BR112016025659B1 - Indutores de condrogênese, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

Indutores de condrogênese, seu uso, e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BR112016025659B1
BR112016025659B1 BR112016025659-0A BR112016025659A BR112016025659B1 BR 112016025659 B1 BR112016025659 B1 BR 112016025659B1 BR 112016025659 A BR112016025659 A BR 112016025659A BR 112016025659 B1 BR112016025659 B1 BR 112016025659B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
oxabicyclo
carboxamide
heptane
pyridin
biphenyl
Prior art date
Application number
BR112016025659-0A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112016025659A8 (pt
BR112016025659A2 (pt
Inventor
Ha-Soon Choi
James Paul Lajiness
Srinivasa Reddy Natala
Bao Nguyen
Hank Michael James Petrassi
Zhicheng Wang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BR112016025659A2 publication Critical patent/BR112016025659A2/pt
Publication of BR112016025659A8 publication Critical patent/BR112016025659A8/pt
Publication of BR112016025659B1 publication Critical patent/BR112016025659B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
    • C12N5/0655—Chondrocytes; Cartilage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/06—Materials or treatment for tissue regeneration for cartilage reconstruction, e.g. meniscus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C12N2506/13—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from connective tissue cells, from mesenchymal cells
    • C12N2506/1346—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from connective tissue cells, from mesenchymal cells from mesenchymal stem cells
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES PARA INDUZIR CONDROGÊNESE. A presente invenção refere-se a compostos da Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, ou estereoisômero seu, onde as variáveis são conforme definidas aqui. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e métodos de uso de tais compostos para tratamento de lesões nas juntas ou ferimentos nas juntas em um mamífero, e para induzir diferenciação de células estaminais mesenquimais em condrócitos.

Description

Referência cruzada a pedidos relacionados
[001] Este pedido reivindica os benefícios de prioridade do Pedi do de Patente Provisório Número US 61/992,815, depositado em 13 de maio de 2014; a descrição completa da mesma está incorporada aqui como referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
Antecedentes da invenção Campo da invenção
[002] A presente invenção se refere à identificação de uma clas se de compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de uso tais compostos para tratar de lesões nas juntas resultantes de ferimentos nas juntas e artrite em um mamífero.
Antecedentes
[003] Osteoartrite (OA) representa a doença musculoesquelética mais comum. Aproximadamente 40 milhões de americanos são atualmente afetados e é previsto que esse número aumente para 60 milhões dentro dos próximos vinte anos como resultado do envelhecimento da população e o aumento da expectativa de vida, tornando-se a quarta principal causa de invalidez. A OA é caracterizada por um colapso degenerativo lento da junta incluindo ambas as cartilagens de articulação (que contêm as células e a matriz que produzem lubrificação e amortecimento para a junta) e o osso subcartilaginoso subjacente à cartilagem da articulação. A OA pode ser considerada uma consequência de vários fatores etiológicos. Por exemplo, ela pode ser causada por estresse biomecânico genético ou por anormalidades genéticas ou adquiridas das cartilagens ou ossos das articulações. Por exemplo, ela pode ser provocada pelo estresse biomecânico anormal ou por anormalidades genéticas ou adquiridas de cartilagens ou ossos das articulações. As terapias atuais para OA incluem alívio da dor com NSAIDs orais ou inibidores seletivos de ciclo-oxigenase 2 (COX-2), injeções intra-articulares (IA) com agentes tais como corticosteroides e ácido hialurônico, e abordagens cirúrgicas.
[004] Lesões de juntas, por exemplo, ferimentos agudos nas jun tas, tais como rompimento do menisco ou dos ligamentos, ou uma fratura intra-articular pode também levar à artrite, por exemplo, artrite pós-traumática. Devido às cartilagens das articulações terem uma capacidade limitada de reparo, mesmo pequenas lesões não detectáveis podem frequentemente piorar com o tempo e levar à OA. Tratamentos atuais para lesões de juntas podem incluir cirurgia e outros procedimentos invasivos focados na regeneração das juntas lesionadas bem como tratamentos com agentes para redução da dor e da inflamação.
[005] Células estaminais mesenquimais (MSCs) estão presentes nas cartilagens articulares adultas e com isolamento podem ser programadas in vitro para sofrerem diferenciação para condrócitos e outras linhagens de células mesenquimais, e podem ser usadas para regeneração da cartilagem. Em parte o processo é regido por fatores de crescimento (TGFβs, BMPs), condições séricas e contato célula- célula. O WO2011/008773 descreve composições de peptídeos e o uso dessas composições para tratamento ou prevenção de artrite e lesões de juntas e para induzir a diferenciação das células mesenqui- mais em condrócitos. Adicionalmente, o WO2012/129562 descreve compostos de moléculas pequenas, composições e o uso dessas composições para melhora da artrite e lãs lesões de juntas e para induzir a diferenciação de células mesenquimais em condrócitos.
[006] Embora técnicas cirúrgicas e tecnologias regenerativas te nham feito algum progresso na restauração da cartilagem, diminuindo a degeneração, e o reparo melhorado da lesão da junta, existe uma necessidade contínua de melhoria das composições e dos métodos para efetiva regeneração da cartilagem, tratamento das lesões das juntas e melhora ou prevenção da OA.
Breve sumário da invenção
[007] A invenção, portanto, se refere a um composto da fórmula (i):
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou seu estereoisômero; onde
Figure img0002
representa uma ligação simples ou dupla;
[008] A é CR8aR8b, NR9, ou O; onde R8a, R8b e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6alquila;
[009] L é *-C(O)NR10- ou *-C(O)O-, onde "*" representa o ponto de ligação de L ao anel bicíclico contendo A, e R10 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
[0010] R0 é selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila;
[0011] R1 é selecionado entre halo, ciano,-C(O)R11, -C(O)NR12aR12b, - C(O)ONR12aR12b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, heterociclila de 5- e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- a 9-membros onde
[0012] R11 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0013] R12a e R12b são cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-6alquila;
[0014] O hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila, ou heteroarila de R1 não são substituídos ou são substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6 ha- loalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- e hetero-cicloalquila de 6- membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6-membros; onde
[0015] R13 é selecionado entre hidrogênio. C1-6alquila, C1-6 haloal- quila, amino, e C1-6alquilamino;
[0016] R14a e R14b são cada um, independentemente, selecionados entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, -C(O)OR15, e -S(O)2R15, onde R15 é hidrogênio ou C1-6alquila; e
[0017] o hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituintes de R1 é também substituído por 1 a 2 substituintes selecionados indepen-dentemente entre halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, e hidróxi;
[0018] R3 é selecionado entre C1-6alquila, C1-6haloalquila, cicloal- quila de 3- a 6-membros, (159), hetero-cicloalquila de 4- a 7-membros, heterociclila de 5- a 10-membros, fenila, e heteroarila de 5- a 9- membros, onde
[0019] O cicloalquila, hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila, ou heteroarila de R3 é não substituído ou substituído por 1 a 2 substituin- tes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, hetero-cicloalquila de 5 e 6 membros, e fenila; onde
[0020] R16 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0021] A fenila ou hetero-cicloalquila substituinte ou R3 é não subs tituído ou também substituído por 1 a 2 substituintes selecionados in-dependentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, e C1-6haloalquila; e
[0022] R2 e R4 são, cada um, hidrogênio ou C1-6alquila; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam um anel ciclopropila unido ao anel bicí- clico contendo A; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois carbonos aos quais R2 e R4 estão ligados; e
[0023] R5 é hidrogênio ou C1-6alquila, ou R5 e R10 tomados com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros unido ao anel bicíclico contendo A; e
[0024] R6 e R7 são, cada um, hidrogênio ou C1-6alquila; ou R6 e R7 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois carbonos aos quais R6 e R7 estão ligados. .
[0025] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula I, ou uma subfórmula sua, onde o composto está presente em um estereoisôme- ro único ou em uma mistura de seus estereoisômeros; ou um de seus sais farmaceuticamente aceitável, em mistura com um ou mais excipi- entes aceitáveis.
[0026] Em um terceiro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica formulada para entrega intra-articular, a composição incluindo uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um composto da Fórmula I, ou uma subfórmula sua, onde o composto está presente como um estereoisômero único ou uma mistura de seus estereoisômeros; ou um de seus sais farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0027] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece méto dos de tratar uma pessoa compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou uma de suas subfórmulas, um de seus sais farmacêuticos, ou uma de suas composições farmacêuticas. Os métodos fornecidos incluem tratar uma pessoa que tenha, ou tenha o risco de ter, lesões nas juntas e/ou artrite, compreendendo administrar à pessoa uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um ou mais compostos da invenção ou uma de suas composições farmacêuticas.
[0028] Em um quinto aspecto, a presente invenção também forne ce um método para tratar, melhorar ou prevenir artrite ou lesões de juntas em um mamífero, onde o método compreende administrar a uma junta de um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou uma de suas subfórmulas, um de seus sais farmacêuticos, ou uma de suas composições farmacêuticas. Exemplos de condições que podem trazer benefícios a partir de tais métodos incluem, mas não estão limitados a, artrite (por exemplo, os- teoartrite, artrite traumática), e lesões de juntas (por exemplo, ferimentos agudos nas juntas).
[0029] Em um sexto aspecto, a presente invenção se refere a um método de induzir diferenciação de células mesenquimais em condró- citos, o método incluindo contatar células mesenquimais com uma quantidade suficiente de um composto da Fórmula I ou uma de suas subfórmulas, um de seus sais farmacêuticos, ou uma de suas composições farmacêuticas.
[0030] Em um sétimo aspecto, a presente invenção se refere a um método para aumentar a produção de colágeno em fibroblasto, o método incluindo contatar o fibroblasto com uma quantidade suficiente de um composto da Fórmula I ou uma de suas subfórmulas, um de seus sais farmacêuticos, ou uma de suas composições farmacêuticas.
[0031] Em um oitavo aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto da Fórmula I ou a uma de suas subfórmulas, um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou uma de suas composições farmacêuticas, na produção de um medicamento para tratar as lesões de juntas.
[0032] Em um nono aspecto, a presente invenção fornece um pro cesso para preparar compostos da Fórmula I, ou uma de suas subfór- mulas, seus sais e derivados pró fármaco, ou suas composições farmacêuticas.
[0033] A menos que especificado de maneira diferente, o termo "compostos da presente invenção" se refere a compostos da fórmula (I) e suas subfórmulas, sais do composto, hidratos ou solventes dos compostos, sais, bem como todos os estereoisômeros (incluindo dies- teroisômeros e enantiômeros), tautômeros e compostos classificados isotopicamente (incluindo substituições de deutério). Compostos da presente invenção, também compreendem múltiplas formas de compostos da fórmula I (ou suas subfórmulas) e seus sais.
Descrição detalhada da invenção
[0034] A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, na identificação de uma nova classe de compostos que estimulam a diferenciação de condrócito de células mesenquimais. O WO2012/129562 descreve compostos e composições e o uso da mesma para tratamento ou prevenção da artrite e das lesões de juntas e para induzir a diferenciação de células mesenquimais em condrócitos. Consequentemente, a presente invenção fornece uma classe diferente de compostos e composições para reparar cartilagens. São também fornecidas composições e métodos para tratar, evitar ou melhorar artrite ou lesões de juntas administrando-se um composto ou composição da invenção em uma junta, um tecido de cartilagem ou um tecido próximo à cartilagem, ou sistemicamente. Além disso, a invenção fornece composições e métodos para indução de diferenciação de células mesen- quimais em condrócitos.
Definições
[0035] Com propósito de interpretar essa especificação, se aplica rão as definições a seguir e, sempre que adequado, os termos usados no singular incluirão também o plural e vice-versa.
[0036] "Alcóxi" conforme usado aqui se refere a um radical -O- alquila, onde o alquila é definido aqui. CXalcóxi e CX-Yalcóxi conforme usado aqui descreve grupos alcóxi onde X e Y indicam o número de átomos de carbono na cadeia alquila. Exemplos representativos de C1-10 alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi e de- cilóxi. A porção alquila do alcóxi pode ser opcionalmente substituída, e os substituintes incluem aqueles descritos para o grupo alcóxi abaixo.
[0037] "Alquila" conforme usado aqui se refere a uma cadeia de hidrocarboneto totalmente saturada, ramificada ou não ramificada, tendo até 10 átomos de carbono. CX alquila e CX-Y alquila conforme usados aqui descrevem grupos alquila onde X e Y indicam o número de átomos de carbono na cadeia alquila. Por exemplo, C1-10 alquila se refere a um radical alquila conforme definido acima contendo um a dez átomos de carbono. C1-6 alquila inclui, mas não está limitado a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n- pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, e similares. A alquila representada juntamente com outro radical como arilalquila, heteroarilalquila, alcoxialquila, alcoxialquila, alquilamino, onde a porção alquila deve ter o mesmo significado descrito para a alquila e é ligado a outro radical. Por exemplo, (C6-10)aril(C1-3)alquila inclui, benzila, feniletila, 1-feniletila, 3-fenilpropila, 2-tienilmetila, 2-piridinilmetila, etc.
[0038] A menos que especificado de forma diversa no relatório, um grupo alquila pode não ser substituído ou substituído por um ou mais substituintes até o ponto em que tal substituição faça sentido quimicamente. Substituintes típicos incluem, mas não estão limitados a, halo, hidroxila, acoxila, ciano, amino, acila, arila, arilalquila, e cicloalquila, ou uma heteroforma de um desses grupos, e cada um dos quais pode ser substituído pelos substituintes que sejam adequados a cada grupo.
[0039] "Amino" conforme usado aqui se refere a um radical -NH2. Quando um amino é descrito como "substituído" ou "opcionalmente substituído", o termo inclui NR’R" onde cada R’ e R" é independentemente H, ou é uma alquila, alquenila, alquinila, acila, arila, arila, ciclo- alquila, arilalquila, cicloalquila, grupo arilalquila cicloalquilalquila ou uma heteroforma de um desses grupos, e cada um dos grupos alquila, alquenila, alquinila, acila, arila, arilalquila ou heteroformas de um desses grupos, cada um dos quais é opcionalmente substituído pelos substituintes descritos aqui conforme adequado para o grupo correspondente.
[0040] A menos que indicado de forma diferente, os compostos da invenção contendo metades amino podem incluir seus derivados pro- tegidos. Grupos de proteção adequados para metades amino podem incluir acetila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares.
[0041] "Alquilamino" conforme usado aqui se refere ao radical -NRaRb, onde pelo menos um, ou ambos, entre Ra e Rb são um grupo alquila conforme descrito aqui. Um grupo C1-4alquilamino inclui -NHC1-4 alquila e -N(C1-4alquila)2; por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, e similares.
[0042] "Aromático" conforme usado aqui se refere a uma metade onde os átomos constituintes constituem um sistema de anel não saturado, onde todos os átomos no sistema de anel são sp2 hibridizados e o número total de elétrons pi é igual a 4n+2. Um anel aromático pode ser tal que os átomos do anel sejam apenas átomos de carbono ou podem incluir átomos de carbono e átomos de não carbono (veja hete- roarila).
[0043] "Arila" conforme usado aqui se refere a um anel aromático monocíclico ou policíclico contendo 6-14 átomos de anel onde todos os átomos de anel são átomos de carbono. Tipicamente, arila é um sistema de anel aromático monocíclico de 6 membros (átomos de anel), um sistema de anel aromático bicíclico de 10- a 12-membros ou um sistema de anel aromático tricíclico ligado de 14 membros. Arilas de 6 a 14 membros incluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenila, naftila, azulenila, e antracenila.
[0044] Uma arila pode ser não substituída ou substituída por 1-5 (tais como um, ou dois, ou três) substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo em hidróxi, tiol, ciano, nitro, C1-4 alquila, C1-4alquenila, C1-4alquinila, C1-4alcóxi, tioC1-4alquila, C1-4 alque- nilóxi, C1-4alquinilóxi, halogênio, C1-4alquilcarbonila, carbóxi, C1-4 alco- xicarbonila, amino, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, C1-4 alquilami- nocarbonila, di-C1-4alquilaminocarbonila, C1-4alquilcarbonilamino, C1-4 alquilcarbonil(C1-4alquil)amino, sulfonila, sulfamoila, alquilsulfamoila, C1-4alquilaminossulfonila, arila, heteroarila, cicloalquila e hetero-ci- cloalquila, de cada um dos substituintes mencionados anteriormente pode também ser substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente entre grupos halogênio, alquila, hidroxila ou C1-4alcóxi.
[0045] Quando uma "arila" é representada juntamente com outro radical como "arilalquila", "arilóxialquila", "arilóxicarbonila", "arilóxi- carbonilalquila", a porção arila deve ter o mesmo significado que o descrito na definição de "arila" mencionada acima.
[0046] "Arilóxi" conforme usado aqui se refere ao radical -O-arila, onde arila é conforme definido aqui.
[0047] "Bicíclico" ou "biciclila" conforme usado aqui se refere a um conjunto de dois anéis onde os dois anéis são ligados juntos, unidos por uma ligação simples ou unidos por dois átomos de ligação. Os anéis podem ser uma carbociclila ou uma heterociclila ou uma mistura delas. lules
[0048] "Anel de ligação" conforme usado aqui se refere a um sis tema de anéis policíclicos onde dois átomos de anel que são comuns a dois anéis não são ligados diretamente entre si. Um ou mais anéis do sistema de anéis podem também compreender heteroátomos como átomos de anel. Exemplos não exclusivos de anéis de ligação incluem norbornanila, oxabiciclo[2.2.1]heptanila, azabiciclo[2.2.1]heptanila, ada- mantanila, etc.
[0049] "Cicloalquila", conforme usado aqui, significa um radical compreendendo sistema de anel de hidrocarboneto não aromático, monocíclico saturado, bicíclico, tricíclico, unido, ligado ou espiro de 3- a 14- membros de anel onde todos os membros de anel são átomos de carbono. Cicloalquilas monocíclicas exemplares incluem, mas não estão limitadas a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ci- clo-heptanila, ciclooctanila, etc. Cicloalquilas bicíclicas exemplares in- cluem biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.2.1]octanila, bornila, norbornani- la, deca-hidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo [3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila. Grupos cicloalquilas tricíclicas exemplares incluem, por exemplo, adamantanila.
[0050] Uma cicloalquila pode não ser substituída ou ser substituída por um, ou dois, ou três ou mais substituintes selecionados indepen-dentemente do grupo consistindo em hidroxila, tiol, ciano, nitro oxo, alquilimino, C1-4alquila, C1-4alquenila, C1-4alquinila, C1-4alcóxi, C1-4 tio- alquila, C1-4alquenilóxi, C1-4alquinilóxi, halogênio, C1-4alquilcarbonila, carbóxi, C1-4alcoxicarbonila, amino, C1-4alquilamino, di-C1-4 alquilami- no, C1-4alquilaminocarbonila, di-C1-4alquilaminocarbonila, C1-4 alquil- carbonilamino, C1-4alquilcarbonil(C1-4aquil)amino, sulfonila, sulfamoila, alquilsulfamoila, C1-4alquilaminossulfonila onde cada um dos grupos hidrocarboneto mencionados acima (por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, resíduos alcóxi) podem ser também substituídos por um ou mais resíduos selecionados independentemente a cada ocorrência entre grupos halogênio, hidroxila ou C1-4alcóxi.
[0051] "Ciano", conforme usado aqui, se refere ao radical -CN.
[0052] "EC50", se refere à concentração molar de um inibidor ou modulador que produza 50% de eficácia.
[0053] "IC50", se refere à concentração molar de um inibidor ou modulador que produza 50% de inibição.
[0054] "Anel ligado", conforme usado aqui, se refere a um conjunto de múltiplos anéis onde os anéis compreendendo o conjunto de anéis são ligados de modo que os átomos de anel que sejam comuns a dois anéis sejam ligados diretamente entre si. Os conjuntos de anéis ligados podem ser saturados, parcialmente saturados, aromáticos, carbo- cíclicos, heterocíclicos, etc. Exemplos não exclusivos de anéis ligados comuns incluem decalina, naftaleno, antraceno, fenantraceno, indol, benzofurano, purina, quinolina, etc.
[0055] "Halo" ou "halogênio" conforme usado aqui de refere a flú or, cloro, bromo e iodo.
[0056] "Haloalquila", ou halo-alquila-substituída" conforme usado aqui se refere a uma alquila conforme definido aqui, que é substituída por um ou mais átomos halo definidos aqui. A haloalquila pode ser mono-haloalquila, di-haloalquila, ou poli-haloalquila incluindo perhalo- alquila. Uma mono-haloalquila pode ter um entre iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo alquila. Grupos dihaloalquila e polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes grupos halo dentro da alquila. CXhaloalquila e CX-Yha- loalquila são tipicamente usados onde X e Y indicam o número de átomos de carbono em uma cadeia alquila. Exemplos não limitadores de C1-4haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoro- propila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoro- propila, dicloroetila e dicloropropila. Um grupo C1-4perhaloalquila se refere ao grupo C1-4alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos por átomos halo.
[0057] "Heteroarila", conforme usado aqui, se refere a um conjunto de anéis aromáticos de 5-14 membros (por exemplo, um sistema mo- nocíclico de 5-7 membros, um sistema bicíclico de 8-10 membros, ou um sistema tricíclico de 13-14 membros) tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados entre N, O e S como átomos de anel e os demais átomos de anel são átomos de carbono. Os átomos de nitrogênio de tais anéis heteroarila podem ser opcionalmente quaternizados e os átomos de enxofre de tais anéis heteroarila podem ser opcionalmente oxidados. Grupos heteroarila de 5-7 membros típicos incluem tienila, furanila, imidazolila, pirazolila, pirrolila, pirrolinila, tiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, iso- tiazolila, oxazolila, oxadiazol isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pridila, piridazinila, pirazinila, pirazinila, pirimidinila, etc. Heteroarilas bicíclicas ou tricíclicas de 8- a 14- membros incluem, mas não são limitadas a, àquelas derivadas de benzofurano, benzotiofeno, benzimidazola, imi- dazo[4,5-c]piridina, quinazolina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tieno[2,3-b]piridina, quinazolinila, pteridinila, indolizina, imidazo[1,2a] piridina, quinolina, quinolinila, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, nafti- ridina, naftiridinila, quinolizina, indol, isoindol, indazol, benzoxazol, benzopirazol, benzotiazol, imidazo[1,5-a]piridina, pirazolo[1,5-a]piridi- na, imidazo[1,2-a]pirimidina, imidazo[1,2-c]pirimidina, imidazo[1,5-a]pi- rimidina, imidazo[1,5-c]pirimidina, pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3-c]pi- ridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,2-b]piridina, pirrolo[2,3-d]pirimi- dina, pirrolo[3,2-d]pirimidina, pirrolo[2,3-b]pirazina, pirazolo[1,5-a]pi- ridina, pirrolo[1,2-b]piridazina, pirrolo[1,2-c]pirimidina, pirrolo[1,2-a]piri- midina, pirrolo[1,2-a]pirazina, triazo[1,5-a]piridina, pteridina, purina, pu- rinila, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazeno, fenoxazina, 1,2-di- hidropirrolo[3,2,1-hi]indol, indolizina, pirido[1,2-a]indol e 2(1H)-piri- dinona.
[0058] Uma heteroarila pode ser não substituída ou substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente entre hi- droxila, tiol, ciano, nitro, C1-4alquila, C1-4alquenila, C1-4alquinila, C1-4 alcóxi, tioC1-4alquila, C1-4alquenilóxi, C1-4alquinilóxi, halogênio, C1-4 al- quilcarbonila, carbóxi, C1-4alcoxicarbonila, amino, C1-4alquilamino, di- C1-4alquilamino, C1-4alquilaminocarbonila, di-C1-4alquilaminocarbonila, C1-4alquilcarbonilamino, C1-4alquilcarbonil(C1-4alquil)amino, sulfonila, sulfamoíla, alquilsulfamoíla, C1-4alquilaminossulfonila onde cada um dos grupos hidrocarbonetos mencionados anteriormente (por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, resíduos alcóxi) podem ser também substituídos por um ou mais resíduos selecionados independentemente em cada ocorrência entre grupos halogênio, hidroxila ou C1-4alcóxi.
[0059] Quando uma heteroarila é representada juntamente com outro radical como "heteroarilóxi", "heteroariloxialquila", "heteroariloxi- carbonila", a porção heteroarila deve ter o mesmo significado descrito na definição acima de "heteroarila.
[0060] "Heteroátomo", conforme usado aqui, se refere a um átomo que não é um átomo de carbono. Exemplos particulares de heteroáto- mos incluem, mas não estão limitados a, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0061] "Hetero-cicloalquila", conforme usado aqui, se refere a um sistema de anel monocíclico ou policíclico saturado de 4-15 membros, compreendendo 1-8 heteroátomos como átomos de anel e que os átomos de anel restantes sejam átomos de carbono. Os heteroátomos são selecionados entre N, O e S, preferivelmente O e N. Os átomos de nitrogênio da hetero-cicloalquila podem ser opcionalmente quaterniza- dos e os átomos de enxofre da hetero-cicloalquila podem ser opcionalmente oxidados. A hetero-cicloalquila pode incluir anéis unidos ou ligados bem como anéis espirocíclicos. Tipicamente, a hetero- cicloalquila é um anel monocíclico de 4- a 8-membros contendo 1 a 3 heteroátomos, um sistema de anéis bicíclico de 7- a 12-membros contendo 1-5 heteroátomos, ou um sistema de anéis tricíclicos de 10- a 15- membros contendo 1 a 7 heteroátomos. Exemplos de hetero- cicloalquilas de 4- a 6-membros incluem aquelas derivadas de azetidi- na, tetra-hidrofurano (THF), 1, 4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, pipe- razina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, pirazolidinila, pirrolidi- na, tetra-hidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina. Exemplos de hetero-cicloalquilas bicíclicas incluem, mas não são limitados a, oxabiciclo[2.2.1]heptano, azabici- clo[2.2.1]heptano, etc.
[0062] Uma hetero-cicloalquila pode não ser substituída ou ser substituída por 1-5 substituintes (tais como um, dois ou três) cada um selecionado independentemente entre hidroxila, tiol ciano nitro, oxo, alquilimino, C1-4alquila, C1-4alquenila, C1-4alquinila, C1-4alcóxi, C1-4 tio- alquila, C1-4alquenilóxi, C1-4alquinilóxi, halogênio, C1-4alquilcarbonila, carbóxi, C1-4alcóxicarbonila, amino, C1-4alquilamino, di- C1-4 alquilami- no, C1-4alquilaminocarbonila, di-C1-4alquilaminocarbonila, C1-4 alquil- carbonilamino, C1-4alquilcarbonil(C1-4alquil)amino, sulfonila, sulfamoila, alquilsulfamoila, C1-4alquilaminossulfonila onde cada um dos grupos hidrocarboneto mencionados anteriormente (por exemplo, alquila, al- quenila, alquinila, resíduos alcóxi) podem também ser substituídos por um ou mais resíduos selecionados independentemente a cada ocorrência entre grupos halogênio, hidroxila ou C1-4alcóxi.
[0063] Quando uma hetero-cicloalquila forma parte de outros gru pos tais como "hetero-cicloalquila-alquila", "heterocicloalcóxi", "hetero- cicloalquila-arila", a porção heteroarila deve ter o mesmo significado que o descrito nas definições acima mencionadas para "heteroarila".
[0064] "Heterociclila" ou "heterociclo" conforme usado aqui se refe re a um sistema de anel monocíclico ou policíclico, parcialmente saturado ou parcialmente não saturado, de 3-14 membros, contendo pelo menos uma metade heteroátomo selecionada do grupo consistindo de N, O, SO, SO2, (C=O), e S, e preferivelmente N, O, S, opcionalmente contendo um a quatro heteroátomos adicionais em cada anel. Hetero- ciclila conforme definido aqui também inclui sistemas de anéis policí- clicos que contêm um anel totalmente saturado ligado a um anel totalmente não saturado. Exemplos de heterociclilas monocíclicas incluem aquelas derivadas de pirrolina, imidazolina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 2H-piran, 4H-piran, 3,6-di-hidro-2H-piran, etc. Exemplos de heterocicli- las policíclicas incluem aquelas derivadas de indolina, 3H-indol, carba- zol, indeno, di-hidrobenzodioxina fluoreno, fenoxazina, etc.
[0065] Hidróxi, conforme usado aqui, se refere a um radical -OH.
[0066] "Derivados protegidos" significa derivados de inibidores nos quais um local ou locais reativos são bloqueados com grupos protetores. "Derivados protegidos" são úteis na preparação de inibidores ou eles mesmos podem ser ativos como inibidores. Exemplos de grupos protegidos incluem, mas não se limitam a, acetila, tetra-hidropirano, metoximetil éter, β-metoxietoximetil éter, p-metoxibenzila, metiltiometil éter, pivaloila, silil éter, carbobenzilóxi, benzila, terc-butoxicarbonila, p- metoxifenila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila, acetais, cetais, acilais, ditia- nos, metilésteres, benzil ésteres, terc-butil ésteres, e silil ésteres. Uma lista abrangente de grupos protetores adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
[0067] "Não substituído ou substituído" ou "opcionalmente substi tuído" conforme usado aqui indicam a ligação substituta na valência disponível de um grupo ou radical considerado. "Não substituído" conforme usado aqui indica que o grupo ou radical considerado não terá mais substituintes não hidrogênio. "Substituído" ou "opcionalmente substituído" conforme usado aqui indica que pelo menos um dos átomos de hidrogênio disponíveis do grupo ou radical considerado foi (ou pode ser) substituído por um substituinte não hidrogênio.
[0068] A menos que especificado de maneira diferente, exemplos de substituintes podem incluir, mas não estão limitados a, halo, nitro, ciano, tio, óxi, hidróxi, carbonilóxi, C1-6alcóxi, arilóxi de 6- a 10- membros, heteroarilóxi de 5- a 10-membros, carbonila, oxicarbonila, aminocarbonila, amino, C1-6alquilamino, sulfonamido, imino, sulfonila, sulfinila, C1-6alquila, C1-6haloalquila, hidroxiC1-6aquila, carbonilC1-6 alquila, tiocarbonilC1-10alquila, sulfonilC1-6alquila, sulfinilC1-6alquila, C1-10 azaalquila, iminoC1-6alquila, cicloalquilC1-6alquila de 3- a 12-membros, heterocicloalquilC1-6alquila de 4- a 15-membros, arilC1-6alquila de 6- a 10-membros, heteroarilC1-6alquila de 5- a 10-membros, bicicloarilC1-6 alquila de 10- a 12-membros, heterobicicloarilC1-6alquila de 9- a 12- membros, cicloalquila de 3- a 12-membros, hetero-cicloalquila de 4- a 12-membros, bicicloalquila de 9- a 12-membros, heterobicicloalquila de 3- a 12-membros, arila de 6- a 12-membros, e heteroarila de 5- a 12- membros.
[0069] "Sulfonila", conforme usado aqui, significa o radical -S(O)2-. É notado que o termo "sulfonila" quando se refere a um substituinte monovalente pode se referir alternativamente a um grupo sulfonila substituído -S(=O)2R, onde R é hidrogênio ou um substituinte não hidrogênio no átomo de enxofre que forma grupos sulfonila diferentes incluindo ácidos sulfônicos, sulfonamidas, ésteres sulfonatos e sulfonas.
[0070]
Figure img0003
e
Figure img0004
são símbolos que denotam o ponto de liga ção do radical X, a outras pares da molécula.
[0071] Qualquer definição aqui pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural composto. Por convenção, o elemento delimitador de qualquer uma dessas definições é aquele que se liga à metade principal. Por exemplo, o grupo composto alcoxialquila representa um grupo alcóxi ligado à molécula principal através de um grupo alquila.
[0072] Nota-se que em relação a todas as definições fornecidas aqui que as definições devem ser interpretadas como sendo abertas no sentido de que podem ser incluídos outros substituintes além daqueles especificados. Então, um C1alquila indica que há um átomo de carbono, mas não indica quais são os substituintes do átomo de carbono. Então, um C1alquila compreende metil (isto é, -CH3) bem como - CRaRbRc onde Ra, Rb, e Rc podem ser cada um, independentemente, hidrogênio ou qualquer outro substituinte onde o átomo ligado ao carbono não é um átomo de hidrogênio. Então, -CF3, -CH2OH e -CH2CN, por exemplo, são todos C1alquilas.
[0073] "Condrócitos" se refere a células de cartilagens. Condróci- tos produzem e mantêm a matriz cartilaginosa que é composta de co- lágeno e proteoglicanos. Condrócitos são derivados da diferenciação de células mesenquimais (MSCs). MSCs são células multipotentes que podem diferenciar em vários diferentes tipos de células incluindo, mas não limitado a, osteoblastos, condrócitos e adipócitos. A diferenciação é um processo no qual um tipo especializado de célula é formado a partir de um tipo de célula menos especializado, por exemplo, um condrócito de um MSC.
[0074] "Ácido hialurônico" se refere a derivados de ácido hialurôni- co que incluem ésteres de ácido hialurônico, sais de ácido hialurônico e também inclui o termo hialuronan. A designação também inclui tanto formas de baixo peso molecular quanto formas de alto peso molecular de hialuronans e hialuronans reticulados("crosslinked hyaluronans ") ou hilans. Exemplos de tais hialuronans são Synvisc™ (Genzyme Corp. Cambridge, Mass.), ORTHOVISC™ (Anika Therapeutics, Woburn, Mass.), e HYALGAN™ (Sanofi-Synthelabo Inc., Malvern, Pa.).
Descrição das modalidades preferidas
[0075] A invenção fornece uma nova classe de compostos, com posições farmacêuticas, compreendendo tais compostos e métodos para uso de tais compostos para tratar ou evitar lesões nas juntas resultantes de ferimentos nas juntas e artrite. Em particular, os compostos podem ser usados para tratar lesões agudas das juntas, osteoartri- te, artrite traumática, doença degenerativa de disco, e artrite reumatoi- de sistêmica.
I. Compostos da invenção
[0076] Na primeira modalidade, o composto da invenção é da Fórmula I.
Figure img0005
[0077] ou um de seus sais farmaceuticamente aceitável, ou seu estereoisômero, onde
[0078]
Figure img0006
representa uma ligação simples ou dupla;
[0079] A é CR8aR8b, NR9, ou O; onde R8a, R8b e R9 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6alquila;
[0080] L é *-C(O)NR10- ou *-C(O)O-, onde "*" representa o ponto de ligação de L ao anel bicíclico contendo A, e R10 é hidrogênio ou C1- 6alquila;
[0081] R0 é selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila;
[0082] R1 é selecionado entre halo, ciano,-C(O)R11, -C(O)NR12aR12b, -C(O)ONR12aR12b, hetero-cicloalquila de 5- a 6-membros, hetero- cicloalquila de 5- e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- a 9-membros onde
[0083] R11 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0084] R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6alquila;
[0085] a hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila, ou heteroarila de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6- membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6-membros; onde
[0086] R13 é selecionado entre hidrogênio, C1-6alquila, C1-6 haloal- quila, amino, e C1-6alquilamino;
[0087] R14a e R14b são, cada um independentemente, selecionados entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, -C(O)OR15, e -S(O)2R15, onde R15 é hidrogênio ou C1-6alquila; e
[0088] O hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 é também substituído por 1 a 2 substituintes selecionado independentemente entre halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, e hidróxi;
[0089] R3 é selecionado entre C1-6alquila, C1-6haloalquila, cicloal- quila de 3- a 6-membros, (159), hetero-cicloalquila de 4- a 7-membros, heterociclila de 5- a 10-membros, fenila, e heteroarila de 5- a 9- membros, onde
[0090] A cicloalquila, hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila, ou heteroarila de R3 é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituin- tes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, hetero-cicloalquila de 5 e 6 membros, e fenila; onde
[0091] R16 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0092] a fenila ou hetero-cicloalquila substituinte ou R3 é não subs tituído ou substituído por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, e C1-6haloalquila; e
[0093] R2 e R4 são, cada um, hidrogênio ou C1-6alquila; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam um anel ciclo-propila ligado ao anel bicí- clico contendo A; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois carbonos aos quais R2 e R4 estão ligados; e
[0094] R5 é hidrogênio ou C1-6alquila, ou R5 e R10 tomados com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 6 membros ligado ao anel bicíclico contendo A; e
[0095] R6 e R7 são, cada um, hidrogênio ou C1-6alquila; ou R6 e R7 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R6 e R7 estão ligados.
[0096] Em outra modalidade, o composto é da Fórmula IA:
Figure img0007
R5 R4 ZN~R3 R10 |A
[0097]
Figure img0008
representa uma ligação simples ou dupla;
[0098] R0 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0099] R1 é selecionado entre ciano, -C(O)NR12aR12b, hetero- cicloalquila de 6-membros, heterociclila de 6-membros, fenila, e hete- roarila de 5- a 9-membros, onde
[00100] R12a e R12b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6alquila;
[00101] a hetero-cicloalquila, hetero-ciclila, fenila, ou heteroarila de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, e hetero-cicloalquila de 5- e 6- membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6-membros; onde
[00102] R13 é selecionado entre C1-6alquila, amino, e C1-6 alquilami- no;
[00103] R14a e R14b são, cada um, independentemente, seleciona dos entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, -C(O)OR15, e -S(O)2R15, onde R15 é hidrogênio ou C1-6alquila; e
[00104] a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituintes de R1 não é substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, hidróxi, C1-6alquila, e C1-6 haloalquila,
[00105] R3 é selecionado entre C1-6alquila, C1-6haloalquila, cicloal- quila de 5- e 6-membros, (159), hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, heterociclila de 6- e 10-membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6- membros, onde
[00106] a cicloalquila, hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila, ou he- teroarila de R3 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila; onde
[00107] R16 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[00108] a fenila ou hetero-cicloalquila substituinte de R3 não é subs- tituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo e ciano, e
[00109] R2 e R4 são independentemente hidrogênio ou C1-6alquila; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam um anel ciclopropila ligado ao anel bicíclico; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R2 e R4 estão ligados; e
[00110] R5 é hidrogênio ou C1-6alquila, ou R5 e R10 tomados com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5- ou 6- membros ligado ao anel bibíclico, e
[00111] R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou C1-6alquila; ou R6 e R7 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R6 e R7 estão ligados.
[00112] Em outra modalidade do composto da invenção, de acordo com as modalidades acima, R6 é hidrogênio.
[00113] Em outra modalidade do composto da invenção, de acordo com as modalidades acima, R7 é hidrogênio.
[00114] Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, o composto da invenção é de uma forma selecionada entre uma das fórmulas abaixo:
Figure img0009
[00115] Em outra modalidade, de acordo com a primeira ou segunda modalidades, o composto da invenção é da fórmula IAi:
Figure img0010
[00116] Em ainda outra modalidade, de acordo com as primeira ou segunda modalidades, o composto da invenção é da Fórmula IA2:
Figure img0011
[00117] Em ainda outra modalidade, de acordo com as primeira ou segunda modalidades, o composto da invenção é da Fórmula IA3:
Figure img0012
[00118] Em ainda outra modalidade, de acordo com as primeira ou segunda modalidades, o composto da invenção é da Fórmula IA4:
Figure img0013
[00119] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R0 é hidrogênio.
[00120] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R5 é hidrogênio.
[00121] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é selecionado entre hetero-cicloalquila de 6-membros, heterociclila de 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- a 9-membros, onde hetero-cicloalquila, hete- rociclila, fenila e heteroarila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero- cicloalquila de 5- e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- a 6- membros; onde
[00122] R13 é selecionado entre C1-6alquila, amino, e C1- 6alquilamino;
[00123] R14a e R14b são, cada um, independentemente selecionados entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, -C(O)OR15, e -S(O)2R15, onde R15 é C1-6alquila; e
[00124] a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 é não substituída ou também substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, hidróxi, C1-6alquila e C1- 6haloalquila.
[00125] Em outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é fenila,heteroarila de 5- ou 6-membros, onde a fenila ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, - NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6-membros, onde
[00126] R13 é selecionado entre C1-6alquila, amino, e C1- 6alquilamino;
[00127] R14a e R14b são, cada um, independentemente selecionados entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, e -C(O)OR15, onde R15 é C1- 6alquila; e
[00128] a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 não é substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre hidróxi, halo, C1-6alquila, e C1- 6haloalquila.
[00129] Em outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é selecionado entre ciano, -C(O)NH2, piperidinila, tetra-hidropiridinila, di-hidropiranila, feni- la, pirazoila, oxadiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, e indazolila, onde a piperidinila, tetra-hidropiridinila, di-hidropiranila, fenila, pirazoila, oxadiazolila, piridinila, primidinila, pirazinila, ou Indazolila é não substituído ou substituído por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, - C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6-membros, onde
[00130] R13 é selecionado entre C1-6alquila, amino, e C1- 6alquilamino;
[00131] R14a e R14b são selecionados, cada m, independentemente entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, -C(O)OR15, e -S(O)2R15, onde R15 é C1-6alquila; e
[00132] a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 não é substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre hidróxi, halo, C1-6alquila, e C1- 6haloalquila.
[00133] Em outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é selecionado entre pirazoila, oxadiazolila, piridinila, pirimidinila, e pirazinila, onde pirazoila, oxadiazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, - NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila, onde
[00134] R13 é selecionado entre C1-6alquila, amino, e C1- 6alquilamino;
[00135] R14a e R14b são, cada um, selecionados independentemente entre hidrogênio. C1-6alquila, -C(O)R15, e -C(O)OR15, onde R15 é C1- 6alquila; e
[00136] a hetero-cicloalquila ou fenila substituinte de R1 não é substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre hidróxi, halo, C1-6alquila, e C1-6haloalquila.
[00137] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é selecionado entre pirazoila, piridinila, pirimidinila, e pirazinila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, - C(O)R13, -C(O)OR13, NR14aR14b, tetra-hidropiranila, pirrolidinila substituída por hidróxi, onde
[00138] R13 é C1-6alquila, amino, ou C1-6alquilamino;
[00139] R14a e R14b são, cada um, selecionados independentemente entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, e -C(O)OR15, onde R15 é C1-6 alquila.
[00140] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é selecionado entre
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
e
Figure img0017
, onde "*" representa o ponto de liga ção de R1 ao anel de núcleo bicíclico.
[00141] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das primeira à décima primeira modalida- des, R1 é selecionado entre
Figure img0018
Figure img0019
; onde "*" representa o ponto de ligação de R1 ao anel de núcleo bicíclico.
[00142] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é
Figure img0020
[00143] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é
Figure img0021
[00144] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é
Figure img0022
Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é
Figure img0023
[00145] Em outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é
Figure img0024
[00146] Em outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é R1 is
Figure img0025
[00147] Em outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é
Figure img0026
[00148] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é
Figure img0027
Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R1 é
Figure img0028
[00149] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R3 é fenila, hetero- arila de 5- ou 6-membros, onde
[00150] a fenila ou heteroarila de R3 é não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, - C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila; onde
[00151] R16 é C1-6alquila; e
[00152] a fenila ou hetero-cicloalquila substituinte ou R3 é não substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados in-dependentemente entre halo ou ciano.
[00153] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R3 é selecionado entre ciclo-hexila, piperidinila, 2,3-di-hidrobenzodioxinila, fenila, pira- zolila, piridinila, pirimidinila, onde a ciclo-hexila, piperidinila, 2,3-di- hidrobenzodioxinila, fenila, pirazolila, piridinila, ou pirimidinila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, hetero- cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila; onde
[00154] R16 é C1-6alquila; e
[00155] a fenila ou hetero-cicloalquila substituinte ou R3 é não substituído ou substituído por 1 a 2 substituintes independentemente halo ou ciano.
[00156] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades, R3 é selecionado entre:
[00157]
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
onde "*" representa o ponto de ligação de R3 ao anel bicíclico.
[00158] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R3 é selecionado entre:
Figure img0032
Figure img0033
onde "*" representa o ponto de ligação de R1 ao anel de núcleo bicíclico.
[00159] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, R3 é
Figure img0034
Em ainda outra modalidade, R3 é
Figure img0035
[00160] Em ainda outra modalidade, R3 é
Figure img0036
[00161] Em ainda outra modalidade, R3 é
Figure img0037
[00162] Em ainda outra modalidade, R3 é
Figure img0038
[00163] Em ainda outra modalidade, R3 é
Figure img0039
[00164] Em ainda outra modalidade, R3 é
Figure img0040
[00165] Em ainda outra modalidade, R3 é
Figure img0041
[00166] Em ainda outra modalidade, R3 é
Figure img0042
[00167] Em ainda outra modalidade, R3 é
Figure img0043
[00168] Em ainda outra modalidade do composto da invenção, de acordo com qualquer uma das primeira à quadragésima primeira modalidades, R10 é hidrogênio.
[00169] Em uma modalidade especial, o composto da invenção é da Fórmula IB:
[00170]
Figure img0044
[00171] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um de seus enantiômeros, ou uma mistura dos seus respectivos enantiômeros, onde
[00172]
Figure img0045
representa uma ligação simples ou dupla;
[00173] R1 é fenila, heteroarila de 5- ou 6-membros, onde
[00174] a fenila ou heteroarila de R1 é não substituída ou substituí da por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-4haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6- membros, onde
[00175] R13 é C1-6alquila ou amino;
[00176] R14a e R14b são selecionados independentemente entre hi drogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, e -C(O)OR15, onde R15 é C1-4alquila; e
[00177] a hetero-cicloalquila, fenila, ou heteroarila substituintes de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, hidróxi e C1-6alquila;
[00178] R3 é fenila, heteroarila de 5- ou 6-membros, onde a fenila ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, hetero- cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila, onde
[00179] R16 é C1-6alquila; e
[00180] a hetero-cicloalquila ou fenila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados entre halo e ciano;
[00181] R2 e R4 são independentemente hidrogênio ou C1-6alquila, ou R2 e R4 tomados juntos formam uma ciclo-propila ligada ao anel bicíclico, ou R2 e R4 tomados juntos formam uma ligação, produzindo uma ligação dupla entre os dois carbonos aos quais R2 e R4 estão ligados.
[00182] Em algumas modalidades conforme a modalidade especial acima, o composto da invenção é de uma fórmula selecionada entre as Fórmulas:
Figure img0046
[00183] Deve ser notado que os compostos da invenção podem possuir átomos de carbono assimétricos (centros óticos) de ligações duplas; os enantiômeros, diastereômeros, isômeros geométricos, este- reoisômeros individuais, e misturas dos estereoisômeros devem estar englobados no escopo da presente invenção. Particularmente, a presente invenção contempla que os compostos da invenção podem ser obtidos e usados como diastereômeros individuais que podem ser obtidos e usados como misturas enriquecidas enantiomericamente de dois enantiômeros, ou ocasionalmente como um enantiômero único. Em algumas modalidades da invenção, a fórmula mostrada aqui como um estereoisômero único inclui o enantiômero do composto descrito e misturas dos enantiômeros a menos que especificado de forma diferente. Onde um composto é descrito como um diastereômero único ou como um enantiômero único, é entendido que uma amostra do composto pode ainda conter pequenas quantidades de outros diastereô- meros ou do enantiômero oposto. Tipicamente, onde um composto é descrito como um único isômero, diastereômero ou enantiômero, a estrutura especificada responde por pelo menos 90% em peso do peso total do composto descrito mais seus isômeros; preferivelmente, o isômero, diastereômero ou enantiômero responde por pelo menos 95% em peso do peso total incluindo outros isômeros.
[00184] Os compostos da invenção no presente pedido, os estere- oisômeros são identificados por sua formula estrutural, um identificador de diastereômero e um identificador de enantioisômero. Por exem- plo, a Fórmula IB1a’ identifica que o composto é da Fórmula IB1 (vide acima), o "a" denota um diastereômero específico e o " ’ " ou " ’’ " denota um enantiômero específico. Além disso, para facilidade da apresentação, os compostos são representados pela estrutura do nome de um dos enantiômeros, mas a menos que especificado de forma diferente, a estrutura ou nome designa uma mistura enantiomérica.
[00185] Em algumas modalidades conforme a modalidade especial acima, o composto da invenção é selecionado entre os estereoisôme- ros da Fórmula IB1 incluindo:
Figure img0047
[00186] Em algumas outras modalidades conforme a modalidade especial acima, o composto da invenção é selecionado entre os este- reoisômeros da Fórmula incluindo:
Figure img0048
[00187] Em algumas outras modalidades conforme a modalidade especial acima, o composto da invenção é selecionado entre estereoi- sômeros da Fórmula IB3 incluindo:
Figure img0049
[00188] Em algumas outras modalidades, o composto da invenção é selecionado entre os estereoisômeros simples da Fórmula IB incluindo:
Figure img0050
[00189] Em algumas outras modalidades, o composto da invenção é selecionado entre um estereoisômero da Fórmula IB incluindo:
Figure img0051
[00190] Em uma modalidade conforme a modalidade especial aci- ma, o composto da invenção é um estereoisômero simples da Fórmula IB1a’’
Figure img0052
.
[00191] Em outra modalidade, o composto da invenção é um este- reoisômero simples da Fórmula IB1b’
Figure img0053
.
[00192] Em outra modalidade, o composto da invenção é um este- reoisômero simples da Fórmula IB1b’’
Figure img0054
.
[00193] Em outra modalidade, o composto da invenção é um este- reoisômero simples da Fórmula IB1c’
Figure img0055
.
[00194] Em outra modalidade, o composto da invenção é um este- reoisômero simples da Fórmula IB1d’
Figure img0056
.
[00195] Em outra modalidade, o composto da invenção é um este- reoisômero da Fórmula IB1d’’
Figure img0057
.
[00196] Em outra modalidade, o composto da invenção é um este- reoisômero simples da Fórmula IB2’
Figure img0058
.
[00197] Em outra modalidade, o composto da invenção é um este- reoisômero simples da Fórmula IB2’’
Figure img0059
.
[00198] Em outra modalidade, o composto da invenção é da Fórmu- la IB3b’
Figure img0060
.
[00199] Em outra modalidade, o composto da invenção é um este- reoisômero simples da Fórmula IB3b’’
Figure img0061
.
[00200] Em outra modalidade da invenção, conforme qualquer uma das modalidades especiais acima e outras modalidades, R1 é uma he- teroarila de 5 ou 6 membros, não substituídos ou substituídos por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, e NHR14b, onde R14b é hidrogênio ou C1-4alquila.
[00201] Em outra modalidade do composto da invenção conforme qualquer uma das modalidades especiais acima e outras modalidades, R1 é selecionado entre pirazolila, oxadiazolila, piridinila, pirimidinila e pirazinila, onde a pirazolila, piridinila, pirimidinila ou pirazinila é não substituída ou substituída por -NH2, -NHC(O)OCH3 ou trifluorometila.
[00202] Em outra modalidade do composto da invenção conforme qualquer uma das modalidades especiais acima e outras modalidades, R1 é selecionado entre
Figure img0062
Figure img0063
onde "*" representa o ponto de ligação de R1 ao anel de núcleo bicíclico.
[00203] Em ainda outra modalidade do composto da invenção con- forme qualquer uma das modalidades especiais acima e outras modalidades, R3 é fenila substituída por 1 a 2 substituintes selecionados in- dependentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1- 6alcóxi, C1-6haloalcóxi, e fenila, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, onde R16 é C1-6alquila, e a fenila substituinte de R3 é não substituído ou substituído por 1 a 2 substituin- tes selecionados independentemente entre halo e ciano.
[00204] Em ainda outra modalidade do composto da invenção conforme qualquer uma das modalidades especiais acima e modalidades, R3 é selecionado entre
Figure img0064
Figure img0065
e
Figure img0066
; onde "*" representa o ponto de ligação de R1 ao anel de núcleo bicíclico.
[00205] Exemplos particulares dos compostos, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou o seu enantiômero correspondente, conforme a presente invenção incluem, mas não estão limitados a: (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(etilsulfonamido)piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; etil 2-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4- clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxami- do) benzoato; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1H-pirazol-4-iil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-dicloro- fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxa- mida; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-aminopiridina-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofe- nil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxami- da; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2R,3R,4R)-N-(3,4-diclorofe- nil)-3-(piridina-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; metil 4- ((1R, 2S,3R,4S)-3-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato; (1S,2S,3R,4R)- 3-(2-aminopiridina-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridina-4-il)-7-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofe- nil)-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxami- da; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-7-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofe- nil)-3-(2-(N-propionilpropionamido)piridina-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep- tano-2-carboxamida; metil (4-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-diclorofenil) car- bamoil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)piridin-2-il)carbamato; (1R,2R, 3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-propionamidopiridin-4-il)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; etil 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-clorofenil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido) benzoa- to; (1R,2R,3R,4S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2- (dimetilamino)pirimidin-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-3-(2-cianopridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2-cloro-2'-fluoro- [1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1H-pirazol-5-iil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2- carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(pirimidin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclo- rofenil)-3-(2-(dimetilamino)pirimidina-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida;
[00206] metil 5-cloro-2-((1R,2S,3R,4S)-3-(piridina-4-il)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamido)benzoato; (1R,2S,3S,4S)-3-(4-carba- moilfenil)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxami- da; (1R,2S,3R,4S)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-cloro- 2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridina-2-il)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4- il)-3-(1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R, 2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) fenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(5-aminopi- ridin-3-il)-N-(3,4-diclorofenila)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxami- da; (1S,4S)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-(tetra-hidro-2H-pi- ran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)-7-oxabi- ciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-cloro-3-fluo- rofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S, 3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)-7-oxabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(4-carbamoilfenil)- N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (3aR 6R, 7S,7aS)-2-([1,1'-bifenil]-4-il)-7-(piridin-4-il)-2,3,7,7a-tetra-hidro-3a,6-epo- xiisoindol-1(6H)-ona; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3,4- diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4R)-N-(2- fenilpirimidin-5-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxa- mida; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabi- ciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(6-aminopiridina- 3-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R, 2S,3R,4S)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep- tano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-cianopiridin-4-il)-N-(3,4-diclo- rofenila)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; etil 2-fluoro-4-(3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamido) benzoato; (1S,4S)-3-(2-cloropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; etil 5-((1S,2S,3S,4R)-3- ((3,4-diclorofenil)carbamoil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-il)nicotinato; (1S,4S)-3-ciano-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept- 2-eno-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1H-pirazol- 5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; etil 5-((1S,2S,3R, 4R)-3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) nico- tinato; (1S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'- bifenIl]-4-il)-3-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo [2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2-fluoro-3-(tri-fluorometoxi) fenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R, 2S,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(pi- rimidin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; metil 5-cloro-2- ((1S,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamido) benzoato; (1R,2S,3S,4S)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-3-il)-7-oxabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-3-(2-cianopiridin-4-il)-N-(2,2'- difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-3-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep- tano-2-carboxamida; etil 2-morfolino-4-((1R,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)benzoato; (1R,2S,3S,4S)-3-(2- cianopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbo- xamida; (1R,2R,3R,4S)-3-ciano-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(5-metil-1-fenil-1H-pi- razol-3-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,4R)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S, 3S,4S)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2,2'- difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; i(1R, 2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-3-(6-aminopi- ridin-3-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; etil 2-fluoro-4-((1S,4R)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2- carboxamido)benzoato; (1R,2R,3S,4S)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)-N- (3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S, 4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-N-(2,2',4'-trifluoro-[1,1'-bi- fenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N- (3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxami- da; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; terc-butil 4-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4- diclorofenil)carbamoil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5,6-di-hidropiridin- 1(2H)-carboxilato; (1R,2R,3R,4S)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(4'-cloro-2'- ciano-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4] octano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]- 4-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2S,3R, 4R)-3-ciano-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxa- mida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(2-(dimetilami- no) pirimidin-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R, 4S,5S)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4] octa- no-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3- (piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)- N-(3,4-diclorofenil)-3-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep- tano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3- (1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6-(trifluoro- metil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S, 4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pira- zol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(2'- cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4] oc- tano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3- (6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; terc-butil 4-((1S,2S,3R,4R)- 3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5,6-di-hi- dropiridin-1(2H)-carboxilato; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxamida;
[00207] (1R,2R,4S,5S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4-il)-8- oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-amino- piridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(6-(trifluorometil) piri- din-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N- (2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,4-dimetil-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-3-(3-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'- bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)- N-(2-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4-il)-8- oxatriciclo[3.2.1.02,4] octano-2-carboxamida; (1S,4S)-3-(3-cloro-2- fluoropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept- 2-eno-2-carboxamida; (1R, 2R,3S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3- (piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)- 3-(2-cloropiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1S,2R,3R,4R)-3-ciano-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R, 2S,3S,4S)-3-(piridin-4-il)- N-(2,2',4'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1R,2S,3S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'- bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; etil 4-((1R,2R,3S,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2- carboxamido)benzoato; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2- cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R, 2R,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-diclorofenil)-4-(piridin-4- il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2,2'-difluo- ro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(3-fluoropiridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno- 2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2-cloro-[1,1'- bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3- (piridin-4-il)-N-(2,2',4'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] hepta- no-2-carboxamida; (1S,2R,3S,4R)-N2-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(2,2'-di- fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2- carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(pi- ridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)- 3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,4S)-3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bi- fenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)- N-(3,4-diclorofenil)-3-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep- tano-2-carboxamida; etil 4-((1R,2S,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-7-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)benzoato; (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'- bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-3-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep- tano-2-carboxamida; (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2S,3S,4R)- N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(1-metilpipe- ridin-4-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R, 2R,3R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-((2R)-6-(trifluorometil) pi- peridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; etil 4-((1S,2S, 3R,4S)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxamido)benzoato; etil 3-((1R,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)benzoato; (1R,2S,3R,4S)-N- (2-fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil)-3-(4-metilpiridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxamida;
[00208] etil 4-((1S,4S)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo [2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamido)benzoato; (1S,4S)-N-(2-fluoro-3-(tri- fluorometil)fenil)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pyrazol-5-il)-7-oxabici- clo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,2S,3R,4S)-N-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; metil 5-cloro-2-((1S,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxamido)benzoato; (1S,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-N-(3-(trifluoro- metóxi)fenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)- N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)- 3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N- (3,4-diclorofenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2- eno-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carbo- xamida; metil 4-fluoro-3-((1S,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxamido)benzoato; (1S,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-N-(4- (trifluorometóxi)fenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S, 2R,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(pirazin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxamida; (1R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; etil 4-((1R, 4S)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2- eno-2-carboxamido)benzoato; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bi- fenil]-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(pirazin-2-il)-7-oxabiciclo [2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(5-cloro-2-fluorofe- nil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S, 3R,4S)-N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] hepta- no-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(piridin-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-cloro- 2-cianofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; etil 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbo- xamido)benzoato; (1R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6-(trifluo- rometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; etil 4- ((1R,2S,3R,4S)-3-(5-metoxipiridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxamido)benzoato; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxami- da; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil)-3-(4-metilpiridin-2- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-di- clorofenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluoro- metil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R, 4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; etil 4-((1R,2R,3R,4S)-3-(1- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxamido)benzoato; (1R,2S,3R,4S)-N-ciclo-hexil-3-(piridin-4-il)-7-oxabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)- 3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxa- mida; (1R,2S,3R,4S)-N-(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenila)- 3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R, 4S)-N-(2,3-di-hidrobenzodioxin-5-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(pi- razin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida, (1R,2S,3R,4S)- N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(4-metil- piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(2,2'- difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-fluoro- 3-(trifluorometil)fenil)-3-(pirazin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbo- xamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(3-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil)-3-(piridin-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(5-clo- ropiridin-2-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(4-metilpiridin-2-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-fluoro-3- (trifluorometóxi)fenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbo- xamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-3-(tri- fluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-cloropiridin-2-il)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxamida; etil 4-((1R,2R,3R,4S)-3-(pirazin-2-il)-7-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)benzoato; e (1R,2S,3R,4S)-N-(4- cianofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
[00209] Deve ser notado que os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Deve- se notar também que o composto da presente invenção pode compre-ender um enantiômero simples ou uma mistura dos enantiômenros correspondentes.
[00210] Outros compostos da invenção estão detalhados nos exemplos abaixo.
[00211] Conforme usado aqui, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer uma das várias modalidades isoméricas estéreo que podem existir para um composto dado da pre-sente invenção e inclui isômeros geométricos. Deve ser entendido que um substituinte pode ser anexado a um centro quiral de um átomo de carbono. O termo "quiral" se refere a moléculas que têm a propriedade de não superposição em suas imagens espelhadas, enquanto o termo "aquiral" se refere a moléculas que são superpostas em suas imagens espelhadas. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou misturas dos enantiômeros correspondentes, e racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que não têm suas imagens espelhadas superpostas. Geralmente, uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica quando for adequado. "Di- astereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens espelhadas entre si. A estereoquímica absoluta é especificada conforme o sistema Cahn- lngold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja modalidade absoluta é desconhecida pode ser designado (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- - ou le- vogiratóriovia) na qual eles giram a luz polarizada do plano no com-primento de onda da linha de sódio D. Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estere- oisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-.
[00212] Dependendo da escolha dos materiais de partida e dos procedimentos, os compostos podem estar presentes na forma de um dos isômeros possíveis ou de suas misturas, por exemplo como isô- meros óticos puros, ou como misturas de isômeros, tais como racematos e misturas de diastereoisômeros, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. A presente invenção é feita para incluir todos os isômeros possíveis, incluindo misturas diasterioméricas, misturas de enantiômeros, e formas oticamente puras. Isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando-se sintomas qui- rais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando-se técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser uma modalidade E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte da cicloalquila pode ter uma modalidade cis- ou trans-. Todas as formas tautoméricas também devem estar incluídas.
[00213] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou similar) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente em uma modalidade racêmica ou enatiomericamente enriquecida, por exemplo a modalidade (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantioméri- co, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80 % de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantioméricos, pelo menos 95 % de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99 % de excesso enantiomérico na modalidade (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações duplas não saturadas podem, se possível, estar presentes nas formas cis- (Z)- ou trans- (E)-.
[00214] Consequentemente, conforme usado aqui, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmerosvia, atropisômeros, tautômeros ou suas misturas, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou suas mis-turas.
[00215] Métodos para a determinação da estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (por exemplo, veja "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico- químicas dos constituintes, em isômeros geométricos puros ou substancialmente puros ou óticos, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionária.
[00216] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou in-termediários podem ser resolvidos em antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoméri- cos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativo, e liberando o composto ácido ou básico oticamente ativo. Em particular, uma fração básica pode ser assim empregada para resolver os compostos da pre-sente invenção em seus antípodas óticos, por exemplo, por cristalização fracionária de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido tartárico dibenzoíla, ácido tartárico dia-cetila, di-O,ácido tartárico O'-p-toluoíla, ácido mandélico, ácido málico ou ácido sulfônico cânfora-10. Produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia de lí-quido de alta pressão (HPLC) usando-se um absorvente quiral.
[00217] Conforme usados aqui, os termos "sal" ou "sais" se referem a um sal de adição ácida ou adição básica de um composto da invenção. "Sais" incluem em particular "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que rete- nham a eficiência biológica e propriedades dos compostos desta in-venção e que não sejam tipicamente indesejáveis biologicamente ou de outra forma. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácidos e/ou bases em virtude da presença de amino e/ou grupos carboxilas ou grupos similares inerentes.
[00218] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bro- midrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, clo- reto/cloridrato, cloroteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, glu- cetato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodidrato/iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandela- to, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octa- decanoato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato/hidrogeno fos- fato/di-hidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, suc- cinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato.
[00219] Ácidos inorgânicos dos quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.
[00220] Ácidos orgânicos dos quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandéli- co, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossul- fônico, ácido sulfossalicílico, etc. Sais de adição de base farmaceuti- camente aceitáveis podem ser formados com base inorgânicas ou base orgânicas.
[00221] Bases inorgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e de metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de só- dio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[00222] Bases orgânicas das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas que ocorrem naturalmente, aminas cícli-cas, resinas básicas de troca de íons, etc. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[00223] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de uma fração básica ou ácida, por mé-todos químicos convencionais Geralmente, tais sais podem ser prepa-rados reagindo-se formas de ácido livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base adequada (tais como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, ou K ou similares), ou reagindo formas de base livres desses compostos com uma quantidade este- quiométrica do ácido adequado. Tais reações são tipicamente execu-tadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, é desejável o uso de meio não aquoso como éter, etil acetato, etanol, isopropanol, ou acetonitrila, quando for possível. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[00224] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para sua cristalização. Os compostos da presente invenção podem inerentemente ou por forma de projeto dissolver com solventes farmaceuticamente aceitáveis (inclusive água); portanto, pretende-se que a invenção englobe tanto formas so-lúveis quanto não solúveis. O termo "solúvel" se refere a um complexo molecular de um composto da presente invenção (inclusive seus sais farmaceuticamente aceitáveis) com uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas por serem inócuas ao recipiente, por exemplo, água, etanol, etc. O termo "hidrato" se refere a um complexo onde a molécula de solvente é água.
[00225] Os compostos da presente invenção, inclusive os seus sais, hidratos e solvatos, podem formar polimorfos inerentemente ou por projeto.
[00226] Qualquer formula dada aqui pretende também representar formas não classificadas bem como formas classificadas isotopica- mente dos compostos. Compostos classificados isotopicamente têm estruturas descritas pelas formulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tenha uma massa atômica ou número de massa selecionados. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos classificados isotopicamente conforme definido aqui, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radiativos, tais como 3H e 14C, ou aqueles nos quais isótopos não radiativos, tais como 2H e 13C estão presentes. Tais compostos classificados isotopicamente são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos de reações cinéticas (com, por exemplo, 2H ou 3H), detecção de técnicas de imagem, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) inclusive análise de distribuição de medicamento ou de tecido, ou em tratamento radiativo de pacientes. Em particular, um 18F do composto classificado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Compostos classificados isotopicamente da formula (I) podem ser preparados geralmente por técnicas convencionais conhecidas por aqueles que são peritos na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações anexos usando-se um reagente classificado isotopicamente em lugar do reagente e não classificado empregado previamente.
[00227] Outra substituição por isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, vida média in vivo aumentada ou necessidade de dosagem reduzida ou uma melhoria no índice terapêutico. Deve ser entendido que o deutério nesse contexto é considerado como um substituinte de um composto da fórmula (I). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" conforme usado aqui significa a razão entre o a abundância isotópica e a abundância natural do isótopo especificado. Se um substituinte de um composto dessa invenção é denotado como deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado),pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deuté- rio), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação d deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação e deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99.5% de incorporação de deutério).
[00228] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser substituído isotopicamente, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[00229] Compostos da invenção, isto é, compostos da formula (I) que contenham grupos capazes de agir como doadores e/ou receptores de ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristais adequados. Esses cocristais podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (I) por métodos conhecidos de preparação de cocristais. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contato em compostos de solução da formula (I) com o formador de cocristais sob condições de cristalização i solando-se os cocristais assim formados. Formadores de cocristais adequados incluem aqueles descritos no WO 2004/078163. Então a invenção também fornece cocristais compreendendo um composto da fórmula (I).
II. Preparação dos compostos da invenção
[00230] A presente invenção também inclui processos para preparação de compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hi- dróxi, amino, imino, tio, ou carbóxi, onde esses são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com práticas padrão, por exemplo, veja T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991.
[00231] Tipicamente, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas 1-6 fornecidas abaixo, onde R1 e R3 e as fórmulas são conforme definidas na Descrição detalhada da Invenção. Os esquemas de reação a seguir são dados para serem ilustrativos, não limitativos, das descrições da síntese dos compostos da invenção. Descrições detalhadas da síntese dos compostos da invenção são dadas nos Exemplos abaixo. Via sintética geral 1
Figure img0067
* O produto inclui uma mistura das fórmulas conforme mostradas e seus enantiômeros correspondentes. Condições de reação: a. O intermediário I-1 pode ser preparado a partir de metil propiolato por bromação, seguido da reação Diels-Alder com furano. Métodos de bromação são conhecidos usando-se N-bromos- succinimida ou agente de bromação similar na presença de um catalisador de prata, tal como nitrato de prata em um solvente polar tal como acetona ou MEK. A cicloadição Diels-Alder ocorre com aquecimento suave (ca. 80oC) em excesso de furano. b. O composto I-2 pode ser preparado pela hidrogenação de I-1 usando-se um catalisador de paládio sob uma baixa pressão de hidrogênio em um solvente não prótico tal como etil acetato. c. O composto I-3 pode ser preparado a partir de I-2 por hidrólise do metil éster sob condições convencionais seguido da for-mação de t-butil éster. A hidrólise ocorre sob condições suaves usando-se base aquosa (por exemplo, hidróxido de lítio, temperatura ambiente) em uma mistura de solvente contendo tipicamente um álcool e um cossolvente miscível em água tal como THF. A formação do t-butil éster pode ser executada sob condições conhecidas tais como aquecimento suave (por exemplo, 40-80°C) com excesso de DMF di-t-butil acetal em tolueno. d. O composto I-3 é convenientemente desbromado para o composto I-4 usando-se uma redução de dissolução de metal, tal como uma reação com zinco em uma mistura aquosa levemente ácida. São usados um co-solvente adequado tal como THF, e um ácido suave tal como ácido fórmico ou ácido acético. A reação pode ser conduzida a 0°C até a temperatura ambiente. e. O t-butil éster do composto I-4 pode ser hidrolizado sob condições ácidas, usando-se um ácido forte tal como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico em um solvente aprótico polar adequado tal como dioxano, para produzir o ácido carboxílico livre. Condições convencionais de formação de amido podem ser usadas opera fazer o amido I-5. Por exemplo, o ácido carboxílico pode ser tratado com uma anilina desejada e um agente de desidratação tal como carbodiimida (DCC, EDCI) e DMAP catalítico em piridina. f. Arilação do composto I-5 com um éster aril boronato pode ser alcançada com um catalisador dímero de ródio e BINAP com base aquosa em dioxano, com aquecimento com micro ondas a cerca de 100oC. A arilação fornece uma mistura de cis e transisômeros que podem ser separados; o transisômero é tipicamente o produto principal, com o grupo arila adicionado à ligação éter do produto. Via sintética geral 2
Figure img0068
* O produto é uma mistura da formula IB1a" e o enantiômero corres-pondente. Condições de reação: a. O composto I-2, feito na via sintética geral 1, pode ser desbromado com zinco em ácido acético aquoso sob condições suaves, por exemplo, 0°C até a temperatura ambiente. b-c ou d. A arilação do composto I-7 com um éster baronato de arila é conduzida com um catalisador de ródio dimérico mais BINAP e uma base aquosa em dioxano, com aquecimento por microondas a cerca de 100°C. A arilação fornece uma mistura de isômeros cis e trans que podem ser separados; o isômero trans é tipicamente o produto principal, com o grupo arila adicionado à ligação éter do produto. A hidrólise do ácido carboxílico livre pode ser alcançada com base aquosa e um cossolvente orgânico ou no mesmo pote da arilação, ou o éster pode ser isolado e então hidrolisado em uma etapa separada. e. A formação do produto amida pode ser executada usando-se condições conhecidas de formação de amidas, tais como tratamento do ácido mais a anilina ou amina adequada com T3P (ani- drido popil fosfônico) e uma amina base (diisopropil etilamina, trietila- mina) em solvente orgânico tal como etil acetato mais DMF, à tempe-ratura ambiente ou a uma temperatura elevada de até 100°C. Via sintética geral 3
Figure img0069
Condições de reação: a. O composto 5a intermediário pode ser preparado a partir do intermediário I-2 usando-se as condições de ligação Suzuki. Tipicamente uma mistura de brometo, éster borônico, base e tetracis em 3:1 1,4-dioxano:água foi aquecido (ca. 100oC) por 30 minutos em um reator de micro-ondas. b. O composto 5b pode ser preparado a partir de 5a por hidrólise do metil éster sob condições convencionais. A hidrólise ocorre sob condições suaves usando-se base aquosa (por exemplo, hidróxido de lítio, temperatura ambiente) em uma mistura solvente contendo tipicamente um álcool e um cossolvente miscível em água tal como THF. c. A formação do produto amida pode ser executada usando-se condições conhecidas de formação de amida, tais como o tratamento ácido mais a anilina ou amina desejada com T3P (anidrido propil fosfônico) e uma amina base (di-isopropil etilamina, trietilamina) em solvente orgânico tal como um etil acetato à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada de até cerca de 80°C. d. O composto IB1d pode ser preparado pela hidrogena- ção de IB2 usando-se um catalisador de paládio sob uma baixa pressão de hidrogênio em um solvente tal como etil acetato. e. O composto IB1b (enantiômeros IB1b’ e IB1b") pode ser preparado aquecendo-se (ca. 80°C) uma solução de IB1d em mor- folina. Via sintética geral 4
Figure img0070
Condições de reação: a. O composto intermediário 5a pode ser preparado a partir do I-2 intermediário usando-se as condições padrão de ligação Suzuki. Tipicamente, uma mistura de brometo, éster borônico, base, e tetracis em 3:1 1,4-dioxano:água foi aquecida (ca. 100oC) por 30 minutos em um reator de micro-ondas. b. O composto 5b pode ser preparado a partir de 5a por hidrólise do metil éster sob condições convencionais. A hidrólise ocorre sob condições suaves usando-se base aquosa (por exemplo, hidróxido de lítio, temperatura ambiente) em uma mistura solvente contendo tipicamente um álcool e um cossolvente miscível em água tal como THF. c. A formação do produto amida pode ser executada usando-se condições conhecidas de formação de amida, tais como tratar o ácido mais a anilina ou amina desejada com T3P (anidrido propil fosfórico) e uma amina base (di-isopropil etilamina, trietilamina) em solvente orgânico tal como etil acetato à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada de até cerca de 80°C. d. O composto IB1d (enantiômeros IB1d’ e IB1d") pode ser preparado por hidrogenação de IB2 usando-se um catalisador de paládio sob uma baixa pressão de hidrogênio em um solvente tal como etil acetato. Via sintética geral 5
Figure img0071
Condições de reação: a. O composto intermediário 5a pode ser preparado a partir do composto intermediário I-2 usando-se as condições padrão de ligação Suzuki. Tipicamente, uma mistura de brometo, éster borôni- co, base e tetracis em 3:1 1,4-dioxano:água foi aquecida (ca. 100oC) por 30 minutos em um reator de micro-ondas. b. O composto 5b pode ser preparado a partir de 5a por hidrólise do metil éster sob condições convencionais. A hidrólise ocorre sob condições suaves usando-se base aquosa (por exemplo, hidróxido de lítio, temperatura ambiente) em uma mistura de solvente contendo tipicamente um álcool e um co-solvente miscível em água tal como THF. c. A formação de um produto amida pode ser executada usando-se condições conhecidas de formação de amida, tais como tratar o ácido mais a anilina ou amina desejada com T3P (anidrido propil fosfônico) e uma amina base (di-isopropil etilamina, trietilamina) em um solvente orgânico tal como etil acetato à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada de até cerca de 100°C. Via sintética geral 6
Figure img0072
[00232] A invenção também inclui qualquer variante dos presentes processos, nos quais um produto intermediário que pode ser obtido em qualquer uma de suas etapas é usado como material de partida e as etapas remanescentes são executadas, ou nos quais os materiais de partida são formados in situ sob as condições de reação, ou nos quais os componentes da reação são usados na forma de seus sais ou material oticamente puro. Condições de reação: a. O composto intermediário 6b pode ser preparado a partir do composto intermediário 6a usando-se as condições conhecidas de ciclopropanação. Tipicamente uma mistura de iodeto de trime- tilsulfoxônio em um solvente tal como DMSO foi tratado com NaH se- guido por 6a e aquecido gentilmente (ca. 50oC) por uma noite. b. O composto 6c pode ser preparado a partir de 6b pelas condições convencionais de desproteção. Tipicamente uma solução de 6b em um solvente tal como DCM foi tratada com TFA e agitada à temperatura ambiente. c. A formação de I3B pode ser executada usando-se condições conhecidas de formação de amida, tais como tratar o ácido mais a anilina ou a amina desejada com HATU (3-óxido hexafluorofos- fato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio) e uma amina base (di-isopropil etilamina, trietilamina) em solvente orgânico tal como EtOAc à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada de até cerca de 80°C.
[00233] Compostos da invenção e compostos intermediários podem também ser convertidos entre si de acordo com os métodos geralmente conhecidos daqueles que são peritos na técnica.
III. Métodos de uso terapêutico dos compostos e da composição da invenção, e indicações
[00234] A presente invenção fornece um método de tratamento, melhoramento ou prevenção de artrite ou lesões nas juntas em um mamífero que necessite, o método incluindo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, onde a pessoa tem ou corre o risco de ter lesões nas juntas ou artrite. A invenção também fornece um método de tratar, melhorar ou evitar artrite ou lesões nas juntas em um paciente humano, o método compreendendo: administrar à junta do paciente uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, tratando, melhorando ou evitando assim a artrite ou a lesão na junta no paciente. Em algumas modalidades, o paciente tem artrite ou lesão na junta. Em algumas modalidades, o indivíduo não tem, mas corre o risco de ter, artrite ou lesão na junta. Em algumas modalidades, a artri- te é osteoartrite, artrite por trauma ou artrite autoimune. Em algumas modalidades, a composição administrada ao paciente também com-preende ácido hialurônico.
[00235] Os compostos da presente invenção são também úteis para induzir diferenciação das células mesenquimais (MSCs) em condróci- tos. Em algumas modalidades a presente invenção fornece um método de induzir diferenciação de células mesenquimais em, condrócitos, o método incluindo contatar células mesenquimais com uma quantidade suficiente de um composto da invenção, induzindo assim a diferenciação das células mesenquiais em condrócitos.
[00236] MSCs são células estaminais multipotentes que podem se diferenciar em vários tipos diferentes de células incluindo, mas não limitado a, osteoblastos, condrócitos adipócitos. Diferenciação é o pro-cesso pelo qual um tipo especializado de célula é formado a partir de uma célula de tipo menos especializado, por exemplo, um condrócito a partir de um MSC. Em algumas modalidades, o método é executado in vivo em um mamífero e as células estaminais estão presentes no ma-mífero.
[00237] Em algumas modalidades, o contato ocorre em uma matriz ou suporte biocompatível. Em algumas modalidades contatar o composto ocorre em conjunção com um ou mais fatores condrogênicos adicionais. Em outra modalidade, contatar o composto ocorre em conjunção com um agente selecionado entre proteína do tipo angiopoieti- na 3 (ANGPTL3), calcitonina de salmão oral, SD-6010 (inibidor iNOS), vitamina D3 (colicalciferol), colágeno hidrolisato, FGF18, BMP7, acetato rusalatide, insaponificáveis de abacate-soja (ASU), um esteroide, e um agente anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) e ácido hialurônico.
[00238] Induzir a diferenciação de MSCs em condrócitos pode ser executado usando-se qualquer quantidade adequada de um composto da presente invenção. Em algumas modalidades, o composto da pre sente invenção pode estar presente em uma quantidade de 0,1 mg a cerca de 10000 mg, por exemplo, 10 mg a 50 mg, conforme a aplicação particular e a potência do componente ativo. Em algumas modalidades, o composto da presente invenção pode estar presente em uma concentração de 0,1 μM até cerca de 100 μM, em uma injeção intra-articular para o joelho.
[00239] É contemplado que compostos, composições, e métodos da presente invenção podem ser usados para tratar, melhorar ou evitar qualquer tipo de dano à cartilagem articular (por exemplo, lesão ou fe-rimento nas juntas), por exemplo, lesões que surgem de um evento traumático ou rompimento do tendão ou do ligamento. Em algumas modalidades, os compostos ou composições da invenção são adminis-trados para evitar ou melhorar a artrite ou as lesões nas juntas, por exemplo, onde há um histórico genético ou familiar de artrite ou lesões nas juntas ou ferimentos nas juntas ou antes ou depois da cirurgia das juntas. Em algumas modalidades, compostos, composições, e métodos são usados para tratar lesões nas juntas. Em modalidades particulares, a lesão na junta é um ferimento traumático nas juntas. Em outras modalidades, as lesões nas juntas são originárias da idade ou da inatividade. Em ainda outras modalidades, a lesão na junta é uma lesão originária de uma doença autoimune. Em algumas modalidades da invenção, compostos, composições e métodos da presente invenção podem ser usados para tratar, melhorar ou evitar osteoartrite. Em al-gumas modalidades, os compostos, composições, e métodos são usados para melhorar ou evitar artrite em uma pessoa em risco de ter ou de adquirir artrite. Em algumas modalidades, os compostos, composições e métodos são usados para melhorar ou prevenir lesões nas juntas em uma pessoa com risco de ter ou adquirir lesões nas juntas.
[00240] Em algumas modalidades, compostos, composições, e métodos da presente invenção fornecem um método para estimular a pro- liferação de condrócitos e produção de cartilagem em tecidos cartilagi-nosos que tenham sido lesionados, por exemplo, devido a um ferimento traumático ou condropatia. Em particular, compostos, composições e métodos das modalidades da presente invenção são úteis para tra-tamento de lesões nas cartilagens das juntas, por exemplo, em super-fícies articuladas, por exemplo, espinha, ombro, cotovelo, pulso, juntas dos dedos, quadris, joelhos, tornozelo, e juntas dos pés. Exemplos de doenças ou males que podem ser beneficiados com esse tratamento incluem osteoartrites, artrite reumatoide, outras doenças autoimunes, ou osteoconfrite dissecantes. Em adição, ocorrem lesões ou rupturas nas cartilagens como resultado de certos transtornos genéticos ou me-tabólicos, malformação das cartilagens é frequentemente vista na forma de nanismo nos humanos, e/ou danos ou rupturas nas cartilagens é frequentemente um resultado de cirurgia de reconstrução; assim, compostos, composições e métodos seriam terapias úteis nesses pa-cientes, quer sozinhas ou em conexão com outras abordagens.
[00241] É também contemplado que compostos, composições, e métodos da presente invenção podem ser usados para tratar, melhorar ou evitar várias doenças cartilaginosas e/ou sintomas associados ou efeitos de tais condições. Condições exemplares de doenças para tratamento, melhora e/ou prevenção com compostos, composições e métodos da invenção incluem, mas não se limitam a, eritematose de lupus sistêmico, artrite reumatoide, artrite crônica juvenil, osteoartrite, doença degenerativa de disco, espondiloartropatias, síndrome de Ehlers Danlos, esclerose sistêmica (escleroderma) ou doenças de tendão. Outras condições ou doenças que podem se beneficiar do tratamento com compostos para melhora dos efeitos associados incluem miopatias inflamatórias idiopáticas (dermatomiosite, polimiosite), sín- drome de Sjogren, vasculite sistêmica, sarcoidose, anemia hemolítica autoimune (pancitopenia imune, hemoglobinúria noturna paroxística), trombocitopenia autoimune (púrpura trombocitopênica idiopática, trombocitopenia imunomediadas), tireoidite, (mal de Grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite linfocítica juvenil, tireoidite atrófica), diabetes mellitus, doença renal imunomediada (glomerulonefrite, nefrite tubulo-interstitial), doenças desmielinizantes, doenças dos sistemas nervosos central e periférico tais como esclerose múltipla, polineuropatia desmi- elinizante idiopática, síndrome de Guillain-Barre, e polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, doenças hepatobiliares tais como hepatite infecciosa (hepatite A, B, C, D, E e outros vírus não hepato- trópícos), hepatite ativa crônica autoimune, cirrose biliar primária, he-patite granulomatosas, e colangite esclerosante, doença inflamatória intestinal, (colite ulcerosa: mal de Crohn), enteropatia sensível ao glúten e mal de Whipple, doenças de pele autoimune ou imunomediadas inclusive doenças cutâneas bolhosas, eritema multiforme e dermatite de contato, psoríase, doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica, dermatite atópica, hipersensibilidade alimentar e urticária, doenças imunológicas dos pulmões tais como pneumonias eosinofílicas, fibrose pulmonar idiopática e pneumonite hipersensível, patologias associadas a transplantes inclusive rejeição de enxerto e doença enxerto-contra- hospedeiro.
[00242] Em algumas modalidades, compostos e composições da presente invenção são aplicados por injeção direta no fluido sinovial de uma junta, administração sistêmica (oral ou intravenosa) ou diretamente em um defeito de cartilagem, ou sozinho ou complexados com um transportador adequado para liberação estendida de proteína. Em al-gumas modalidades, compostos ou composições são administrados em uma matriz ou suporte biocompatível. Compostos, composições e métodos da presente invenção podem ser usados em conjunção com um procedimento cirúrgico em uma junta afetada. A administração de um composto ou composição da invenção pode ocorrer antes, durante ou em conjunção com, e/ou após um procedimento cirúrgico. Por exemplo, compostos, composições métodos da invenção podem ser usados para expandir populações de condrócitos em cultura para im-plantação de condrócitos autólogos ou alogênicos (ACI). Condrócitos podem ser opcionalmente implantados com tratamento simultâneo consistindo de administração de compostos e composições da presente invenção. Nesses procedimentos, por exemplo, condrócitos podem ser colhidos por via artroscópica de uma área de carga menor não lesionada de uma junta lesionada, e pode ser cultivada in vitro, opcionalmente na presença de compostos e composições da presente invenção e/ou outros fatores de crescimento para aumentar o número de células antes do transplante. As culturas são expandidas e então opcionalmente misturadas com compostos e composições da presente invenção e/ou colocadas no espaço da junta ou diretamente no defeito. Em certas modalidades, culturas expandidas (opcionalmente com compostos da presente invenção) são colocadas no espaço das juntas suspensas em uma matriz ou membrana. Em outras modalidades, compostos e composições da presente invenção podem ser usados em combinação co um ou mais enxertos periosteal ou pericondrial que contenham cartilagem formando células e/ou ajustar a reter os condró- citos ou células precursoras de condrócitos transplantados no lugar. Em algumas modalidades, compostos e composições da presente invenção são usados para reparar lesões nas cartilagens em conjunção com outros procedimentos, incluindo, mas não limitado a, lavagem de uma junta, estímulo da medula óssea, artroplastia por abrasão, perfuração subcondral, ou microfratura de osso subcondral proximal. Opcionalmente, após a administração dos compostos e composições da presente invenção e crescimento das cartilagens, tratamento cirúrgico adicional pode ser benéfico para contornar superfície(s) de cartilagem recém-formada.
[00243] O colágeno é o principal componente estrutural da derme. O colágeno é vital para a saúde da pele e tem sido amplamente usado no tratamento dérmico de rugas e envelhecimento da pele, e como ajuda na cura de pacientes com queimaduras. O colágeno é produzido em fibroblastos, e tanto o colágeno humano quanto o bovino é amplamente usado. Deve ser contemplado que compostos e/ou composições da presente invenção podem promover expressão de colágeno em fibroblasto dérmico humano. A invenção, portanto, fornece um método para aumentar a produção de colágeno no fibroblasto ao contatar os fibroblastos com um composto ou composição da invenção, aumentando assim a produção de colágeno no fibroblasto. O contato pode ser in vivo por injeção direta do composto nas áreas a serem tratadas. O contato pode ser in vitro em uma população de fibroblastos.
[00244] Um "paciente" conforme usado aqui se refere a qualquer pessoa à qual é administrado um composto terapêutico da invenção. É contemplado que os compostos, composições e métodos da presente invenção podem ser usados para tratar um mamífero. Conforme usado aqui, uma "pessoa" se refere a um mamífero incluindo humanos, animais domésticos e de criação, e de zoológico, animais de estimação ou de esporte, tais como gado (por exemplo, vacas), cavalos, cães, carneiros, porcos, coelhos, cabras, gatos, etc. Em algumas modalidades da invenção, a pessoa é um ser humano. Em certas modalidades, a pessoa é um cavalo. Em outras modalidades a pessoa é um cão.
[00245] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção se refere a uma quantidade do composto da presente invenção que obterá a resposta biológica ou médica de uma pessoa, por exemplo, redução ou inibição de uma enzima ou de uma atividade de proteína, ou melhorar sintomas, aliviar condições, tornar lento ou atrasar a progressão da doença, ou evitar uma doença, etc. Em uma modalidade não limitadora, o termo "uma quantidade te- rapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma pessoa, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente aliviar, inibir, evitar e/ou melhorar uma condição de um distúrbio ou uma doença. Em outra modalidade não limitadora, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto da presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou a um tecido, ou a um material biológico não celular, ou a um meio, é eficaz para promover a condrogênese.
[00246] Conforme usado aqui, os termos "tratar", "trato", "tratamento" e mais "melhorar" e "melhoria" se refere ao indício de sucesso no tratamento ou melhoria de um ferimento, patologia, condição ou sintoma (por exemplo, dor), inclusive qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo tal como abatimento; remissão; diminuição dos sintomas, ou tornar os sintomas, ferimentos, patologia ou condição mais tolerável para o paciente; diminuição da frequência ou da duração do sintoma ou con-dição; ou, em algumas situações, evitar o surgimento do sintoma ou condição. O tratamento ou melhora dos sintomas pode ser baseado em qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo; incluindo, por exemplo, o resultado de um exame físico.
[00247] Conforme usado aqui, uma pessoa está "precisado de" um tratamento se tal pessoa for beneficiada biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida a partir de tal tratamento.
[00248] "A um risco crescente de" se refere a um paciente que tenha o risco médio acima para uma doença ou condição particular, onde o risco crescente é o resultado de condições de saúde existentes, histórico genético ou familiar, existência de danos prévios, ações ou condições de movimento repetitivo.
[00249] Conforme usado aqui, o termo "contatar" se refere ao processo de trazer ao contato pelo menos duas espécies distintas de modo que elas possam reagir. Deve ser apreciado, entretanto, que o pro- duto resultante da reação pode ser produzido diretamente de uma reação entre os reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura da reação.
[00250] Conforme usado aqui, "administrar" se refere à administração a uma junta específica.
IV. Composições farmacêuticas, medicamentos, kits
[00251] Composições terapêuticas compreendendo compostos da invenção estão dentro do escopo da presente invenção. Assim, em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto, seu sal, ou um dos estereoisômeros, da invenção, e um excipi- ente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
[00252] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica formulada para entrega intra-articular, a composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, um sal, ou um estereoisômero do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00253] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode também incluir proteína do tipo angiopoietina 3 (ANGPTL3), calci- tonina oral de salmão, SD-6010 (inibidor iNOS), vitamina D3 (colecalciferol), hidrolisados de colágeno, FGF18, BMP7, insaponificáveis de abacate-soja (ASU) ou ácido hialurônico. ANGPTL3 é descrito em maiores detalhes em WO/2011/008773 (incorporada aqui em sua totalidade).
[00254] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica também compreende um ácido hialurônico ou um derivado do mesmo.
[00255] Conforme usado aqui, o termo "transportador farmaceuti- camente aceitável" inclui qualquer o todo solvente, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, preservativos (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes iso- tônicos, agentes de retardo da absorção, sais, preservativos, estabili-zadores de medicamentos, aglutinantes, excipientes, agentes de de-sintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizan- tes, corantes, e similares e suas combinações, como é do conhecimento daqueles que são peritos na técnica (veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329 e edições subsequentes do mesmo). Exceto se qualquer transportador convencional for incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[00256] Formulações adequadas para administração incluem exci- pientes, incluindo, mas não limitado a, soluções aquosas e não aquosas, soluções isotônicas estéreis, que podem conter antioxidantes, amortecedores, bacteriostatos, e solutos que tornam a fórmula isotôni- ca, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabili-zadores, e preservativos. Em certas modalidades, composições far-macêuticas compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção em mistura com um agente de formulação terapeuticamente aceitável selecionado por adequabilidade com o modo de administração, formato de entrega, e dosagem desejada. Veja, por exemplo, Remington’s. O veículo ou transportador principal em uma composição farmacêutica pode ser aquoso ou não aquoso in na- tura. Por exemplo, um veículo ou transportador adequado para injeção pode ser água, soro fisiológico ou líquido cefalorraquidiano, suplementados opcionalmente com outros materiais comuns nas composições para administração parenteral. Por exemplo, amortecedores podem ser usados, por exemplo, para manter a composição em um pH fisiológico ou a um pH levemente inferior, tipicamente dentro de uma faixa de cerca de pH 5 a cerca de pH 8, e pode opcionalmente incluir sorbi tol, albumina sérica, ou outro componente adicional. Em certas moda-lidades, composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção podem ser preparadas para armazenagem em uma forma liofilizada usando-se os excipientes adequados (por exemplo, sacarose).
[00257] Excipientes sólidos adequados incluem, mas não estão limitados a, carbonato de magnésio; estearato de magnésio; talco; pecti- na; dextrina; amido; goma adragante; uma cera de baixo ponto de fusão; manteiga de cacau; carboidratos; açúcares incluindo, mas não limitados a, lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; amido de milho, trigo, arroz, batata ou outras plantas; celulose tal como metil celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, ou carbóxi-metil-celulose de sódio; e gomas incluindo arábica e adragante; bem como proteínas incluindo, mas não limitadas a, gelatina e colágeno. Se desejado, agentes de desintegração ou solubilização podem ser adicionados, tais como poli- vinil pirrolidona com encadeamento cruzado, ágar, ácido algínico, ou um de seus sais, tal como alginato de sódio.
[00258] Preparados de forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo, água ou soluções água/propileno gli- col. Para injeção, preparados líquidos podem ser formulados em solução aquosa de polietileno glicol.
[00259] Soluções aquosas adequadas para uso podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se corantes, flavorizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados conforme desejado. Suspensões aquosas adequadas ara uso oral podem se feitas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboxi-metil-celulose de sódio, hi- droxi-propil-metil-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma adragante e goma arábica, e dispersão de agentes umidificantes tais como um fosfatídeo que ocorra naturalmente (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de óxido de alquileno com um ácido gra- xo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool de cadeia alifática longa (por exemplo, heptadecaetileno oxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol), ou um produto da condensação de óxido de etileno derivado de um ácido graxo e um anidrido hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietile- no sorbitano). A suspensão aquosa pode conter também um ou mais preservativos tais como etil ou n-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose, aspartame ou sacarina. As fórmulas podem ser ajustadas por osmolaridade.
[00260] Em uma modalidade, o composto da invenção pode ser formulado com um agente, tal como microesferas injetáveis, partículas biodegradáveis, compostos poliméricos, contas, ou lipossomas ou outras matrizes biocompatíveis que forneçam liberação controlada ou prolongada do composto da invenção pode então ser entregue através de uma injeção. Por exemplo, compostos da invenção podem ser en-capsulados em lipossomas, ou formulados como micropartículas ou microcápsulas ou podem ser incorporados em outros veículos, tais como polímeros biodegradáveis, hidrogéis, ciclodextrinas (veja, por exemplo, Gonzalez e outros, 1999, Bioconjugate Chem., 10, 10681074; Wang et al., International PCT publication Nos. WO 03/47518 e WO 03/46185), poly(lactic-co-glycolic)acid (PLGA) e PLCA microspheres (see for example U.S. Pat. No. 6,447,796 and US Patent Application Publication No. US 2002130430), biodegradable nanocapsules, and bioadhesive microspheres, or by proteinaceous vectors (O'Hare and Normand, International PCT Publication No. WO 00/53722) or by the use of conjugates. Ainda outros mecanismos de entrega adequados incluem dispositivos de entrega implantáveis.
[00261] Em outro aspecto da presente invenção, são contemplados compostos ou composições farmacêuticas fornecidos para uso como medicamento para tratamento de lesões nas juntas. Em certas modali-dades são fornecidos compostos da invenção para uso como medica-mento para melhora de artrite ou lesões nas juntas. Em algumas mo-dalidades, artrite é osteoartrite, artrite por traumatismo ou artrite au- toimune. Em algumas modalidades lesões nas juntas são ferimentos nas juntas opor traumatismo, lesões autoimunes ou lesões relacionadas à inatividade.
[00262] O medicamento, em adição ao composto da invenção, pode incluir também um segundo agente. O seguindo agente pode ser um ou mais fatores condrogênicos adicionais (por exemplo, calcitonina de salmão oral, SD-6010 (inibidor de iNOS), vitamina D3 (coliecalciferol), hidrolisato de colágeno, acetato de rusalatide, insaponificáveis de aba-cate-soja (ASU), um composto descrito no WO2012/129562, (kartoge- nin), um esteroide, um agente anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), etc.). Em algumas modalidades, um agente selecionado entre proteína do tipo angiopoietina 3 (ANGPTL3), calcitonina de salmão oral, SD- 6010 (inibidor de iNOS), vitamina D3 (coliecalciferol), hidrolisato de colágeno, FGF18, BMP7, acetato de rusalatide, insaponificáveis de abacate-soja (ASU), um esteroide e um agente anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) e ácido hialurônico.
[00263] São também fornecidos kits compreendendo o composto da invenção. Em uma modalidade são fornecidos kits para produzir uma unidade de administração de dose única. O kit compreende um primeiro recipiente compreendendo um composto da invenção como um sólido seco e um segundo recipiente tendo uma fórmula de reconstituição aquosa. Em certas modalidades, um recipiente compreende uma seringa pré-carregada de câmera única. Em outras modalidades os recipientes são englobados como uma seringa pré-carregada de múlti-plas câmeras.
V. Método de administração e dosagem
[00264] Em geral, compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer dos modos usuais aceitáveis conhecidos na técnica, ou sozinho ou em combinação com, um ou mais agentes terapêuticos.
[00265] Os compostos e composições da presente invenção podem ser aplicados por injeção direta no líquido sinovial de uma junta, admi-nistração sistêmica (oral ou intravenosa) ou diretamente em um defeito de cartilagem, ou sozinho ou complexado com um transportador ade-quado para liberação prolongada de proteína. Em, algumas modalidades, compostos ou composições são administrados em uma matriz ou suporte biocompatível. Compostos, composições e métodos da presente invenção podem também ser usados em conjunção com um procedimento cirúrgico em uma junta afetada. A administração de um composto da invenção pode ocorrer antes, durante, ou após um pro-cedimento cirúrgico. Por exemplo, compostos, composições e métodos da invenção podem ser usados para expandir populações de condróci- tos em cultura para implantação de condrócitos autólogos ou alogêni- cos (ACI). Os condrócitos podem opcionalmente ser implantados com tratamento simultâneo consistindo de administração de polipeptídeos e composições da presente invenção. Nesses procedimentos, por exemplo, os condrócitos podem ser colhidos artroscopicamente a partir de uma área de carga menor não lesionada de uma junta lesionada, e pode ser cultivada in vitro, opcionalmente na presença de compostos e composições da presente invenção e/ou outros fatores de crescimento para aumentar o número de células antes do transplante. Culturas expandidas são então opcionalmente misturadas com compostos e composições da presente invenção e/ou colocadas no espaço da junta ou diretamente no defeito. Em certas modalidades, culturas expandidas (opcionalmente com compostos da presente invenção) são colocadas no espaço da junta suspensas em uma matriz ou membrana. Em outras modalidades, compostos e composições da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais enxertos periosteal ou pericondrial que contenham células formadoras de cartilagem e/ou ajudar a reter os condrócitos transplantados ou as células precursoras de condrócitos no lugar. Em algumas modalidades, compostos e composições da presente invenção são usados para reparar lesões de cartilagem em conjunção com outros procedimentos, incluindo, mas não limitado a, lavagem de uma junta, estímulo da medula óssea, artroplastia por abrasão, perfuração subcondral, ou microfratura do osso subcondral proximal. Opcionalmente, após a administração de compostos e composições da presente invenção e crescimento de cartilagens, tratamentos cirúrgicos adicionais podem ser benéficos para contornar adequadamente superfície(s) de cartilagens recém- formada(s).
[00266] Pode ser usado qualquer método de entrega do composto da invenção para uma junta afetada. Na prática dessa invenção, com-posições podem ser administradas parenteralmente, por exemplo, inje-tadas, por exemplo, intra-articularmente (isto é, em uma junta), intra-venosamente, intramuscularmente, subcutaneamente; inoculadas ou implantadas, por exemplo, em uma membrana, matriz, dispositivo, etc. Quando injetada, inoculada ou implantada, a entrega pode ser direcionada no tecido ou junta adequados, e a entrega pode ser entrega direta de bolo ou entrega contínua. Em algumas modalidades a entrega pode ser em um tecido adequado localizado próximo à junta afetada. Em algumas modalidades a entrega pode ser através de difusão, ou via liberação temporizada de bolo. Em algumas modalidades, um sis- tema de liberação controlada (por exemplo, uma bomba) pode ser co-locado nas proximidades do alvo terapêutico, por exemplo, a junta à qual o polipeptídeo é administrado. Em outras modalidades, composições podem ser selecionadas por ingestão, por exemplo, inalação ou entrega oral.
[00267] As formulações farmacêuticas da invenção podem ser fornecidas como um sal ou podem ser formadas com muitos ácidos, incluindo, mas não limitado a, ácidos clorídrico, sulfúrico, acético, lático, tartárico, málico, succínico, etc. Sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros solventes protônicos que são as formas base correspondentes livres. Em outros casos, a preparação pode ser um pó liofilizado em histidina 1 mM-50 mM, 0,1%-2% sacarose, 2%- 7% manitol a uma faixa de pH de 4,5 a 5,5, que seja combinado com um amortecedor antes do uso.
[00268] Formulações de compostos podem ser armazenadas em frascos estéreis como solução, suspensão gel, emulsão, sólido, ou como pó desidratado ou liofilizado. Formulações podem, ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou de doses múltiplas, tais como ampolas e frascos. Em algumas modalidades, as formulações podem ser apresentadas em seringas pré-carregadas (por exemplo, seringas para líquidos, lisoseringas (" lysosyringes")). Soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e comprimidos do tipo descrito previamente.
[00269] A dose de um composto da presente invenção para tratamento das doenças ou transtornos mencionados acima varia dependendo do modo de administração, da idade e/ou do peso da pessoa, e da condição da pessoa a ser tratada, e será decidida em última instância pelo médico ou veterinário que estiver atendendo à pessoa. A dose administrada a um indivíduo, no contexto da presente invenção, deve ser suficiente para efetuar uma resposta benéfica no indivíduo com o tempo. Tal dose é uma "quantidade terapeuticamente eficaz". Conse-quentemente, uma dose adequada pode ser determinada pela eficácia do composto particular empregado e da condição do indivíduo, bem como do peso ou da área de superfície a ser tratada. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos que acompanhem a administração de um composto particular em um indivíduo em particular. A administração pode ser executada através de uma dose única ou de doses divididas, ou como uma infusão contínua através de um dispositivo ou cateter de implantação. A frequência da dosagem dependerá dos parâmetros farmacocinéticos do composto da invenção na formulação usada. Um clínico pode precisar e/ou modificar a dosagem para alcançar os efeitos terapêuticos desejados.
[00270] Uma dosagem típica para injeção intra-articular para o joelho pode variar de cerca de 0,1 μM até cerca de 100 μM, dependendo dos fatores discutidos acima.
[00271] Os compostos e composições da presente invenção podem também ser usados eficazmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.
[00272] Exemplos não limitadores de compostos que podem ser usados em combinação com compostos da invenção incluem ácido hialurônico ou um sal derivado do mesmo, fatores de crescimento (por exemplo, FGF18, BMP7), agentes condrogênicos (por exemplo, calci- tonina de salmão oral, SD-60120, (inibidor iNOS), vitamina D3 (coliecalciferol), hidrolisato de colágeno, acetato de rusalatide, insaponificá- veis de abacate-soja (ASU), outros promotores de condrogênese (por exemplo, um composto descrito na WO2012/129562, kartogenin), um esteroide, um agente anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), etc.). Em algumas modalidades, a composição pode também incluir proteína do tipo angiopoietina 3 (ANGPTL3). ANGPTL3 está descrito em maio- res detalhes na WO/2011/008773 (incorporada aqui em sua totalidade). A seleção do segundo agente dependeria da terapia desejada ou do efeito para melhorar ou aumentar o efeito terapêutico do mesmo.
[00273] O termo "combinação farmacêutica" conforme usado aqui significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da fórmula I e um co- agente, são ambos administrados simultaneamente a um paciente na forma de uma entidade ou dosagem única. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da invenção e um coagente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamente, ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, onde tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. Essa última também se aplica a uma terapia coquetel, por exemplo, administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
[00274] Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similar conforme usados aqui devem englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessari-amente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
Modalidades enumeradas
[00275] Várias modalidades enumeradas da invenção estão descritas aqui. Será reconhecido que as características especificadas em cada modalidade pode ser combinada com outras características es-pecificadas para fornecer outras modalidades da presente invenção.
[00276] Em uma primeira modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautôme- ro ou estereoisômero:
Figure img0073
[00277] onde
[00278]
Figure img0074
representa uma ligação simples ou dupla;
[00279] A é CR8aR8b, NR9, ou O; onde R8a, R8b e R9 são. cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6alquila;
[00280] L é *-C(O)NR10- ou *-C(O)O-, onde "*" representa o ponto de ligação de L ao anel bicíclico contendo A, e R10 é hidrogênio ou C1- 6alquila;
[00281] R0 é selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila;
[00282] R1 é selecionado entre halo, ciano,-C(O)R11, -C(O)NR12aR12b, -C(O)ONR12aR12b, 5- e hetero-cicloalquila de 6-mem- bros, heterociclila de 5- e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- a 9- membros, onde
[00283] R11 e hidrogênio ou C1-6alquila;
[00284] R12a e R12b são cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-6alquila;
[00285] a hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila, ou heteroarila de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, 5- e hetero-cicloalquila de 6-mem- bros, fenila, e heteroarila de 5- e 6-membros; onde
[00286] R13 é selecionado hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, amino, e C1-6alquilamino;
[00287] R14a e R14b são cada um, independentemente, selecionados entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, -C(O)OR15, e -S(O)2R15, onde R15 é hidrogênio ou C1-6alquila; e
[00288] a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 é também substituída por 1 a 2 substituintes independentemente sele-cionados entre halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, e hidroxi;
[00289] R3 é selecionado entre C1-6alquila, C1-6haloalquila, cicloal- quila de 3- a 6-membros, (159), hetero-cicloalquila de 4- a 7-membros, heterociclila de 5- a 10-membros, fenila, e heteroarila de 5- a 9- membros, onde
[00290] a cicloalquila, hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila, ou he- teroarila de R3 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, heterocicloalquila de 5 e 6 membros, e fenila, onde
[00291] R16 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[00292] a fenila ou hetero-cicloalquila substituinte ou R3 é não substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados in-dependentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, e C1-6haloalquila; e
[00293] R2 e R4 são, cada um, hidrogênio ou C1-6alquila; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam um anel ciclopropila ligado ao anel bicí- clico contendo A; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono os quais R2 e R4 estão ligados; e
[00294] R5 é hidrogênio ou C1-6alquila, ou R5 e R10 tomados com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5- ou 6- membros ligado ao anel bicíclico contendo A; e
[00295] R6 e R7 são, cada um, hidrogênio ou C1-6alquila; ou R6 e R7 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R6 e R7 são ligados.
[00296] Modalidade 2. Um composto conforme a modalidade 1 ou um de seus sais, tautômeros, ou estereoisômeros, onde o composto é da fórmula IA:
Figure img0075
[00297]
Figure img0076
representa uma ligação simples ou dupla;
[00298] R0 é selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila;
[00299] R1 é selecionado entre ciano, -C(O)NR12aR12b, hetero- cicloalquila de 6-membros, heterociclila de 6-membros, fenila, e hete- roarila de 5- a 9-membros, onde
[00300] R12a e R12b são, cada um, independentemente, hidrogênio ou C1-6alquila;
[00301] hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila, ou heteroarila de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-mem- bros, fenila, e heteroarila de 5- e 6-membros; onde
[00302] R13 é selecionado entre C1-6alquila, amino, e C1-6 alquilami- no;
[00303] R14a e R14b são, cada um, independentemente selecionados entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, -C(O)OR15, e -S(O)2R15, onde R15 é hidrogênio ou C1-6alquila; e
[00304] a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 não é substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, hidróxi, C1-6alquila, e C1-6 halo- alquila,
[00305] R3 é selecionado entre C1-6alquila, C1-6haloalquila, e cicloal- quila de 5- e 6-membros, (159), hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, heterociclila de 6- e 10-membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6- membros, onde
[00306] a cicloalquila, hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila ou he- teroarila de R3 não são substituídos ou são substituídos por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6 alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila; onde
[00307] R16 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[00308] a fenila ou hetero-cicloalquila substituinte de R3 é não substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados in-dependentemente entre halo, e ciano; e
[00309] R2 e R4 são, cada um, hidrogênio ou C1-6alquila; ou R2 e R4 tomados juntamente formam um anel ciclopropila ligado ao anel bicí- clico; ou R2 e R4 tomados juntos formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R2 e R4 estão ligados; e
[00310] R5 é hidrogênio ou C1-6alquila, ou R5 e R10 tomados com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros ligado ao anel bibíclico, e
[00311] R6 e R7 são, cada um, hidrogênio C1-6alquila; ou R6 e R7 tomados juntos formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R6 e R7 estão ligados.
[00312] Modalidade 3. Um composto conforme a Modalidade 1 ou 2, ou um sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde o composto é de uma fórmula selecionada entre:
Figure img0077
[00313] Modalidade 4. Um composto conforme qualquer uma das Modalidades 1 a 3, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde R1 é fenila, heteroarila de 5- ou 6-membros, onde a fenila ou heteroarila não é substituída ou é substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-mem- bros, fenila, e heteroarila de 5- e 6-membros, onde
[00314] R13 é selecionado entre C1-6alquila, amino, e C1-6 alquilami- no;
[00315] R14a e R14b são, cada um, independentemente selecionados entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, e -C(O)OR15, onde R15 é C1-6 alquila; e
[00316] a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 não é substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre hidróxi, halo, C1-6alquila, e C1-6 halo- alquila.
[00317] R13 é selecionado entre C1-6alquila, amino, e C1-6 alquilami- no;
[00318] R14a e R14b são, cada um independentemente, selecionados entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, e -C(O)OR15, onde R15 é C1- 6alquila; e
[00319] a hetero-cicloalquila ou fenila substituinte de R1 é não substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados in-dependentemente entre hidróxi, halo, C1-6alquila, e C1-6haloalquila.
[00320] Modalidade 5. Um composto conforme qualquer uma das Modalidades 1 a 3, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde R1 é selecionado entre
Figure img0078
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
, onde "*" representa o ponto de ligação de R1 ao anel de núcleo bicíclico.
[00321] Modalidade 6. Um composto conforme qualquer uma das Modalidades 1 a 5, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde R3 é feila, heteroarila de 5- ou 6-membros, onde
[00322] a fenila ou heteroarila de R3 énão substituida ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciao, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, - C(O)OR16, -S(O)2R16, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila, ode
[00323] R16 é C1-6alquila; e
[00324] a fenila ou hetero-cicloalquila substituinte de R3 é não substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes selecionados in- depedentemente entre halo ou ciano.
[00325] Modalidade 7. Um composto conforme qualquer uma das Modalidades 1 a 5, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde R3 é selecionado entre:
Figure img0082
Figure img0083
Figure img0084
onde "*" representa o ponto de ligação de R3 ao anel bicíclico.
[00326] Modalidade 8. Um composto conforme a Modalidade 1, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde o composto é da Fórmula IB:
Figure img0085
[00327] ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisô- mero seu, onde
[00328]
Figure img0086
representa uma ligação simples ou dupla;
[00329] R1 é fenila, heteroarila de 5- ou 6-membros, onde
[00330] a fenila ou heteroarila de R1 é não substituída ou substituí da por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-4haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6- membros, onde
[00331] R13 é C1-6alquila ou amino;
[00332] R14a e R14b são selecionados independentemente entre hi drogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, e -C(O)OR15, onde R15 é C1-4alquila; e
[00333] a hetero-cicloalquila, fenila, ou heteroarila substituintes de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, hidróxi e C1-6alquila;
[00334] R3 é fenila, heteroarila de 5- ou 6-membros, onde a fenila ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, hetero- cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila, onde
[00335] R16 é C1-6alquila; e
[00336] a hetero-cicloalquila ou fenila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados entre halo e ciano;
[00337] R2 e R4 são independentemente hidrogênio ou C1-6alquila, ou R2 e R4 tomados em conjunto formam uma ciclopropila ligada ao anel bicíclico, ou R2 e R4 tomados em conjunto formam uma ligação, produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R2 e R4 estão ligados.
[00338] Modalidade 9. Um composto conforme a Modalidade 8, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde o composto é de uma formula selecionada entre
Figure img0087
[00339] Modalidade 10. Um composto conforme a Modalidade 8 ou 9, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde o composto é de uma formula selecionada entre as formulas
Figure img0088
Figure img0089
[00340] Modalidade 11. Um composto conforme qualquer uma das reivindicações 8 a 10, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde R1 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros, não substituída ou substituí- da por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, e NHR14b, onde R14b é hidrogênio ou C1-4 alquila.
[00341] Modalidade 12. Um composto conforme qualquer uma das Modalidades 8 a 10, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde R1 é selecionado entre pirazolila, oxadiazolila, piridinila, pirimidinila e pira- zinila, onde a pirazolila, piridinila, pirimidinila ou pirazinila não é substi-tuída ou é substituída por-NH2, -NHC(O)OCH3 ou trifluorometila.
[00342] Modalidade 13. Um composto conforme qualquer uma das Modalidades 8 a 10, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde R1 é selecionado entre:
Figure img0090
Figure img0091
, onde "*" representa o ponto de ligação de R1 ao anel de núcleo bicíclico.
[00343] Modalidade 14. Um composto conforme qualquer uma das Modalidades 8 a 13, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde R3 é fenila substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independen-temente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6 haloalcóxi e fenila, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6 halo- alcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, onde R16 é C1-6alquila, e o substituinte fenila de R3 é não substituído ou também substituído por 1 a 2 substi- tuintes selecionados independentemente entre halo e ciano.
[00344] Modalidade 15. Um composto conforme qualquer uma das Modalidades 8 a 13, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde R3 é selecionado entre:
Figure img0092
Figure img0093
onde "*" representa o ponto de ligação de R1 ao anel de núcleo bicíclico.
[00345] Modalidade 16. Um composto conforme a Modalidade 1, ou sal, tautômero ou estereoisômero seu, onde o composto é selecionado entre a lista de compostos apresentados na Tabela 3 e listado nas páginas 31 a 38 da especificação.
[00346] Modalidade 17. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto conforme qualquer uma das Modalidades 1 a 16, ou um sal ou um estereoisômero seu, e um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
[00347] Modalidade 18. Uma composição farmacêutica formulada para entrega intrta-articular, a composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto conforme qualquer uma das Modalidades 1 a 16, ou um sal ou um estereoisômero seu, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00348] Modalidade 19. Uma composição farmacêutica conforme a Modalidade 17 ou 18, a composição compreendendo um agente sele-cionado entre proteína do tipo angiopoietina 3 (ANGPTL3), calcitonina de salmão oral, SD-6010 (inibidor iNOS), vitamina D3 (coliecalciferol), hidrolisato de colágeno, FGF18, BMP7, acetato de rusalatide, insapo- nificáveis de abacate-soja (ASU), um esteroide, e um agente anti- inflamatório não esteroidal (NSAID) e ácido hialurônico.
[00349] Modalidade 20. Um método de tratamento melhora ou prevenção de artrite ou lesão nas juntas em um mamífero que precise do mesmo, o método compreendendo administrar à junta do mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme qualquer uma das Modalidades 1 a 16, ou uma composição farmacêutica conforme qualquer uma das Modalidades 16 a 18, tratando, melhorando ou prevenindo assim a artrite ou a lesão de junta no mamífero.
[00350] Modalidade 21. Um método de tratamento melhora ou prevenção de artrite ou lesão nas juntas em um mamífero que precise do mesmo, conforme a Modalidade 20, onde a artrite é osteoartrite, artrite traumática ou artrite autoimune.
[00351] Modalidade 22. Um método de tratamento melhora ou prevenção de artrite ou lesão nas juntas conforme a Modalidade 20 ou 21, onde a administração do composto ou composição farmacêutica ocorre em uma matriz ou suporte biocompatível.
[00352] Modalidade 23. Um método de induzir diferenciação de células mesenquimais em condrócitos, onde o método compreende contatar células mesenquimais com uma quantidade suficiente de um composto conforme qualquer uma das Modalidades 1 a 16, ou um sal ou um estereoisômero seu, ou uma composição farmacêutica conforme qualquer uma das Modalidades 17 a 19, induzindo assim a diferenciação das células estaminais em condrócitos.
[00353] Modalidade 24. Um método para induzir diferenciação de células mesenquimais em condrócitos conforme a Modalidade 23, onde o contato é executado in vitro ou in vivo em um mamífero, e quando in vivo, as células estaminais estão presentes no mamífero.
[00354] Modalidade 25. Um método para induzir diferenciação de células mesenquimais em condrócitos conforme a Modalidade 23 ou 24, onde o contato do composto ocorre em uma matriz ou suporte bio- compatível.
[00355] Modalidade 26. Um método para induzir diferenciação de células mesenquimais em condrócitos conforme qualquer uma das Modalidades 23 a 25, onde o contato do composto ocorre em conjunção com um ou mais fatores condrogênicos adicionais.
[00356] Modalidade 27. Um método para induzir diferenciação de células mesenquimais em condrócitos conforme qualquer uma das Modalidades 23 a 25, onde o contato do composto ocorre em conjunção co um agente selecionado entre proteína do tipo angiopoietina 3 (ANGPTL3), calcitonina de salmão oral, SD-6010 (inibidor iNOS), vitamina D3 (coliecalciferol), hidrolisato de colágeno, FGF18, BMP7, acetato de rusalatide, insaponificáveis de abacate-soja (ASU), um es- teroide, e um agente anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) e ácido hialurônico.
Ensaios biológicos
[00357] Os compostos da presente invenção foram avaliados em dois ensaios funcionais para determinar suas atividades condrogêne- ses (Expressão de Colágeno Tipo II) e atividades protetoras de con- drócitos (ensaio de liberação NO).
Ensaio de Expressão de Colágeno Tipo II
[00358] Condrogênese à base de célula 2D foi induzida in vitro e determinada conforme descrito previamente em Johnson, K., et al., (2012) Science 336, 717. O ensaio mede o colágeno tipo II, uma pri- oteína específica de condrócitos. Resumidamente, células mesenqui- mais derivadas de medula óssea humana (hMSCs) foram colocadas em um meio de crescimento e então mudado subsequentemente para um meio de estímulo condrogênico com e sem construções, e cultivadas por 7 ou 14 dias. As células foram então fixadas com formaldeído, lavadas e então tingidas usando-se técnicas padrão imuno-citoquí- micas para para detectar colágeno do tipo II, uma proteína principal de cartilagens.
Cultura de célula e diferenciação
[00359] Células mesenquimais derivadas de medula óssea humana principal (hMSCs) foram compradas de Lonza (Walkersville, MD). As células foram classificadas FACS e provaram ser >98% positivas para CD29, CD44, CD166 e CD105 e <0,1% positivas para CD45. As hMSCs foram cultivadas em Mesenchymal Stem Cell Growth Medium (MSCGM) (Lonza, Walkersville, MD) e usadas das passagens 2-8 para todas as experiências. Cartilagens humanas residentes MSCs (hCR- MSCs) foram derivadas de condrócitos articulares humanos principais (Lonza, Walkersville, MD) que foram separados em células únicas, cul-tivadas clonadamente em MSCGM e validadas como MSCs através de diferenciação condrogênica, osteogênica e adipogênica. As células foram classificadas FACS e provaram ser 98% positivas para CD166 e CD105. hCR-MSCs foram cultivadas até 20 passagens sem alteração no perfil da célula, crescimento ou taxas de diferenciação serem identificadas.
[00360] Para iniciar a condrogênese nas células principais hMSCs ou CR-MSCs, 5000 células foram plaqueadas / poçopoço em uma placa de alvéolos Griener 384 em MSCGM. Após 24 horas o MSCGM foi removido e substituído por 25μl de DMEM contendo 1% FBS. O composto teste foi então adicionado a cada poçopoço na dose indicada.As culturas foram cultivadas a 37°C por 18 dias. Um suplemento adicional ao meio de 25μl de DMEM contendo 1% FBS foi dado 10 dias após a indução condrogênica.
Tingimento imuno-citoquímico e quantificação
[00361] Para detectar a presença de proteínas condrogênicas, células foram fixadas com 10% de formalina por 15 minutos, permeabiliza- das com PBS contendo 0,1% de triton X-100, 0,25g/mL de Collagenase 2 por 10 minutos, bloqueadas com PBS contendo 5% BSA por 1 hora à temperatura ambiente, seguido de incubação com anticorpo primário (anticorpo colágeno antitipo II) em PBS contendo 1% BSA por uma noite a 4°C. As células foram lavadas 3 vezes com PBS e incubadas com anticorpo secundário fluoróforo conjugado e DAPI ou TO- PRO3 por 1 hora à temperatura ambiente, seguido de lavagem com PBS por 3 vezes.
[00362] A intensidade total de tingimento foi visualizada por micros- copia fluorescente e/ou quantificada por visualização com alto teor com ImageXpress Ultra (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Foram executadas análises de dados com a aplicação de contagem persona-lizada de comprimento de onda de células. O resultado é relatado como a eficiência máxima observada a uma concentração de 40 μM do composto de teste na Tabela 2 abaixo. Reagentes Tabela 1 - Reagentes usados para experiência
Figure img0094
Ensaio de liberação NO em condrócitos bovinos
[00363] O ensaio foi descrito em Chondrocytes release NO during OA pathogenesis. Esse ensaio mede a inibição de óxido nítrico pelo composto tratado (um indicador de condro-proteção).
[00364] Condrócitos articulares primários dos joelhos de bovinos normais (Animal Technologies, Tyler, TX) foram isolados após dissecção digestão da colagenase (Worthington Biochemical) do platô tibial e da cartilagem do côndilo femoral articular. As células foram inicialmen- te plaqueadas a 80/90% de confluência após o isolamento. Condróci- tos primários foram cultivados em meio Dulbecco's modified Eagle's (DMEM) de alta glicose suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS), 1% L-glutamina, 100 unidades/mL de penicilina, e 50 μg/mL de estreptomicina (Life Technologies, Carlsbad, CA) e mantidos a 37 °C na presença de 5% de CO2 por 7 dias antes do início de cada experiência. Durante o período de cultura de 7 dias, as células aderiram e estabeleceram uma aparência do tipo condrócito que foi mantida durante o período experimental. Estudos funcionais foram executados nos condrócitos em DMEM de alta glicose sem FBS a menos que indicado de forma diferente.
[00365] Após uma semana de cultura, 8500 células foram plaquea- das por poço em chapas poço brancas de fundo claro Greiner 384 em um meio de crescimento. Após 24 horas de cultura, o meio foi removido e substituído por DMEM livre de soro contendo 20ng/mL de TNFα e 10ng/mL de oncostatin M humana (mediadores inflamatórios). As células foram tratadas por 48 horas com e sem o composto de teste (onde indicado) para avaliar a inibição da liberação de NO induzido por cito- cina. 20μl do sobrenadante foi misturado com 20μl do reagente Greiss (Promega # G2930) e quantificado a 540nm. O reagente Greiss parte A (1% de sulfanilamida em 5% de ácido fosfórico) foi misturado a uma razão 1:1 com p reagente Greiss parte B (0,1% de dicloridrato de N-1- naftil-etileno-diamina em água) imediatamente antes de ser adicionado ao sobrenadante da cultura. A concentração de μM do composto de teste em IC50 está relatada na Tabela 2 abaixo. Tabela 2. Atividade dos compostos da invenção em induzir condrogênese e inibir liberação de NO
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
SD significa sem dados.
Exemplos
[00366] A presente invenção é também exemplificada, mas não é limitada, pelos exemplos e transitórios a seguir que ilustram, a preparação de compostos da Fórmula I conforme a invenção. É entendido que se aparecer uma discrepância entre o nome e a estrutura de um composto particular, a estrutura deve ser considerada correta uma vez que os nomes dos compostos foram gerados a partir das estruturas.
[00367] As temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não for mencionado de forma diferente, todas as evaporações são executadas sob pressão reduzida, tipicamente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, transitórios e ma-teriais de partida é conformada pelos métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviaturas usadas são aquelas convencionais da técnica.
[00368] Todos os materiais de partida, elementos de base, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar os compostos da presente invenção ou são disponibilizados comercialmente ou podem ser produzidos por méto- dos de síntese orgânica conhecidos dos conhecedores da técnica (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos dos co-nhecedores da técnica como mostrado nos exemplos a seguir. Método LC-MS Método A: (2,0 min) (C18, 10-100% ACN (0,035% TFA) em água (0,05 % TFA) acima de 2 min). Exemplo 1: Síntese de (1R,2R,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4- diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida (Composto 107) e (1R,2S,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida (Composto 115) Etapa 1: Preparação de metil 3-bromo-7-oxabiciclo[2.2.1]hepta-2,5-die- no-2-carboxilato, (Transitório I-1)
Figure img0099
[00369] Uma solução de etil propiolato (2,03 mL, 20,0 mmoL) em acetona (40 mL) em RT foi tratada com nitrato de prata (340 mg, 2,00 mmol). Após 5 minutos, NBS (3,92 g, 22,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em RT por 3 horas. A mistura da reação foi filtrada através de uma peneira de celite, que foi lavada com acetona (3 x 20 mL). A concentração da solução de acetona forneceu alcino bromina- do bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. (Nota: o alcino é volátil e não deve ser colocado em uma linha de alto vácuo ("high vac line")).
[00370] Uma solução de alcino (50,8 mmol) em furano (22 mL, 395 mL) foi transferida em 4 frascos espessos de 40 mL com cápsulas. Os frascos de reação foram aquecidos a 80°C por 20 h. A reação foi res-friada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pres- são reduzida. O composto cru foi retomado em DCM e purificado por FCC (hexanos/etil acetato) para bancar o produto transitório desejado I-1 (8,1 g, 65%). LCMS m/z (M+1, 245, 247). Esse composto é conhecido na técnica e foi descrito na literatura.
[00371] Um procedimento alternativo para a brominação usando metil propiolato é descrito em 2003 na Publicação de Patente US US2003/236270 A1. Metil propiolato (52 mL, 0,583 mol) é combinado com N-bromo succinimida recristalizada (120 g, 0,674 mol) em 1.700 mL de acetona sob nitrogênio. A solução é tratada com nitrato de prata (9,9 g, 0,0583 mol) puro em um único lote e a reação é agitada por 6 h à temperatura ambiente. A acetona é removida sob pressão reduzida (25°C., temperatura do banho) para fornecer uma lama cinza. A lama é lavada com 2 x 200 mL hexano, os sólidos cinza são removidos por filtração, e o material filtrado é concentrado no vácuo para fornecer 95 g de um resíduo oleoso amarelo pálido. O material bruto foi destilado através de um caminho curto sob pressão reduzida (65 °C, cerca de 25 mm Hg) em um recipiente seco resfriado com gelo/acetona para dar 83,7 g (88 %) de metil-e-bromo-propiolato como um óleo amarelo pálido. Literatura adicional 1. Poulsen, Thomas B.; Bernardi, Luca; Aleman, Jose; Overgaard, Jacob; Joergensen, Karl Anker Journal of the American Chemical Society 2007, 129, 441 - 449. 2. Andersen, Neil G.; Maddaford, Shawn P.; Keay, Brian A. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 2885 - 2887. 3. Leroy, Jacques Tetrahedron Letters 1992, 33, 2969 - 2972. 4. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262 - 5274. 5. Rainier, Jon D.; Xu, Qing Organic Letters 1999, 1, 27 - 29. Etapa 2. Preparação de metil 3-bromo-7-oxabiciclo [2.2.1] hept-2-eno- 2-carboxilato (Transitório I-2)
Figure img0100
[00372] A uma solução de agitação de I-1 (5 g, 20,40 mmol) em EtOAc (50 mL) foram adicionados 10% de paládio em carbono (2,5 g, base seca). A mistura de reação foi hidrogenada a 1 atm por 3 horas. LCMS mostrou que a reação foi completa. A reação foi filtrada por celi- te e lavada com EtOAc. O solvente foi concentrado e o composto bruto foi purificado por FCC (hexanos/EtOAc) para bancar o produto transitório desejado I-2 (3.2 g, 56%). LCMS m/z (M+1, 247, 249); 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 5,18 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,21-4,13 (M, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,38-1,32 (m, 2H), 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 3H). Esse composto é conhecido na técnica e foi descrito na literatura. Literatura 1. Christensen, Helena S.; Boye, Soeren V.; Thinggaard, Jacob; Sinning, Steffen; Wiborg, Ove; Schioett, Birgit; Bols, Mikael Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15, 5262 - 5274. 2. Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 307. Etapa 3. Preparação de terc-butil 3-bromo-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2- eno-2-carboxilato (Transitório I-3)
Figure img0101
[00373] Uma solução de I-2 (4,00 g, 17,2 mmol) em 2:1:1 THF:MeOH:água (100 mL) foi tratada com (1,23 g, 51,5 mmol) e agita- da à temperatura ambiente por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi completa. A reação foi resfriada rapidamente com NH4Cl sat. aq., diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seco (Na2SO4), e concentrado. O óleo resultante (3,33 g, 15,2 mmol) foi dissolvido em tolueno (20 mL) foi tratado com DMF di-t-butil acetal (18,2 mL, 76,0 mmol) e agitado a 60°C por 16 horas. LCMS mostrou a formação de um novo produto. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo resultante foi purificado por FCC (EtOAc/hexanos) para bancar o transitório I-3 (2,07 g, 47%). LCMS m/z (M+H-tBu, 219,0, 221,0); 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 5,16 - 5,09 (m, 1H), 5,06 - 4,99 (m, 1H), 1,85 - 1,73 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,38 - 1,27 (m, 2H). Etapa 4. Preparação de terc-butil 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2- carboxilato (Transitório I-4)
Figure img0102
[00374] A uma solução de agitação de I-2 (10 g, 36,3 mmol) em THF (24 mL) e água (24 mL) a 0 °C foram adicionados ácido acético (10,4 mL) e uma porção de pó de Zn (7,1 g, 109 mmol). A lama da reação foi agitada até a temperatura ambiente por 30 minutos. Pó de Zn adicional (~10 g) foi adicionado conforme necessário para levar a reação a um término. A reação foi filtrada através de um plug de celite e o sólido foi lavado com EtOAc. O filtrado foi neutralizado com bicarbonato de sódio saturado (pH ~8-10), depois diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O óleo amarelo resultante, transitório I-4, (7,0 gramas, 98%) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS m/z (M+H-tBu, 141,1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,19 - 5,15 (m, 1H), 5,08 - 5,06 (m, 1H), 1,94 - 1,81 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,33 - 1,25 (m, 2H). Etapa 5. Preparação de N-(3,4-diclorofenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2- eno-2-carboxamida (Transitório I-5)
Figure img0103
[00375] A uma solução de agitação de I-4 (3,50 g, 17,8 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionado HCl (37%, 6 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o composto foi diluído com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O produto ácido carboxílico bruto (2,4 g) foi dissolvido em piridina anidra (12 mL) com 3,4-dicloroanilina (2,30 g, 14,3 mmol), EDCI (4,00 g, 21,4 mmol) e DMAP (872 mg, 7,14 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi retirado em acetato de etila e 1M HCl. A camada orgânica foi lavada com 1M HCl e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por FCC para bancar o transitório I-5 como um sólido castanho (1,5 g, 30% do total). LCMS m/z (M+H, 283,1); 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,11 (s, 1H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,18 - 5,15 (m, 1H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,28 - 1,20 (m, 2H). Etapa 6. Preparação de Composto 107 e Composto 115
Figure img0104
[00376] Uma mistura I-5 (500 mg, 1,76 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridin-2-amina (581 mg, 2,64 mmol), 2,2- bis(difenilfosfino)-1,1-binaftaleno (110 mg, 0,176 mmol), cloro(1,5- ciclooctadieno)ródio(I) dímero (43 mg, 0,088 mol) e carbonato de po-tássio (121 mg, 0,88 mmol) em dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi aquecida em micro-ondas a 100°C por 1 hora. LCMS mostra dois picos com massa M+1, 378, 380; um menor e principal. A reação bruta foi filtrada e o composto bruto foi purificado por HPLC (10 a 70% 0,05% TFA em acetonitrila). As frações contendo o segundo pico para eluição foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo restante foi tirado em acetato de etila, lavado com 10% aq. bicarbonato de sódio, água e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O resíduo resultante foi tirado em 1:1 água/acetonitrila e foi liofilizado para bancar o Composto 107 (324 mg, 46%) como um sólido branco. O mesmo processo foi executado para o primeiro pico para eluir o HPLC para bancar o Composto 115 (95 mg, 14%).
[00377] Composto 107: LCMS m/z (M+H, 378,1); 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,86 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,99 (td, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 1,78 - 1,46 (m, 4H).
[00378] Composto 115 LCMS m/z (M+H, 378,0); 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,51 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,57 (ddq, J = 17,7, 6,8, 4,1, 3,1 Hz, 4H). Exemplo 2: Síntese de (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida(Composto 118) e isola mento de enantiômeros Etapa 1. Preparação de metil 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carbo- xilato (Transitório I-7)
Figure img0105
[00379] Uma solução de I-2 (1,00 g, 4,29 mmol) em água (10 mL) foi resfriada até 0°C e foi tratada com ácido acético (1,23 mL). Poeira de zinco (421 mg, 6,44 mmol) foi adicionada ao curso de 2 minutos e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 10 minutos. LCMS indicou que a reação foi completa. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat. aq. E salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi tirado em DCM e puri-ficado por FCC (80 g, 0-80% EtOAc, 30 min) ara bancar o I-7 desejado (1,18 g, rendimento de 85%). LCMS m/z (M+1, 155,2); 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,11 (s, 1H), 5,10 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,24-1,13 (m, 2H). Etapa 2. Preparação de 1R,2R,3S,4S)-metil 3-(piridin-4-il)-7-oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (Transitório I-8)
Figure img0106
[00380] Uma solução de I-7 (200 mg, 1.297 mmol), BINAP (72,7 mg, 0,117 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (559 mg, 2,72 mmol), K2CO3 (90 mg, 0,649 mmol), e RhCl(cod)2 (12 mg, 1,297 mmol) em dioxano (12 mL)/água (4 mL) foi evacuada e purificada com argônio duas vezes e então aquecida a 100 °C por 60 minutos em um reator de micro-ondas. LCMS mostrou a maioria da mas- sa do produto com pequenas quantidades de I-9 próximo à frente do solvente. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi tirado em DCM e purificado por FCC (DCM/EtOAc) para bancar o produto transitório I-8 como uma mistura 4:1 de trans:cis (261 mg, 82%). LCMS m/z (M+1, 234,2). 1H RMN de 4:1 mistura (400 MHz, DMSO) δ 8,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,41 (d, J = 6,1 Hz, 0,5H), 7,29 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 6,1 Hz, 0,5H), 4,89 - 4,81 (m, 1,3H), 4,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,1 Hz, 0,3H), 3,65 (s, 3,8H), 3,44 (d, J = 9,8 Hz, 0,3H), 3,30 - 3,27 (m, 1,3H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 1,78 - 1,52 (m, 5H). Etapa 3: Preparação de (1R,2R,3S,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico (Transitório I-9)
Figure img0107
[00381] Uma solução de I-8 (4:1 mistura de trans:cis, 168 mg, 0,720 mmol) em THF (3 mL), MeOH (2 mL) e água (1 mL) foi tratada com LiOH (103 mg, 4,32 mmol) e agitada a 80 °C por 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi completa. A solução foi tomada para pH 3 com HCl e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante, transitório I-9, foi secado sob vácuo por uma noite e foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação considerando um rendimento quantitativo. LCMS m/z (M+1, 220.2).
[00382] Alternativamente, I-9 pode ser a síntese de I-7 em uma reação de um pote:
[00383] Uma solução de I-7 (200 mg, 1,297 mmol), BINAP (72,7 mg, 0,117 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)piridina (559 mg, 2,72 mmol), K2CO3 (90 mg, 0,649 mmol), e RhCl(cod)2 (12 mg, 1,297 mmol) em dioxano (12 mL)/água (4 mL) foi evacuado e purificado com argônio duas vezes e então aquecido a 100°C por 60 minu- tos em um reator de micro-ondas. LCMS mostrou que a maioria de I-8 estava presente com pequenas quantidades de I-9. A reação foi repetida 7 vezes na mesma escala para o mesmo resultado (total de 1,6 gramas de I-7 usado, 10,38 mmol). As reações foram combinadas, diluídas com MeOH (200 mL) e THF (200 mL), e tratadas com LiOH (746 mg, 31,1 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. LCMS não mostrou mudança na razão de I-9:I-8. Outros 746 mg LiOH (31,1 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 80°C por 1 hora. LCMS mostrou uma razão aproximada de 1:2 para I- 9:I-8. Outras 746 mg LiOH (31,1 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 1 hora a 80 °C. LCMS mostrou que a reação foi completa. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e secada sob vácuo durante uma noite. O resíduo resultante contendo produto e sólidos inorgânicos foi tomado em 300 mL de 1:1 DCM:MeOH, celite foi adicionada, e a solução foi concentrada. A mistura de celite foi carregada em uma coluna e o produto foi eluído (coluna de 80 g, 090% MeOH/DCM, 35 min) para bancar o produto ácido desejado com uma grande quantidade de sílica gel (7,8 gramas massa bruta; 2,28 gramas foram teóricas). A mistura do produto foi usada na etapa seguinte no estado assumindo que apenas 25% da massa corresponderam ao produto ácido desejado. (Nota: I-9 é solúvel em água sob condições de trabalho básica, neutra e ácida e portanto nenhum teste adicional foi executado. LCMS m/z (M+1, 220,2). Etapa 4. Preparação do Composto 118
Figure img0108
[00384] Uma suspensão de I-9 (90 mg, 0,411 mmol) (360 mg incluindo SiO2), 3,4-dicloroanilina (100 mg, 0,616 mmol), e T3P (0,489 mL, 0,821 mmol) em acetato de etila (8 mL) foi tratada com DIEA (0,215 mL, 1,232 mmol). Após 5 minutos de agitação a 23°C, a solução permaneceu uma suspensão. DMF (3 mL) foi adicionado e apenas um leve precipitado permaneceu. A reação foi agitada por 30 minutos á temperatura ambiente, após o que LCMS mostrou 1:1 SM:produto. A reação foi aquecida a 80°C por 20 minutos e LCMS mostrou a mesma razão de SM para o produto. T3P (0.489 mL, 0,821 mmol) adicional e DIEA (0,43 mL, 6 equiv) foram adicionados e a reação foi continuada a 80°C por 40 minutos adicionais. LCMS mostrou que a reação foi a uma conversão de ~90%. A reação foi agitada por mais uma hora a 80°C e então foi resfriada até a temperatura ambiente. Uma reação idêntica foi executada em 1,0 grama de I-9 (4,0 gramas incluindo massa de SiO2), 10,8 mL de T3P (4 equiv), 7,17 mL DIEA (9 equiv), em 100 mL de EtOAc e 30 mL de DMF. A reação foi aquecida a 80°C por 45 minutos e foi julgada ser completa por LCMS. Após resfriar até a temperatura ambiente, as duas reações foram combinadas e diluídas com EtOAc, lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (coluna de 80 g de ouro, 0-70% EtOAc/DCM por 20 minutos, então 0-40% MeOH/DCM por 20 minutos) para bancar o produto desejado Composto 118 (1,34 g, 3,50 mmol, rendimento 74% ) como um sólido branco.
[00385] O composto 118 foi purificado por recristalização. O sólido foi dissolvido em ~150 mL de MeCN e foi aquecido para refluxo até o sólido se dissolver completamente. A solução foi colocada em um freezer a -20°C por uma noite. Os cristais fora filtrados e lavados com MeCN frio para obter 1,05 gramas de um sólido cristalizado branco leitoso. O líquido-mãe foi concentrado e recristalizado a partir de MeCN deforma idêntica para bancar 0,155 g de Composto 118 adicional (~93% recuperação total). Ambos os lotes de material foram puros por 1H RMN e foram secados sob alto vácuo. O ponto de fusão foi de- terminado ser 228-230°C (10°C/min, não corrigido).
[00386] Separação quiral de 155 mg do Composto 118 bancaram 66,9 mg de (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabici- clo [2.2.1]heptano-2-carboxamida (Composto 71) (pico 1) e 62,9 mg de (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo [2.2.1] hep- tano-2-carboxamida (Composto 103) (pico 2) após recristalização de ambos os enantiômeros de MeCN. LCMS m/z (M+1, 363,1); 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,35 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,07 (td, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 1,80 - 1,49 (m, 4H). Exemplo 3. Síntese de (1R,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6-(trifluo- rometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida (Com-posto 160)
Figure img0109
Etapa 1. Preparação de metil 3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabici- clo [2.2.1]hept-2-eno-2-carboxilato (Transitório I-10)
[00387] Um dioxano (10 mL) suspensão de metil 3-bromo-7-oxa- biciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxilato I-2 (356 mg, 1,526 mmol), 2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-6-(trifluorometil)piridina (500 mg, 1.831 mmol) e tetracis (176 mg, 0,153 mmol) foi tratado com carbonato de sódio (1,144 mL, 2,289 mmol, 2M solução). A mistura da reação foi purificada com nitrogênio e aquecida em reator de microondas por 45 minutos a 12°C. AcOEt foi adicionado e lavado com água. A fase orgânica foi concentrada e purificada por FCC (0 a 40 % EtOAc/hex) para dar um xarope amarelo como o produto transitório desejado I-10 (295 mg, 61%). LCMS m/z (M+1, 300,0). Etapa 2. Preparação de 3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo [2.2.1] hept-2-eno-2-ácido carboxílico (Transitório I-11)
Figure img0110
[00388] Uma solução de I-10 (290 mg, 0,969 mmol) em MeOH (5 mL) foi tratada com hidróxido de lítio (1,938 mL, 1,938 mmol, 1N solução) e agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura da reação foi acidificada com AcOH para pH 5-6. Um sólido branco foi precipitado. A filtração seguida de lavagem com água deu um sólido branco como o produto transitório I-11 desejado (220 mg, 76%). LCMS m/z (M+1, 286,0). Etapa 3. Preparação de Composto 160
Figure img0111
[00389] Uma solução EtOAc (3 mL) de I11 (40 mg, 0,140 mmol) e 2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-amina (28,6 mg, 0,140 mmol) foi tratada anidrido propanofosfônico (0,427 mL, 0,701 mmol). Após a adição, a solução foi aquecida até 80°C por uma noite. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 sat. aq., secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por FCC (0 a 60 % AcOEt/hex) para dar um sólido como o produto desejado Composto 160 (42 mg, rendimento 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,70 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0, 1H), 7,89 (d, J = 2,1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,67 - 7,53 (m, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,4, 1H), 5,76 - 5,59 (m, 1H), 5,59 - 5,44 (m, 1H), 2,28 - 2,11 (m, 2H), 1,76 (t, J = 8,4, 1H), 1,65 (d, J = 8,8, 1H); LCMS m/z (M+1, 471,1). Exemplo 4. (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(6-(trifluorometil) piri- din-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida (Composto 155)
Figure img0112
[00390] Uma solução de N-(3,4-diclorofenil)-3-(6-(trifluorometil) piri- din-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida (22 mg, 0,051 mmol) e 5% de paládio em carbono (20 mg) foi hidrogenada a 1 atm por 16 horas. A reação foi filtrada com celite e lavada com EtOAc. O solvente foi concentrado e o composto bruto foi purificado por HPLC (10-90% ACN/á0gua) para bancar o produto desejado Composto 155 (20 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (t, J = 7,8, 1H), 7,51 (t, J = 9,7, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 2,3, 8,7, 1H), 4,98 - 4,86 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 4,5, 11,3, 1H), 3,52 (dd, J = 5,1, 11,4, 1H), 2,39 (t, J = 8,6, 1H), 1,99 (t, J = 8,4, 1H), 1,78 (dd, J = 4,6, 8,0, 2H); LCMS m/z (M+1, 431,1). Exemplo 5. Síntese de (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxami- da (Composto 134)
Figure img0113
[00391] A (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluoro- metil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida 156 (5 mg, 0,012 mmol) foi adicionada morfolina (1 mL) e a reação foi aquecida até 80°C durante uma noite. A mistura da reação foi purificada diretamente com HPLC (20 a 90 % ACN/água) para bancar o produto desejado Composto 134 (3,0 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,78 (t, J = 1,3, 1H), 7,40 (d, J = 1,4, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,91 (dd, J = 5,2, 10,9, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78 - 3,65 (m, 1H), 2,83 (d, J = 5,2, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,74 - 1,61 (m, 3H); LCMS m/z (M+1, 438,1). Exemplo 6. Síntese de (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]- 4-il)-4-(piridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida (Composto 85) Etapa 1. Preparação de (1R,2R,4S,5S)-terc-butil 4-(piridin-4-il)-8-oxa- triciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxilato (Transitório I-13)
Figure img0114
[00392] Uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (483 mg, 2,195 mmol) em DMSO (7,3 mL) foi tratado com 60% NaH em óleo mineral (88 mg, 2,195 mmol) e foi agitado à temperatura ambiente por 30 minutos (a evolução do gás cessou). O transitório I-12 (200 mg, 0,732 mmol) em 7,0 mL DMSO foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi aquecida a 50°C por 16 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada para bancar o produto desejado, Transitório I-13, (200 mg, 90%). LCMS m/z (M+1, 288,3). Etapa 2. Preparação de (1R,2R,4S,5S)-4-(piridin-4-il)-8-oxatriciclo [3.2.1.02,4]octano-2-ácido carboxílico (Transitório I-14)
Figure img0115
[00393] Uma solução de I-13 (195 mg, 0,679 mmol) em DCM (Volume: 5 mL) a 23°C foi tratada com TFA (5 mL, 64,9 mmol) e agitada por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio, e o resíduo resultante foi azeotropado duas vezes com tolueno para bancar o produto desejado Transitório I-14 como o sal TFA (234 mg, 95%). LCMS m/z (M+1, 232,1). Etapa 3. Preparação do Composto 85
Figure img0116
[00394] Uma solução de I-14 (15 mg, 0,065 mmol), amina (21,6 mg, 0,097 mmol) e HATU (49 mg, 0,130 mmol) em EtOAc (1 mL) foi tratada com DIEA (0,034 mL, 0,195 mmol) e a mistura da reação foi agitada a 70°C por 5 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por FCC para bancar o produto desejado Composto 85 (9,7 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,47 - 8,43 (m, 2H), 7,70 - 7,17 (m, 9H), 4,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 11,5, 9,1, 4,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,88 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,83 (dt, J = 11,3, 4,4 Hz, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H); LCMS m/z (M+1, 435,2). Exemplo 7. Síntese de (1S,2S,3R,4R)-3-ciano-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida (Composto 77) Etapa 1. Preparação de (1R,2S,3R,4S)-3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico (Transitório I-16)
Figure img0117
[00395] Uma solução de I-15 de Alfa Aesar (500 mg, 2.97 mmol) e 3,4-dicloroanilina (482 mg, 2.97 mmol) em THF (Volume: 25 mL) foi agitada a 23 °C por 16 horas. Foi formado um precipitado. A reação foi filtrada para bancar I-16 (368 mg, 35%). LCMS m/z (M+1, 330,0). Etapa 2. Preparação de (1R,2S,3S,4S)-3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico (Transitório I-17)
Figure img0118
[00396] Uma solução de I-16 (300 mg, 0,909 mmol) em THF (6 mL) e água (6 mL) foi tratada com LiOH (218 mg, 9,09 mmol) e a solução foi aquecida a 80 °C por 16 horas. LCMS indicou a formação do produto completo. A mistura da reação foi acidificada com 1 N HCl, diluído com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada para bancar I-17 (300 mg, 95%). LCMS m/z (M+1, 330,1). Etapa 3. Preparação de (1R,2S,3S,4S)-3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-ácido carboxílico (Transitório I-18)
Figure img0119
[00397] Uma solução de I-17 (100 mg, 0,303 mmol) em tetra- hidrofurano (1212 μl) foi tratada com DIEA (58,2 μl, 0,333 mmol) e isobutil cloroformato (43,6 μl, 0,333 mmol) e foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. LCMS mostrou o produto desejado em aproximadamente uma razão igual ao material de partida. A reação repetida com 200 mg de I-17 deu o mesmo resultado. Os dois lotes foram combinados, lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. Tentou-se purificar o resíduo resultante por FCC; entretanto, o produto pretendido Transitório I-18 não pode ser separado do material de partida que não reagiu. O produto contendo frações foi combinado, concentrado e transportado para a próxima reação no estado. Etapa 4. Preparação de Composto 77
Figure img0120
[00398] Uma solução de I-18 (100 mg, 0,304 mmol) em DCM (Volume: 2 mL) foi tratada com TFAA (0,064 mL, 0,456 mmol) e DIEA (0,106 mL, 0,608 mmol) e foi agitada a 23 °C por 4 horas. LCMS mostrou a formação do produto juntamente com ácido carboxílico SM a partir da reação previa. Os voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi purificado por FCC para bancar o produto desejado nitrila, Composto 77, (58 mg, 58%). LCMS m/z (M+1, 311,1).
[00399] Repetindo-se os procedimentos descritos nos procedimentos gerais e nos exemplos acima, usando-se os materiais de partida adequados, foram obtidos os compostos a seguir da Fórmula I, conforme identificados na Tabela 3 abaixo.
[00400] É entendido que se aparecer uma discrepância entre o nome e a estrutura de um composto em particular, a estrutura deve ser considerada correta uma vez que os nomes dos compostos foram ge-rados a partir das estruturas.
[00401] É também entendido que, a menos que especificado de forma diferente, a estrutura descrita na Tabela representa uma mistura dos enantiômeros. Tabela 3: Compostos exemplificados da Fórmula I da in- venção
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
Figure img0124
Figure img0125
Figure img0126
Figure img0127
Figure img0128
Figure img0129
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
Figure img0133
Figure img0134
Figure img0135
Figure img0136
Figure img0137
Figure img0138
Figure img0139
Figure img0140
Figure img0141
Figure img0142
Figure img0143
Figure img0144
Figure img0145
Figure img0146
[00402] É entendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são apenas para propósitos e que várias modificações ou mudanças serão sugeridas por pessoas peritas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e do alcance desse pedido e do escopo das reivindi-cações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados aqui estão aqui incorporados como referência para todos os propósitos.

Claims (24)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IA:
Figure img0147
ou um sal, ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual
Figure img0148
representa uma ligação simples ou dupla; R0 é selecionado dentre hidrogênio e C1-6alquila; R1 é selecionado dentre ciano, hetero-cicloalquila de 6- membros, heterociclila de 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- a 9- membros, sendo que a hetero-cicloalquila, heterociclila, fenila ou hete- roarila de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5- e 6-membros; R13 é selecionado dentre C1-6alquila, amino, e C1-6 alquila- mino; R14a e R14b são, cada um, selecionados independentemente entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, -C(O)OR15, e -S(O)2R15, onde R15 é hidrogênio ou C1-6alquila; e a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, hidróxi, C1-6alquila, e C1-6haloalquila, R3 é selecionado dentre cicloalquila de 5 e 6-membros, he- tero-cicloalquila de 5 e 6-membros, fenila, e heteroarila de 5 e 6- membros, sendo que a cicloalquila, hetero-cicloalquila, fenila ou hete- roarila de R3 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, -S(O)2R16, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila; R16 é hidrogênio ou C1-6alquila; a fenila ou hetero-cicloalquila substituinte de R3 é não subs-tituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independen-temente entre halo e ciano, e R2 e R4 são, cada um, hidrogênio ou C1-6alquila; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam um anel ciclopropila ligado ao anel bicí- clico; ou R2 e R4 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R2 e R4 estão ligados; e R5 é hidrogênio ou C1-6alquila, ou R5 e R10 tomados com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5- ou 6- membros ligado ao anel bicíclico, R6 e R7 são, cada um, hidrogênio ou C1-6alquila; ou R6 e R7 tomados em conjunto formam uma ligação produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R6 e R7 estão ligados; e R10 é hidrogênio ou C1-6alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta uma Fórmula selecionada dentre:
Figure img0149
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que R1 é fenila, heteroarila de 5- ou 6-membros, heteroarila, onde a fenila ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente dentre halo, ciano, C1-6alqujila, C1-6haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, fenila e heteroarila de 5- e 6- membros, onde R13 é selecionado dentre C1-6alquila, amino, e C1-6 alquila- mino; R14a e R14b são, cada um, selecionados independentemente entre hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, e -C(O)OR15, onde R15 é C1-6 alquila; e a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 é não substituída ou também substituída por 1 a 2 substituintes seleci-onados independentemente entre hidróxi, halo, C1-6alquila, e C1-6 halo- alquila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre:
Figure img0150
Figure img0151
nas quais "*" representa o ponto de ligação de R1 ao anel de núcleo bicíclico.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R3 é fenila, heteroarila de 5- ou 6-membros, sendo que a fenila, ou heteroarila de R3 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, - C(O)OR16, -S(O)2R16, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila; R16 é C1-6alquila; e a fenila ou hetero-cicloalquila substituinte de R3 é não subs-tituída ou também substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados entre halo ou ciano.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dentre:
Figure img0152
Figure img0153
nas quais "*" representa o ponto de ligação de R3 a N.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que apresenta a Fórmula 1B:
Figure img0154
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisô- mero seu, na qual
Figure img0155
representa uma ligação simples ou dupla; R1 é fenila, ou heteroarila de 5- ou 6-membros, onde a fenila ou heteroarila de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-4haloalquila, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR14aR14b, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, fenila e heteroarila de 5- e 6- membros, onde R13 é C1-6alquila ou amino; R14a e R14b são selecionados independentemente entre hi-drogênio, C1-6alquila, -C(O)R15, e -C(O)OR15, onde R15 é C1-4alquila; e a hetero-cicloalquila, fenila ou heteroarila substituinte de R1 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, hidróxi, e C1-6alquila; R3 é fenila, ou heteroalquila de 5- ou 6-membros heteroari- la, onde a fenila ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6 alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, -C(O)R16, -C(O)OR16, hetero-cicloalquila de 5- e 6-membros, e fenila, onde R16 é C1-6alquila; e a hetero-cicloalquila ou fenila é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados entre halo e ciano; R2 e R4 são independentemente hidrogênio ou C1-6alquila, ou R2 e R4 tomados em conjunto formam uma ciclopropila ligada ao anel bicíclico, ou R2 e R4 tomados em conjunto formam uma ligação, produzindo uma ligação dupla entre os dois átomos de carbono aos quais R2 e R4 estão ligados.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta uma Fórmula selecionada dentre:
Figure img0156
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, carac-terizado pelo fato de que apresenta uma fórmula selecionada dentre as fórmulas
Figure img0157
Figure img0158
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ca- racterizado pelo fato de que: R1 é heteroarila de 5 ou 6 membros, não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, e NHR14b, sendo que R14b é hidrogênio ou C1-4alquila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ca-racterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre pirazolila, oxadi-azolila, piridinila, pirimidinila e pirazinila, onde pirazolila, piridinila, piri- midinila oi pirazinila é não substituída ou substituída por -NH2, - NHC(O)OCH3 ou trifluorometila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ca-racterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre:
Figure img0159
nas quais "*" representa o ponto de ligação de R1 ao anel de núcleo bicíclico
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila substituída por 1 a 2 substituintes selecionados independentemente entre halo, ciano, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcóxi, C1-6haloalcóxi, e fenila, -C(O)R16, -C(O)OR16, onde R16 é C1-6alquila, e a fenila substituinte de R3 é não substituída ou substituída por 1 a 2 substituintes selecionados inde-pendentemente entre halo e ciano.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 7 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado dentre
Figure img0160
nas quais "*" representa o ponto de ligação de R3 a N.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: (1R2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(etilsulfonamido)piridin-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 2-((1R2S,3R,4S)-3-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de etila; (1R2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1H-pirazol-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R2R,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S2R,3R,4R)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1R2S,3R,4S)-3-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metila; (1S,2S,3R,4R)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(N- propionilpropionamido)piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (4-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-2-il)carbamato de metila; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-propionamidopiridin-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de etila; (1R,2R,3R,4S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(dimetilamino)pirimidin-5- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-3-(2-cianopiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]- 4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1H-pirazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(pirimidin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(dimetilamino)pirimidin-5- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 5-cloro-2-((1R,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de metila; (1R,2S,3S,4S)-3-(4-carbamoilfenil)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1H-pirazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)fenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(5-aminopiridin-3-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(2-metilpiridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-(dimetilamino)pirimidin-5- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(4-carbamoilfenil)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4R)-N-(2-fenilpirimidin-5-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-cianopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 2-fluoro-4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept- 2-eno-2-carboxamida)benzoato de etila; (1S,4S)-3-(2-cloropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; 5-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)nicotinato de etila; (1S,4S)-3-ciano-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1H-pirazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; 5-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)nicotinato de etila; (1S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(pirimidin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 5-cloro-2-((1S,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2- carboxamida)benzoato de metila; (1R,2S,3S,4S)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-3-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-3-(2-cianopiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-3-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 2-morfolino-4-((1R,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de etila; (1R,2S,3S,4S)-3-(2-cianopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-3-ciano-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,4R)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-3-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'- bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(2-metil-2H- indazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-3-(6-aminopiridin-3-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 2-fluoro-4-((1S,4R)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno- 2-carboxamida)benzoato de etila; (1R,2R,3S,4S)-3-(6-acetamidopiridin-3-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-N-(2,2',4'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1S,2S,3S,4R)-3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila; (1R,2R,3R,4S)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(4'-cloro-2'-ciano-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4- (piridin-4-il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2S,3R,4R)-3-ciano-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(2- (dimetilamino)pirimidin-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4-il)-8- oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-2-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4- il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'- bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1S,2S,3R,4R)-3-((3,4-diclorofenil)carbamoil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4-il)-8- oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'- bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,4-dimetil-3- (piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-3-(3-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro- [1,1'-bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(2-cloro-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4- il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1S,4S)-3-(3-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'- bifenil]-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-cloropiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1S,2R,3R,4R)-3-ciano-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-3-(piridin-4-il)-N-(2,2',4'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2S,3R,4R)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1R,2R,3S,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida)benzoato de etila; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(3,4-diclorofenil)-4-(piridin-4-il)-8- oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(3-fluoropiridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-3-(piridin-4-il)-N-(2,2',4'-trifluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4-il)-8- oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1R,2R,4S,5S)-N-(2'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)-4-(piridin-4- il)-8-oxatriciclo[3.2.1.02,4]octano-2-carboxamida; (1R,2S,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-N-(3,4-diclorofenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-3-(2,6-dicloropiridin-4-il)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1R,2S,3S,4S)-3-(2-aminopiridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de etila; (1R,2R,3S,4S)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(piridin-3-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2S,3S,4R)-N-([1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2S,3S,4R)-N-(2'-cloro-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-((2R)-6- (trifluorometil)piperidin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1S,2S,3R,4S)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de etila; 3-((1R,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida)benzoato de etila; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(4- metilpiridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1S,4S)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept- 2-eno-2-carboxamida)benzoato de etila; (1S,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2- carboxamida; (1S,2S,3R,4S)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 5-cloro-2-((1S,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de metila; (1S,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1S,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2- carboxamida; 4-fluoro-3-((1S,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de metila; (1S,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,2R,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(pyrazin-2-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; 4-((1R,4S)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida)benzoato de etila; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(pyrazin-2-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-cloro-2-cianofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida)benzoato de etila; (1R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; 4-((1R,2S,3R,4S)-3-(5-metoxipiridin-2-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de etila; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(4- metilpiridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; 4-((1R,2R,3R,4S)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida)benzoato de etila; (1R,2S,3R,4S)-N-ciclohexil-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-3-(piridin-4- il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(pyrazin-2-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2-carboxamida, (1R,2S,3R,4S)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(4-metilpiridin- 2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(2-((S)-3- hidroxypyrrolidin-1-il)piridin-4-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-eno-2- carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(pyrazin-2-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-3-(piridin-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(5-cloropiridin-2-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(4-metilpiridin- 2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-3-(piridin-4-il)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1R,2R,3R,4S)-N-(2,2'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida; (1R,2S,3R,4S)-N-(4-cloropiridin-2-il)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 4-((1R,2R,3R,4S)-3-(pyrazin-2-il)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida)benzoato de etila; e (1R,2S,3R,4S)-N-(4-cianofenil)-3-(piridin-4-il)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0161
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0162
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0163
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0164
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0165
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal ou um estereoisômero farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente acei-tável.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, carac-terizada pelo fato de que compreende ainda um agente selecionado dentre proteína do tipo angiopoietina 3 (ANGPTL3), calcitonina de salmão oral, SD-6010, vitamina D3, hidrolisato de colágeno, FGF18, BMP7, acetato de rusalatide, insaponificáveis de abacate-soja, um es- teroide, e um agente anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) e ácido hialurônico.
23. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou de uma composição, farmacêutica como definida na reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar, melhorar ou prevenir artri te ou lesão de juntas em um mamífero com necessidade do mesmo.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a artrite é osteoartrite, artrite traumática, ou artrite auto-imune.
BR112016025659-0A 2014-05-13 2015-05-12 Indutores de condrogênese, seu uso, e composição farmacêutica BR112016025659B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461992815P 2014-05-13 2014-05-13
US61/992,815 2014-05-13
PCT/US2015/030303 WO2015175487A1 (en) 2014-05-13 2015-05-12 Compounds and compositions for inducing chondrogenesis

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112016025659A2 BR112016025659A2 (pt) 2017-08-15
BR112016025659A8 BR112016025659A8 (pt) 2021-07-06
BR112016025659B1 true BR112016025659B1 (pt) 2023-03-07

Family

ID=53284520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016025659-0A BR112016025659B1 (pt) 2014-05-13 2015-05-12 Indutores de condrogênese, seu uso, e composição farmacêutica

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9688689B2 (pt)
EP (1) EP3143026A1 (pt)
JP (1) JP6479051B2 (pt)
KR (1) KR102375396B1 (pt)
CN (1) CN106459076B (pt)
AP (1) AP2016009502A0 (pt)
AR (1) AR100418A1 (pt)
AU (1) AU2015259403B2 (pt)
BR (1) BR112016025659B1 (pt)
CA (1) CA2947031C (pt)
CL (1) CL2016002838A1 (pt)
CR (1) CR20160528A (pt)
CU (1) CU24392B1 (pt)
EA (1) EA031609B1 (pt)
HK (1) HK1231467A1 (pt)
IL (1) IL248400B (pt)
JO (1) JO3563B1 (pt)
MA (1) MA39972A (pt)
MX (1) MX2016014854A (pt)
MY (1) MY186570A (pt)
NZ (1) NZ725044A (pt)
PE (1) PE20161432A1 (pt)
PH (1) PH12016502005A1 (pt)
SG (1) SG11201608823RA (pt)
SV (1) SV2016005316A (pt)
TN (1) TN2016000441A1 (pt)
TW (1) TWI662039B (pt)
UY (1) UY36118A (pt)
WO (1) WO2015175487A1 (pt)
ZA (1) ZA201606929B (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105228626A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 加州生物医学研究所 用于诱导软骨形成的化合物和方法
UY36118A (es) * 2014-05-13 2016-01-08 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inducir condrogénesis
MX2019005621A (es) * 2016-11-14 2019-08-12 Novartis Ag Metodos y composiciones para el tratamiento del daño del cartilago y la artritis.
CA3060518A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 The Scripps Research Institute Methods for inducing chondrogenesis
JOP20190282A1 (ar) * 2017-06-09 2019-12-05 Novartis Ag مركبات وتركيبات لحث تكوّن الغضاريف
TWI813597B (zh) * 2017-11-10 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於關節內施用之延長釋放調配物
MA53388A (fr) 2018-07-25 2021-06-02 Novartis Ag Inhibiteurs d'inflammasome nlrp3
CN113015736A (zh) * 2018-12-06 2021-06-22 诺华股份有限公司 用于诱导软骨发生以治疗关节损害的6-羟基-8-氧杂三环[3.2.1.02,4]辛烷-2-甲酰胺衍生物
US20220071972A1 (en) 2018-12-06 2022-03-10 Novartis Ag 5-hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxamide derivatives for inducing chondrogenesis for treating joint damage
WO2020124500A1 (zh) * 2018-12-20 2020-06-25 江苏凯迪恩医药科技有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
RU2733472C1 (ru) * 2020-02-26 2020-10-01 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) N-Ацилгидразон фенхона с фрагментом эпоксиизоиндола, используемый в качестве ингибитора репродукции вируса Хантаан
CN114763347A (zh) * 2021-01-15 2022-07-19 华东师范大学 一类用于诱导间充质干细胞向软骨分化的化合物及其应用
US20240067627A1 (en) 2022-08-03 2024-02-29 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2205274B1 (pt) 1972-11-02 1976-10-01 Sumitomo Chemical Co
US3925554A (en) 1972-11-30 1975-12-09 Sumitomo Chemical Co Certain 3,5-dichlorophenyl compound used as a plant fungicide
US4687865A (en) 1986-06-04 1987-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists
US4707494A (en) 1986-08-26 1987-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane compounds useful in the treatment of inflammation
JP2984077B2 (ja) 1990-04-19 1999-11-29 塩野義製薬株式会社 スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
US5126370A (en) 1990-12-24 1992-06-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Anti-thrombotic heterocyclic amido prostaglandin analogs
JPH04275182A (ja) 1991-03-01 1992-09-30 Sankyo Kagaku Kk 感熱転写記録用色素
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5399725A (en) 1993-05-27 1995-03-21 Bristol-Myers Squibb Co. 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
HUT74949A (en) 1993-09-10 1997-03-28 Cytomed Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
US5529925A (en) 1993-12-03 1996-06-25 St. Jude Children's Research Hospital Nucleic acid sequences and fusion proteins present in human t(2;5) lymphoma
US6017953A (en) 1993-12-28 2000-01-25 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands
US5416106A (en) 1993-12-28 1995-05-16 Allergan, Inc. 7-[carboxyalkyl or alkenyl]-6-[alkyl or alkenyl]3-oxo-2,4-dioxobicyclo-[3.2.1] octane and derivatives thereof
FR2718136B1 (fr) 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6447796B1 (en) 1994-05-16 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres
AU711713B2 (en) 1996-05-02 1999-10-21 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
CA2277100C (en) 1997-01-06 2005-11-22 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
JP2002537828A (ja) 1999-03-10 2002-11-12 フォゲン リミティド 細胞への物質のデリバリー
GB9908021D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
AU4687500A (en) 1999-04-29 2000-11-17 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands without blood clotting side effects
JP2003518494A (ja) 1999-12-29 2003-06-10 グラクソ グループ リミテッド アネキシンおよび軟骨ホメオスタシスのモジュレーターに関係する方法と組成物
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
CN1213050C (zh) * 2000-11-23 2005-08-03 拜尔公司 氧杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，其制备方法和作为农药的用途
US20020130430A1 (en) 2000-12-29 2002-09-19 Castor Trevor Percival Methods for making polymer microspheres/nanospheres and encapsulating therapeutic proteins and other products
MXPA03006524A (es) 2001-02-16 2003-09-25 Aventis Pharma Inc Derivados heterociclicos novedosos de amidas y su uso como ligandos para receptor d3 de dopamina.
US7060498B1 (en) 2001-11-28 2006-06-13 Genta Salus Llc Polycationic water soluble copolymer and method for transferring polyanionic macromolecules across biological barriers
US7141540B2 (en) 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
EP1478646A1 (en) 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
EP1388535A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
KR20050105511A (ko) 2003-03-04 2005-11-04 화이자 프로덕츠 인크. 의학적 치료에서 ｅｐ2 선택적 수용체 효능제의 용도
WO2005009468A1 (ja) 2003-07-25 2005-02-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 軟骨関連疾患治療剤
JP2005097195A (ja) 2003-09-25 2005-04-14 Institute Of Physical & Chemical Research 医薬組成物
EP1680464A1 (en) 2003-11-07 2006-07-19 Milliken & Company Concentrates of saturated bicyclic dicarboxylate salts as polymer nucleation additives and methods of nucleating thermoplastics
ES2403937T3 (es) 2003-11-13 2013-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 5,6-dihidroxi-isoindol como conectores para la síntesis de oligómeros en fase sólida
US20050203086A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
EP1792622A1 (en) * 2005-11-11 2007-06-06 GPC Biotech AG Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues
CN101309950B (zh) 2005-11-15 2011-08-03 三菱化学株式会社 四羧酸系化合物、该化合物的聚酰亚胺及其制造方法
GB0526240D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
US7566797B2 (en) 2006-03-03 2009-07-28 Milliken & Company Metal carboxylate salt nucleating or clarifying agent compounds and related polymer compositions and methods
CA2676422C (en) 2007-02-06 2018-10-16 Lixte Biotechnology Holdings, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
JP4275182B2 (ja) 2007-11-02 2009-06-10 シャープ株式会社 熱交換器
WO2010014141A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
US8227473B2 (en) 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
AU2009277086B2 (en) 2008-08-01 2015-12-10 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
US8455477B2 (en) * 2008-08-05 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
WO2010099573A1 (en) 2009-03-03 2010-09-10 Deakin University Dioxolane norbornane / norbornene compounds suitable as antimicrobial agents to treat bacterial infections
KR20120028867A (ko) * 2009-04-02 2012-03-23 알러간, 인코포레이티드 프로스타글란딘 ｅ 수용체 길항제
TWI490190B (zh) 2009-05-18 2015-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 橋聯螺〔２．４〕庚烷衍生物
PT2453921E (pt) 2009-07-14 2015-09-25 Novartis Ag Diferenciação de células estaminais mesenquimais
CN101628951B (zh) * 2009-08-12 2011-06-22 中国石油天然气股份有限公司 烯烃聚合用固体催化组分及其催化剂
JP5478161B2 (ja) 2009-09-03 2014-04-23 株式会社クラレ アクリル酸エステル誘導体およびアルコール誘導体並びにそれらの製造方法
US8551955B2 (en) 2009-10-28 2013-10-08 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric Smac mimetics
WO2011103135A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 University Of Miami The use of mir-30e to treat vascular lesions
EP2585054A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CA2814826C (en) 2010-11-17 2019-02-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged spiro[2.4]heptane ester derivatives
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CA2836940A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Lixte Biotechnology, Inc. Use of phosphatase inhibitors or histone deacetylase inhibitors to treat diseases characterized by loss of protein function
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
JP6101788B2 (ja) 2012-05-16 2017-03-22 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ＡＬＸ受容体アゴニストとしての１−（ｐ−トリル）シクロプロピル置換架橋スピロ［２．４］ヘプタン誘導体
JP6262225B2 (ja) 2012-06-29 2018-01-17 リクスト・バイオテクノロジー，インコーポレイテッド オキサビシクロヘプタン類、および再灌流障害の治療のためのオキサビシクロヘプタン類
WO2014005084A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes
AU2014251087B2 (en) 2013-04-09 2019-05-02 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
AR096686A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de espiro[2.4]heptano puenteados sustituidos con difluoroetil-oxazol como agonistas del receptor de alx
RU2016105310A (ru) 2013-07-18 2017-08-23 Актелион Фармасьютиклз Лтд Пиперазин-замещенные мостиковые производные спиро[2.4]гептана в качестве агонистов alx рецептора
UY36118A (es) * 2014-05-13 2016-01-08 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inducir condrogénesis

Also Published As

Publication number Publication date
CN106459076A (zh) 2017-02-22
JO3563B1 (ar) 2020-07-05
AU2015259403B2 (en) 2017-07-27
MA39972A (fr) 2015-11-19
CA2947031A1 (en) 2015-11-19
KR20170003563A (ko) 2017-01-09
US20190314348A1 (en) 2019-10-17
CU20160169A7 (es) 2017-05-10
CL2016002838A1 (es) 2017-04-28
NZ725044A (en) 2019-03-29
US11510912B2 (en) 2022-11-29
JP2017519729A (ja) 2017-07-20
US20230112980A1 (en) 2023-04-13
BR112016025659A8 (pt) 2021-07-06
CA2947031C (en) 2023-01-24
PH12016502005B1 (en) 2017-01-09
CU24392B1 (es) 2019-04-04
CR20160528A (es) 2017-01-02
KR102375396B1 (ko) 2022-03-18
EA031609B1 (ru) 2019-01-31
SV2016005316A (es) 2018-06-12
BR112016025659A2 (pt) 2017-08-15
AU2015259403A1 (en) 2016-11-03
EP3143026A1 (en) 2017-03-22
IL248400A0 (en) 2016-11-30
UY36118A (es) 2016-01-08
TW201623310A (zh) 2016-07-01
US20150329554A1 (en) 2015-11-19
US20170239227A1 (en) 2017-08-24
ZA201606929B (en) 2017-11-29
JP6479051B2 (ja) 2019-03-06
US9688689B2 (en) 2017-06-27
US10188638B2 (en) 2019-01-29
CN106459076B (zh) 2019-01-04
US20190134012A1 (en) 2019-05-09
WO2015175487A1 (en) 2015-11-19
MX2016014854A (es) 2017-02-27
AP2016009502A0 (en) 2016-10-31
TN2016000441A1 (en) 2018-04-04
MY186570A (en) 2021-07-27
PH12016502005A1 (en) 2017-01-09
HK1231467A1 (zh) 2017-12-22
EA201692292A1 (ru) 2017-02-28
US10660881B2 (en) 2020-05-26
PE20161432A1 (es) 2017-01-08
IL248400B (en) 2019-12-31
US10383863B2 (en) 2019-08-20
SG11201608823RA (en) 2016-11-29
AR100418A1 (es) 2016-10-05
US20200237737A1 (en) 2020-07-30
TWI662039B (zh) 2019-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11510912B2 (en) Compounds and compositions for inducing chondrogenesis
US11149035B2 (en) Chemical compounds as H—PGDS inhibitors
CN103619841A (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
JP7432778B2 (ja) 軟骨形成を誘導するための化合物及び組成物
US20210139507A1 (en) Fused pyridines which act as inhibitors of h pgds
WO2020182159A1 (zh) Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
RU2773943C2 (ru) Соединения и композиции для индуцирования хондрогенеза
CA3219215A1 (en) Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use
CN113015735A (zh) 用于诱导软骨发生以治疗关节损害的5-羟基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/05/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS