CN112043831A - 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物 - Google Patents

Abstract

本申请属于医药技术领域，本申请提供一种用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物，具体提供化合物I或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的联用在制备治疗乳腺癌药物中的用途，以及用于治疗结直肠的联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂，化合物I的化学名为1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺。

Description

用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物

技术领域

本发明属于医药领域，本发明属于药物制剂技术领域，具体用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

乳腺癌(Breast Cancer)是全世界女性最常见的恶性肿瘤之一。女性乳腺由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成，乳腺癌发生在乳腺腺上皮组织。由于乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命，但游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，易在肺、肝、骨、脑等器官发生转移，破坏其正常组织，危及生命。据世界卫生组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer，IARC)统计，全世界每年约有120万乳腺癌患者，其中约54万为新发病例，50万死亡病例。

乳腺癌的治疗手段有手术治疗、化疗、放射治疗、内分泌治疗、免疫治疗、分子靶向治疗及中医中药等方法。外科手术是当前治疗乳腺癌最主要的方法，但仅为局部治疗，给患者带来不同程度的痛苦。化疗作为周身性治疗手段，在不同类型的乳腺癌治疗中均占有重要地位。常用的乳腺癌化疗药物为环磷酰胺、5-氟脲嘧啶、甲氨喋呤、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、长春新碱、长春花碱、顺铂，而出于耐药性和治疗效果考虑，目前的乳腺癌化疗较多采用三种以上药物联合的联合化疗，提高了有效率，但同时也导致了较强的毒副作用。内分泌治疗是采用药物或去除内分泌腺体的方法来调节机体内分泌功能，减少内分泌激素的分泌量，从而达到治疗乳腺癌的目的。分子靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一，为具有多环节作用机制的新型抗肿瘤治疗药。

乳腺癌在分子水平上高度异质，不同的分子分型对治疗反应差别较大，因此近年来，对乳腺癌的治疗主要根据对乳腺癌的分子分型，酌情选用手术与化学治疗、放射治疗和内分泌治疗以及免疫治疗等不用方案的综合治疗，以有效提高乳腺癌疗效。

根据分子分型，乳腺癌分为管腔A型(Luminal A Subtype)、管腔B型(Luminal BSubtype)、HER-2过表达型HER-2(+)型和基底细胞样型(Basal-Like Subtype,BLBC，又称三阴性乳腺癌TNBC)、正常乳腺样型(Normal Breast-Like Subtype)。其中，Luminal A型主要采用内分泌治疗；Luminal B型采用内分泌治疗联合化疗或化疗、内分泌治疗、靶向治疗联合；HER-2过表达型较多采用用靶向治疗联合化疗；而靶向药物对三阴性乳腺癌治疗无效，因此三阴性乳腺癌的主要治疗手段仍仅为化疗。

由于乳腺癌的各治疗方式在临床应用上仍受到治疗效果和副作用的限制，提示了提供乳腺癌治疗新方案的必要性和急迫性。

发明概述

一方面，本申请提供化合物I或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的联用在制备治疗乳腺癌药物中的用途，另一方面，本申请提供用于治疗乳腺癌的联用药物组合物，其包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂。另一方面，本申请还提供药物组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。

再一方面，本申请还提供治疗乳腺癌的方法，其包括向主体给予本申请的药物组合物。所述药物组合物包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂。

发明内容

一方面，本申请提供化合物I或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的联用在制备治疗乳腺癌药物中的用途，另一方面，本申请提供用于治疗乳腺癌的联用药物组合物，其包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂

在一些实施方案中，所述乳腺癌为非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊型乳腺癌、浸润性非特殊乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌为浸润性非特殊乳腺癌。

在一些实施方案中，所述的乳腺癌为晚期和/或转移性乳腺癌。

在一些实施方案中，所述乳腺癌为导管癌、小管癌、经典小叶癌、浸润性筛状癌、神经内分泌癌、黏液癌、大汗腺癌、多形性小叶癌、髓样癌、化生性癌或腺样囊腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌为乳腺导管癌。

在一些实施方案中，所述乳腺癌为管腔A型(luminal A subtype)、管腔B型(luminal B subtype)、HER-2(+)型(或HER-2过表达型)、基底细胞样型(basal-likesubtype，BLBC，包括三阴性乳腺癌(TNBC))或正常乳腺样型(normal breast-likesubtype)。在一些实施方案中，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。

在一些实施方案中，所述乳腺癌为原发性乳腺癌和/或继发性乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌为晚期和/或转移性三阴性乳腺癌。

在一些实施方案中，所述乳腺癌为在先治疗失败的乳腺癌，优选的，所述乳腺癌为手术和/或放疗和/或化疗药物和/或内分泌治疗和/或免疫治疗和/或分子靶向治疗失败的乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌为在先治疗失败的三阴性乳腺癌。

在本申请的一些实施方案中，所述联用药物组合物包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物；和(ii)至少一种第二治疗剂的药物组合物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗乳腺癌的联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种小分子靶向抗肿瘤药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗乳腺癌的联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种大分子抗体药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗乳腺癌的联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种免疫治疗药物，以及任选地与放射治疗联合。在一些的实施方案中，提供了一种用于治疗乳腺癌的联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种内分泌药物，以及任选地与放射治疗联合。

另一方面，本申请提供了一种联用药物组合物，其包括：(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂，以及任选地与放射治疗联合，在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。

再一方面，本申请还提供治疗乳腺癌的方法，其包括向主体给予本申请的联用药物组合物。所述联用药物组合物包括(i)化合物I或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种第二治疗剂。

本申请提供了一种用于治疗患有乳腺癌的主体的方法。在本申请的一些方案中，所述主体先前已接受手术、化疗和/或放射治疗。在一些具体实施方式中，所述主体经手术、化疗和/或放射治疗后获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，所述主体经手术、化疗和/或放射治疗后未能完全缓解或未能部分缓解。

本申请提供了一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐和至少一种的第二治疗剂。在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗未接受过化疗方案的乳腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐，和至少一种的第二治疗剂。在一些实施方案中，本申请提供了一种在先接受过至少一种化疗后出现进展或复发的乳腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐，和至少一种的第二治疗剂。在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗二线和二线以上治疗失败的乳腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐，和至少一种的第二治疗剂。在一个实施方案中，本申请提供了一种治疗难治性复发的乳腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者化合物I或其药学上可接受的盐，和至少一种的第二治疗剂。在一些实验方案中，所述化合物I或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，用于治疗原发性乳腺癌或继发性乳腺癌。在一些实施方案中，所述的乳腺癌为无法耐受化疗的乳腺癌。

在本申请的一些方案中，主体先前未接受过***化疗。在一些方案中，主体先前已接受手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，主体先前未接受过***化疗，但是接受过手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗。在一些具体实施方式中，主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后，获完全缓解后再次出现疾病进展。在一些具体实施方式中，主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后，未能完全缓解或未能部分缓解。在一些具体实施方式中，主体经手术治疗、放射治疗、诱导化疗、同期的化疗和/或辅助化疗后癌症发生转移。

在本申请的一些方案中，所述的治疗乳腺癌的方法，其包括向主体给予化合物I或其药学上可接受的盐，同时给药、间隔给药或依次给药至少一种第二治疗剂。

给药的方法可根据药物的活性、毒性以及主体的耐受性等来综合确定。在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法，包括但不限于所述第二治疗剂可以每天(qd)、隔日(qod)、每3天(q3d)、每4天(q4d)、每5天(q5d)、每周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或者每4周(q4w)施用一次，或者每天施用两次(bid)、每周施用两次(biw)、每天施用三次(tid)、每天施用四次(qid)等。在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法，也可以以间隔给药的方式给予第二治疗剂。所述的间隔给药包括给药期和停药期，例如在给药期内每天给予第二治疗剂，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。

在本申请的一些实施方案中，所述用途或治疗方法，包括但不限于所述化合物I或其药学上可接受的盐可以每日一次6mg、8mg、10mg或者12mg的剂量；连续用药2周，停1周的给药方案给药；和/或，以连续用药2周，停2周的给药方案给药。

在一些实施方案中，第二治疗剂和化合物I或其药学上可接受的盐分别具有相同或者不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗剂和化合物I或其药学上可接受的盐具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周或者每4周为一个治疗周期。在一些具体的实施方案中，第二治疗剂和化合物I或其药学上可接受的盐均为每3周一个治疗周期。

乳腺癌

在本申请的一些实施方案中，根据形态学分类，乳腺癌包括但不限于非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊型乳腺癌、浸润性非特殊乳腺癌。

在一些实施方案中，根据组织学分型，所述的乳腺癌包括但不限于导管癌、小管癌、经典小叶癌、浸润性筛状癌、神经内分泌癌、黏液癌、大汗腺癌、多形性小叶癌、髓样癌、化生性癌或腺样囊腺癌。

在一些实施方案中，根据分子分型，所述乳腺癌包括但不限于管腔A型(luminal Asubtype)、管腔B型(luminal B subtype)、HER-2(+)型(或HER-2过表达型)、基底细胞样型(basal-like subtype，BLBC，包括三阴性乳腺癌(TNBC))、正常乳腺样型(normal breast-like subtype)。

在一些实施方案中，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。本申请的三阴性乳腺癌具体指ER、PR、HER2免疫组化标记均为阴性的乳腺癌。

在一些实施方案中，所述乳腺癌为原发性乳腺癌和/或继发性乳腺癌；在一些实施方案中，所述的乳腺癌，其临床分期包括但不限于局部晚期、和/或晚期(例如IIIB/IV期)的乳腺癌。在一些实施方案中，在一些实施方案中为转移性的乳腺癌。其中转移性乳腺癌包括但不限于远处转移、病灶单个转移、播散性转移、弥漫性转移；所述转移病灶包括但不限于肺部、***、胸膜、骨、脑、心包、肾上腺、肝脏；在一些实施方案中，所述的乳腺癌为肺转移的乳腺癌。在一些实施方案中，所述的乳腺癌为脑转移的乳腺癌。在一些实施方案中，所述的乳腺癌为***转移的乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌为晚期和/或转移性三阴性乳腺癌。

在本申请的一些实施方案中，所述的乳腺癌为复发性的；在某些实施方案中，所述的乳腺癌为难治性的；在某些实施方案中，所述的乳腺癌为不可切除的。在一些实施方案中，所述的乳腺癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败乳腺癌。在一些实施方案中，所述的化疗药物包括但不限于喜树碱及其衍生物、铂配合物、嘧啶拮抗物；在一些实施方案中，所述的靶向药物包括但不限于EGFR抑制剂中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的乳腺癌为接受过至少两种化疗方案的乳腺癌。在一些实施方案中，所述的乳腺癌为接受过至少两种化疗药物的乳腺癌。在一些实施方案中，所述的乳腺癌为二线和二线以上化疗失败的乳腺癌。在一个实施方案中，所述的乳腺癌为难治性复发的乳腺癌，其中所述的“难治性复发的乳腺癌”是指化疗无缓解的乳腺癌，和化疗有效但在化疗结束后3个月内出现病情进展的乳腺癌。

在一些实施方案中，所述乳腺癌为在先治疗失败的乳腺癌，优选的，所述乳腺癌为手术和/或放疗和/或化疗药物和/或内分泌治疗和/或免疫治疗和/或分子靶向治疗失败的乳腺癌。在一些实施方案中，所述乳腺癌为在先治疗失败的三阴性乳腺癌。

第二治疗剂

本申请所述的第二治疗剂包括但不限于化疗药物、小分子靶向抗肿瘤药物、大分子抗体药物、免疫治疗药物、内分泌药物。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为化疗药物，包括但不限于紫杉烷类化合物、铂配合物、嘧啶拮抗物、喜树碱及其衍生物、蒽环类化合物、鬼臼类化合物中的一种或多种；

本申请中，所述的化疗药物，包括但不限于紫杉烷类化合物、长春碱类抗肿瘤药、铂配合物、嘧啶拮抗物、喜树碱及其衍生物、蒽环类化合物、鬼臼类化合物中的一种或多种；所述的紫杉烷类包括但不限于紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇(多西他赛)中的一种或多种；

所述的长春碱类抗肿瘤药包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春富宁(vinflunine)、去甲长春花碱中的一种或多种；

所述铂配合物包括但不限于米铂、顺铂、卡铂、双环铂、奈达铂、奥沙利铂、乐铂(Lobaplatin)、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂中的一种或多种；

所述嘧啶拮抗物包括但不限于阿糖胞苷、阿扎胞苷、安西他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、三氟尿苷、替加氟、卡莫氟、优福定中的一种或多种；

所述喜树碱及其衍生物包括但不限于喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的一种或多种；

所述蒽环类化合物包括但不限于表柔比星(表阿霉素)、阿霉素、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素、脂质体阿霉素中的一种或多种；

所述鬼臼类化合物包括但不限于依托泊苷(足叶乙苷)、替尼铂苷、表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙中的一种或多种；

所述化疗药物还包括博来霉素、平阳霉素、培洛霉素、丝裂霉素、放线菌素D(更生霉素)、氨烯咪胺、艾日布林、枸杞多糖、甲氨蝶呤、巯鸟嘌呤、培美曲塞、苯达莫司汀、替莫唑胺、Sapacitabine、普那布林、曲奥舒凡、¹⁵³Sm-EDTMP、替吉奥和encequidar中的一种或多种。

视需要，所述的第二治疗剂配合化疗辅助药物使用，所述的化疗辅助药物包括但不限于甲酰四氢叶酸钙(CF)、醛氢叶酸、美司钠、双膦酸盐、氨磷汀、造血细胞集落刺激因子(CSFs)、恩丹西酮。在一些实施方案中，所述的化疗辅助药物为甲酰四氢叶酸钙(CF)、美司钠、醛氢叶酸。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为嘧啶拮抗物，具体为卡培他滨。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为CMF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为阿霉素、环磷酰胺的一种或两种，具体为AC方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇的一种、两种或三种，具体为AC-T方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为长春瑞滨和阿霉素的一种或两种，具体为NA方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺的一种、两种或三种，具体为CAF方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为米托蒽醌、醛氢叶酸和氟尿嘧啶，具体为MFL化疗方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为紫杉醇、阿霉素的一种或两种，具体为PA方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为环磷酰胺、阿霉素和顺铂的一种、两种或三种，具体为CAP方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为吉西他滨和顺铂的一种或两种，具体为GC方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为多西他赛和卡培他滨的一种或两种，具体为XD方案。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为小分子靶向抗肿瘤药物，包括但不限于蛋白激酶抑制剂。其中，所述的蛋白激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂。所述抑制剂的靶点包括但不限于HER-2、mTOR、PIK3CA、PTEN、FGFR1、FGFR2、VEGF、EGFR、PARP、CDK4/6、COX-2、ARG2、AKT。在一些具体的实施方案中，所述的第二治疗剂为小分子靶向抗肿瘤药物为针对HER-2靶点药物，包括但不限于来那替尼(Neratinib)拉帕替尼；

在一些具体的实施方案中，所述的第二治疗剂为小分子靶向抗肿瘤药物为针对VEGF靶点的药物，包括但不限于舒尼替尼、索拉非尼、血管内皮抑素；

在一些具体的实施方案中，所述的第二治疗剂为小分子靶向抗肿瘤药物为EGRF抑制剂，包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼；

在一些具体的实施方案中，所述的第二治疗剂为小分子靶向抗肿瘤药物为针对Bcrab1/2突变的PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制剂，在三阴性乳腺癌(TNBC)中，由于BRCA1/2常缺陷或突变，PARP抑制剂(PARPI)能抑制BRCA1/2介导的同源重组DNA修复，达到促进肿瘤细胞凋亡的目的，从而可增强放疗以及烷化剂和铂配合物等化疗药物的疗效，包括但不限于iniparib，veliparib和olaparib；

在一些具体的实施方案中，所述的第二治疗剂为小分子靶向抗肿瘤药物为针对CDK4/6抑制剂，作为绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌治疗方案，包括但不限于帕博西尼(palbociclib)；

在一些具体的实施方案中，所述的第二治疗剂为小分子靶向抗肿瘤药物为COX-2抑制剂，包括但不限于塞来昔布、阿司匹林；

小分子靶向抗肿瘤药物还可以包括但不限于来那替尼(Neratinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、血管内皮抑素(Endostar)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、Iniparib，Veliparib、Olaparib、帕博西尼(Palbociclib)、塞来昔布(Celecoxib)、阿司匹林(Aspirin)、雷帕霉素(Rapamycin)、伊马替尼(Imatinib)、Tipifarnib、弗拉平度(Flavopiridol)、阿帕替尼(Apatinib)、阿柏西普(Aflibercept)、阿法替尼(Afatinib)、克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、威罗菲尼(Vemurafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奥希替尼(Osimertinib)、艾乐替尼(Alectinib)、布格替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)、曲美替尼(Trametinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、埃克替尼(Icotinib)、凡德他尼(Vandetanib)、司美替尼(Selumetinib)、索拉非尼(Sorafenib)、奥莫替尼(Olmutinib)、沃利替尼(Savolitinib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、恩曲替尼(Entrectinib)、达沙替尼(Dasatinib)、恩沙替尼(Ensartinib)、乐伐替尼(Lenvatinib)、Itacitinib、吡咯替尼(Pyrotinib)、比美替尼(Binimetinib)、厄达替尼(Erdafitinib)、阿西替尼(Axitinib)、考比替尼(Cobimetinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、法米替尼(Famitinib)、马赛替尼(Masitinib)、伊布替尼(Ibrutinib)、Rociletinib、尼达尼布(Nintedanib)、来那度胺、尼罗替尼(Nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(Saracatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、曲贝替定(Trabectedin)、瑞格非尼(Regorafenib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、西地尼布(Cediranib)、硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib)、伊沙佐米(Ixazomib)、LOXO-292、Vorolanib、Bemcentinib、Capmatinib、Entrectinib、TAK-931、ALT-803、Famitinib L-Malate、LTT-462、BLU-667、Ningetinib、Poziotinib、DS-1205c、Capivasertib、SH-1028、二甲双胍、Seliciclib、OSE-2101、APL-101、Berzosertib、Idelalisib、Lerociclib、Ceralasertib、PLB-1003、Tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、Allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、Lifirafenib、Vactosertib、Mivebresib、Napabucasin、Sitravatinib、TAS-114、Molibresib、CC-223、Rivoceranib、CK-101、LXH-254、Simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、Masitinib、Tepotinib、HS-10296、AZD-4547、Merestinib、Olaptesed Pegol、Galunisertib、ASN-003、Gedatolisib、Defactinib、Lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、Antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、Naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、EpitinibSuccinate、Tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、Copanlisib、Niraparib、TalazoparibTosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、Bortezomib、帕比司他(Panobinostat)、Tucidinostat、Vorinostat、Resminostat、Epacadostat、Tazemetostat、Entinostat、Mocetinostat、Quisinostat、LCL-161、KML-001中的一种或者多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为大分子抗体药物。其中，抗体的靶点包括但不限于PD-1、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)、血管内皮生长因子(VEGF)、人表皮生长因子受体-2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)、神经节苷脂GD2、B细胞表面蛋白CD20、B细胞表面蛋白CD52、B细胞表面蛋白CD38、B细胞表面蛋白CD319、B细胞表面蛋白CD30、B细胞表面蛋白CD19/CD3中的任意一种或多种。

在一些实施方案中，所述的抗体药物为PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂；在一些实施方案中，所述的抗体药物为细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抑制剂。在一些实施方案中，所述的抗体药物为血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂。

在一些方案中，PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂是结合程序性死亡受体1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分，或者，是结合程序性死亡配体1(PD-L1)和/或抑制PD-L1活性的抗体或其抗原结合部分，例如是抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体。在一些具体实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分是(a)单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合；或(b)单克隆抗体，或其抗原结合片段，其特异地结合人PD-L1且阻断人PD-L1与人PD-1的结合。

在一些方案中，所述抗PD-1或PD-L1抗体是抗PD-1或PD-L1单克隆抗体。

在一些方案中，所述抗PD-1或PD-L1抗体为人源性抗体或鼠源性抗体。

在一些方案中，所述抗PD-1抗体可以选自纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕姆单抗(Pembrolizumab)、德瓦鲁单抗(Durvalumab)、特瑞普利单抗(toripalimab，JS-001)、信迪利单抗(IBI308)、卡瑞利株单抗(Camrelizumab)、替雷利株单抗(BGB-A317)、杰诺单抗(GB226)、丽珠单抗(LZM009)、HLX-10、BAT-1306、AK103(HX008)、AK104(康方生物)、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010中的任意一种或多种。

在一些方案中，所述抗PD-L1抗体可以选自阿特珠单抗(Atezolizumab)、Avelumab、Durvalumab、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014(ZKAB0011)、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001中的任意一种或多种。

在一些具体的实施方案中，所述抗PD-1抗体为纳武利尤单抗。

在一些具体的实施方案中，所述抗PD-1抗体为帕姆单抗。

在一些方案中，所述细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyteantigen 4,CTLA-4)抑制剂是抗CTLA-4抗体。在一些具体实施方案中，所述的抗CTLA-4抗体是抗CTLA-4单克隆抗体。

在一些方案中，所述抗CTLA-4抗体可以选自伊匹单抗(Ipilimumab)、替西木单抗(Tremelimumab)、AGEN-1884、BMS-986249、BMS-986218、AK-104、IBI310中的任意一种或多种。

在一些具体的实施方案中，所述抗CTLA-4抗体为伊匹单抗。

在一些方案中，所述血小板衍生生长因子受体α(PDGFR-α)抑制剂是抗-PDGFRα抗体。在一些具体实施方案中，所述的抗-PDGFRα抗体是抗-PDGFRα单克隆抗体。

在一些具体的实施方案中，所述抗-PDGFRα抗体为奥拉单抗(Olaratumab)。

在一些具体的实施方案中，所述的抗体药物还可以包括但不限于贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、曲妥珠单抗(Trastuzmab)、曲妥珠单抗-Emtansine(TDM1)、西妥昔单抗(Cotuximab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、耐昔妥珠单抗(Necitumumab)、Dinutuximab、利妥昔单抗(Rituximab)、替依莫单抗(Ibritumomab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、Obinutuzumab、阿仑单抗(Alemtuzumab)、达雷木单抗(Daratumumab)、吉妥单抗(Gemtuzumab)、埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)、本妥昔单抗(Brentuximab)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin)、博纳吐单抗(Blinatumomab)中的任意一种或多种。

在一些具体的实施方案中，所述的抗体药物为曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-Emtansine(TDM1)、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗的一种或多种。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为免疫治疗药物，包括但不限于干扰素α、干扰素α-1b、干扰素α-2b、白介素、肿瘤坏死因子、抗乳癌RNA、保尔佳、LAK细胞、西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、坦西莫斯(Temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、替西罗莫司的一种或多种；优选为坦西莫斯(Temsirolimus)、依维莫司(everolimus)。

在一些实施方案中，所述的第二治疗剂为内分泌药物，包括但不限于三苯氧胺、氨苯哌酮、甲孕酮或甲地孕酮。

化合物I或其药学上可接受的盐

化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

本申请中，凡是涉及安罗替尼，均是指化合物I。

化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。

进一步的，所述其药学上可接受的盐为化合物I与任意如下酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸；优选为盐酸盐或马来酸盐的形式，更优选为二盐酸盐。

在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。在一些实施方案中，以化合物I马来酸盐的形式给药。

进一步的，联用药物中，化合物I或其药学上可接受的盐的给予量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。

化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。

化合物I给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。

优选的，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中，给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。

进一步优选，化合物I或其药学上可接受的盐采用如下方式间隔给药方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。

进一步的，所述化合物I或其药学上可接受的盐，以及第二治疗剂采用同时给药、或不分次序先后单独给药；

进一步的，所述乳腺癌的联用药物为适于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、***、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内或鞘内任意给药方式的制剂。

其中，化合物I或其药学上可接受的盐优选适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。

在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。

在某些特定的实施方案中，以每日一次12mg的剂量口服给药，连续用药2周，停1周的给药方式给药。

联用药物组合物或药物组合

在某些实施方案中，化合物I与手术切除和/或辐射疗法组合。

本申请所述的药物组合物中的各组分可任选地与一种或者多种药学上可接受的载体并用，其中组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。本申请所述的药物组合物可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。优选的，所述药物组合物的各组分分开配制，或各自配制成合适的药物组合物。在一些实施方案中，本申请的药物组合物可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。在一些特定的实施方案中，含有化合物I或其药学上可接受的盐的药物组合物可选自固体药物组合物，所述固体药物组合物包括但不限于片剂或胶囊。

本申请的药物组合物中的组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合物中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。

本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合物的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。

本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括，但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。

在本申请的一些方案中，所述药物组合物是固定组合。在一些方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。

在本申请的一些方案中，所述药物组合物是非固定组合。在一些方案中，所述非固定组合中的第二治疗剂和化合物I各自呈药物组合物形式。

在本申请是一些实施方案中，化合物I与一种或多种第二治疗剂同时或先后给予。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗剂在给予化合物I前或在与化合物I组合物前已给予主体。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗剂在给予化合物I后或在与化合物I组合后再次给予主体。在某些实施方案中，化合物I在给予一种或多种第二治疗剂前或在与一种或多种第二治疗剂组合物前已给予主体。在某些实施方案中，化合物I在给予一种或多种第二治疗剂后或在与一种或多种第二治疗剂组合物后再次给予主体。在一些实施方案中，化合物I与一种或多种第二治疗剂组合物给予主体后，序贯给予主体化合物I。在某些实施方案中，一种或多种第二治疗剂在治疗癌症中无效。在一些实施方案中，所述第二治疗剂是本文描述或本领域已知的任何抗癌剂。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与CMF方案联用。方法为：环磷酰胺600mg/m²，第1、8天静滴，或环磷酰胺100mg/m²，第1～14天口服，甲氨蝶呤30-40mg/m²，第1，8天静滴，氟尿嘧啶500mg/m²，第1、8天静滴；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与AC方案联用。方法为：阿霉素60mg/m²，第1天静脉滴注，环磷酰胺600mg/m²第1天静脉滴注；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；21天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与AC-T联合放疗方案联用。方法为：阿霉素60mg/m²，第1天静脉滴注，环磷酰胺600mg/m²第1天静脉滴注，紫杉醇175mg/m²第1～5天静脉滴注；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；21天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与NA方案联用。方法为：长春瑞滨25mg/m²，第1、8天静滴，阿霉素25mg/m²，第1、8天静滴。化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；21天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与CAF方案联用。方法为：氟尿嘧啶500mg/m²，，第1、8天静滴，阿霉素50mg/m²，第1天静滴，环磷酰胺600mg/m²，第1天静滴；化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；21天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与MFL方案联用。方法为：米托蒽醌12mg/m²，第1天静滴；醛氢叶酸300mg/m²，第1～3天静滴，氟尿嘧啶350mg/m²，第1～3天静滴。化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，以连续给药2周，停药1周的给药方式给药；21天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与PA方案联用。方法为：紫杉醇35～225mg/m²，第1天静滴，阿霉素60mg/m²，第1天静注；联合化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；21天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与CAP联合放疗方案联用。方法为：环磷酰胺500mg/m²，第1,8天静注，阿霉素40mg/m²，第2天静滴，顺铂100mg/m²，第3天静滴，联合化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；21天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与GC方案联用。方法为：吉西他滨800～1000mg/m²，第1,8天静滴，顺铂30mg/m²，第1,8天静滴；联合化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；28天为一周期。

在某些特定的实施方案中，采用化合物I或其药学上可接受的盐与XD方案联用。方法为：多西他赛75mg/m²，第1天静滴，卡培他滨1275mg/d，第1～14天口服；联合化合物I或其药学上可接受的盐可选自但不限于每日3～30mg的剂量一次或多次的口服给药，连续给药5天停药2天；21天为一周期。

在一些方案中，还提供一种用于治疗乳腺癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有小分子靶向抗肿瘤药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物I作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗乳腺癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有大分子抗体药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物I作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗乳腺癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有免疫治疗药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物I作为活性成分。在一些方案中，还提供一种用于治疗乳腺癌的药物组合物的试剂盒，其中含有(a)第一种药物组合物，含有内分泌药物作为活性成分；和(b)第二种药物组合物，其中含有化合物I作为活性成分。

与现有技术相比，本发明有益效果在于：本发明将化合物I或其药学上可接受的盐与第二治疗剂联合应用，化合物I或其药学上可接受的盐能够明显增强药物尤其是化疗药物对乳腺癌的杀伤作用，增强疗效的同时，降低化疗药物的使用剂量，从而降低副作用。本发明为乳腺癌治疗，特别是对在先放、化疗药物治疗失败的乳腺癌的二线治疗提供了新的思路。

定义和说明

除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。

如本文所用，术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对主体疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。

如本文所用，术语“治疗失败”是指毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发。

“施用”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送***中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、***内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，药物通过非胃肠外途径施用，在某些实施方案中，口服施用。其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内地、***地、直肠地、舌下地或局部地。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。

“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括、但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗，和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在某些实施方案中，所述主体是人。术语“主体”、“患者”在本文中的某些语境下可互换地使用。

如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本申请的抗体和其片段可以是整个抗体或其任何片段。因此，本申请的抗体和片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab)'片段、Fv片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其他抗体片段。抗体和其片段还可以包括重组多肽、融合蛋白和双特异性抗体。本文公开的抗PD-L1抗体和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。

术语“单克隆抗体”(“mAb”)是指单分子组合物的抗体分子。单克隆抗体组合物显示出对于特定表位的单一结合特异性和亲和力，或就双特异性单克隆抗体而言，显示出对于两种不同表位的双重结合特异性。mAb是分离的抗体的一个例子。通过本领域技术人员已知的杂交瘤技术、重组技术、转基因技术或其它技术，可以生产mAb。分离的单克隆抗体的例子包括但不限于纳武利尤单抗(Nivolumab)

帕博利珠单抗(Pembrolizumab)

Durvalumab、Avelumab、特瑞普利单抗(JS-001，君实生物)、信迪利单抗(Sintilimab，IBI308，信达生物)、卡瑞利株单抗(SHR-1210，Camrelizumab，恒瑞医药，可以参见CN105026428B或WO2015085847A1)、替雷利株单抗(BGB-A317，百济神州)、杰诺单抗(GB226，嘉和生物)、丽珠单抗(LZM009，丽珠制药)、HLX-10(复宏汉霖)、BAT-1306(百奥泰)、HX008(AK103，康方生物/翰中生物)、AK104(中山康方)、CS1003(基石药业)、SCT-I10A(神州细胞)、F520(山东新时代药业/鲁南制药)、SG001(尚健生物)、GLS-010(誉衡药业)、Atezolizumab(

罗氏)、Avelumab(

默克/辉瑞)、Durvalumab(

阿斯利康)KL-A167(科伦药业)、SHR-1316(恒瑞医药)、BGB-333(百济神州)、JS003(君实生物)、STI-A1014(ZKAB0011，兆科药业)、KN035(康宁杰瑞/思路迪)、MSB2311(迈博斯生物)、HLX-20(复宏汉霖)、CS-1001(基石药业)等。

抗体的“抗原结合部分”(也称为“抗原结合片段”)表示抗体的一个或多个片段，其保留特异性地结合被完整抗体结合的抗原的能力。

“程序性死亡受体-1(PD-1)”表示属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)，hPD-1的变体、同种体和物种同系物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。

“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是针对PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体(另一种是PD-L2)之一，其在结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。

“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。

“不能切除的”癌症是无法通过手术去除的。

“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。

备选方案(例如，“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。

术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”，包括碱根离子与自由酸形成的盐或酸根离子与自由碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述自由酸与碱根离子的摩尔量之比为约1:0.5～1:5，优选1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述自由碱与酸根离子的摩尔量之比为约1:0.5～1:5，优选1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。

术语“固定组合”指活性组分(例如化疗药物或化合物I)以固定总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予主体。

术语“非固定组合”指两种以上活性组分作为独立的实体(例如药物组合物、制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予主体，其中所述给予主体的活性成份达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的例子是鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上之活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一或多种活性组分的独立实体的联合使用。

如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以在混合物中一起、作为单一制剂同时地或作为单一制剂以任何顺序依次地施用于主体。

术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分(例如化疗第二治疗剂或化合物I)或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对主体给予本申请的化合物或其药物组合。

本申请中的“临床有收益”，包括但不限于：临床患者无进展生存期(PFS)得到延长、总生存期(OS)得到延长、客观缓解率(ORR)得到提高、疾病控制率(DCR)得到提高、不良反应数量减少和/或程度降低、远处转移率以及局部控制率下降等。具体来说，在本申请的一些具体的实施方案中，尤其是在本申请的具体实施例中，在临床试验中对于乳腺癌人类患者的客观缓解率达到约10％以上，优选达到约15％以上，进一步优选达到约20％以上，更优选达到约30％以上，尤其是达到35％以上；患者的疾病控制率达到50％以上，优选达到约60％以上，进一步优选达到约70％以上，更优选达到约80％以上，尤其达到90％以上。

具体实施方式

下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，按照常规条件。

在患有可测量病灶的经病理学确诊为复发或转移性三阴性乳腺癌、且既往至少接受过蒽环类和/或紫杉类药物治疗后疾病进展的患者中，联合给药安罗替尼和卡培他滨。具体给药方法如下：

卡培他滨片：1000mg/m²，每日2次，餐后30min 内，连续口服2周停1周，即3周(21天)为一治疗周期，直至疾病进展或不良反应不可耐受；

盐酸安罗替尼胶囊：早餐前，空腹服用盐酸安罗替尼胶囊，每日1次，每次1粒(10mg)。连续口服2周停1周，即3周(21天)为一治疗周期，直至疾病进展或不良反应不可耐受。如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。

观察指标：客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、生活质量(Qol)、疾病控制率(DCR)、安全性指标。

实施该临床试验研究，截止目前，纳入了8例患者，脱落1例，联合给药组的疗效评价结果为客观缓解率(ORR)为14.3％(1人)，其中，完全缓解(CR)的患者0名，部分缓解(PR)的患者1名，病情(SD)稳定的患者4名，疾病进展(PD)的患者2名，疾病控制率(DCR)为71.4％，中位PFS为4个月，发现安罗替尼联合卡培他滨的临床有收益，具有良好的临床安全性、耐受性。

其中，部分缓解(PR)患者的病例如下：

患者，女，病理诊断/临床诊断左乳浸润性导管癌IV期，左乳改良根治术后，放疗化疗后，肺转移。

2018年11月28日-2019年5月，进行氟维斯群+长春瑞滨治疗，评价为SD。

2019年6月患者开始联合给药安罗替尼和卡培他滨。具体给药方法如下：

卡培他滨片：1000mg/m²，每日2次，餐后30min 内，连续口服2周停1周，即3周(21天)为一治疗周期，直至疾病进展或不良反应不可耐受；

盐酸安罗替尼胶囊：早餐前，空腹服用盐酸安罗替尼胶囊，每日1次，每次1粒(10mg)。连续口服2周停1周，即3周(21天)为一治疗周期，直至疾病进展或不良反应不可耐受。如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。

在联合给药前，CT扫描显示，可测量的靶病灶直径之和为99mm。各治疗周期结束后，随即进行CT扫描，结果如下表1所示，受试者目前已服药6周期，医生评估后，建议仍可继续服药，治疗期间，总体耐受性良好。

表1

Claims (10)

1.化合物I或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的联用，在制备治疗乳腺癌药物中的用途，所述第二治疗剂为化疗药物和/或小分子靶向抗肿瘤药物和/或大分子抗体药物和/或免疫治疗药物和/或内分泌药物的一种或多种，

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述乳腺癌为非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊型乳腺癌、浸润性非特殊乳腺癌；或者所述乳腺癌为小管癌、经典小叶癌、浸润性筛状癌、神经内分泌癌和黏液癌、大汗腺癌和多形性小叶癌、髓样癌、化生性癌或腺样囊腺癌；或者所述乳腺癌为管腔A型、管腔B型、HER-2过表达型、基底细胞样型、三阴性乳腺癌、正常乳腺样型乳腺癌。

3.根据权利要求1-2任一项所述的用途，其特征在于，所述乳腺癌为原发性乳腺癌和/或继发性乳腺癌和/或在先治疗失败的乳腺癌，优选的，所述乳腺癌为手术和/或放疗和/或化疗药物和/或内分泌治疗和/或免疫治疗和/或分子靶向治疗失败的乳腺癌，晚期和/或转移性三阴性乳腺癌。

4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述化疗药物为紫杉烷类化合物、铂配合物、嘧啶拮抗物、喜树碱及其衍生物、蒽环类化合物、鬼臼类化合物中的一种或多种；

紫杉烷类为紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇中的一种或多种；

所述长春碱类抗肿瘤药选自长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨、长春富宁、去甲长春花碱中的一种或多种；

铂配合物选自米铂、顺铂、卡铂、双环铂、奈达铂和奥沙利铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂中的一种或多种；

嘧啶拮抗物选自阿糖胞苷、阿扎胞苷、安西他滨、卡培他滨、吉西他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、三氟尿苷、替加氟和卡莫氟、优福定中的一种或多种；

喜树碱及其衍生物为喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的一种或多种；

蒽环类化合物为表柔比星、阿霉素、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素、脂质体阿霉素中的一种或多种；

鬼臼类为依托泊苷、替尼铂苷、表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙中的一种或多种；

所述化疗药物还包括博来霉素、平阳霉素、培洛霉素、丝裂霉素、放线菌素D、氨烯咪胺、艾日布林、枸杞多糖、甲氨蝶呤、巯鸟嘌呤、培美曲塞、苯达莫司汀、替莫唑胺、Sapacitabine、普那布林、曲奥舒凡、¹⁵³Sm-EDTMP、替吉奥和encequidar中的一种或多种。

5.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述小分子靶向抗肿瘤药物为来那替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、血管内皮抑素、吉非替尼、厄洛替尼、Iniparib，Veliparib、Olaparib、帕博西尼、塞来昔布、阿司匹林、雷帕霉素、伊马替尼、Tipifarnib、弗拉平度、阿帕替尼、阿柏西普、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、威罗菲尼、达拉菲尼、卡博替尼、达可替尼、奥希替尼、艾乐替尼、布格替尼、劳拉替尼、曲美替尼、拉罗替尼、埃克替尼、凡德他尼、司美替尼、索拉非尼、奥莫替尼、沃利替尼、呋喹替尼、恩曲替尼、达沙替尼、恩沙替尼、乐伐替尼、Itacitinib、吡咯替尼、比美替尼、厄达替尼、阿西替尼、考比替尼、阿卡替尼、法米替尼、马赛替尼、伊布替尼、Rociletinib、尼达尼布、来那度胺、尼罗替尼、波舒替尼、塞卡替尼、帕唑帕尼、曲贝替定、瑞格非尼、呋喹替尼、西地尼布、硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、LOXO-292、Vorolanib、Bemcentinib、Capmatinib、Entrectinib、TAK-931、ALT-803、Famitinib L-Malate、LTT-462、BLU-667、Ningetinib、Poziotinib、DS-1205c、Capivasertib、SH-1028、二甲双胍、Seliciclib、OSE-2101、APL-101、Berzosertib、Idelalisib、Lerociclib、Ceralasertib、PLB-1003、Tomivosertib、AST-2818、SKLB-1028、D-0316、LY-3023414、Allitinib、MRTX-849、AP-32788、AZD-4205、Lifirafenib、Vactosertib、Mivebresib、Napabucasin、Sitravatinib、TAS-114、Molibresib、CC-223、Rivoceranib、CK-101、LXH-254、Simotinib、GSK-3368715、TAS-0728、Masitinib、Tepotinib、HS-10296、AZD-4547、Merestinib、OlaptesedPegol、Galunisertib、ASN-003、Gedatolisib、Defactinib、Lazertinib、CKI-27、S-49076、BPI-9016M、RF-A-089、RMC-4630、AZD-3759、Antroquinonol、SAF-189s、AT-101、TTI-101、Naputinib、LNP-3794、HH-SCC-244、ASK-120067、CT-707、Epitinib Succinate、Tesevatinib、SPH-1188-11、BPI-15000、Copanlisib、Niraparib、TalazoparibTosylate、DV-281、Siremadlin、Telaglenastat、MP-0250、GLG-801、ABTL-0812、Bortezomib、帕比司他、Tucidinostat、Vorinostat、Resminostat、Epacadostat、Tazemetostat、Entinostat、Mocetinostat、Quisinostat、LCL-161、KML-001中的一种或者多种。

6.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述的大分子抗体药物贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-Emtansine、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、耐昔妥珠单抗、Dinutuximab、利妥昔单抗、替依莫单抗、奥法木单抗、Obinutuzumab、阿仑单抗、达雷木单抗、吉妥单抗、埃罗妥珠单抗、本妥昔单抗、奥英妥珠单抗、博纳吐单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、德瓦鲁单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利株单抗、替雷利株单抗、AK105杰诺单抗、丽珠单抗、HLX-10、BAT-1306、AK103、AK104、CS1003、SCT-I10A、F520、SG001、GLS-010、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、KL-A167、SHR-1316、BGB-333、JS003、STI-A1014、KN035、MSB2311、HLX-20、CS-1001、伊匹单抗、替西木单抗、AGEN-1884、BMS-986249、BMS-986218、AK-104、IBI310中的任意一种或多种多种。

7.根据权利要求1-3任一项所述的用途，所述的免疫治疗药物为干扰素α、干扰素α-1b、干扰素α-2b、白介素、肿瘤坏死因子、抗乳癌RNA、保尔佳、LAK细胞、西罗莫司、依维莫司、坦西莫斯、地磷莫司、替西罗莫司的一种或多种；所述内分泌药物为三苯氧胺、氨苯哌酮、甲孕酮或甲地孕酮的一种或多种。

8.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述第二治疗剂为环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为阿霉素、环磷酰胺的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为长春瑞滨和阿霉素的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为米托蒽醌、醛氢叶酸和氟尿嘧啶的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为紫杉醇、阿霉素的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为环磷酰胺、阿霉素和顺铂的一种、两种或三种；

或者，所述第二治疗剂为吉西他滨和顺铂的一种或两种；

或者，所述第二治疗剂为多西他赛和卡培他滨的一种或两种。

9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克，优选为5毫克至20毫克，更优选为8毫克至16毫克，进一步优选为8毫克至14毫克，最优选为8毫克、10毫克、12毫克。

10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物I或其药学上可接受的盐以给药期和停药期间隔的给药方式；优选的给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5～5，更优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，进一步优选2:0.5～1；作为更进一步优选的间隔给药方式，为如下方式中的一种：连续给药2周停药2周、连续给药2周停药1周或连续给药5天停药2天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。