TWI641385B - 抗腫瘤劑及抗腫瘤效果增強劑 - Google Patents
抗腫瘤劑及抗腫瘤效果增強劑 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI641385B TWI641385B TW103130882A TW103130882A TWI641385B TW I641385 B TWI641385 B TW I641385B TW 103130882 A TW103130882 A TW 103130882A TW 103130882 A TW103130882 A TW 103130882A TW I641385 B TWI641385 B TW I641385B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- content
- day
- agent
- trifluorouridine
- compound
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 83
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 58
- AHWNMFUPCUBQQD-GXTPVXIHSA-N 1-[(2S,3S,4S,5R)-2,3,4-trifluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound F[C@@]1([C@]([C@@](O[C@@H]1CO)(N1C(=O)NC(=O)C=C1)F)(O)F)O AHWNMFUPCUBQQD-GXTPVXIHSA-N 0.000 claims abstract description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 45
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 45
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 39
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 39
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 9
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- -1 2-iminopyrrolidin-1-yl Chemical group 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 3
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100031372 Thymidine phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 2
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 208000024558 digestive system cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000010231 gastrointestinal system cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 2
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 2
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100040681 Platelet-derived growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229950006359 icrucumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010017992 platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001740 tipiracil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N tipiracil hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
本發明提供一種顯示顯著優異之抗腫瘤效果且副作用較少之FTD‧TPI複合劑之新穎癌治療方法。
本發明之抗腫瘤劑之特徵在於:併用投予以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽之複合劑、與抗VEGF抗體或抗EGFR抗體。
Description
本發明係關於一種含有三氟尿苷(Trifluridine)及地匹福林鹽酸鹽(Tipiracil Hydrochloride)之複合劑、與抗VEGF(Vascular endothelial growth factor,血管內皮細胞生長因子)抗體或抗EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor,上皮生長因子受體)抗體之抗腫瘤劑,及抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之抗腫瘤效果增強劑。
三氟尿苷(別名:α,α,α-三氟胸苷。以下亦稱為「FTD」)係藉由因胸苷酸生成抑制作用引起之DNA合成抑制及因取入至DNA引起之DNA功能障礙而發揮抗腫瘤效果。另一方面,地匹福林鹽酸鹽(化學名:5-氯-6-[(2-亞胺基吡咯啶-1-基)甲基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽。以下亦稱為「TPI」)具有胸苷磷酸化酶抑制作用。已知有藉由TPI抑制因胸苷磷酸化酶引起之FTD於活體內之分解,而增強FTD之抗腫瘤效果(專利文獻1)。目前,正在開發以莫耳比1:0.5含有FTD與TPI之抗腫瘤劑(以下亦稱為「FTD‧TPI複合劑」)作為結直腸癌等實體癌之治療劑(非專利文獻1及2)。
進而,為提高FTD‧TPI複合劑之抗腫瘤效果,進行併用療法之研究,迄今為止提示出該複合劑與伊立替康(Irinotecan)或奧沙利鉑(Oxaliplatin)等之併用效果(非專利文獻3及4)。
再者,近年來,積極開發將血管內皮細胞生長因子(Vascular endothelial growth factor。以下為VEGF)或上皮生長因子受體
(Epidermal Growth Factor Receptor。以下為EGFR)等參與血管新生或細胞生長之分子作為標靶之藥劑。例如,作為針對VEGF之分子標靶藥,臨床上正使用作為抗VEGF人源化單株抗體之貝伐單抗(bevacizumab)作為對結直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、腎細胞癌等癌之治療劑。又,作為針對EGFR之分子標靶藥,臨床上正使用作為抗EGFR人類-小鼠嵌合化單株抗體之西妥昔單抗(Cetuximab)作為對結直腸癌、頭頸癌之治療劑,並使用作為抗EGFR人型完全單株抗體之帕尼單抗(panitumumab)作為對結直腸癌之治療劑(非專利文獻5、6及7)。
如上所述,正全力進行包含FTD‧TPI複合劑之治療法之開發,但完全未知曉使用FTD‧TPI複合劑與針對VEGF或EGFR之分子標靶藥之併用療法。
[專利文獻1]國際公開第96/30346號
[非專利文獻1]Invest New Drugs 26 (5): 445 - 54, 2008.
[非專利文獻2]Lancet Oncol. 13 (10): 993 - 1001, 2012.
[非專利文獻3]Eur J Cancer. 43 (1): 175 - 83, 2007.
[非專利文獻4]Br J Cancer. 96 (2): 231 - 40, 2007.
[非專利文獻5]Curr Oncol Rep. 14 (4): 277 - 84, 2012.
[非專利文獻6]Curr Cancer Drug Targets. 10 (1): 80 - 95, 2010.
[非專利文獻7]Pathol Onco1 Res. 16 (2): 143 - 8, 2010.
本發明之課題在於提供一種使用顯示顯著優異之抗腫瘤效果且
副作用較少之FTD‧TPI複合劑之新穎癌治療方法。
本發明者鑒於此種現狀,發現藉由併用FTD‧TPI複合劑與抗VEGF抗體或抗EGFR抗體,而抑制副作用之產生,並且顯著地增強抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之抗腫瘤效果。
即,本發明係提供以下之[1]~[21]者。
[1]一種抗腫瘤劑,其特徵在於:併用投予以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽之複合劑、與抗VEGF抗體或抗EGFR抗體。
[2]如[1]記載之抗腫瘤劑,其中抗VEGF抗體為貝伐單抗。
[3]如[1]或[2]記載之抗腫瘤劑,其中抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。
[4]如[1]至[3]中任一項記載之抗腫瘤劑,其中成為對象之癌為結直腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌或胃癌。
[5]一種抗腫瘤效果增強劑,其包含用以增強抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之抗腫瘤效果的以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽之複合劑。
[6]一種抗腫瘤劑,其包含用以治療被投予抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之癌患者的以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽之複合劑。
[7]一種套組製劑,其特徵在於:其係包含以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽之複合劑與使用說明書者,且
該使用說明書中記載有對癌患者併用投予以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽之複合劑與抗VEGF抗體或抗EGFR抗體。
[8]一種複合劑,其係用以增強抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之抗腫瘤效果,且以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽。
[9]一種複合劑,其係用以治療被投予抗VEGF抗體或抗EGFR抗
體之癌患者,且以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽。
[10]如[8]或[9]記載之複合劑,其中抗VEGF抗體為貝伐單抗。
[11]如[8]至[10]中任一項記載之複合劑,其中抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。
[12]如[8]至[11]中任一項記載之複合劑,其中成為對象之癌為結直腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌或胃癌。
[13]一種複合劑之用途,其係用以製造增強抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之抗腫瘤效果之抗腫瘤效果增強劑,且以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽。
[14]一種複合劑之用途,其係用以製造被投予抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之癌患者之治療藥,且以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽。
[15]如[13]或[14]記載之用途,其中抗VEGF抗體為貝伐單抗。
[16]如[13]至[15]中任一項記載之用途,其中抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。
[17]如[13]至[16]中任一項記載之用途,其中成為對象之癌為結直腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌或胃癌。
[18]一種癌之治療方法,其特徵在於:併用投予以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽之複合劑、與抗VEGF抗體或抗EGFR抗體。
[19]如[18]記載之治療方法,其中抗VEGF抗體為貝伐單抗。
[20]如[18]記載之治療方法,其中抗EGFR抗體為西妥昔單抗或帕尼單抗。
[21]如[18]至[20]中任一項記載之治療方法,其中成為對象之癌為結直腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌或胃癌。
根據本發明之抗腫瘤劑,可進行抑制副作用之發病並且發揮高抗腫瘤效果之癌治療,因此帶來癌患者之長期生存。
圖1係表示FTD‧TPI複合劑與貝伐單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖2係表示FTD‧TPI複合劑與貝伐單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖3係表示FTD‧TPI複合劑與貝伐單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖4係表示FTD‧TPI複合劑與貝伐單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖5係表示FTD‧TPI複合劑與貝伐單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖6係表示FTD‧TPI複合劑與貝伐單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖7係表示FTD‧TPI複合劑與西妥昔單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖8係表示FTD‧TPI複合劑與西妥昔單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖9係表示FTD‧TPI複合劑與西妥昔單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖10係表示FTD‧TPI複合劑與西妥昔單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖11係表示FTD‧TPI複合劑與西妥昔單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖12係表示FTD‧TPI複合劑與西妥昔單抗之對大腸癌之併用效
果的圖。
圖13係表示FTD‧TPI複合劑與西妥昔單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖14係表示FTD‧TPI複合劑與帕尼單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖15係表示FTD‧TPI複合劑與帕尼單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖16係表示FTD‧TPI複合劑與帕尼單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
圖17係表示FTD‧TPI複合劑與帕尼單抗之對大腸癌之併用效果的圖。
本發明之抗腫瘤劑之特徵在於併用投予FTD‧TPI複合劑、與抗VEGF抗體或抗EGFR抗體。只要併用投予FTD‧TPI複合劑、與抗VEGF抗體或抗EGFR抗體,則亦可進而併用投予其他抗腫瘤劑。
本發明之FTD及TPI分別為公知之化合物,例如可依據國際公開第96/30346號說明書中記載之方法合成。又,亦為人所知有以莫耳比1:0.5含有FTD及TPI之複合劑(非專利文獻1及2)。
作為本發明之「抗VEGF抗體」所識別之VEGF,只要為作為人類VEGF家族之VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-D、VEGF-E、PLGF(placental growth factor,胎盤生長因子)-1、PLGF-2中之任一者即可,較佳為人類VEGF-A。再者,人類VEGF-A之鹼基序列及胺基酸序列分別作為許可編號NM 001171623及NP 001165094被登記於基因庫(GenBank)中,於本發明中,可利用該等序列資訊。
作為本發明之「抗EGFR抗體」所識別之EGFR,較佳為人類EGFR。再者,人類EGFR之鹼基序列及胺基酸序列分別作為許可編號
NM 005228及NP 005219被登記於基因庫中,於本發明中,可利用該等序列資訊。
又,本發明之「抗VEGF抗體」及「抗EGFR抗體」可為單株抗體亦可為多株抗體,亦可為Fab、Fab'、F(ab')2等抗體片段。進而,於抗VEGF抗體之情形時,亦可為VEGF受體之細胞外區。又,作為該等抗體之來源,就降低免疫原性之觀點而言,較佳為人類嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體。
再者,本發明之「抗VEGF抗體」及「抗EGFR抗體」可依據該領域中之通常公知之抗體製作方法製作。又,亦可使用市售之抗體。
作為本發明之「抗VEGF抗體」,只要為特異性地識別VEGF之抗體,則並無特別限制,可例示貝伐單抗、阿柏西普(aflibercept)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、Icrucumab,較佳為貝伐單抗。再者,該等抗體可使用市售品。
作為本發明之「抗EGFR抗體」,只要為特異性地識別EGFR之抗體即可,並無特別限制,可例示:西妥昔單抗、帕尼單抗、馬妥珠單抗(matuzumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、奈昔木單抗(necitumumab),較佳為西妥昔單抗及帕尼單抗。再者,該等抗體可使用市售品。
作為本發明之抗腫瘤劑中之FTD‧TPI複合劑之投予日之1天投予量,就由FTD‧TPI複合劑所得之抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之抗腫瘤效果之增強作用之觀點而言,較佳為對癌患者單獨投予FTD‧TPI複合劑之情形時之推薦用量之17~115%,更佳為50~100%,更佳為70~100%,尤佳為100%。具體而言,作為FTD,較佳為11~80mg/m2/天,更佳為35~70mg/m2/天,更佳為50~70mg/m2/天,尤佳為70mg/m2/天。
作為本發明之抗腫瘤劑中之貝伐單抗之投予日之1天投予量,就
由FTD‧TPI複合劑所得之貝伐單抗之抗腫瘤效果之增強作用之觀點而言,較佳為對癌患者單獨投予貝伐單抗之情形時之推薦用量之4~100%,更佳為11~100%,尤佳為34~100%。具體而言,較佳為0.4~15mg/kg/天,更佳為0.4~10mg/kg/天,更佳為1.10~10mg/kg/天,尤佳為3.4~10mg/kg/天。
作為本發明之抗腫瘤劑中之西妥昔單抗之投予日之1天投予量,就由FTD‧TPI複合劑所得之西妥昔單抗之抗腫瘤效果之增強作用之觀點而言,較佳為對癌患者單獨投予西妥昔單抗之情形時之推薦用量之4~100%,更佳為11~100%,尤佳為50~100%。具體而言,較佳為15~400mg/m2/天,更佳為44~400mg/m2/天,尤佳為200~400mg/m2/天。
作為本發明之抗腫瘤劑中之帕尼單抗之投予日之1天投予量,就由FTD‧TPI複合劑所得之帕尼單抗之抗腫瘤效果之增強作用之觀點而言,較佳為對癌患者單獨投予帕尼單抗之情形時之推薦用量之4~100%,更佳為11~100%,尤佳為34~100%。具體而言,較佳為0.23~6mg/kg/天,更佳為0.67~6mg/kg/天,尤佳為2.03~6mg/kg/天。
於本發明中,所謂「併用投予」,係指於發揮抑制副作用之發病並且增強抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之抗腫瘤效果之本發明效果之範圍內,於一定期間內一併投予FTD‧TPI複合劑、與抗VEGF抗體或抗EGFR抗體。具體之本發明之抗腫瘤劑之投予時程可根據癌或病期等適當地選擇。FTD‧TPI複合劑較佳為重複兩次連續投予5天並停藥2天之後,停藥2週之投予時程,抗VEGF抗體或抗EGFR抗體較佳為每1~3週投予1次之投予時程。亦可重複實施1次或2次以上此種投予時程。
作為成為本發明之抗腫瘤劑之對象之癌,具體而言,可列舉:頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽
囊、膽管癌等)、胰臟癌、小腸癌、大腸癌(結直腸癌、結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)、腎癌、膀胱癌、***癌等。其中,就抗腫瘤效果與副作用之觀點而言,較佳為消化系統癌、肺癌或乳癌,更佳為結直腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌或胃癌,尤佳為結直腸癌。再者,此處,癌中不僅包含原發病灶之癌,而且亦包含轉移至其他器官(肝臟等)之癌。又,本發明之抗腫瘤劑可為用於外科上切除腫瘤後旨在防止復發而進行之術後輔助化學療法者,亦可為旨在外科上切除腫瘤而事前進行之術前輔助化學療法。
各有效成分之投予方法或投予時程不同,無法將全部有效成分匯總為一個劑型而製劑化,因此本發明之抗腫瘤劑將各有效成分分成複數個劑型而製劑化。較佳為FTD及TPI作為複合劑,抗VEGF抗體及抗EGFR抗體作為單劑而製劑化。
又,只要根據本發明之投予量投予各有效成分,則可將各製劑匯總為適合併用投予之1個包裝體而製造銷售,又,亦可將各製劑分成個別之包裝體而製造銷售。
作為本發明之抗腫瘤劑之投予形態,並無特別限制,可根據治療目的適當地進行選擇,具體而言,可例示經口劑(片劑、包衣片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等)、注射劑、栓劑、貼附劑、軟膏劑等。FTD及TPI之複合劑較佳為經口劑,抗VEGF抗體及抗EGFR抗體較佳為注射劑,尤佳為靜脈內投予用注射劑。
本發明之抗腫瘤劑可根據其投予形態,使用藥學上所容許之載體,藉由通常公知之方法製備。作為該載體,可例示通用於通常之藥劑之各種者,例如賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、稀釋劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、pH值調整劑、緩衝劑、穩定劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等。
又,本發明係關於一種包含用以增強對癌患者(尤其是結直腸癌患者)之抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之抗腫瘤效果之FTD‧TPI複合劑的抗腫瘤效果增強劑。該抗腫瘤效果增強劑具有上述抗腫瘤劑之製劑形態。
又,本發明係關於一種包含用以治療被投予抗VEGF抗體或抗EGFR抗體之癌患者(尤其是結直腸癌患者)之FTD‧TPI複合劑的抗腫瘤劑。該抗腫瘤劑具有上述製劑形態。
又,本發明係關於一種包含FTD‧TPI複合劑、及記載有對癌患者(尤其是結直腸癌患者)併用投予FTD‧TPI複合劑與抗VEGF抗體或抗EGFR之使用說明書的套組製劑。此處,所謂「使用說明書」,只要為記載有上述投予量者即可,而不論有無法律約束力,較佳為推薦上述投予量者。具體而言,可例示隨附文件、說明書等。又,所謂包含使用說明書之套組製劑,可為於套組製劑之包裝體上印刷、隨附使用說明書者,亦可為於套組製劑之包裝體中與抗腫瘤劑一起隨附使用說明書者。
又,本發明係關於一種癌之治療方法,其特徵在於併用投予FTD‧TPI複合劑、與抗VEGF抗體或抗EGFR。含有FTD‧TPI複合劑、抗VEGF抗體或抗EGFR之抗腫瘤劑具有上述抗腫瘤劑之製劑形態。
以下列舉實施例及參考例,進而詳細地說明本發明。
將人大腸癌株(KM20C)之培養細胞(1×107細胞/小鼠)移植至出生後5~6週齡之BALB/cA Jcl-nu小鼠之腹腔內,以使各群之平均體重均等之方式將小鼠分配至各群,將實施分群(n=10)之日設為第0天(Day 0)。
FTD‧TPI複合劑(FTD與TPI之莫耳比為1:0.5之混合物)係以
FTD計成為75、100、150、300及450mg/kg/天之方式製備。藥劑之投予係從第3天(Day 3)開始,FTD‧TPI複合劑係實施6週之連續經口投予5天並停藥2天。
作為抗腫瘤效果之指標,確認各群之小鼠之生存數量,並對各群之生存時間進行比較。將結果示於表1。
如表1所記載,小鼠於FTD‧TPI複合劑以FTD計為150mg/kg/天之群中生存時間較長,因此小鼠之FTD‧TPI複合劑之推薦投予量(RD)以FTD計為150mg/kg/天。另一方面,人類之FTD‧TPI複合劑之RD以FTD計為70mg/m2/天,因此小鼠之150mg/kg/天相當於人類之70mg/m2/天。
又,貝伐單抗係藉由使用移植有人乳癌細胞株MX-1之裸小鼠,3週期間每7天地腹腔內投予1.25、5、20mg/kg之用量,而研究最佳之投予量,結果5mg/kg係腫瘤增殖抑制率最高,其以上之用量下效果達到頂峰,根據上述報告(貝伐單抗藥品概要說明(Interview Form)),小鼠之貝伐單抗之RD為5mg/kg/天。另一方面,人類之貝伐單抗之RD為10mg/kg/天,因此小鼠之5mg/kg/天相當於人類之10mg/kg/天。
又,西妥昔單抗係藉由使用移植有人腎細胞癌細胞株SK-RC-29之裸小鼠,5週期間每3天地靜脈注射0.5、1mg/劑之用量,而研究最佳之投予量,結果1mg/劑(若將小鼠之體重設為25g,則相當於40mg/kg)係腫瘤增殖抑制率最高,根據上述報告(Clinical cancer research(1998)4,2957-2966),小鼠之西妥昔單抗之RD為40mg/kg/天。另一方面,人類之西妥昔單抗之RD為400mg/m2/天,因此小鼠之40mg/kg/天相當於人類之400mg/m2/天。
又,帕尼單抗係藉由使用移植有人大腸癌細胞株HT29之裸小鼠,5週期間一週兩次靜脈注射20、200、500、1000μg/劑之用量,而研究最佳之投予量,結果200μg/劑(若將小鼠之體重設為25g,則相當於8mg/kg)以上之用量時效果達到頂峰,根據上述報告(帕尼單抗藥品概要說明(Interview Form)),小鼠之帕尼單抗之RD為8mg/kg。另一方面,人類之帕尼單抗之RD為6mg/kg/天,因此小鼠之8mg/kg/天相當於人類之6mg/kg/天。
將人大腸癌株(KM20C)移植至出生後5~6週齡之BALB/cA Jcl-nu小鼠之右側胸部。於腫瘤移植後對腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)進行測定,算出腫瘤體積(TV,tumor volume),其後以使各群之平均TV均等之方式將小鼠分配至各群,將實施分群(n=6~7)之日設為第0天(Day 0)。
藥劑之投予容量為10mL/kg,FTD‧TPI複合劑(FTD與TPI之莫耳比為1:0.5之混合物)係以FTD之投予量計成為150mg/kg/天之方式製備。貝伐單抗(Avastin注射液,中外製藥股份有限公司)係以成為0.20、0.55、1.7及5mg/kg/天之方式製備。FTD‧TPI複合劑係於第1~14天連續經口投予,貝伐單抗係從第1天起以一週兩次之頻度於腹腔內投予2週。併用投予群係以與單劑投予群相同之投予量及投予時程來投予FTD‧TPI複合劑與貝伐單抗。
作為抗腫瘤效果之指標,算出各群之TV,藉由下式求出相對於第0天之相對腫瘤體積(RTV,relative tumor volume),並進行繪圖,對未處理群(對照)、FTD‧TPI複合劑投予群、貝伐單抗投予群及FTD‧TPI複合劑與貝伐單抗併用投予群之RTV之經日推移進行比較。又,作為毒性,對體重減少進行評價。將結果示於表2及圖1~圖4。
TV(mm3)=(長徑×短徑2)/2
RTV=(評價日之TV)/(第0天之TV)
繼而,使用人乳癌株(MC-2),以相同之方式進行試驗。其中,FTD‧TPI複合劑(FTD與TPI之莫耳比為1:0.5之混合物)係以FTD之投予量計成為25及50mg/kg/天之方式製備,貝伐單抗係以成為1.5mg/kg/天之方式製備。將結果示於表3及圖5~圖6。
如表2~表3及圖1~圖6所示,於FTD‧TPI複合劑以FTD計為25~150mg/kg/天(相當於人類之11~70mg/m2/天)、貝伐單抗為0.20~5mg/kg/天(相當於人類之0.40~10mg/kg/天)時,確認出顯著之抗腫瘤
效果之增強,於貝伐單抗為0.55~5mg/kg/天(相當於人類之1.10~10mg/kg/天)時,獲得統計上顯著協同之抗腫瘤效果。
又,任一投予群均為可容許之程度之體重減少,未確認出因併用投予引起之副作用之增大。於使用KM20C之試驗中,於FTD‧TPI複合劑投予群確認出-4.9%之體重減少,但於FTD‧TPI複合劑與1.7~5mg/kg/天之貝伐單抗併用投予群,減輕有-2.6~-3.7%之體重減少。使用MC-2之試驗亦為相同之結果。通常,於抗腫瘤劑之併用投予中,伴隨抗腫瘤效果之增強,副作用增大,但於本發明中,抗腫瘤效果增強,並且副作用減少,為令人非常驚訝之結果。
又,成功確認出由併用FTD‧TPI複合劑所得之腫瘤增殖延遲效果(Clin Cancer Res.2000;6(2):701-8.;J Radiat Res.2007;48(3):187-95.;Invest New Drugs.2008;26(1):1-5.;J Radiat Res.2011;52(5):646-54.)。對腫瘤體積自第0天時直至增大2倍(即,RTV變為2)之期間,根據圖5~6之單劑投予群預測併用投予群之結果。表4中匯總有單劑投予群之「RTV實際上達到2之天數」。「RTV實際上達到2之天數」係假定RTV於最初超過2之測定日與即將超過2之前之測定日之RTV依一次函數地推移,從而算出。
表5中匯總有併用投予群之RTV達到2「所期待之天數」與RTV達到2之「實際天數」。
尤其是於FTD‧TPI複合劑為50mg/kg/天、貝伐單抗為1.5mg/kg/天之併用投予群,各單劑投予群之RTV達到2之「實際天數」為7.33天與7.71天。因此,於假定FTD/TPI複合劑與貝伐單抗之作用效果不發生拮抗之情形時,於併用投予群,此期間之合計即15.05天為RTV達到2「所期待之天數」。但是,令人驚訝的是,RTV達到2之「實際天數」為26.25天。該等結果顯示出由FTD‧TPI複合劑所得之貝伐單抗之抗腫瘤效果之增強作用有相乘效果。
將人大腸癌株(Co-3)移植至出生後5~6週齡之BALB/cA Jcl-nu小鼠之右側胸部。於腫瘤移植後對腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)進行測定,算出腫瘤體積(TV,tumor volume),其後以使各群之平均TV均等之方式將小鼠分配至各群,將實施分群(n=3~7)之日設為第0天(Day 0)。
藥劑之投予容量為10mL/kg,FTD‧TPI複合劑(FTD與TPI之莫耳比為1:0.5之混合物)係以FTD之投予量計成為75、150mg/kg/天之方式製備。西妥昔單抗(Erbitax注射液,Merck Serono股份有限公司)以成為1.5、4.4、40mg/kg/天之方式製備。FTD‧TPI複合劑係於第1~14天連續經口投予,西妥昔單抗係從第1天起以一週兩次之頻度於腹腔內投予2週。併用投予群係以與單劑投予群相同之投予量及投予時程來投予FTD‧TPI複合劑與西妥昔單抗。
作為抗腫瘤效果之指標,算出各群之第5天、第8天、第12天、第15天之TV,藉由實施例1之式求出相對於第0天之相對腫瘤體積(RTV,relative tumor volume),並進行繪圖,對未處理群(對照)、FTD‧TPI複合劑投予群、西妥昔單抗投予群及FTD‧TPI複合劑與西妥昔單抗併用投予群之RTV之經日推移進行比較。又,作為毒性,對體重減少進行評價。將結果示於表6~表7及圖7~圖10。
繼而,使用人大腸癌株(SW48),以相同之方式進行試驗。其中,西妥昔單抗係以成為4.4、20、40mg/kg/天之方式製備。將結果示於表8~表9及圖11~圖13。
如表6~表9及圖7~圖13所示,於FTD‧TPI複合劑以FTD計為75~150mg/kg/天(相當於人類之35~70mg/m2/天)、西妥昔單抗為1.5~40mg/kg/天(相當於人類之15~400mg/m2/天)時,確認出顯著之抗腫瘤效果之增強,於西妥昔單抗為4.4~40mg/kg/天(相當於人類之44~400mg/m2/天)時,獲得統計上顯著協同之抗腫瘤效果。
又,任一投予群均為可容許之程度之體重減少,未確認出因併用投予引起之副作用之增大。於使用Co-3之試驗中,於150mg/kg/天之FTD‧TPI複合劑投予群確認出-13.2%(或-18.6%)之體重減少,但於150mg/kg/天之FTD‧TPI複合劑與1.5~40mg/kg/天之西妥昔單抗併用投予群,減輕有-5.0%(或-9.4~-14.9%)之體重減少。使用SW48之試驗亦為相同之結果。通常,於抗腫瘤劑之併用投予中,伴隨抗腫瘤效果之增強,副作用增大,但於本發明中,抗腫瘤效果增強,並且副作用減少,為令人非常驚訝之結果。
又,成功確認出由併用FTD‧TPI複合劑所得之腫瘤增殖延遲效果(Clin Cancer Res.2000;6(2):701-8.;J Radiat Res.2007;48(3):
187-95.;Invest New Drugs.2008;26(1):1-5.;J Radiat Res.2011;52(5):646-54.)。對腫瘤體積自第0天時直至增大2倍(即,RTV變為2)之期間,根據圖11與13之單劑投予群預測併用投予群之結果。表10中匯總有單劑投予群之「RTV實際上達到2之天數」。「RTV實際上達到2之天數」係假定RTV於最初超過2之測定日與即將超過2之前之測定日之RTV依一次函數地推移,從而算出。
表11中匯總有併用投予群之RTV達到2「所期待之天數」與RTV達到2之「實際天數」。
於FTD‧TPI複合劑為150mg/kg/天、西妥昔單抗為4.4mg/kg/天之併用投予群,各單劑投予群之RTV達到2之「實際天數」為3.62天與4.32天。因此,於假定FTD/TPI複合劑與貝伐單抗之作用效果不發生拮抗之情形時,於併用投予群,此期間之合計即7.94天為RTV達到2「所期待之天數」。但是,令人驚訝的是,RTV達到2之「實際天數」為13.66天。又,同樣地,若根據圖12求出FTD‧TPI複合劑為150mg/kg/天、西妥昔單抗為20mg/kg/天之併用投予群之RTV達到2「所期待之天數」,則為8.50天,但RTV達到2之「實際天數」為20.70
天。該等結果顯示出由FTD‧TPI複合劑所得之貝伐單抗之抗腫瘤效果之增強作用有相乘效果。
將人大腸癌株(Co-3)移植至出生後5~6週齡之BALB/cA Jcl-nu小鼠之右側胸部。於腫瘤移植後對腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)進行測定,算出腫瘤體積(TV,tumor volume),其後以使各群之平均TV均等之方式將小鼠分配至各群,將實施分群(n=6)之日設為第0天。
藥劑之投予容量為10mL/kg,FTD‧TPI複合劑(FTD與TPI之莫耳比為1:0.5之混合物)係以FTD之投予量計成為150mg/kg/天之方式製備。帕尼單抗(Vectibix(註冊商標)注射液,Amgen公司)係以成為0.30、0.89、2.7、8mg/kg/天之方式製備。FTD‧TPI複合劑係於第1~14天連續經口投予,帕尼單抗係從第1天起以一週兩次之頻度於腹腔內投予2週。併用投予群係以與單劑投予群相同之投予量及投予時程來投予FTD‧TPI複合劑與帕尼單抗。
作為抗腫瘤效果之指標,算出各群之第5天、第8天、第12天、第15天之TV,藉由實施例1之式求出相對於第0天之相對腫瘤體積(RTV,relative tumor volume),並進行繪圖,對未處理群(對照)、FTD‧TPI複合劑投予群、帕尼單抗投予群及FTD‧TPI複合劑與帕尼單抗併用投予群之RTV之經日推移進行比較。又,作為毒性,對體重減少進行評價。將結果示於表12及圖14~圖17。
如表12及圖14~圖17所示,於FTD‧TPI複合劑以FTD計為150mg/kg/天(相當於人類之70mg/m2/天)、帕尼單抗為0.3~8mg/kg/天(相當於人類之0.23~6mg/kg/天)時,確認出顯著之抗腫瘤效果之增強,於帕尼單抗為0.89~8mg/kg/天(相當於人類之0.67~6mg/kg/天)時,獲得統計上顯著協同之抗腫瘤效果。
又,任一投予群均為可容許之程度之體重減少,未確認出因併用投予引起之副作用之增大。於FTD‧TPI複合劑投予群確認出-16.2%之體重減少,但於FTD‧TPI複合劑與0.89~8mg/kg/天之帕尼單抗併用投予群,減輕有8.7~10.6%之體重減少。通常,於抗腫瘤劑之併用投予中,伴隨抗腫瘤效果之增強,副作用增大,但於本發明中,抗腫瘤效果增強,並且副作用減少,為令人非常驚訝之結果。
根據以上內容明確可知,FTD‧TPI複合劑抑制副作用之發病,並且顯著增大貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗之抗腫瘤效果。
Claims (21)
- 一種複合劑之用途,其係用以製造增強貝伐單抗之抗腫瘤效果之抗腫瘤效果增強劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之17~115%;上述貝伐單抗之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之11~100%。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造增強貝伐單抗之抗腫瘤效果之抗腫瘤效果增強劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為11~80mg/m2/天;上述貝伐單抗之含量為1.10~10mg/kg/天。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造針對被投予貝伐單抗之癌患者之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之17~115%;上述貝伐單抗之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之11~100%。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造針對被投予貝伐單抗之癌患者之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為11~80mg/m2/天;上述貝伐單抗之含量為1.10~10mg/kg/天。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造與貝伐單抗併用之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之17~115%;上述貝伐單抗之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之11~100%。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造與貝伐單抗併用之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為11~80mg/m2/天;上述貝伐單抗之含量為1.10~10mg/kg/天。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造增強西妥昔單抗之抗腫瘤效果之抗腫瘤效果增強劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之17~115%;上述西妥昔單抗之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之11~100%。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造增強西妥昔單抗之抗腫瘤效果之抗腫瘤效果增強劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為11~80mg/m2/天;上述西妥昔單抗之含量為44~400mg/m2/天。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造針對被投予西妥昔單抗之癌患者之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之17~115%;上述西妥昔單抗之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之11~100%。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造針對被投予西妥昔單抗之癌患者之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為11~80mg/m2/天;上述西妥昔單抗之含量為44~400mg/m2/天。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造與西妥昔單抗併用之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之17~115%;上述西妥昔單抗之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之11~100%。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造與西妥昔單抗併用之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為11~80mg/m2/天;上述西妥昔單抗之含量為44~400mg/m2/天。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造增強帕尼單抗之抗腫瘤效果之抗腫瘤效果增強劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之17~115%;上述帕尼單抗之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之11~100%。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造增強帕尼單抗之抗腫瘤效果之抗腫瘤效果增強劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為11~80mg/m2/天;上述帕尼單抗之含量為0.67~6mg/kg/天。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造針對被投予帕尼單抗之癌患者之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之17~115%;上述帕尼單抗之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之11~100%。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造針對被投予帕尼單抗之癌患者之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為11~80mg/m2/天;上述帕尼單抗之含量為0.67~6mg/kg/天。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造與帕尼單抗併用之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之17~115%;上述帕尼單抗之含量為對癌患者單獨投予之情形時之推薦用量之11~100%。
- 一種複合劑之用途,其係用以製造與帕尼單抗併用之抗腫瘤劑,且該複合劑以莫耳比1:0.5含有三氟尿苷及地匹福林鹽酸鹽;上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為11~80mg/m2/天;上述帕尼單抗之含量為0.67~6mg/kg/天。
- 如請求項1至18中任一項之用途,其中上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為35~70mg/m2/天。
- 如請求項1至18中任一項之用途,其中上述複合劑之含量係作為三氟尿苷而為70mg/m2/天。
- 如請求項1至18中任一項之用途,其中成為對象之癌為結直腸癌、肺癌、乳癌、胰臟癌或胃癌。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013-184684 | 2013-09-06 | ||
JP2013184684 | 2013-09-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201536319A TW201536319A (zh) | 2015-10-01 |
TWI641385B true TWI641385B (zh) | 2018-11-21 |
Family
ID=52628493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW103130882A TWI641385B (zh) | 2013-09-06 | 2014-09-05 | 抗腫瘤劑及抗腫瘤效果增強劑 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9943537B2 (zh) |
EP (2) | EP4201424A1 (zh) |
JP (2) | JP6425653B2 (zh) |
KR (1) | KR101993963B1 (zh) |
AU (1) | AU2014316030B2 (zh) |
CY (1) | CY1126037T1 (zh) |
DK (1) | DK3042669T3 (zh) |
ES (1) | ES2946472T3 (zh) |
FI (2) | FI3042669T3 (zh) |
FR (1) | FR24C1005I1 (zh) |
HR (1) | HRP20230523T1 (zh) |
HU (2) | HUE062034T2 (zh) |
LT (1) | LT3042669T (zh) |
NO (1) | NO2024005I1 (zh) |
PL (1) | PL3042669T3 (zh) |
PT (1) | PT3042669T (zh) |
RS (1) | RS64243B1 (zh) |
RU (1) | RU2682161C2 (zh) |
SI (1) | SI3042669T1 (zh) |
TW (1) | TWI641385B (zh) |
WO (1) | WO2015034032A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201602258B (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2682161C2 (ru) | 2013-09-06 | 2019-03-15 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство и усилитель противоопухолевого эффекта |
MA43590A (fr) | 2016-01-08 | 2018-11-14 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Agent antitumoral contenant un immunomodulateur et un amplificateur d'effet antitumoral |
US20190160054A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-05-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer |
AU2018290633B9 (en) * | 2017-06-30 | 2021-04-01 | Korea Advanced Institute Of Science And Technology | Conjugate of VEGF-Grab protein and drug, and use thereof |
KR20220154986A (ko) | 2021-05-14 | 2022-11-22 | 윤상은 | 휴대용 마스크끈 절단기 |
AR127893A1 (es) * | 2021-12-10 | 2024-03-06 | Servier Lab | Terapia del cáncer dirigida a egfr |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU681321B2 (en) | 1995-03-29 | 1997-08-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Uracil derivatives, and antitumor effect potentiator and antitumor agent containing the same |
US7312243B1 (en) * | 2003-08-29 | 2007-12-25 | Jay Pravda | Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders |
US7799783B2 (en) * | 2005-01-26 | 2010-09-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor |
PT1849470T (pt) | 2005-01-26 | 2017-09-22 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Fármaco anticancro contendo alfa, alfa, alfa-trifluorotimidina e inibidor da timidina-fosforilase |
PL2979701T3 (pl) | 2013-03-27 | 2020-12-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Środek przeciwnowotworowy obejmujący hydrat chlorowodorku irynotekanu |
RS58067B1 (sr) | 2013-03-27 | 2019-02-28 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat u niskoj dozi |
RU2682161C2 (ru) | 2013-09-06 | 2019-03-15 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство и усилитель противоопухолевого эффекта |
-
2014
- 2014-09-05 RU RU2016112421A patent/RU2682161C2/ru active
- 2014-09-05 EP EP23154967.6A patent/EP4201424A1/en active Pending
- 2014-09-05 US US14/916,878 patent/US9943537B2/en active Active
- 2014-09-05 WO PCT/JP2014/073436 patent/WO2015034032A1/ja active Application Filing
- 2014-09-05 PL PL14842538.2T patent/PL3042669T3/pl unknown
- 2014-09-05 PT PT148425382T patent/PT3042669T/pt unknown
- 2014-09-05 DK DK14842538.2T patent/DK3042669T3/da active
- 2014-09-05 HR HRP20230523TT patent/HRP20230523T1/hr unknown
- 2014-09-05 HU HUE14842538A patent/HUE062034T2/hu unknown
- 2014-09-05 LT LTEPPCT/JP2014/073436T patent/LT3042669T/lt unknown
- 2014-09-05 EP EP14842538.2A patent/EP3042669B1/en active Active
- 2014-09-05 KR KR1020167005952A patent/KR101993963B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-05 SI SI201432026T patent/SI3042669T1/sl unknown
- 2014-09-05 AU AU2014316030A patent/AU2014316030B2/en active Active
- 2014-09-05 RS RS20230421A patent/RS64243B1/sr unknown
- 2014-09-05 TW TW103130882A patent/TWI641385B/zh active
- 2014-09-05 ES ES14842538T patent/ES2946472T3/es active Active
- 2014-09-05 FI FIEP14842538.2T patent/FI3042669T3/fi active
- 2014-09-05 JP JP2015535524A patent/JP6425653B2/ja active Active
-
2016
- 2016-04-05 ZA ZA2016/02258A patent/ZA201602258B/en unknown
-
2018
- 2018-01-15 JP JP2018004516A patent/JP6557744B2/ja active Active
-
2023
- 2023-06-07 CY CY20231100271T patent/CY1126037T1/el unknown
-
2024
- 2024-01-24 HU HUS2400001C patent/HUS2400001I1/hu unknown
- 2024-01-24 FR FR24C1005C patent/FR24C1005I1/fr active Active
- 2024-01-25 NO NO2024005C patent/NO2024005I1/no unknown
- 2024-01-25 FI FIC20240002C patent/FIC20240002I1/fi unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Br J Cancer. 2007 Jan 29;96(2):231-40 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI641385B (zh) | 抗腫瘤劑及抗腫瘤效果增強劑 | |
CN108464981B (zh) | 抑制tie2激酶的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途 | |
TW202038957A (zh) | 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合 | |
JP6002835B2 (ja) | 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤 | |
ES2561495T3 (es) | Régimen de tratamiento que utiliza neratinib contra cáncer de mama | |
KR20200096788A (ko) | 화학치료법-내성 난소암 또는 유방암 치료에서 parp 억제제의 용도 | |
TW202034959A (zh) | 抗體-藥物結合物與parp抑制劑之組合 | |
CN113194952A (zh) | Hdm2-p53相互作用抑制剂和bcl2抑制剂的组合及其治疗癌症的用途 | |
CN112043831A (zh) | 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物 | |
CN115429883A (zh) | 用于联合治疗的抗肿瘤药物组合物 | |
CN116406288A (zh) | 使用PD-1拮抗剂、HIF-2α抑制剂、以及乐伐替尼或其药学上可接受的盐的组合,用于治疗癌症或冯-希佩尔-林道病的方法 | |
JP5976923B2 (ja) | イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤 | |
US11701356B2 (en) | Treatment of breast cancer using combination therapies comprising an AKT inhibitor, a taxane, and a PD-L1 inhibitor | |
JP6458007B2 (ja) | 抗腫瘍性白金錯体を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 | |
JP6488280B2 (ja) | タキサン系化合物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 | |
NZ750260A (en) | Antitumor agent and antitumor effect enhancer | |
JP2015199678A (ja) | ラパチニブトシル酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 | |
EP4213845A1 (en) | New use of inhibitors of the notch signalling pathway | |
EP4243828A1 (en) | Methods and compositions comprising a krasg12c inhibitor and a vegf inhibitor for treating solid tumors | |
JP2024513505A (ja) | 腫瘍を治療するための組成物及び方法 | |
JP2015199677A (ja) | ノギテカン塩酸塩を含有する抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 | |
JP2014034532A (ja) | Hsp90阻害剤と抗her2抗体の組み合わせ |