JP7046063B2 - 置換ピリド[3,4-b]インドールおよび医薬品としてのその使用 - Google Patents
置換ピリド[3,4-b]インドールおよび医薬品としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
Aは、フェニル、および単環式または二環式の5員~10員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1~5個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、シアノおよびR30からなる群から選択され;
R1、R3、R4およびR6は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび(C1~C4)-アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよび(C1~C4)-アルキル-O-C(O)-からなる群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-、シアノ、R7-O-C(O)-およびR8-N(R9)-C(O)-からなる群から選択され;
R7、R8、R9、R20、R22、R25、R31、R33、R34およびR40は、互いに独立して、水素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C6)-アルキル、(C2~C6)-アルケニル、(C2~C6)-アルキニルおよび(C3~C7)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または(C3~C7)-シクロアルキル、Het、シアノおよび(C1~C4)-アルキル-O-からなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なる置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され、A基中の隣接する環炭素原子に結合する2個のR21基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、5員~7員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、N(R22)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素、(C1~C4)-アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、1個または2個のC(R26)(R27)基では、同一の炭素原子に共に結合するR26およびR27基はオキソであってもよく;
R30は、単環式または二環式の3員~10員環であり、該環は、飽和または不飽和であり、N、N(R31)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1、2または3個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R32は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1~C4)-アルキル-O-、シアノ、R33-N(R34)-およびHetからなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員~7員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、N、N(R40)、OおよびS(O)mからなる群から選択される1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
mは、0、1および2からなる群から選択され、ここで全ての数字mは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい]
の化合物であって、ただし式Iの化合物は、8-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドールではない、化合物およびその薬学的に許容される塩である。
G-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-O-、
G-C(R26)(R27)-O-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-O-C(R26)(R27)-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-C(R26)(R27)-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-S(O)m-、
G-C(R26)(R27)-S(O)m-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-S(O)m-、
G-S(O)m-C(R26)(R27)-、
G-S(O)m-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-、
G-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-N(R25)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-O-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-、
G-O-C(R26)(R27)-C(R26)(R27)-N(R25)-C(R26)(R27)-、
G-S(O)2-N(R25)-。
[式中、
Aは、非置換の、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されるフェニルであり;
Eは、直接結合であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびシアノからなる群から選択され、
全ての他の基および数字は、式Iの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、非置換の、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されるフェニルであり;
Eは、直接結合であり;
Gは、R30であり;
全ての他の基および数字は、式Iの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、非置換の、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されるフェニルであり;
Eは、1~5個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびシアノからなる群から選択され、
全ての他の基および数字は、式Iの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、非置換の、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されるフェニルであり;
Eは、1~5個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、R30であり;
全ての他の基および数字は、式Iの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、単環式または二環式の5員~10員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびシアノからなる群から選択され、
全ての他の基および数字は、式Iの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、単環式または二環式の5員~10員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であり;
Gは、R30であり;
全ての他の基および数字は、式Iの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、単環式または二環式の5員~10員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、1~5個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびシアノからなる群から選択され、
全ての他の基および数字は、式Iの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、単環式または二環式の5員~10員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のもしくは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、1~5個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、R30であり;
全ての他の基および数字は、式Iの化合物の全般的定義におけるか、または本発明の任意の規定された実施形態もしくは構造要素の定義におけるように定義される]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、フェニル、および単環式の5員または6員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1個~4個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびR30からなる群から選択され;
R1、R3、R4およびR6は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C6)-アルキル、および(C3~C7)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または(C3~C7)-シクロアルキル、Het、シアノおよび(C1~C4)-アルキル-O-からなる群から選択される1個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており;
R20、R22、R25、R31およびR40は、互いに独立して、水素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択され;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され、A基中の隣接する環炭素原子に結合する2個のR21基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、5員または6員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、N(R22)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素、(C1~C3)-アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、1個のC(R26)(R27)基では、同一の炭素原子に共に結合するR26およびR27基はオキソであってもよく;
R30は、単環式または二環式の3員~10員環であり、該環は、飽和または不飽和であり、N、N(R31)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1、2または3個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R32は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員~6員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、N、N(R40)およびOからなる群から選択される1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
mは、0、1および2からなる群から選択され、ここで全ての数字mは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、フェニル、および単環式の5員または6員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1~4個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、およびOからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素、(C1~C4)-アルキルおよびR30からなる群から選択され;
R1およびR4は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R3およびR6は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびC1-アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびシアノからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C6)-アルキルおよび(C3~C7)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または(C3~C7)-シクロアルキル、Het、シアノおよび(C1~C4)-アルキル-O-からなる群から選択される1個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており;
R20、R22、R25、R31およびR40は、互いに独立して、水素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択され;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され、A基中の隣接する環炭素原子に結合する2個のR21基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、5員または6員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、N(R22)、およびOからなる群から選択される0、1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素およびC1-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素、(C1~C3)-アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、1個のC(R26)(R27)基では、同一の炭素原子に共に結合するR26およびR27基はオキソであってもよく;
R30は、単環式または二環式の3員~10員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、N、N(R31)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1、または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R32は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび(C1~C4)-アルキル-O-からなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員~6員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、N(R40)およびOからなる群から選択される1個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C3)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
mは、0、1および2からなる群から選択され、ここで全ての数字mは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、フェニル、および単環式の5員または6員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、N、N(R20)およびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1~4個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0または1個の鎖員は、N(R25)、およびOからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素およびR30からなる群から選択され;
R1およびR4は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび(C1~C2)-アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲンおよび(C1~C2)-アルキルからなる群から選択され;
R3およびR6は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびC1-アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、ハロゲンおよび(C1~C2)-アルキルからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C4)-アルキルおよび(C3~C5)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または(C3~C5)-シクロアルキルおよびHetからなる群から選択される1個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基(C1~C2)-アルキルにより置換されており;
R20、R25およびR31は、互いに独立して、水素および(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素、C1-アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、1個のC(R26)(R27)基では、同一の炭素原子に共に結合するR26およびR27基はオキソであってもよく;
R30は、単環式の3員~6員環または二環式の9員~10員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、N、N(R31)、およびOからなる群から選択される0、1、または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R32は、ハロゲン、(C1~C3)-アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員または5員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Oである1個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基(C1~C3)-アルキルにより環炭素原子上で置換されており;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
[式中、
Aは、フェニル、ならびに芳香族複素環基ピラゾリルおよびピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1~3個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0または1個の鎖員は、Oであるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素およびR30からなる群から選択され;
R1およびR4は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびC1-アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲンおよびC1-アルキルからなる群から選択され;
R3およびR6は水素であり;
R5は、ハロゲンおよび(C1~C2)-アルキルからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C4)-アルキルおよび(C3~C5)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、または(C3~C5)-シクロアルキルおよびHetからなる群から選択される1個の置換基により置換されており;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素およびC1-アルキルからなる群から選択され;
R30は、単環式の3員~6員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、N、N(R31)およびOからなる群から選択される0、1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R31は、水素および(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R32は、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員または5員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Oである1個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基(C1~C3)-アルキルにより環炭素原子上で置換されており;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換基により置換されていてもよい]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。
6-ブロモ-9-エチル-1-メチル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-1,5-ジメチル-8-[4-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
2-(4-[6-クロロ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル]ピラゾール-1-イル)エタノール、
6-クロロ-1-メチル-8-[4-(2-ピラゾール-1-イルエトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-9-エチル-1,3-ジメチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-(4-メトキシ-フェニル)-1,9-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-(4-メトキシ-フェニル)-1,5-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボニトリル、
6-クロロ-1-メチル-8-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-1,5-ジメチル-8-[4-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]ピリジン、
6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-8-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-9-エチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
8-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-1,6-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-(4-クロロ-フェニル)-9-エチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-クロマン-6-イル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-9-エチル-1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
4-(6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-ピリジン-2-イルアミン、
6-クロロ-1-メチル-8-[4-(1-メチル-ピロリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-[4-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-9-エチル-1-メチル-8-[4-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、および
6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
からなる群から選択されるか、またはこれらの化合物のいずれか1個である式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
以下の実施例により、本発明を説明する。
ACN アセトニトリル
BDFP 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド
ジクロロメタン錯体
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
FA ギ酸
HEP n-ヘプタン
MeOH メタノール
RT 保持時間
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
LC法1
カラム:Merck Chromolith FastGrad RP-18e、2×50mm、モノリス;フロー:2.0ml/分;溶離液A:水+0.05%TFA、溶離液B:ACN+0.05%TFA;勾配:98%A:2%B(0.0分)~98%A:2%B(0.2分)~2%A:98%B(2.4分)~2%A:98%B(3.2分)~98%A:2%B(3.3分)~98%A:2%B(4.0分)
LC法2
カラム:Merck Chromolith FastGrad RP-18e、2×50mm、モノリス;フロー:2.4ml/分;溶離液A:水+0.05%TFA、溶離液B:ACN+0.05%TFA;勾配:98%A:2%B(0.0分)~98%A:2%B(0.2分)~2%A:98%B(2.4分)~2%A:98%B(3.2分)~98%A:2%B(3.3分)~98%A:2%B(4.0分)
LC法3
カラム:Waters UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm;フロー:0.9ml/分;温度55℃;溶離液A:水+0.05%FA、溶離液B:ACN+0.035%FA;勾配:95%A:5%B(0.0分)~5%A:95%B(1.1分)~5%A:95%B(1.7分)~95%A:5%B(1.8分)~95%A:5%B(2.0分)
LC法4
カラム:Waters UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm;フロー:0.9ml/分;温度55℃;溶離液A:水+0.05%FA、溶離液B:ACN+0.035%FA;勾配:95%A:5%B(0.0分)~5%A:95%B(2.0分)~5%A:95%B(2.6分)~95%A:5%B(2.7分)~95%A:5%B(3.0分)
LC法5
カラム:Waters UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm;フロー:0.9ml/分;温度55℃;溶離液A:水+0.05%FA、溶離液B:ACN+0.035%FA;勾配:98%A:2%B(0.0分)~5%A:95%B(2.0分)~5%A:95%B(2.6分)~98%A:2%B(2.7分)~98%A:2%B(3.0分)
LC法6
カラム:Waters UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm;フロー:0.9ml/分;温度55℃;溶離液A:水+0.1%FA、溶離液B:ACN+0.08%FA;勾配:95%A:5%B(0.0分)~5%A:95%B(1.1分)~5%A:95%B(1.7分)~95%A:5%B(1.8分)~95%A:5%B(2.0分)
LC法7
カラム:Waters XBridge C18、4.6×50mm、2.5μm;フロー:1.6ml/分;温度30℃;溶離液A:水+0.1%FA、溶離液B:ACN+0.08%FA;勾配:97%A:3%B(0.0分)~2%A:98%B(18.0分)~2%A:98%B(19.0分)~97%A:3%B(19.5分)~97%A:3%B(20.0分)
LC法8
カラム:Waters XBridge C18、4.6×50mm、2.5μm;フロー:1.3ml/分;温度30℃;溶離液A:水+0.1%FA、溶離液B:ACN+0.1%FA;勾配:97%A:3%B(0.0分)~40%A:60%B(3.5分)~2%A:98%B(4.0分)~2%A:98%B(5.0分)~97%A:3%B(5.2分)~97%A:3%B(6.5分)
LC法9
カラム:Waters XBridge C18、4.6×50mm、2.5μm;フロー:1.7ml/分;温度50℃;溶離液A:水+0.05%TFA、溶離液B:ACN+0.05%TFA;勾配:95%A:5%B(0.0分)~95%A:5%B(0.2分)~5%A:95%B(2.4分)~5%A:95%B(3.5分)~95%A:5%B(3.6分)~95%A:5%B(4.5分)
LC法10
カラム:Waters XBridge C18、4.6×50mm、2.5μm;フロー:1.3ml/分;溶離液A:水+0.05%TFA、溶離液B:ACN+0.05%TFA;勾配:95%A:5%B(0.0分)~95%A:5%B(0.3分)~5%A:95%B(3.5分)~5%A:95%B(4.0分)~95%A:5%B(4.5分)
LC法11
カラム:YMC-Pack Jsphere H80、2.1×33mm、4.0μm;フロー:1.0ml/分;溶離液A:水+0.05%TFA、溶離液B:ACN+0.05%TFA;勾配:98%A:2%B(0.0分)~98%A:2%B(1.0分)~5%A:95%B(5.0分)~5%A:95%B(6.25分)
LC法12
カラムYMC-Pack Jsphere H80、2.1×33mm、4.0μm;フロー:0.9ml/分;溶離液A:水+0.05%TFA、溶離液B:MeOH+0.05%TFA;勾配:98%A:2%B(0.0分)~98%A:2%B(1.0分)~5%A:95%B(5.0分)~5%A:95%B(6.25分)
LC法13
カラムPhenomenex Luna C18、2.0×10mm、3.0μm;フロー:1.1ml/分;室温;溶離液A:水+0.05%TFA、溶離液B:ACN;勾配:93%A:7%B(0.0分)~5%A:95%B(1.2分)~5%A:95%B(1.4分)~93%A:7%B(1.45分)
LC法14
カラム:Phenomenex Luna C18、2.0×10mm、3.0μm;フロー:1.1ml/分;室温;溶離液A:水+0.05%TFA、溶離液B:ACN;勾配:93%A:7%B(0.0分)~5%A:95%B(1.0分)~5%A:95%B(1.45分)~93%A:7%B(1.5分)
中間体1.
8-ブロモ-6-クロロ-9H-ピリド[3,4-b]インドール
N-クロロスクシンイミド(9.78g、73.29mmol)を、水(100ml)および1Mの塩酸(100ml)中のノルハルマン塩酸塩(10.0g、48.86mmol)の溶液に、遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を、室温で終夜、引き続いて氷中(0℃~5℃)で冷却しながら2時間撹拌した。水(50ml)で希釈後、沈殿物を吸引で濾別し、水で洗浄し、乾燥キャビネット中で乾燥した。標題化合物7.1g(76%)を得た。
LC/MS(LC法10)RT=2.26分;m/z=203.1[M+H]+
b)8-ブロモ-6-クロロ-9H-ピリド[3,4-b]インドール
6-クロロ-9H-ピリド[3,4-b]インドール(0.5g、2.09mmol)を、水(10ml)および1Mの塩酸(10ml)中に入れた。N-ブロモスクシンイミド(0.37g、2.09mmol)を遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で撹拌した。1.5日後、LC/MSによる反応モニタリングにより示されるように、生成物への変換が完了した。沈殿物を吸引で濾別し、水で洗浄し、乾燥キャビネット中で乾燥して、標題化合物642mgをその塩酸塩の形態で得た。
LC/MS(LC法10):RT=2.16分;m/z=281.0[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
6-クロロ-9H-ピリド[3,4-b]インドール(2.0g、9.87mmol)を、DMF(40ml)中に入れ、炭酸セシウム(8.04g、24.68mmol)およびシクロプロピルメチルブロミド(1.33g、0.965ml、9.87mmol)で処理した。この混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を水(20mL)と混合し、EA(50mL×3回)で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標題化合物2.5g(99%)を得た。
LC/MS(LC法6):RT=0.93分;m/z=257.2[M+H]+
b)8-ブロモ-6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
6-クロロ-9-(シクロプロピルメチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール(0.5g、1.94mmol)を、水(4.78ml)および1Mの塩酸(4.78ml)中に入れた。N-ブロモスクシンイミド(0.52g、2.92mmol)を遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した時、更にN-ブロモスクシンイミド(0.52g、2.92mmol)を添加し、混合物を室温で1日間撹拌した。該混合物をEA(20ml×3回)で抽出し、合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて振盪し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物516mgを得て、これを分取RP HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物169mg(19%)をそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
LC/MS(LC法6):RT=1.21分;m/z=334.9[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
N-クロロスクシンイミド(1.92g、54.32mmol)を、水(60ml)および1Mの塩酸(60ml)中のハルマン(2.50g、13.72mmol)の溶液に、遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を、室温で終夜、引き続いて氷中(0~5℃)で冷却しながら2時間撹拌した。LC/MSによる反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した。沈殿物を吸引で濾別し、水で洗浄し、乾燥キャビネット中で50℃において乾燥して、標題化合物2.2g(64%)をその塩酸塩の形態で得た。
LC/MS(LC法10):RT=2.35分;m/z=217.0[M+H]+
b)8-ブロモ-6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩(10.00g、39.51mmol)を、水(250ml)および1Mの塩酸(250ml)中に入れた。N-ブロモスクシンイミド(7.03g、39.51mmol)を遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。更にN-ブロモスクシンイミド(0.52g、2.92mmol)を添加し、混合物を室温で1日間撹拌した。反応モニタリングが生成物への完全な変換を示し、細かい淡黄色の沈殿物が形成された。氷-水中で2時間冷却した後、沈殿物を吸引で濾別し、45℃において減圧下で一定重量まで乾燥して、標題化合物13.00g(99%)をその塩酸塩の形態で得た。
LC/MS(LC法11):RT=2.52分;m/z=295.1[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法6):RT=1.13分;m/z=349.0[M+H]+
6-クロロ-8-ヨード-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
85%のリン酸(155ml)を、6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール塩酸塩(13.1g)に添加した。30分間撹拌した後、追加のリン酸(60ml)を添加した。0℃まで冷却した後、N-ヨードスクシンイミド(12.8g)を3回に分けて6時間内に添加した。16時間暗所で室温において撹拌した後、更にN-ヨードスクシンイミド(3.0g)を添加した。24時間撹拌した後、反応混合物を、氷および水(600ml)の撹拌された混合物に添加した。30分後、沈殿物を濾別し氷-水で洗浄した。次に10Nの水酸化ナトリウム溶液を濾液に添加してpHを10に調節した。新しく形成された沈殿物を吸引で濾別し、最初の沈殿と合わせた。合わせた沈殿物に水を添加し、10Nの水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを9に調節した。1時間撹拌した後、固体を吸引で濾別し、アセトン(250ml)で処理し、再び吸引で濾別した。この手順を、ジエチルエーテルを用いて2回繰り返し、得られた固体を38℃において真空中で乾燥した。次に該固体を、いくらかのDMFの添加と共にMeOHに溶解し、シリカゲルに吸着させた。溶媒の除去後、シリカゲルを充填したブフナー漏斗の上部にシリカゲルを得た。該シリカゲルを、最初にDCMで洗浄して不純物を除去し、次にDCMおよびMeOHの混合物(20:1)で洗浄した。DCM/MeOH濾液を真空中で濃縮し、残留物を、いくらかのアセトンを含有するジエチルエーテルで処理した。固体を吸引で濾別し、真空中で乾燥して、標題化合物10gを得た。
LC/MS(LC法13):RT=0.74分;m/z=343.0[M+H]+
6-クロロ-9-エチル-8-ヨード-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
6-クロロ-8-ヨード-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(3.00g、8.76mmol)をDMF(25ml)に溶解し、撹拌しながら、炭酸セシウム(7.13g、21.89mmol)およびヨードエタン(858μl、10.51mmol)を添加した。16時間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、水およびDCMを添加した。相分離後、水性相をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりDCM/MeOH(95:5)を用いて精製して、標題化合物2.1gを得た。
LC/MS(LC法14):RT=0.87分;m/z=371.1[M+H]+
6-ブロモ-8-ヨード-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
ハルマン(2g)を、2Mの塩酸(60ml)中で懸濁させ、撹拌しながらN-ブロモスクシンイミド(2.15g)を添加した。16時間撹拌した後、反応混合物を、2Nの水酸化ナトリウム溶液を用いて冷却下でpH9に設定した。次にEAを添加し、相を分離し、水性相をEAで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりDCM/MeOH(勾配)を用いて精製して、標題化合物1.69gを得た。
LC/MS(LC法4):RT=1.35分;m/z=261.1[M+H]+
b)6-ブロモ-8-ヨード-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
リン酸(25ml)を、6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(1.56g)に添加し、続いてN-ヨードスクシンイミド(1.61g)を添加した。この混合物を、16時間室温で暗所において撹拌した。次に混合物を、冷却下で、10Mの水酸化ナトリウム溶液を用いてpH9に調節した。EAを添加し、相を分離し、水性相をEAで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりHEP/EA(1:0~0:1、勾配)を用いて精製して、標題化合物1.39gを得た。
LC/MS(LC法8):RT=3.05分;m/z=387.0[M+H]+
6-ブロモ-9-エチル-8-ヨード-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
6-ブロモ-8-ヨード-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(700mg)をDMF(10ml)に溶解し、撹拌しながら、炭酸セシウム(1.47g)およびヨードエタン(180μl)を添加した。2時間アルゴン雰囲気下で撹拌した後、追加のヨードエタン(180μl)を添加し、撹拌を追加の2時間継続した。次に水およびEAを添加した。相を分離し、水性相をEAで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりHEP/EA(勾配)を用いて精製して、標題化合物650mgを得た。
LC/MS(LC法4):RT=1.65分;m/z=415.0[M+H]+
6-クロロ-8-ヨード-1,9-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.38分;m/z=357.0[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-9-エチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法12):RT=3.32分;m/z=323.0[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-9-エチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法10):RT=2.73分;m/z=309.0[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-1-イソプロピル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
触媒量の木炭上のパラジウム(約100mg)を、キシレン(20ml)中の1-イソプロピル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール(3.00g、14mmol)の溶液に添加し、混合物を150℃で7日間撹拌した。触媒を、熱いうちにシリカゲル層を通して濾過により反応混合物から分離し、シリカゲル層を少量のMeOHで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、標題化合物2.280g(77%)を得て、これは更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
LC/MS(LC法6):RT=0.89分;m/z=209.1[M-H]-
b)6-クロロ-1-イソプロピル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
N-クロロスクシンイミド(1.74g、12.00mmol)を、2Mの塩酸(100ml)中の1-イソプロピル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(2.28g、13.72mmol)の溶液に、遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。更にN-クロロスクシンイミド(0.5g、3.82mmol)を少しずつ添加し、混合物を1日間撹拌した。LC/MSによる反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した。該混合物を水(200ml)で希釈し、濃水酸化ナトリウム水溶液で中和し、EAを用いて振盪した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物2.60g(定量的収率)を得た。
LC/MS(LC法6):RT=0.98分;m/z=245.1[M+H]+
c)8-ブロモ-6-クロロ-1-イソプロピル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
N-ブロモスクシンイミド(2.73g、15.33mmol)を、2Mの塩酸(40ml)中の6-クロロ-1-イソプロピル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(2.50g、10.22mmol)の溶液に、遮光しながら少しずつ添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。LC/MSによる反応モニタリングが生成物への完全な変換を示した。該混合物を2Mの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、EAを用いて振盪した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗製の標題化合物3.30g(定量的)を得て、これは更なる精製を行うことなく次の工程に使用した。
LC/MS(LC法6):RT=1.06分;m/z=323.0[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-1-エチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法6):RT=1.04分;m/z=309.0[M+H]+
8-ブロモ-9-ブタ-2-イニル-6-クロロ-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法8):RT=3.74分;m/z=333.1[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法2):RT=1.33分;m/z=363.0[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-9-(2-メトキシエチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法8):RT=3.14分;m/z=339.0[M+H]+
6-クロロ-8-ヨード-1,5-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
水(150ml)を、4-メチル-DL-トリプトファン(1.5g)に室温で添加した。氷冷却下で、濃硫酸(400μl)およびアセトアルデヒド(585μl)を添加した。この混合物を、65℃まで1.5時間加熱した。次に酢酸(12ml)を添加し、第1のポーションの二クロム酸カリウム(30mg)を添加した。加熱して還流後、追加の6ポーションの二クロム酸カリウム(30mg)を、LC/MS制御が出発物質の完全な消失を示すまで添加した。冷却後、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、続いて固体の炭酸ナトリウムで溶液を中和した。次にEAを添加し、相を分離し、水性相をEAで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物677mgを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.03分;m/z=197.1[M+H]+
b)6-クロロ-1,5-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
2NのHCl(30ml)を、1,5-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(677mg)に撹拌下で室温において添加し、続いてN-クロロスクシンイミド(517mg)を添加した。撹拌を1時間継続した。終夜静置した後、反応混合物のpHを氷冷却下で10Mの水酸化ナトリウム溶液によりpH9に調節した。次にEAを添加し、相を分離し、水性相をEAで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりHEP/EAを用いて精製して、標題化合物515mgを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.20分;m/z=231.1[M+H]+
c)6-クロロ-8-ヨード-1,5-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
リン酸(18ml)を、6-クロロ-1,5-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(500mg)に添加し、続いてN-ヨードスクシンイミド(512mg)を添加し、混合物を2.5時間室温で暗所において撹拌した。次に更にN-ヨードスクシンイミド(51mg)を添加し、撹拌を20時間継続した。反応混合物を氷水に注入し、10Mの水酸化ナトリウム溶液によりpHを9に調節した。沈殿物を吸引で濾別し、EAを濾液に添加した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりDCM/エタノール(勾配)を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物683mgを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.38分;m/z=356.9[M+H]+
8-ブロモ-1,6-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
2-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)エチルアミン塩酸塩(3.6g)を、1Mの水酸化ナトリウム溶液およびDCMを用いた処理、相の分離、DCMを用いた水性相の抽出、合わせたDCM相の硫酸ナトリウムでの乾燥、濾過および真空中での濃縮により、遊離塩基に変換した。アミンを乾燥DCM(60ml)中で懸濁させ、トリエチルアミン(2.42ml)を添加した。混合物を-40℃まで冷却した後、撹拌しながら、塩化アセチル(1.03ml)を添加した。30分後、-30℃において、反応混合物を氷水(100ml)に注入した。DCMを真空中で除去し、残留する水性相をEAで3回抽出した。合わせたEA相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液して真空中で濃縮して、粗製の標題化合物4.74gを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.74分;m/z=293.2[M-H]-
b)8-ブロモ-1,6-ジメチル-4,9-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]インドール
N-(2-(7-ブロモ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル)アセトアミド(4.27g)を、乾燥ACN(50ml)に溶解し、オキシ塩化リン(6.62ml)および五酸化リン(14.38g)を添加した。80℃まで加熱した後、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次に氷を添加し、2Mの水酸化ナトリウム溶液を用いて混合物のpHを9に調節した。この水性混合物をEA(3回)で抽出し、合わせたEA相を乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物2.1gを得た。元の水性相をDCM(3回)で追加的に抽出し、合わせたDCM相を乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、追加の標題化合物0.91gを得た。
LC/MS(LC法8):RT=2.81分;m/z=277.1[M+H]+
c)8-ブロモ-1,6-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
8-ブロモ-1,6-ジメチル-4,9-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-b]インドール(3g)を、ニトロベンゼン(25ml)中に懸濁させ、220℃まで加熱した。30分後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、最初はHEP、次にDCM/MeOH 9:1を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮した。残留物を更にDCM/MeOH(勾配)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮して、標題化合物1gを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.44分;m/z=275.1[M+H]+
8-ブロモ-9-エチル-1,6-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.59分;m/z=303.2[M+H]+
6-ブロモ-8-ヨード-1,3-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
アルゴン下で、2-(1H-インドール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(3.00g、13.75mmol)をTHF(60ml)に溶解し、この溶液を0℃まで冷却した。THF中のメチルマグネシウムブロミド溶液(27.49ml、27.49mmol)を撹拌しながらゆっくり添加した。2時間後に第2のポーションのメチルマグネシウムブロミド溶液(27.49ml、27.49mmol)、3時間後に第3のポーションのメチルマグネシウムブロミド溶液(27.49ml、27.49mmol)を添加した。次に塩化アンモニウム水溶液、続いてEAを添加した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりHEP/EA(勾配)を用いて精製して、標題化合物2.35gを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.56分;m/z=174.1[M+H]+
b)1-(2-アセチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オン
アルゴン雰囲気下で、1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オン(2.34g、13.5mmol)をジエチルエーテル(35ml)に溶解した。この溶液を、撹拌しながら0℃において、ジエチルエーテル(50ml)中の塩化亜鉛(2.76g、20.26mmol)にゆっくり添加した。撹拌を30分間継続し、次に塩化アセチル(1.92ml、27.02mmol)を添加した。3時間撹拌した後、氷水、続いて塩化アンモニウム水溶液およびEAを添加した。相を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりDCM/MeOH(勾配)を用いて精製して、標題化合物1.39gを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.58分;m/z=216.1[M+H]+
c)1,3-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
1-(2-アセチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オン(1.38g、6.41mmol)を酢酸(15ml)に溶解し、酢酸アンモニウム(988mg)を添加した。60℃で1時間撹拌した後、反応混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、2Mの水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを9に設定し、混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりDCM/MeOH(勾配)を用いて精製して、標題化合物810mgを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.06分;m/z=197.1[M+H]+
d)6-ブロモ-1,3-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
2Nの塩酸(35ml)を、1,3-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(812mg、4.14mmol)に撹拌下で室温において添加し、続いてN-ブロモスクシンイミド(810mg、4.55mmol)を添加した。撹拌を16時間継続した。次に、反応混合物のpHを、10Mの水酸化ナトリウム溶液を用いて氷冷却下でpH9に調節し、EAを添加し、相を分離し、水性相をEAで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮して、標題化合物1.17gを得た。
e)6-ブロモ-8-ヨード-1,3-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
リン酸(18ml)を、6-ブロモ-1,3-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(1.14g、4.14mmol)に添加し、続いてN-ヨードスクシンイミド(1.05g、4.56mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温で暗所において撹拌した。次にこの混合物を氷水に注入し、10Mの水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを9に調節した。沈殿物を吸引で濾別し、EAを濾液に添加した。相を分離し、水性相をEAで3回抽出した。沈殿物をEAと共に15分間撹拌し、吸引で濾別し、更にEAで洗浄した。合わせたEA相溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりHEP/EA(勾配)を用いて精製して、標題化合物480mgを得た。
LC/MS(LC法8):RT=3.25分;m/z=400.9[M+H]+
6-ブロモ-9-エチル-8-ヨード-1,3-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.66分;m/z=428.9[M+H]+
8-ブロモ-6-クロロ-9-(3-メチルオキセタン-3-イルメチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
2,6-ジブロモ-4-クロロアニリン(6.5g)を、DME(180ml)および水(60ml)の混合物に溶解した。炭酸ナトリウム(9.66g)の添加後、フラスコをアルゴンでフラッシュし、混合物を加熱還流した。3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(5.13g)およびBDFP(1.86g)を乾燥DMF(40ml)中で懸濁させ、シリンジポンプを介して5時間にわたり反応混合物に添加した。2時間後、更にBDFP(0.186g)を反応混合物に別途添加した。添加が終了した時、混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮し、EAおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を残留物に添加した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりHEP/EA(1:0~2:1)を用いて精製した。標題化合物2.02gを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.95分;m/z=301.0[M+H]+
b)2-ブロモ-4-クロロ-6-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イルメチル)アニリン
2-ブロモ-4-クロロ-6-(3-フルオロピリジン-4-イル)アニリン(500mg)をDMF(10ml)に溶解し、水酸化セシウム(750mg)を添加した。アルゴンでフラッシュした後、3-ブロモメチル-3-メチルオキセタン(330mg)を添加し、反応混合物を64時間室温で撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびEAを混合物に添加した。相を分離し、水性相をEAで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりHEP/EA(勾配)を用いて精製して、標題化合物284mgおよび8-ブロモ-6-クロロ-9-(3-メチルオキセタン-3-イルメチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール(工程cの化合物)235mgを得た。
LC/MS(LC法5):RT=2.04分;m/z=385.1[M+H]+
c)8-ブロモ-6-クロロ-9-(3-メチルオキセタン-3-イルメチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
2-ブロモ-4-クロロ-6-(3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イルメチル)アニリン(282mg)をTHF(20ml)に溶解し、アルゴンでフラッシュし、撹拌しながら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(0.73ml、THF中の0.73mmol)を添加した。2時間後、更にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(0.73ml)を添加し、撹拌を16時間継続した。次に飽和塩化アンモニウム溶液、続いてEAを添加して、相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりHEP/EA(勾配)を用いて精製して、標題化合物176mgを得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.63分;m/z=365.1[M+H]+
6-クロロ-9-エチル-8-ピリジン-3-イル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法10):RT=2.15分;m/z=308.0[M+H]+
6-クロロ-8-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法3):RT=1.08分;m/z=442.0[M+H]+
9-(ブタ-2-イニル)-6-クロロ-8-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法12):RT=3.62分;m/z=400.1[M+H]+
2-(6-クロロ-8-(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-9-イル)アセトニトリル
LC/MS(LC法6):RT=0.99分;m/z=387.1[M+H]+
6-ブロモ-9-エチル-1-メチル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.27分;m/z=446.2[M+H]+
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-[1-(2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-9H-ピリド[3,4-b]インドールおよび6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-[2-(2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(1H-ピラゾール-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール(150mg)を、マイクロ波容器中で乾燥DMF(3ml)に溶解し、撹拌しながら、炭酸セシウム(470mg)および3-(ブロモメチル)-2-メチルピリジン塩酸塩(161mg)を添加した。この混合物をマイクロ波炉中で1時間100℃において処理した後、この混合物を冷却し、更に3-(ブロモメチル)-2-メチルピリジン塩酸塩(54mg)を添加した。更にマイクロ波炉中で1.5時間100℃においた後、この混合物を冷却し、濾過して真空中で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加後、混合物をDCMで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。分取RP HPLC後、2種の異性体生成物のそれぞれを含有する画分を合わせて凍結乾燥した。
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-[1-(2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.16分;m/z=416.2[M+H]+
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-[2-(2-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.16分;m/z=416.2[M+H]+
6-クロロ-1,5-ジメチル-8-[4-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.56分;m/z=407.1[M+H]+
6-クロロ-8-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-9-エチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.40分;m/z=339.2[M+H]+
2-(4-[6-クロロ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル]ピラゾール-1-イル)エタノール
LC/MS(LC法4):RT=1.32分;m/z=395.3[M+H]+
6-クロロ-8-(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.77分;m/z=427.2[M+H]+
tert-ブチル4-(6-クロロ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
LC/MS(LC法6):RT=1.24分;m/z=451.0[M+H]+
6-クロロ-1-メチル-8-[4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.63分;m/z=403.2[M+H]+
8-(4-メトキシ-フェニル)-1,6-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.63分;m/z=303.2[M+H]+
9-エチル-1,6-ジメチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.43分;m/z=305.2[M+H]+
6-ブロモ-1,3-ジメチル-8-[4-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.67分;m/z=461.2[M+H]+
6-(6-クロロ-9-エチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-3-メトキシ-ピリジン-2-イルアミン
LC/MS(LC法5):RT=1.42分;m/z=367.2[M+H]+
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(3-フェニル-イソオキサゾール-5-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法8):RT=3.79分;m/z=388.1[M+H]+
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドールおよび6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(1H-ピラゾール-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール(95mg)を乾燥DMF(3ml)に溶解し、撹拌しながら、水素化ナトリウム(15mg)を添加した。30分間撹拌した後、ヨードメタン(48mg)を添加し、撹拌を追加の16時間継続した。次にEAを添加し、この溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取RP HPLCにより精製した。2種の異性体生成物のそれぞれを含有する画分を合わせて、ACNを真空中で除去し、水性残留物を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて塩基性に設定し、DCMで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を水/ACNに溶解し凍結乾燥した。
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.30分;m/z=325.2[M+H]+
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.32分;m/z=325.2[M+H]+
6-ブロモ-9-エチル-1,3-ジメチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.52分;m/z=383.1[M+H]+
6-クロロ-8-(4-メトキシ-フェニル)-1,9-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.52分;m/z=337.2[M+H]+
6-クロロ-1-メチル-8-(2-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.56分;m/z=349.2[M+H]+
[4-(6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-フェニル]-フェニル-メタノール
LC/MS(LC法4):RT=1.54分;m/z=399.2[M+H]+
6-クロロ-1,9-ジメチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.24分;m/z=311.2[M+H]+
LC/MS(LC法8):RT=3.89分;m/z=443.2[M+H]+
b)(2-[4-(6-クロロ-9-エチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-フェノキシ]-エチル)-ジイソプロピル-アミン
マイクロ波容器中で、8-(4-(2-ブロモエトキシ)フェニル)-6-クロロ-9-エチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(70mg)を、ジイソプロピルアミン(3ml)に溶解した。この混合物をマイクロ波炉中で10時間100℃において処理した。冷却後、アミンを真空中で除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりDCM/MeOH(勾配)を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮した。残留物をACNおよび0.05%の塩化水素を含有する水の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥した。標題化合物14mgを、(2-[4-(6-クロロ-9-エチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-フェノキシ]-エチル)-ジイソプロピル-アミン二塩酸塩の形態で得た。
LC/MS(LC法8):RT=2.74分;m/z=464.3[M+H]+
6-クロロ-8-(4-メトキシ-フェニル)-1,5-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.56分;m/z=337.2[M+H]+
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法8):RT=2.48分;m/z=450.3[M+H]+
[4-(6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-ベンジル]-シクロペンチル-アミン
LC/MS(LC法4):RT=1.15分;m/z=390.2[M+H]+
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
を、DME(2ml)および酢酸(0.16ml)に溶解した。モルホリン(28mg)の添加後、反応混合物を15分間室温で撹拌した。次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(144mg)を添加した。16時間撹拌した後、DCMを反応混合物に添加し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取RP HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ACNを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥して、標題化合物45mgをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
LC/MS(LC法4):RT=1.07分;m/z=420.3[M+H]+
4-(6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-ベンズアルデヒド
LC/MS(LC法4):RT=1.40分;m/z=321.1[M+H]+
[4-(6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-フェニル]-ピリジン-2-イル-メタノール
LC/MS(LC法4):RT=1.30分;m/z=400.2[M+H]+
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボニトリル
LC/MS(LC法4):RT=1.32分;m/z=314.2[M+H]+
b)6-クロロ-1-メチル-8-[4-(キノリン-2-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
4-(6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)フェノール(167mg)をDMF(5ml)に溶解した。2-(クロロメチル)キノリン塩酸塩(125mg)の添加後、反応混合物を3時間60℃で撹拌した。次に水を添加し、水性相をEAで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取RP HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ACNを真空中で除去し、形成した沈殿物を吸引で濾別し、40℃で乾燥して、標題化合物50mgをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。この塩36mgを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、固体を吸引で濾別し、水で洗浄し、40℃で乾燥して、標題化合物20mgを得た。
LC/MS(LC法4):RT=1.62分;m/z=450.3[M+H]+
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボン酸および8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボキサミド
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(21mg)を、氷浴中での冷却下で、濃硫酸(3ml)中で懸濁させ、4時間90℃で加熱した。冷却後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取RP HPLCにより精製した。2種の生成物のそれぞれを含有する画分を合わせて、ACNを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥した。
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボン酸
LC/MS(LC法4):RT=1.15分;m/z=333.2[M+H]+
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボキサミド
LC/MS(LC法8):RT=2.33分;m/z=332.2[M+H]+
b)8-[3-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
4-(6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)フェノール(135mg)をDMF(5ml)に溶解した。5-ブロモ-2-クロロピリミジン(101mg)の添加後、反応混合物を3時間60℃で撹拌した。次に水を添加し、水性相をDCMで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取RP HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせて、ACNを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥した。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりEA/HEP(1:1~1:0)を用いて更に精製した。生成物を含有する画分を合わせて真空中で濃縮した。残留物を水/TFA中で凍結乾燥して、標題化合物48mgをそのトリフルオロ酢酸との塩の形態で得た。
LC/MS(LC法5):RT=1.54分;m/z=465.1[M+H]+
6-ブロモ-9-エチル-1-メチル-8-(1-キノリン-2-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法4):RT=1.50分;m/z=496.3[M+H]+
6-クロロ-1-メチル-8-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.11分;m/z=403.2[M+H]+
6-クロロ-8-[4-([1,4]ジオキサン-2-イルメトキシ)-フェニル]-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.45分;m/z=409.3[M+H]+
6-クロロ-1-メチル-8-[4-(キナゾリン-2-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.51分;m/z=451.2[M+H]+
8-(4-[2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドールおよび3-ブロモ-8-(4-[2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
乾燥DMF(4ml)を、8-(4-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ)フェニル)-6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール(52mg)に添加し、続いてN-ブロモスクシンイミド(44mg)を添加した。混合物を3時間40℃で撹拌した。更にN-ブロモスクシンイミド(22mg)を添加し、混合物を更に3時間40℃で撹拌した。終夜室温で静置した後、水を添加し、水性相をDCMで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空中で濃縮した。残留物を分取RP HPLCにより精製した。2種の生成物のそれぞれを含有する画分を合わせて、ACNを真空中で除去し、残留物を凍結乾燥した。
8-(4-[2-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.57分;m/z=481.1[M+H]+
3-ブロモ-8-(4-[2-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=2.13分;m/z=559.0[M+H]+
2-[4-(6-クロロ-9-エチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-ピラゾール-1-イル]-エタノール
LC/MS(LC法4):RT=1.16分;m/z=355.2[M+H]+
6-クロロ-1,5-ジメチル-8-[4-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]ピリジン
LC/MS(LC法5):RT=1.52分;m/z=417.1[M+H]+
6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-8-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法3):RT=1.08分;m/z=402.0[M+H]+
5-(6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
LC/MS(LC法6):RT=1.10分;m/z=373.2[M+H]+
5-(6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-3-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル
LC/MS(LC法6):RT=1.13分;m/z=387.1[M+H]+
6-クロロ-9-シクロプロピメチル-1-メチル-8-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法6):RT=1.09分;m/z=419.2[M+H]+
6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-1-メチル-8-(6-ピロリジン-1-イルピリジン-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法6):RT=1.01分;m/z=417.2[M+H]+
6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-1-メチル-8-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法6):RT=0.93分;m/z=446.2[M+H]+
6-クロロ-8-(4-メトキシ-フェニル)-9-(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール
LC/MS(LC法5):RT=1.70分;m/z=393.3[M+H]+
6-クロロ-5-(6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-ピリジン-2-イルアミン
LC/MS(LC法5):RT=1.59分;m/z=383.1[M+H]+
実施例6
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.45 (d, 1 H), 8.41 (dd, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 4.29 (q, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 0.68 (t, 3 H)
実施例7
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.54 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.88 (d, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 5.16 - 5.28 (m, 1 H), 5.04 - 5.15 (m, 1 H), 4.13 (br s, 1 H), 3.37 (br s, 1), 2.85 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 0.80 (t, 3 H)
実施例8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.14 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.54 - 7.75 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 4.53 (d, 2 H), 4.36 (d, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H)
実施例10
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.22 (s, 1 H), 8.48 - 8.53 (m, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 5.21 (q, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 4.26 (t, 2 H), 3.80 (q, 2 H)
実施例13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.17 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 6.28 (t, 1 H), 4.56 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 2.77 (s, 3 H)
実施例21
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 15.26 (br s, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 4.41 (q, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 0.89 (t, 3 H)
実施例22
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.61 - 8.73 (m, 2 H), 8.51 (br d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H)
実施例27
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.31 (br s, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.60 - 7.74 (m, 3 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H)
実施例33
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.66 (br s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.70 (br d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H)
実施例39
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.18 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H)
実施例45
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.11 (br s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 2 H), 6.27 (t, 1 H), 4.56 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H)
実施例46
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.11 (s, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 4.07 (dd, 1 H), 3.76 (dd, 1 H), 0.69 - 0.80 (m, 1 H), -0.17 - 0.28 (m, 2 H), 0.03 - 0.16 (m, 2 H)
実施例55
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 9.47 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.69 (br d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 1 H), 3.74 - 3.95 (m, 1 H), 0.99 (t, 3 H)
実施例116
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.58 (d, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 5.51 (s, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 0.74 (t, 3 H)
実施例148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.81 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.60 (br d, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 4 H), 7.61 (d, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 0.86 (t, 3 H)
実施例149
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 12.45 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.54 (br d, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 3 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H)
実施例184
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.18 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.23 (d,1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 4.22 (t, 2 H), 2.87 (t, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 1.96 - 2.03 (m, 2 H)
実施例209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.87 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 4.45 (q, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 0.92 (t, 3 H)
実施例215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.30 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 2 H), 6.10 (s, 2 H), 2.79 (s, 3 H)
実施例228
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 11.18 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 2 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.53 - 2.67 (m, 3 H), 2.32 - 2.44 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 1.49 - 1.58 (m, 1 H)
実施例256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.66 - 8.78 (m, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 7.46 - 7.59 (m, 3 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 4.54 (d, 2 H), 4.35 (d, 2 H), 4.33 (q, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 0.84 (t, 3 H)
A)ATDC5細胞における軟骨形成活性アッセイ
本発明の化合物の軟骨形成の可能性を、クローンマウス軟骨形成ATDC5細胞を使用して決定した(T.Atsumiら、Cell Differ.Dev.1990年、30、109~116頁)。ATDC5細胞はマウス胚AT805奇形腫細胞に由来し、前駆体細胞から軟骨細胞への多段階軟骨形成分化過程を研究するために頻繁に使用される(C.Shukunamiら、Exp.Cell Res.1998年、241、1~11頁;H.Akiyamiら、J.Bone Miner.Res.1996年、11、22~28頁;H.Akiyamiら、Biochem.Biophys.Res.Commun.1997年、235、142~147頁;C.Shukunamiら、J.Cell Biol.1996年、133、457~468頁;C.Shukunamiら、J.Bone Miner.Res.1997年、12、1174~1188頁)。未分化ATDC5細胞は、線維芽細胞様形態構造を示すコンフルエンスまで、in vitroで成長する。インスリンの存在下で、細胞は過渡的凝集を経て、多数の結節構造(軟骨小結節)を形成する。これらの小結節の軟骨性特質は、両方とも軟骨細胞の分子マーカーの、プロテオグリカン(アグリカン)の産生およびII型コラーゲンの発現(発現解析による)の根拠として、アルシアンブルー染色により示された(C.Shukunamiら、J.Cell Biol.1996年、133、457~468頁)。
アッセイでは、ヒト関節軟骨細胞を関節軟骨から酵素消化により収集し、数回継代して、軟骨細胞を脱分化させ、細胞を増殖させた。細胞を細胞ペレットとして、本発明の化合物の存在下で2週間培養し、軟骨形成マーカーのアグリカン(プロテオグリカン)の産生により、軟骨形成分化を定量化した。
本モデルでは、ラットにおけるACLT-pMx手術を介して変形性関節症を誘発させ、第一読み取りとして病理組織学的関節損傷の評価を行った。イソフルランによる全身麻酔下(3L/分 O2中の4%~5%)で、ラットの右脚を剪毛し、Cutasept(登録商標)(Beiersdorf、ドイツ)で消毒した。次に、脚を伸ばしながら、関節の内側において膝蓋骨の近くの皮膚切開を行った。膝蓋骨を側方にずらした後、膝蓋腱の内側における関節包の切開を行い、関節腔に接近した。前十字靱帯を、改良型の鋭利なフック(「Ohrhebel nach Wagener」;Aesculap、#OF 285R)を使用して横切した。次に内側半月を緩やかに引き、Aesculapマイクロメスを使用することにより半月板の頭蓋部分(30%)を注意深く切除して、大腿骨および脛骨の軟骨が損傷を受けていないことを確実にした。手術中、関節腔を0.9%の無菌生理食塩水で洗浄し、関節からの全ての血液を除去し、組織の乾燥による損傷を防いだ。膝蓋骨を元の位置に戻した後、関節包をSafil(登録商標)吸収性縫合糸(B.Braun Melsungen、ドイツ)で縫合した。皮膚をDafilon(登録商標)3/0縫合糸(B.Braun Melsungen、ドイツ)で縫合した。ブプレノルフィン塩酸塩を、術後鎮痛処置として皮下に与えた(0.06mg/kg)。
本モデルでは、その組織学的および生化学的な変化がヒトOAにおける変化と類似している(A.M.Bendeleら、Arthritis Rheum.1988年、31、561~565頁)ため、OAの自然発症動物モデルとして広く使用されている系統である、HsdDhl:DH系統のDunkin Hartleyモルモット(Harlan Laboratories、オランダ)を、月齢6カ月で使用した。組織学的変化は月齢約3カ月に始まり、疾患重症度が月齢と共に増加することは公知である(P.A.Jimenezら、Lab.Anim.Sci.1997年、47、598~601頁)。したがって、本モデルにおける処置開始は月齢6カ月であり、動物が最小で月齢12カ月に到達するまで継続した。
組織の組織学的処理のため、動物の右膝関節を大腿骨および脛骨の中心軸で切除して、10%のホルマリンに3日間入れて組織を固定した。固定した後、その膝をギ酸中(Immunocal(登録商標)、Decal Chemical Corp.、NY、USA)で11日間脱灰し、Tissue Processor TP 1020(登録商標)(Leica、ドイツ)中で脱水してパラフィンに封入した。パラフィン封入した完全な膝を、回転式ミクロトームで厚さ7μmに連続的に切片とし(冠状切片)、該切片をHematoxylin/Eosin(H&E)またはSafranin O/Fast Green(SO)で染色した。各膝に関して、4小領域の膝関節(内側または外側の脛骨または大腿骨)を規定した。各小領域から、最も重度の損傷を伴う5切片を選択し、処置に関して盲検化された2名の観察者により修正マンキンスコアを使用することにより評価した。
Claims (15)
- 式I
Aは、フェニル、および単環式または二環式の5員~10員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1~5個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、シアノおよびR30からなる群から選択され;
R1、R3、R4およびR6は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび(C1~C4)-アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよび(C1~C4)-アルキル-O-C(O)-からなる群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-、シアノ、R7-O-C(O)-およびR8-N(R9)-C(O)-からなる群から
選択され;
R7、R8、R9、R20、R22、R25、R31、R33、R34およびR40は、互いに独立して、水素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C6)-アルキル、(C2~C6)-アルケニル、(C2~C6)-アルキニルおよび(C3~C7)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または(C3~C7)-シクロアルキル、Het、シアノおよび(C1~C4)-アルキル-O-からなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なる置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され、A基中の隣接する環炭素原子に結合する2個のR21基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、5員~7員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、N(R22)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素、(C1~C4)-アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、1個または2個のC(R26)(R27)基では、同一の炭素原子に共に結合するR26およびR27基はオキソであってもよく;
R30は、単環式または二環式の3員~10員環であり、該環は、飽和または不飽和であり、N、N(R31)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1、2または3個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R32は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1~C4)-アルキル-O-、シアノ、R33-N(R34)-およびHetからなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員~7員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、N、N(R40)、OおよびS(O)mからなる群から選択される1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
mは、0、1および2からなる群から選択され、ここで全ての数字mは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい]
の化合物であって、ただし式Iの化合物は、8-フェニル-9H-ピリド[3,4-b]インドールではない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aは、フェニル、および単環式の5員または6員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1個~4個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびR30からなる群から選択され;
R1、R3、R4およびR6は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C6)-アルキル、および(C3~C7)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または(C3~C7)-シクロアルキル、Het、シアノおよび(C1~C4)-アルキル-O-からなる群から選択される1個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており;
R20、R22、R25、R31およびR40は、互いに独立して、水素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択され;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され、A基中の隣接する環炭素原子に結合する2個のR21基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、5員または6員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、N(R22)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素、(C1~C3)-アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、1個のC(R26)(R27)基では、同一の炭素原子に共に結合するR26およびR27基はオキソであってもよく;
R30は、単環式または二環式の3員~10員環であり、該環は、飽和または不飽和であり、N、N(R31)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1、2または3個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R32は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員~6員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、N、N(R40)およびOからなる群から選択される1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
mは、0、1および2からなる群から選択され、ここで全ての数字mは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aは、フェニル、および単環式の5員または6員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1~4個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、およびOからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素、(C1~C4)-アルキルおよびR30からなる群から選択され;
R1およびR4は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキル
からなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R3およびR6は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびC1-アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびシアノからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C6)-アルキルおよび(C3~C7)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または(C3~C7)-シクロアルキル、Het、シアノおよび(C1~C4)-アルキル-O-からなる群から選択される1個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により置換されており;
R20、R22、R25、R31およびR40は、互いに独立して、水素および(C1~C4)-アルキルからなる群から選択され;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され、A基中の隣接する環炭素原子に結合する2個のR21基は、それらを有する炭素原子と一緒になって、5員または6員の単一不飽和環を形成してもよく、該単一不飽和環は、N(R22)、およびOからなる群から選択される0、1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素およびC1-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素、(C1~C3)-アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、1個のC(R26)(R27)基では、同一の炭素原子に共に結合するR26およびR27基はオキソであってもよく;
R30は、単環式または二環式の3員~10員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、N、N(R31)、OおよびS(O)mからなる群から選択される0、1、または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R32は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、ヒドロキシ、オキソおよび(C1~C4)-アルキル-O-からなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員~6員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、N(R40)およびOからなる群から選択される1個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1~C3)-アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基により環炭素原子上で置換されており;
mは、0、1および2からなる群から選択され、ここで全ての数字mは互いに独立して、同一でもまたは異なっていてもよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい、請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aは、フェニル、および単環式の5員または6員の芳香族複素環基からなる群から選択され、該芳香族複素環基は、N、N(R20)およびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1~4個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0または1個の鎖員は、N(R25)、およびOからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素およびR30からなる群から選択され;
R1およびR4は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよび(C1~C2)-アルキル
からなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲンおよび(C1~C2)-アルキルからなる群から選択され;
R3およびR6は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびC1-アルキルからなる群から選択され;
R5は、水素、ハロゲンおよび(C1~C2)-アルキルからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C4)-アルキルおよび(C3~C5)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、非置換であるか、または(C3~C5)-シクロアルキルおよびHetからなる群から選択される1個の置換基により置換されており、ここで、全てのシクロアルキル基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基(C1~C2)-アルキルにより置換されており;
R20、R25およびR31は、互いに独立して、水素および(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素、C1-アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、1個のC(R26)(R27)基では、同一の炭素原子に共に結合するR26およびR27基はオキソであってもよく;
R30は、単環式の3員~6員環または二環式の9員~10員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、N、N(R31)、およびOからなる群から選択される0、1、または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R32は、ハロゲン、(C1~C3)-アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員または5員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Oである1個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基(C1~C3)-アルキルにより環炭素原子上で置換されており;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい、請求項1~3のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aは、フェニル、ならびに芳香族複素環基ピラゾリルおよびピリジニルからなる群から選択され、ここで、フェニルおよび該複素環基は、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、直接結合であるか、または1~3個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0または1個の鎖員は、Oであるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
Gは、水素およびR30からなる群から選択され;
R1およびR4は、互いに独立して、水素、ハロゲンおよびC1-アルキルからなる群から選択され;
R2は、水素、ハロゲンおよびC1-アルキルからなる群から選択され;
R3およびR6は水素であり;
R5は、ハロゲンおよび(C1~C2)-アルキルからなる群から選択され;
R10は、水素、(C1~C4)-アルキルおよび(C3~C5)-シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは非置換であるか、または(C3~C5)-シクロアルキルおよびHetからなる群から選択される1個の置換基により置換されており;
R21は、ハロゲン、(C1~C4)-アルキル、(C1~C4)-アルキル-O-およびシアノからなる群から選択され;
R26およびR27は、互いに独立して、水素、フッ素およびC1-アルキルからなる群から選択され;
R30は、単環式の3員~6員環であり、該環は、飽和または芳香族であり、N、N(R31)およびOからなる群から選択される0、1または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R32により環炭素原子上で置換されており;
R31は、水素および(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
R32は、ハロゲンおよび(C1~C3)-アルキルからなる群から選択され;
Hetは、単環式の4員または5員の飽和複素環基であり、該飽和複素環基は、Oである1個のヘテロ環員を含み、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基(C1~C3)-アルキルにより環炭素原子上で置換されており;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基とは独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基により置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aは、非置換の、または1個またはそれ以上の同一のもしくは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されるフェニルであり;
Eは直接結合であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびシアノからなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aは、非置換の、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されるフェニルであり;
Eは、1~5個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
GはR30である、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aは、単環式または二環式の5員~10員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは直接結合であり;
Gは、水素、ハロゲン、(C1~C4)-アルキルおよびシアノからなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aは、単環式または二環式の5員~10員の芳香族複素環基であり、該芳香族複素環基は、N、N(R20)、OおよびSからなる群から選択される1個または2個の同一のまたは異なるヘテロ環員を含み、環炭素原子を介して結合しており、非置換であるか、または1個またはそれ以上の同一のまたは異なる置換基R21により環炭素原子上で置換されており;
Eは、1~5個の鎖員からなる鎖であり、該鎖の0、1または2個の鎖員は、N(R25)、OおよびS(O)mからなる群から選択される同一のまたは異なるヘテロ鎖員であり、他の鎖員は、同一のまたは異なるC(R26)(R27)基であり;
GはR30である、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 6-ブロモ-9-エチル-1-メチル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-1,5-ジメチル-8-[4-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
2-(4-[6-クロロ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-ピリド[
3,4-b]インドール-8-イル]ピラゾール-1-イル)エタノール、
6-クロロ-1-メチル-8-[4-(2-ピラゾール-1-イルエトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-9-エチル-1,3-ジメチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-(4-メトキシ-フェニル)-1,9-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-(4-メトキシ-フェニル)-1,5-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボニトリル、
6-クロロ-1-メチル-8-[4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-1,5-ジメチル-8-[4-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]ピリジン、
6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-8-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、6-クロロ-8-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-9-エチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
8-(2,6-ジクロロ-ピリジン-3-イル)-1,6-ジメチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-(4-クロロ-フェニル)-9-エチル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-クロマン-6-イル-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-8-[4-(2-イミダゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-9-エチル-1-メチル-8-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
4-(6-クロロ-1-メチル-9H-ピリド[3,4-b]インドール-8-イル)-ピリジン-2-イルアミン、
6-クロロ-1-メチル-8-[4-(1-メチル-ピロリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-クロロ-9-エチル-1-メチル-8-[4-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-9-エチル-1-メチル-8-[4-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール、および
6-クロロ-9-シクロプロピルメチル-8-(1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール、
からなる群から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~10のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法であって、
式IIの化合物と式IIIの化合物とを反応させることを含み、
式IIの化合物中のX基は、脱離基であり、
式IIIの化合物中のY基は、水素もしくは(C1~C4)-アルキルであるか、または2個のY基は、それらが結合している-O-B-O-部分と一緒になって飽和5員または6員環を形成し、該環は、-O-B-O-部分に加えて環原子として2または3個の炭素原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の(C1~C4)-アルキル置換基により置換されている、請求項1~10のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法。 - 請求項1~10のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1~10のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 軟骨形成もしくは軟骨組織形成の刺激剤としてもしくはSOX転写因子の誘発剤としての使用のための、または変性関節障害、変性軟骨変化、線維症、炎症過程もしくは疼痛の処置のための、請求項1~10のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、軟骨形成または軟骨形成を刺激するための、SOX転写因子を誘発するための、または変性関節障害、変性軟骨変化、線維症、炎症過程もしくは疼痛の処置のための医薬組成物。
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