過度納入引起之疾病之治療效果及/或預防效果。

本發明之組合物作為醫藥品使用(製成醫藥品之形態)時，可以各種形態投予。投予形態如可列舉將經腸營養劑、液劑等醫藥品進行經口投予或經腸投予(經鼻管、胃瘻管、腸瘻管等)等。此時本發明之組合物也可加工為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等製劑而投予。又，該等各種之製劑可列舉依常法對於主劑使用賦形劑、黏結劑、崩散劑、潤滑劑、矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、被覆劑、溶劑、等張化劑等醫藥品製劑之發明所屬之技術領域已知之輔助劑製造者，但不限定於此等。又，該等各種製劑也可含有適量的鈣，再者，也可 含有適量的維生素、礦物質、有機酸、糖類、胺基酸、胜肽類等。

本發明之組合物作為醫藥品使用時，可因應需投予之對象(患者等)之年齡、體重、投予目的(症狀)等而適當選擇其投予量、投予方法。此時本發明之組合物，就其有效投予量而言，可體重每1kg每次例如於5mg~1500mg，較佳為10mg~1000mg，更佳為20mg~750mg，又更佳為30mg~500mg，尤佳為50mg~250mg的範圍適當選擇。又，本發明之組合物，就其有效投予量而言，可每名患者每次於例如0.5g~150g，較佳為1g~100g，更佳為2g~75g，又更佳為3g~50g，尤佳為5g~25g的範圍適當選擇。又，本發明之組合物，就其有效投予量、投予方法而言，可列舉每次體重每1kg於例如5mg~1500mg，較佳為10mg~1000mg，更佳為20mg~750mg，更佳為30mg~500mg，尤佳為50mg~250mg，例如1日投予1次~6次，較佳為1日投予1次~5次，更佳為1日投予1次~4次，更佳為1日投予1次~3次，跨例如1週以上，較佳為1週~12月，更佳為2週~6月，更佳為3週~4月，尤佳為4週~2月投予。再者，本發明之組合物，可以對於需投予之對象(患者等)於餐前、食事後、餐間及/或睡前等適當一次性地投予，也可分次投予。又，本發明之組合物可邊實際對於對象投予後之狀態、血液檢査之動向等進行觀察，邊因應各對象之狀態個別地調整其有效的投予次數。

本發明之組合物作為飲食品使用(製成飲食品之形態)時，能以各種形態攝取。作為其攝取形態，例如，使乳 製品、流質飲食等飲食品經口攝取或經腸攝取(經鼻管、胃瘻管、腸瘻管等)等。此時本發明之組合物能製成液狀、糊劑狀、固體狀、粉末狀等飲食品而攝取，實際上，能添加(摻合)在各種飲食品而攝取，及/或和各種飲食品組合攝取。又，該等飲食品較佳可列舉水、飲料、點心(包括甜點等)、乳製品、流質飲食(包括高營養價之飲食品等)、嬰幼兒用配方奶、即食食品，更佳為水、飲料、點心、乳製品、流質飲食、嬰幼兒用配方奶，更佳為點心、乳製品、流質飲食，尤佳為乳製品，但不限定於此等。亦即，更具體而言可列舉：牛乳、清涼飲料、發酵乳、酸酪乳、乾酪、麵包、小麵包(biscuit)、薄脆餅(cracker)、布丁、果凍、冰淇淋、披薩餅皮、配方奶粉、流質飲食、病人用食品、營養食品、冷凍食品、食品組合物、加工食品、其他市售食品等。又，該等各種飲食品也可提供作為各種學校、照護機構、公衛機構的供食等。

本發明之組合物製成飲食品使用時，可因應需攝取之對象(人)之年齡、體重、攝取目的等而適當選擇其攝取量、攝取方法，其有效成分宜直接、維持原狀態經口攝取較佳。此時本發明之組合物，就其形態而言可列舉乳製品、流質飲食等，例如，可為果汁型飲料、奶昔型飲料等，可在攝取前溶解‧分散於水等之粉末狀食品等。又，本發明之組合物，就其有效攝取量而言，每日按固體成分含量例如為0.5g~150g，較佳為1g~100g，更佳為2g~75g，又更佳為3g~50g，尤佳為5g~25g。又，本發明之組合物可對於需攝取之對象在餐前、食事後、餐間及/或睡前等適當一次性地投予，也可分次投予。 又，本發明之組合物可作為代餐，也可作為飲食的輔助。

本發明之組合物作為醫藥品、飲食品使用時，可依該技術領域中具有通常知識者周知之方法製造。若為該技術領域中具有通常知識者，可適當選擇本發明之組合物或其處理物和其他成分予以混合之調合步驟、殺菌步驟、發酵步驟、濃縮步驟、成形步驟、煅燒步驟、乾燥步驟、冷卻步驟、造粒步驟、包裝步驟等並組合，製成所望之醫藥品、飲食品。本發明之組合物作為酸性之醫藥品、飲食品使用時，其pH宜設定為例如2~6，較佳為3~5。

本發明之組合物製成各種乳製品使用時，可依該技術領域中具有通常知識者周知之方法製造。例如，製作酸酪乳時，可經如培養乳酸菌等菌元之製備步驟，視需要摻合(添加)半乳糖寡醣後混合乳成分等之原料乳之調合步驟、菌元和原料乳混合後於預定溫度保溫之發酵步驟、使發酵乳降溫至預定溫度之冷卻步驟，視需要將發酵乳破碎、微粒化等後摻合半乳糖寡醣之混合步驟，視需要摻合香料、風味物質等之調味(flavoring)步驟、填充步驟等之方法製造。此時菌元例如可使用乳桿菌(Lactobacillus)屬之乳酸菌及鏈球菌(Streptococcus)屬之乳酸菌之混合物，較佳為能使用德氏乳桿菌保加利亞亞種(Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus)、及嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)之混合物。又，製作乾酪的情形，可經如前述菌元之製備步驟、如前述之原料乳之調合步驟、如前述之發酵步驟、摻合凝乳酶(rennet)之乾酪凝塊之生成步驟、乾酪凝塊之切斷步驟、乾酪乳清之排出步驟、加鹽步驟、 熟成步驟等之方法製造。此時菌元例如可使用乳桿菌(Lactobacillus)屬之乳酸菌，較佳為能使用德氏乳桿菌保加利亞亞種(Lactobacillus delbrueckii subsp.Bulgaricus)、瑞士乳桿菌(Lactobacillus helveticus)。

本發明之組合物作為醫藥品、飲食品使用時，可進一步摻合附加的營養素而調整其營養學的組成。本發明中，附加的營養素可使用蛋白質、糖質、脂質、胜肽、胺基酸、食物纖維、維生素類、礦物質類、有機酸、有機鹼、果汁、香料類、人工甘味料(例如，阿司巴甜(aspartame)等)等。此時蛋白質例如可使用全脂奶粉、脫脂奶粉、部分脫脂奶粉、全脂濃縮乳、脫脂濃縮乳、部分脫脂濃縮乳、酪蛋白、乳清粉、乳清蛋白質、乳清蛋白質濃縮物、乳清蛋白質分離物、α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳白蛋白、乳鐵蛋白、大豆蛋白質、雞蛋蛋白質、肉蛋白質等、該等之分解物、黃油、奶油、乳清、乳清礦物質、非蛋白質態氮、唾液酸、磷脂質、乳糖等各種來自乳之成分等。又，也可使用酪蛋白磷肽、精胺酸、離胺酸等胜肽、胺基酸。又，糖質可使用例如：蔗糖、葡萄糖、果糖、蜂蜜等糖類、加工澱粉(糊精(麥芽糊精、難消化糊精等)，此外可使用可溶性澱粉、英國澱粉(british starch)、氧化澱粉、澱粉酯、澱粉醚等)、食物纖維等。再者，脂質可使用例如：豬脂、魚油等、該等之分提油(fractionated oil)、氫化油、酯交換油等動物性油脂；棕櫚油、紅花油、玉米油、菜籽油、椰子油、該等之分提油、氫化油、酯交換油等植物性油脂等。

本發明之組合物作為醫藥品、飲食品使用時，也可以摻合(添加)有便臭減低效果之洋菇(champignon)提取物例如0.005~0.5重量%、有營養強化效果之類胡蘿蔔素製劑(例如包括α-胡蘿蔔素、β-胡蘿蔔素、番茄紅素、葉黃素等)例如0.00001~0.0002重量%。又，也可以摻合兒茶素、多酚等作為抗氧化劑。再者，也可以摻合有脂質代謝亢進效果等之肉鹼(carnitine)。肉鹼是在肝臓、腎臓由離胺酸與甲硫胺酸生成的活體微量成分，已知隨年齡增長其生成量會降低。肉鹼會向肌肉細胞傳遞長鏈脂肪酸等，在營養成分之代謝顯示重要作用。

食物纖維分類為水溶性食物纖維與不溶性食物纖維，皆可使用。而且就水溶性食物纖維而言可使用難消化性寡醣之乳酮糖(lactulose)、乳糖醇(lactitol)、棉子糖(raffinose)。難消化性寡醣之生理機能有直接以未消化物的狀態到達大腸，貢獻於腸內雙叉乳桿菌之活化、增殖並改善腸內環境之效果等。乳酮糖是由半乳糖與果糖構成的合成雙糖類，作為高氨血症之治療用基本藥劑(Bircher,J.et al.,Lancet i：890,1965)。慢性肝衰竭造成之慢性再發型肝性腦病變(hepatic encephalopathy)對於乳酮糖之投予、肝衰竭用之特殊胺基酸輸液(Fischer液)等反應良好。乳糖醇(β-galactosyl-sorbitol)應稱為第二代之乳酮糖，在慢性肝性腦病變之臨床效果與乳酮糖為同程度(Lanthier,PL.and Morgan,M.,Gut,26：415,1985；Uribe,M.,et al.,Dig.Dis.Sci.,32：1345,1987；Heredia,D.et al.,J.Hepatol,7：106,1988；Riggio,O.,et al.,Dig.Dis.Sci.,34：823,1989)，可作為高氨血症之治療用藥劑。

又，水溶性食物纖維可使用有脂質代謝之改善效果(膽固醇降低作用、中性脂肪降低作用)的果膠(原果膠(protopectin)、果膠酸、果膠酸)、瓜爾豆膠酵素分解物、羅望子膠(tamarind seed gum)等。瓜爾豆膠酵素分解物據認為有血糖值上升之抑制效果、胰島素節約效果(insulin sparing efficacy)(大和谷一彥等人，日本營養‧食糧學會誌，46：199,1993)。再者，就水溶性食物纖維而言，高分子水溶性食物纖維可使用蒟蒻聚葡甘露糖、藻酸、低分子藻酸、洋車前子(psyllium)、***膠、海藻多糖類(纖維素、木質素樣物質、瓊脂、卡拉膠、藻酸、褐藻糖膠(fucoidan)、昆布醣(laminarin))、微生物膠(威蘭膠(Welan gum)、卡德蘭膠、黃原膠、結蘭膠、葡聚糖、普魯蘭糖(pullulan)、鼠李聚糖膠(Rhamsan gum))、其他膠(來自種子之刺槐豆膠、羅望子膠、塔拉膠(tara gum)、來自樹汁之刺梧桐樹膠、黃蓍膠)等，低分子水溶性食物纖維可使用聚葡萄糖、難消化性糊精、麥芽糖醇等。

另一方面，就不溶性食物纖維可言可使用纖維素、半纖維素、木質素、幾丁質、幾丁聚糖、大豆食物纖維、小麥麩皮、松纖維、玉米纖維、甜菜纖維等。就不溶性食物纖維之生理機能而言，有增加不消化物在大腸的體積、使通過時間縮短，藉此增加排便次數並增加便量之效果。

維生素類可使用例如：維生素A、胡蘿蔔素類、維生素B群、維生素C、維生素D群、維生素E、維生素K群、維生素P、維生素Q、菸鹼酸(niacin)、菸鹼酸(nicotinic acid)、泛酸、生物素、肌醇、膽鹼、葉酸等。維生素已知有13種。

就礦物質類而言，可使用例如：鈣、鉀、鎂、鈉、銅、鐵、錳、鋅、硒等，也可使用來自天然物之微量元素，例如：礦物質酵母之銅、鋅、硒、錳、鉻、葡萄糖酸銅、葡萄糖酸鋅等。就有機酸而言，可使用例如，蘋果酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸等。管理體液時，通常成為問題之電解質為鈉、氯、鉀、磷、鈣及鎂。調製礦物質之處方時，要考慮以下3點：(1)納入到細胞內之礦物質是否充分分配、(2)患者之內分泌環境是否能充分應付營養基質之投予量與種類、(3)向腎之滲透壓物質之負荷量之推測與為了維持適當尿滲透壓之水分之投予量是否適當。

該等附加的營養素可使用化學合成的成分與來自天然物的成分中的任意者。又，也可以摻合含有目的成分之食品作為原材料。該等成分可將至少1種或2種以上組合摻合使用。

本發明之組合物就滲透壓而言，例如為300~1000mOsm/L，較佳為300~750mOsm/L。又，本發明之組合物於室溫(25℃)測定時，黏度例如為1~40cp(mPa‧s)，較佳為3~20cp。又，本發明之組合物的卡路里例如為0.5~3kcal/mL，較佳為1~2.5kcal/mL，更佳為1~2kcal/mL。本發明之組合物之形態可為固體，也可為液體，也可為凝膠狀、半固體。

本發明之組合物可依飲料、乳製品、流質飲食、經腸營養劑之領域公知之方法製造。例如：本發明之組合物之使用形態為液狀時，可使用如下方法：預先將該組合物(原料液)加熱殺菌後，視需要冷卻，之後無菌地填充於容器之方法(例 如，超高溫(UHT)殺菌法(例如併用130~145℃、1~10秒)、高溫(HTST)殺菌法(例如，100~130℃、1~60秒)，及無菌(aseptic)填充(包裝)法之方法)，本發明之組合物之使用形態為液狀時，可使用該組合物(原料液)填充到容器後，和容器一起進行加熱殺菌之方法(例如，加壓加熱法、高壓釜法)等。亦即，本發明之組合物之使用形態為液狀時，可將基於該組合物之均質化物(將原料液、殺菌液予以均質化者)視需要，再度加熱殺菌(例如：超高溫(UHT)殺菌法、高溫(HTST)殺菌法)後冷卻，之後進行無菌填充之方法、填充在罐容器、軟袋等後，和容器一起進行加熱殺菌之方法等。而且本發明之組合物之使用形態為粉末狀時，可使用將基於該組合物之均質化物視需要進行例如真空蒸發濃縮、冷凍濃縮後，進行例如：噴霧乾燥、冷凍乾燥之方法等。

本發明之組合物就其用途亦可表達為如以下(1)~(11)。

(1)一種磷吸收之抑制方法，包括使對象(經口)投予(攝取)發酵乳製品與寡醣、或含此等的組合物之步驟。

(2)一種發酵乳製品與寡醣，係用於抑制磷吸收。

(3)一種磷吸收抑制用組合物之製造方法，包括摻合發酵乳製品與寡醣及藥學上可容許之擔體的步驟。

(4)一種組合物，包括發酵乳製品與寡醣，係添加到醫藥品(醫藥組合物)或飲食品(飲食組合物)且用於抑制磷吸收。

(5)一種對於醫藥組合物、營養醫藥組合物、醫藥品、藥劑、飲食組合物、飲食品、營養組合物、特別用途食品、營養 機能食品、健康食品等賦予抑制磷吸收之效果之方法，包括將發酵乳製品與寡醣、或含此等的組合物添加(摻合)在醫藥組合物、營養醫藥組合物、醫藥品、藥劑、飲食組合物、飲食品、營養組合物、特別用途食品、營養機能食品、健康食品等之步驟。

(6)一種用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之方法，包括對於對象投予發酵乳製品與寡醣、或含此等之組合物之步驟。

(7)一種發酵乳製品與寡醣之用途，係用在磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之組合物之製造。

(8)一種發酵乳製品與寡醣，係用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者。

(9)一種磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之組合物之製造方法，包括摻合發酵乳製品與寡醣與藥學上可容許之擔體之步驟。

(10)一種組合物，包括發酵乳製品與寡醣，係用於添加在醫藥品或飲食品且用於磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者。

(11)一種對於醫藥組合物、營養醫藥組合物、醫藥品、藥劑、飲食組合物、飲食品、營養組合物、特別用途食品、營養機能食品、健康食品等賦予磷之過度納入引起之疾病之治療、預防之兩者或任一者之效果之方法，包括對於醫藥組合物、營養醫藥組合物、醫藥品、藥劑、飲食組合物、飲食品、營養組合物、特別用途食品、營養機能食品、健康食品等添加 發酵乳製品與寡醣、或含此等之組合物之步驟。

又，本說明書引用之全部先前技術文獻納入於本說明書作為參照。

【實施例】

1. 試驗材料與試驗方法

1.1. 飼料

發酵乳係以脫脂乳作為培養基，培養乳酸菌(從明治plain Bulgaria Yogurt分離的保加利亞乳桿菌(Lactobacillus bulgaricus)與嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus))，將此獲得之培養物冷凍乾燥。然後將此已冷凍乾燥之發酵乳以10-kGy進行電子束滅菌並製備(製造)。另一方面，在半乳糖寡醣(GOS)原料(Cup-Oligo)中，GOS之含量為73重量%。

對照食使用AIN93M(鈣之含量：0.5重量%、磷之含量：0.3重量%)。發酵乳與GOS原料之試驗食(YG食)係使用將一部分的酪蛋白替換為發酵乳之冷凍乾燥物，並將一部分蔗糖(5重量%)替換為GOS而製作者。此時對照食與試驗食(YG食)調整成鈣、磷、粗蛋白質之濃度為同等。又，粗蛋白質之濃度係以凱氏(Kjeldahl)法測得之氮含量×6.38計算。

發酵乳與GOS原料之試驗食(YG食)及對照食之組成示於表1中。

在此，表1之「不含有鈣及磷之AIN-93M礦物質預混物」之組成示於表2中。

又，表1之「含有重酒石酸膽鹼之AIN-93維生素預混物」之組成示於表3中。

1.2.動物

使用32隻11週大的Wistar系雄性大鼠(購自日本SLC)。將這些大鼠在明暗周期為12小時之室溫(25℃)房間中，以不銹鋼代謝籠個別飼養。將這些大鼠馴化1週後，以群間體重均一的方式以8隻為一群，分成以下4群。在此，PPI為奧拉美唑鈉鹽(omeprazole sodium)(Omepral Injection 20，阿斯利康製藥公司)。

- Control(對照)群(對照食之給予及溶劑之投予)

- PPI群(對照食之給予及PPI之投予)

- YG群(YG食之給予及溶劑之投予)

- YG+PPI群(YG食之給予及PPI之投予)

1.3. 試驗方法

對於全部之群(對照群、PPI群、YG群、YG+PPI群)，只在暗期之時間帶給予對照食、YG食(試驗飼料)，期間跨12週。此時，對照群及PPI群適用配對餵養(pair feeding)法， 並配合YG群及YG+PPI群之試驗飼料之攝取量。並且，PPI群及YG+PPI群於暗期開始前1小時前每日以20mg/kg-BW的用量對於前述大鼠皮下投予PPI。又，作為預備試驗，以20mg/kg-BW之用量對於成熟大鼠皮下投予PPI時，胃液之pH為基線之pH：1.8±0.2，相對於此，皮下投予後2~5小時成為pH：7.0±0.2、9~12小時後成為pH：2.5±0.3，確認顯示顯著高數值。又，對照群及YG群中，以同樣方法在暗期開始前1小時，每日以20mg/kg-BW的用量對於前述大鼠皮下投予生理食鹽水。又，全部的群，於試驗期間中係自由攝取離子交換水。

試驗開始起第4週、第12週，以3日期間收集各大鼠的糞尿，使用於鈣、磷之測定。在此，試驗結束時，於戊巴比妥(pentobarbital)麻醉下從腹部大動脈抽血，並將各大鼠宰殺。然後，於將各大鼠宰殺後，摘除各大鼠之右大腿骨，以乙醇(70%)保存，使用在X射線CT之測定、μCT之測定、骨強度之測定。

‧利用X射線CT進行之大腿骨之骨密度(BMD)與骨強度之測定(Latheta之CT造影)

使用動物用CT裝置Latheta(LCT-100M，Aloka公司)，以1mm的間隔拍攝各大鼠之右大腿骨之影像。然後使用Latheta軟體(version 1.31)解析此等拍攝的影像，算出皮質骨密度、海綿骨密度、全骨密度、皮質骨厚、最小剖面二次力矩(MMICA)、剖面二次極力矩(PMICA)。大腿骨為主的骨，一般由稱為「皮質骨」與「海綿骨」的2種結構部構成，依骨種類不同，此2種結構的比例不同。在此，皮質骨係被覆骨表面 部之硬且緻密的結構。另一方面，海綿骨為細小的骨複雜地組合成的網目狀結構。「皮質骨密度」，係指「皮質骨」之部分之骨密度(每單位體積(單位面積)之骨量)。「海綿骨密度」，係指上述「海綿骨」之部分之骨密度(每單位體積(單位面積)之骨量)。「全骨密度」係指上述「皮質骨」之部分與「海綿骨」之部分合併的骨密度(每單位體積(單位面積)之骨量)。此等皆為顯示骨強度之指標。又，「皮質骨厚」係指皮質骨之厚度。已知若骨之粗胖度相同，皮質骨之厚度愈厚，則力學強度有增高的傾向。再者，「最小剖面二次力矩(MMICA)」係指代表對抗彎曲之強度之剖面之強度之一指標。成為對於如圓棒般的構件，施加負載使產生彎曲時，對抗此彎曲之負載之強度之指標。此時剖面二次力矩愈大，則對於彎曲之抗性愈強。亦即針對複數之骨比較最小之剖面二次力矩，能夠相對地比較對抗彎曲之強度。另一方面，「剖面二次極力矩(PMICA)」係指代表對抗扭轉之強度之剖面強度之一指標。成為當對於如圓棒之構件施加負載而產生扭轉(於維持固定一端之狀態，使相反側之端旋轉)時，此扭轉對負載之強度之指標。實際上，剖面二次極力矩係由構件之剖面之半徑與負載之負荷之大小決定。此時剖面二次極力矩愈大，對於扭轉之抗性愈強。亦即，針對複數之骨，設定負載之負荷為相同條件並比較剖面二次極力矩，能夠相對地比較對抗扭轉之強度。

‧利用μCT所為之大腿骨遠位骨幹端之骨微細結構之測定(μCT造影)

使用μCT(ScanXmate-L080，Comscantecno公司)，以2m 的長度對於距各大鼠之右大腿骨之成長板0.5mm之處之影像進行造影。μCT比起通常的CT，造影之視野較窄，但解析能力(最終能認識之最小尺寸)較高為其特徵。μCT能於試樣未破壞的狀態詳細地觀察其內部結構，依實際條件，能判別1~10μm的形狀。造影條件設為管電壓：80kV、管電流：100μA、倍率：6.96、立體像素尺寸：14.368×14.368×14.368μm。並且，為了使射束硬化效果減弱，使用厚0.1mm之黃銅隔板。使用TRI/3D-BON軟體(Ratocsystems engineering公司)計算骨小樑(trabecula)之骨密度(BV/TV，%)、骨小樑厚(Tb.Th，μm)、骨小樑數(Tb.N，mm^-1)、骨小樑間隙(Tb.Sp，μm)、骨髓空間之星體積(star volume)(V*m.space，mm³)、骨小樑之星體積(V*tr，mm³)、組織之單位體積之結點(Nd：3個以上之骨小樑之結合點)之數目(N.Nd/TV)、組織之單位體積之終端點(Tm：未和其他骨小樑結合之端點)之數目(N.Tm/TV)、組織之單位體積之皮質(Ct：和皮質骨之結合點)之數目(N.Ct/TV)、組織之單位體積之骨之解析部分之總骨架線長(TSL/TV)、總體積(Tt.V，mm³)、皮質骨體積(Ct.V，mm³)、皮質骨體積之比例(Ct.V/Tt.V，%)、平均之皮質骨厚(Ct.Th，mm)、最小剖面力矩(Imin，mm³)、密度加權最小剖面力矩(Imin Dn，mm(mm²))。在此，「骨小樑(trabecula)」係海綿骨之基本單位，係如網目般縱橫地蔓延的海綿狀部分。在此，比起皮質骨，骨代謝更為旺盛。又，「骨髓」係指骨小樑的間隙。在此，由紅血球、白血球、血小板等生產。「骨小樑厚」係骨小樑之厚度，「骨小樑數」係每單位長度之骨小樑之個數。「骨小樑間隙」係指2個骨小 樑之間隙的幅度。此等皆是顯示海綿骨之強度之指標。並且，各數值可從例如μCT獲得之骨之斷層之影像對於骨小樑之三維結構解析而定量地算出。再者，「星體積」係骨疏鬆化之指標，係從任意處於全方向無遮蔽而俯瞰的範圍的體積。例如，若保持骨髓空間之直線的連續性，則骨髓空間之星體積會增大。又，若保持骨小樑之直線的連續性，則骨小樑之星體積會增大。亦即星體積之解析係求出骨髓空間之星體積與骨小樑之星體積，並使用此等的數值作為骨疏鬆化之指標。又，Node-strut解析係將骨小樑結構視為只有點與線之結構體，而評價骨小樑結構之方法，對於骨小樑圖像實施影像處理，使骨小樑結構骨架化並以二維表現。其次，求出結點(3個以上之骨小樑之結合點)、終端點(未和其他骨小樑結合之末端點)、皮質(骨小樑與皮質骨之結合點)，然後將結點、終端點、皮質連結並求出總骨架線長，將各數值作為骨小樑之內部結構變化之指標。

‧三點彎曲試驗

使用已進行Latheta之CT造影與μCT造影之右大腿骨，利用骨強度試驗機(Bone Strength Tester model TK-252C，室町機械公司)實施三點彎曲試驗。亦即，將右大腿骨放置在支持器具(間隔：15mm)之上，向大腿骨之中央部垂直地以5mm/分鐘之定速施力直到骨折為止，算出斷裂能量、剛性、最大負載。在此，三點彎曲試驗之「斷裂能量」係指當對於受測試樣施加負荷時，直到受測試樣斷裂為止所需的總能量。又，「剛性」係指對於彎曲、扭轉之力不易變形的程度。亦即，對於力 之變形小時則剛性增大，變形大時則剛性減小。此等皆為顯示待測試樣之強度之指標。

‧鈣與磷的平衡(balance)

使用濕式灰化裝置(Multiwave3000，Perkin elmer公司)，將試驗飼料、糞便、尿於濃硝酸存在下灰化後，使用ICP裝置(ICP-S7500，島津製作所公司)測定鈣、磷。然後以「鈣攝取量」-「糞便中之鈣***量」算出表觀之鈣之吸收量(mg/3日)，以[「鈣攝取量」-「糞便中之鈣***量」]/「鈣攝取量」×100算出表觀之鈣吸收率(%)，以「表觀之鈣吸收量」-「尿中之鈣***量」算出鈣蓄積量(mg/3日)，以[「表觀之鈣吸收量」-「尿中之鈣***量」]/「鈣攝取量」×100算出鈣蓄積率(%)。此時，也和鈣同樣地算出磷之參數。

‧統計解析

全部的數據以平均值±標準誤差進行評價。並且全部數據依Bartlett檢定確認等分散性。在此，認為數據有等分散性時，以PPI與飲食的二個要因實施二元配置分散分析。再者，二元配置分散分析中，交互作用顯著時(Interaction值為0.05以下之時)，進行Tukey-Kramer多重檢定。另一方面，認為數據無等分散性時，實施Kruskal-Wallis檢定，之後實施Steel-Dwass多重檢定。此時若P<0.05，視為統計上顯著。又，使用Excel統計2012(社會資訊服務公司)實施統計解析。表7與表8中，當異種符號間在統計有顯著差異時，賦予「a」、「b」、「c」的符號。

2. 試驗結果

2.1.體重

試驗結束時對照群的體重為340.6±5.2g，PPI群的體重為347.3±4.2g，YG群的體重為348.5±4.1g，YG+PPI群的體重為348.6±5.5g。此時此等群間的體重未認為有顯著差異。

‧全大腿骨之骨密度與骨強度

X射線CT測得之大腿骨之骨密度、骨強度之測定結果、與三點彎曲試驗之測定結果示於表4。在此，由於PPI，大腿骨之全骨密度、皮質骨密度、海綿骨密度、皮質骨厚顯著降低(表2之「對照群」與「PPI群」之比較、「YG群」與「YG+PPI群」之比較中，二元配置分散分析之P值(PPI)為0.0008~0.0113，皆未達5%，代表已顯著降低。)。另一方面，由於YG食，大腿骨之全骨密度、皮質骨密度、海綿骨密度、皮質骨厚顯著增加(表2之「對照群」與「YG群」之比較、「PPI群」與「YG+PPI群」之比較中，二元配置分散分析之P值(飼料)為0.0001以下，皆未達5%，顯示顯著增加)。又，PPI之投予有使最小剖面二次力矩顯著降低，剖面二次極力矩降低之傾向(P值：0.0623)。另一方面，YG食之投予使最小剖面二次力矩及剖面二次極力矩顯著增加。再者，三點彎曲試驗中，PPI之投予使大腿骨之剛性及最大負載顯著降低，但是未認為對於斷裂能量有所影響。另一方面，YG食之投予有使斷裂能量及最大負載顯著增加、大腿骨之剛性增加之傾向(P值：0.0576)。又，對照群(310±11)與PPI群(274±4)之比較中，因PPI之投予造成大腿骨之剛性降低，但於YG群(311±11)與YG +PPI群(309±8)之比較中，未因PPI之投予造成大腿骨之剛性變化。亦即，可認為，原本因為PPI造成大腿骨之剛性降低，而因為YG食造成大腿骨之剛性增加，藉由YG+PPI食之投予，有使PPI之影響抵消的傾向(Interaction值：0.0611)。由該等結果可知，未投予PPI之健康的情形、與投予PPI之骨強度降低的情形，皆因為YG食提高(增加)骨強度。

‧大腿骨之遠位骨幹端之骨微細結構

μCT測得之大腿骨之微細結構之測定結果示於表5。在此，未認為PPI之投予影響海綿骨之骨小樑之骨密度、骨小樑數、骨小樑間隙，但認為有使骨小樑幅降低之傾向(P值： 0.0549)。另一方面，YG食之投予使海綿骨之骨小樑之骨密度、骨小樑數、骨小樑間隙顯著增大(增加)但對於骨小樑幅不認為有影響。又，星體積解析中，PPI之投予對於骨髓空間之星體積、骨小樑之星體積皆未認為有影響。另一方面，YG食之投予使骨髓空間之星體積顯著降低、使骨小樑之星體積顯著增加。再者，Node-strut解析中，PPI之投予對於任一指標皆不認為有影響。另一方面，YG食之投予有使結點數、皮質數、總骨架線長顯著增加，終端點之數降低之傾向(P值：0.0955)。由該等結果可知，未投予PPI之健康之情形、與已投予PPI之骨強度之降低之情形皆由於YG食而改善大腿骨之海綿骨之骨結構。因此啟示為了治療、預防骨疏鬆症等骨結構惡化的疾病，使用本發明之組合物係有效。

μCT測得之大腿骨之皮質骨形態之測定結果示於表6中。在此，皮質骨形態之量測中，PPI之投予的情形，皮質骨體積、皮質骨體積之比例、平均皮質骨厚、最小剖面二次力矩、密度加權最小剖面二次力矩顯著降低。另一方面，YG食之投予的情形，皮質骨體積、皮質骨體積之比例、平均皮質骨厚、最小剖面二次力矩、密度加權最小剖面二次力矩顯著增加。由該等結果可知，未投予PPI之健康的情形、已投予PPI之骨強度之降低的情形，皆因為YG食而使皮質骨之骨密度增大(增加)，大腿骨之海綿骨之骨結構有所改善。

‧鈣與磷之平衡

鈣之平衡之結果示於表7，磷之平衡之結果示於表8。在此，PPI之投予未認為對於鈣之平衡有顯著影響。另一方面，投予YG食的情形，第4週之鈣吸收與第4週及第12週之尿中鈣***顯著增加。又，PPI群之第4週之磷吸收量與磷吸收率顯著增加。另一方面，YG群之第4週之磷吸收量、磷吸收率皆未顯著增加。此時YG+PPI群比起PPI群，磷吸收量、磷吸收率皆顯著減少。因此可知，於健康時YG食不會造成磷平衡有任何影響，但於伴隨PPI之投予之胃酸降低時，YG食會造成磷吸收降低。並且，第12週之磷吸收量、磷吸收率、第4週與第12週之尿中磷***量也觀測到和此為同樣的傾向。由該等結果可知：YG食之投予有使磷吸收降低的效果，於磷吸收異常增加時有使磷吸收正常化的效果。

由以上的結果顯示，含有發酵乳製品與寡醣之組合之組合物有骨強度改善效果、骨密度改善效果、磷吸收抑制效果(磷代謝之正常化效果)。至今為止，完全未知發酵乳製品與寡醣之組合對於磷代謝有什麼影響。亦即本發明中，藉由對於11週大之高齡大鼠跨12週進行發酵乳製品與寡醣之經口投予(經口攝取)，而首度對於長期影響進行評價‧驗證。且首度發現到結果發酵乳製品與寡醣之組合有使胃酸降低時之磷代謝異常(磷之過度納入)正常化之效果。又，此外，本發明中，也首次發現到發酵乳製品與寡醣之組合有特別優異之骨強度改善效果、骨密度改善效果。因此可知：藉由將本發明之組合物經口投予，能使磷代謝之異常正常化，且同時能改善骨強度、骨密度，尤其對於胃酸降低而言可帶來非常有益的效果。

[產業利用性]

藉由長期間投予本發明之組合物即發酵乳製品與寡醣之組合，例如，能使因伴隨胃酸分泌降低之pH之上升造成之磷的過度納入被抑制，使磷吸收回到正常範圍。亦即，本發明之組合物能改善磷代謝之異常。又，本發明之組合物能夠改善磷之過度納入引起之疾病。又，本發明之組合物係由食用經驗悠久之已實證安全性、味覺性優異的成分構成，當投予時對於身體的負擔小，能夠長期間投予。

Claims (8)

1. 一種發酵乳製品與寡醣之用途，係用於製造磷吸收抑制用組合物。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，寡醣係含有半乳糖作為構成糖之寡醣。
3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中，寡醣為半乳糖寡醣。
4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中，發酵乳製品係使用屬於乳桿菌(Lactobacillus)屬之乳酸菌及/或屬於鏈球菌(Streptococcus)屬之乳酸菌獲得之發酵乳製品。
5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中，發酵乳製品為酸酪乳及/或非熟成乾酪。
6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中，前述磷吸收抑制用組合物係用於經口投予胃酸分泌降低之對象及/或胃液之pH上升之對象。
7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中，前述磷吸收抑制用組合物係用於每日經口投予跨至少4週以上。
8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中，前述磷吸收抑制用組合物係作為食品添加劑使用。