TWI652268B - 作為RORγ調節劑之化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明包括式(I)之化合物，

Description

作為RORγ調節劑之化合物
本發明係關於調節RORγ活性之新穎化合物及其等作為藥劑之用途。
RORγ (與視網酸受體相關之孤兒受體γ) (亦稱作「RORγt」)係屬於類固醇激素受體超家族之轉錄因子(文獻回顧Jetten 2006. Adv. Dev Biol. 16 : 313-355.)。RORγ已被識別為T細胞分化及一組稱為Th 17細胞之T細胞分泌介白素17(IL-17)所需的轉錄因子(Ivanov, Cell 2006, 126, 1121-1133)。RORγ標靶治療於治療慢性發炎性疾病之用途的基本原理係基於Th 17細胞及細胞介素IL-17導致若干自體免疫疾病之發病機制之開始及進展之新證據，該等自體免疫疾病包含牛皮癬、關節黏連性脊椎炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症及克羅恩氏病(Crohn's disease)(文獻回顧Miossec, Nature Drug Discovery 2012, 11, 763-776；亦參見Khan等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013), 532-536)。使用IL-17及其受體IL-17RA之中和抗體(Leonardi 2012, New England Journal of Medicine, 366, 1190-1199；Papp 2012, New England Journal of Medicine 366, 1181-1189)之現代臨床試驗在牛皮癬中之結果強調IL-17在此疾病之發病機制中的作用。因此，經由抑制RORγ衰減自活性Th 17T細胞之IL-17分泌可提供類似治療效益。
本發明包括一種新類類別的雜芳族化合物及其製造及使用方法，該等化合物具有式(I)之一般結構，其中取代基係如本文所定義： (I) 此等化合物可用於治療自體免疫及過敏性疾病，其中其等對RORγ展示較好的調節效應。
所用定義及規約本文未明確定義之術語具有熟習此項技術者根據全部揭示內容及作為整體之上下文所瞭解之含義。 如本文所使用，除非另有說明，否則採用下列定義： 前綴C x-y之用途(其中x及y各表示自然數)指示以直接聯繫規定及提及之鏈或環結構或鏈及環結構作為整體之組合可由最大值y及最小值x數量之碳原子組成。 一般言之，對於包括兩個或更多個子基團之基團而言，除非另有說明，否則最後命名之子基團係基團附接點，例如，取代基「芳基-C 1-3-烷基」意謂鍵結至C 1-3-烷基之芳基，前者鍵結至附接該取代基之核或基團。然而，若恰在第一命名之子基團前描述鍵，則該第一命名之子基團係基團附接點，例如，取代基「-S(O) nC 1-6烷基」意謂鍵結至S(O) n基團之C 1-6-烷基，前者鍵結至附接該取代基之核或基團。 烷基表示可以直鏈(無分支)及分支鏈形式存在之單價、飽和烴鏈。若烷基係經取代，則該取代可彼此獨立地發生於(在各情況下經單取代或多取代)所有載氫碳原子上。 例如，術語「C 1-5烷基」包含例如H 3C-、H 3C-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-C(CH 3) 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-C(CH 3) 2-、H 3C-C(CH 3) 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH(CH 3)-及H 3C-CH 2-CH(CH 2CH 3)-。 烷基之其他實例係甲基(Me；-CH 3)、乙基(Et；-CH 2CH 3)、1-丙基(正丙基；n-Pr；-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基(i-Pr；異丙基；-CH(CH 3) 2)、1-丁基(正丁基；n-Bu；-CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基(異丁基；i-Bu；-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基(第二丁基；sec-Bu；-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基(第三丁基；t-Bu；-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基；-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、2,2-二甲基-1-丙基(新戊基；-CH 2C(CH 3) 3)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(正己基；-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)) 、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(‑CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2) 、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH(CH 3)CH 3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH 2C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH 2CH 2C(CH 3) 3)、2-甲基-1-戊基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-1-戊基(-CH 2CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)、1-癸基(正癸基)等。 關於無任何其他定義之術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應碳原子數之飽和烴基，其中包含所有異構形式。 若烷基係其他(經組合之)基團(諸如例如，C x-y烷基胺基或C x-y烷氧基)之一部分時，則亦採用上文之烷基的定義。 不同於烷基，烯基(當單獨使用或組合使用時)由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子係藉由C-C雙鍵連接在一起且碳原子僅可係C-C雙鍵之一部分。若在如上文中定義之具有至少兩個碳原子之烷基中，形式上移除相鄰碳原子上之兩個氫原子並使自由價飽和以形成第二鍵，從而形成相應的烯基。 烯基可視需要以對於雙鍵之順式或反式或E或Z定向存在。 不同於烷基，炔基(當單獨使用或組合使用時)由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子係藉由C-C三鍵連接在一起。若在如上文中定義之具有至少兩個碳原子之烷基中，形式上移除相鄰碳原子上之各兩個氫原子並使自由價飽和以形成另外兩個鍵，從而形成相應的炔基。 鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)(當單獨使用或組合使用時)係衍生自先前定義之烷基(烯基、炔基)，衍生方式為使該烴鏈之一個或多個氫原子彼此獨立地經鹵素原子(其可係相同或不同)置換。若鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)欲經進一步取代，則該等取代可彼此獨立地發生於(在各情況下呈單取代或多取代之形式)所有載氫碳原子上。 鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)之實例係-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CF 2CF 3、-CHFCF 3、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CHFCH 3、-CF 2CF 2CF 3、-CF 2CH 2CH 3、-CF=CF 2、-CCl=CH 2、-CBr=CH 2、-C≡C-CF 3、-CHFCH 2CH 3、-CHFCH 2CF 3等。 鹵素係關於氟、氯、溴及/或碘原子。 術語「環烷基」(當單獨使用或組合使用時)係指非芳族3至12員(但較佳係3至6員)單環碳環基或非芳族6至10員稠合雙環、橋接雙環、螺槳烷或螺環碳環基。C 3-12環烷基可係飽和或部分飽和，且該碳環可藉由該環之任意原子附接，從而產生穩定結構。3至10員單環碳環之非限制性實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基及環己酮。6至10員稠合雙環碳環基之非限制性實例包含雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷及雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)。6至10員橋接雙環碳環基之非限制性實例包含雙環[2.2.2]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基及雙環[3.2.1]辛烷基。6至10員螺槳烷碳環基之非限制性實例包含(但不限於)[1.1.1.]螺槳烷、[3.3.3]螺槳烷及[3.3.1]螺槳烷。6至10員螺環碳環基之非限制性實例包含(但不限於)螺[3,3]庚烷基、螺[3,4]辛烷基及螺[4,4]庚烷基。 術語「雜環基」(當單獨使用或組合使用時)係指含有2至10個碳原子及1至4個選自NH、NR’、氧及硫(其中R’係C 1-6烷基)之雜原子環原子且包含穩定之非芳族4至8員單環雜環基或穩定之非芳族6至11員稠合雙環、橋接雙環或螺環雜環基的雜環系統。該雜環可係完全飽和或部分飽和。在一項實施例中，該雜環係C 3-6雜環，即，其含有3至6個環碳原子。非芳族單環雜環基之非限制性實例包含四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌喃基、四氫哌喃基、二噁烷基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-1.λ 6-硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮呯基(azepinyl)。非芳族6至11員稠合雙環基之非限制性實例包含八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并噻吩基。非芳族6至11員橋接雙環基之非限制性實例包含2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。非芳族6至11員螺環雜環基之非限制性實例包含7-氮雜-螺[3,3]庚烷基、7-螺[3,4]辛烷基及7-氮雜-螺[3,4]辛烷基。硫及氮可視需要存在於所有可能之氧化階段(硫à亞碸-SO-、碸-SO 2-；氮àN-氧化物)中。 術語「芳基」(當單獨使用或組合使用時)係指含有自六至十四個碳環原子之芳族烴環(例如，C 6-14芳基，較佳係C 6-10芳基)。術語C 6-14芳基包含單環、稠合環及雙環，其中該等環中之至少一者係芳族環。C 6-14芳基之非限制性實例包含苯基、二氫茚基、茚基、苯并環丁烷基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、苯并環庚烷基及苯并環庚烯基。 如本文使用，術語「雜芳基」(當單獨使用或組合使用時)係指含有2至10個碳原子及1至4個選自N、NH、NR’、O及S(其中R’係C 1-6烷基)之雜原子環原子且包含芳族5至6員單環雜芳基及芳族7至11員雜芳基雙環或稠合環(其中該等環中之至少一者係芳族環)的雜芳基環系統。5至6員單環雜芳基環之非限制性實例包含呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、哌喃基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、***基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7至11員雜芳基雙環或稠合環之非限制性實例包含苯并咪唑基、1,3-二氫苯并咪唑-2-酮、喹啉基、二氫-2H-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基。硫及氮可視需要存在於所有可能之氧化階段(硫à亞碸-SO-、碸-SO 2-；氮àN-氧化物)中。 本發明之化合物僅係熟習此項技術者所瞭解之彼等經考慮係化學穩定者。例如，具有「懸空價」或碳陰離子之化合物係非本文揭示之本發明之方法所涵蓋的化合物。 除非特別說明，否則在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，所給化學式或名稱將包括互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及其外消旋物及呈不同比例之各別鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物之混合物或前述形式中之任何形式之混合物，其中存在此類異構物及鏡像異構物及鹽(包含其醫藥上可接受之鹽)及其相應非溶劑化形式及與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似物)之溶劑化形式。 本發明之化合物亦包含其同位素標記形式。本發明組合之活性劑之同位素標記形式與該活性劑相同，但實際上，該活性劑之一個或多個原子已經被具有不同於通常在自然中發現之該原子之原子質量或質量數之原子質量或質量數的一個多個原子所置換。可容易購得並可根據完善建立之程序併入本發明組合之活性劑中之同位素的實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如，分別係 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。本發明組合之活性劑、其前藥或含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素中之一者或多者之醫藥上可接受之鹽亦視為在本發明範圍內。 本文使用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過多毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症，並符合合理的利益/風險比之化合物、材料、組合物及/或劑型。醫藥上可接受之鹽包含彼等衍生自醫藥上可接受之無機及有機酸及鹼者。合適之酸之實例包含鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、延胡索酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、琥珀酸、甲苯-對-硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、蟻酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸。可將其他酸(諸如草酸)(雖然其等本身非醫藥上可接受)用於製備在獲得該等化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽中可用作中間物之鹽中。可以來自於金屬諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及類似物之陽離子形成其他醫藥上可接受之鹽(亦參見Pharmaceutical salts, Birge, S.M.等人，J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19)。 本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之親體化合物合成。通常，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與足量適當鹼或酸在水或諸如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物之有機稀釋劑中反應來製備。 出於本發明目的，治療有效量意謂可消除疾病之症狀或緩解此等症狀，或延長經治療之患者之存活時間之的物質的量。 本發明之實施例本發明之一般實施例係關於下式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽： (I) 其中： R 1係： –CN； –S(O) nR 6；–S(O) nNR 7R 8；–S(O)(NR 9)R 6； –N(R 9)C(O)R 6；–N(R 9)C(O)OR 6；–N(R 9)S(O) nR 6； –C(O)OR 9； –C(O)NR 7R 8；或–C(O)R 9；或 R 1之R 6、R 7、R 8或R 9可環化於W上以形成環；及 R 2及R 3各獨立地係： (A) –H； (B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C 1-3烷基： a) C 3-6環烷基； b) –OR 9； c) –CN； d) –CF 3； e) –鹵基； f) –C(O)OR 9； g) –C(O)N(R 9) 2； h) –S(O) nR 9；及 i) –S(O) nNR 7R 8；或 (C) C 3-6環烷基； (D) C 3-6雜環基；或 R 2及R 3係與附接其等之碳一起形成C 3-6碳環；或 R 2及R 3係與附接其等之碳一起形成C 3-6雜環；或 R 2或R 3可環化於W上以形成環； R 4係： (A) 視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C 1-6烷基： a) C 3-6環烷基； b) C 3-6雜環基； c) –OR 9； d) –CN； e) –S(O) nR 9； f) –鹵基；及 g) –CF 3；或 (B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C 3-12環烷基： a) C 1-6烷基； b) –OR 9； c) –CN； d) –S(O) nR 9； e) –鹵基；及 f) –CF 3；或 (C)各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之芳基、雜芳基或雜環基： a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CN； e) –S(O) nR 9； f) –鹵基；及 g) –CF 3； R 5係各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之芳基、雜芳基、雜環基或C 3-12環烷基： (A)各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C 1-6烷基、C 3-6環烷基或C 3-6雜環基： a) C 3-6環烷基； b) C 3-6雜環基； c) –OR 9； d) –CN； e) –S(O) nNR 7R 8； f) –S(O) nR 9； g) –鹵基；及 h) –CF 3；或 (B) –OR 9； (C) –CN； (D) –CF 3； (E) –鹵基； (F) –S(O) nNR 7R 8； (G) –S(O) nR 9；及 (H) –NR 7R 8； W係各視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之芳基、雜芳基、雜環基、C 3-12環烷基或炔基： a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CN； e) –CF 3； f) –鹵基； g) –NR 7R 8； h) –C(O)OR 9；及 i) –C(O)N(R 9) 2；R 6係選自： (A) –OH； (B)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C 1-6烷基： a) C 3-6環烷基； b) –OR 9； c) –CN； d) –CF 3；及 e) –鹵基； (C) C 3-6環烷基；及 (D) –CF 3； R 7及R 8係獨立地選自： (A) –H； (B)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C 1-3烷基： a) C 3-6環烷基； b) –OR 9； c) –CN； d) –鹵基；及 (C) C 3-6環烷基；或 R 7及R 8連同鍵結其等之氮一起形成具有3至6個碳原子之飽和環，其中該飽和環中之一個碳原子可視需要經–O–、–NR 9–或–S(O) n–置換； R 9係選自： (A) –H； (B)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C 1-3烷基： a) C 3-6環烷基； b) –OR 9； c) –CN； d) –CF 3；及 e) –鹵基；或 (C) C 3-6環烷基；及 n係0、1或2。 各種取代基定義內之額外子實施例包含以下： R 1 基團實施例(1) R 1係： –CN； –S(O) nR 6；–S(O) nNR 7R 8； –N(H)S(O) nR 6；或 –S(O)(NH)R 6；及 其中： R 6係： (A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C 1-3烷基： a) C 3-6環烷基； b) –OR 9；及 c) –CN；或 (B) C 3-6環烷基； R 7及R 8各獨立地係： (A) –H；或 (B) C 1-3烷基；及 R 9係選自： (A) –H； (B) C 1-3烷基；或 (C) C 3-6環烷基；及 n係1或2。 (2) R 1係： -S(O) nR 6； -S(O) nNR 7R 8；或 -S(O)(NH)R 6；及 其中： R 6係： (A) 視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C 1-3烷基： a) C 3-6環烷基； b) –OR 9；及 c) –CN；或 (B) C 3-6環烷基； R 7及R 8各獨立地係： (A) –H；或 (B) C 1-3烷基；及 R 9係選自： (A) –H； (B) C 1-3烷基；或 (C) C 3-6環烷基；及 n係1或2。 (3) R 1係–S(O) nR 6、–S(O) nNR 7R 8或–S(O)(NH)R 6；及 R 6係C 1-3烷基；及 R 7及R 8各獨立地係： (A) –H；或 (B) C 1-3烷基；及 n係2。 R 2 及 R 3 基團實施例(1) R 2及R 3係各獨立地選自： (A) –H； (B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C 1-3烷基： a) C 3-6環烷基； b) –OR 9；或 c) –鹵基；及 R 2及R 3係與附接其等之碳一起形成C 3-6碳環；或 R 2及R 3係與附接其等之碳一起形成C 3-6雜環；及 R 9係選自： (A) –H；及 (B) C 1-3烷基。 (2) R 2及R 3係各獨立地選自： (A) –H；及 (B) C 1-3烷基； (3) R 2及R 3係H。 R 4 基團實施例(1) R 4係： (A)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C 1-6烷基： a) C 3-6環烷基； b) 4、5或6員雜環基； c) –OR 9； d) –CN； e) –鹵基；及 f) –CF 3；或 (B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C 3-6環烷基： a) C 1-6烷基； b) –OR 9； c) –CN； d) –鹵基；及 e) –CF 3；及 其中該C 3-6環烷基中之一個碳可視需要經–O–置換； (C)苯基；或 (D) 4、5或6員雜環基；及 R 9係選自： (A) –H；及 (B) C 1-3烷基。 (2) R 4係： (A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C 1-6烷基： a) C 3-6環烷基； b) 4、5或6員雜環基； c) –OR 9； d) –CN； e) –鹵基；及 f) –CF 3；或 (B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C 3-6環烷基： a) C 1-6烷基； b) –OR 9； c) –CN； d) –鹵基；及 e) –CF 3；或(C)苯基；或 (D) 4、5或6員雜環基；及 R 9係C 1-3烷基。 (3) R 4係： (A)視需要經一個或兩個選自C 3-6環烷基、鹵基、–CF 3及C 1-3烷氧基之基團取代之C 1-6烷基；或 (B)視需要經一個或兩個選自C 1-6烷基、–CF 3及鹵基之基團取代之C 3-6環烷基；或 (C) 5員雜環基。 R 5 基團實施例(1) R 5係各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代的芳基、雜芳基或雜環基： a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CN； e) –CF 3； f) –鹵基；及 g) –NR 7R 8；及 R 7、R 8及R 9係各獨立地選自： (A) –H；及 (B) C 1-3烷基。 (2) R 5係： (A)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之苯基： a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CN； e) –CF 3；及 f) –鹵基；或 (B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之5或6員雜芳基： a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CN； e) –CF 3； f) –鹵基；及 g) –NR 7R 8；及 R 7、R 8及R 9係各獨立地選自： (A) –H；及 (B) C 1-3烷基。 (3) R 5係各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之吡啶基或嘧啶基：a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CF 3；及 e) –NR 7R 8；及 R 7及R 8係各獨立地選自： (A) –H； (B) C 1-3烷基；及 R 9係C 1-3烷基。 (4) R 5係視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之嘧啶基：a) C 1-3烷基； b) C 3-5環烷基； c) C 1-3烷氧基；及 d) –CF 3。 W 基團實施例(1) W係各視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基或C 3-12環烷基： a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CN； e) –CF 3； f) –鹵基； g) –NR 7R 8； h) –C(O)OR 9；及 i) –C(O)N(R 9) 2；R 7、R 8及R 9係各選自： (A) –H；及 (B) C 1-3烷基。 (2) W係苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。 額外實施例包含上文R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及W之子實施例之任何可能的組合。 式 (I) 之額外子屬實施例上式(I)之化合物之額外子屬實施例包含： (1)如上述式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係： –S(O)nR 6； –S(O)nNR 7R 8；或 –S(O)(NH)R 6； R 2及R 3係各獨立地選自： (A) –H；及 (B) C 1-3烷基； R 4係： (A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C 1-6烷基： a) C 3-6環烷基； b) 4、5或6員雜環基； c) –OR 9； d) –CN； e) –鹵基；及 f) –CF 3； (B)視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之C 3-6環烷基： a) C 1-6烷基； b) –OR 9； c) –CN； d) –鹵基；及 e) –CF 3；(C)苯基；或 (D) 5或6員雜環基； R 5係： (A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之苯基： a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CN； e) –CF 3；及 f) –鹵基；或 (B)各視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之吡啶基或嘧啶基： a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CN； e) –CF 3； f) –鹵基；及 g) –NR 7R 8；及 W係各視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或C 3-12環烷基： a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CN； e) –CF 3； f) –鹵基； g) –NR 7R 8； h) –C(O)OR 9；及 i) –C(O)N(R 9) 2；R 6係： (A)視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之C 1-3烷基： a) C 3-6環烷基； b) –OR 9及 b) –CN；或 (B) C 3-6環烷基； R 7、R 8及R 9各獨立地係： (A) –H；或 (B) C 1-3烷基；及 n係2。 (2)如上述之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1係–S(O) nR 6或–S(O) nNR 7R 8；及 R 2及R 3係H； R 4係： (A)視需要經一個或兩個選自C 3-6環烷基、–CF 3及C 1-3烷氧基之基團取代之C 1-6烷基；或 (B)視需要經一個或兩個選自C 1-6烷基、–CN及鹵基之基團取代之C 3-6環烷基；或 (C) 5員雜環基； R 5係視需要經一個、兩個或三個選自以下各物之基團取代之嘧啶基：a) C 1-6烷基； b) C 3-6環烷基； c) –OR 9； d) –CF 3；及 e) –NR 7R 8；W係苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基； R 6係C 1-3烷基； R 7、R 8、R 9各獨立地係： (A) –H；或 (B) C 1-3烷基；及 n係2。 (3)如緊接上文在(2)中描述之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 5係視需要經一個或兩個選自以下各物之基團取代之嘧啶基：a) C 1-3烷基； b) C 3-5環烷基；及 c) C 1-3烷氧基；及 W係苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。 本發明範圍內之特定化合物包含下表I中之化合物或其醫藥上可接受之鹽： 表I <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 實例 </td><td> 結構 </td><td> RT (min) </td><td><i>m/z</i> [M+H]<sup>+</sup></td><td><i>m/z</i> [M-H]<sup>-</sup></td><td> HPLC 方法 </td></tr><tr><td> 1 </td><td><img wi="190" he="109" file="IMG-2/Draw/02_image003.jpg" img-format="jpg"></img><img wi="237" he="133" file="IMG-2/Draw/02_image005.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.09 </td><td> 563.7 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 2 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image007.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 547.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 3 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image009.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 561.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 4 </td><td><img wi="239" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image011.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.08 </td><td> 565.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 5 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image013.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.08 </td><td> 563.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 6 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image015.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 549.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 7 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image017.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.14 </td><td> 575.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 8 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image019.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 551.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 9 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image021.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.03 </td><td> 537.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 10 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image023.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 563.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 11 </td><td><img wi="239" he="112" file="IMG-2/Draw/02_image025.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 521.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 12 </td><td><img wi="239" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image027.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.07 </td><td> 565.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 13 </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image029.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.11 </td><td> 573.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 14 </td><td><img wi="237" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image031.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 520.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 15 </td><td> <img wi="238" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image033.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.02 </td><td> 547.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 16 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image035.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.15 </td><td> 575.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 17 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image037.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 551.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 18 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image039.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.07 </td><td> 563.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 19 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image041.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.12 </td><td> 561.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 20 </td><td><img wi="239" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image043.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 535.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 21 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image045.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.97 </td><td> 535.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 22 </td><td><img wi="238" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image047.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.09 </td><td> 565.3 </td><td> 563.3 </td><td> A </td></tr><tr><td> 23 </td><td><img wi="237" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image049.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.14 </td><td> 547.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 24 </td><td><img wi="237" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image051.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.07 </td><td> 565.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 25 </td><td><img wi="239" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image053.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.14 </td><td> 575.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 26 </td><td><img wi="237" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image055.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.03 </td><td> 536.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 27 </td><td><img wi="239" he="111" file="IMG-2/Draw/02_image057.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.03 </td><td> 549.2 </td><td> 547.1 </td><td> A </td></tr><tr><td> 28 </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image059.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.06 </td><td> 559.4 </td><td> 557.4 </td><td> B </td></tr><tr><td> 29 </td><td><img wi="239" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image061.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.97 </td><td> 577.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 30 </td><td><img wi="239" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image063.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 565.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 31 </td><td><img wi="239" he="111" file="IMG-2/Draw/02_image065.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.03 </td><td> 549.2 </td><td> 547.0 </td><td> A </td></tr><tr><td> 32 </td><td><img wi="239" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image067.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.89 </td><td> 547.4 </td><td> 545.4 </td><td> B </td></tr><tr><td> 33 </td><td><img wi="239" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image069.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.09 </td><td> 565.3 </td><td> 563.3 </td><td> A </td></tr><tr><td> 34 </td><td><img wi="239" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image071.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.90 </td><td> 567.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 35 </td><td><img wi="239" he="111" file="IMG-2/Draw/02_image073.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 537.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 36 </td><td><img wi="239" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image075.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.93 </td><td> 585.3 </td><td> 583.3 </td><td> A </td></tr><tr><td> 37 </td><td><img wi="239" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image077.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.85 </td><td> 549.4 </td><td> 547.4 </td><td> B </td></tr><tr><td> 38 </td><td><img wi="239" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image079.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.06 </td><td> 544.4 </td><td> 542.4 </td><td> B </td></tr><tr><td> 39 </td><td><img wi="239" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image081.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 565.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 40 </td><td><img wi="239" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image083.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.94 </td><td> 589.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 41 </td><td><img wi="239" he="128" file="IMG-2/Draw/02_image085.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.90 </td><td> 567.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 42 </td><td><img wi="239" he="122" file="IMG-2/Draw/02_image087.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.08 </td><td> 559.4 </td><td> 557.4 </td><td> B </td></tr><tr><td> 43 </td><td><img wi="239" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image089.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.81 </td><td> 534.4 </td><td> 532.4 </td><td> B </td></tr><tr><td> 44 </td><td><img wi="239" he="136" file="IMG-2/Draw/02_image091.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.86 </td><td> 579.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 45 </td><td><img wi="239" he="120" file="IMG-2/Draw/02_image093.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.67 </td><td> 518.4 </td><td> 516.4 </td><td> B </td></tr><tr><td> 46 </td><td><img wi="237" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image095.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.89 </td><td> 530.4 </td><td> 528.4 </td><td> B </td></tr><tr><td> 47 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image097.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.85 </td><td> 545.1 </td><td> 543.2 </td><td> A </td></tr><tr><td> 48 </td><td><img wi="237" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image099.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 555.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 49 </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image101.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.94 </td><td> 521.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 50 </td><td><img wi="237" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image103.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.82 </td><td> 560.3 </td><td> 558.4 </td><td> A </td></tr><tr><td> 51 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image105.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.85 </td><td> 544.7 </td><td> 543.1 </td><td> A </td></tr><tr><td> 52 </td><td><img wi="237" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image107.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 548.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 53 </td><td><img wi="237" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image109.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 549.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 54 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image111.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.94 </td><td> 532.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 55 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image113.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.97 </td><td> 577.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 56 </td><td><img wi="237" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image115.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.96 </td><td> 532.1 </td><td> 530.1 </td><td> B </td></tr><tr><td> 57 </td><td><img wi="237" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image117.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.17 </td><td> 546.1 </td><td> 544.1 </td><td> B </td></tr><tr><td> 58 </td><td><img wi="237" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image119.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.03 </td><td> 563.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 59 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image121.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 591.1 </td><td> 589 </td><td> A </td></tr><tr><td> 60 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image123.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 575.2 </td><td> 573 </td><td> A </td></tr><tr><td> 61 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image125.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.02 </td><td> 591.2 </td><td> 589 </td><td> A </td></tr><tr><td> 62 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image127.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 575.1 </td><td> 573 </td><td> A </td></tr><tr><td> 63 </td><td><img wi="237" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image129.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.13 </td><td> 548.0 </td><td> 546.0 </td><td> B </td></tr><tr><td> 64 </td><td><img wi="237" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image131.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.97 </td><td> 546.8 </td><td> 545.1 </td><td> B </td></tr><tr><td> 65 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image133.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 550.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 66 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image135.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.02 </td><td> 548.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 67 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image137.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.02 </td><td> 548.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 68 </td><td><img wi="237" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image139.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 563.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 69 </td><td><img wi="237" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image141.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 547.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 70 </td><td><img wi="237" he="128" file="IMG-2/Draw/02_image143.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 548.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 71 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image145.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 564.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 72 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image147.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 560.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 73 </td><td><img wi="237" he="128" file="IMG-2/Draw/02_image149.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 573.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 74 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image151.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 563.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 75 </td><td><img wi="237" he="128" file="IMG-2/Draw/02_image153.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 546.7 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 76 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image155.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.11 </td><td> 568.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 77 </td><td><img wi="237" he="128" file="IMG-2/Draw/02_image157.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.97 </td><td> 547.7 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 78 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image159.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 563.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 79 </td><td><img wi="237" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image161.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 547.7 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 80 </td><td><img wi="237" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image163.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 563.7 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 81 </td><td><img wi="237" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image165.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.94 </td><td> 533.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 82 </td><td><img wi="237" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image167.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.07 </td><td> 545.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 83 </td><td><img wi="237" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image169.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.07 </td><td> 545.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 84 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image171.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.97 </td><td> 535.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 85 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image173.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 549.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 86 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image175.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 523.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 87 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image177.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.11 </td><td> 561.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 88 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image179.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.94 </td><td> 509.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 89 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image181.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 523.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 90 </td><td><img wi="237" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image183.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 575.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 91 </td><td><img wi="237" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image185.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 575.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 92 </td><td><img wi="237" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image187.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 549.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 93 </td><td><img wi="131" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image189.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.03 </td><td> 584.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 94 </td><td><img wi="213" he="122" file="IMG-2/Draw/02_image191.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 521.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 95 </td><td> <img wi="233" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image193.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 537.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 96 </td><td> <img wi="240" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image195.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 521.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 97 </td><td><img wi="238" he="120" file="IMG-2/Draw/02_image197.jpg" img-format="jpg"></img> </td><td> 0.95 </td><td> 537.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 98 </td><td> <img wi="242" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image199.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.83 </td><td> 522.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 99 </td><td> <img wi="240" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image201.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 521.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 100 </td><td> <img wi="240" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image203.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.93 </td><td> 535.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 101 </td><td> <img wi="242" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image205.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 589.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 102 </td><td> <img wi="240" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image207.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 537.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 103 </td><td> <img wi="231" he="109" file="IMG-2/Draw/02_image209.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.18 </td><td> 553.3 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 104 </td><td><img wi="238" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image211.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.67 </td><td> 507.0 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 105 </td><td> <img wi="240" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image213.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.80 </td><td> 553.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 106 </td><td> <img wi="240" he="133" file="IMG-2/Draw/02_image215.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.99 </td><td> 569.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 107 </td><td> <img wi="240" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image217.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.94 </td><td> 537.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 108 </td><td> <img wi="237" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image219.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.87 </td><td> 588.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 109 </td><td> <img wi="235" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image221.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 588.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 110 </td><td> <img wi="240" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image223.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.88 </td><td> 603.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 111 </td><td> <img wi="240" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image225.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.81 </td><td> 572.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 112 </td><td> <img wi="240" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image227.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.81 </td><td> 572.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 113 </td><td> <img wi="237" he="129" file="IMG-2/Draw/02_image229.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 617.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 114 </td><td> <img wi="238" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image231.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.28 </td><td> 567.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 115 </td><td> <img wi="245" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image233.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.02 </td><td> 546.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 116 </td><td> <img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image235.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.92 </td><td> 550.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 117 </td><td> <img wi="240" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image237.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.12 </td><td> 563.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 118 </td><td> <img wi="233" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image239.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 549.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 119 </td><td> <img wi="232" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image241.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.78 </td><td> 561.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 120 </td><td> <img wi="240" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image243.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.83 </td><td> 577.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 121 </td><td> <img wi="240" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image245.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.27 </td><td> 551.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 122 </td><td> <img wi="195" he="106" file="IMG-2/Draw/02_image247.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 538.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 123 </td><td> <img wi="237" he="184" file="IMG-2/Draw/02_image249.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 549.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 124 </td><td> <img wi="240" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image251.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.03 </td><td> 563.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 125 </td><td> <img wi="240" he="190" file="IMG-2/Draw/02_image253.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 549.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 126 </td><td> <img wi="232" he="172" file="IMG-2/Draw/02_image255.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.93 </td><td> 550.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 127 </td><td> <img wi="233" he="184" file="IMG-2/Draw/02_image257.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 547.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 128 </td><td><img wi="231" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image259.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 533.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 129 </td><td> <img wi="237" he="120" file="IMG-2/Draw/02_image261.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.56 </td><td> 537.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 130 </td><td> <img wi="201" he="201" file="IMG-2/Draw/02_image263.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 526.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 131 </td><td> <img wi="201" he="199" file="IMG-2/Draw/02_image265.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 542.7 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 132 </td><td> <img wi="240" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image267.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.90 </td><td> 532.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 133 </td><td><img wi="237" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image269.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.16 </td><td> 509.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 134 </td><td> <img wi="235" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image271.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.94 </td><td> 547.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 135 </td><td> <img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image273.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 546.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 136 </td><td> <img wi="240" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image275.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.92 </td><td> 533.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 137 </td><td> <img wi="240" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image277.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 531.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 138 </td><td> <img wi="240" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image279.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 552.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 139 </td><td> <img wi="176" he="179" file="IMG-2/Draw/02_image281.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 534.7 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 140 </td><td> <img wi="234" he="111" file="IMG-2/Draw/02_image283.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.77 </td><td> 524.0 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 141 </td><td> <img wi="217" he="217" file="IMG-2/Draw/02_image285.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 527.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 142 </td><td> <img wi="234" he="113" file="IMG-2/Draw/02_image287.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.26 </td><td> 536.1 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 143 </td><td> <img wi="184" he="184" file="IMG-2/Draw/02_image289.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 535.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 144 </td><td> <img wi="193" he="193" file="IMG-2/Draw/02_image291.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.97 </td><td> 520.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 145 </td><td> <img wi="240" he="120" file="IMG-2/Draw/02_image293.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 557.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 146 </td><td> <img wi="217" he="102" file="IMG-2/Draw/02_image295.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.18 </td><td> 509.0 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 147 </td><td> <img wi="170" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image297.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.02 </td><td> 546.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 148 </td><td> <img wi="220" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image299.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 540.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 149 </td><td> <img wi="233" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image301.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.90 </td><td> 522.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 150 </td><td> <img wi="223" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image303.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 522.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 151 </td><td> <img wi="227" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image305.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.90 </td><td> 522.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 152 </td><td> <img wi="217" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image307.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.57 </td><td> 580.9 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 153 </td><td> <img wi="217" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image309.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.07 </td><td> 564.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 154 </td><td> <img wi="190" he="206" file="IMG-2/Draw/02_image311.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 550.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 155 </td><td> <img wi="237" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image313.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.90 </td><td> 537.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 156 </td><td> <img wi="170" he="192" file="IMG-2/Draw/02_image315.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.00 </td><td> 536.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 157 </td><td> <img wi="184" he="207" file="IMG-2/Draw/02_image317.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 546.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 158 </td><td> <img wi="147" he="162" file="IMG-2/Draw/02_image319.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 539.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 159 </td><td><img wi="197" he="235" file="IMG-2/Draw/02_image321.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 564.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 160 </td><td><img wi="197" he="217" file="IMG-2/Draw/02_image323.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.84 </td><td> 531.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 161 </td><td><img wi="235" he="258" file="IMG-2/Draw/02_image325.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 575.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 162 </td><td><img wi="235" he="258" file="IMG-2/Draw/02_image327.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 561.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 163 </td><td><img wi="231" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image329.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 550.7 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 164 </td><td><img wi="206" he="220" file="IMG-2/Draw/02_image331.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.97 </td><td> 547.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 165 </td><td><img wi="235" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image333.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.03 </td><td> 563.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 166 </td><td><img wi="238" he="278" file="IMG-2/Draw/02_image335.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.93 </td><td> 504.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 167 </td><td><img wi="235" he="258" file="IMG-2/Draw/02_image337.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.93 </td><td> 574.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 168 </td><td><img wi="235" he="258" file="IMG-2/Draw/02_image339.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.87 </td><td> 559.7 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 169 </td><td><img wi="240" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image341.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.09 </td><td> 599.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 170 </td><td><img wi="235" he="251" file="IMG-2/Draw/02_image343.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.10 </td><td> 565.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 171 </td><td><img wi="235" he="234" file="IMG-2/Draw/02_image345.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.97 </td><td> 531.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 172 </td><td><img wi="235" he="234" file="IMG-2/Draw/02_image347.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 524 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 173 </td><td><img wi="235" he="167" file="IMG-2/Draw/02_image349.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.90 </td><td> 520.9 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 174 </td><td><img wi="235" he="260" file="IMG-2/Draw/02_image351.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 574 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 175 </td><td><img wi="235" he="260" file="IMG-2/Draw/02_image353.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.87 </td><td> 561.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 176 </td><td><img wi="235" he="260" file="IMG-2/Draw/02_image355.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.86 </td><td> 563.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 177 </td><td><img wi="235" he="260" file="IMG-2/Draw/02_image357.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.00 </td><td> 573.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 178 </td><td><img wi="235" he="234" file="IMG-2/Draw/02_image359.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 523.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 179 </td><td><img wi="235" he="234" file="IMG-2/Draw/02_image361.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 535.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 180 </td><td><img wi="234" he="184" file="IMG-2/Draw/02_image363.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.90 </td><td> 560.8 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 181 </td><td><img wi="235" he="184" file="IMG-2/Draw/02_image365.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.16 </td><td> 577.1 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 182 </td><td><img wi="238" he="153" file="IMG-2/Draw/02_image367.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.11 </td><td> 577.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 183 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image369.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 536.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 184 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image371.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 552.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 185 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image373.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.08 </td><td> 550.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 186 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image375.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.08 </td><td> 561.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 187 </td><td><img wi="240" he="132" file="IMG-2/Draw/02_image377.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.28 </td><td> 592.1 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 188 </td><td><img wi="235" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image379.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.08 </td><td> 576.0 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 189 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image381.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 519.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 190 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image383.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.02 </td><td> 536.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 191 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image385.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.00 </td><td> 533.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 192 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image387.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.09 </td><td> 545.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 193 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image389.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.06 </td><td> 546.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 194 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image391.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 547.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 195 </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image393.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 521.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 196 </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image395.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 537.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 197 </td><td><img wi="240" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image397.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 535.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 198 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image399.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.00 </td><td> 551.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 199 </td><td><img wi="238" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image401.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 561.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 200 </td><td><img wi="235" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image403.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.09 </td><td> 498.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 201 </td><td><img wi="238" he="190" file="IMG-2/Draw/02_image405.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 561.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 202 </td><td><img wi="235" he="213" file="IMG-2/Draw/02_image407.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 539.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 203 </td><td><img wi="235" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image409.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 532.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 204 </td><td><img wi="238" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image411.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 497.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 205 </td><td><img wi="238" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image413.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 549.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 206 </td><td><img wi="238" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image415.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 565.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 207 </td><td><img wi="238" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image417.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.20 </td><td> 565.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 208 </td><td><img wi="238" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image419.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.07 </td><td> 564 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 209 </td><td><img wi="240" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image421.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.07 </td><td> 575.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 210 </td><td><img wi="235" he="263" file="IMG-2/Draw/02_image423.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 545.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 211 </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image425.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 539.0 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 212 </td><td><img wi="235" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image427.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.05 </td><td> 543.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 213 </td><td><img wi="238" he="168" file="IMG-2/Draw/02_image429.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.03 </td><td> 547.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 214 </td><td><img wi="238" he="170" file="IMG-2/Draw/02_image431.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 533.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 215 </td><td><img wi="235" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image433.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.10 </td><td> 561.8 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 216 </td><td><img wi="238" he="168" file="IMG-2/Draw/02_image435.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.22 </td><td> 511.9 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 217 </td><td><img wi="237" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image437.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.49 </td><td> 562.4 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 218 </td><td><img wi="238" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image439.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.40 </td><td> 562.4 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 219 </td><td><img wi="238" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image441.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.04 </td><td> 563.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 220 </td><td><img wi="238" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image443.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.97 </td><td> 573.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 221 </td><td><img wi="238" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image445.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.13 </td><td> 589.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 222 </td><td><img wi="238" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image447.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.88 </td><td> 591.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 223 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image449.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.01 </td><td> 549.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 224 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image451.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.08 </td><td> 561.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 225 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image453.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.90 </td><td> 521.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 226 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image455.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 537.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 227 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image457.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.88 </td><td> 577.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 228 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image459.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 593.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 229 </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image461.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 562.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 230 </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image463.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 578.1 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 231 </td><td><img wi="237" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image465.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.41 </td><td> 550.2 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 232 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image467.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.14 </td><td> 545 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 233 </td><td><img wi="238" he="220" file="IMG-2/Draw/02_image469.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.76 </td><td> 576 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 234 </td><td><img wi="235" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image471.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.85 </td><td> 536.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 235 </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image473.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.80 </td><td> 522.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 236 </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image475.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.88 </td><td> 538.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 237 </td><td><img wi="238" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image477.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.90 </td><td> 533.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 238 </td><td><img wi="240" he="133" file="IMG-2/Draw/02_image479.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.88 </td><td> 536.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 239 </td><td><img wi="235" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image481.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.96 </td><td> 550.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 240 </td><td><img wi="238" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image483.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.98 </td><td> 550.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 241 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image485.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.94 </td><td> 535.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 242 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image487.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.88 </td><td> 519.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 243 </td><td><img wi="240" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image489.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 534.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 244 </td><td><img wi="238" he="123" file="IMG-2/Draw/02_image491.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.70 </td><td> 535.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 245 </td><td><img wi="240" he="120" file="IMG-2/Draw/02_image493.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.65 </td><td> 536.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 246 </td><td><img wi="238" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image495.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.91 </td><td> 535.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 247 </td><td><img wi="238" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image497.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.84 </td><td> 519.4 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 248 </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image499.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.44 </td><td> 575.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 249 </td><td><img wi="236" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image501.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.25 </td><td> 559.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 250 </td><td><img wi="238" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image503.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 532.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 251 </td><td><img wi="238" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image505.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.74 </td><td> 588.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 252 </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image507.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.93 </td><td> 535.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 253 </td><td><img wi="240" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image509.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.99 </td><td> 551.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 254 </td><td><img wi="235" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image511.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.90 </td><td> 522.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 255 </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image513.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.97 </td><td> 538.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 256 </td><td><img wi="235" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image515.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2.13 </td><td> 553.4 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 257 </td><td><img wi="238" he="117" file="IMG-2/Draw/02_image517.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.42 </td><td> 550.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 258 </td><td><img wi="238" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image519.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1.92 </td><td> 521.5 </td><td> </td><td> B </td></tr><tr><td> 259 </td><td><img wi="235" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image521.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.95 </td><td> 537.5 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 260 </td><td><img wi="240" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image523.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.69 </td><td> 550.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 261 </td><td><img wi="238" he="123" file="IMG-2/Draw/02_image525.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.64 </td><td> 536.2 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 262 </td><td><img wi="235" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image527.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.86 </td><td> 579.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 263 </td><td><img wi="235" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image529.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.86 </td><td> 579.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 264 </td><td><img wi="240" he="167" file="IMG-2/Draw/02_image531.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 607.3 </td><td> </td><td> A </td></tr><tr><td> 265 </td><td><img wi="240" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image533.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 0.89 </td><td> 521.5 </td><td> </td><td> A </td></tr></TBODY></TABLE>表I亦提供所有經製備之化合物之物理化學資料(即，HPLC滯留時間及質譜資料)。在下文合成實例部分中定義HPLC方法。 本發明進一步係關於式(I)之化合物與無機或有機酸或鹼之醫藥上可接受的鹽。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物–或其醫藥上可接受之鹽–作為藥劑。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物–或其醫藥上可接受之鹽–用於治療患者之方法中。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物–或其醫藥上可接受之鹽–用於治療自體免疫疾病及過敏性疾病。 在另一態樣中，本發明係關於式(I)之化合物–或其醫藥上可接受之鹽的用途–用於製備治療自體免疫疾病及過敏性疾病之醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療自體免疫疾病及過敏性疾病之方法，其包括向患者投與治療有效量之式(I)之化合物–或一種其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其含有作為活性物質之一種或多種式(I)之化合物–或其醫藥上可接受之鹽–視需要組合習知賦形劑及/或載劑。 可使用下文描述之一般合成方法製造式(I)之化合物，該等方法亦構成本發明之一部分。 一般合成方法可藉由合成方法、合成實例、一般技術者已知的方法及化學文獻資料中記錄之方法製備本發明之化合物。在下文描述之合成方法及實例中，取代基R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及W應具有前文中對式I之化合物之詳細描述中所定義的含義。本文描述之此等方法旨在作為說明及用於實施本發明而非限制其標的、所主張之化合物及實例的範圍。在未描述初始化合物之製備之情況下，其等可購買獲得、可以類似本文描述之化合物或方法製備或描述於化學文獻資料中。除非另有說明，否則一般技術者可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。 式R 1-W-C(R 2)(R 3)-NH 2之胺中間物可購買獲得；或可根據US 7,879,873及WO 2011/049917中描述之一般程序或參考文獻製備；或可藉由一般技術者使用化學文獻資料中描述之方法製備。 可根據流程圖I自中間物A’製備式(I)之化合物。 流程圖I 如流程圖I中繪示，式A’之合適之嘧啶(其中G係NH 2，X係適用於鈀媒介交叉偶合反應之基團(例如，I、Br、Cl或OSO 2CF 3)，及Y係合適之離去基(例如，Cl))可與式R 4NH 2之合適之胺或胺鹽(例如，鹽酸鹽)諸如異丙基胺在合適之鹼(例如，i-Pr 2EtN或Et 3N)之存在下於合適之溶劑(例如，正丁醇)中並在合適之反應條件(諸如合適之溫度(例如，約120℃))下反應以提供式B’之化合物。或者，式A’之該嘧啶(其中G係NH 2之合適之合成前驅物(例如，硝基))可與式R 4NH 2之合適之胺或胺鹽(例如，鹽酸鹽)諸如1-甲基環丙胺在合適之試劑及溶劑(例如，分別係i-Pr 2EtN及THF)之存在下於合適之反應條件(諸如合適之溫度(例如，約-78℃至約25℃))下反應以提供中間物，該中間物可在與合適之試劑(例如，NO 2基團可使用諸如SnCl 2之合適之試劑還原)進一步反應後轉化為式B’之化合物。熟習此項技術者對用於上述反應之式R 4NH 2之合適之胺及式A’之嘧啶之選擇可基於諸如該胺及該嘧啶之空間及電子性質之準則。式B’之二胺基嘧啶可與合適之試劑(諸如氯-側氧基-乙酸乙酯)在合適之溶劑(例如，丙酮)中並在合適之鹼(例如，K 2CO 3)的存在下反應以提供式C’之化合物。式C’之二羰基化合物可與合適之脫氯化氫試劑(諸如草醯氯)在合適之添加劑(例如，催化量之DMF)之存在下於合適之溶劑(例如，CH 2Cl 2)中，並在合適之反應條件(諸如適當之溫度(例如，約周圍溫度))下反應以提供式D’之化合物。式D’之氯-蝶啶酮可與式R 1-W-C(R 2)(R 3)-NH 2之合適之胺或胺鹽諸如4-乙烷磺醯基芐胺在合適之鹼(例如，Et 3N)之存在下於合適之溶劑(例如，THF)中並在合適之反應條件(諸如適當之溫度(例如，約周圍溫度))下反應以產生式E’之化合物。式E’之嘧啶可與合適之交叉偶合配偶體(例如，□酸)及合適之鹼(例如，K 3PO 4)在合適之溶劑(例如，1,4-二噁烷)中，在合適之交叉偶合觸媒(例如，Pd(dppf)Cl 2)之存在下，在合適之反應條件(諸如合適之氣氛(例如，氬)及合適之溫度(例如，約100℃))下加熱以提供式(I)之化合物。 合成實例下文中提供展示本發明化合物之製法的非限制性實例。最佳反應條件及反應時間可視所用之特定試劑而變化。除非另有說明，否則一般技術者可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。合成實例部分中提供特定程序。中間物及產物可藉由在矽膠上之層析法，再結晶作用及/或逆相HPLC(RHPLC)純化。可藉由使用掌性HPLC離析外消旋產物來獲得離散之鏡像異構物。RHPLC純化方法使用含於含有0.1%蟻酸或0.1% TFA之水中之0-100%之乙腈並使用下列管柱中之一者： a) Waters Sunfire OBD C18 5 μM 30x150 mm管柱 b) Waters XBridge OBD C18 5 μM 30x150 mm管柱 c) Waters ODB C8 5 μM 19x150 mm管柱 d) Waters Atlantis ODB C18 5 μM 19x50 mm管柱 e) Waters Atlantis T3 OBD 5 μM 30x100 mm管柱 f) Phenomenex Gemini Axia C18 5 μM 30x100 mm管柱 HPLC方法： 分析性LC/MS分析方法A： 管柱：Waters BEH 2.1x50mm C18 1.7um管柱 梯度： <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 時間(min) </td><td> 含於水中之0.05%蟻酸 </td><td> 含於ACN中之0.05%蟻酸 </td><td> 流速(mL/min) </td></tr><tr><td> 0 </td><td> 90 </td><td> 10 </td><td> 0.8 </td></tr><tr><td> 1.19 </td><td> 0 </td><td> 100 </td><td> 0.8 </td></tr><tr><td> 1.77 </td><td> 0 </td><td> 100 </td><td> 0.8 </td></tr></TBODY></TABLE>分析性LC/MS分析方法B： 管柱：Waters BEH 2.1x50mm C18 1.7um管柱 梯度： <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 時間(min) </td><td> 含於水中之0.05%蟻酸 </td><td> 含於ACN中之0.05%蟻酸 </td><td> 流速(mL/min) </td></tr><tr><td> 0 </td><td> 90 </td><td> 10 </td><td> 0.8 </td></tr><tr><td> 4.45 </td><td> 0 </td><td> 100 </td><td> 0.8 </td></tr><tr><td> 4.58 </td><td> 0 </td><td> 100 </td><td> 0.8 </td></tr></TBODY></TABLE>合成實例中所用之縮寫列表： <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> Ac </td><td> 乙醯基 </td></tr><tr><td> ACN </td><td> 乙腈 </td></tr><tr><td> AcOH </td><td> 乙酸 </td></tr><tr><td> AIBN </td><td> 偶氮雙異丁腈 </td></tr><tr><td> aq </td><td> 水性 </td></tr><tr><td> Bu </td><td> 丁基 </td></tr><tr><td> Boc<sub>2</sub>O </td><td> 二碳酸二第三丁酯 </td></tr><tr><td> dba </td><td> 二亞苄基丙酮 </td></tr><tr><td> DCM </td><td> 二氯甲烷 </td></tr><tr><td> DMA </td><td> N,N-二甲基乙醯胺 </td></tr><tr><td> DIEA </td><td> N,N-二異丙基乙胺 </td></tr><tr><td> DME </td><td> 1,2-二甲氧基乙烷 </td></tr><tr><td> DMAP </td><td> 4-二甲胺基吡啶 </td></tr><tr><td> DMF </td><td> N,N-二甲基甲醯胺 </td></tr><tr><td> dppe </td><td> (二苯基膦)乙烷 </td></tr><tr><td> dppf </td><td> 1.1´-雙(二苯基膦基)二茂鐵 </td></tr><tr><td> ee </td><td> 鏡像異構物超量 </td></tr><tr><td> ES+ </td><td> 電子噴霧正離子化 </td></tr><tr><td> Et </td><td> 乙基 </td></tr><tr><td> EtOAc </td><td> 乙酸乙酯 </td></tr><tr><td> EtOH </td><td> 乙醇 </td></tr><tr><td> Josiphos </td><td> (S)-1-[(R<sub>p</sub>)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基-二第三丁基膦 </td></tr><tr><td> h </td><td> 小時 </td></tr><tr><td> HPLC </td><td> 高效液相層析法 </td></tr><tr><td> i </td><td> 異 </td></tr><tr><td> LC </td><td> 液相層析法 </td></tr><tr><td> Me </td><td> 甲基 </td></tr><tr><td> MeOH </td><td> 甲醇 </td></tr><tr><td> min </td><td> 分鐘 </td></tr><tr><td> MPLC </td><td> 中壓液相層析法 </td></tr><tr><td> MS </td><td> 質譜 </td></tr><tr><td> NBS </td><td> N-溴-琥珀醯亞胺 </td></tr><tr><td> NCS </td><td> N-氯-琥珀醯亞胺 </td></tr><tr><td> NMP </td><td> N-甲基吡咯啶酮 </td></tr><tr><td> Oxone </td><td> 過硫酸氫鉀 </td></tr><tr><td> Pd/C </td><td> 碳載鈀 </td></tr><tr><td> Ph </td><td> 苯基 </td></tr><tr><td> PPh3 </td><td> 三苯基膦 </td></tr><tr><td> Pr </td><td> 丙基 </td></tr><tr><td> RaNi </td><td> 雷氏鎳 </td></tr><tr><td> RT </td><td> 滯留時間(HPLC) </td></tr><tr><td> rt </td><td> 周圍溫度 </td></tr><tr><td> SFC </td><td> 超臨界流體層析法 </td></tr><tr><td> t </td><td> 第三 </td></tr><tr><td> tert </td><td> 第三 </td></tr><tr><td> Tf </td><td> 三氟甲磺酸酯 </td></tr><tr><td> TBAF </td><td> 氟化四丁基銨 </td></tr><tr><td> TEA </td><td> 三乙胺 </td></tr><tr><td> TFA </td><td> 三氟乙酸 </td></tr><tr><td> THF </td><td> 四氫呋喃 </td></tr><tr><td> Xanphos </td><td> 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 </td></tr></TBODY></TABLE>方法 1 ： 中間物 A 之合成 向 A-1(3.00 g，18.18 mmol)在正丁醇(10 mL)中之攪拌懸浮液中添加 A-2(10.80 g，18.18 mmol)，接著添加DIEA (6.46 mL，36.58 mmol)。在120℃下攪拌該混合物17 h。使該反應冷卻至rt並藉由添加飽和水性NH 4Cl溶液中止。然後用EtOAc稀釋該反應。分離有機層並用水清洗，接著用鹽水清洗。乾燥(Na 2SO 4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 A-3。 向 A-3(1.00 g，5.00 mmol)在丙酮(100 mL)中之攪拌懸浮液中添加草醯氯乙酯(0.88 g，6.43 mmol)，接著添加K 2CO 3(1.85g，13.39 mmol)。在rt下攪拌該混合物18 h並分離固體沉澱以產生 A-4。 向 A-4(1.14 g，5.00 mmol)在CH 2Cl 2(250 mL)中之攪拌懸浮液中添加草醯氯(1 mL)，接著添加5滴DMF。在rt下攪拌該混合物5 h。然後於減壓下濃縮該混合物以產生 A-5。 向 A-5(0.1 g，0.39 mmol)在THF (4 mL)中之攪拌懸浮液中添加TEA (0.16 mL，1.16 mmol) (或DIEA)，接著添加 AG(91 mg，0.38 mmol)。容許在rt下攪拌該反應18 h。藉由添加飽和水性NH 4Cl溶液中止該反應並以EtOAc萃取有機物。以水及鹽水清洗有機層，乾燥(Na 2SO 4)，傾析並於真空下濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 中間物 A。MS (ES+)： m/z 423.0 [M+H] +。 方法 2 ： 中間物 B 之合成 在-78℃時，向 B-1(1.80 g，9.30 mmol)及 B-2(1.00 g，9.30 mmol)在THF (10 mL)中之攪拌懸浮液中添加DIEA (3.29 mL，18.59 mmol)並讓該反應緩慢升溫至25℃。於減壓下移除揮發物並將粗製物再溶解於EtOAc中及用H 2O清洗。分離有機層並用H 2O清洗兩次以上。用鹽水清洗有機層，乾燥(Na 2SO 4)，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 B-3。 向 B-3(1.78 g，7.79 mmol)在EtOH (50 mL)中之溶液中添加SnCl 2(1.48 g，7.79 mmol)並加熱至回流，保持4 h。讓該反應冷卻至rt，然後傾倒於冰上。以1N NaOH (aq)處理該溶液以使pH達到~9，然後濾過矽藻土墊。分離有機相並先以H 2O清洗後以鹽水清洗。乾燥(Na 2SO 4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化粗製產物以產生 B-4。 作為將硝基嘧啶還原為相應之胺基嘧啶的替代程序，已將下列一般程序用於類似中間物：向硝基嘧啶在EtOH中之溶液中添加觸媒RaNi。抽空反應容器並以N 2(g)純化，然後抽空並以H 2(g)填充。在H 2(g)氣氛下維持該反應15 h。抽空該容器並以N 2(g)吹掃。使該反應濾過矽藻土墊以移除Ni觸媒並濃縮濾液。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以提供相應的胺基嘧啶。 向 B-4(0.40 g，2.01 mmol)在丙酮(10 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(0.70 g，5.06 mmol)，接著添加草醯氯乙酯(0.27 mL，2.43 mmol)。在rt下攪拌該反應24 h。然後過濾該反應，再溶解於H 2O中並用EtOAc萃取。分離水相並用EtOAc再萃取兩次。合併有機相，乾燥(Na 2SO 4)，傾析並濃縮以產生 B-5。 向 B-5(0.70 g，2.77 mmol)在CH 2Cl 2(50 mL)中之溶液中添加草醯氯(0.47 mL，5.54 mmol)，接著添加5滴DMF。容許在rt下攪拌該反應18 h。於真空中移除揮發物。將粗製物再溶解於DCM中並倒入H 2O中。分離有機層，用鹽水清洗，乾燥(Na 2SO 4)，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 B-6。 向 B-6(0.83 g，3.06 mmol)在THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (1.07 mL，6.12 mmol)，接著添加 AF(0.72 g，3.06 mmol)。在rt下攪拌該反應18 h。於真空中移除揮發物，使粗製殘餘物再懸浮於DCM中並倒入H 2O中。分離水相並用DCM再萃取兩次。合併有機層，用鹽水清洗，乾燥(Na 2SO 4)，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 中間物 B。MS (ES+)：m/z 434.1 [M+H] +。 以類似方式製備下列中間物： (注：如方法34中之描述，可分離自A-3 (方法1)及B-4 (方法2)與草醯氯乙酯之反應所產生之草胺酸乙酯中間物並在合適之溫度(例如，130℃)下與合適之鹼(諸如TEA)在合適之溶劑(諸如EtOH)中加熱以分別提供相應的中間物A-4及B-5)。 <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 中間物 </td><td> 結構 </td><td> 合成 方法 </td><td><i>m/z</i>[M+H]<sup>+</sup></td></tr><tr><td> C </td><td><img wi="238" he="133" file="IMG-2/Draw/02_image541.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 420.1 </td></tr><tr><td> D </td><td><img wi="238" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image543.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 451.2 </td></tr><tr><td> E </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image545.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 449.3 </td></tr><tr><td> F </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image547.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 437.2 </td></tr><tr><td> G </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image549.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 437.2 </td></tr><tr><td> H </td><td><img wi="238" he="149" file="IMG-2/Draw/02_image551.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 451.2 </td></tr><tr><td> I </td><td><img wi="238" he="149" file="IMG-2/Draw/02_image553.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 451.2 </td></tr><tr><td> J </td><td><img wi="220" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image555.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 422.5 </td></tr><tr><td> K </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image557.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 451.1 </td></tr><tr><td> L </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image559.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 451.1 </td></tr><tr><td> M </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image561.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 453.2 </td></tr><tr><td> N </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image563.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 453.2 </td></tr><tr><td> O </td><td><img wi="238" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image565.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 465.2 </td></tr><tr><td> P </td><td><img wi="238" he="133" file="IMG-2/Draw/02_image567.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 435.2 </td></tr><tr><td> Q </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image569.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 471.1 </td></tr><tr><td> R </td><td><img wi="238" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image571.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 466.2 </td></tr><tr><td> S </td><td><img wi="240" he="133" file="IMG-2/Draw/02_image573.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 409.1 </td></tr><tr><td> T </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image575.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 434.9 </td></tr><tr><td> U </td><td><img wi="238" he="149" file="IMG-2/Draw/02_image577.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 477.0 </td></tr><tr><td> V </td><td><img wi="238" he="149" file="IMG-2/Draw/02_image579.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 476.9 </td></tr><tr><td> W </td><td><img wi="240" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image581.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 449.1 </td></tr><tr><td> X </td><td><img wi="240" he="149" file="IMG-2/Draw/02_image583.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 451.9 </td></tr><tr><td> Y </td><td><img wi="240" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image585.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.9 </td></tr><tr><td> Z </td><td><img wi="240" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image587.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 448.9 </td></tr><tr><td> AA </td><td><img wi="240" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image589.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.0 </td></tr><tr><td> BB </td><td><img wi="240" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image591.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.9 </td></tr><tr><td> CC </td><td><img wi="240" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image593.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 455.0 </td></tr><tr><td> DD </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image595.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.9 </td></tr><tr><td> EE </td><td><img wi="240" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image597.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 435.9 </td></tr><tr><td> FF </td><td><img wi="240" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image599.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 447.9 </td></tr><tr><td> GG </td><td><img wi="240" he="154" file="IMG-2/Draw/02_image601.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 457.1 </td></tr><tr><td> HH </td><td><img wi="240" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image603.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 434.9 </td></tr><tr><td> II </td><td><img wi="222" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image605.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 406.0 </td></tr><tr><td> JJ </td><td><img wi="240" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image607.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 421.0 </td></tr><tr><td> KK </td><td><img wi="222" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image609.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 451.2 </td></tr><tr><td> LL </td><td><img wi="222" he="133" file="IMG-2/Draw/02_image611.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 423.1 </td></tr><tr><td> MM </td><td><img wi="222" he="138" file="IMG-2/Draw/02_image613.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 421.0 </td></tr><tr><td> NN </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image615.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 451.0 </td></tr><tr><td> OO </td><td><img wi="242" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image617.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 447.9 </td></tr><tr><td> PP </td><td><img wi="238" he="149" file="IMG-2/Draw/02_image619.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 451.0 </td></tr><tr><td> QQ </td><td><img wi="226" he="168" file="IMG-2/Draw/02_image621.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 463.0 </td></tr><tr><td> RR </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image623.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 423.3 </td></tr><tr><td> SS </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image625.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 423.3 </td></tr><tr><td> TT </td><td><img wi="238" he="131" file="IMG-2/Draw/02_image627.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 424.3 </td></tr><tr><td> UU </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image629.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 423.3 </td></tr><tr><td> VV </td><td><img wi="238" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image631.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 437.3 </td></tr><tr><td> WW </td><td><img wi="238" he="156" file="IMG-2/Draw/02_image633.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 491.3 </td></tr><tr><td> XX </td><td><img wi="240" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image635.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 455.3 </td></tr><tr><td> YY </td><td><img wi="235" he="115" file="IMG-2/Draw/02_image637.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 427.3 </td></tr><tr><td> ZZ </td><td><img wi="238" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image639.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 455.4 </td></tr><tr><td> AAA </td><td><img wi="226" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image641.jpg" img-format="jpg"></img> </td><td> 1 </td><td> 423.3 </td></tr><tr><td> BBB </td><td><img wi="238" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image643.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 474.1 </td></tr><tr><td> CCC </td><td><img wi="238" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image645.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 474.1 </td></tr><tr><td> DDD </td><td><img wi="238" he="162" file="IMG-2/Draw/02_image647.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 489.1 </td></tr><tr><td> EEE </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image649.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 503.3 </td></tr><tr><td> FFF </td><td><img wi="240" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image651.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 469.3 </td></tr><tr><td> GGG </td><td><img wi="235" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image653.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 448.1 </td></tr><tr><td> HHH </td><td><img wi="240" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image655.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 436.3 </td></tr><tr><td> III </td><td><img wi="240" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image657.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.3 </td></tr><tr><td> JJJ </td><td><img wi="238" he="154" file="IMG-2/Draw/02_image659.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 435.3 </td></tr><tr><td> KKK </td><td><img wi="220" he="140" file="IMG-2/Draw/02_image661.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 463.1 </td></tr><tr><td> LLL </td><td><img wi="222" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image663.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 435.2 </td></tr><tr><td> MMM </td><td><img wi="222" he="184" file="IMG-2/Draw/02_image665.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 448.9 </td></tr><tr><td> NNN </td><td><img wi="222" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image667.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 435.2 </td></tr><tr><td> OOO </td><td><img wi="222" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image669.jpg" img-format="jpg"></img> </td><td> 1 </td><td> 434.9 </td></tr><tr><td> PPP </td><td><img wi="226" he="206" file="IMG-2/Draw/02_image671.jpg" img-format="jpg"></img> </td><td> 1 </td><td> 449.2 </td></tr><tr><td> QQQ </td><td><img wi="190" he="273" file="IMG-2/Draw/02_image673.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 448.2 </td></tr><tr><td> RRR </td><td><img wi="168" he="212" file="IMG-2/Draw/02_image675.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 429.0 </td></tr><tr><td> SSS </td><td><img wi="238" he="149" file="IMG-2/Draw/02_image677.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 450.0 </td></tr><tr><td> TTT </td><td><img wi="238" he="165" file="IMG-2/Draw/02_image679.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 441.2 </td></tr><tr><td> UUU </td><td><img wi="143" he="184" file="IMG-2/Draw/02_image681.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 436.9 </td></tr><tr><td> VVV </td><td><img wi="167" he="207" file="IMG-2/Draw/02_image683.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 422.0 </td></tr><tr><td> WWW </td><td><img wi="156" he="199" file="IMG-2/Draw/02_image685.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 432.9 </td></tr><tr><td> XXX </td><td><img wi="226" he="153" file="IMG-2/Draw/02_image687.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.0 </td></tr><tr><td> YYY </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image689.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 407.8 </td></tr><tr><td> ZZZ </td><td><img wi="240" he="127" file="IMG-2/Draw/02_image691.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 408.8 </td></tr><tr><td> AAAA </td><td><img wi="238" he="134" file="IMG-2/Draw/02_image693.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 408.9 </td></tr><tr><td> BBBB </td><td><img wi="240" he="217" file="IMG-2/Draw/02_image695.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 475.0 </td></tr><tr><td> CCCC </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image697.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 423.9 </td></tr><tr><td> DDDD </td><td><img wi="238" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image699.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 436.9 </td></tr><tr><td> EEEE </td><td><img wi="245" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image701.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 424.3 </td></tr><tr><td> FFFF </td><td><img wi="158" he="202" file="IMG-2/Draw/02_image703.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 461.9 </td></tr><tr><td> GGGG </td><td><img wi="147" he="204" file="IMG-2/Draw/02_image705.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 433.0 </td></tr><tr><td> HHHH </td><td><img wi="218" he="209" file="IMG-2/Draw/02_image707.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 461.0 </td></tr><tr><td> IIII </td><td><img wi="156" he="217" file="IMG-2/Draw/02_image709.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 448.9 </td></tr><tr><td> JJJJ </td><td><img wi="143" he="207" file="IMG-2/Draw/02_image711.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 405.0 </td></tr><tr><td> KKKK </td><td><img wi="148" he="202" file="IMG-2/Draw/02_image713.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 461.9 </td></tr><tr><td> LLLL </td><td><img wi="242" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image715.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 409.2 </td></tr><tr><td> MMMM </td><td><img wi="147" he="201" file="IMG-2/Draw/02_image717.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.9 </td></tr><tr><td> NNNN </td><td><img wi="159" he="220" file="IMG-2/Draw/02_image719.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 475.9 </td></tr><tr><td> OOOO </td><td><img wi="226" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image721.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 463.2 </td></tr><tr><td> PPPP </td><td><img wi="245" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image723.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 463.2 </td></tr><tr><td> QQQQ </td><td><img wi="242" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image725.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 438.1 </td></tr><tr><td> RRRR </td><td><img wi="242" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image727.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 2 </td><td> 477.9 </td></tr><tr><td> SSSS </td><td><img wi="242" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image729.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 422.1 </td></tr><tr><td> TTTT </td><td><img wi="245" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image731.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 448.2 </td></tr><tr><td> UUUU </td><td><img wi="244" he="152" file="IMG-2/Draw/02_image733.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.2 </td></tr><tr><td> VVVV </td><td><img wi="245" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image735.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 423.1 </td></tr><tr><td> WWWW </td><td><img wi="245" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image737.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 463.2 </td></tr><tr><td> XXXX </td><td><img wi="242" he="151" file="IMG-2/Draw/02_image739.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 414.0 </td></tr><tr><td> YYYY </td><td><img wi="245" he="217" file="IMG-2/Draw/02_image741.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 463.2 </td></tr><tr><td> ZZZZ </td><td><img wi="197" he="222" file="IMG-2/Draw/02_image743.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.3 </td></tr><tr><td> AAAAA </td><td><img wi="229" he="193" file="IMG-2/Draw/02_image745.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 399.3 </td></tr><tr><td> BBBBB </td><td><img wi="214" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image747.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 433.9 </td></tr><tr><td> CCCCC </td><td><img wi="242" he="199" file="IMG-2/Draw/02_image749.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 435.9 </td></tr><tr><td> DDDDD </td><td><img wi="245" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image751.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 451.0 </td></tr><tr><td> EEEEE </td><td><img wi="245" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image753.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 451.0 </td></tr><tr><td> FFFFF </td><td><img wi="222" he="217" file="IMG-2/Draw/02_image755.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 477.9 </td></tr><tr><td> GGGGG </td><td><img wi="245" he="125" file="IMG-2/Draw/02_image757.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 449.0 </td></tr><tr><td> HHHHH </td><td><img wi="243" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image759.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 446.0 </td></tr><tr><td> IIIII </td><td><img wi="242" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image761.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 450.0 </td></tr><tr><td> JJJJJ </td><td><img wi="242" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image763.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 435.9 </td></tr><tr><td> KKKKK </td><td><img wi="242" he="184" file="IMG-2/Draw/02_image765.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 464.0 </td></tr><tr><td> LLLLL </td><td><img wi="245" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image767.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 414.0 </td></tr><tr><td> MMMMM </td><td><img wi="245" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image769.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 464.3 </td></tr><tr><td> NNNNN </td><td><img wi="245" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image771.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 464.3 </td></tr><tr><td> OOOOO </td><td><img wi="242" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image773.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 475.2 </td></tr><tr><td> PPPPP </td><td><img wi="215" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image775.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 477.3 </td></tr><tr><td> QQQQQ </td><td><img wi="242" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image777.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 437.2 </td></tr><tr><td> RRRRR </td><td><img wi="242" he="159" file="IMG-2/Draw/02_image779.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 423.2 </td></tr><tr><td> SSSSS </td><td><img wi="242" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image781.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 479.3 </td></tr><tr><td> TTTTT </td><td><img wi="242" he="161" file="IMG-2/Draw/02_image783.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 464.1 </td></tr><tr><td> UUUUU </td><td><img wi="242" he="154" file="IMG-2/Draw/02_image785.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 447.3 </td></tr><tr><td> VVVVV </td><td><img wi="238" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image787.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 422.2 </td></tr><tr><td> WWWWW </td><td><img wi="245" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image789.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 424.1 </td></tr><tr><td> XXXXX </td><td><img wi="245" he="147" file="IMG-2/Draw/02_image791.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 422.2 </td></tr><tr><td> YYYYY </td><td><img wi="242" he="143" file="IMG-2/Draw/02_image793.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 436.3 </td></tr><tr><td> ZZZZZ </td><td><img wi="245" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image795.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 421.2 </td></tr><tr><td> AAAAAA </td><td><img wi="242" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image797.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 421.2 </td></tr><tr><td> BBBBBB </td><td><img wi="242" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image799.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 461.3 </td></tr><tr><td> CCCCCC </td><td><img wi="245" he="158" file="IMG-2/Draw/02_image801.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 434.3 </td></tr><tr><td> DDDDDD </td><td><img wi="242" he="148" file="IMG-2/Draw/02_image803.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 437.3 </td></tr><tr><td> EEEEEE </td><td><img wi="246" he="188" file="IMG-2/Draw/02_image805.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 455.3 </td></tr><tr><td> FFFFFF </td><td><img wi="242" he="163" file="IMG-2/Draw/02_image807.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 423.3 </td></tr><tr><td> GGGGGG </td><td><img wi="235" he="176" file="IMG-2/Draw/02_image809.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 465.1 </td></tr><tr><td> HHHHHH </td><td><img wi="234" he="197" file="IMG-2/Draw/02_image811.jpg" img-format="jpg"></img></td><td> 1 </td><td> 493.2 </td></tr></TBODY></TABLE>方法 3 ： 中間物 AB 之合成 向 AB-1(300 mg，1.29 mmol)在無水MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaOMe (208 mg，3.86 mmol)。在rt下攪拌該混合物1 h。過濾該溶液並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 中間物 AB。MS (ES+)：m/z 230.8 [M+H] +。 方法 4 ： 中間物 AC 之合成 向 AC-1(320 mg，2.07 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(520 mg，4.14 mmol)及aq Na 2CO 3(2M，3.1 mL，6.21 mmol)在二噁烷(10 mL)中之溶液中添加二氯鈀4-二第三丁基磷基-N,N-二甲基苯胺(73 mg，0.10 mmol)。在微波反應器中將該混合物加熱至130℃並保持40 min。用MeOH (5 mL)稀釋該混合物，過濾並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AC-2。 在-10℃時向 AC-2(363 mg，2.71 mmol)在EtOH (10 mL)中之溶液中添加Br 2(432 mg，2.71 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18 h。濃縮該溶液並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 中間物 AC。MS (ES+)：m/z 214.3 [M+H] +。 方法 5 ： 中間物 AD 之合成 在16℃時攪拌 AD-1(100.0 g，0.70 mol)、乙酸甲脒(146 g，1.4 mol)及NaOMe (266.0 g，4.9 mol)在MeOH (2 L)中之混合物2天。用乙酸將該反應混合物中和至pH 7並過濾。於減壓下濃縮濾液並藉由SiO 2急驟層析法純化粗製產物以產生 AD- 2。 在0℃時向 AD-2(66.0 g，0.48 mol)及TEA (145.1 g，1.44 mol)在DCM (1.5 L)中之攪拌溶液中滴加Tf 2O (164.2 g，0.58 mol)在DCM (500 mL)中之溶液並攪拌3 h。藉由添加H 2O (200 mL)中止該反應混合物並用DCM (3 x 500 mL)萃取。用飽和aq NaHCO 3清洗合併之有機相，乾燥(Na 2SO 4)，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 AD-3。 在回流時在N 2氣氛下攪拌 AD-3(17.0 g，0.06 mol)、乙烯基□酸頻哪醇酯(29.3 g，0.09 mol)、K 2CO 3(26.3 g，0.19 mol)、Ag 2O (1.7 g，10重量%)及Pd(dppf)Cl 2(1.7 g，10重量%)在無水THF (400 mL)中之混合物18 h。使該混合物冷卻至rt並過濾。於減壓下濃縮濾液並藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 AD-4。 在H 2氣氛下攪拌 AD-4(27.3 g，0.28 mol)及RaNi (30.0 g，10重量%)在EtOH (500 mL)中之混合物16 h。用N 2吹掃容器並過濾內容物。於減壓下濃縮濾液並直接使用所得 AD-5(19.6 g)。 在-10℃時向 AD-5(19.6 g，0.13 mol)在EtOH (300 mL)中之攪拌溶液中添加Br 2(52.9 g，0.33 mol)。添加後，在rt下攪拌該混合物30 min。藉由添加10% Na 2S 2O 3(aq)溶液中止反應混合物並藉由添加10% Na 2CO 3(aq)溶液鹼化以調整至~pH 8。用EtOAc (3 x 200 mL)萃取該混合物。合併有機層，乾燥(Na 2SO 4)，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 中間物 AD。MS (ES+)：m/z 228.9 [M+H] +。 方法 6 ： 中間物 AE 之合成 向 AC-1(2.50 g，16.17 mmol)、環丙基□酸(4.17 g，48.51 mmol)及Na 2CO 3(aq) (2M，24.26 mL，48.51 mmol)在二噁烷(30 mL)中之溶液中添加雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (572.5 mg，0.81 mmol)。密封容器並將其加熱至130℃並保持2 h。使該容器冷卻至rt，用MeOH稀釋並過濾。濃縮濾液並藉由SiO 2急驟層析法純化以產生 AE-1。 在-10℃時向 AE-1(660 mg，4.12 mmol)在EtOH (15 mL)中之溶液中添加Br 2(658 mg，4.12 mmol)。在rt下攪拌該反應3 h。添加NH 3之MeOH溶液(2N，1 mL)以中和。濃縮該混合物並藉由SiO 2急驟層析法純化以產生 中間物 AE。MS (ES+)： m/z 240.9 [M+H] +。 方法 7 ： 中間物 AF 之合成 在80℃時，在密閉容器中攪拌 AF-1(100 g，561 mmol)、EtI (131 g，842 mmol)及TBAB (18 g，56 mmol)在H 2O (200 mL)、丙酮(150 mL)及甲苯(150 mL)中之混合物18 h。使該混合物分配在H 2O與EtOAc之間。乾燥有機層並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AF-2。 使 AF-2(200 g，1.09 mol)、NBS (425.02 g，2.39 mol)及AIBN (17.82 g，108.54 mmol)在CCl 4(1.40 L)中之混合物回流18 h。使該混合物分配在H 2O與DCM之間。乾燥(Na 2SO 4)有機層，傾析並濃縮以產生 AF-3。 在0℃時向 AF- 3(333 g，974 mmol)及DIEA (129 g，1 mol)在ACN (500 mL)中之溶液中滴加在ACN (150 mL)中之 AF-4(138 g，1 mol)。攪拌該混合物5 h，隨後濃縮。自MeOH結晶所得殘餘物以產生 AF-5。 在-78℃時將 AF-5(50 g，190 mmol)在MeOH (200 mL)中之溶液添加至NH 3之MeOH溶液(2N，800 mL)中。在rt下攪拌該反應混合物18 h，隨後濃縮。自EtOAc結晶所得殘餘物以提供 AF-6。 在rt下攪拌 AF-6(50 g，250 mmol)在HCl之MeOH溶液(1N，250 mL)中之溶液12 h，隨後濃縮以產生呈HCl鹽之 中間物 A F。MS (ES+)：m/z 200.4 [M+H] +。 方法 8 ： 中間物 AG 之合成 在N 2下，在rt時攪拌 AG-1(8.0 g，43.96 mmol)、K 2CO 3(7.88 g，57.1 mmol)及乙硫醇鈉(4.06 g，48.3 mmol)在NMP (60.0 mL)中之混合物18 h。將反應混合物倒入H 2O中並過濾。用H 2O清洗固體並在真空下乾燥以產生 AG-2。 向 AG-2(6.0 g，36.6 mmol)在AcOH (2.63 g，43.8 mmol)中之懸浮液中滴加KMnO 4(5.78 g，36.6 mmol)在H 2O (20.0 mL)中之溶液。在rt下攪拌該反應混合物15 h。用水稀釋該混合物並用EtOAc萃取。乾燥(Na 2SO 4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 AG-3。 在H 2(50 psi)下，在rt時攪拌 AG-3(3.3 g，16.8 mmol)及Pd/C (500 mg，10%在碳觸媒上)在MeOH (30 mL)中之溶液8 h。用N 2吹掃容器，過濾並濃縮濾液以產生 AG-4。 向 AG-4(2.5 g，12.5 mmol)在EtOAc (30 mL)中之攪拌溶液中添加在EtOAc中之HCl溶液(2N，20.0 mL)。在rt下攪拌該溶液5 h及然後將其過濾以產生 中間物 AG。MS (ES+)：m/z 201.2 [M+H] +。 方法 9 ： 中間物 AH 之合成 在N 2下，在rt時攪拌 AH-1(113 g，0.62 mol)、K 2CO 3(171 g，1.24 mol)及乙硫醇鈉(67 g，0.80 mol)在DMF (2 L)中之混合物18 h。用H 2O稀釋該混合物並用EtOAc萃取。乾燥(Na 2SO 4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 AH-2。 在H 2(50 psi)下，在rt時攪拌 AH-2(20.0 g，0.12 mol)、RaNi (40 g)、Boc 2O (31.7g，0.14 mol)及TEA (24.5 g，0.24 mol)在THF (600 mL)中之溶液12 h。過濾該混合物並於減壓下濃縮濾液。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生AH-3。 在-10℃時向 AH- 3(65 g，0.24 mol)在AcOH (200 mL)中之懸浮液中滴加KMnO 4(45.8 g，0.29 mL)在水(500 mL)中之溶液。完成添加後，在rt下攪拌該反應混合物30 min。用H 2O稀釋該混合物並藉由添加水性Na 2CO 3鹼化至~pH 8並用EtOAc萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機層，傾析並濃縮。藉由結晶作用純化所得殘餘物以產生 AH-4。 在rt時向化合物 AH-4(46.5 g，0.15 mol)在MeOH (300 mL)中之攪拌溶液中添加在MeOH (300 mL)中之4M HCl並攪拌15 h。於減壓下濃縮該混合物。藉由結晶作用純化所得殘餘物以產生 中間物 AH。MS (ES+)：m/z 202.1 [M+H] +。 方法 10 ： 中間物 AI 之合成 在100℃時攪拌 AC(2 g，9.4 mmol)、 AI-1(4.8 g，18.8 mmol)、KOAc (2.8 g，28.2 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1.15 g，0.15 mmol)在1,4-二噁烷(40 mL)中之懸浮液18 h。冷卻至rt後，用水(10 mL)稀釋該混合物並用EtOAc (2x50 mL)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機相，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 AI。MS (ES+)：m/z 262.2 [M+H] +。 方法 11 ： 中間物 AJ 之合成 向 QQ(509 mg，1.1 mmol)在MeOH (4 mL)中之溶液中添加在二噁烷中之HCl溶液(4N，1.1 mL，4.4 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18 h。於減壓下濃縮該混合物。用***研磨所得殘餘物並過濾以產生 中間物 AJ-1。 向 AJ-1(200 mg，0.55 mmol)在DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (0.77 mL，5.51 mmol)，接著添加 AJ-2(175 mg，1.10 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物1 h，然後用水(5 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL)萃取。乾燥(Na 2SO 4)有機層，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 中間物 AJ。MS (ES+)：m/z 485.0 [M+H] +。 方法 12 ： 中間物 AK 之合成 向 AK-1(2.00 g，13.1 mmol)在THF (25 mL)中之溶液中添加Boc 2O (3.45 mL，15.0 mmol)及TEA (3.64 mL，26.1 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18 h及然後用H 2O稀釋並用EtOAc萃取。濃縮有機層以產生 AK-2。 向 AK-2(3.3 g，13.1 mmol)在AcOH (10 mL)中之溶液中緩慢添加H 2O 2(1.37 mL，13.7 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物3 h及然後用飽和Na 2SO 3(aq)中止並用1N NaOH (aq)中和。用EtOAc萃取該混合物並濃縮以產生 AK-3。 向 AK- 3(1.0 g，3.7 mmol)、MgO (600 mg，14.9 mmol)、三氟乙醯胺(839 mg，7.4 mmol)及乙酸Rh(II)二聚物(115 mg，0.26 mmol)在DCM (10 mL)中之混合物中添加(二乙醯氧碘基)苯(1.79 g，5.6 mmol)。在rt下攪拌該混合物18 h及然後於減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於MeOH中，濾過矽藻土墊並向其添加K 2CO 3(2.55 g，18.6 mmol)。在rt下攪拌該混合物18 h並將其於減壓下濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 AK-4。 向化合物 AK-4(585 mg，2.1 mmol)在DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加在二噁烷中之HCl溶液(4N，2 mL)。在rt下攪拌該反應混合物15 h及然後於減壓下濃縮以產生 中間物 AK。MS (ES+)：m/z 185.0 [M+H] +。 方法 13 ： 中間物 AL 之合成 向 AL-1(500 mg，2.18 mmol)在ACN (12 mL)中之溶液中添加DIEA (0.46 mL，2.61 mmol)、Boc 2O (1.02 g，4.68 mmol)，接著添加DMAP (13.3 mg，0.11 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2.5 h。濃縮反應混合物並用EtOAc稀釋殘餘物並依序用H 2O及鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AL-2。 將 AL-2(250 mg，0.85 mmol)、Pd 2(dba) 3(39 mg，0.043 mmol)、Xanphos (41 mg，0.071 mmol)、Josiphos (13 mg，0.024 mmol)及TEA (0.83 mL，0.97 mmol)在甲苯(17 mL)中之混合物脫氣並加熱至115℃並保持1 h。然後使反應混合物冷卻至rt並添加乙硫醇(0.076 mL，1.02 mmol)。將反應混合物加熱至115℃並保持3 h。濃縮該反應混合物並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AL-3。 向 AL-3(200 mg，0.71 mmol)在丙酮(14 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(961 mg，1.56 mmol)在水(7 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應混合物18 h。濃縮該混合物，然後用H 2O稀釋並用DCM萃取兩次。合併有機物並用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以產生 AL-4。 向 AL-4(206 mg，0.67 mmol)在DCM (4 mL)中之溶液中添加在二噁烷中之HCl溶液(4N，1.68 mL，6.73 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2 h。濃縮反應混合物以產生呈HCl鹽之 AL。MS (ES+)：m/z 207.1 [M+H] +。 方法 14 ： 中間物 AM 之合成 在0℃時向 AM-1(1 g，7.80 mmol)在THF (40 mL)中之溶液中添加DIEA (4.08 mL，23.40 mmol)，接著滴加氯甲酸苄酯(1.52 mL，10.14 mmol)。將反應混合物升溫至rt並攪拌過夜。然後濃縮反應混合物，用水稀釋及然後用EtOAc萃取。然後用飽和aq NaHCO 3(2X)、H 2O (2X)及鹽水清洗有機層，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AM-2。 在0℃時向 AM-2(1 g，3.81 mmol)在THF (20 mL)中之溶液中滴加Br 2(0.30 mL，5.91 mmol)。將反應混合物升溫至rt並攪拌過夜。用水稀釋該反應混合物，然後用EtOAc萃取。然後用飽和aq NaHCO 3(2X)、水(2X)及鹽水清洗有機層，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AM-3。 以類似 中間物 AL-3之方式合成 AM-4。 以類似 中間物 AL-4之方式合成 AM- 5。 向 AM-5(146 mg，0.41 mmol)在EtOH (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (150 mg)及然後在H 2氣氛下，在rt時攪拌該混合物18 h。使反應混合物濾過矽藻土並用EtOAc清洗。濃縮濾液，然後添加在乙酸(1.5 mL，33重量%)中之HBr。在rt下攪拌該混合物2.5 h，然後過濾以產生呈HCl鹽之 AM。MS (ES+)：m/z 221.1 [M+H] +。 方法 15 ： 中間物 AN 之合成 向 AN-1(6 g，3.99 mmol)在EtOH (60 mL)中之溶液中添加N 2H 4水合物(31.1 ml)。將該混合物加熱至回流並保持45 min。使該混合物冷卻至rt及然後將其濃縮。將殘餘物溶解於二乙二醇(20 mL)中並添加KOH (6.72 g，120 mmol)。在120℃下攪拌該混合物18 h。使該混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋並用1N HCl將pH調整至pH＜4。用鹽水清洗有機層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AN-2。 在0℃時向 AN-2(1.3 g，9.54 mmol)在DCM (20 mL)中之溶液中滴加Br 2(1.53 g，9.57 mmol)。在rt下攪拌該混合物12 h。用aq NaHSO 3中止該混合物並用DCM萃取兩次。合併有機層並用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AN-3。 以類似 中間物 AH-4之方式合成 AN-4。 向 AN-4(800 mg，3.24 mmol)在NMP (10 mL)中之溶液中添加CuI (920 mg，4.83 mmol)及CuCN (397 mg，4.43 mmol)。在200℃時將微波反應加熱3 h。將該混合物倒入H 2O中，用EtOAc萃取。用鹽水清洗有機層，經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由再結晶作用純化殘餘物以產生 AN-5。 以類似 中間物 AH-3之方式合成 AN-6。 以類似 中間物 AH之方式合成 AN。MS (ES+)：m/z 198.0 [M+H] +。 方法 16 ： 中間物 AO 之合成 向保持在20℃以下之1-丙硫醇鈉(12.8 g，130 mmol)在ACN (150 mL)中之溶液中分批添加 AG-1(19.8 g，108 mmol)。然後在rt下攪拌該混合物16 h，將其倒入水(300 mL)中並用EtOAc (300 mL)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機相，過濾並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AO-1。 向保持在10℃以下之 AO -1(16.5 g，83.0 mmol)在AcOH (150 mL)中之攪拌溶液中滴加KMnO 4(14.5 g，92.0 mmol)在H 2O (150 mL)中之溶液。攪拌該反應混合物30 min。用水稀釋該混合物，藉由添加飽和aq Na 2CO 3鹼化並用EtOAc萃取。濃縮該溶液並藉由SFC純化殘餘物以產生 AO-2。 在H 2下，在rt時攪拌 AO-2(7.80 g，37.0 mmol)及Ra Ni (8.00 g)在MeOH (100 mL)中之混合物18 h。過濾及濃縮後，藉由MPLC純化殘餘物以產生 AO-3。 向固體 AO-3(7.40 g，35.0 mmol)中添加乙酸乙酯(2 mL)及在EtOAc (100 mL)中之HCl。在rt時攪拌該溶液5h並過濾固體以產生 中間物 AO。 方法 17 ： 中間物 AP 之合成 在110℃時攪拌 AP-1(12.8 g，130 mmol)、環丙磺酸鈉(53.1 g，369 mmol)及CuI (23.3 g，123 mmol)在DMSO (150 mL)中之混合物2 h。冷卻至rt後，將該溶液倒入水中並用EtOAc萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機相，過濾並濃縮。藉由MPLC純化所得殘餘物以產生 AP-2。 在H 2氣氛下，在rt時攪拌 AP-2(10.3 g，49 mmol)、Ra Ni (25.0 g)、Boc 2O (16.2 g，74 mmol)及TEA (10.0 g，99 mmol)在MeOH (250 mL)中之混合物18 h。過濾及濃縮後，藉由MPLC純化殘餘物以產生 AP-3。 向 AP-3(6.90 g，22 mmol)在MeOH (60 mL)中之溶液中添加在EtOH (60 mL)中之HCl。在rt時攪拌該溶液3 h並將其濃縮及再結晶以產生 中間物 AP。 方法 18 ： 中間物 AQ 之合成 向 AG-1(82.0 g，448 mmol)在ACN (1.0 L)中之溶液中添加第三丁醇鈉(64.5 g)。使該混合物冷卻至0℃並滴加甲硫醇鈉(172.5 g，20%之 H 2O溶液)。然後容許在rt時攪拌該反應混合物16 h。添加水(800 mL)並用DCM萃取該混合物。用鹽水清洗合併之有機相，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AQ-1。 在5℃時向 AQ-1(51.5 g，343 mmol)在AcOH (500 mL)中之懸浮液中滴加KMnO 4(59.7 g，36.6 mmol)在H 2O (500.0 mL)中之溶液。然後在rt下攪拌該反應混合物1 h。用EtOAc萃取混合物，用aq. NaHCO 3清洗，乾燥(Na 2SO 4)並濃縮。藉由再結晶作用純化所得殘餘物以產生 AQ-2。 向 AQ-2(15.0 g，82 mmol)在MeOH (200 mL)中之溶液中添加Ra Ni (10.0 g)、TEA (34.4 mL)及Boc 2O (17.8 g)。在H 2(50 psi)下，攪拌該混合物12 h。用N 2吹掃容器，過濾並濃縮濾液。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AQ-3。 在rt時攪拌含於HCl之MeOH (500 mL)溶液中之 AQ-3(30.0 g，105 mmol)溶液12 h。濃縮該混合物並再結晶以產生 中間物 AQ。MS (ES+)：m/z 187 [M+H] +。 以類似 中間物 AQ之方式合成 中間物 AR及 中間物 AS(MS (ES+)：m/z 202.1 [M+H] +)。 方法 19 ： 中間物 AT 之合成 在rt時向 AT-1(10.0 g，55 mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺 (0.96 g，11 mmol)及三氟甲磺酸銅(II) (1.98，5 mmol)在DMSO (100 mL)中之混合物中添加 AT -2(8.27 g，98 mmol)。然後將該混合物加熱至120℃並保持30 min，用H 2O中止並用EtOAc萃取。乾燥有機層，濃縮並藉由SiO 2急驟層析法純化以產生 AT-3。 在H 2(15 psi)下，在rt時攪拌 AT-3(32.3 g，165 mmol)及Pd (3.50 g，33 mmol)在NH 4OH (30 mL)/EtOH (200 mL)中之混合物15 h。過濾該混合物，濃縮並藉由SiO 2急驟層析法純化以產生 AT-4。 向 AT-4(17.5 g，87 mmol)在EtOH(100 mL)中之攪拌溶液中添加在EtOH (100 mL)中之HCl。在rt下攪拌該溶液3 h及然後將其濃縮並再結晶以產生 中間物 AT。MS (ES+)：m/z 201 [M+H] +。 方法 20 ： 中間物 AU 之合成 向 AU-1(7.15 g，26.5 mmol)在THF (50 mL)中之溶液中添加Boc 2O (6.70 mL，29.2 mmol)及TEA (7.40 mL，53.1 mmol)。容許在rt下攪拌該反應72 h。濃縮該溶液以產生 AU-2。 將 AU-2(5.25 g，15.8 mmol)、第三丁醇鈉(1.82 g，18.9 mmol)、Pd(OAc) 2(177 mg，0.79 mmol)及1,1’-雙(二異丙基膦基)二茂鐵(396 mg，0.95 mmol)之混合物添加至經氬氣吹掃之密閉容器中。添加二噁烷(35 mL)並在rt下攪拌該混合物1 h。添加三異丙基矽烷硫醇(3.72 mL，17.3 mmol)並將該溶液加熱至100℃並保持1 h。然後將該反應倒入EtOAc及水中。濃縮有機層並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AU-3。 將 AU-3(2.50 g，6.32 mmol)在THF (25 mL)中之溶液冷卻至0℃並用氬氣脫氣。然後添加溴化四丁基銨(2.12 g，7.58 mmol)並在0℃時攪拌該溶液1 h。然後添加溴乙腈(660 uL，9.48 mmol)並在0℃時攪拌該溶液5 min。濃縮該溶液並分配在***與水之間。濃縮該有機層以產生 AU-4，其無需進一步處理即可繼續使用。 向 AU-4(1.80 g，6.47 mmol)在ACN/H 2O (10 mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(4.18 g，19.5 mmol)，接著添加氯化釕(III) (7.87 mg，0.038 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物30 min及然後將其濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AU-5。 向 AU-5(470 mg，1.51 mmol)在DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加在二噁烷(2.00 mL，8.00 mmol)中之HCl溶液。在rt下攪拌該溶液1 h並濃縮以產生 中間物 AU。MS (ES+)：m/z 211.1 [M+H] +。 方法 21 ： 中間物 AV 之合成 在0℃時向濃HCl (200 mL)中添加 AV-1(20.0 g，168 mmol)，接著滴加aq NaNO 2(25.5 g在25 mL H 2O中)，保持＜5℃之內部溫度。容許在0℃時攪拌該溶液15 min及然後在5℃時將其緩慢添加至SO 2(108 g)及CuCl (84 mg)在AcOH (200 mL，＞ 5當量)中之混合物中。在5℃下攪拌該溶液90 min。用DCM (2 x 500 mL)萃取該反應混合物，乾燥(Na 2SO 4)並在下一步驟中直接使用 AV-2之有機溶液。 在0℃時向 AV-2(20.0 g，99 mmol)在DCM (200 mL)中之溶液中添加氨在MeOH (100 mL)中之溶液並在rt下攪拌30 min。將該混合物濃縮至乾燥並藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 AV-3。 向 AV-3(15.0 g，82 mmol)在MeOH (200 mL)中之溶液中添加Ra Ni (10.0 g)、TEA (34.4 mL)及Boc 2O (17.8 g)。在H 2(50 psi)下，在rt時攪拌該混合物12 h。用N 2吹掃容器，過濾並濃縮濾液。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生A V-4。 在rt下攪拌含於HCl之MeOH(500 mL)溶液中之 AV-4(30.0 g，105 mmol)溶液12 h。濃縮並再結晶該混合物以產生 中間物 AV。MS (ES+)：m/z 188.1 [M+H] +。 以類似 中間物 AV之方式合成 中間物 AW。 方法 22 ： 中間物 (S)-AX 及 (R)-AX 之合成 在-30℃時向 AG-3(2.40 g，12 mmol)在THF (30 mL)中之溶液中滴加MeMgBr (30 mL)。添加後，在rt下攪拌該混合物4 h。藉由添加飽和aq NH 4Cl (100 mL)中止反應混合物並用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。用鹽水清洗該有機相，經Na 2SO 4乾燥並於減壓下濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 AX-1。 在0℃時向 AX -1(200 mg，1.0 mmol)在MeOH (2 mL)中之溶液中添加NH 4OAc (723 mg)及NaBH 3CN (41 mg)。在rt下攪拌該混合物16 h。於減壓下移除溶劑，添加水(50 mL)並將該混合物調整至pH＞12及然後用DCM (50 mL)萃取。經Na 2SO 4乾燥該有機相並濃縮。藉由預TLC純化殘餘物以產生 AX -2。 藉由SFC分離 AX-2以產生 (S)-AX(67.9%ee)及 (R)-AX(95.5%ee)。 方法 23 ： 中間物 AY 之合成 向 AY-1(1.25 g, 5.49 mmol)在無水MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaOMe (2.37 g, 43.89 mmol)。在rt下攪拌該混合物1 h。過濾該溶液並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 中間物 AY。MS (ES+)：m/z 218.9 [M+H] +。 方法 24 ： 中間物 AZ 之合成 向氫化鈉(342 mg，(60%)，8.57 mmol)在DMF (10 mL)中之溶液中添加無水異丙醇(360 uL, 4.71 mmol)。在rt下攪拌該混合物1 h。然後添加 AB-1(1.00 g，4.28 mmol)並再攪拌該混合物1 h，接著倒於冰上。然後用EtOAc萃取該混合物並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 中間物 AZ。MS (ES+)：m/z 258.8 [M+H] +。 方法 25 ： 中間物 BA 之合成 使 BA-1(1.00 g，7.78 mmol)及Ni(dppe)Cl 2(82 mg，0.16 mmol)在無水Et 2O (5 mL)中之溶液冷卻至-10℃。然後，滴加正丙基溴化鎂並在-10℃下攪拌該混合物2 h。用飽和NH 4Cl中止該混合物，用DCM萃取並濃縮。粗製 BA-2無需進一步處理即可繼續使用。 在0℃時向 BA-2(1.0 g，7.34 mmol)在EtOH (10 mL)中之溶液中添加Br 2(379 uL，7.34 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2 h。濃縮該溶液並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 中間物 BA。MS (ES+)：m/z 217.4 [M+H] +。 方法 26 ： 中間物 BC 之合成 使 BA-1(1.00 g，7.78 mmol)及Ni(dppe)Cl 2(82 mg，0.16 mmol)在無水Et 2O (5 mL)中之溶液冷卻至-10℃。滴加異丙基溴化鎂(3.22 mL，9.33 mmol)溶液並在-10℃下攪拌該混合物1 h。用飽和NH 4Cl中止該混合物，用DCM萃取並濃縮。粗製 BC-1以其本身之形式繼續使用。 在0℃時向 BC-1(1.0 g，7.34 mmol)在EtOH (10 mL)中之溶液中添加Br 2(378 uL，7.34 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2 h。濃縮該溶液並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 中間物 BC。MS (ES+)：m/z 216.4 [M+H] +。 方法 27 ： 中間物 BD 之合成 使 BA-1(1.00 g，7.78 mmol)及Ni(dppe)Cl 2(82 mg，0.16 mmol)在無水Et 2O (5 mL)中之溶液冷卻至-10℃。滴加環丙基溴化鎂(1.36 g，8.56 mmol)溶液並在-10℃下攪拌該混合物2 h。用飽和水性NH 4Cl中止該混合物，用DCM萃取並濃縮。粗製 BD-1無需進一步處理即可繼續使用。 在0℃時向 BD-1(1.0 g，6.74 mmol)在EtOH (10 mL)中之溶液中添加Br 2(347 uL，6.74 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18 h。濃縮該溶液並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 中間物 BD。MS (ES+)：m/z 229.2 [M+H] +。 方法 28 ： 中間物 BE 之合成 向 BE-1(40.0 g，244 mmol)在THF (800 mL)中之溶液中加入PPh 3(98.0 g)及NCS (160.0 g)。在80℃下攪拌該反應混合物10 h。然後用水中止該混合物並用EtOAc萃取。濃縮該溶液並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 BE-2。 向 BE-2(3.00 g，14.79 mmol)在甲苯及DMF中之攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(600 mg)、Pd(dppf)Cl 2(600 mg)及Na 2CO 3(6.27 g，59.17 mmol)。在90℃下攪拌該混合物5 h。用水中止該混合物，用EtOAc萃取。濃縮該溶液並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 BE-3。 在-10℃時向 BE-3(860 mg，5.0 mmol)在EtOH (5 mL)中之溶液中添加Br 2(347 uL，6.74 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物18 h。濃縮該溶液並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 中間物 BE。MS (ES+)：m/z 267 [M+H] +。 方法 29 ： 中間物 BF 之合成 在-78℃時於30 min內向 AB(6.00 g，26.2 mmol)及 BF -1(7.86 mL，34.1 mmol)在甲苯(60 mL)及THF (18 mL)中之溶液中滴加正丁基鋰(12.6 mL，31.4 mmol)。在-78℃下攪拌該溶液30 min及然後將其緩慢升溫至-20℃。用1 N HCl (40 mL)中止該溶液。然後分離該等層並用2M NaOH將水性層調整至pH~8。白色固體開始沉澱及使混合物在冷卻器中冷卻1 h。過濾固體以產生 中間物 BF。用MeTHF萃取水性層並濃縮以產生額外 中間物 BF。MS (ES+)：m/z 195.1 [M+H] +。 中間物 BG 之合成 將正丁基鋰之己烷溶液(2.5 M，12.2 mL，30.5 mmol)於40 min內滴加至在甲苯(50 ml)及THF (12 ml)之混合物中之 AC(5.00 g，23.5 mmol)及 BF-1(7.04 mL，30.5 mmol)的-78℃溶液中。在-78℃下攪拌該反應混合物30 min，在1 h 內將其升溫至-20℃並用HCl (50 mL，1N)中止。在周圍溫度下攪拌該所得混合物30 min，分離相並用NaOH (4M)將該水性層中和至pH~7。使渾濁之混合物冷卻至0℃並過濾所得沉澱以提供 中間物 BG。MS (ES+)：m/z 178.9 [M+H] +。 方法 30 ： 中間物 BH 之合成 向2-甲基丙醛(5 g，69.34 mmol)及NH 4Cl (7.42 g，138.69 mmol)在水(50 mL)中之混合物中添加NaCN (4.08 g，83.2 mmol)。在rt下攪拌該混合物18 h。用EtOAc (3x)萃取該混合物。合併該等有機物，經Na 2SO 4乾燥，濃縮以產生無需進一步處理即可繼續使用的粗製 中間物 BH。 方法 31 ： 中間物 BI 之合成 向 BI-1(20 mL，104 mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(15 mL，17 mmol)之混合物中一次性添加LiBr (1.86 g，21.4 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物16 h。添加額外之2,2-二甲基環氧乙烷(2.0 mL，23 mmol)並在60℃下加熱該混合物2 h。用水中止反應混合物，然後用EtOAc萃取兩次。合併有機物並用鹽水清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以產生 BI-2。 在-21℃時向 BI-2(2.0 g，7.4 mmol)在DCM (20 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor (1.51 mL，8.17 mmol)。添加後，在-21℃下攪拌該反應混合物5 min，然後用飽和aq NaHCO 3中止直至pH~8。分離層並用DCM萃取水性層。用飽和aq NaHCO 3清洗合併之有機物，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以產生 BI-3。 向 BI-3(1.5 g，5.5 mmol)在甲苯(30 mL)中之溶液中滴加在二噁烷中之HCl溶液(4N，1.45 mL，5.80 mmol)。在rt下攪拌該反應混合物2 h，隨後過濾以產生 BI-4。 在Endeavor (60℃，400 psi)上將 BI-4(500 mg，1.62 mmol)、5% Pd/C (103 mg)及MeOH (3 mL)之混合物氫化5 h。使反應混合物濾過矽藻土並用MeOH清洗。濃縮濾液以產生呈HCl鹽之 中間物 BI。MS (ES+)：m/z 92.3 [M+H] +。 方法 32 ： 中間物 BJ 之合成 向 BJ-1(7.40 mL，99.0 mmol)在DCM (100 mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(10.0 g，82.5 mmol)、MgSO 4(49.66 g，412 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(1.04 g，4.13 mmol)。容許在rt下攪拌該反應混合物72 h。然後過濾反應混合物並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 BJ-2。 向 BJ-2(9.72 g，56.1 mmol)在THF (200 mL)中之溶液中添加氟化四甲基銨(6.27 g，67.3 mmol)。用氬氣將該溶液脫氣及然後使其冷卻至-55℃。用額外之漏斗滴加三氟甲基三甲基矽烷(12.4 mL，84.1 mmol)在THF (250 mL)中之溶液及容許在-55℃下攪拌該反應2 h。然後容許將該反應混合物緩慢升溫至-10℃並用飽和水性NH 4Cl中止。用EtOAc萃取水性層並濃縮合併之有機層以產生無需進一步處理即可繼續使用之 BJ-3。 向 BJ-3(9.00 g，37.0 mmol)在MeOH (30 mL)中之溶液中添加在二噁烷(18.5 mL，74.0 mmol)中之4M HCl。容許在rt下攪拌該溶液1 h。然後將該反應混合物濃縮至一半體積並用***稀釋直至形成白色沉澱。然後過濾該固體以產生 中間物 BJ。 方法 33 ： 中間物 BK 之合成 向 BK-1(9.47 g，113 mmol)在DCM (100 mL)中之溶液中添加(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(10.5 g，86.6 mmol)、MgSO 4(52.1 g，433 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(1.09 g，4.33 mmol)。容許在rt下攪拌該反應混合物18 h。然後過濾該反應混合物並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 BK-2。 在-50℃時向 BK-2(8.60 g，45.9 mmol)在DCM (350 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(36.0 mL，108 mmol)。在-50℃下攪拌該溶液3 h。然後容許將該反應升溫至rt並攪拌18 h。用飽和水性NH 4Cl中止該溶液並用EtOAc (2X)萃取。濃縮有機層以產生無需進一步處理即可繼續使用之 BK-3。 向 BK-3(5.00 g，24.6 mmol)在MeOH (20 mL)中之溶液中添加在二噁烷(12.3 mL，49.2 mmol)中之4M HCl。容許在rt下攪拌該溶液1 h。然後濃縮該反應混合物並藉由SiO 2急驟層析法純化殘餘物以產生 中間物 BK。 以類似 中間物 BK之方式合成 中間物 BL 以類似 中間物 AJ之方式合成 中間物 BM(MS (ES+)：m/z 465.9 [M] +)、 BN(MS (ES+)：m/z 467.0 [M] +)、 BO(MS (ES+)：m/z 441.2 [M] +)、 BP(MS (ES+)：m/z 452.9 [M] +)、 BQ(MS (ES+)：m/z 441.0 [M] +)、 BR(MS (ES+)：m/z 441.0 [M] +)、 BS(MS (ES+)：m/z 467.0 [M] +)。 方法 34 ： 中間物 BT 之合成 向2,4-二氯-嘧啶-5-基胺(3.03 g，18.1 mmol)在n-BuOH (40 mL)中之攪拌懸浮液中添加(1S,2S)-2-胺基-環戊醇鹽酸鹽(2.50 g，17.2 mmol)及DIEA (9.20 mL，51.8 mmol)。在130℃下攪拌該混合物4 h。然後於減壓下濃縮該反應混合物並在EtOAc及庚烷中將粗製產物研磨為固體並過濾以產生 BT-1。 向 BT-1(3.61 g，15.5 mol)在丙酮(200 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(5.34 g，38.6 mmol)及氯-側氧基-乙酸乙酯(1.94 mL，17.0 mmol)。在rt下攪拌該混合物1 h。過濾該反應混合物並於減壓下濃縮濾液。將粗製酮酯溶解於無水EtOH (50 mL)中，放置於耐壓燒瓶中，並添加TEA (5.43 mL，38.6 mmol)。將此加熱至130℃並保持1 h。於減壓下濃縮該反應混合物並將其溶解於EtOAc (100 mL)中。依序用水(2 x 20 mL)及鹽水(20 mL)清洗有機層並乾燥(Na 2SO 4)，傾析並濃縮。在EtOAc及庚烷中將該所得殘餘物研磨為固體以產生 BT-2。 向 BT-2(500 mg，1.73 mmol)在DCM (100 mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷(2.25 g，5.20 mmol)並在rt下攪拌該混合物96 h。用飽和NaHCO 3(50 mL)清洗該混合物並乾燥(Na 2SO 4)有機層並於減壓下濃縮。將該固體殘餘物兩次懸浮於DCM (50 mL)中，超音波處理並過濾。將所得固體再懸浮於EtOAc (20 mL)中並超音波處理。過濾該固體產物以產生 BT-3。 在rt時向 BT-3(124 mg，0.442 mmol)在DCM (6 mL)中之混合物中添加草醯氯(0.076 mL，0.88 mmol)，接著滴加無水DMF (0.30 mL，3.9 mmol)直至固體溶解。在rt下攪拌該混合物30 min，而LCMS指示未反應之初始材料。向該混合物中添加更多草醯氯(0.048 mL，0.55 mmol)並再攪拌該混合物10 min。在氮氣流下，在35℃時使該反應濃縮1 h並直接使用所得殘餘物 BT-4。 在rt時向 BT-4(132 mg，0.442 mmol)及 AG(105 mg，0.442 mmol)在DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.311 mL，2.21 mmol)並在rt下攪拌該混合物15 min。向該反應混合物中添加水(50 mL)並以EtOAc (3 x 50 mL)萃取此混合物。合併有機層，乾燥(Na 2SO 4)，傾析並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 中間物 BT。MS (ES+)：m/z 463.1 [M+H] +。 方法 35 ： 實例 9 之合成。 將中間物 AB(27 mg，0.12 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(30 mg，0.12 mmol)、乙酸鉀(35 mg，0.36 mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(9 mg，0.011 mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3 mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20 min。在一獨立容器中，將中間物 A(50 mg，0.12 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(30 mg，0.12 mmol)、KOAc (35 mg，0.36 mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (8 mg，0.011 mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3 mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20 min。合併兩容器之內容物並添加Na 2CO 3(aq)(2M，1 mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30 min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 實例 9。MS (ES+)：m/z 537.2 [M+H] +。 實例 11 之合成。 將中間物 AC(252 mg，1.18 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600 mg，2.36 mmol)、乙酸鉀(348 mg，2.36 mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(95 mg，0.118 mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3 mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20 min。在一獨立容器中，將中間物 A(500 mg，1.18 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600 mg，2.36 mmol)、乙酸鉀(348 mg，2.36 mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (84 mg，0.118 mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3 mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20 min。合併兩容器之內容物並添加Na 2CO 3(aq)(2M，1 mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30 min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 實例 11。MS (ES+)：m/z 521.4 [M+H] +。 實例 15 之合成。 將中間物 AE(283 mg，1.18 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600 mg，2.36 mmol)、乙酸鉀(348mg，3.54 mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(95 mg，0.12 mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3 mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20 min。在一獨立容器中，將中間物 A(500 mg，1.18 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600 mg，2.36 mmol)、乙酸鉀(348 mg，3.54 mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (84 mg，0.12 mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3 mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20 min。合併兩容器之內容物並添加2M碳酸氫鈉(1 mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30 min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 實例 15。MS (ES+)：m/z 547.4 [M+H] +。 實例 17 之合成。 將中間物 AB(52 mg，0.23 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(58 mg，0.23 mmol)、KOAc (67 mg，0.23 mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(18 mg，0.23 mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3 mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20 min。在一獨立容器中，中間物 G(100 mg，0.23 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(58 mg，0.23 mmol)、KOAc (67 mg，0.69 mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (16 mg，0.023 mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3 mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20 min。合併兩容器之內容物並添加Na 2CO 3(aq)(2M，1 mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30 min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 實例 17。MS (ES+)：m/z 551.4 [M+H] +。 實例 63 之合成。 將中間物 AB(105 mg，0.46 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(175 mg，0.69 mmol)、乙酸鉀(67mg，0.69 mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(18 mg，0.045 mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3 mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20 min。在一獨立容器中，將中間物 B(100 mg，0.23 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(175 mg，0.69 mmol)、KOAc (67 mg，0.69 mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (16 mg，0.045 mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3 mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20 min。合併兩容器之內容物並添加2M碳酸氫鈉(1 mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30 min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 實例 63。MS (ES+)：m/z 548.0 [M+H] +。 實例 65 之合成。 將中間物 AC(174 mg，0.820 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(277 mg，1.093 mmol)、乙酸鉀(161mg，1.64 mmol)及[1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(II)(43 mg，0.055 mmol)合併於經脫氣之甲苯/DME/乙醇/水(3:2:2:1，3 mL)之溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃並保持20 min。在一獨立容器中，將中間物 X(247 mg，0.547 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(277 mg，0.820 mmol)、乙酸鉀(161 mg，1.64 mmol)及雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (43 mg，0.055 mmol)合併於經脫氣之1,4-二噁烷(3 mL)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃並保持20 min。合併兩容器之內容物並添加Na 2CO 3(aq)(2M，1 mL)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃並保持30 min。使該容器冷卻至rt並過濾內容物並濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化所得殘餘物以產生 實例 65。MS (ES+)：m/z 550.0 [M+H] +。 以類似方式製造下列化合物： 實例 1-8 、 10 、 12-14 、 16 、 18-62 、 64 、 66-92 、 129。 方法 36 ： 實例 93 之合成。 用氬氣吹掃 AJ(100 mg，0.21 mmol)、中間物 AI(83.7 mg，0.32 mmol)、K 3PO 4(91 mg，0.43 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(26 mg，0.03 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物，及然後添加H 2O (0.25 mL)。在100℃下攪拌該混合物18 h。冷卻至rt後，用水(2 mL)稀釋該混合物並用EtOAc (2x5 mL)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機相，傾析並濃縮。藉由逆向HPLC純化所得殘餘物以產生 實例 93。MS (ES+)：m/z 584.0 [M+H] +。 實例 136 之合成。 用氬氣吹掃 NNN(3500 mg，8.05 mmol)、中間物 BG(2149 mg，12.07 mmol)、K 3PO 4(3417 mg，16.09 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(986 mg，1.21 mmol)在1,4-二噁烷(60 mL)中之混合物，及然後添加H 2O (6 mL)。在100℃下攪拌該混合物18 h。冷卻至rt後，用水(2 mL)稀釋該混合物並用EtOAc (2x5 mL)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機相，傾析並濃縮。藉由逆向HPLC純化所得殘餘物以產生 實例 136。MS (ES+)：m/z 533.0 [M+H] +。 實例 158 之合成 用氬氣吹掃 MMM(3360 mg，7.49 mmol)、中間物 BG(2664 mg，14.97 mmol)、K 3PO 4(3177 mg，14.97 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(916 mg，1.12 mmol)在1,4-二噁烷(60 mL)中之混合物，及然後添加H 2O (6 mL)。在100℃下攪拌該混合物18 h。冷卻至rt後，用水(2 mL)稀釋該混合物並用EtOAc (2x5 mL)萃取。乾燥(Na 2SO 4)合併之有機相，傾析並濃縮。藉由逆向HPLC純化所得殘餘物以產生 實例 158。MS (ES+)：m/z 539.3 [M+H] +。 以類似方式製造下列化合物： 實例 94-128 、 130-132 、 134 、 137-144 、 146-157 、 159-199 、 201-265 。 方法 37 ： 實例 133 之合成： 用氬氣吹掃 AC(5.39 g，25.3 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(10.4 g，40.5 mmol)、乙酸鉀(3.98 g，40.5 mmol)及Pd(dppf)Cl 2DCM錯合物(0.83 g，1.01 mmol)在DME/Tol/EtOH/H 2O (10:6:3:1)中之混合物，密封並在80℃時攪拌30 min。將此混合物添加至經氬氣吹掃之 BU-1(根據在方法1之步驟1及步驟2中描述之程序合成) (2.70 g，10.1 mmol)及Pd(amphos)Cl 2(0.71 g，1.01 mmol)之混合物中並將經密封之混合物加熱至110℃並保持2 h。然後濃縮該混合物，用EtOAc稀釋，過濾並再次濃縮。藉由SiO 2急驟層析法純化粗製物以產生 BU-2。 向 BU-2(856 mg，2.35 mmol)在DCM (15 ml)中之溶液中添加草醯氯(596 mg，4.70 mmol)，接著添加5滴DMF。容許攪拌該反應18 h。然後濃縮該反應及殘餘物產出 BU-3，其以本身形式繼續使用。 在rt時向 BU-3(150 mg，0.36 mmol)在DMF中之攪拌溶液中添加DIEA (196 uL，1.41 mmol)。10分鐘後添加 BU-4(84.1 mg，0.42 mmol)並在rt下攪拌該反應10 min。然後濃縮該混合物並藉由逆向HPLC (NH 4CO 3)純化以產生 實例 133。MS (ES+)：m/z 509.1 [M+H] +。 以類似 實例 133之方式合成 實例 135 及 145。 方法 38 ： 實例 200 之合成： 向 216(100 mg，0.195 mmol)在二噁烷(2 mL)/水(1 mL)中之溶液中添加LiOH (28.0 mg，1.17 mmol)。在rt下攪拌該反應16 h。濃縮該混合物並將其溶解於水中，用1N HCl將其酸化至pH~5，過濾，用水清洗並在真空烘箱中乾燥以產生 200。MS (ES+)：m/z 498.1 [M+H] +。 生物活性本發明之化合物具有作為RORγ (與視網酸受體相關之孤兒受體γ)調節劑之活性。 報導子基因分析(RGA) 進行核受體轉活化分析以定量測試化合物抑制螢光素酶報導子之RORγ轉活化的能力。在Khan等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013)，532-536中描述類似分析。該系統使用經兩個質體(pGL4.3，luc2P/GAL4UAS/Hygro及pBIND，Gal4DBD hRORC LBD1-3)共轉染之經瞬時轉染之HEK 293細胞。陽性對照係經兩個質體共瞬時轉染，及陰性對照含有pGL4.3啟動子序列。將分析組合於384孔盤中，在此孔盤中，經瞬時轉染之細胞及測試化合物以不同之濃度培養20-24 h。次日，取出分析盤並在RT下平衡20-30分鐘。使用Bright-Glo™螢光素酶分析系統檢測螢光素酶生產量。添加Bright GLO檢測試劑後，在RT下培養該等盤20分鐘。在Envision盤讀取器上讀取該等盤以測量發光訊號。將RLU訊號轉換為與對照孔及空白孔相關的POC。 細胞接種培養基： RPMI 1640-Invitrogen #11875135)、2.5% FBS-Invitrogen # 26140、1xPenicillin-Streptomycin-Gibco # 15140 化合物稀釋緩衝液： 1X HBSS-Invitrogen #14025126 分析盤：Greiner #781080-020 Bright Glo螢光素酶分析系統：Promega #E2620 融化提供在套組中之溶解緩衝液，向受質粉末添加100 mL溶解緩衝液。 下表呈現在上述分析中測試本發明之化合物時所獲得之結果，該等結果證明其等作為RORγ調節劑的活性： 表II：報導子基因分析中之生物活性表 <TABLE border="1" borderColor="#000000" width="85%"><TBODY><tr><td> 實例 </td><td> RGA IC<sub>50</sub> (nM) </td><td> 實例 </td><td> RGA IC<sub>50</sub> (nM) </td><td> 實例 </td><td> RGA IC<sub>50</sub> (nM) </td></tr><tr><td> 1 </td><td> 210 </td><td> 101 </td><td> 115 </td><td> 201 </td><td> 75 </td></tr><tr><td> 2 </td><td> 230 </td><td> 102 </td><td> 250 </td><td> 202 </td><td> 455 </td></tr><tr><td> 3 </td><td> 230 </td><td> 103 </td><td> 82 </td><td> 203 </td><td> 800 </td></tr><tr><td> 4 </td><td> 250 </td><td> 104 </td><td> 3000 </td><td> 204 </td><td> 665 </td></tr><tr><td> 5 </td><td> 260 </td><td> 105 </td><td> 1600 </td><td> 205 </td><td> 80 </td></tr><tr><td> 6 </td><td> 260 </td><td> 106 </td><td> 1150 </td><td> 206 </td><td> 777 </td></tr><tr><td> 7 </td><td> 280 </td><td> 107 </td><td> 560 </td><td> 207 </td><td> 1400 </td></tr><tr><td> 8 </td><td> 290 </td><td> 108 </td><td> 300 </td><td> 208 </td><td> 125 </td></tr><tr><td> 9 </td><td> 300 </td><td> 109 </td><td> 790 </td><td> 209 </td><td> 75 </td></tr><tr><td> 10 </td><td> 300 </td><td> 110 </td><td> 1350 </td><td> 210 </td><td> 150 </td></tr><tr><td> 11 </td><td> 300 </td><td> 111 </td><td> 460 </td><td> 211 </td><td> 225 </td></tr><tr><td> 12 </td><td> 300 </td><td> 112 </td><td> 920 </td><td> 212 </td><td> 120 </td></tr><tr><td> 13 </td><td> 300 </td><td> 113 </td><td> 108 </td><td> 213 </td><td> 155 </td></tr><tr><td> 14 </td><td> 310 </td><td> 114 </td><td> 107 </td><td> 214 </td><td> 220 </td></tr><tr><td> 15 </td><td> 310 </td><td> 115 </td><td> 67 </td><td> 215 </td><td> 330 </td></tr><tr><td> 16 </td><td> 320 </td><td> 116 </td><td> 300 </td><td> 216 </td><td> 1385 </td></tr><tr><td> 17 </td><td> 330 </td><td> 117 </td><td> 155 </td><td> 217 </td><td> 160 </td></tr><tr><td> 18 </td><td> 330 </td><td> 118 </td><td> 225 </td><td> 218 </td><td> 170 </td></tr><tr><td> 19 </td><td> 330 </td><td> 119 </td><td> 720 </td><td> 219 </td><td> 280 </td></tr><tr><td> 20 </td><td> 330 </td><td> 120 </td><td> 420 </td><td> 220 </td><td> 390 </td></tr><tr><td> 21 </td><td> 360 </td><td> 121 </td><td> 130 </td><td> 221 </td><td> 350 </td></tr><tr><td> 22 </td><td> 360 </td><td> 122 </td><td> 150 </td><td> 222 </td><td> 1250 </td></tr><tr><td> 23 </td><td> 390 </td><td> 123 </td><td> 135 </td><td> 223 </td><td> 135 </td></tr><tr><td> 24 </td><td> 390 </td><td> 124 </td><td> 97 </td><td> 224 </td><td> 120 </td></tr><tr><td> 25 </td><td> 410 </td><td> 125 </td><td> 175 </td><td> 225 </td><td> 230 </td></tr><tr><td> 26 </td><td> 420 </td><td> 126 </td><td> 119 </td><td> 226 </td><td> 155 </td></tr><tr><td> 27 </td><td> 420 </td><td> 127 </td><td> 570 </td><td> 227 </td><td> 455 </td></tr><tr><td> 28 </td><td> 440 </td><td> 128 </td><td> 160 </td><td> 228 </td><td> 595 </td></tr><tr><td> 29 </td><td> 470 </td><td> 129 </td><td> 2500 </td><td> 229 </td><td> 530 </td></tr><tr><td> 30 </td><td> 550 </td><td> 130 </td><td> 285 </td><td> 230 </td><td> 270 </td></tr><tr><td> 31 </td><td> 560 </td><td> 131 </td><td> 205 </td><td> 231 </td><td> 195 </td></tr><tr><td> 32 </td><td> 640 </td><td> 132 </td><td> 243 </td><td> 232 </td><td> 180 </td></tr><tr><td> 33 </td><td> 670 </td><td> 133 </td><td> 1035 </td><td> 233 </td><td> 155 </td></tr><tr><td> 34 </td><td> 730 </td><td> 134 </td><td> 400 </td><td> 234 </td><td> 590 </td></tr><tr><td> 35 </td><td> 870 </td><td> 135 </td><td> 240 </td><td> 235 </td><td> 425 </td></tr><tr><td> 36 </td><td> 880 </td><td> 136 </td><td> 255 </td><td> 236 </td><td> 185 </td></tr><tr><td> 37 </td><td> 930 </td><td> 137 </td><td> 278 </td><td> 237 </td><td> 265 </td></tr><tr><td> 38 </td><td> 1100 </td><td> 138 </td><td> 160 </td><td> 238 </td><td> 400 </td></tr><tr><td> 39 </td><td> 1100 </td><td> 139 </td><td> 700 </td><td> 239 </td><td> 205 </td></tr><tr><td> 40 </td><td> 1400 </td><td> 140 </td><td> 730 </td><td> 240 </td><td> 600 </td></tr><tr><td> 41 </td><td> 1400 </td><td> 141 </td><td> 925 </td><td> 241 </td><td> 310 </td></tr><tr><td> 42 </td><td> 1500 </td><td> 142 </td><td> 333 </td><td> 242 </td><td> 395 </td></tr><tr><td> 43 </td><td> 2600 </td><td> 143 </td><td> 134 </td><td> 243 </td><td> 230 </td></tr><tr><td> 44 </td><td> 2800 </td><td> 144 </td><td> 162 </td><td> 244 </td><td> 475 </td></tr><tr><td> 45 </td><td> 2900 </td><td> 145 </td><td> 95 </td><td> 245 </td><td> 1700 </td></tr><tr><td> 46 </td><td> 3000 </td><td> 146 </td><td> 435 </td><td> 246 </td><td> 645 </td></tr><tr><td> 47 </td><td> 3200 </td><td> 147 </td><td> 250 </td><td> 247 </td><td> 385 </td></tr><tr><td> 48 </td><td> 3800 </td><td> 148 </td><td> 505 </td><td> 248 </td><td> 540 </td></tr><tr><td> 49 </td><td> 4300 </td><td> 149 </td><td> 305 </td><td> 249 </td><td> 530 </td></tr><tr><td> 50 </td><td> 4400 </td><td> 150 </td><td> 230 </td><td> 250 </td><td> 190 </td></tr><tr><td> 51 </td><td> 7600 </td><td> 151 </td><td> 255 </td><td> 251 </td><td> 158 </td></tr><tr><td> 52 </td><td> 420 </td><td> 152 </td><td> 470 </td><td> 252 </td><td> 325 </td></tr><tr><td> 53 </td><td> 680 </td><td> 153 </td><td> 375 </td><td> 253 </td><td> 340 </td></tr><tr><td> 54 </td><td> 420 </td><td> 154 </td><td> 295 </td><td> 254 </td><td> 455 </td></tr><tr><td> 55 </td><td> 1400 </td><td> 155 </td><td> 185 </td><td> 255 </td><td> 285 </td></tr><tr><td> 56 </td><td> 1400 </td><td> 156 </td><td> 275 </td><td> 256 </td><td> 1900 </td></tr><tr><td> 57 </td><td> 560 </td><td> 157 </td><td> 92 </td><td> 257 </td><td> 155 </td></tr><tr><td> 58 </td><td> 420 </td><td> 158 </td><td> 106 </td><td> 258 </td><td> 210 </td></tr><tr><td> 59 </td><td> 850 </td><td> 159 </td><td> 91 </td><td> 259 </td><td> 190 </td></tr><tr><td> 60 </td><td> 750 </td><td> 160 </td><td> 285 </td><td> 260 </td><td> 515 </td></tr><tr><td> 61 </td><td> 470 </td><td> 161 </td><td> 375 </td><td> 261 </td><td> 470 </td></tr><tr><td> 62 </td><td> 990 </td><td> 162 </td><td> 795 </td><td> 262 </td><td> 4000 </td></tr><tr><td> 63 </td><td> 930 </td><td> 163 </td><td> 160 </td><td> 263 </td><td> 4300 </td></tr><tr><td> 64 </td><td> 920 </td><td> 164 </td><td> 410 </td><td> 264 </td><td> 5900 </td></tr><tr><td> 65 </td><td> 590 </td><td> 165 </td><td> 157 </td><td> 265 </td><td> 4800 </td></tr><tr><td> 66 </td><td> 410 </td><td> 166 </td><td> 1600 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 67 </td><td> 370 </td><td> 167 </td><td> 270 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 68 </td><td> 330 </td><td> 168 </td><td> 435 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 69 </td><td> 320 </td><td> 169 </td><td> 145 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 70 </td><td> 630 </td><td> 170 </td><td> 235 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 71 </td><td> 480 </td><td> 171 </td><td> 200 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 72 </td><td> 250 </td><td> 172 </td><td> 440 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 73 </td><td> 290 </td><td> 173 </td><td> 690 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 74 </td><td> 410 </td><td> 174 </td><td> 275 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 75 </td><td> 590 </td><td> 175 </td><td> 380 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 76 </td><td> 1600 </td><td> 176 </td><td> 550 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 77 </td><td> 1600 </td><td> 177 </td><td> 73 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 78 </td><td> 2400 </td><td> 178 </td><td> 240 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 79 </td><td> 610 </td><td> 179 </td><td> 675 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 80 </td><td> 1100 </td><td> 180 </td><td> 235 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 81 </td><td> 1700 </td><td> 181 </td><td> 175 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 82 </td><td> 380 </td><td> 182 </td><td> 130 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 83 </td><td> 2200 </td><td> 183 </td><td> 325 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 84 </td><td> 400 </td><td> 184 </td><td> 295 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 85 </td><td> 290 </td><td> 185 </td><td> 175 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 86 </td><td> 550 </td><td> 186 </td><td> 150 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 87 </td><td> 310 </td><td> 187 </td><td> 255 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 88 </td><td> 3400 </td><td> 188 </td><td> 315 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 89 </td><td> 750 </td><td> 189 </td><td> 120 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 90 </td><td> 4100 </td><td> 190 </td><td> 130 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 91 </td><td> 1800 </td><td> 191 </td><td> 86 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 92 </td><td> 850 </td><td> 192 </td><td> 83 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 93 </td><td> 110 </td><td> 193 </td><td> 99 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 94 </td><td> 125 </td><td> 194 </td><td> 180 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 95 </td><td> 355 </td><td> 195 </td><td> 183 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 96 </td><td> 320 </td><td> 196 </td><td> 157 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 97 </td><td> 101 </td><td> 197 </td><td> 225 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 98 </td><td> 195 </td><td> 198 </td><td> 225 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 99 </td><td> 265 </td><td> 199 </td><td> 120 </td><td> </td><td> </td></tr><tr><td> 100 </td><td> 130 </td><td> 200 </td><td> 855 </td><td> </td><td> </td></tr></TBODY></TABLE>治療用途之方法基於本發明之式(I)之化合物或其互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、其混合物及所有上文提及之形式之鹽的生物性質，其皆適用於治療自體免疫及過敏性疾病，因為其對RORγ展示良好調節效應。 因此本發明係關於通式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽及所有互變異構物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、其混合物，該等物質可用於治療其中RORγ調節劑之活性具有治療效益之疾病及/或病症，包含(但不限於)治療自體免疫或過敏性疾病。 可藉由本發明之化合物治療之此類疾病包含例如：類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、全身性硬化症、脈管炎、硬皮病、氣喘病、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、多發性硬化症、幼年類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、I型糖尿病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、關節黏連性脊椎炎、動脈粥樣硬化、葡萄膜炎及非放射線脊椎關節病。 為治療上述疾病及病症，治療有效劑量通常將在約0.01 mg至約10 mg/kg體重/本發明之化合物劑量的範圍內；較佳地，自約0.1 mg至約5 mg/kg體重/劑量。例如，向70 kg之人投與時，劑量範圍為約0.7 mg至約750 mg/劑量本發明之化合物，較佳自約7.0 mg至約350 mg/劑量。可能需要一定程度的常規劑量最優化以判定最佳給藥水平及模式。每日可投與1至6次活性成分。 一般投與及醫藥組合物當作為藥物使用時，通常以醫藥組合物之形式投與本發明之化合物。此類組合物可使用醫藥領域所熟知的程序來製備且其通常包括至少一種本發明之化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑。本發明之化合物亦可單獨投與或與具有以下作用之佐劑組合使用：增強本發明之化合物之穩定性，促進在某些實施例中含有該等佐劑之醫藥組合物之投與，提供經增強之溶解性或分散性、經增強之拮抗劑活性，提供輔助性治療及類似情況。本發明之化合物可單獨使用或結合本發明之其他活性物質使用，視需要亦可結合其他藥理學活性物質。一般言之，本發明之化合物可以治療有效量或醫藥有效量投與，但出於診斷或其他目的亦可較少量投與。 可使用可接受之醫藥組合物之投與模式中之任何一種實施呈純形式或呈適當之醫藥組合物之形式投與本發明的化合物。因此，該投與可係例如經口、經頰(例如，經舌下)、經鼻、非經腸、經局部、透皮、經***或經直腸，呈固體、半固體、凍乾粉或液體劑型之形式，諸如，例如，錠劑、栓劑、丸劑、軟彈性明膠膠囊及硬明膠膠囊、粉劑、溶液、懸浮液或霧劑或類似物，較佳呈適合簡單投與精確劑量之單位劑型。該等醫藥組合物通常將包含習知的醫藥載劑或賦形劑及作為該/一活性劑之本發明之化合物及此外，可包含其他藥劑、醫藥品試劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或其組合。熟習此項技術者已知此類醫藥上可接受之賦形劑、載劑或添加劑及製造用於各種模式或投與之醫藥組合物的方法。以下文獻可證實此項技術之當前發展水平例如：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A. Gennaro (編)，Lippincott Williams & Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael & Irene Ash (編)，Gower，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，A. H. Kibbe (編)，American Pharmaceutical Ass'n，2000；H. C. Ansel及N. G. Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea及Febiger，1990；該等文獻中之各者以全文引用的方式併入本文中以更適當地描述此項技術之當前發展水平。如熟習此項技術者將預期，用於特定藥物調配物中之本發明之化合物的形式將經選擇(例如，鹽)，以具有使該調配物有效所需之合適的物理特徵(例如，水溶性)。 以全文引用的方式將本申請案中引述之所有專利或非專利文獻或文獻資料併入本文中。

Claims (33)

  1. 一種化合物，其係選自以下所組成之群，
    Figure TWI652268B_C0001
    ，
    Figure TWI652268B_C0002
    ，
    Figure TWI652268B_C0003
    ，
    Figure TWI652268B_C0004
    ，
    Figure TWI652268B_C0005
    ，
    Figure TWI652268B_C0006
    ，
    Figure TWI652268B_C0007
    ，
    Figure TWI652268B_C0008
    ，
    Figure TWI652268B_C0009
    ，及
    Figure TWI652268B_C0010
    , 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0001
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0002
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0003
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0004
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0005
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0006
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0007
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0008
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0009
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0010
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 一種醫藥組合物，其包括如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  13. 一種醫藥組合物，其包括如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  14. 一種醫藥組合物，其包括如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  15. 一種醫藥組合物，其包括如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  16. 一種醫藥組合物，其包括如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  17. 一種醫藥組合物，其包括如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  18. 一種醫藥組合物，其包括如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  19. 一種醫藥組合物，其包括如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  20. 一種醫藥組合物，其包括如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  21. 一種醫藥組合物，其包括如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  22. 一種如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療患者自體免疫疾病或過敏性疾病之藥劑。
  23. 如請求項22之用途，其中該自體免疫疾病或過敏性疾病係選自類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、硬皮病、氣喘病、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、多發性硬化症、幼年類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、I型糖尿病、炎症性腸病、移植物抗宿主病、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、關節黏連性脊椎炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎及非放射線脊椎關節病。
  24. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0001
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0002
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  26. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0003
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0004
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0005
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0006
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0007
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0008
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0009
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 如請求項23之用途，其中該化合物係
    Figure TWI652268B_C0010
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
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