TWI592391B - 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統 - Google Patents

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派德羅 班尼提斯
艾德華Ｈ 卻士曼
喬爾 萊茲瓦司基
薇若妮卡 李
理查Ｒ 三世 塞薩堤
理查 羅比
海克Ｓ 瑞德克
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Description

用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統
本發明係關於用於合成造影劑及其前驅體之系統、組合物、方法及裝置。
相關申請案
本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)主張2010年5月11日申請之名稱為「Compositions,Methods,and Systems For Imaging Heart Failure」之美國臨時申請案U.S.S.N.61/333,618；2010年10月21日申請之名稱為「Compositions,Methods,and Systems For Imaging Heart Failure」之美國臨時申請案U.S.S.N.61/405,524；及2010年10月21日申請之名稱為「Synthetic Methods,Salts,and Compositions for Imaging」之美國臨時申請案U.S.S.N.61/405,571的優先權，該等臨時申請案各自以引用的方式併入本文中。
心臟衰竭(HF)係定義為心臟不能向周邊器官供應足夠血流。其特徵可在於過度腎上腺素激導性狀態(hyperadrenergic state)，藉此出現去甲腎上腺素(NE)全身性含量提高及兒茶酚胺局部溢流提高。罹患該病狀的人每年日益增多且為包括心肌梗塞、壓力/體積超負荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌症、瓣膜衰竭及其他異常之許多心臟疾病及病狀的常見終末階段。所得心肌損害與神經激素及細胞因子活化聯合刺 激腔室重塑，其為HF產生之初始階段。重塑過程導致總體心肌效率降低且最終進展為臨床HF。迄今為止，該病狀不存在治癒，因此早期診斷為其管理及長期預後之關鍵因素。鑑別處於早期HF之個體的造影劑因此能夠治療性應用於罹患該病狀之患者及改善其生活方式。
因此，需要用於合成及投與造影劑(例如用於對心臟造影)之改良方法、系統及裝置。另外，儘管存在製備基於PET之造影劑的眾多合成方法，但其一般需要多個合成(例如以造影部分標記化合物)及/或純化步驟，具有低化學保真度及/或具有低化學效率。因此需要改良之製備此等化合物之合成方法及組合物。
本發明在廣義上提供合成造影劑及其前驅體之方法、作為造影劑前驅體或造影劑之化合物，及其使用方法。
在一個態樣中，本發明提供組合物。在一些實施例中，組合物包含一種化合物，其包含式(II)： 或其鹽、游離鹼或組合，其中R1為烷基、鹵烷基、炔基、烯基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜環基或雜芳基烷基，各自視情況經取代；各R2可相同或不同且為氫或氮保護基；R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、鹵烷基、芳基或雜芳基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺 基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。
在一些實施例中，式(II)化合物包含式(IV)結構： 或其鹽、游離鹼或組合。
在一些實施例中，式(IV)化合物包含式(III)： 其中為相對陰離子。在一些實施例中，為鹵離子、磷酸根、硫酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、乙酸根、甲酸根、檸檬酸根、抗壞血酸根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)或苯甲酸根。
在一些實施例中，式(II)化合物包含下式：
在一些實施例中，對於任何上述組合物，至少一個R2不為氫。
在一些實施例中，式(II)化合物包含下式： 或其鹽、游離鹼或組合。
在一些實施例中，式(II)化合物包含下式： 或其鹽、游離鹼或組合。
在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，R3為Br。在一些實施例中，R1為C1-C6烷基、鹵烷基或芳基。在一些實施例中，R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R1為鹵烷基。在一些實施例中，R1為CF3。在一些實施例中，R1為視情況經取代之苯基(Ph)。在一些實施例中，R1為4-CH3Ph、2,4,6-(CH3)3C6H2或C6H4X，其中X為鹵基。在一些實施例中，m為包括1至包括10之間；或包括1至包括8之間；或包括1至包括6之間的整數。在一些實施例中，R4、R5及R6為氫；且R3為鹵基或Br。在一些實施例中，組合物包含式(II)化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，至少一個R2為第三丁氧羰基。
在一個態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物：
在一個態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物： 或其游離鹼、鹽或組合。
在一個態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物： 其中R2可相同或不同且為氫或氮保護基。
在一個態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物：
在一個態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物：
在一個態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物：
在一個態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物：
在一個態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物：
在一個態樣中，本發明提供具有以下結構之化合物：
在一個態樣中，本發明提供一種包含下式之化合物：
或其鹽，其中m為包括1至包括12之間的整數。在一個實施例中，m為3。
在一個態樣中，本發明提供一種包含下式之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，其中m為包括1至包括12之間的整數。在一個實施例中，m為3。
在一個態樣中，本發明提供一種包含下式之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，其中各R2可相同或不同且為氫或氮保護基； 且m為包括1至包括12之間的整數。在一個實施例中，m為3。在一個實施例中，本發明提供一種包含下式之化合物：
在一個態樣中，本發明提供一種包含還原包含下式之化合物的方法： 或其鹽，其中m為包括1至包括12之間的整數，其係使用還原劑，在適於形成包含以下之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合的條件下達成。在一個實施例中，m為3。在一個實施例中，還原劑為BH3。
在一個態樣中，本發明提供一種包含使包含下式之化合物反應的方法： 或其鹽、游離鹼或組合，其中m為包括1至包括12之間的整數；其係在適於形成包含下式之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合的條件下達成，其中各R2可相同或不同且為氫或氮保護基；且m為包括1至包括12之間的整數。在一個實施例中，m為3。在一個實施例中，反應步驟包含使包含下式者： 與下式化合物反應： 在一個實施例中，包含式之化合物具有式： 在一個實施例中，包含下式之化合物： 具有下式：
在其他態樣中，本發明提供包含一或多種任何前述化合物(包括其游離鹼、其鹽及其組合)之組合物。
在另一態樣中，本發明提供形成化合物之方法。在第一實施例中，方法包含使包含式(II)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，在適於形成包含式(IV)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合的條件下反應，其中R1為烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、雜環基或鹵烷基，各自視情況經取代；各R2可相同或不同且為氫或氮保護基，其限制條件為至少一個R2不為氫；R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜 環基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。
在另一實施例中，方法包含使包含式(II)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，在適於形成包含式(I)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合的條件下反應，其中R1為烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜環基、雜芳基烷基、烯基、炔基或鹵烷基，各自視情況經取代；各R2可相同或不同且為氫或氮保護基；R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-H2、烷基胺基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。
在一些實施例中，該方法進一步包含使包含式(I)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，其限制條件為至少一個R2不為H，在適於形成包含式(V)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合的條件下反應。
在又一實施例中，方法包含使包含式(IV)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，在適於形成包含式(V)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合的條件下反應，其中R1為烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基或鹵烷基，各自視情況經取代；R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。
在一些實施例中，式(II)化合物包含式(IV)： 或其鹽、游離鹼或組合。
在一些實施例中，式(IV)化合物包含式(III)： 其中為相對陰離子。在一些實施例中，為鹵離子、磷酸根、硫酸根、三氟乙酸根、甲苯磺酸根、乙酸根、甲酸根、檸檬酸根、抗壞血酸根、甲磺酸根(甲烷磺酸根)或苯甲酸根。
在一些實施例中，式(II)化合物包含下式： 或其鹽、游離鹼或組合。
在一些實施例中，至少一個R2不為氫，視情況其中至少一個R2為第三丁氧羰基。在一些實施例中，式(II)化合物包含下式： 或其鹽、游離鹼或組合。
在一些實施例中，式(II)化合物包含下式： 或其鹽、游離鹼或組合。
在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，R3為鹵基；且R4-R6為氫。在一些實施例中，R3為Br。在一些實施例中，R1為C1-C6烷基、鹵烷基或芳基。在一些實施例中，R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基。在一些實施例中，R1為鹵烷基。在一些實施例中，R1為CF3。在一些實施例中，R1為視情況經取代之苯基(Ph)。在一些實施例中，R1為4-CH3C6H4、2,4,6-(CH3)3C6H2或C6H4X，其中X為鹵基。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，m為包括1至包括10之間，或包括1至包括8之間，或包括1至包括6之間的整數。在一些實施例中，F係以18F同位素增濃。
在一些實施例中，包含式(I)、式(II)及/或式(IV)之化合物係於溶劑中以溶液形式提供。
在一些實施例中，適合條件(包括適用於脫除保護基之條件)包含將式(I)及/或式(II)化合物暴露於酸或酸性環境。在一些實施例中，酸為鹽酸、甲酸、硫酸、苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、磷酸或甲烷磺酸。酸性環境可為例如等於或小於4、等於或小於3、等於或小於2，或等於或小於1之pH值。
在一些實施例中，適合條件包含在室溫或高於室溫下反應。在一些實施例中，適用於脫除保護基及/或氟化之條件可包含介於約100℃至約150℃範圍之溫度，包括約100℃之溫度。
在一些實施例中，適合條件包含在約50℃，或約60℃，或約70℃，或約80℃，或約90℃，或約100℃，或約110℃，或約120℃，或 約150℃，或約170℃，或約200℃，或約225℃，或約250℃之溫度下反應時間為約5分鐘或5分鐘以下，或約10分鐘或10分鐘以下，或約20分鐘或20分鐘以下，或約30分鐘或30分鐘以下。
在一些實施例中，適合條件包含等於或小於約13，或等於或小於約12，或等於或小於約11之溶液pH值。在一些實施例中，適合條件包含約8與約9之間，或約8與約10之間，或約7與約8之間的溶液pH值。在一些實施例中，適用於氟化之條件包含8-13、約9-13、約10-13，或約10-12之範圍內的pH值。
在一些實施例中，溶劑為苯、甲苯、二甲苯、***、二醇、***、己烷、戊烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二噁烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、水或其混合物。在一些實施例中，包含式(V)之化合物係使用管柱層析分離。
在一些實施例中，反應步驟包含將包含式(IV)之化合物暴露於氟化物來源。在一些實施例中，氟化物源係以18F同位素增濃。在一些實施例中，氟化物源為NaF或KF。
在一些實施例中，式(II)化合物包含以下結構：
在一些實施例中，適合條件進一步包含在銨鹽或碳酸氫鹽存在下將包含式(II)或式(IV)之化合物暴露於氟化物源。在一些實施例中，銨鹽或碳酸氫鹽與式(IV)化合物之莫耳比小於或等於約10：1，或小於或等於約9：1，或小於或等於約8：1，或小於或等於約7：1或小於或 等於約6：1，或小於或等於約5：1，或小於或等於約4：1，或小於或等於約3：1，或小於或等於約2：1，或小於或等於約1：1。在一些實施例中，銨鹽為碳酸氫銨鹽、氫氧化銨鹽、乙酸銨鹽、乳酸銨鹽、三氟乙酸銨鹽、甲烷磺酸銨鹽、對甲苯磺酸銨鹽、硝酸銨鹽、碘化銨鹽或硫酸氫銨鹽。在一些實施例中，碳酸氫鹽為碳酸氫四烷基銨。在一些實施例中，銨鹽或碳酸氫鹽包含下式：R4NHCO3，其中R4為烷基。在一些實施例中，反應係在穴狀配位子存在下進行。
在實施例中，方法包含使包含式(XI)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，在適於形成包含式(II)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合的條件下反應，其中R1為烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、雜環基或鹵烷基，各自視情況經取代；各R2可相同或不同且為氫或氮保護基，其限制條件為至少一個R2不為氫；R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺基、-SH或烷基 硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。
在又一態樣中，本發明提供造影劑及/或其前驅體之特定鹽。在一個實施例中，鹽包含式(VI)： 其中為甲酸根。
在另一實施例中，鹽包含式(VII)： 其中為抗壞血酸根。
在一些實施例中，鹽為包含式(VI)或(VII)陽離子之檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽。
在一些實施例中，鹽之氟係以18F同位素增濃。
在一些實施例中，提供的醫藥學上可接受之組合物包含如本文所述之鹽及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，提供包含如本文所述之鹽或組合物及使用說明書的套組。
在另一態樣中，提供造影方法。在一個實施例中，對個體造影之方法包含投與個體一劑醫藥學上可接受之組合物，其包含如本文所述之造影劑，包括其鹽，其中氟係以18F同位素增濃，及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑；及擷取個體之一部分的至少一個影像。在一些實施例中，造影劑之最大劑量為約15mCi或15mCi以下、14mCi或14mCi以下、13mCi或13mCi以下、12mCi或12mCi以下、11 mCi或11mCi以下或10mCi或10mCi以下。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之鹽用於對個體之一部分造影的用途。
在一些實施例中，提供對個體造影之方法，其包含投與個體一劑包含下式之化合物： 或其游離鹼、醫藥學上可接受之鹽或組合，其中投與個體之最大化合物劑量為約15mCi或15mCi以下；及擷取個體之一部分的至少一個影像。
在一些實施例中，提供一種偵測個體之一部分中去甲腎上腺素輸送體(NET)之方法，該方法包含投與個體一劑包含下式之化合物： 或其游離鹼、醫藥學上可接受之鹽或組合，其中投與個體之最大化合物劑量小於約14mCi；及擷取個體之該部分的至少一個影像，其中該影像偵測個體中之NET。
在一些實施例中，投與個體之最大化合物劑量為約13mCi或13mCi以下、在約10mCi與約13mCi之間，或在約8mCi與約10mCi之間。
在一些實施例中，擷取步驟採用正電子發射斷層攝影法。在一些實施例中，個體之造影部分為心血管系統之至少一部分、心臟，或為心臟之至少一部分。
在一些實施例中，該方法進一步包含測定個體心血管疾病或病 狀之存在或不存在。
在一些實施例中，化合物係於溶液中提供以便投與，該溶液包含約1%與約10%之間的乙醇及約25mg/mL與約75mg/ml之間的抗壞血酸。
在一些實施例中，該方法進一步包含在第一劑後之某一時間投與個體第二劑化合物；及在投與第二劑化合物後擷取個體之一部分的至少一個影像。在一些實施例中，該方法進一步包含比較第一劑後所擷取之至少一個影像與第二劑後所擷取之至少一個影像；及測定在投與個體第一劑與第二劑化合物時心臟交感神經分佈之間差異的存在或不存在。
在一些實施例中，存在NET表明存在病狀。在一些實施例中，病狀為腫瘤。
在一些實施例中，偵測包含測定個體之一部分中之NET含量、密度、定位及/或功能。
在一些實施例中，該方法進一步包含評估個體中之心臟交感神經分佈。
在一些實施例中，測定步驟包含測定個體之一部分中之NET含量、密度、定位或功能。
在一些實施例中，使用來自動態影像之影像資料，由局部或全局NET功能或分佈變化來區分局部或全局血流變化。
在一些實施例中，該方法進一步包含使用另一造影劑提供影像資料，及基於可由局部或全局NET功能或分佈變化來區分局部或全局血流之影像資料來測定血流。
在一些實施例中，方法進一步包含評估個體中之心臟交感神經分佈。
在一些實施例中，化合物之至少一部分係以醫藥學上可接受之 鹽形式存在。在一些實施例中，鹽為化合物之甲酸鹽或抗壞血酸鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽。
圖1展示使用造影劑前驅體及氟化物源進行親核性[18F]-氟化反應以形成本發明之造影劑之實例。
圖2展示流程圖，其展示合成本發明之造影劑的例示性方法。
圖3及4為具有相關管柱及試劑之例示性卡匣的示意圖，其係使用修改之GE TRACERLab-MX化學模組合成本發明之造影劑。
圖5為使用修改之Explora GN化學模組合成本發明之造影劑的系統之示意圖。
圖6展示本發明之造影劑前驅體的例示性合成。
圖7展示造影劑前驅體-1之硫酸鹽及造影劑前驅體-1之三氟乙酸鹽的重量百分比相對於時間之圖。
圖8A至8F展示根據本文所述之方法合成的化合物之HPLC層析圖。
圖9A展示說明隨碳酸鹽化學計量而變之產物分佈變化的圖。
圖9B展示可在自造影劑前驅體-1合成造影劑-1期間形成之各種副產物。
圖9C展示說明隨Et4NHCO3化學計量而變之造影劑-1產物分佈變化的圖。
圖10展示說明負載腫瘤之小鼠中造影劑-1之組織分佈的圖。
當結合隨附圖式考慮時，本發明之其他態樣、實施例及特徵由以下實施方式將變得顯而易知。附圖具示意性且不欲按比例繪製。為達成清楚瞭解之目的，並非每一組分均在每一圖中得到標記，亦非本發明之各實施例之每一組分均得到展示，其中說明不一定使一般技術 者瞭解本發明。所有以引用的方式併入本文中之專利申請案及專利均以其全文引用的方式併入。在抵觸之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。
本發明大體係關於用於合成及/或使用造影劑及其前驅體之化合物、其組合物、包含此等化合物之系統、試劑、卡匣、方法、套組及裝置。在一些態樣中，本發明大體係關於使用本文所述之方法合成的本發明之造影劑(亦即，式(I)造影劑，包括式(V)造影劑，諸如造影劑-1)。本發明之造影劑可用以對個體之相關區域造影，該相關區域包括(但不限於)心臟、心臟之一部分、心血管系統、心臟血管、腦及其他器官。
在一些實施例中，本發明提供合成可與造影部分(或其來源)反應形成造影劑之本發明之造影劑前驅體的方法。宜利用在製備造影劑前驅體及/或造影劑時包括高產率反應及相對較低數目之合成、純化及/或調配事件的方法。因此，本文提供之合成造影劑前驅體及/或造影劑之許多方法以少於先前報導之步驟、以較大合成容易性及/或以較高產率製得化合物。
本發明之方法及組合物提供優於此項技術中已知之方法、化合物及組合物的各種優勢。舉例而言，為製備造影劑前驅體及/或造影劑所提供之方法在一些情況下需要的步驟比先前已知技術更少。作為另一實例，本文所提供之一些化合物為與相對陰離子締合之鹽，其中已意外地發現該相對陰離子改良化合物之溶解性、產率、穩定性及/或純化容易性。舉例而言，相對陰離子在一些情況下影響製造造影劑或其前驅體，或其組合物之眾多方面，其包括(1)造影劑前驅體及/或造影劑之溶解性、(2)造影劑前驅體及/或造影劑之純度，及(3)造影前驅體及/或造影劑之穩定性。
造影劑
在一些態樣中，提供對個體之相關區域造影的造影劑。在某些實施例中，造影劑係以18F標記且適用於PET造影。在一些實施例中，造影劑為包含式(I)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，其中：R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R2可相同或不同且為氫或氮保護基；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、芳基或雜芳基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。
在某些實施例中，造影劑為包含式(V)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，其中R3、R4、R5、R6、m及n係如上所定義。
在本文中稱作造影劑-1之造影劑的非限制性實例包含下式：
如本文所用，術語造影劑-1亦可指上述化合物之鹽及/或游離鹼或其組合，諸如本文所述之甲酸鹽(式(VI))、抗壞血酸鹽(式(VII))、檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽。
為了便利及簡潔起見，根據造影劑-1描述本發明之各種態樣及實施例。然而，應瞭解，除非另有規定，否則本發明涵蓋在此等各種態樣及實施例中合成及使用除造影劑-1外之造影劑。此等造影劑可為如本文所述之式(I)化合物及/或式(V)化合物。
如本文所用，術語「造影劑」係指包括造影部分之任何化合物。「造影部分」係指本身能夠或在暴露於外部能量來源(例如電磁輻射、超音及其類似物)時能夠產生可偵測信號之原子或原子團。核子醫學造影劑可包含放射性同位素作為造影部分。舉例而言，核子醫學造影劑可包括11C、13N、18F、76Br、123I、124I、125I、131I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga作為造影部分。在一些實施例中，造影部分為18F。包含18F之造影劑已用於對低氧症及癌症造影(Drugs of the Future 2002,27,655-667)。
造影劑允許偵測、造影及/或監測病狀、病理病症及/或疾病之存在及/或進展。造影劑通常可投與個體以提供關於個體(例如人類)之至少一部分的資訊。在一些情況下，造影劑可用以突出顯示個體之特定區域，使得器官、血管、組織及/或其他部分更可偵測且更明顯地經造影。藉由提高所研究區域之可偵測性及/或影像品質，可測定疾病及/或損傷之存在及程度。
在一些實施例中，包含諸如放射性同位素之同位素的造影劑可稱作「同位素增濃」。「同位素增濃」組合物係指包含元素之一或多 種同位素之百分比大於天然存在(此同位素)之百分比的組合物。舉例而言，以氟化物物質同位素增濃之組合物可用氟-18(18F)「同位素增濃」。因此，關於複數種化合物，當特定原子位置經指定為18F時，應瞭解，在該位置之18F的豐度(或頻率)(複數個)大於(包括實質上大於)18F之天然豐度(或頻率)(其基本上為零)。在一些實施例中，指定為18F之氟可具有以下之最小同位素增濃因素：約0.001%(亦即約十萬分之1氟物質為18F)、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.75%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或95%以上。最小同位素增濃因素在一些情況下可介於約0.001%至約1%之範圍內。本文提供之化合物的同位素增濃可使用一般技術者已知之習知分析法(包括質譜法及HPLC)測定。
在一些實施例中，本發明之方法及系統使用或包含式(I)或(V)化合物，包括(不限於)造影劑-1。在一些實施例中，本發明係關於造影方法，其包括在個體中造影之方法，其包括藉由注射、輸注或任何其他已知方法向個體投與包括造影劑(例如包含式(I)或式(V)之造影劑，諸如造影劑-1)之組合物或調配物，及對個體之相關區域造影。相關區域可包括(但不限於)心臟、心臟之一部分、心血管系統、心臟血管、胰腺、腎上腺、唾腺、胸腺或具有高交感神經分佈或高造影劑吸收之其他器官。相關區域亦可包括腫瘤。在某些實施例中，造影劑用作使用正子發射斷層攝影法(PET)或其他造影技術進行活體內心臟神經末端定位之放射性示蹤劑。相關事件可經造影及偵測及/或其他資訊可使用本發明之方法及/或系統來測定。
本發明之造影劑，包括造影劑-1，可充當靶向或結合NET之去甲 腎上腺素輸送體配位體。在一些實施例中，該等方法包含偵測個體中之MET，包括測定NET含量，其中測定可包含測定個體中之NET含量、密度、功能及/或定位。在某些實施例中，不希望受特定理論約束，造影劑結合於去甲腎上腺素輸送體(NET)，從而允許對心臟交感神經分佈或活動造影。因此，在一些態樣中，提供評估心臟交感神經分佈及/或心肌交感神經功能之方法。
造影劑前驅體
在其他態樣中，提供適用於製備本發明之造影劑的造影劑前驅體。在某些實施例中，本發明之造影劑前驅體包含可在取代反應中經親核試劑取代的脫離基(例如磺酸酯)。造影劑前驅體亦可包括視情況經保護之各種官能基。
在某些實施例中，本發明提供包含式(II)之化合物(例如造影劑前驅體)： 或其鹽、游離鹼或組合，其中R1為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基或鹵烷基，各自視情況經取代；R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R2可相同或不同且為氫或氮保護基；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、鹵烷基、芳基或雜芳基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、鹵 烷基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。在一些實施例中，式(II)化合物為造影劑前驅體。
在某些實施例中，造影劑前驅體為包含式(IV)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，其中R1、R3-R6、m且n係如本文中所定義。
在本文中稱作造影劑前驅體-1之造影劑前驅體的非限制性實例包含下式： 或其鹽、游離鹼或組合。
在本文中稱作造影劑前驅體-2之造影劑前驅體的另一非限制性實例包含下式： 或其鹽、游離鹼或組合。
為了便利及簡潔起見，根據造影劑前驅體-1及/或造影劑前驅體-2描述本發明之各種態樣及實施例。然而，應瞭解，除非另有規定，否則本發明涵蓋在此等各種態樣及實施例中合成及使用除造影劑前驅 體-1及-2外之造影劑前驅體。此等造影劑前驅體可為如本文所述之式(II)化合物及/或式(IV)化合物及/或式(III)化合物。
在某些實施例中，提供式(II)化合物之鹽。亦即，式(II)化合物可帶電且可與相對離子締合。在一些情況下，式(II)化合物帶正電。在一個特定實施例中，式(II)化合物之胍官能基經質子化且因此帶正電，使得式(II)化合物之鹽包含式(III)： 其中為相對陰離子。如一般技術者應瞭解，在本文所述之化合物包含式(II)化合物或其變化形式之實施例中，化合物可至少部分以鹽形式存在。舉例而言，本文所述之包含中性及/或未質子化胍官能基之任何化合物均亦可以質子化胍官能基(例如與相對陰離子締合)形式存在。
一般技術者應瞭解適合之相對陰離子。另外，一般技術者應瞭解相對陰離子可具有大於(-1)(例如(-2)、(-3))之電荷，且在此等實施例中，各相對陰離子可與一種以上本發明化合物分子締合。適合相對陰離子之非限制性實例包括無機酸之共軛鹼(例如氯離子、溴離子、碘離子、氟離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根)或有機酸之共軛鹼(例如羧酸根、乙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、己二酸根、乳酸根、甲酸根、順丁烯二酸根、麩胺酸根、抗壞血酸根、檸檬酸根、葡糖酸根、乙二酸根、丁二酸根、雙羥萘酸根、水楊酸根、羥乙基磺酸根、丁二醯胺酸根、單二乙醇酸根、二異丁酸根、葡糖庚酸根)。鹽之其他非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、胺基水楊酸鹽、脫水亞甲基檸檬酸鹽(anhydromethylenecitrate)、檳榔鹼(arecoline)、天冬 胺酸鹽、硫酸氫鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫溴化物、丁二酸氫鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氟化物、碘化物、亞甲基雙(水楊酸鹽)、萘二磺酸鹽、乙二酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙基巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣(calcium edentate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海卓胺(hydrabamine)、溴化物、氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate；embonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)及三乙基碘(triethiodide)(參看Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,66(1),1977,1-19)。在某些實施例中，鹽為式(II)化合物之氯化物、甲磺酸鹽(亦即甲烷磺酸鹽)、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽或甲苯磺酸鹽。
在一些實施例中，R1為烷基、鹵烷基或芳基。在一些情況下，R1為烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基)。在一些情況下，R1為鹵烷基(例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF3)。在一些情況下，R1為視情況經取代之芳基。在某些實施例中，R1為經取代或未經取代之苯基。在一些情況下，R1為經取代之苯基(例如Ph、4-CH3Ph、2,4,6-(CH3)3C6H2、C6H4X，其中X為鹵基(例如4-BrC6H4))。
在一些實施例中，n為包括1至包括4之間的整數，或為1、2、3 或4。
在一些實施例中，m為包括1至包括12或包括1至包括10；或包括1至包括8；或包括1至包括6之間的整數；或為1、2、3、4、5或6。
如上所述，R2可為氮保護基。氮保護基為此項技術中所熟知且包括以下中詳述者：Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley & Sons,1999，其係以引用的方式併入本文中。舉例而言，氮保護基包括(但不限於)胺基甲酸酯(包括胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯及經取代之胺基甲酸乙酯(例如Troc)等)、醯胺、環醯亞胺衍生物、N-烷基及N-芳基胺、亞胺衍生物及烯胺衍生物等。在一些實施例中，氮保護基為苯甲氧羰基(Cbz)、對甲氧基苯甲基羰基(MeOZ)、第三丁氧羰基(Boc)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基(PMB)、3,4-二甲氧基苯甲基(DMPM)、對甲氧基苯基(PMP)或對甲苯磺醯基氧基(Ts)。在某些實施例中，至少一個R2為第三丁氧羰基(Boc)。
諸如醯胺基之氮保護基包括(但不限於)甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺(picolinamide)、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基***醯基衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N'-二硫基苯甲氧基醯胺基)乙醯胺、3-(對羥苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰苯基偶氮基苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、N-乙醯甲硫胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺及鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺。
諸如胺基甲酸酯基之氮保護基包括(但不限於)胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2-磺基)茀基 甲酯、胺基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、胺基甲酸2,7-二第三丁基-[9-(10,10-二側氧基-10,10,10,10-四氫硫基黃嘌呤酸基)]甲酯(DBD-Tmoc)、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、胺基甲酸2-苯基乙酯(hZ)、胺基甲酸1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-鹵乙酯、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、胺基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺基甲酸1-(3,5-二第三丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、胺基甲酸2-(2'-及4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸第三丁酯(BOC)、胺基甲酸1-金剛烷酯(Adoc)、胺基甲酸乙烯酯(Voc)、胺基甲酸烯丙酯(Alloc)、胺基甲酸1-異丙基烯丙酯(Ipaoc)、胺基甲酸桂皮酯(Coc)、胺基甲酸4-硝基桂皮酯(Noc)、胺基甲酸8-喹啉酯、胺基甲酸N-羥基哌啶酯、烷基二硫基胺基甲酸酯、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、胺基甲酸對甲氧基苯甲酯(Moz)、胺基甲酸對硝基苯甲酯、胺基甲酸對溴苯甲酯、胺基甲酸對氯苯甲酯、胺基甲酸2,4-二氯苯甲酯、胺基甲酸4-甲亞磺醯基苯甲酯(Msz)、胺基甲酸9-蒽基甲酯、胺基甲酸二苯甲酯、胺基甲酸2-甲基硫乙酯、胺基甲酸2-甲磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(對甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、胺基甲酸4-甲基噻吩酯(Mtpc)、胺基甲酸2,4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、胺基甲酸2-鏻基乙酯(Pcoc)、胺基甲酸2-三苯基鏻基異丙酯(Ppoc)、胺基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、胺基甲酸間氯-對醯氧基苯甲酯、胺基甲酸對(二經基氧硼基)苯甲酯、胺基甲酸5-苯并異噁唑基甲酯、胺基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、胺基甲酸間硝基苯酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、胺基甲酸鄰硝基苯甲酯、胺基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、胺基甲酸苯基(鄰硝基苯基)甲酯、胺基甲酸第三戊酯、硫胺基甲 酸S-苯甲酯、胺基甲酸對氰基苯甲酯、胺基甲酸環丁酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸環丙基甲酯、胺基甲酸對癸氧基苯甲酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基醯基乙烯酯、胺基甲酸鄰(N,N-二甲基甲醯胺基)苯甲酯、胺基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲醯胺基)丙酯、胺基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、胺基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、胺基甲酸2-呋喃基甲酯、胺基甲酸2-碘乙酯、胺基甲酸異冰片酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸異菸鹼酯、胺基甲酸對(對'-甲氧基苯偶氮基)苯甲基酯、胺基甲酸1-甲基環丁酯、胺基甲酸1-甲基環己酯、胺基甲酸1-甲基-1-環丙基甲酯、胺基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(對苯基偶氮基苯基)乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺基甲酸苯酯、胺基甲酸對(苯偶氮基)苯甲酯、胺基甲酸2,4,6-三第三丁基苯酯、胺基甲酸4-(三甲銨)苯甲酯及胺基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
諸如磺醯胺基之氮保護基包括(但不限於)對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基烷-6-磺醯胺(Pmc)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽烷基乙烷磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯甲基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。
其他氮保護基包括(但不限於)啡噻嗪基-(10)-醯基衍生物、N'-對甲苯磺醯基胺醯基衍生物、N'-苯基胺基硫醯基衍生物、N-苯甲醯基***醯基衍生物、N-乙醯甲硫胺酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二硫雜丁二醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基順丁烯二醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環 戊烷加合物(STABASE)、5-經取代之1,3-二甲基-1,3,5-三氮雜環己烷-2-酮、5-經取代之1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮雜環己烷-2-酮、1-經取代之3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺、四級銨鹽、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基茀胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-茀基亞甲胺、N-二茂鐵基甲胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亞甲胺、N-苯亞甲胺、N-對甲氧基苯亞甲胺、N-二苯基亞甲胺、N-[(2-吡啶基)基]亞甲胺、N-(N',N'-二甲基胺基亞甲基)胺、N,N'-亞異丙基二胺、N-對硝基苯亞甲胺、N-亞柳胺、N-5-氯亞柳胺、N-(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲胺、N-亞環己胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基酸衍生物、N-[苯基(五醯基鉻或鎢)醯基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝胺、N-亞硝胺、N-氧化胺、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫基膦醯胺(Mpt)、二苯基硫基膦醯胺(Ppt)、磷醯胺二烷酯、磷醯胺二苯甲酯、磷醯胺二苯酯、苯亞磺醯胺、鄰硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯甲基亞磺醯胺及3-硝基吡啶亞磺醯胺(Npys)。
在一些實施例中，R4、R5及R6為氫；且R3為C1-C6烷基、雜C1-C6烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代。在一些情況下，R3為鹵基(例如F、Cl、Br、I)。在某些實施例中，R3為溴。在一個特定實施例中，例如，R4、R5及R6為氫；且R3為溴，使得式(II)化合物包含以下結構：
在一些實施例中，各R2為氫，使得式(II)化合物包含以下結構：
在一個特定實施例中，例如，R4、R5及R6為氫；R3為溴；且各R2為氫，使得式(II)化合物包含以下結構：
在其他實施例中，至少一個R2不為氫。舉例而言，式(II)化合物可為下式之一： 如本文所述，此等化合物可以其鹽、游離鹼或組合形式存在。
在一些實施例中，m為3，n為1，R3為Br(或另一鹵素)且R4、R5及R6所有均為H，使得式(II)化合物包含以下結構： 其中單獨與組合的R1及R2各自如上所定義及本文實施例中所述。此外，在一些情況下，各R2為H，使得式(II)化合物包含以下結構： 其中R1係如上所定義及本文實施例中所述。
在某些實施例中，式(II)化合物包含以下結構： 或其鹽、游離鹼或組合。
合成造影劑前驅體之方法
在其他態樣中，提供合成本發明之造影劑前驅體及本發明之造 影劑的方法。在某些實施例中，使具有脫離基(例如磺酸酯)之造影劑前驅體與親核試劑在取代反應中反應以產生本發明之造影劑，或其經保護形式。
在一些實施例中，本發明提供合成本發明之造影劑前驅體的方法。本文所述之方法可用於合成多種造影劑前驅體。一般而言，造影劑前驅體包括經諸如18F物質之造影部分置換的脫離基。
本發明之造影劑前驅體(例如式(II)化合物)可以多種不同方式製備。在某些實施例中，將包含式(XI)之醇之游離羥基： 或其鹽、游離鹼或組合，其中R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R2可相同或不同且為氫或氮保護基；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、鹵烷基、芳基或雜芳基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、鹵烷基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數，轉化為適合之脫離基(例如磺酸酯)以產生包含式(II)之化合物。除非另有說明，否則單獨與組合的R2-R8、m及n各自如上所定義及本文實施例中所述。在某些實施例中，將包含式(XI)之化合物的游離羥 基轉化為磺酸酯脫離基。磺酸酯脫離基方法係回顧於Netscher,Recent Res.Dev.Org.Chem.7：71-83,2003中，其係以引用的方式併入本文中。在某些實施例中，使用甲苯磺醯基鹵化物(例如甲苯磺醯氯)將游離羥基轉化為甲苯磺酸酯(4-甲基苯磺酸酯)。在某些實施例中，使用苯磺酸鹵化物(例如苯磺酸氯化物)將游離羥基轉化為苯磺酸酯(besylate；benzenesulfonate)。在某些實施例中，使用硝基苯磺酸鹵化物(例如硝基苯磺酸氯化物)將游離羥基轉化為硝基苯磺酸酯(4-硝基苯磺酸酯)。在其他實施例中，使用溴苯磺酸鹵化物(例如溴苯磺酸氯化物)將游離羥基轉化為溴苯磺酸酯。在其他實施例中，使用甲磺醯基鹵化物(例如甲磺醯氯)將游離羥基轉化為甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)。在其他實施例中，使用三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酸鹵化物將游離羥基轉化為三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯)。如熟習此項技術者應瞭解，其他磺酸酯可用於本發明之造影劑前驅體中。包含式(II)之磺酸酯的製備通常在非質子性溶劑(例如二氯甲烷、THF)中，在室溫下或約室溫下，在諸如DMAP及/或三烷基胺之鹼存在下進行。
包含式(XI)之醇的例示性合成： 係揭示於PCT公開案第WO 2008/083056號中，其係以引用的方式併入本文中。此外，實例1-13及圖6中提供例示性合成各種式(II)造影劑前驅體，包括其鹽形式。
在一些實施例中，方法包含將包含式(II)之化合物的胍官能基脫除保護基：
舉例而言，在一些實施例中，方法包含將包含式(II)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合之胍官能基，在適於形成包含式(IV)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合之條件下脫除保護基，其中R1為烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、雜環基或鹵烷基，各自視情況經取代；R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R2可相同或不同且為氫或氮保護基；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。
除非另有說明，否則單獨與組合的R1-R8、m及n各自如上所定義及本文實施例中所述。
本文中描述將胍官能基脫除保護基之適合條件。此等條件可包括酸性環境(例如等於或小於4、等於或小於3、等於或小於2或等於或小於1之pH值)。舉例而言，在某些實施例中，一或多個R2為第三丁氧羰基，且脫除保護基之步驟包含以三氟乙酸、鹽酸、硫酸或對甲苯磺酸處理式(II)化合物。脫除保護基之此等條件可另外或替代性地包括100-150℃範圍內的溫度。
造影劑前驅體可根據本文所述或如2008年7月10日公開之國際PCT公開案第WO 2008/082305號(以引用的方式併入本文中)中揭示之方法合成。
本文所述之方法可在任何適合溶劑中進行，包括(但不限於)非鹵化烴溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷)、鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、三氯甲烷、氟苯、三氟甲苯)、芳族烴溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶劑(例如乙酸乙酯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、***、二甲氧乙烷)及醇溶劑(例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇)。在某些實施例中，使用質子性溶劑。在其他實施例中，使用非質子性溶劑。適用溶劑之非限制性實例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、對甲酚、二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷酸三醯胺、三乙胺、甲基吡啶及吡啶。
方法可在任何適合溫度下進行。在一些情況下，在約室溫(例如約20℃，約20℃與約25℃之間，約25℃，或其類似溫度)下進行該方法。在一些情況下，然而，該方法係在室溫以下或以上之溫度下進行，例如在約-78℃、在約-70℃、約-50℃、約-30℃、約-10℃、約-0℃、約10℃、約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約120 ℃、約140℃或其類似溫度下。在一些實施例中，該方法係在室溫以上之溫度下進行，例如在約25℃與約120℃之間，或在約25℃與約100℃之間，或在約40℃與約120℃之間，或在約80℃與約120℃之間。可藉由溶液回流來維持溫度。在一些情況下，該方法係在約-78℃與約25℃之間或在約0℃與約25℃之間的溫度下進行。
本文所述之方法可在任何適合pH值下進行，例如等於或小於約13、等於或小於約12、等於或小於約11、等於或小於約10、等於或小於約9、等於或小於約8、等於或小於約7或等於或小於約6之pH值。在一些情況下，pH值可大於或等於1、大於或等於2、大於或等於3、大於或等於4、大於或等於5、大於或等於6、大於或等於7或大於或等於8。在一些情況下，pH值可在約2與約12之間，或在約3與約11之間，或在約4與約10之間，或在約5與約9之間，或在約6與約8之間，或為約7。
產物之產率百分比可大於約60%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約92%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%、大於約99%或99%以上。
合成造影劑之方法
在其他態樣中，提供合成造影劑之方法。本文所述之方法可用於自本發明之造影劑前驅體合成多種本發明之造影劑。
氟化
在一些情況下，藉由使造影劑前驅體(例如包含式(II)-(IV)之化合物)與造影部分反應形成造影劑。造影劑前驅體可包括至少一個易經諸如18F氟化物物質之親核造影部分置換之脫離基。因此，在某些實施例中，一種方法包括使包含脫離基之造影劑前驅體與造影部分來源(例如氟化物物質)反應。舉例而言，在反應期間，造影部分經由諸如SN2或SN1反應之取代反應置換脫離基，藉此製得造影劑。在某些實施 例中，氟化反應為一步程序。製備造影劑之合成方法的非限制性實例展示於圖1中，其中將造影劑前驅體-1轉化為造影劑-1。在一些實施例中，在自造影劑前驅體合成造影劑期間，多種取代反應可經由多種脫離基發生。顯示產率改良之本文所述方法可允許合成造影劑，包括包含放射性同位素(例如18F)之造影劑。造影劑可適用作感測器、診斷工具及其類似物。製備造影劑之合成方法亦已設計為使用自動化合成系統製備及純化包含放射性同位素之造影劑。
如本文所述，在一些情況下，合成本發明之造影劑的方法可包括使用一或多種可有助於化學反應(例如取代反應)之試劑(例如鹽)。
在一些實施例中，合成造影劑之方法包含使本發明之造影劑前驅體(例如包含式(II)、(III)或(IV)之化合物)與氟化物物質接觸，從而使氟化物物質置換前驅體之脫離基以製得包含氟物質之造影劑(例如包含式(I)之化合物)。
在某些實施例中，方法包括親核氟化反應。亦即，使包含脫離基之造影劑前驅體在氟化物物質存在下反應，其中氟化物物質對脫離基進行SN2或SN1置換而製得造影劑。在一些實施例中，氟化物物質係以18F同位素增濃。
一般技術者應瞭解將化合物(例如式(II)、(III)或(IV)化合物)氟化之適合條件。舉例而言，參看Cesati於2011年2月8日申請之國際專利申請案第PCT/US2011/024109號，其係以引用的方式併入本文中。在一些情況下，將式(II)、(III)或(IV)化合物或其鹽、游離鹼或組合暴露於氟源，其視情況以氟同位素增濃(例如以18F增濃)。在一些情況下，氟源為氟化物鹽(例如KF、NaF、氟化四烷基銨)。
氟源可包含另一試劑或與另一試劑締合或可與另一試劑關聯使用。該試劑可能夠提高氟物質之反應性或以其他方式促進前驅體轉化為造影劑。舉例而言，在一組實施例中，試劑可與能夠螯合金屬離子 之諸如冠醚或穴狀配位子之多牙配位體組合使用。多牙配位體可為例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環[8.8.8]-二十六烷(亦即Kryptofix® 222)。當氟源為KF時，對鉀具有高親和力之穴狀配位子因其螯合鉀且藉此提高氟離子反應性而適用。在一些實施例中，使用對鉀之親和力接近Kryptofix® 222(例如為Kryptofix® 222對鉀之親和力的75%、80%、85%、90%、95%或95%以上)之穴狀配位子。反應條件可包含一或多種溶劑。
在一些實施例中，在K2CO3及Kryptofix® 222(或對相關陽離子(包括例如鉀)之親和力接近Kryptofix® 222之親和力的任何另一穴狀配位子)存在下、在作為溶劑之單獨或與t-BuOH組合之MeCN(乙腈)中發生氟化。K2CO3與造影劑前驅體(諸如(但不限於)造影劑前驅體-1或-2)之莫耳比介於約0.5：1至約5：1，更佳0.5：1至1：1之範圍內。在一些實施例中，莫耳比為約0.66：1。
在一些實施例中，在碳酸四烷基銨或碳酸氫四烷基銨之MeCN(作為溶劑)溶液存在下發生氟化。在一些實施例中，碳酸四烷基銨或碳酸氫四烷基銨與造影劑前驅體(諸如造影劑前驅體-1或-2)之莫耳比為5：1。在一些實施例中，該莫耳比可介於約7：1至約3：1，或約6：1至約4：1，或約5.5：1至約4.5：1之範圍內。四烷基銨陽離子可為四乙銨或四丁銨，但其不限於此。
包含式(V)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合(其中單獨與組合的R3-R6、m及n各自如上所定義及本文實施例中所述)可使用諸如Purohit等人之國際PCT公開案WO 2008/083056(以引用的方式併入本文中)中所述之兩步或三步法，自前驅體製得。
相比之下，本文提供之合成方法包括單步製備本發明之造影劑(例如式(V)化合物或其鹽、游離鹼或組合)。單步法最低限度地包括在例如K2CO3/Kryptofix® 222(或Kryptofix® 222之其他適合替代物)或碳酸四烷基銨或碳酸氫四烷基銨存在下，在單獨MeCN中或在MeCN混合物(諸如MeCN與t-BuOH混合物)中將完全或部分脫除保護基之前驅體氟化。當使用本發明之造影劑前驅體的特定鹽形式時，此等方法尤其適合。此等鹽包括鹵化物、乙酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲苯磺酸鹽及甲磺酸鹽。
在一些情況下，該方法進一步鑑別在製造式(V)化合物之鹽中重要的相對陰離子。在一些情況下，相對陰離子可實現：(1)前驅體溶解性、(2)活性醫藥中間物純度，及(3)藥品穩定性。在一些情況下，三氟乙酸根陰離子經證明尤其有效。在某些實施例中，如本文所述，造影劑前驅體及/或造影劑係以鹽形式存在，其有助於在脫除保護基及/或氟化反應期間及/或之後反應產物及/或反應物之反應性及/或穩定性。
在一些情況下，造影劑前驅體包含胍官能基，其在氟化前，或在一些情況下在氟化後可能或可能不脫除保護基。舉例而言，在氟化之前，式(II)化合物之胍官能基可能或可能不脫除保護基。亦即，在一些情況下，將包含經保護胍官能基之造影劑前驅體氟化，視情況接著脫除保護基。或者，將造影劑前驅體之胍官能基脫除保護基(例如根據本文所述之方法)，接著氟化。如本文所述，在某些實施例中，氟源係以18F同位素增濃。
在某些實施例中，首先將包含式(II)之化合物氟化，接著脫除保 護基。在某些實施例中，方法包含將包含式(II)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，在適於形成包含式(I)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合的條件下氟化，其中R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R2可相同或不同且為氫或氮保護基；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。
除非另有說明，否則單獨與組合的R1-R8、m及n各自如上所定義及本文實施例中所述。
本文中描述化合物氟化之適合條件。
在一些情況下，在包含式(II)之化合物氟化而形成包含式(I)之化合物後，完全或部分脫除包含式(I)之化合物的保護基。在某些實施例中，方法包含將包含式(I)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，其限制條件為至少一個R2不為H，在適於形成包含式(V)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合的條件下脫除保護基。脫除保護基可例如在酸性條件(例如等於或小於4之pH值)下及視情況在高溫(例如介於約100-150℃之範圍內)下發生。
在一些情況下，然而，包含脫除保護基之胍官能基之造影劑前驅體經氟化。舉例而言，在某些實施例中，方法包含將包含式(IV)之化合物： 或其鹽、游離鹼或組合，在適於形成式(V)化合物： 或其鹽、游離鹼或組合之條件下氟化，其中R1為烷基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烯基、炔基、雜環基或鹵烷基，各自視情況經取代；R3、R4、R5及R6可相同或不同且個別地為氫、C1-C6烷基、雜烷 基、鹵基、-OR7、-SR7、-N(R7)2或-C(=O)R8，各自視情況經取代；各R7可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各自視情況經取代；各R8可相同或不同且為氫、烷基、雜烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OH、烷氧基、-NH2、烷基胺基、-SH或烷基硫醇，各自視情況經取代；m為包括1至包括12之間的整數；且n為包括1至包括4之間的整數。
除非另有說明，否則單獨與組合的R1、R3-R8、m及n各自如上所定義及本文實施例中所述。
在一些情況下，已發現前驅體磺酸酯之穩定性、溶解性及/或生成氟化對應物之反應性係視衍生之胍鹽形式而定。舉例而言，研究一系列無機酸鹽(例如氯化物、磷酸鹽及硫酸鹽)證明可變物理特性與製造及長期儲存能力有關。鹽形式發展揭示多種溶劑系統(包括例如MeCN、t-BuOH及其混合物)中之溶解性差異與現代氟化化學有關。在一些情況下，藥劑前驅體溶解性係與總體氟化效率相關，此係因為需要最小造影劑前驅體濃度臨限以達成氟化速率大於分解速率之故。另外，在一些情況下，反應速率亦可視相對陰離子之選擇而變，甚至在相等值之溶液莫耳濃度下。
在一些實施例中，合成氟化化合物之方法包含使(i)包含經鹵基或含磺酸酯之基團取代之取代基的氟化化合物前驅體與(ii)包含氟化物物質及弱配位陽離子之鹽在試劑(例如碳酸根或碳酸氫根離子)存在下反應。
如本文所用，術語「脫離基」具有合成有機化學技術中之一般含義且係指能夠經親核試劑置換之原子或基團。適合脫離基之實例包括(但不限於)鹵基(諸如氯、溴或碘)、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧 基、烷磺醯基氧基、芳烴磺醯基氧基、烷基羰氧基(例如乙醯氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羥胺基、羥基苯基呫噸(pixyl)及鹵甲酸酯基。在一些情況下，脫離基為磺酸酯，諸如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，Ts)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯，Ms)、對溴苯磺醯基(對溴苯磺酸酯，Bs)或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯，Tf)。在一些情況下，脫離基可為對溴苯磺酸酯基，諸如對溴苯磺醯基。在一些情況下，脫離基可為硝基苯磺酸酯基，諸如2-硝基苯磺醯基。脫離基亦可為氧化膦(例如在光延反應(Mitsunobu reaction)期間形成)或內部脫離基，諸如環氧化物或環狀硫酸酯。在一些實施例中，脫離基為含磺酸酯之基團。在一些實施例中，脫離基為甲苯磺酸酯基。
在一些實施例中，將一或多種試劑用於包含造影劑前驅體及氟化物物質之反應混合物中。亦稱作「添加劑」之「試劑」為添加至反應混合物中之任何化合物。試劑可在反應期間耗盡或不耗盡。試劑可為化學計量或催化試劑。例示性試劑包括催化劑、鹽、氧化劑、還原劑、螯合劑、鹼、酸、金屬、相轉移試劑及如熟習此項技術者應瞭解之其他試劑。
試劑可在一些情況下有助於造影劑前驅體與氟化物物質之間的反應及/或可有助於穩定化所得造影劑。舉例而言，氟化物物質可具有相對較低反應性(例如親核性)，且添加某些試劑可提高氟化物物質之反應性。作為一個說明性實施例，氟物質可為帶負電氟離子(例如同位素增濃之18F離子)，且試劑可用以結合於反應混合物內存在之任何帶正電相對離子，藉此提高氟離子反應性。此試劑之實例為穴狀配位子，諸如(但不限於)Kryptofix(例如Kryptofix®-222)。在一些實施例中，試劑降低如下所述之不期望之副反應的速率。
在一些情況下，試劑可在其與造影劑前驅體接觸之前與氟化物物質合併。舉例而言，在某些實施例中，製備包含氟化物物質及試劑 之溶液，且將溶液添加至造影劑前驅體中。在其他實施例中，製備包含氟化物物質及試劑之固體，且使固體與造影劑前驅體在溶液中接觸。在某些實施例中，使氟化物物質吸附於固體支撐物(例如陰離子交換柱)上，且包含試劑之溶液用以自固體支撐物溶離氟化物物質。接著使溶離溶液與造影劑前驅體接觸，或濃縮產生固體，接著使其與造影劑前驅體在溶液中接觸。
在一些實施例中，試劑為碳酸氫鹽。如本文所用，術語「碳酸氫鹽」係指包含碳酸氫根離子(HCO3 -離子)之鹽。碳酸氫鹽可為金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、碳酸氫鉀及碳酸氫鎂。在某些實施例中，碳酸氫鹽為碳酸氫鉀(KHCO3)。在一些實施例中，碳酸氫鹽包含非金屬相對離子，諸如碳酸氫銨。舉例而言，碳酸氫鹽可為具有式R4NHCO3之碳酸氫四烷基銨鹽，其中R4為烷基。在一些實施例中，R可為低碳烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其類似基團。在某些實施例中，銨鹽為Et4NHCO3。在其他實施例中，鹽為Me4NHCO3、i-Pr4NHCO3、n-Pr4NHCO3、n-Bu4NHCO3、i-Bu4NHCO3或t-Bu4NHCO3。
在一些實施例中，試劑為碳酸鹽。如本文所用，術語「碳酸鹽」係指包含碳酸根離子(CO3 -2離子)之鹽。碳酸鹽可為金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鉀及碳酸鎂。在某些實施例中，碳酸鹽為碳酸鉀(K2CO3)。在一些實施例中，碳酸鹽包含非金屬相對離子，諸如碳酸銨。舉例而言，碳酸鹽可為具有式(R4N)2CO3之碳酸四烷基銨鹽，其中R為烷基。在一些實施例中，R可為低碳烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或其類似基團。在某些實施例中，銨鹽為(Et4N)2CO3。在其他實施例中，鹽為(Me4N)2CO3、(i-Pr4N)2CO3、(n-Pr4N)2CO3、(n-Bu4N)2CO3、(i-Bu4N)2CO3或(t-Bu4N)2CO3。
不希望受任何特定理論約束，使用碳酸氫鹽、碳酸鹽及/或銨鹽 可有助於在造影劑前驅體親核氟化期間降低諸如水解之競爭反應的速率。
在一些實施例中，試劑為包含與氟化物物質形成弱配位鹽之陽離子的鹽。如本文所用，「與氟化物物質形成弱配位鹽之陽離子」係指使得氟化物物質在氟化反應中具有反應性之陽離子。舉例而言，陽離子與氟化物物質之結合可能不強，從而使得氟化物物質在親核氟化反應期間充當親核試劑。一般技術者能夠選擇適用作氟化物物質之弱配位相對離子的適當陽離子。舉例而言，陽離子可具有相對較大原子半徑及/或可為弱路易斯鹼(weak Lewis base)。在一些情況下，陽離子可選擇為親脂性。在一些情況下，陽離子可包含一或多個烷基。弱配位陽離子之實例包括銫離子、銨離子、六甲基哌錠之弱配位鹽、S(NMe2)3、P(NMe2)4、四烷基鏻鹽、四芳基鏻鹽(例如四苯鏻)、六(二甲胺基)二膦腈鎓鹽及參(二甲胺基)鋶。
在一些實施例中，試劑為銨鹽，亦即包含經取代或未經取代之銨離子的鹽。在一些情況下，銨離子為弱配位陽離子。在一些情況下，銨鹽具有式R4NX，其中各R可相同或不同且為各自視情況經取代之烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或雜環，且X為帶負電之相對離子。在一些情況下，R為各自視情況經取代之烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或雜環。銨鹽可包括一系列帶負電的相對離子，包括鹵離子、碳酸根及碳酸氫根。銨鹽之實例包括(但不限於)碳酸氫銨鹽、氫氧化銨鹽、乙酸銨鹽、乳酸銨鹽、三氟乙酸銨鹽、甲烷磺酸銨鹽、對甲苯磺酸銨鹽、硝酸銨鹽、鹵化銨鹽(例如碘化銨鹽)及硫酸氫銨鹽。
在一組實施例中，銨鹽為四烷基銨鹽，諸如碳酸氫四烷基銨鹽。舉例而言，銨鹽可具有式R4NHCO3，其中各R獨立地為烷基。在一些情況下，R視情況經取代。在一些實施例中，烷基為低碳C1-C6烷基。在一些實施例中，四烷基銨鹽為鹼性四烷基銨鹽。
鹽(例如碳酸氫鹽及/或銨鹽)可用於反應中，使得鹽與造影劑前驅體之莫耳比小於或等於約10：1，或小於或等於約9：1，或小於或等於約8：1，或小於或等於約7：1或小於或等於約6：1，或小於或等於約5：1，或小於或等於約4：1，或小於或等於約3：1，或小於或等於約2：1，或小於或等於約1：1。在一些情況下，鹽與造影劑前驅體之莫耳比係在約3：1與約8：1之間，或在約4：1與約7：1之間，或在約5：1與約7：1之間，或在約5：1與約8：1之間。
在一些實施例中，試劑係與能夠提高氟化物物質反應性或以其他方式促進造影劑前驅體轉化為造影劑之物質組合使用。舉例而言，物質可為能夠螯合可存在於反應混合物內之一或多種離子(例如金屬離子)的化合物。不希望受理論約束，物質可用以螯合氟化物物質之相對離子，諸如鉀離子，藉此提高氟化物物質之反應性(例如親核性)。在某些實施例中，試劑係與能夠螯合金屬離子之諸如冠醚或穴狀配位子之多牙配位體組合使用。多牙配位體(例如穴狀配位子)可基於待螯合金屬離子來選擇。多牙配位體可為例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環[8.8.8]-二十六烷(例如Kryptofix® 222)。其他穴狀配位子將為一般技術者所知。
一些實施例包括碳酸鹽與4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環[8.8.8]-二十六烷組合使用。在一個特定實施例中，碳酸鉀係與4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環[8.8.8]-二十六烷組合使用。
在另一組實施例中，宜在穴狀配位子不存在下利用本文所述之方法。術語「穴狀配位子」具有其在此項技術中之一般含義且係指陽離子之雙環或多環多牙配位體。舉例而言，該方法可使用銨鹽，在無穴狀配位子(例如4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雙環[8.8.8]-二十六烷)存在下進行。在一些情況下，穴狀配位子可提高反應溶液之pH值，其在另一試劑(例如碳酸鹽)存在下可不利地影響氟化反應之產率 及/或純度。因此，在穴狀配位子不存在下及視情況在另一試劑(例如銨及/或碳酸氫鹽)存在下進行氟化反應可提高如本文所述之反應的產率及/或純度。
在另一組實施例中，該方法係在碳酸鹽不存在下進行。
在一些實施例中，相對於在基本上相同條件下但在鹽不存在下進行反應，在反應中使用鹽將產率提高約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約200%、約300%、約400%、約500%或500%以上。
如一般技術者應瞭解，在氟化期間，可交換任何所締合陰離子物質(例如在起始物質為鹽之情況下)。亦即，起始物質可作為第一鹽(例如三氟乙酸鹽、氯化物)提供，且分離之產物(例如氟化產物)可作為第二不同鹽(例如甲酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽)分離。在一些情況下，在形成鹽之後，可在另一反應步驟中交換相對陰離子。舉例而言，可將化合物之鹽酸鹽暴露於適合試劑(例如AgOAc或AgOBz)，使得化合物形成試劑之相應鹽(例如分別為乙酸鹽或苯甲酸鹽)。作為另一實例，可將化合物之TFA鹽暴露於適合試劑(例如磷酸或甲烷磺酸)，使得化合物形成試劑之相應鹽(例如分別為磷酸鹽或甲烷磺酸鹽)。中間鹽(例如上述實例中之三氟乙酸鹽或氯化物鹽)在暴露於試劑之前可能或可能不經分離。
一般技術者將能夠選擇及/或確定適用於特定應用中之適當反應條件組(例如濃度、溫度、壓力、反應時間、溶劑)。造影劑可使用一或多種純化技術來進一步處理，且可視情況與諸如穩定劑之其他組分合併。
在一些實施例中，造影劑係以鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)形式形成。
在一些實施例中，提供包含式(VI)之甲酸鹽： 其中為甲酸根。
在其他實施例中，提供包含式(VII)之抗壞血酸鹽： 其中為抗壞血酸根。
在其他實施例中，提供包含下式之檸檬酸鹽： 其中為檸檬酸根。
在其他實施例中，提供包含下式之三氟乙酸鹽： 其中為三氟乙酸根。
在某些實施例中，式(I)、(VI)、(VII)、(IX)或(X)之鹽中之氟係以18F同位素增濃。在一些實施例中，提供醫藥學上可接受之組合物。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之組合物包含含有式(VI)之鹽： 其中為甲酸根，或包含式(VII)之鹽： 其中為抗壞血酸根，或其組合，及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。其他醫藥學上可接受之組合物包含式(IX)之檸檬酸鹽或式(X)之三氟乙酸鹽。
本文中描述醫藥學上可接受之賦形劑及醫藥學上可接受之組合物的其他態樣。
已發現甲酸鹽及抗壞血酸鹽具有意外特性，包括與包含式(VIII)之化合物的其他鹽形式相比改良之純度及/或穩定性： 其中為相對陰離子。
另外，在一些情況下，已發現式(VI)或(VII)化合物之前驅體的鹽形式可影響醫藥學上可接受之組合物(例如適用作造影劑)中最終產物之純度。舉例而言，相對於甲酸鹽(亦即式(VI)化合物)，已發現此鹽形式就純化而言具有意外特徵(例如，與其他鹽形式相比，該化合物分離可更容易及/或產率更高)。此可能由於鹽之溶解特徵之故。另外，已發現該鹽形式就穩定性而言具有意外特徵。在一些實施例中，18F同位素增濃之造影劑的抗壞血酸鹽實質上比其他鹽形式更穩定。
在一些實施例中，將式(VIII)化合物轉化為適用於醫藥學上可接受之組合物的適合化合物包括三個步驟：(1)純化(例如藉由HPLC)、(2)溶劑交換及(3)調配。在一些情況下，藉由HPLC純化式(VIII)化合物，且化合物之純化、截留及/或解析係對移動相之pH值及/或緩衝能 力敏感。移動相中可含有有效純化化合物的各種試劑，包括乙酸、檸檬酸及/或甲酸改質劑。在一個特定實施例中，在移動相中存在甲酸尤為有效。另外，因為化合物溶離(例如經由C-18 Sep-Pak®)可視移動相組成而定，所以亦發現添加劑影響溶劑交換。在一些情況下，鹽之調配可受溶液pH值與鹽形式身分之影響。可調節pH值以管理溶劑交換期間之短期放射分解，而相對陰離子選擇可基於長期抗氧化劑能力。
一般技術者應能夠選擇適用於本文所述之方法的氟化物物質來源。如本文所用，術語「氟化物物質」係指氟原子或包含至少一個氟原子之原子團，其中氟原子能夠與另一化合物(例如造影劑前驅體)反應。在一些實施例中，同位素增濃之18F物質可藉由在迴旋加速器中，由質子轟擊[18O]H2O之核反應18O(p,n)18F來產生。該方法可包括處理18F物質溶液，以移除任何雜質，諸如未反應之[18O]H2O。舉例而言，18F物質溶液可經由陰離子交換柱過濾，其中18F物質截留於陽離子樹脂基質上，而[18O]H2O經溶離。接著藉由溶劑與可選試劑(例如鹽)之各種混合物洗滌陰離子交換柱，來移除18F物質，形成含18F溶液。在一些情況下，以鹽(諸如K2CO3或Et4NHCO3)水溶液洗滌陰離子交換柱。在其他情況下，洗滌(例如以K2CO3水溶液洗滌)管柱，且所得溶液稀釋(例如以MeCN稀釋)及/或濃縮(例如使用高溫及/或減壓濃縮至乾燥)。可獲得無水[18F]KF及/或[18F]Et4NF且使其與化合物或其鹽反應。
在一些情況下，將含18F溶液在與造影劑前驅體反應之前，先與其他組分合併。舉例而言，可添加一或多種溶劑，以將含18F溶液稀釋至所需濃度。在某些實施例中，以乙腈(MeCN)稀釋含18F溶液。在某些實施例中，以乙腈(MeCN)及t-BuOH稀釋含18F溶液。
在一些情況下，可藉由暴露於高溫及/或減壓下，將含18F溶液濃 縮至乾燥，以形成含18F之無水固體。在一些實施例中，含18F固體可進一步包含一或多種試劑(例如鹽)。含18F固體的化學組成可視製備含18F溶液所用之試劑的數目及種類而定。舉例而言，可使用碳酸鉀溶液，自陰離子交換柱溶離18F物質，藉此產生包含[18F]-KF之含18F固體。在另一實例中，使用碳酸氫四乙銨溶液，自陰離子交換柱溶離18F物質，藉此產生包含[18F]-Et4NF之含18F固體。
在一些情況下，將包含18F物質之溶液加熱至介於室溫至約200℃之範圍內的溫度。舉例而言，可將包含[18F]-氟化物之溶液加熱至高溫以促進溶劑蒸發(例如至約110℃)。在一些實施例中，將溶液加熱至介於約90-120℃或約100-150℃之範圍內的溫度。在一些情況下，將溶液加熱至約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃、約125℃或125℃以上。在一些情況下，將溶液置於以下減壓下：約100mm Hg、約125mm Hg、約150mm Hg、約175mm Hg、約200mm Hg、約225mm Hg、約250mm Hg、約275mm Hg、約300mm Hg、約325mm Hg、約350mm Hg、約375mm Hg、約400mm Hg或400mm Hg以上。在一些情況下，將溶液置於以下減壓下：約100毫巴、約125毫巴、約150毫巴、約175毫巴、約200毫巴、約225毫巴、約250毫巴、約275毫巴、約280毫巴、約300毫巴、約325毫巴、約350毫巴、約375毫巴、約400毫巴、約450毫巴、約500毫巴或500毫巴以上。一般技術者將能夠選擇及/或確定適用於特定方法之條件。在一些實施例中，在約150mm Hg及約115℃下將溶液濃縮至乾燥。在一些實施例中，在約375mm Hg及約115℃下將溶液濃縮至乾燥。在一些實施例中，在約400毫巴及約110-150℃下將溶液濃縮至乾燥。在一些實施例中，在約280毫巴及約95-115℃下將溶液濃縮至乾燥。
氟化物物質及/或該試劑當存在時，接著與造影劑前驅體在使得造影劑前驅體經由親核氟化反應轉化為造影劑產物之條件下接觸。一 般技術者將能夠選擇適用於特定反應之條件。舉例而言，氟化物物質與造影劑前驅體之比率可選擇為約1：10,000或1：10,000以上、約1：5000或1：5000以上、約1：3000或1：3000以上、約1：2000或1：2000以上、約1：1000或1：1000以上、約1：500或1：500以上、約1：100或1：100以上、約1：50或1：50以上、約1：10或1：10以上、約1：5或1：5以上，或在一些情況下，約1：1或1：1以上。在一些實施例中，相對於造影劑前驅體之量，氟化物物質可以約10mol%，或約5mol%，或約3mol%，或約2mol%，或約1mol%或約0.5mol%，或約0.1mol%，或約0.05mol%，或約0.01mol%存在。在一些實施例中，氟化物物質係以18F同位素增濃。舉例而言，18F物質與造影劑前驅體之比率可選擇為約1：1,000,000或1：1,000,000以上，或約1：500,000或1：500,000以上，或約1：250,000或1：250,000以上，或約1：100,000或1：100,000以上，或約1：50,000或1：50,000以上，或約1：25,000或1：25,000以上，或約1：10,000或1：10,000以上、約1：5000或1：5000以上、約1：3000或1：3000以上、約1：2000或1：2000以上、約1：1000或1：1000以上、約1：500或1：500以上、約1：100或1：100以上、約1：50或1：50以上、約1：10或1：10以上、約1：5或1：5以上，或在一些情況下，約1：1或1：1以上。
在一些實施例中，親核氟化反應係在一或多種溶劑(例如有機溶劑、非有機溶劑(例如水性溶劑)或其組合)存在下進行。在一些情況下，溶劑為極性溶劑或非極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為水溶液，諸如水。溶劑包含至少約0.001%水、至少約0.01%水、至少約0.1%水、至少約1%水、至少約5%、至少約10%、至少約20%水、至少約30%水、至少約40%水、至少約50%水或50%以上水。在一些情況下，溶劑可包含約0.1%與約100%、約1%至約90%、約1%至約70%、約1%至約50%，或約10%至約50%之間的水。在一些情況下，溶劑包含不超過約10%水、約5%水、約4%水、約3%水、約2%水、約 1%水，或約0.5%水。在一些情況下，溶劑包含約0.01%與約5%之間的水，或約0.01%與約2%之間的水，或約0.1%與約0.2%之間的水。
適用於該等方法之溶劑的其他非限制性實例包括(但不限於)非鹵化烴溶劑(例如戊烷、己烷、庚烷、環己烷)、鹵化烴溶劑(例如二氯甲烷、三氯甲烷、氟苯、三氟甲基苯)、芳族烴溶劑(例如甲苯、苯、二甲苯)、酯溶劑(例如乙酸乙酯)、醚溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、***、二甲氧基乙烷)及醇溶劑(例如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇)。溶劑之其他非限制性實例包括丙酮、乙酸、甲酸、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、乙腈、對甲酚、二醇、石油醚、四氯化碳、六甲基磷酸三醯胺、三乙胺、甲基吡啶及吡啶。在一些實施例中，在諸如乙腈之極性溶劑中進行反應。在一些情況下，可選擇溶劑以便減少及/或最小化副產物形成。在某些實施例中，在作為溶劑之MeCN中進行氟化反應。在某些實施例中，在作為溶劑之t-BuOH中進行氟化反應。在某些實施例中，在作為溶劑之MeCN與t-BuOH之混合物中進行氟化反應。在某些實施例中，在作為溶劑之DMF中進行氟化反應。在某些實施例中，在作為溶劑之DMSO中進行氟化反應。在某些實施例中，在作為溶劑之THF中進行氟化反應。
在某些實施例中，可使視情況包含試劑之含18F之無水固體與造影劑前驅體(例如甲苯磺酸鹽前驅體)溶液接觸，且將所得溶液加熱至高溫維持所選時段。溶液可為例如乙腈溶液。在其他實施例中，18F物質及試劑溶液當存在時係與固體造影劑前驅體或造影劑前驅體溶液接觸。
一些實施例包括使造影劑前驅體與氟化物物質在pH值低於約13、低於約12或低於約11之溶液中接觸。在一些情況下，溶液pH值係在約8與約9之間，或在約8與約10之間，或在約7與約8之間。在某些實施例中，氟化反應之pH值範圍大於約6，或大於約7，或在7-13之 間且包括7及13、在6-12之間且包括6及12、在7-12之間且包括7及12、在8-12之間且包括8及12、在9-12之間且包括9及12，及在10-12之間且包括10及12。
在一些情況下，將包含18F物質、造影劑前驅體及視情況選用之試劑的溶液加熱至高溫維持一段時間。舉例而言，可將溶液加熱至約50℃、約60℃、約70℃、約80℃、約90℃、約100℃、約110℃、約120℃、約150℃、約170℃、約200℃、約225℃、約250℃或約250℃以上維持約5分鐘或5分鐘以下、約10分鐘或10分鐘以下、約20分鐘或20分鐘以下、約30分鐘或30分鐘以下之時段。應瞭解，可使用其他溫度及反應時間。在反應完成後，冷卻反應混合物(例如至室溫)且視情況以諸如水之溶劑，或諸如水/乙腈之溶劑混合物稀釋。在一些實施例中，將反應混合物加熱至高溫以促進溶劑蒸發(例如至約95℃)。在一些實施例中，將溶液加熱至介於約55-125℃之範圍內的溫度。在一些情況下，將溶液加熱至約65℃、約75℃、約85℃、約95℃、約105℃、約115℃或115℃以上。在一些情況下，將溶液置於以下減壓下：約100mm Hg、約125mm Hg、約150mm Hg、約175mm Hg、約200mm Hg、約225mm Hg、約250mm Hg、約275mm Hg、約300mm Hg、約325mm Hg、約350mm Hg、約375mm Hg、約400mm Hg或400mm Hg以上。在一些情況下，將溶液置於以下減壓下：約100毫巴、約125毫巴、約150毫巴、約175毫巴、約200毫巴、約225毫巴、約250毫巴、約275毫巴、約280毫巴、約300毫巴、約325毫巴、約350毫巴、約375毫巴、約400毫巴、約450毫巴、約500毫巴或500毫巴以上。一般技術者將能夠選擇及/或確定適用於特定方法之條件。在一些實施例中，將溶液在惰性氣流下在約95℃下濃縮至乾燥。
在氟化反應完成後，視情況對所得造影劑執行一或多個純化步驟。在一些情況下，可在溶劑中復原造影劑，隨後純化(例如藉由諸 如HPLC之層析)。在一些情況下，將造影劑溶解於水、乙腈或其組合中。在一些實施例中，在形成包含造影劑及溶劑之溶液後且在純化(例如藉由HPLC)前加熱溶液。在一個特定實施例中，在水/乙腈混合物中復原造影劑且加熱(例如至約90-100℃之溫度)維持約1分鐘、約3分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘或30分鐘以上。在加熱混合物之後，可視情況在純化之前冷卻溶液。
脫除保護基
一般技術者應瞭解將胍官能基脫除保護基之適合條件。如下所討論，可在氟化之前或之後移除保護基。在一些實施例中，適合條件包含將包含經保護胍官能基之化合物暴露於酸。酸可以純形式或以溶液形式添加(例如使得酸濃度為約0.1M、約0.2M、約0.3M、約0.4M、約0.5M、約0.75M，或約1.0M)。在某些實施例中，氮保護基為第三丁氧羰基，且用於脫除保護基步驟之酸為三氟乙酸。在某些實施例中，脫除保護基之後，化合物為鹽(例如三氟乙酸鹽)。
在一些情況下，用於脫除保護基之適合條件包含酸性條件。可以約2：1、約1：1、約1：2、約1：3或約1：4化合物：酸之比率提供酸。在某些實施例中，將諸如式(II)化合物(或者本發明之經保護氟化造影劑)之造影劑前驅體脫除保護基的pH值範圍可等於或小於約4，包括等於或小於約3、等於或小於約2及等於或小於約1。
條件可包含一或多種溶劑。本文提供溶劑之非限制性實例。反應可在任何適合溫度下進行，且在某些實施例中，脫除保護基反應係在室溫或室溫以上進行。可使用一般技術者已知之技術(例如管柱層析、HPLC、NMR、MS、IR、UV/Vis)分析、分離及/或純化產物。在一些情況下，分離出(例如經由過濾、結晶)呈鹽形式之產物。在某些實施例中，鹽為抗壞血酸鹽。在某些實施例中，鹽為甲酸鹽。在其他實施例中，鹽為檸檬酸鹽或三氟乙酸鹽。
純化及調配
在一些情況下，使用視情況包含卡匣之自動化反應系統進行造影劑(例如包含式(I)或(V)之化合物)之合成、純化及/或調配，其中該卡匣包含合成模組及/或純化模組，及/或調配模組。本文描述自動化反應系統及卡匣。
純化及分離可使用熟習此項技術者已知之方法進行，包括分離技術，如層析，或此項技術中已知之各種分離技術(例如萃取、蒸餾及結晶)之組合。在一個實施例中，以溶劑或溶劑混合物作為溶離劑來使用高效液相層析(HPLC)以回收產物。在一些情況下，溶離劑包括水與乙腈之混合物，諸如20：80水：乙腈混合物。溶離劑中之水含量可自例如約1%至約30%變化。在一些情況下，HPLC純化可為使用C18管柱進行。可分析(例如藉由HPLC)產物以測定產率(例如放射化學產率)及/或放射化學純度。放射化學純度可大於約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約97%、約98%、約99%或99%以上。產物之產率百分比可大於10%、大於20%、大於30%、大於40%、大於50%、大於約60%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約92%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%、大於約99%或99%以上。在一些實施例中，放射化學產率介於15-50%之範圍內。
可使用諸如過濾之其他純化技術進一步處理產物。在一些情況下，使用HPLC純化造影劑，產生HPLC移動相與造影劑之溶液。可隨後經由C-18樹脂(例如C18 Sep-Pak®濾筒)過濾將HPLC移動相交換為抗壞血酸或其鹽溶液及乙醇溶液。在一些實施例中，經由C-18樹脂過濾HPLC移動相與造影劑之溶液，其中造影劑保留於樹脂上且其他組分(諸如乙腈及/或其他溶劑或組分)經由溶離移除。可以抗壞血酸或其鹽溶液進一步洗滌C-18樹脂，且丟棄濾液。為回收純化之造影劑，以諸 如乙醇之溶劑洗滌C-18樹脂，且視情況以如本文所述之抗壞血酸溶液或其鹽進一步稀釋所得溶液。
視情況將回收產物與一或多種諸如抗壞血酸或其鹽之穩定劑合併。舉例而言，可以抗壞血酸或其鹽溶液進一步稀釋包含純化造影劑之溶液。如本文所述，可經由包含卡匣之自動化反應系統製備調配物。
在一些情況下，包含造影劑產物之溶液可經無菌過濾(例如使用13mm直徑之Millipore,Millex PVDF 0.22μm滅菌過濾器)至無菌產物小瓶中。無菌產物小瓶可為市售預滅菌單元，因為任何造影劑(或其他組分)均可在使用之前經由隔膜來無菌***，所以其在製造過程期間不打開。一般技術者將能夠選擇適合小瓶及製造組件，包括市售預滅菌單元，包含0.22μm孔徑膜排氣過濾器及品質控制取樣注射器。
在無菌過濾之後，可以個別劑量填充注射器，加以標記，及裝運至臨床地點。本文描述給藥投與技術、用於合成造影劑之套組、卡匣、方法及系統(例如自動化反應系統)及測試程序。在一些實施例中，將產物分配至3或5mL注射器中且經標記以便分配。標籤可以放射藥劑學製備且施加於注射器護罩(syringe shield)及裝運容器中。其他標籤可在裝運容器中提供以便包括於臨床地點記錄中。
造影劑用途
在另一態樣中，本發明提供造影方法，包括對個體造影之方法，其包括藉由注射、輸注或任何其他投與方法向個體投與包括本發明造影劑(亦即式(I)化合物，包括式(V)化合物，諸如(但不限於)造影劑-1)之組合物或調配物，及對個體之相關區域造影。相關區域可包括(但不限於)心臟、心臟之一部分、心血管系統、心臟血管、血管(例如動脈及/或靜脈)、腦、胰腺、腎上腺、其他器官及腫瘤。如本文所述，造影劑-1包含下式： 或其醫藥學上可接受之鹽、游離鹼組合。在一些實施例中，造影劑-1的醫藥學上可接受之鹽包含下式： 其中為相對陰離子。在某些實施例中，為甲酸根或抗壞血酸根。在一些實施例中，X為檸檬酸根或三氟乙酸根。
在一些實施例中，本發明之方法包括(a)向個體投與包括本發明造影劑(包括(但不限於)造影劑-1)之組合物，及(b)擷取個體之至少一部分的至少一個影像。在一些情況下，擷取步驟採用正子發射斷層攝影法(PET)以便觀測個體之至少一部分內的造影劑分佈。如一般技術者應瞭解，使用本發明方法之造影可包括個體之完整身體造影，或相關個體之特定身體區域、器官或組織之造影。舉例而言，若個體已知患有或懷疑患有心肌局部缺血，則本發明之方法可用以對個體之心臟造影。在一些實施例中，造影可限於心臟或可包括心臟及其相關血管結構。
在一些實施例中，本發明之造影劑(包括(但不限於)造影劑-1)用以監測及/或評估交感神經系統(SNS)之某些方面。SNS在正常心臟調節及/或心臟衰竭產生及/或進展之發病機制中起作用。一般而言，在心肌損傷(例如心肌梗塞、瓣膜逆流、高血壓)之後，誘導SNS之補償性活化以有助於維持足夠心輸出量。持續心臟SNS提高可引起心臟去甲腎上腺素(NE)釋放提高、β1腎上腺素激導性受體下調及/或NE輸送體(NET)下調，其可導致NE溢流。NE含量提高可歸因於心臟肌細胞 肥大、纖維母細胞活化、膠原蛋白沈積及/或肌細胞凋亡，其可導致心室重塑及/或易引起心律不整。
在一些實施例中，評估個體中神經傳遞質之變化及/或存在，及關於神經傳遞質之某些參數提供關於心臟事件之反饋。舉例而言，評估個體之NET可用以提供關於心臟事件及/或對NE之心臟暴露的反饋。在一些情況下，神經傳遞質為除NE外之單胺。
在一些實施例中，神經傳遞質為NE。利用靶向NET之造影劑容許對NET位置、濃度、密度及/或分佈造影且亦可用以偵測NET隨時間之變化，例如藉由擷取個體或個體之區域中的第一NET影像；擷取個體或個體之區域中的隨後NET影像，及比較第一影像與隨後影像。影像之間的差異可提供關於個體或個體之區域中NET狀態變化之資訊。可評估NET參數(例如位置、密度、濃度及/或分佈)隨時間之變化且與疾病發作、進展及/或消退關聯。在一些實施例中，一種方法包含投與個體一劑醫藥學上可接受之組合物(例如造影劑-1)，及擷取個體之一部分的至少一個影像，其中該影像允許評估及/或偵測個體中之NET。在一些情況下，偵測包含偵測NET含量(例如濃度)、偵測NET密度、偵測NET功能及/或偵測NET定位。
在一些實施例中，NET(例如密度、定位、濃度、功能)變化可用以評估病狀、疾病及/或病症之存在及/或不存在。舉例而言，在一些情況下，NET變化可用以評估個體之心臟交感神經分佈及/或心肌交感神經功能。舉例而言，個體之一部分(例如心臟)中NET濃度提高或降低可指示個體之該部分中之心臟交感神經分佈。在一些情況下，NET功能受損之個體係與心臟衰竭及/或炔速心肌重組相關。
在一些實施例中，靶向NET之造影劑亦可用以觀察、估計及/或定量組織之局部血流。更特定言之，可存在以下情況：其中在心肌中觀察到之造影劑含量(或放射性)與正常值相比降低或在臨限值以下。 此信號減小可存在各種原因，其一可為流至及流經心肌之血流減少。為確定原因，可使用適用於偵測血流之不同造影劑及/或不同造影模態對個體造影。比較使用不同方法擷取之影像可揭示來自靶向NET之造影劑之信號的減小或不存在是否可歸因於血流而非NET含量、活性及其類似因素之差異。在本發明之其他實施例中，可例如在投與造影劑之後立即對心肌連續造影，以觀察造影劑移至心臟中。此等連續影像應產生關於流經心臟之血流的資訊。亦擷取稍後之影像，其揭示流入及流出心臟之血流的較穩態以及心臟中之血液截留。以此方式，可區分全局、局部或區域性血流改變與如上所述之NET密度、定位、濃度及功能之局部或區域性變化。
在一些實施例中，靶向NET之造影劑用以評估治療劑及/或治療改質NET之能力。舉例而言，可將自治療性處理前投與造影劑(包括(但不限於)造影劑-1)之個體擷取的影像與自治療性處理個體後之同一個體擷取的影像相比較以確定治療是否已影響個體之NET位置、濃度及/或密度。類似地，在不同時間及/或在治療之前及之後的影像可用以偵測個體中NET隨時間及/或治療之變化。
在一些態樣中，擷取全局影像(例如全局NET影像)，且在本發明之其他態樣中，在投與靶向NET之造影劑後擷取區域性影像(例如區域性NET影像)，其中全局影像為整個或實質上整個器官(例如心臟、腎臟、胰腺)之影像，且區域性影像為器官之僅一部分的影像。可使用諸如PET系統、SPECT系統或任何其他適合造影系統之影像收集系統來擷取影像。
在一些實施例中，影像可經單一時間間隔擷取，且在其他實施例中，其可以在投與時或在稍後時刻開始之相同或不同擷取持續時間之一系列影像的形式擷取。
在一些實施例中，提供診斷或幫助診斷疾病或病狀、評估疾病 或病狀治療功效，或對已知或懷疑患有改變交感神經分佈之心血管疾病或病狀之個體造影的方法。心血管疾病可為心臟或由血管系統供血之其他器官或組織之任何疾病。血管系統包括冠狀動脈，及向周邊血管系統及腦供血之所有周邊動脈，以及靜脈、小動脈、小靜脈及毛細血管。在可檢驗心臟神經分佈之情況下，心臟神經分佈異常已涉及許多心臟疾病(包括心源性猝死、充血性心臟衰竭、糖尿病性自主神經病變、心肌局部缺血及心律不整)之病理生理學。心臟之心血管疾病的其他非限制性實例包括諸如冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心肌局部缺血、心絞痛、充血性心臟衰竭、心肌症(先天性或後天性)、心律不整或心臟瓣膜病之疾病。在一些實施例中，本文所揭示之方法適用於監測及量測心臟神經分佈。舉例而言，本文所述之方法可測定存在或不存在心臟神經分佈。心臟病狀可包括不由疾病所致，但由例如創傷性損傷、手術損傷之損傷引起的損害。本文所述之方法可再一些實施例中用於測定心臟交感神經分佈之全局或區域性變化。
在一些情況下，可投與本發明之造影劑的個體可具有表明與心臟神經分佈異常相關之疾病或病狀的徵兆或症狀。在一些情況下，使用造影劑可用以診斷早期或疾病前病狀，其指示個體患病風險提高。本文所述之造影方法可用以偵測已診斷患有與心臟神經分佈異常相關之疾病或病狀之個體，或不具有此疾病或病狀史或未診斷出此疾病或病狀之個體的心臟神經分佈。在其他情況下，該等方法可用以獲得診斷或有助於診斷與心臟神經分佈異常相關之疾病或病狀的量測值。在一些情況下，個體可能已經歷與心臟神經分佈異常相關之疾病或病狀的藥物療法，而在其他情況下，個體可未經歷與心臟神經分佈異常相關之疾病或病狀的本發明療法。在一些實施例中，該方法可用以評估疾病或病狀之治療功效。舉例而言，可在治療影響個體心臟之病狀之前、期間及/或之後使用本文所述之對比劑/造影劑觀測心臟。此觀測 可用以評估疾病或病狀，及有助於選擇個體之治療療程，例如療法、手術、藥物。
在一些實施例中，本發明之化合物用於測定個體中存在或不存在腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為表現NET之腫瘤。在一些實施例中，本發明之造影劑用於測定對個體中腫瘤療法之反應。測定腫瘤存在及/或測定對個體中腫瘤療法之反應的方法可依循如針對個體造影之方法所述相同或類似之方法。
在一些實施例中，本發明之造影劑(例如造影劑-1)作為造影劑與正子發射斷層攝影法(PET)或其他造影方法(包括(但不限於)單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)造影)組合使用。在一些情況下，在投與個體造影劑-1之後，PET造影可用於個體之心臟交感神經元造影。舉例而言，可投與個體造影劑-1且使用PET對個體造影。如一般技術者已知，PET為非侵入性技術，其允許歷經一定時段獲得單一個體的連續影像及量測值。所用PET造影可使用已知系統、方法及/或設備來進行。在一些實施例中，使用心臟造影系統進行PET造影。心臟造影系統可包括PET造影功能；且控制單元經組態可在投與個體造影劑-1之前、期間及/或之後驅動造影功能對相關個體之一部分進行PET造影程序。在一些情況下，控制單元經組態可驅動造影功能進行PET造影程序。控制單元可包含電腦系統及/或軟體。在此情況下，電腦系統可經程式化或組態以執行擷取及/或分析影像之所需方法。此外，系統可包括可由機器讀取的資料儲存設備，其包含可由機器執行之指令集以進行擷取及/或分析影像之所需方法。
造影系統(例如心臟造影系統)及其組件為一般技術者已知。許多造影系統及組件(例如相機、分析影像之軟體)為已知及市售，例如Siemens Biograph-64掃描儀或適用於造影之其他掃描儀。在一些實施例中，以清單模態(list mode)擷取造影資料，且此等清單資料可用以 產生靜止、動態或閘控影像。擷取影像之適當時段可由一般技術者確定，且可視心臟造影系統、造影劑(例如投與量、造影劑組成、個體參數、相關區域)而變。如本文所用，「擷取影像之時段」或「影像擷取時段」可為擷取單一連續影像之時段，及/或可為擷取一或多個個別離散影像之時段。因此，影像擷取時段可為擷取個體之一或多個區域之一或多個影像的時段。
如本文所用，術語「清單模態」具有其在此項技術中之一般含義。關於PET，清單模態為用以產生PET影像之資料可最初收集之清單模態。在清單模態中，重合事件(coincidence event)之各者或一部分(亦即所偵測光子對之一部分中之各者)產生事件清單之輸入項。各輸入項包括各種資訊，其包括(但不限於)涉及哪些偵測器、所偵測光子之能量、偵測時間及/或是否存在心臟閘控標記(cardiac gating mark)。資訊可藉由重新格化儲存(rebinning)及/或直方圖化(histogramming)方法轉換成一或多個影像，其中將各對偵測器之事件之全部或一部分加和，接著得到投影集(例如呈正弦圖形式，其中正弦圖中之各片層、各水平線表示在既定角度重合的投影)。清單模態可與「直方圖模態」形成對比，在該直方圖模態中在擷取期間完成加和以使僅原始資料為正弦圖。在一些實施例中，可採用直方圖模態。
在一些實施例中，投與個體造影劑-1後之影像擷取時段可在約0秒與約60分鐘之間、在約1分鐘與約30分鐘之間、在約5分鐘與約20分鐘之間，或至少約1分鐘、至少約3分鐘、至少約5分鐘、至少約6分鐘、至少約7分鐘、至少約8分鐘、至少約9分鐘、至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約90分鐘、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、至少約5小時或5小時以上。在一些實施例中，影像擷取時段可在投與個體造影劑-1之前開始。舉例而言，影像擷取時段可在投與個體 造影劑-1之前大於約10分鐘、約5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘、約1分鐘、約0分鐘開始。在一些實施例中，造影可在造影時段期間連續進行，或影像可以一定間隔擷取，諸如在週期性或閘控造影中。
在一些實施例中，本發明之造影劑(例如造影劑-1)係在乙醇/抗壞血酸中提供。在一些實施例中，本發明之造影劑(例如造影劑-1)係以包含乙醇、抗壞血酸(例如抗壞血酸鈉)及水之組合物形式提供。在一些情況下，組合物包含小於約20重量%乙醇、小於約15重量%乙醇、小於約10重量%乙醇、小於約8重量%乙醇、小於約6重量%乙醇、小於約5重量%乙醇、小於約4重量%乙醇、小於約3重量%乙醇或3重量%以下乙醇。在一些情況下，組合物包含小於約100mg/mL、小於約75mg/mL、小於約60mg/mL、小於約50mg/mL、小於約40mg/mL、小於約30mg/mL、小於約20mg/mL、小於約10mg/mL或10mg/mL以下抗壞血酸(例如抗壞血酸鈉)之水溶液。造影劑-1之非限制性例示性調配物包括約5重量%乙醇及約50mg/ml抗壞血酸。在一個特定非限制性實施例中，包含式(VI)或(VII)之化合物係以包含小於約5重量%乙醇及小於約50mg/ml抗壞血酸鈉於水中之水溶液形式提供。如一般技術者應瞭解，在抗壞血酸存在下，造影劑-1之至少一部分可以抗壞血酸鹽形式存在，使得造影劑-1具有下式： 其中為抗壞血酸根。
包含本發明造影劑(例如造影劑-1)之組合物的其他組分可視投與個體之模式來選擇。各種投藥模式為一般技術者已知，其將本發明之藥劑有效傳遞至所需組織、細胞、器官或體液。在一些實施例中，使 用一般技術者已知之方法靜脈內投與(例如靜脈內炔速注射)本發明之造影劑(例如造影劑-1)。如本文所用，「投與個體」之劑量意謂進入個體身體之造影劑(例如造影劑-1)之量。
在一些實施例中，造影劑之投與體積可在0與約3mL之間、在3mL與約5mL之間或在5mL與約10mL之間。
在一些實施例中，由於諸如以下之因素：諸如造影劑-1之造影劑部分保留於用以投與個體造影劑之注射器、管、針或其他設備中，因此在準備用於投藥的注射器或其他設備中量測或測定之諸如造影劑-1之造影劑之量可能大於投與個體之劑量中的量。在一些實施例中，注射造影劑之後使用與投與造影劑所用相同之管、針、口(port)等將生理食鹽水沖洗注射於個體體內。
沖洗可在投與造影劑-1之後立即或在投與之後至多約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約5分鐘或5分鐘以上進行。在一些實施例中，沖洗可進行0與10秒之間、10秒與25秒之間或25秒與60秒之間。
用於沖洗之鹽水或其他試劑之體積可為至多約5ml、約6ml、約7ml、約8ml、約9ml、約10ml、約15ml、約20ml或20ml以上。如一般技術者應瞭解，在使用注射器或其他容器投與造影劑-1之實施例中，投與個體之造影劑-1之真實量可針對保留於容器中之任何造影劑-1加以校正。舉例而言，保留於容器，及自容器輸送造影劑及輸入個體之管及針或傳遞儀器中之放射性之量可在已投與個體造影劑之後測定，且放射性之起始量與投與後保留量之間的差表示傳遞於個體之量。在一些情況下，容器或注射設備(例如導管、注射器)可在投與造影劑-1之後以溶液(例如鹽水溶液)沖洗。
用於注射之本發明造影劑(例如造影劑-1)之組合物可在注射器中製備。造影劑可藉由放射藥劑學(例如使用本文所述之方法)及/或PET製造中心製備且提供於保健專業人員來投與。需要時，造影劑-1之劑 量可以鹽水稀釋(例如本文所述)以獲得實際劑量體積。舉例而言，若造影劑-1之活性濃度如此高以致個體之適當劑量僅需約0.1mL，則可例如以無菌鹽水稀釋溶液，因此注射器含有約0.5ml至約6ml或6ml以上造影劑-1溶液以便投與。在一些實施例中，造影劑-1之注射體積係在0.5與約5ml、約1與約4ml、約2與約3ml之間、至少約0.5ml、約1ml、約2ml、約3ml、約4ml、約5ml、約6ml、約7ml、約8ml、約9ml、約10ml或10ml以上。熟習此項技術者將瞭解如何稀釋造影劑-1以產生足夠的投藥劑量體積。在一些態樣中，造影劑-1係在諸如小瓶、瓶或注射器之容器中提供，且必要時可轉移至諸如注射器之適合容器中以便投與。
包含本發明造影劑(例如造影劑-1)之組合物的組分可視投與個體之模式來選擇。一般技術者已知將本發明之造影劑有效傳遞至所需組織、細胞、器官或體液之各種投藥模式。在一些實施例中，使用一般技術者已知之方法靜脈內投與(例如靜脈內炔速注射)造影劑。
造影劑之適用投與劑量及特定投藥模式將視諸如以下之因素而變：年齡、體重及待造影之特定區域，以及所用特定造影劑、所涵蓋之診斷用途，及調配物形式，例如懸浮液、乳液、微球體、脂質體或其如本文所述之類似因素，且對於熟習此項技術者將顯而易知。
在一個實施例中，造影劑-1通常於鹽水溶液中，以約0.1與約20mCi之間的劑量(及劑量範圍及其中特定劑量之所有組合及子組合，且如下所述)或約0.5與約14mCi之間的劑量藉由靜脈內注射投與。使用一般技術者所熟知及/或如本文所述之技術進行造影。
如一般技術者將瞭解，依據給藥研究，可依據投與個體之所需最大劑量確定本發明造影劑(例如造影劑-1)之量，對於重要器官(例如膀胱)，放射劑量限於約5rem及/或約1rem有效劑量(ED)或1rem以下。在本發明之一些實施例中，投與造影劑-1之最大所需劑量或總量 係在約8mCi與約13mCi之間。在本發明之一些實施例中，投與造影劑-1之最大所需劑量或總量係在約10mCi與約13mCi之間。在本發明之一些實施例中，投與造影劑-1之最大所需劑量或總量係在約8mCi與約10mCi之間。在一些實施例中，所需劑量可小於或等於約15mCi、小於或等於約14mCi、小於或等於約13mCi、小於或等於約12mCi、小於或等於約11mCi，或小於或等於約10mCi，給藥時段為至多約10分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約6小時、約12小時、約24小時或約48小時。在一些實施例中，投與個體之最大造影劑-1劑量可為每約50kg體重每日小於約14μg。亦即在本發明之一些實施例中，投與個體之包含造影劑-1之組合物的最大劑量可為每公斤體重每日小於約0.28μg造影劑-1。
在一些實施例中，投與個體之造影劑-1之總量係在約0.1mCi與約30mCi之間，或在約0.5mCi與約20mCi之間。在一些實施例中，投與個體之造影劑-1之總量為小於或等於約50mCi、小於或等於約40mCi、小於或等於約30mCi、小於或等於約20mCi、小於或等於約18mCi、小於或等於約16mCi、小於或等於約15mCi、小於或等於約14mCi、小於或等於約13mCi、小於或等於約12mCi、小於或等於約10mCi、小於或等於約8mCi、小於或等於約6mCi、小於或等於約4mCi、小於或等於約2mCi、小於或等於約1mCi，或小於或等於約0.5mCi。投與總量可基於在至多或至少約30秒、約1分鐘、約10分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約6小時、約12小時、約24小時、約48小時或約1週之時段內投與個體之單次劑量或多次劑量來確定。
在本發明之一些態樣中，向個體投與約10與約13mCi之間，或約8至約10mCi之間的造影劑-1，且第一影像擷取時段係自投與(例如注射)時刻開始或自投與造影劑-1之前大於約0分鐘、約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘開始。在本發明之一些實施例中， 第一次造影持續至少約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約75分鐘、約90分鐘、約105分鐘、約120分鐘或120分鐘以上。在第一造影時段之後，個體可在投與造影劑-1後之至多約1、約2、約3、約4、約5、約6或6小時以上之期間經歷一或多個其他影像擷取時段。一或多個其他影像擷取時段之持續時間可在約3與約40分鐘、約5與約30分鐘、約7與約20分鐘、約9與約15分鐘之間，且可為約10分鐘。在一些實施例中，個體在第一次注射造影劑-1後可返回一次、兩次或三次或三次以上以便進行其他造影，其中可投與第二次、第三次或第三次以上造影劑-1注射。個體之造影劑-1之投與及影像擷取方法的非限制性實例包含向個體注射約10與約13mCi之間或約8至約10mCi之間的造影劑-1，其中影像擷取係在注射之前小於約10分鐘起始且持續約60分鐘。在一些實施例中，在注射造影劑-1後，使個體經歷其他影像擷取約10分鐘、或約20分鐘、或約30分鐘、或約40分鐘、或約50分鐘、或約60分鐘、約1小時，或約2小時，或約3小時，或約4小時及約4小時，或約5小時，或約6小時，或約7小時，或約8小時。
在一些實施例中，亦可使用專用於組織血流之試劑、使用熟習此項技術者已知之方法進行研究。接著可利用來自此等研究之影像區分來自例如藥劑-1之影像中所見之異常(由NET變化所造成)與全局、區域性或局部血流改變所致之異常。
例示性卡匣及反應系統
在一些實施例中，提供用於合成本發明之造影劑(例如造影劑-1)之系統、方法、套組及卡匣。在一些實施例中，可使用包含拋棄式或單次使用式卡匣之自動化反應系統製備造影劑。該卡匣可包含所有非放射性試劑、溶劑、管、閥、反應容器，及製備既定造影劑批料必需的其他裝置及/或組件。藉由簡單改變該卡匣，該卡匣使得反應系統 具有製造多種不同造影劑之靈活性與最小之交叉污染風險。術語「卡匣」意謂一件裝置，其經設計可以自動化反應系統之可動部分之機械運動自卡匣外(亦即外部)控制卡匣操作的方式可卸除及可互換地裝配於自動化反應系統上。在某些實施例中，卡匣包含線性閥排列，其各自連接至可藉由針刺膈膜密封小瓶或者藉由氣密性對插接頭(marrying joint)連接各種試劑、濾筒、注射器及/或小瓶之口。各閥可具有凸-凹接頭(male-female joint)，其與自動化合成器之相應移動臂連接。當卡匣連接至自動化反應系統時，臂之外旋轉可控制閥打開或關閉。自動化反應系統之其他可動部分經設計可夾於注射器柱塞尖端上，從而提高或壓低注射器筒。自動化反應系統可進一步包括控制器及一或多個與控制器電通信之可控閥。自動化反應系統亦可包括其他容器、閥、感測器、加熱器、加壓元件等與控制器電通信。自動化反應系統可由使用適用於控制閥打開及關閉、加熱、冷卻、壓力位準、流體運動、流速等之軟體的控制器操作。自動化反應系統可視情況包括電腦操作系統、軟體、控制器等，或其他組件。另外，自動化反應系統可包含卡匣座架。
自動化反應系統(例如親核反應系統)之實例包括(但不限於)Explora GN或RN合成系統(Siemens Medical Solutions USA,Inc.)、GE-Tracerlab-MX合成系統(GE Healthcare)、Eckert & Zeigler Modular-Lab合成系統等，其通常可在PET製造設施獲得。
自動化反應系統可進行如圖2中概述之眾多步驟，包括(但不限於)提供18F氟化物物質及造影劑前驅體(視情況呈溶液形式(例如本文所述，例如造影劑前驅體-1之乙腈溶液))、放射性標記反應(例如18F物質與造影劑前驅體形成造影劑之反應)(視情況於合成模組中)、純化(例如藉由製備型HPLC)、溶劑交換(例如藉由SepPak)、無菌過濾，及釋放於容器中。
在一些實施例中，自動化反應系統可利用包含反應模組與純化模組及/或調配模組流體連接之卡匣。圖3及4展示與用於合成造影劑之包含反應模組、純化模組及/或調配模組之例示性反應系統連接之卡匣的示意圖。圖5展示用於合成造影劑之包含反應模組之例示性反應系統的示意圖。舉例而言，反應模組可包括反應室，其中進行造影劑前驅體向造影劑之轉化。反應模組可包括氟化物物質源(例如18F)、造影劑前驅體源、試劑源(例如鹽)及諸如溶劑之其他組分的其他來源，其各自可視情況與反應室流體連接。反應模組亦可包含陰離子交換柱以便在將氟化物物質純化後引入反應室中。
反應時，將所得造影劑產物自反應模組轉移至純化模組以便進一步加工、處理及/或純化。純化模組可包括例如與一或多種用作溶離劑之溶劑源流體連接的管柱(例如HPLC管柱)。純化模組可進一步包含穩定劑源(例如抗壞血酸或其鹽)，在純化(例如藉由HPLC)時可將其添加至造影劑中。接著將純化造影劑轉移至調配模組中，其中可進行進一步純化及調配。調配模組可包括用於溶劑交換之C-18管柱及/或用於無菌過濾之過濾器。
在另一實施例中，卡匣包含反應模組及調配模組。本發明之反應模組可包括18F源、移除未反應之[18O]H2O的陰離子交換柱、銨鹽源、18F之稀釋劑源、造影劑前驅體(例如圖1中所示之造影劑前驅體-1，或其他造影劑前驅體)源、反應混合物之MeCN/H2O稀釋劑源、供18F與造影劑前驅體反應之反應容器、固相萃取管柱(例如C18管柱或其他適合管柱)與反應容器流體連通。陰離子交換柱包括吸附18F之固體吸附劑。未反應之[18O]H2O及殘餘反應雜質通過陽離子樹脂基質而不吸附於吸附劑上。反應模組亦包括與陰離子交換柱流體連通之洗滌溶液源以便提供洗滌溶液以將18F溶離出吸附劑，且包括與陰離子交換柱流體連通的溶離劑源(例如呈H2O/MeCN形式，或包含鹽之其他適 合溶離劑)以便將造影劑產物溶離出吸附劑。反應模組亦可包括所溶離18F之稀釋劑源。
本發明之裝置的調配模組可與反應模組流體連通且可包括固相萃取濾筒，其包括固體吸附劑(例如C-18或其他適合吸附劑)以吸附稀釋之造影劑、與固相萃取濾筒流體連通的洗滌溶液源(例如包含抗壞血酸、其鹽或其他適合洗滌溶液)以便提供洗滌溶液以洗掉吸附劑上之任何剩餘雜質，及與固相萃取濾筒流體連通的溶離流體源(例如乙醇/H2O，或其他適合溶離流體)以便將造影劑產物溶離出吸附劑。調配模組亦可包括稀釋劑源(例如包含抗壞血酸、其鹽或其他適合稀釋劑)以便稀釋溶離之造影劑。調配模組亦可與滅菌過濾器(例如Millipore Millex GV PVDF滅菌過濾器，或其他適合之滅菌過濾器)流體連通。
在一些實施例中，如下為使用自動化合成模組合成本發明之造影劑(例如造影劑-1)之通用程序。向合成模組提供[18F]氟化物物質(例如含於水溶液中)。在一些情況下，經由陰離子交換柱過濾氟化物物質(例如含於水溶液中)以移除未反應之[18O]H2O，其中[18F]-氟化物物質截留於陽離子樹脂基質內。管柱以溶液(例如鹼水溶液)洗滌以溶離[18F]-氟化物物質於反應容器中。稀釋(例如以MeCN)所得溶液，接著濃縮至乾燥(例如使用高溫及減壓)。視情況在一或多種試劑(例如活化劑)存在下將所得物質暴露於造影劑前驅體(例如造影劑前驅體-1)溶液。視情況將溶液加熱一段時間(例如至90-110℃且維持5-15分鐘)，接著冷卻。將溶液蒸乾(例如使用高溫及/或減壓)，接著在復原溶液(例如H2O/MeCN)中復原，接著使用所選溶離劑(例如NH4HCO2之H2O/MeCN溶液)純化(例如藉由Agilent BONUS-RP管柱HPLC)。收集產物，視情況稀釋(例如以抗壞血酸溶液)，接著轉移至調配模組。
在一個特定實施例中，提供卡匣用於自動化合成模組，例如GE TRACERlab MX合成模組。在一個實施例中，卡匣包含經特定設計用於自動化合成模組(例如GE TRACERlab MX合成模組)之成形活栓歧管的拋棄式滅菌總成。個別歧管係以線性或非線性方式連接以形成規定製備造影劑(例如造影劑-1)中所用之試劑之流動路徑的定向陣列(directional array)。在一些實施例中，卡匣主體含有至少一個包含複數個歧管位置(例如活栓)之歧管。舉例而言，主體可包含至少一、二、三、四根或四根以上歧管。卡匣可包含1至20個之間的歧管位置、1至15個之間的歧管位置、5與20個之間的歧管位置、5至15個之間的歧管位置。各歧管可能或可能不對稱。在一個實施例中，卡匣主體含有三根塑膠歧管，其各自配備五個標準成形活栓，從而具有總共15個總歧管位置。以luer配件改適個別活栓以容納溶劑、試劑、注射器、氣體及液體處理所需之管等。活栓適用於溶劑及試劑且可配備塑膠針，其上定位倒置之衝壓小瓶(punch vial)，而彼等特徵化管(featuring tubing)及注射器根據功能配備luer凸連接。在一些實施例中，卡匣包含複數根活栓歧管連接一或多個選自由以下組成之群的組件之線性排列：氣體入口、陰離子交換濾筒、C-18濾筒、注射器、溶劑儲集器、反應容器、HPLC系統、收集容器、抗壞血酸或其鹽溶液之儲集器及排氣口。在一些情況下，卡匣進一步包含管。在一些情況下，卡匣進一步包含造影劑合成模組，其中裝置係與該卡匣流體連接。在一些情況下，裝置能夠進行合成如本文所述之造影劑的方法(例如合成造影劑-1之方法)。
圖3中描繪可用於製備造影劑-1之卡匣組態的非限制性實例。以下提供15個歧管位置中每一者之連接的描述：1)luer連接-氣體入口及[18O]H2O回收；2)陰離子交換濾筒-QMA Light；3)針尖連接(spike connection)-SWFI；4)注射器-含有H2O及/或MeCN；5)luer連接-造影劑前驅體-1；6)luer連接-反應容器；7)HPLC入口；8)luer連接-乙醇； 9)luer連接-抗壞血酸；10)luer連接-收集容器；11)luer連接-最終產物小瓶；12)luer連接-tC18 light Sep Pak管柱入口；13)luer連接-tC18 light Sep Pak管柱出口；14)注射器-含有抗壞血酸；15)luer連接-反應容器及排氣裝置(exhaust)。使用配備長度較短之矽管的兩個luer凸連接將歧管一(活栓1-5)連接至歧管二(活栓6-10)且將歧管二連接至歧管三(活栓11-15)。個別歧管連接、luer配件及所有矽管均可輕易獲自商業供應商。
圖4中描繪可用於製備造影劑-1之卡匣組態的另一非限制性實例。以下提供15個歧管位置中每一者之連接的描述：1)luer連接-氣體入口及[18O]H2O回收；2)陰離子交換濾筒-QMA Light；3)針尖連接-MeCN；4)注射器-空；5)針尖連接-造影劑前驅體-1(例如MeCN溶液)；6)luer連接-反應容器；7)HPLC入口；8)針尖連接-抗壞血酸；9)luer連接-收集容器；10)注射器-含有乙醇及/或SFWI；11)luer連接-最終產物小瓶；12)針尖連接-H2O及/或MeCN；13)針尖連接-抗壞血酸；14)注射器-空；15)luer連接-反應容器及排氣裝置。使用配備長度較短之矽管的兩個luer凸連接將歧管一(活栓1-5)接合至歧管二(活栓6-10)。使用tC-18 Sep-Pak®及適當luer配接器將歧管二連接至歧管三(活栓11-15)。個別歧管連接、luer配件及所有矽管均可輕易獲自商業供應商。
在一些實施例中，本發明提供用於製備包含下式之造影劑： 或其鹽、游離鹼及/或醫藥學上可接受之配方或組合的卡匣。
醫藥組合物
一旦已製備或獲得本發明之化合物(例如式(I)、(V)、(VI)、 (VII)、(IX)或(X))化合物，可將其與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑合併以形成適用於投與個體(包括人類)之醫藥組合物。如熟習此項技術者將瞭解，可例如依據如下所述之投藥途徑、所傳遞之造影劑、藥劑傳遞時程及/或個體之健康/狀況來選擇賦形劑。醫藥組合物可為固體或液體。
本發明之醫藥組合物及根據本發明使用之醫藥組合物可包括醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」意謂任何類型之無毒性惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油；紅花子油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；清潔劑，諸如Tween 80；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；及磷酸鹽緩衝液，以及其他無毒性相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑根據調配者判斷亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之賦形劑包括如適於特定所需劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。調配及/或製造醫藥組合物藥劑之一般考慮可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott Williams & Wilkins,2005)。
本文所述之醫藥組合物可藉由藥理學技術中已知之任何方法製備。一般而言，此等製備方法包括以下步驟：使得本發明之化合物(「活性成分」)與載劑及/或一或多種其他配合劑締合，接著必要及/或需要時將產物成形及/或包裝為所需單次或多次劑量單位。
醫藥組合物可依單次單位劑量及/或複數個單次單位劑量形式進行批量製備、包裝及/或出售。如本文中所用，「單位劑量」為包含預定量活性成分之醫藥組合物的個別量。活性成分之量一般等於投與個體之活性成分之劑量及/或此劑量之適宜分數，諸如此劑量之二分之一或三分之一。
本發明之醫藥組合物中活性成分、醫藥學上可接受之賦形劑及/或任何其他成分的相對量將視所治療之個體的身分、體型及狀況而變，且進一步視組合物之投與途徑而變。舉例而言，組合物可包含0.1%至100%(w/w)之間的活性成分。
用於製造所提供醫藥組合物的醫藥學上可接受之賦形劑包括惰性稀釋劑、分散劑及/或成粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油類。賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、著色劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑亦可存在於組合物中。
例示性稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾燥澱粉、玉米澱粉、糖粉及其組合。
例示性防腐劑包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑及其他防腐劑。
例示性抗氧化劑包括α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、 丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、單硫甘油、偏亞硫酸氫鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、碘化鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硝酸鈉、亞硫酸鈉及硫代硫酸鈉。
例示性螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽及水合物(例如乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸鈣二鈉、乙二胺四乙酸二鉀及其類似物)、檸檬酸及其鹽及水合物(例如單水合檸檬酸)、反丁烯二酸及其鹽及水合物、蘋果酸及其鹽及水合物、磷酸及其鹽及水合物，及酒石酸及其鹽及水合物。例示性抗微生物藥防腐劑包括氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、西曲溴銨(cetrimide)、氯化十六烷基吡錠(cetylpyridinium chloride)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、丙三醇、海克替啶(hexetidine)、唑啶基脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及硫柳汞。
例示性抗真菌防腐劑包括對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及山梨酸。
例示性醇防腐劑包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚系化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯及苯乙醇。
例示性酸性防腐劑包括維生素A、維生素C、維生素E、β胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、去氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸及植酸。
其他防腐劑包括生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去鐵胺(deteroxime mesylate)、西曲溴銨、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸鈉(SLS)、月桂基***硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、偏亞硫酸氫鹽、Glydant Plus、Phenonip、對羥基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、 Neolone、Kathon及Euxyl。在某些實施例中，防腐劑為抗氧化劑。在其他實施例中，防腐劑為螯合劑。
例示性緩衝劑包括檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣(calcium glubionate)、葡庚糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、D-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、戊酮酸鈣、戊酸、磷酸氫二鈣、磷酸、磷酸三鈣、磷酸氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、緩血酸胺、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原質水、等張鹽水、林格氏溶液、乙醇等及其組合。
供經口及非經腸投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型亦可包含此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。在非經腸投與之某些實施例中，將本發明之結合物與諸如十六醇聚氧乙烯醚(Cremophor)、醇、油、改質油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其組合之增溶劑混合。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈1,3-丁二醇溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、林 格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何無刺激不揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併有在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌。
適用於傳遞本文所述之皮內醫藥組合物的設備包括短針設備，諸如以下中所述者：美國專利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；及5,417,662。皮內組合物可藉由限制針在皮膚內之有效刺入長度的設備(諸如PCT公開案WO 99/34850及中所述者其功能等效物)投與。經由液體噴射注射器及/或經由穿透角質層且產生達到真皮之噴流的針將液體疫苗傳遞至真皮之噴射設備為適合的。噴射設備描述於例如美國專利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；及PCT公開案WO 97/37705及WO 97/13537中。使用壓縮氣體來加速粉末形式疫苗穿過皮膚外層至真皮之彈道粉末/粒子傳遞設備為適合的。或者或另外，習知注射器可用於皮內投與之經典曼托法(mantoux method)中。
儘管本文提供之醫藥組合物的描述主要針對適用於投與人類之醫藥組合物，但熟習此項技術者應瞭解，此等組合物一般適用於投與各種動物。充分瞭解修改適用於投與人類之醫藥組合物以使得組合物適用於投與各種動物，且一般熟練獸醫藥理學家可用一般實驗來設計及/或進行此修改。
本發明之醫藥組合物可非經腸(例如藉由靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內注射)投與人類及/或動物。投藥模式將視預定用途而變，如此項技術中所熟知。
套組
提供包含如本文所述之造影劑或造影劑前驅體或其組合物及/或用於製備造影劑(例如造影劑-1)之系統、方法、套組及/或卡匣。在一些實施例中，提供用於投與造影劑(例如造影劑-1)之套組。在一些情況下，套組提供之組合物可用於或用於製備供偵測、造影及/或監測病症或病狀之造影劑。本發明之套組可包括例如包含造影劑或造影劑前驅體及使用說明書之容器。套組可包含無菌非熱解性調配物，其包含預定量造影劑或造影劑前驅體，及視情況選用之其他組分。可與造影劑(例如造影劑-1)聯合使用例如以向個體傳遞及/或投與造影劑之容器可為注射器、瓶、小瓶或管。本發明之套組中之說明書可關於合成造影劑或造影劑前驅體之方法、稀釋造影劑或造影劑前驅體之方法、投與個體造影劑以便診斷造影之方法，或其他使用說明書。造影劑或造影劑前驅體可在套組中提供，且其他製劑在使用之前可視情況包括將造影劑或造影劑前驅體稀釋至可用濃度。
在一些情況下，套組亦可包括一或多個小瓶，其含有稀釋劑以便製備造影劑(例如造影劑-1)組合物以便投與個體(例如人類)。稀釋劑小瓶可含有稀釋劑，諸如生理鹽水或水以便稀釋造影劑-1。舉例而言，造影劑-1可於即用型注射調配物中包裝於套組中，或可能需要一些復原或稀釋，藉此製備用於注射或輸注之最終組合物/調配物。
本發明之套組中之說明書亦可包括關於投與個體造影劑之說明書且可包括關於給藥、時序、應力誘導等資訊。舉例而言，套組可包括如本文所述之造影劑或造影劑前驅體以及描述預定應用及適當投與個體藥劑之說明書。如本文所用，「說明書」可定義說明及/或推廣 之組分，且通常包括本發明之包裝上或附於本發明之包裝上的書面說明書。說明書亦可包括以使得使用者將明顯認識到說明書與套組有關之任何方式提供的任何口頭(oral)或電子說明書，例如視聽(例如錄影帶、DVD)、網際網路及/或基於網之通信。書面說明書可呈管制藥品製造、使用或出售之政府機關所指定的形式，該等說明書亦可反映用於人類投與之製造、使用或出售之機關的核准。在一些情況下，說明書可包括混合特定量稀釋劑與特定量造影劑濃縮溶液或造影劑固體製劑，藉此例如製備用於注射或輸注之最終調配物，使得所得溶液處於適用於投與個體之濃度(例如處於本文所述之濃度)的說明書。套組可包括本發明之化合物的整個治療療法。
套組可在一或多個容器中含有任一或多種本文所述之組分。舉例而言，在一個實施例中，套組可包括混合套組之一或多種組分及/或分離及混合樣品及施用於個體之說明書。套組可包括容納本文所述之藥劑(例如造影劑前驅體或造影劑)之容器。藥劑可呈液體、凝膠或固體(例如散劑)形式。藥劑可無菌製備、包裝於注射器中且冷凍裝運。或者，可將其容納於小瓶或其他容器中供儲存。第二容器可具有無菌製備之其他藥劑。或者，套組可包括在注射器、小瓶、管或其他容器中預混及裝運之藥劑。套組可具有投與個體藥劑所需之組件中之一或多者或全部，諸如注射器或靜脈內針管及袋子。
亦應瞭解，含有本發明之套組之組件的容器，無論該容器為瓶、小瓶(例如具有隔膜)、安瓿、輸注袋或其類似物，均可包括其他標誌，諸如當製劑已經熱壓處理或以其他方式滅菌時變色之習知標記。本發明之套組可進一步包括其他組件，諸如注射器、標籤、小瓶、管、導管、針、孔及其類似物。在本發明之一些態樣中，套組可包括含有足夠投與之本發明造影劑(例如造影劑-1)之單次注射器且在本發明之一些態樣中套組可包括一個以上注射器。
適用於製備造影劑及套組之緩衝液包括例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺基水楊酸鹽及乙酸鹽緩衝液。較完全清單可見於美國藥典(United States Pharmacopoeia)。適用於製備造影劑及套組之凍乾助劑包括例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、聚葡萄糖、FICOLL®聚合物及聚乙烯吡咯啶(PVP)。適用於製備造影劑及套組之穩定化助劑包括例如抗壞血酸、半胱胺酸、單硫甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、龍膽酸及肌醇。適用於製備造影劑及套組之增溶助劑包括例如乙醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)嵌段共聚物(例如Pluronics®)及卵磷脂。在某些實施例中，增溶助劑為聚乙二醇、環糊精及Pluronics。適用於製備造影劑及套組之抑菌劑包括例如苯甲醇、氯化苯甲烴銨、氯丁醇及對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯。
定義
為方便起見，說明書、實例及隨附申請專利範圍中所用之某些術語列於此。
下文較詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。為達成本發明之目的，根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版封面內頁來鑑別化學元素，且特定官能基一般係如其中所述來定義。另外，有機化學以及特定功能部分及反應性之一般原理係描述於「Organic Chemistry,」Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，其整個內容係以引用的方式併入本文中。
本發明之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明涵蓋所有此等化合物，包括屬於本發明範疇之順式及反式異構體、R-及S-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外 消旋混合物，及其其他混合物。其他不對稱碳原子可存在於取代基(諸如烷基)中。所有此等異構體以及其混合物均意欲包括於本發明中。
含有任何各種異構體比率之異構體混合物可根據本發明來利用。舉例而言，在合併僅兩種異構體的情況下，本發明涵蓋含有50：50、60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2、99：1或100：0異構體比率之所有混合物。一般技術者易瞭解，涵蓋類似比率的較複雜異構體混合物。
若例如需要本發明化合物之特定對映異構體，則其可藉由不對稱合成，或藉由對掌性助劑衍生來製備，其中將所得非對映異構體混合物分離且***輔助基團以提供所需純對映異構體。或者，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)的情況下，與適當光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，接著藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析方法解析由此形成之非對映異構體，及隨後回收純對映異構體。
如本文所用，術語「烷基」具有其在此項技術中之一般含義且係指飽和脂族基之基團，包括直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基(脂環)基、經環烷基取代之烷基及經烷基取代之環烷基。在一些情況下，烷基可為低碳烷基，亦即具有1至10個碳原子之烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基)。在一些實施例中，直鏈或分支鏈烷基可在其主鏈中具有30個或30個以下碳原子，且在一些情況下具有20個或20個以下碳原子。在一些實施例中，直鏈或分支鏈烷基可在其主鏈中具有12個或12個以下碳原子(例如對於直鏈為C1-C12、對於分支鏈為C3-C6)、6個或6個以下，或4個或4個以下碳原子。同樣地，環烷基可在其環結構中具有3-10個碳原子，或在環結構中具有5、6或7個碳原子。烷基實例包括(但不限於)甲基、乙 基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、己基及環己基。
術語「烯基」及「炔基」具有其在此項技術中之一般含義且係指長度及對上述烷基之可能取代類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵之不飽和脂族基。
在某些實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-4個碳原子。說明性脂族基因此包括(但不限於)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、正己基、第二己基、部分及其類似基團，其又可帶有一或多個取代基。烯基包括(但不限於)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基及其類似基團。代表性炔基包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基及其類似基團。
如本文所用，術語「環烷基」特定言之係指具有三至十個、較佳三至七個碳原子之基團。適合環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團，如在其他脂族、雜脂族或雜環部分之情況下，其可視情況經包括(但不限於)以下之取代基取代：脂族基；雜脂族基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2 ；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、雜脂族基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中上文及本文所述之任何脂族基、雜脂族基、芳基烷基或雜芳基烷基取代基均可經取代或未經取代、為分支鏈或非分支鏈、環狀或非環狀，且其中上文及本文所述之任何芳基或雜芳基取代基均可經取代或未經取代。本文所述之實例中所示之特定實施例說明一般可適用取代基之其他實例。
術語「雜烷基」具有其在此項技術中之一般含義且係指如本文所述之烷基的一或多個碳原子經雜原子置換。適合雜原子包括氧、硫、氮、磷及其類似物。雜烷基實例包括(但不限於)烷氧基、胺基、硫酯、聚(乙二醇)及經烷基取代之胺基。
術語「雜烯基」及「雜炔基」具有其在此項技術中之一般含義且係指長度及對上述雜烷基之可能取代類似，但分別含有至少一個雙鍵或參鍵之不飽和脂族基。
本發明化合物之上述脂族(及其他)部分的取代基之一些實例包括(但不限於)脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CHF2；-CH2F；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文所述之任何脂族基、雜脂族基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基均可經取代或未經取代、為分支鏈或非分支鏈、環狀或非環狀，且其中上文及本文所述之任何芳基或雜芳基取代基均可經取代或未經取代。本文所述之實例中所示之特定實 施例說明一般可適用取代基之其他實例。
術語「芳基」具有其在此項技術中之一般含義且係指視情況經取代之具有單環(例如苯基)、多環(例如聯苯)或多個稠環、其中至少一者為芳族(例如1,2,3,4-四氫萘基、萘基、蒽基或菲基)之芳族碳環基團。亦即，至少一個環可具有共軛π電子系統，而其他鄰接環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基。芳基可如本文所述視情況經取代。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述、可形成穩定化合物之取代基。在一些情況下，芳基為較佳具有3-14個碳原子(各自可經取代或未經取代)之穩定單環或多環不飽和部分。「碳環芳基」係指芳環上之環原子為碳原子之芳基。碳環芳基包括單環碳環芳基及多環或稠合化合物(例如兩個或兩個以上鄰接環原子為兩個鄰接環共用)，諸如萘基。
術語「雜芳基」具有其在此項技術中之一般含義且係指包含至少一個雜原子作為環原子之基團。「雜芳基」為較佳具有3-14個碳原子(各自可經取代或未經取代)之穩定雜環或多雜環不飽和部分。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述、可形成穩定化合物之取代基。在一些情況下，雜芳基為具有五至十個環原子之環狀芳基，其中一個環原子係選自S、O及N；零、一或兩個環原子為獨立地選自S、O及N之其他雜原子；且其餘環原子為碳，該基團經由任何環原子連接至分子之其餘部分，諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基及其類似基團。
亦應瞭解，如本文中所定義之芳基及雜芳基部分可經由烷基或雜烷基部分連接，因此亦包括-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷 基)雜芳基及-(雜烷基)雜芳基部分。因此，如本文所用，片語「芳基或雜芳基部分」與「芳基、雜芳基、-(烷基)芳基、-(雜烷基)芳基、-(雜烷基)雜芳基及-(雜烷基)雜芳基」可互換。取代基包括(但不限於)任何先前提及之取代基，亦即對於脂族部分或對於如本文所揭示之其他部分所述、可形成穩定化合物之取代基。
應瞭解，芳基及雜芳基(包括雙環芳基)可未經取代或經取代，其中取代包括其上之一或多個氫原子獨立地經任一或多個以下部分置換：包括(但不限於)脂族基；脂環基；雜脂族基；雜環基；芳族基；雜芳族基；芳基；雜芳基；烷基芳基；雜烷基芳基；烷基雜芳基；雜烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳氧基；烷硫基；芳硫基；雜烷硫基；雜芳硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2F；-CHF2；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出現時獨立地包括(但不限於)脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基或雜烷基雜芳基，其中上文及本文所述之任何脂族基、脂環基、雜脂族基、雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基均可經取代或未經取代、為分支鏈或非分支鏈、飽和或不飽和，且其中上文及本文所述之任何該芳族基、雜芳族基、芳基、雜芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)雜芳基取代基均可經取代或未經取代。另外，應瞭解，任何兩個鄰接基團結合在一起均可表示4、5、6或7員經取代或未經取代之脂環或雜環部分。本文所述之特定實施例說明一般可適用取代基之其他實例。
術語「雜環」具有其在此項技術中之一般含義且係指含有至少一個雜原子作為環原子，在一些情況下含有1至3個雜原子作為環原 子，其餘環原子為碳原子之環狀基團。適合雜原子包括氧、硫、氮、磷及其類似物。在一些情況下，雜環可為環結構包括一至四個雜原子之3至10員環結構或3至7員環。
術語「雜環」可包括雜芳基、飽和雜環(例如環雜烷基)基團或其組合。雜環可為飽和分子或可包含一或多個雙鍵。在一些情況下，雜環為氮雜環，其中至少一個環包含至少一個氮環原子。雜環可與其他環稠合形成多環雜環。雜環亦可與螺環基團稠合。在一些情況下，雜環可經由環中氮或碳原子連接至化合物。
雜環包括例如噻吩、苯并噻吩、噻嗯、呋喃、四氫呋喃、哌喃、異苯并呋喃、烯、呫噸、氧硫雜蒽、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、咪唑、吡唑、吡嗪、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酚嗪、啶、喹喏啉、喹唑啉、啉、喋啶、咔唑、咔啉、***、四唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、吩嗪、啡砷嗪、啡噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、噁嗪、哌啶、高哌啶(六亞甲基亞胺)、哌嗪(例如N-甲基哌嗪)、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮)、磺內醯胺、磺內酯、其其他飽和及/或不飽和衍生物及其類似物。雜環可視情況在一或多個位置經如本文所述之此等取代基取代。在一些情況下，雜環可經由雜原子環原子(例如氮)鍵結於化合物。在一些情況下，雜環可經由碳環原子鍵結於化合物。在一些情況下，雜環為吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吖啶、吖啶-9-胺、聯吡啶、啶、喹啉、苯并喹啉、苯并異喹啉、啡啶-1,9-二胺或其類似物。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」係指選自氟、氯、溴及碘之原子。
術語「鹵烷基」表示如上定義之烷基具有一、二或三個鹵素原 子連接於其且實例為諸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基及其類似基團之基團。
如本文所用，術語「胺基」係指一級(-NH2)、二級(-NHRx)、三級(-NRxRy)或四級(-N+RxRyRz)胺，其中Rx、Ry及Rz獨立地為如本文中所定義之脂族、脂環、雜脂族、雜環、芳基或雜芳基部分。胺基實例包括(但不限於)甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙胺基、異丙胺基、N-哌啶基、三甲胺基及丙胺基。
術語「炔烴」具有其在此項技術中之一般含義且係指含有至少一個參鍵之分支鏈或非分支鏈不飽和烴基。炔烴之非限制性實例包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔及其類似物。炔烴基可經取代及/或具有一或多個氫原子經諸如羥基、鹵素、烷氧基及/或芳基之官能基置換。
如本文所用，術語「烷氧基」(alkoxy；alkyloxy)或「硫烷基」係指如先前定義之烷基經由氧原子或經由硫原子連接至母分子部分。在某些實施例中，烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他實施例中，烷基含有1-10個脂族碳原子。在其他實施例中，本發明中所用之烷基、烯基及炔基含有1-8個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，烷基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基及正己氧基。硫烷基實例包括(但不限於)甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基及其類似基團。
術語「芳氧基」基團-O-芳基。術語「醯氧基」係指基團-O-醯基。
術語「烷氧基烷基」係指烷基經至少一個烷氧基(例如一、二、三個或三個以上烷氧基)取代。舉例而言，烷氧基烷基可為視情況經 取代之-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)。在一些情況下，烷氧基烷基可視情況經另一烷氧基烷基(例如-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基))取代，該另一烷氧基烷基視情況經取代。
應瞭解，如本文所述之上述基團及/或化合物可視情況經任何數目個取代基或功能部分取代。亦即，任何上述基團均可視情況經取代。如本文所用，術語「經取代」意欲包括有機化合物之所有可允許取代基，「可允許」為處於一般技術者已知之化學價態規則之範圍中。一般而言，術語「經取代」前無論有或無術語「視情況」，及本發明之式中所含之取代基，均指指定結構中之氫基經特定取代基置換。當任何指定結構中一個以上位置可經一個以上選自特定群組之取代基取代時，在每一位置之取代基可相同或不同。應瞭解，「經取代」亦包括產生穩定化合物，例如不自發經歷諸如重排、環化、消除等之轉化的取代。在一些情況下，「經取代」一般可指以如本文所述之取代基置換氫。然而，如本文所用，「經取代」不涵蓋置換及/或改變藉以鑑別分子之關鍵官能基，例如使得「經取代」之官能基經由取代變成不同官能基。舉例而言，「經取代之苯基」必須仍包含苯基部分且不可能因此定義中之取代而修改變成例如吡啶環。在一個廣泛態樣中，可允許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。說明性取代基包括例如本文所述者。適當有機化合物的可允許取代基可為一或多個相同或不同的取代基。為達成本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之有機化合物的任何可允許取代基，其滿足雜原子價態。此外，本發明不意欲以任何方式受限於有機化合物之可允許取代基。本發明預想之取代基與變數之組合較佳為可形成適用於形成造影劑或造影劑前驅體之穩定化合物的組合。如本文所用，術語「穩定」較佳係指化合物具有的穩定性足以允許製造且使化合物完整性維持足 以偵測的時段且較佳維持足以適用於本文詳述之目的的時段。
取代實例基包括(但不限於)鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、膦酸酯、亞膦酸酯、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN、芳基、芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、胺基、鹵離子、烷硫基、側氧基、醯烷基、羧基酯、-甲醯胺基、醯氧基、胺基烷基、烷基胺基芳基、烷基芳基、烷胺基烷基、烷氧芳基、芳基胺基、芳烷胺基、烷基磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥烷基、鹵烷基、烷基胺基烷基羧基-、胺基甲醯胺基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全鹵烷基、芳基烷氧基烷基及其類似基團。
如本文所用，術語「測定」一般係指分析物質或信號，例如以定量或定性方式，及/或偵測存在或不存在物質或信號。
如本文所用，術語「診斷造影」係指用以偵測造影劑之程序。
如本文所用，術語「診斷」涵蓋鑑別、確認及/或表徵病狀、疾病及/或病症。
「診斷套組」或「套組」包含含於一或多個小瓶中的一組組分，稱為調配物，其由實施中的最終使用者在臨床或藥劑學背景中用以合成診斷性放射性藥品。舉例而言，套組可由實施中的最終使用者在臨床或藥劑學背景中用以合成及/或使用診斷性放射性藥品。在一些實施例中，除實施中的最終使用者通常可得之組分外，套組可提供合成及使用診斷性藥品的所有必要組分，諸如注射用水或鹽水及/或放射性同位素(例如18F)、在合成及操縱放射性藥品期間處理套組之設備(若需要)、投與個體放射性藥品必需之設備(諸如注射器、護罩、造影設備及其類似物)。在一些實施例中，造影劑可以含於調配物中之 最終形式提供給最終使用者，該調配物通常以凍乾固體或水溶液形式含於一個小瓶或注射器中。
如本文所用，「個體之一部分」係指個體之特定區域、個體之位置。舉例而言，個體之一部分可為個體之腦、心臟、血管結構、心臟容器等。
如本文所用，測試「時段(session)」可為個體所經歷之單一測試方案。
如本文所用，術語「個體」係指人類或非人類哺乳動物或動物。非人類哺乳動物包括家畜動物、伴侶動物、實驗動物及非人類靈長類動物。非人類個體亦特定言之包括(不限於)馬、牛、豬、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠、沙鼠、倉鼠、貂及兔。在本發明之一些實施例中，個體係稱作「患者」。在一些實施例中，患者或個體可處於醫師或包括(但不限於)以下之其他保健工作者的照料下：已向醫師或其他保健工作者諮詢、自其接受建議或接受處方或其他建議之某人。
本文所述之任何化合物均可呈多種形式，諸如(但不限於)鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體。
在某些實施例中，造影劑為造影劑之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在正確醫學判斷之範疇內、適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且與合理收益/風險比相稱之彼等鹽。已熟知此項技術中之醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(以引用的方式併入本文中)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼的鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽的實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過 氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)所形成的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒性銨、四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，該等相對離子諸如為鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。
在某些實施例中，化合物呈水合物或溶劑合物形式。如本文所用，術語「水合物」係指化合物與一或多個水分子非共價締合。同樣地，術語「溶劑合物」係指化合物與一或多個有機溶劑分子非共價締合。
在某些實施例中，本文所述之化合物可以各種互變異構體形式存在。如本文所用，術語「互變異構體」包括兩種或兩種以上因至少一次氫原子形式遷移及至少一次價態變化(例如單鍵至雙鍵、參鍵至單鍵，或反之亦然)而可相互轉化之化合物。互變異構體之精確比率 係視包括溫度、溶劑及pH值之若干因素而定。互變異構化(亦即提供互變異構體對之反應)可由酸或鹼催化。例示性互變異構化包括酮至烯醇；醯胺至醯亞胺；內醯胺至內醯亞胺；烯胺至亞胺；及烯胺至(不同)烯胺互變異構化。
在某些實施例中，本文所述之化合物可以各種異構體形式存在。如本文所用，術語「異構體」包括任何及所有幾何異構體及立體異構體(例如對映異構體、非對映體等)。舉例而言，「異構體」包括屬於本發明範疇之順式及反式異構體、E-及Z-異構體、R-及S-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物，及其其他混合物。舉例而言，異構體/對映異構體在一些實施例中可以實質上無相應對映異構體之形式提供，且亦可稱作「經光學增濃」。如本文所用，「光學增濃」意謂化合物係由顯著較大比例之一種對映異構體組成。在某些實施例中，本發明之化合物係由至少約90重量%之較佳對映異構體組成。在其他實施例中，化合物係由至少約95重量%、98重量%或99重量%之較佳對映異構體組成。較佳對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之任何方法，包括對掌性高壓液相層析(HPLC)，及形成及結晶對掌性鹽而自外消旋混合物分離，或藉由不對稱合成來製備。參看例如Jacques，等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.，等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
考慮以下實例可進一步瞭解本發明之此等及其他態樣，該等實例意欲說明本發明之某些特定實施例，而非限制其範疇，其範疇如由申請專利範圍界定。
實例 實例1 合成4-甲基苯磺酸3-(4-((1,2-雙(第三丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯
實例1A 合成1,2-雙(第三丁氧羰基)-1-[3-溴-4-(3-羥基丙氧基)苯甲基]-胍
向1,2-雙(第三丁氧羰基)-1-[3-溴-4-羥苯甲基]-胍(關於合成，參看例如Purohit等人，國際PCT專利公開案第WO2008/083056號，其係以引用的方式併入本文中)(2.0g，4.51mmol)溶解於無水DMF(45mL)中之溶液中添加K2CO3(1.12g，8.13mmol)及3-溴丙醇(816mg，5.87mmol)且使用油浴將反應混合物升溫至50℃。2小時之後，以水(30mL)稀釋反應混合物，且分離水層，接著以EtOAc(3×100mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮為固體。使用矽膠層析(4：1至3：2己烷：EtOAc)純化粗物質，得到白色固體產物(2.00g，88%產率)。1H NMR(CDCl3,600MHz)：δ 9.42(brs,1H),9.27(brs,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.26(m,1H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),5.08(brs,2H),4.19(t,J=5.4Hz,2H),3.92(m,2H),2.16(m,1H),2.18(m,2H),1.51(s,9H),1.43(s,9H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)：δ 163.8,160.8,155.0,154.3,144.8,133.1,132.6,127.9,113.0,111.7,84.7,79.2,67.8,60.6,46.7,31.9,28.5,28.3。
實例1B 合成4-甲基苯磺酸3-(4-((1,2-雙(第三丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯
向實例1A之產物(339mg，0.676mmol)溶解於無水CH2Cl2(6.76mL)中之溶液中添加TsCl(155mg，0.812mmol)、DMAP(99mg，0.812mmol)及Et3N(0.141mL，1.01mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著濃縮為黃色油狀物。使用矽膠層析(4：1己烷：EtOAc)直接純化粗物質，得到無色油狀物(384.3mg，87%產率)。1H NMR(CDCl3,600MHz)：δ 7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.21(m,3H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),5.08(brs,2H),4.30(t,J=6.0Hz,2H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),2.37(s,3H),2.16(m,2H),1.51(s,9H),1.43(s,9H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)：δ 160.6,154.9,154.0,145.0,133.0,132.9,132.7,130.0,128.0,112.9,111.9,84.7,79.0,67.0,64.1,46.4,29.0,28.5,28.2,21.8。
實例2 合成4-溴苯磺酸3-(4-((1,2-雙(第三丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯
向實例1A之產物(300mg，0.598mmol)溶解於無水CH2Cl2(6.0mL)中之溶液中添加BsCl(183.3mg，0.718mmol)、DMAP(87.7mg，0.718mmol)及Et3N(0.125mL，0.897mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2.5小時，接著濃縮為油狀物。使用矽膠層析(4：1己烷：EtOAc)直接 純化粗物質，得到無色油狀物(395.6mg，92%產率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 9.40(brs,2H),7.72-7.67(m,2H),7.55-7.50(m,3H),7.24(dd,J=3,9Hz,1H),6.69(d,J=9Hz,1H),5.11(brs,2H),4.35(t,J=6.0Hz,2H),3.97(t,J=6.0Hz,2H),2.18(m,2H),1.47(s,9H),1.39(s,9H)；13C NMR(4：1,CDCl3：DMSO-d 6 ,150MHz)：δ 160.7,160.5,157.1,153.5,134.0,132.0,131.6,130.3,130.2,128.6,128.3,127.2,127.2,112.4,111.3,84.5,79.0,66.8,63.4,42.3,27.4。
實例3 合成甲烷磺酸3-(4-((1,2-雙(第三丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯
向實例1A之產物(300mg，0.598mmol)溶解於無水CH2Cl2(6.0mL)中之溶液中添加MsCl(55.8μL，0.718mmol)、DMAP(87.7mg，0.718mmol)及Et3N(0.125mL，0.897mmol)。在室溫下攪拌反應混合物45分鐘，接著濃縮得到油狀物。使用矽膠層析(4：1己烷：EtOAc)直接純化粗物質，得到無色油狀物(245.6mg，71%產率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 9.35(brs,2H),7.56(d,J=3.0Hz,1H),7.26(m,1H).6.84(d,J=9.0Hz,1H),5.09(brs,2H),4.53(t,J=6.0Hz,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.01(s,3H),2.29(m,2H),1.52(s,9H),1.43(s,9H)；13C(CDCl3,150MHz)：δ 160.7,154.9,154.1,133.3,133.1,128.0,132.2,113.2,110.7,128.3,84.7,80.5,66.9,64.6,46.7,29.9,28.5,28.2。
實例4 合成三氟甲烷磺酸3-(4-((1,2-雙(第三丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧 基)丙酯
向實例1A之產物(300mg，0.598mmol)溶解於無水CH2Cl2(6.0mL)中之溶液中添加Tf2O(203mg，0.718mmol)、DMAP(87.7mg，0.718mmol)及Et3N(0.125mL，0.897mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著濃縮得到油狀物。使用矽膠層析(4：1至1：1己烷：EtOAc)直接純化粗物質，得到無色油狀物(312mg，82%產率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 9.39(brs,2H),7.54(d,J=3.0Hz,1H),7.26(m,1H),6.84(d,J=9.0Hz,1H),5.08(brs,2H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.81(t,J=6.0Hz,2H),2.27(m,2H),1.50(s,9H),1.39(s,9H)；13C NMR(CDCl3,150MHz)：δ 160.7,154.9,154.3,133.2,132.8,128.1,113.2,112.0,84.7,79.3,65.8,46.7,40.7,32.4,28.5,28.2；19F NMR(CDCl3,282MHz)：δ -75.5(s)。
實例5
以下實例描述合成式(II)化合物，包括(但不限於)造影劑前驅體-1。實例更特定言之提供根據圖6中所示之流程來合成造影劑前驅體-1之三氟乙酸鹽。
實例5A 合成3-溴-4-(3-羥基丙氧基)苯甲腈(化合物1)
將3-溴-4-羥基苯甲腈(10.0g，50.5mmol)溶解於丙酮中且在環境溫度下依次以1-溴-3-丙醇(19.0g，138mmol)及K2CO3(20.9g，151mmol)處理。將所得懸浮液升溫至50℃且維持3日。在冷卻至環境溫度之後，藉由過濾移除固體，用丙酮澈底洗滌，且濃縮濾液。藉由 SiO2層析(A：己烷；B：EtOAc；0-100%B，歷經35.4分鐘；200mL/min；330g管柱)純化得到固體。自熱MTBE(131mL)及戊烷(130mL)再結晶來進一步純化，其中在-20℃冷卻(12小時)以誘導沈澱，得到固體(7.2g，58%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.78(s,1H),7.56(d,J=9Hz,1H),6.94(d,J=6Hz,1H),4.23(t,J=6Hz,2H),3.88(t,J=6Hz,2H),2.08(m,J=6Hz,2H)。
實例5A-1
以下實例描述使用實例5A之替代性合成方法來合成化合物1。將3-溴-4-羥基苯甲腈(0.100kg，0.505mol)添加至反應容器中，接著添加2-丁酮(1.00L)、3-氯-1-丙醇(50mL，0.598mol)、Na2CO3(80.6g，0.760mol)及NaI(15.0g，0.100mol)。接著使用鋁箔避光保護反應混合物，加熱至回流且攪拌隔夜。23小時之後，未反應之起始物質有剩餘。接著再添加3-氯-1-丙醇(8.7mL，0.10mol)，且使混合物恢復回流。在34小時總回流時間之後，移除熱，且歷經19小時將容器緩慢冷卻至22.8℃，隨後添加MTBE(1.00L)。攪拌所得溶液44分鐘，接著經由含有5cm矽藻土床之C類燒結玻璃漏斗過濾。以若干小份MTBE沖洗反應容器及矽藻土床，且真空濃縮合併之濾液。
將粗固體溶解於回流MTBE(410mL)中，接著以庚烷(410mL)處理14分鐘以形成油狀物。添加完成後，移除加熱套且將二相冷卻至29.9℃。1小時之後，所得懸浮液以庚烷(1.18L)稀釋，攪拌66分鐘，接著經由C類燒結玻璃漏斗過濾。固體以9：1庚烷：MTBE(398mL)洗滌，接著轉移至乾燥盤中且置於真空烘箱中。在35±5℃下乾燥36小時之後，獲得118.4g固體(0.462mol；91.5%)。
實例5B 合成3-溴-4-(3-羥基丙氧基)苯甲胺鹽酸鹽(化合物2)
將化合物1(5.0g，19.5mmol)懸浮於THF中，接著在環境溫度下攪拌直至觀察到完全溶解為止。接著逐滴添加BH3．THF(42.9mmol；42.9mL於THF中之1.0M溶液)且將所得混合物加熱至回流。5小時之後，將混合物冷卻至4℃，接著以MeOH(50mL)謹慎處理。將HCl(氣態)鼓泡通過溶液30分鐘，接著在真空中移除所有揮發物。將由此獲得之白色固體溶解於MeOH(17.8mL)中，接著依次以MTBE(36mL)及己烷(40mL)處理。攪拌所得懸浮液30分鐘，收集白色固體，接著乾燥至恆重(4.7g，81%)。此物質未經進一步純化便直接用於隨後步驟中。
實例5B-1
以下實例描述使用實例5B之替代性合成方法來合成化合物2。在氮氣下將化合物1(118.4g，0.462mol)連同無水THF(1.16L)一起轉移至反應容器中。攪拌混合物直至觀察到完全溶解為止，接著以BH3．THF(1.02mol；1.02L於THF中之1.0M溶液)緩慢處理20分鐘。在添加完成之後，將反應容器加熱至回流且維持隔夜。接著將所得懸浮液冷卻至29.9℃，隨後應用冰水浴以將內部溫度進一步降至4.9℃。接著逐滴添加鹽酸(1.25mol；1.00L於MeOH中之1.25M溶液)歷經94分鐘；pH 3之量測值證實中間物酸鹽物質完全水解。接著將所得混合物真空(<35℃)濃縮至乾燥，得到固體(172.1g)。
將粗產物連同MeOH(279mL)一起轉移至新的清潔反應容器中。攪拌20分鐘之後，所得懸浮液以MTBE(550mL)處理，攪拌16分鐘，接著以庚烷(1.10L)稀釋。2.5小時之後，經由C類燒結玻璃漏斗過濾來分離固體，接著以1：1庚烷：MTBE(410mL)洗滌，隨後轉移至真空烘箱中。在35±5℃下乾燥10小時之後，獲得119.2g固體物質。
實例5C 合成1,3-雙(第三丁氧羰基)-[3-溴-4-(3-羥基丙氧基)苯甲基]-胍(化合物3)
將化合物2(0.438g，1.48mmol)溶解於MeOH(7.00mL)中，且在環境溫度下依次以N,N'-雙第三丁氧羰基-1H-吡唑甲胱(0.412g，1.33mmol)及i-Pr2NEt(0.380g，2.95mmol)處理。攪拌所得混合物3小時，接著濃縮且藉由SiO2層析純化(A：己烷；B：EtOAc；0-100%B，歷經19.2分鐘；40mL/min；40g管柱)，獲得呈白色泡沫狀之產物(0.61g，82%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.5(t,1H),7.5(d,1H),7.2(dd,1H),6.85(d,1H),4.52(d,2H),4.18(t,2H),3.9(t,2H),2.1(m,2H),1.52(s,9H),1.47s(s,9H)。
實例5C-1
以下實例描述使用實例5C之替代性合成方法來合成化合物3。將化合物2(119.1g，0.401mol)與MeOH(1.13L)、N,N'-雙第三丁氧羰基-1H-吡唑甲胱(126.4g，0.408mol)及i-Pr2NEt(82.0ml，0.461mol)一起轉移至反應容器中。在環境溫度下攪拌所得混合物13小時，接著以EtOAc(150mL)處理且真空濃縮至乾燥(305.7g)。使用1.31L EtOAc將由此獲得之粗油狀物轉移至分液漏斗中，接著以去離子水(417mL)洗滌。水層以EtOAc(600mL)進一步洗滌，且合併之有機層依次以307mL 0.5M NaHSO4．H2O、300mL去離子水及300mL 0.5M NaHCO3洗滌，接著經過量Na2SO4乾燥。經由C類燒結玻璃漏斗過濾來移除乾燥劑，接著以EtOAc(190mL)洗滌。真空濃縮經合併之濾液，得到淺褐色黏性油狀物(213g)。
實例5D 合成4-溴苯磺酸3-(4-((2,3-雙(第三丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯(化合物4)
在環境溫度下依次以4-溴苯磺醯氯(173mg，0.677mmol)、Et3N(80.62mg，0.796mmol)、DMAP(4.86mg，3.98mmol)及CH2Cl2(8mL)處理化合物3(0.2g，0.4mmol)。攪拌所得溶液24小時，接著真空移除所有揮發物。以己烷：EtOAc(10mL；9：1 v/v)濕磨殘餘物，獲得白色固體，其藉由過濾來收集。藉由SiO2層析(A：己烷；B：EtOAc；0-100%B，歷經15.4分鐘；35ml/min；24g管柱)純化，得到呈黏性白色固體狀之產物(174mg，60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.53(t,1H),7.66(m,2H),7.5(m,3H),7.17(m,1H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),4.53(d,J=5Hz,2H),4.33(t,J=6Hz,2H),3.93(t,J=6Hz,2H),2.16(m,2H),1.53(s,9H),1.47(s,9H)。
實例5D-1
以下實例描述使用關於實例5D之替代性合成方法來合成化合物4。在氮氣下使用無水CH2Cl2(2.00L)將化合物3(212.9g，0.424mol)轉移至反應容器中，接著攪拌15分鐘直至發生完全溶解為止。依次以4-溴苯磺醯氯(125.5g，0.491mol)、Et3N(80.0mL，0.573mol)及DMAP(2.06g，0.017mol)處理所得溶液，接著在環境溫度下劇烈攪拌16小時。注意：因為在添加DMAP之後內部溫度達到33.9℃，所以該過程為相對放熱過程。接著再添加4-溴苯磺醯氯(10.5g，0.041mol)且攪拌所得混合物19小時。再使用4-溴苯磺醯氯(20.9g，0.082mol)及Et3N(11.3mL，0.081mol)再次重複此過程，接著在環境溫度下 劇烈攪拌8小時。接著以去離子水(600mL)處理所得溶液，同時轉移至分液漏斗中。接著分離各層且以CH2Cl2(290mL)洗滌水層。合併之有機層以5%NaHCO3水溶液(380mL)進一步洗滌，經過量Na2SO4乾燥，接著過濾且真空濃縮。藉由使用10-20%EtOAc/庚烷之矽膠層析(每公克粗產物約20g SiO2)部分純化粗產物；合併類似溶離份且真空濃縮為固體。由此獲得之粗物質經由MTBE(804mL)及庚烷(1580mL)濕磨來進一步純化，接著經由C類燒結玻璃漏斗過濾來分離。濾餅以9：1庚烷/MTBE(467mL)洗滌，接著轉移至真空烘箱中且在環境溫度下乾燥15小時(149.4g，0.207mol；48.9%)。
實例5E 合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯三氟乙酸鹽(造影劑前驅體-1之TFA鹽)
向25mL圓底燒瓶中依次饋入化合物4(3.00g，4.15mmol)、CH2Cl2(6mL)，且攪拌所得懸浮液直至觀察到完全溶解為止。接著添加三氟乙酸(6mL，78.3mmol)且再攪拌混合物4小時。接著移除所有揮發物，且以EtOAc(20mL)處理殘餘物。在室溫下攪拌所得混合物3小時，期間沈澱白色固體。在中等孔隙率燒結玻璃漏斗上收集固體，接著以EtOAc(20mL)澈底洗滌，且乾燥至恆重(2.5g，95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.54(m,4H),7.4(d,1H),7.15(m,1H),6.9(d,1H),4.15(m,4H),3.86(m,2H),1.92(m,2H)。
實例5E-1
以下實例描述使用關於實例5E之替代性合成方法來合成造影劑前驅體-1之TFA鹽。將化合物4(149.4g，0.207mol)溶解於 CH2Cl2(1.20L)中，接著在環境溫度下以整份TFA(300mL)處理。14小時之後，真空移除所有揮發物且以EtOAc(1.32L)直接處理粗油狀物。3小時之後，所得懸浮液經由C類燒結玻璃漏斗過濾且以EtOAc(2×140mL)洗滌固體。接著將濾餅轉移至玻璃乾燥盤中且在環境溫度下在真空烘箱中置放12小時。
實例6 合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯鹽酸鹽
向25mL圓底燒瓶中依次饋入化合物4(2.00g，2.77mmol)、HCl(28.0mmol；7.00mL於二噁烷中之4.0M溶液)，且攪拌所得溶液4小時。收集由此獲得之白色固體，以MTBE(20mL)澈底洗滌，接著乾燥至恆重(1.4g，2.51mmol；90.6%)。1H NMR(400MHz,D2O+DMSO-d 6 )δ 6.94(d,2H),6.76(d,2H),6.74(s,1H),6.45(m,1H),6.17(d,1H),3.53(m,4H),3.15(t,2H),1.36(m,2H),0.5(s,1H)。
實例7 合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯對甲苯磺酸鹽
向25mL圓底燒瓶中饋入化合物4(0.50g，0.69mmol)、水合對甲苯磺酸(1.32g，6.93mmol)及THF(6mL)。在氮氣氛圍下將所得溶液加熱至回流，維持6小時，接著緩慢冷卻至環境溫度隔夜。收集由此獲得之白色固體沈澱物，以Et2O澈底洗滌，且乾燥至恆重(0.328g，0.473mmol；68.3%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.74(m,5H), 7.48(d,1H),7.45(m,2H),7.23(dd,J=3Hz,1H),7.08(m,3H),6.99(d,J=9Hz,1H),4.25(m,J=6Hz,3H),3.97(t,J=6Hz,2H),2.26(s,3H),2.04(m,2H)。
實例8 合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯乙酸鹽
將實例6之產物(200mg，0.359mmol)溶解於THF/H2O(2mL；1：1 v/v)中，接著以AgOAc(3mL於1：4 MeCN/H2O中之22mg/mL溶液)處理；立即觀察到沈澱。攪拌該漿料20分鐘，接著經由0.45μm PVDF濾片過濾，且凍乾濾液。將由此獲得之非晶鹽溶解於CH2Cl2(1mL)中，在環境溫度下攪拌2小時，接著冷卻至5℃且維持3小時。藉由過濾收集所得白色結晶固體，接著風乾(0.100g，0.172mmol；48.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.6(brs,1H),7.77(m,4H),7.49(d,1H),7.2(m,1H),7.0(d,1H),4.26(m,4H),3.97(t,2H),2.06(m,2H),1.66(s,3H)。
實例9 合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯苯甲酸鹽
將實例6之產物(415mg，0.744mmol)溶解於THF/H2O(4.2mL；1：1 v/v)中，接著以AgOBz(10mL於1：4 MeCN/H2O中之16mg/mL溶液)處理；立即觀察到沈澱。攪拌該漿料20分鐘，接著經由0.45μm PVDF濾片過濾且凍乾濾液。將由此獲得之非晶鹽溶解於EtOAc(10mL)中， 在環境溫度下攪拌2小時，接著冷卻至5℃且維持3小時。藉由過濾收集所得白色晶體固體，以EtOAc(1mL)洗滌，接著風乾(0.090g，0.140mmol；18.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.27(brs,1H),7.88(brs,3H),7.76(m,4H),7.52(d,2H),7.31(m,4H),7.0(d,1H),4.26(m,4H),3.97(m,2H),2.06(m,2H),1.66(s,3H)。
實例10 合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯磷酸鹽
將化合物4(0.200g，0.277mmol)溶解於CH2Cl2/TFA(2mL，4：1 v/v)中，接著攪拌隔夜。接著真空移除所有揮發物，且在真空烘箱中進一步乾燥(在25℃及5毫巴下2小時)所得濃稠油狀物。接著添加EtOAc(2mL)及磷酸(0.30mmol；62μL於THF中之5M溶液)，且將所得混合物回流3-5分鐘。冷卻至環境溫度後，添加MTBE(1mL)。經由燒結玻璃漏斗過濾所得懸浮液，風乾，接著置於真空烘箱中(在25℃及5毫巴下48小時；0.164g，2.65mmol；96.2%)。1H NMR(400MHz,D2O+DMSO-d 6 )δ 7.92(q,4H),7.55(s,1H),7.35(m,1H),7.05(d,1H),4.33(m,4H),4.03(t,2H),2.13(m,2H),1.25(s,1.5H)。
實例11 合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯甲烷磺酸鹽
將化合物4(1.00g，1.38mmol)溶解於CH2Cl2(8mL)中，接著在環境溫度下以經蒸餾TFA(2mL)逐滴處理且攪拌隔夜。移除所有揮發物 且依次以EtOAc(10mL)及MsOH(1.52mmol；153μL於THF中之10M溶液)處理殘餘物。將所得溶液加熱至回流，維持3-5分鐘，接著在油浴中緩慢冷卻至環境溫度。藉由過濾分離固體產物，風乾，接著置於真空烘箱中(在25℃及5毫巴下48小時；0.838g，1.36mmol；98.6%)。1H NMR(400MHz,D2O+DMSO-d 6 )δ 7.75(d,4H),7.5(s,1H),7.26(d,1H),7.0(d,1H),4.31(m,4H),3.95(t,2H),2.33(s,3H),2.07(m,2H)。
實例12 合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯硫酸鹽
在環境溫度下將化合物4(0.100g，0.157mmol)懸浮於二噁烷(0.5mL)中，接著以硫酸(0.158mmol；158μL於THF中之1M溶液)處理；再需要二噁烷(400μL)以便完全溶解。震盪所得溶液若干分鐘，接著真空濃縮(在25℃及5毫巴下隔夜)。粗固體塊以熱EtOAc濕磨，短暫音波處理且冷卻，隨後過濾。進一步真空乾燥所得固體物質以獲得最終產物。1H NMR(400MHz,D2O+DMSO-d 6 )δ 9.8(s,1H),8.1(s,1H),7.75(q,4H),7.5(d,1H),7.25(brs及m,4H),7.0(d,1H),4.25(m,4H),3.95(t,2H),2.0(m,2H)。
實例13 合成4-甲基苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯三氟乙酸鹽(造影劑前驅體-2之TFA鹽)
實例13A 合成4-甲基苯磺酸3-(4-((2,3-雙(第三丁氧羰基)胍基)甲基)-2-溴苯氧基)丙酯
在環境溫度下向圓底燒瓶中依次饋入化合物3(2.00g，3.98mmol)、4-甲苯磺醯氯(0.987g，5.17mmol)、Et3N(0.604g，5.97mmol)、DMAP(0.139g，1.19mmol)及CH2Cl2(16mL)。5小時之後，將反應混合物傾入分液漏斗中，以水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮為泡沫。將固體再溶解於CH2Cl2(4mL)中，接著負載於40g二氧化矽管柱(Redisep Rf)上，且使用Teledyne ISCO Combiflash儀器(A：己烷；B：EtOAc；0-100%B，歷經19.2分鐘；40mL/min)純化，獲得呈白色固體狀之產物(1.89g，72.3%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.54(s,1H),8.56(brt,1H),7.75(d,2H,J=4.5Hz),7.47(d,1H,J=3Hz),7.22(m,3H),6.75(d,1H,J=4.5Hz),4.55(d,2H,J=6Hz),4.32(t,2H,J=6Hz),3.98(t,2H,J=6Hz),2.36(s,3H),2.16(m,2H),1.54(s,9H),1.50(s,9H)。
實例13B 合成4-溴苯磺酸3-(2-溴-4-(胍基甲基)苯氧基)丙酯三氟乙酸鹽(造影劑前驅體-2之TFA鹽)
向圓底燒瓶中饋入實例13A之產物(1.50g，2.28mmol)，接著在環境溫度下以TFA之CH2Cl2(52mmol：1：1 v/v，8mL)溶液處理。3.5 小時之後，將混合物濃縮為稠油狀物，接著以丙酮(2mL)處理且再次濃縮。將丙酮蒸發過程再重複兩次，且將由此獲得之殘餘物溶解於CH2Cl2(4mL)中。再次真空移除CH2Cl2，且再重複該過程兩次，獲得呈淺黃色固體狀之粗產物。最終以MTBE(2×10mL)及EtOAc(5mL)洗滌固體，得到呈自由流動白色粉末狀之造影劑前驅體-2之TFA鹽。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.98(t,1H,J=6Hz),7.74(d,2H,J=9Hz),7.51(d,1H,J=3Hz),7.34(d,2H,J=9Hz),7.26(dd,1H,J=3,9Hz),7.02(d,1H,J=9Hz),4.30(d,2H,J=6Hz),4.22(t,2H,J=6Hz),3.99(t,2H,J=6Hz),2.35(s,3H),2.07(m,2H)。
實例14 鹽穩定性研究
經由監測在可控儲存條件：40及70℃及60%相對濕度下老化之固體樣品之重量百分比純度來評估造影劑前驅體-1之各種鹽形式的長期化學完整性。圖7中所示及表1中所列表之資料詳述一些觀察到之差異。
實例15 所選鹽形式之物理特性
下表列出(表1)使用已確立表徵方法測定的實例5-6及8-12之鹽的所選物理特性。
以下實例(16-20)詳述開發用於製造造影劑-1之步驟組合。總製程之流程圖展示於圖2中。
實例16 製備[18F]氟化物
藉由在迴旋加速器中質子轟擊[18O]H2O來產生[18F]氟化物；核化學轉化展示如下且可概括為18O(p,n)18F。為達成轟擊之目的，18O之化學形式為H2 18O。所得18F之化學形式為氟離子。
18O+質子→18F+中子
根據已確立之行業程序，以11MeV質子(標稱能量)轟擊使用Havar®箔容納於鉭靶體內之[18O]H2O(2-3mL)；其中反應之質子臨限能為2.57MeV且最大截面之能量為5MeV。靶體積、轟擊時間及質子能量各自可經調節以管理所產生之[18F]氟化物之量。
實例17 合成1-{3-溴-4-[3-[18F]氟丙氧基]苯甲基}胍(造影劑-1)
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組中，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以K2CO3水溶液洗滌管柱，同時轉移至反應容器中。所得溶液以MeCN稀釋，接著使用高溫及減壓濃縮至乾燥。由此獲得之無水[18F]KF以實例5E、7或11之產物及Kryptofix® 222之MeCN溶液個別處理，接著升溫至110℃且維持15分鐘。
實例17A 合成1-{3-溴-4-[3-[18F]氟丙氧基]苯甲基}胍甲酸鹽(造影劑-1之甲酸鹽)
實例17B 開發製備型HPLC純化法
適用於純化實例17之產物的參數之選擇係經由詳細研究造影劑前驅體-1之各種鹽產物之層析行為來達成。使用9.5%/分鐘梯度、利用含有0.1%HCO2H及10%H2O之5-95%MeCN以1.00mL/min進行初始管柱篩選，其揭示當使用Agilent Zorbax BONUS-RP(4.6×150mm)管柱時較之已知雜質之特異性改良；所選層析圖提供於圖8A至8F中。
在管柱選擇後，對最佳溶劑改質劑進行詳細研究，其中調節相對離子、濃度及離子強度以平衡化合物解析及截留。所評估之實驗參數總結於下表中(表2)。
實例17C 合成1-{3-溴-4-[3-[18F]氟丙氧基]苯甲基}胍甲酸鹽
將實例17之產物冷卻至環境溫度且濃縮溶液。粗產物以H2O/MeCN(1mL，4：1 v/v)稀釋，接著使用NH4HCO2之H2O/MeCN溶液在Agilent Zorbax BONUS-RP管柱上藉由HPLC直接純化。收集主產物峰，接著加以檢定以測定放射化學產率及純度。
實例18 造影劑-1之通用製備
以下實例描述使用自動化合成模組合成造影劑-1之通用程序。將如實例16中製備之[18F]氟化物水溶液自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以鹼水溶液洗滌管柱，同時轉移至反應容器中。所得溶液視情況以MeCN稀釋，接著使用高溫及減壓濃縮至乾燥。由此獲得之無水[18F]氟化物與鹼之混合物以造影劑前驅體-1(或其鹽)之溶液、視情況選用之活化劑處理，接著升溫至90-110℃且維持5-15分鐘。在冷卻之後，使用高溫及減壓將溶液蒸乾，接著在H2O/MeCN中復原且使用NH4HCO2之H2O/MeCN溶液在Agilent BONUS-RP管柱上藉由HPLC直接純化。收集主產物峰，以抗壞血酸稀釋，接著轉移至調配模組中。
實例18A-1 使用Eckert & Ziegler模組-實驗室合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例15之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以K2CO3(11.5μmol；0.500mL 23.0mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。所得溶液以MeCN(0.500mL)稀釋，接著使用兩步程序濃縮至乾燥；在真空及氮氣流(500mL/min)下加熱至135℃維持5分鐘，接著在100℃下在真空及氮氣流(500mL/min)下維持10分鐘。由此獲得之無水[18F]KF與K2CO3之混合物以造影劑前驅體-1之TFA鹽(5.00mg，7.87μmol)及Kryptofix® 222(22.5mg，59.7μmol)於t-BuOH：MeCN(4：1 v/v；1.5mL)中之溶液處理，接著升溫至110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻至95℃，接著在氮氣流下濃縮5分鐘。混合物接著以H2O/MeCN(4：1 v/v；1.00mL)處理，且升溫至100℃維持5分鐘。冷卻60秒之後，所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在12-14分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組；50%之衰變校正放射化學產率。
實例18A-2 使用Eckert & Ziegler模組-實驗室合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以K2CO3(2.01μmol；0.500mL 4.02mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。所得溶液以MeCN(0.500mL)稀釋，接著使用兩步程序濃縮至乾燥；在真空及氮氣流(500mL/min)下加熱至135℃維持3分鐘，接著在100℃下在真空及氮氣流(500mL/min)下維持9分鐘。由此獲得之無水[18F]KF與K2CO3之混合物以實 例7之產物(1.00mg，1.44μmol)及Kryptofix® 222(4.11mg，11.0μmol)於t-BuOH：MeCN(4：1 v/v；1.5mL)中之溶液處理，接著升溫至110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻至95℃，接著在氮氣流下濃縮5分鐘。混合物接著以H2O/MeCN(4：1 v/v；1.00mL)處理，且升溫至100℃維持5分鐘。冷卻60秒之後，所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在12-14分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組；33%之衰變校正放射化學產率。
實例18A-3 使用Eckert & Ziegler模組-實驗室合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以K2CO3(2.01μmol；0.500mL 4.02mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。所得溶液以MeCN(0.500mL)稀釋，接著使用兩步程序濃縮至乾燥；在真空及氮氣流(500mL/min)下加熱至135℃維持3分鐘，接著在100℃下在真空及氮氣流(500mL/min)下維持9分鐘。由此獲得之無水[18F]KF與K2CO3之混合物以實例11之產物(0.88mg，1.44μmol)及Kryptofix® 222(4.11mg，11.0μmol)於t-BuOH：MeCN(4：1 v/v；1.5mL)中之溶液處理，接著升溫至110℃維持15分鐘。將所得溶液冷卻至95℃，接著在氮氣流下濃縮5分鐘。混合物接著以H2O/MeCN(4：1 v/v；1.00mL)處理，且升溫至100℃維持5分鐘。冷卻60秒之後，所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在12-14分 鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組；15%之衰變校正放射化學產率。
實例18A-4 使用Eckert & Ziegler模組-實驗室合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以Et4NHCO3(39.4μmol；0.500mL 78.8mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。所得溶液以MeCN(0.500mL)稀釋，接著使用兩步程序濃縮至乾燥；在真空及氮氣流(500mL/min)下加熱至135℃維持5分鐘，接著在100℃下在真空及氮氣流(500mL/min)下維持10分鐘。由此獲得之無水[18F]Et4NF與Et4NHCO3之混合物以造影劑前驅體-1(5.00mg，7.87μmol)之t-BuOH：MeCN(4：1 v/v；1.0mL)溶液處理，接著升溫至110℃維持15分鐘。將所得溶液冷卻至95℃，接著在氮氣流下濃縮5分鐘。混合物接著以H2O/MeCN(4：1 v/v；1.00mL)處理，且升溫至100℃維持5分鐘。冷卻60秒之後，所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在12-14分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組；46%之衰變校正放射化學產率。
實例18A-5 使用Eckert & Ziegler模組-實驗室合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以Et4NHCO3(31.5μmol；0.500mL 63.0mM之H2O 溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。所得溶液以MeCN(0.500mL)稀釋，接著使用兩步程序濃縮至乾燥；在真空及氮氣流(500mL/min)下加熱至135℃維持5分鐘，接著在100℃下在真空及氮氣流(500mL/min)下維持10分鐘。由此獲得之無水[18F]Et4NF與Et4NHCO3之混合物以造影劑前驅體-1之TFA鹽(4.00mg，6.30μmol)之MeCN(1.0mL)溶液處理，接著升溫至110℃維持15分鐘。將所得溶液冷卻至95℃，接著在氮氣流下濃縮5分鐘。接著以H2O/MeCN(4：1 v/v；1.00mL)處理混合物，且升溫至100℃維持5分鐘。冷卻60秒之後，所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在12-14分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組；42%之衰變校正放射化學產率。
實例18A-6 使用Eckert & Ziegler模組-實驗室合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以Et4NHCO3(39.5μmol；0.500mL 79.0mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。所得溶液以MeCN(0.500mL)稀釋，接著使用兩步程序濃縮至乾燥；在真空及氮氣流(500mL/min)下加熱至135℃維持5分鐘，接著在100℃下在真空及氮氣流(500mL/min)下維持10分鐘。由此獲得之無水[18F]Et4NF與Et4NHCO3之混合物以造影劑前驅體-2之TFA鹽(4.50mg，7.87μmol)之MeCN(1.0mL)溶液處理，接著升溫至110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻至95℃，接著在氮氣流下濃縮5分鐘。混合物接著以H2O/MeCN(4：1 v/v； 1.00mL)處理，升溫至100℃且維持5分鐘。在冷卻60秒之後，所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在12-14分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組；46%之衰變校正放射化學產率。
實例18B-1 使用GE TRACERLab MX合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以K2CO3(11.5μmol；0.800mL 14.4mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。接著使用兩步程序將所得溶液濃縮至乾燥；在真空及氮氣流下加熱至95℃維持3分鐘，接著在115℃下在真空及氮氣流下維持7分鐘。由此獲得之無水[18F]KF與K2CO3之混合物以造影劑前驅體-1之TFA鹽(5.00mg，7.87μmol)及Kryptofix® 222(22.5mg，59.7μmol)於t-BuOH：MeCN(4：1 v/v；1.5mL)中之溶液處理，接著升溫至110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻至95℃，接著在氮氣流下濃縮7分鐘。混合物接著以H2O/MeCN(4：1 v/v；5.00mL)處理，接著升溫至95℃維持5分鐘。在冷卻至50℃之後，所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在10-12分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組；20%之衰變校正放射化學產率。圖3中提供上文概述之製程的流程圖。
實例18B-2 使用GE TRACERLab MX合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以Et4NHCO3(39.5μmol；0.500mL 79.0mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。接著使用兩步程序將所得溶液濃縮至乾燥；在真空及氮氣流下加熱至95℃維持3分鐘，接著在115℃下在真空及氮氣流下維持7分鐘。由此獲得之無水[18F]Et4NF與Et4NHCO3之混合物以造影劑前驅體-2之TFA鹽(4.50mg，7.87μmol)之MeCN(1.0mL)溶液處理，接著升溫至90℃且維持10分鐘。將所得溶液冷卻至95℃，接著在氮氣流下濃縮7分鐘。混合物接著以H2O/MeCN(4：1 v/v；2.00mL)處理，升溫至90℃且維持5分鐘。在冷卻至50℃之後，所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在10-12分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL於H2O中之0.28M溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組。圖4中提供上文概述之製程的流程圖。
實例18C 使用GE TRACERLab FX合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以K2CO3(11.5μmol；0.800mL 14.4mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。接著使用兩步程序將所得溶液濃縮至乾燥；在真空及氦氣流下加熱至68℃維持3分鐘，接著在95℃下在真空及氦氣流下維持4分鐘。將由此獲得之無水[18F]KF與K2CO3之混合物冷卻至70℃，以造影劑前驅體-1之TFA鹽(5.00mg，7.87 μmol)及Kryptofix® 222(22.5mg 59.7μmol)於t-BuOH：MeCN(4：1 v/v；1.5mL)中之溶液處理，接著升溫至95℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻至55℃，接著在氦氣流下濃縮7分鐘。以H2O(0.1mL)進一步處理混合物，維持2分鐘，接著冷卻至40℃且以H2O/MeCN(4：1 v/v；3.00mL)稀釋。所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在9-11分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組；40%之衰變校正放射化學產率。
實例18D 使用Siemens Explora RN合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以K2CO3(11.5μmol；0.800mL 14.4mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。接著使用兩步程序將所得溶液濃縮至乾燥；在真空及氮氣流下加熱至95℃維持2分鐘，接著在115℃下在真空及氮氣流下維持5分鐘。由此獲得之無水[18F]KF與K2CO3之混合物依次以造影劑前驅體-1之TFA鹽(4.00mg，6.30μmol)於MeCN(1.00mL)中之溶液及Kryptofix® 222(18.0mg，47.8μmol)亦於MeCN(0.50mL)中之溶液處理，接著升溫至110℃且維持15分鐘。將所得溶液冷卻至95℃，接著在氮氣流下濃縮5分鐘。接著將混合物冷卻至55℃，以H2O/MeCN(4：1 v/v；1.00mL)處理且使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在12-14分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液； pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組；32%之衰變校正放射化學產率。
實例18E 使用Explora GN合成模組製備造影劑-1之甲酸鹽
將實例16之產物自迴旋加速器轉移至合成模組，接著經由陰離子交換柱過濾以移除未反應之[18O]H2O；[18F]氟化物係截留於陽離子樹脂基質內。接著以Et4NHCO3(39.5μmol；1.00mL 39.5mM之H2O溶液)洗滌管柱，同時轉移至反應容器。所得溶液以MeCN(1.00mL)稀釋，接著濃縮至乾燥；110-115℃。接著再添加MeCN(1.50mL)且再次將溶液濃縮至乾燥。由此獲得之無水[18F]Et4NF與Et4NHCO3之混合物以造影劑前驅體-2之TFA鹽(4.50mg，7.87μmol)之MeCN(1.0mL)溶液處理，接著升溫至90℃且維持10分鐘。將所得溶液冷卻至60℃，接著濃縮至乾燥；95℃。接著以H2O/MeCN(4：1 v/v；2.00mL)處理混合物，升溫至100℃且維持5分鐘。在冷卻至60℃之後，所得溶液使用流速為5mL/min之含有NH4HCO2(pH 3.8)之82：18 H2O/MeCN溶離劑、在Agilent BONUS-RP(10μm；9.4×250mm)管柱上藉由HPLC直接純化。收集在12-14分鐘溶離之主產物峰，以抗壞血酸(10mL於H2O中之0.28M溶液；pH 4)稀釋，接著轉移至調配模組。圖5中提供上文概述之製程的流程圖。
實例19 溶劑交換
將實例18之產物自純化模組轉移至調配模組，接著經由tC18 Sep-Pak®濾筒過濾以移除MeCN；實例18之產物截留於C18基質上，且丟棄濾液。依次以抗壞血酸(10mL 0.28M之H2O溶液；pH 4)洗滌濾筒，丟棄濾液，接著以EtOH/H2O(1.00mL；1：1 v/v)洗滌，且收集濾液。由此獲得之乙醇濃縮物以抗壞血酸(9.0mL 0.28M之H2O溶 液；pH 5.8)進一步稀釋以便為最終無菌過濾作準備。
實例20 無菌過濾方法
用以下預滅菌組件構築最終產物小瓶總成：一個30mL產物小瓶、一個Millipore Millex GV4排氣過濾器(0.22μm×4mm)、一個結核菌素注射器(1mL)及一個胰島素注射器(0.5mL)。接著經由Millipore Millex GV PVDF滅菌過濾器(0.22μm×13mm)將實例19之產物自調配物轉移至最終產物小瓶總成。接著使用注射器總成移除品質控制樣品以完成所有產物釋放要求。
實例21 對使用K2CO3/Kryptofix® 222試劑組合進行造影劑前驅體-1之親
核氟化中之若干實驗參數的評估首先揭示，儘管添加K2CO3使得總反應複雜性增大，但氟化效率保持在0.66莫耳當量以上不變(圖9A)。以水解為衍生醇作為主要分解路徑，提高之鹼(例如碳酸鹽)含量主要與起始物質(例如造影劑前驅體-1)之非製造性消耗相關。若干替代性鹼組合(表4)(包括修飾鉀相對離子以及取代有機胺鹼)證明作為氟化反應之促進劑不太有效(<10%轉化率)。
在無Kryptofix® 222存在下，不論K2CO3化學計量如何，亦觀察到較低氟化產率。然而，存在Kryptofix® 222顯著提高溶液pH值(10-12)。
亦評估若干溶劑系統(包括MeCN、t-BuOH及其混合物；單獨之DMF、DMSO及THF)中的氟化反應。MeCN與t-BuOH：MeCN組合證明最有效。各溶劑組合之粗反應混合物之分析揭示由非製造性消耗造影劑前驅體-1引起之特定雜質分佈(圖9B)。單獨之MeCN提供氟化效率與總體雜質分佈之最佳組合。
隨後的一系列研究揭示自陰離子交換柱釋放18F與氟化效率均顯著受到在將18F自迴旋加速器轉移至反應容器期間所用鹼性溶液之身分、濃度及組成的影響。特定言之，吾人注意到，不論陽離子身分如何(例如鉀或四烷基銨，諸如四乙銨或四丁銨)，陰離子溶液組分(HO-、HCO3 -、MsO-、TsO-、I-)均存在臨限濃度，低於其則會降低18F釋放效率。然而值得注意的是，18F之有效釋放不必定與有效氟化相關。在單獨四丁銨系列(表5)內，吾人確定儘管碳酸氫根陰離子優於其他陰離子，但反應效率小於上述K2CO3/Kryptofix® 222組合(例如表4-5)。提高碳酸氫根濃度可改良總氟化效率。圖9C展示用於陰離子交換之碳酸氫四烷基銨之濃度對氟化效率之影響。與原始K2CO3/Kryptofix® 222系統相比，五莫耳當量Et4NHCO3與造影劑前驅體-1或-2之組合提供相等之氟化效率以及改良之總體雜質分佈。
上文概述之非放射性實驗適用於在Siemens Explora RN與Eckert & Ziegler ModularLab遠端合成模組上製造造影劑-1。個別模組上之多變數篩選研究(鹼、時間及溫度)因此提供在個別儀器間維持化學保真度所需之單元特定參數；實例18中描述特定參數。
實例22
進行人類研究，確定造影劑-1之區域性心肌放射性濃度的正常模式之定量。
方法：以約220MBq造影劑-1靜脈內注射正常個體(n=6)，且在患者不動之情況下擷取80分鐘期間的動態PET影像。衰減校正之影像依標準心臟特定軸再取向，且使用WLCQ軟體、逐區段定量最大區域性心肌吸收。將心臟分為三個短軸片層(底部-B；中部-M；頂部-A)及四個徑向區段(前部-A；隔膜-S；下部-I；側部-L)且計算各區段之平均區域性吸收。以Bq/ml表示活性。
結果：放射性示蹤劑自血液快速清除且顯示早期心臟造影之有利生物分佈。區域性及全局心肌活性在前10分鐘內達峰值且在注射後約60分鐘達到平穩狀態。此時在心臟圓周周圍之區域性心肌吸收不存在顯著變化(p=0.69，ANOVA)(A：11592±2474Bq/ml；S：11647±2829Bq/ml；I：11818±1991Bq/ml；L：11424±2439Bq/ml)。心肌吸收亦不存在顯著(p=0.08，ANOVA)的底部至頂部梯度(B：11284±2844Bq/ml；M：11898±2047Bq/ml；A：11678±2148Bq/ml)。
造影劑-1之心肌放射性濃度均勻存在於正常志願者之整個心臟中。此研究確立定量區域性心肌放射性濃度之正常模式。在心臟病患者的未來研究中，此類型之區域性心肌分析優於心臟與縱隔比之評估。
實例23
檢驗造影劑-1在非人類靈長類動物中之劑量測定。以18F標記之造影劑-1為新穎去甲腎上腺素輸送體(NET)配位體且為使用正子發射斷層攝影法來活體內定位心臟神經末端之適用放射性示蹤劑。在四種非人類靈長類動物中進行研究以評估人類放射劑量測定。
方法：在此研究中，使用Concord Focus 220 MicroPET掃描儀，針對4至5mCi(0.65至1.6μg)單次靜脈內注射造影劑-1後之全身18F分佈，對兩個雄性及兩個雌性石蟹獼猴造影。在異氟醚麻醉下，在注射後之四個半小時期間擷取動物頭部至下腹部之5個區段的影像。使用相關區域分析測定身體之可鑑別器官及其餘部分中的放射性與時間的關係。藉由利用所注射放射性校正及在時間上對放射性相對於時間之資料積分來測定每單位注射劑量之裂變總數。使用OLINDA/EXM軟體(器官層面體內劑量評估/指數模型化軟體(Organ Level Internal Dose Assessment/EXponential Modeling Software)，Vanderbilt University出版)，將各器官之18F裂變校正數目與各裂變所釋放之能量組合，且使用MIRD方案評估總釋放能量中保留於各源器官中之分數，及各源器官對成人之周圍目標器官中所儲存之能量的作用。將各器官中所儲存之總分數能量除以相應器官質量得到每單位(mCi或MBq)注射劑量該器官之放射劑量。
結果：根據放射劑量評估值預測，接受最高劑量之人類器官為膀胱壁，其平均值為0.41±0.089rem/mCi。接下來五個最高劑量器官 及其個別平均劑量評估值為腎臟(0.15±0.088rem/mCi)、腎上腺(0.14±0.027rem/mCi)、心臟壁(0.085±0.014rem/mCi)、成骨細胞(0.084±0.0048rem/mCi)及紅骨髓(0.083±0.0099rem/mCi)。平均全身劑量評估值為0.044±0.00031rem/mCi，且如ICRP 60中定義之平均有效劑量為0.070±0.0059rem/mCi。參看下文實例25關於有效劑量之較多資訊。
根據平均值，可投與人類之對於膀胱不超過50mSv(5rem)之造影劑-1的最大劑量經評估為12mCi。類似地，不超過10mSv有效劑量之最大投與劑量經評估為14mCi。
實例24
以下實例描述造影劑-1之器官生物分佈及劑量測定。
18F標記之造影劑-1的整個器官生物分佈及劑量測定係基於十二個健康個體之PET影像資料來測定。進行影像定量、測定滯留時間之動力學模型化，及劑量測定分析。
使用18F標記之造影劑-1，在注射後約17、31、45、117、190及225分鐘獲得十二個健康個體之頭部至大腿中部之影像資料。另外，在注射後約66及274分鐘亦獲得腿影像。造影部位的影像資料經衰減校正，且基於醫學體內放射劑量測定(Medical Internal Radiation Dosimetry；MIRD)16種方法來定量以測定所有顯示顯著活性吸收之器官中的動力學資料。經由測定滯留時間之定量影像資料之動力學模型化，及使用類似方法之標準MIRD方法產生劑量測定評估值。報導各個體之動力學資料、滯留時間及劑量測定評估值且以概括性統計學形式報導。
結果
未觀察到由造影劑-1造成之不良事件。首先注意到在心肌中存在 所注射劑量(ID)之約1.6%，在注射後4小時期間保持高於1.5%ID(衰變校正)。心肌與肝臟放射性之比最初為約1，在4小時提高至大於2。血液放射性快速清除，且肺活性在整個研究中較低。一般而言，顯示最大峰吸收之器官為膀胱，其具有約18.3%注射活性。下一最大峰吸收出現於肝臟中，其具有約15.5%注射活性。
劑量測定評估值：一般而言，接受最大吸收劑量之器官為0.38rem/mCi(0.10mSv/MBq)之膀胱壁，接著為0.31rem/mCi(0.083mSv/MBq)之腎臟。平均ED(有效劑量)為0.096rem/mCi(0.026mSv/MBq)。表9展示所有個體之吸收劑量概括統計學(rem/mCi)。表10展示所有個體之吸收劑量概括統計學(mGy/MBq)。
術語：以下術語係與此實例關聯使用。
有效劑量(ED)：由ICRP針對職業放射防護所制定，ED允許比較均勻體外劑量與非均勻體內劑量所致之放射損害。對於非均勻體內劑量所測定之1rem ED之風險等於1rem均勻體外暴露(全身劑量)之風險。如在ICRP出版物60[ICRP-60 1991]中所定義。
有效劑量當量(EDE)：由國際放射防護委員會(International Commission on Radiological Protection；ICRP)針對職業放射防護所制定，EDE允許比較均勻體外劑量與非均勻體內劑量所致之放射損害。對於非均勻體內劑量測定之1rem EDE之風險等於1rem均勻體外暴露(全身劑量)之風險。如在ICRP出版物30[ICRP-30 1981]中所定義。
此等資料顯示造影劑-1經良好耐受且產生與其他常用PET放射性藥品相當之放射劑量。心肌吸收及相鄰器官活性顯示可以可接受之患者放射劑量擷取良好影像。
實例25
造影劑-1係作為去甲腎上腺素輸送體(NET)之受質加以設計，以對心臟交感神經系統造影。使用過度表現人類NET之細胞膜的競爭實驗表明Ki值為5.16±0.93μM。在人類神經母細胞瘤細胞株(SH-SY5Y)中，選擇性NET抑制劑地昔帕明(desipramine)抑制造影劑-1吸收，且測定吸收動力學，其中Km及Vmax值分別為6.78±1.94μM及每百萬個細胞5.18±1.23pmol/min。此等值類似於MIBG之值(2.12±0.26μM及每百萬個細胞4.76±0.78pmol/min)。在動物中，在投藥後15及60分鐘藉由組織取樣來評估造影劑-1之組織生物分佈。心臟吸收在大鼠中為2.36±0.16及2.17±0.12%注射劑量/公克組織(%ID/g)且在兔中為0.25±0.03及0.28±0.03%ID/g。在兔中，在給藥後1小時，地昔帕明(1mg/kg)將心臟對造影劑-1之吸收抑制68%且將123I-MIBG吸收抑制55%。此外，用6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine；6-OHDA，靜脈內)進行交感神經去神經化(sympathetic denervation)亦使得心臟之造影劑-1吸收顯著下降79%。在大鼠、兔及非人類靈長類動物(NHP)中，用造影劑-1進行心臟造影一致地顯示心肌清晰、來自血液、肺或肝臟之本底干擾最小。與兔中之生物分佈研究、造影研究一致，以地昔帕明預處理顯示心臟中之放射性程度以劑量依賴性方式降低。類似地，6-OHDA誘導***感神經去神經化在造影劑-1之情況下產生低心臟影像強度，但在PET灌注劑(2-第三丁基-4-氯-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2H-噠嗪-3-1之情況下產生正常灌注影像(參看2005年9月1日公開之國際PCT公開案第WO2005/079391號，其係以引用的方式併入本文中)。在以地昔帕明(0.5mg/kg)預處理之NHP中，用造影劑 -1進行心臟造影顯示心臟中之放射性降低68%。總體而言，活體外及活體內發現表明造影劑-1可用作經由NET輸入心臟中之心臟PET造影劑且可用於評估心臟神經元功能。
實例26
在Dahl鹽敏感性(DSS)大鼠(心臟衰竭(HF)之大鼠模型)中評估造影劑-1之預測值，且與123I-間碘苯甲胍(123I-MIBG)相比較。向DSS大鼠餵食低鹽(0.1%，作為對照組)或高鹽膳食(8%)歷時5或9週。為測定此等大鼠之HF進展，量測血漿去甲腎上腺素含量及心臟及肺重量。與低鹽膳食組相比，餵食高鹽膳食5週之DSS大鼠的去甲腎上腺素含量(258±28相對於1242±184pg/mL)及心臟與體重比(3.3±0.1相對於4.5±0.3mg/g)顯著提高。到第9週，去甲腎上腺素含量(656±219相對於1508±165pg/mL)及心臟與體重比(3.2±0.1相對於6.1±0.3mg/g)已進一步提高且肺與體重比已提高(3.9±0.1相對於14.0±1.4mg/g)。餵食高鹽膳食之此等大鼠顯示產生HF，自心肌肥大(5週)之早期HF至嚴重肺充血之晚期HF(第9週)。在早期及晚期HF大鼠中藉由在靜脈內投藥後進行組織取樣來檢驗造影劑-1及MIBG心臟吸收。使用γ計數儀量測吸收且以微分吸收比(DAR)表示。在HF自早期進展至晚期HF後，造影劑-1心臟吸收降低(低鹽組相對於高鹽組DAR在5及9週分別為：6.9±0.6相對於5.1±0.6及8.1±0.2相對於3.1±0.2)。此等發現係與此等大鼠中123I-MIBG之心臟吸收(分別為7.3±0.1相對於3.8±0.5及7.9±0.5相對於2.3±0.3 DAR)相當。在餵食低鹽膳食之DSS大鼠中，用造影劑-1進行心臟PET造影顯示心肌清晰、來自血液、肺及肝臟之本底干擾最小。與組織取樣中之發現一致，餵食高鹽膳食之DSS大鼠的造影顯示此等大鼠之心臟中的放射性自5至9週逐漸降低。此等結果表明造影劑-1分佈類似於123I-MIBG，且用造影劑-1進行心臟造影可用以偵測DSS大鼠之HF進展。
實例27
用123I-間碘苯甲胍(MIBG)造影已顯示可預測心臟衰竭之進展，但影像品質較差。如MIBG，造影劑-1係作為去甲腎上腺素輸送體(NET)之受質加以設計，但以18F標記以利用PET技術。此研究評估造影劑-1之心臟影像品質及其對NET之親和力及選擇性及吸收動力學(與去甲腎上腺素(NE)相比)。
方法：在競爭結合檢定中藉由將19F造影劑-1、造影劑-1之冷類似物或NE與過度表現人類NET之細胞膜中的3H-去甲丙咪嗪(3H-desmethylimipramine)一起培育來測定親和力(Ki)。藉由量測SK-N-SH(人類神經母細胞瘤)及PC-12(大鼠嗜鉻細胞瘤)細胞中之造影劑-1或3H-NE細胞吸收(經或未經地昔帕明預處理)、選擇性NET抑制劑來評估吸收選擇性。在SK-NSH細胞中，藉由量測各種濃度之造影劑-1或NE之NET介導性吸收來評估吸收動力學(Km及Vmax)。藉由在地昔帕明(1mg/kg)存在及不存在下對兔進行PET造影(約1.5mCi，靜脈內)來評估造影劑-1心臟影像品質。
結果：在競爭結合檢定中，造影劑-1與NE之Ki值類似(5.2±1.1及3.4±1.3μM)。在細胞研究中，在PC-12細胞中，NET阻斷將造影劑-1及NE吸收抑制66±7%及93±1%，且在SK-N-SH細胞中抑制91±1%及97±1%。在SK-N-SH細胞中，造影劑-1之Km及Vmax值為1.4±0.3μM及6.0±1.3皮莫耳/百萬細胞/分鐘，其類似於NE之該等值(2.0±0.4μM及6.2±0.7皮莫耳/百萬細胞/分鐘)。此外，造影劑-1或NE係以濃度依賴性方式抑制造影劑-1細胞吸收。以造影劑-1對兔進行造影顯示明顯心肌吸收與較低肝臟活性。地昔帕明可抑制心臟吸收。
造影劑-1之細胞吸收分佈類似於具有高選擇性之NE。造影劑-1之心臟影像清晰，且心臟吸收係由NET介導。
實例28
藉由123I-間碘苯甲胍(MIBG)造影評估之心臟交感神經去神經化(CSD)已表明可預測心臟衰竭患者之心臟事件，包括心律不整及死亡(ADMIRE-HF試驗)。此研究評估用造影劑-1造影以鑑別CSD。
方法：使用區域性及全身性CSD之兔模型。為產生區域性CSD，進行正中胸骨切開術(median sternotomy)且將苯酚(89%於液體中)塗於左心室之前壁及後壁上。為產生全身性去神經化，靜脈內投與神經毒素6-羥基多巴胺(25mg/kg，在第1、2、7及8日)。在此等程序後兩週，使用microPET相機，以造影劑-1(約1.5mCi，靜脈內)對兔造影30分鐘。為確保去神經程序不引起灌注變化，亦以18F灌注造影劑(2-第三丁基-4-氯-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2H-噠嗪-3-1對兔造影。
結果：在假去神經兔中，造影劑-1之心臟影像顯示心肌清晰、放射性分佈均勻。肺及肝臟中之放射性較低且在血液中快速清除。在全身性去神經化之兔中，基於定量之影像表明與對照動物相比，造影劑-1之心臟吸收全局降低約80%。類似地，區域性去神經化引起所處理區域中之造影劑-1顯著減少。相比之下，用(2-第三丁基-4-氯-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2H-噠嗪-3-1進行心臟造影顯示心肌灌注良好，且在對照組與去神經兔之間未觀察到差異。
發現CSD兔中降低之造影劑-1心臟吸收係由異常神經分佈造成，而非灌注改變造成。用造影劑-1進行心臟PET造影可用於偵測CSD，如123I-MIBG，但具有改良之影像品質及定量。
實例29
以下實例描述心臟去甲腎上腺素吸收1及2在大鼠、兔及非人類靈長類動物中對評估造影劑-1之作用。
目標：自心臟交感神經釋放之去甲腎上腺素(NE)在兔、非人類靈長類動物及人類中由神經元吸收1(NE輸送體)且在大鼠中由吸收1及 2實質性清除。造影劑-1部分地作為吸收1之受質(如NE及123I-間碘苯甲胍(MIBG))加以設計。此研究針對造影劑-1之心臟吸收檢驗與心臟吸收1及2相關之物種差異。
方法：使用選擇性吸收1抑制劑地昔帕明阻斷大鼠(10mg/kg，腹膜內)、兔(1mg/kg，靜脈內)及NHP(0.5mg/kg，靜脈內)之心臟吸收1。注射神經毒素6-羥基多巴胺以誘導大鼠(100mg/kg，腹膜內，歷時7日)及兔(25mg/kg，靜脈內，在第1、2、7及8日)之交感神經去神經化。藉由在造影劑注射後60分鐘進行組織取樣，與MIBG相比來評估造影劑-1心臟吸收。亦以(2-第三丁基-4-氯-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2H-噠嗪-3-1進行造影。
結果：在大鼠中，阻斷吸收1與對照組相比不改變造影劑-1心臟吸收(1.41±0.07相對於1.47±0.22%注射劑量/公克組織(%ID/g))。相比之下，在吸收1經阻斷之兔中，造影劑-1心臟吸收降低68%。在交感神經去神經化大鼠中，造影劑-1心臟吸收係與對照組相當(2.18±0.39相對於2.58±0.76%ID/g)。然而，在交感神經去神經兔中，吸收顯著降低(79%)。在吸收1阻斷及交感神經去神經化之大鼠及兔中發現MIBG心臟吸收的結果類似。(2-第三丁基-4-氯-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2H-噠嗪-3-1心臟造影一致地顯示交感神經去神經化大鼠中之心肌活性與對照組相當，但去神經兔及吸收1經阻斷之兔及NHP中之活性顯著降低。
結論：在類似於人類以吸收1作為主要心臟NE輸送體之兔及非人類靈長類動物中，造影劑-1顯示對神經元吸收1之高選擇性且可用於評估心臟交感神經去神經化。由於吸收2之高心臟表現，因此在一些實施例中基於大鼠體內神經元造影劑來評估吸收1受質應謹慎進行。
實例30
以下實例描述造影劑-1心臟吸收之心臟衰竭藥物的評估。
目標：此研究研究常用HF藥物是否影響NET介導性造影劑-1吸收。
方法：藉由在選擇性NET抑制劑地昔帕明(1μM)存在或不存在下將一百萬個細胞與配位體一起培育60分鐘來偵測造影劑-1在SK-N-SH細胞(已知表現NET之人類神經母細胞瘤)中之NET介導性吸收。為評估藥物對造影劑-1吸收之影響，在添加造影劑-1(1μCi)之前，用媒劑或各種濃度(0.001至1000μM)之普萘洛爾(propranolol)(受體阻斷劑)、卡托普利(captopril)(ACE抑制劑)、洛沙坦(losartan)(血管收縮素II受體抑制劑)或維拉帕米(verapamil)(鈣通道阻斷劑)預培育細胞(15分鐘)。
結果：造影劑-1細胞吸收在SK-N-SH細胞中為26±2%，且大部分(88%)由地昔帕明抑制。藉由濃度在1μM以上之普萘洛爾及濃度在10μM以上之維拉帕米預培育僅觀察到造影劑-1吸收之實質上降低。洛沙坦及卡托普利即使在最高測試濃度(1000μM)下對造影劑-1吸收無影響。引起造影劑-1吸收受抑制之此等HF藥物之濃度實質上高於此等藥物當臨床使用時達成之穩態含量。
結論：依據此等活體外研究，若干常用HF藥物在臨床上相關濃度下不抑制NET介導性造影劑-1吸收。
實例31
以下實例描述使用造影劑-1評估心臟去神經化、神經再分佈及對心律不整之相關易感性。
目標：區域性心臟交感神經去神經化(RCSD)可能與心臟衰竭患者之心律不整相關。此研究評估造影劑-1造影是否可用以量測RCSD隨後神經再分佈及與心律不整易感性之可能相關性。
方法：在胸骨切開術期間藉由將苯酚直接塗覆於左心室壁表面上來產生RCSD兔模型。在該程序之後兩週及十二週，在此等兔中進行造影劑-1心臟PET造影(約1.5mCi，靜脈內)。放射性50%最大值之 心肌區域係作為神經分佈區域定量以供比較。為評估兔之心律不整易感性，藉由量測ECG(包括心跳速率(HR)、QTc間隔(藉由弗氏法(Fridericia method)校正)及心律不整頻率)來評估多非利特(dofetilide)(10及40μg/kg，靜脈內，延遲IKr抑制劑)誘導性變化。
結果：在手術後2週，心臟影像顯示在假去神經兔中造影劑-1之心肌吸收明顯均勻，及在苯酚RCSD誘導兔中之含量降低(分別為20702±2190相對於12245±905個立體像素)。到12週，去神經區域減小(16812±503個立體像素)，表明神經再分佈。用PET灌注造影劑(2-第三丁基-4-氯-5-[4-(2-[18F]氟乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2H-噠嗪-3-1造影顯示，所有兔(包括RCSD區域顯示去神經化之兔)中之心肌分佈均勻均不改變血流。多非利特誘導性QTc延長、過早心室收縮頻率及尖端扭轉性室性心動過速(torsades de pointes)在RCSD組中比對照組更顯著。然而，兩組中之HR變化相當。
結論：造影劑-1心臟造影偵測RCSD及神經再分佈。RCSD提高藥物誘導性QTc延長及心律不整之易感性。
實例32
以下實例描述負載腫瘤之小鼠中造影劑-1之評估。
實例32A 製備負載腫瘤小鼠模型
異種移植模型：將四至六週齡雌性裸小鼠麻醉以將其固定以便皮下接種1.0×106/0.1mL-1.0×108/0.1mL範圍之含於無菌細胞培養基中之細胞，接著返回其籠中以恢復。將細胞株與市售生長基質(50/50 v/v)共注射以促進腫瘤產生(Matrigel®-BD Bioscience)。人類細胞株包括PC12(嗜鉻細胞瘤)、SH-SY-5Y及SK-N-SH(神經母細胞瘤)。
致癌小鼠模型(Oncomouse Model)：經由內部育種程式獲得。
實例32B 組織生物分佈
以0.1mL***/乙醯丙嗪(ketamine/acepromazine)(1.8mL鹽水、1.0mL***及0.2mL乙醯丙嗪)以肌肉內方式使負載腫瘤小鼠(100-1500mm3腫瘤尺寸)麻醉，隨後給藥及組織取樣。接著經由尾靜脈對個別小鼠注射造影劑-1(0.5-2.0mCi/kg，0.1mL)。使小鼠安樂死且在注射後1小時進行生物分佈。將所選組織移除、稱重及在γ計數儀上計數。結果係以每公克組織之注射劑量百分比(%ID/g；圖10)表示。因為c-neu Oncomouse®自發產生乳腺腫瘤，所以大多數小鼠有一個以上腫瘤。對各腫瘤分別取樣及計數，且求取腫瘤放射性吸收之平均值，獲得腫瘤吸收之總體呈現。異種移植小鼠僅具有一個植入腫瘤且在組織分佈分析之時收集。
術語及等效物
儘管在本文中已描述及說明了本發明之若干實施例，但一般技術者容易設想多種其他方法及/或結構來執行功能及/或獲得結果及/或一或多種本文所述之優勢，且此等變化及/或修改各自可視為在本發明之範疇內。更一般而言，熟習此項技術者容易瞭解，本文所述之所有參數、尺寸、材料及組態均欲為例示性的且實際參數、尺寸、材料及/或組態將視使用本發明教示之特定應用而定。熟習此項技術者將瞭解或僅使用常規實驗便能夠確定本文所述之本發明特定實施例的許多等效物。因此應瞭解，前述實施例僅藉由實例呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範疇內，本發明可以不同於特定描述及主張之其他方式來實施。本發明係關於本文所述之各個別特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法。另外，若此等特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法相互間無不一致，則兩種或兩種以上此等特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法之任何組合均包括於本發明之範疇內。
除非明確有相反說明，否則如本文說明書及申請專利範圍中所 用的不定冠詞「一(a；an)」應瞭解為意謂「至少一個」。
如本文說明書及申請專利範圍中所用，片語「及/或」應瞭解為意謂如此結合之要素(亦即在一些情況下結合存在且在其他情況下分離存在之要素)中的「任一者或兩者」。除非明確有相反說明，否則除「及/或」子句所特定鑑別之要素外，可視情況存在其他要素，而無論與特定鑑別之彼等要素相關或無關。因此，作為非限制性實例，當與諸如「包含」之開放端語言聯合使用時，提及「A及/或B」可在一個實施例中指有A無B(視情況包括除B外之要素)；在另一實施例中指有B無A(視情況包括除A外之要素)；在又一實施例中指A與B(視情況包括其他要素)；等。
如在本文說明書及申請專利範圍中所用，「或」應瞭解為具有與如上定義之「及/或」相同之含義。舉例而言，當分隔清單中之條目時，「或」或「及/或」應視為具包括性，亦即不僅包括許多或一系列要素中的至少一者，而且包括一者以上，及視情況選用之其他未列條目。僅明確有相反說明之術語(諸如「僅一個」或「恰好一個」或當用於申請專利範圍中時「由...組成」)係指包括許多或一系列要素中之恰好一個要素。一般而言，如本文所用，術語「或」當前置有排他性術語(諸如「任一個」、「一個」、「僅一個」或「恰好一個」)時僅視為表示排他性選項(亦即「一者或另一者，而非兩者」)。「基本上由...組成」當用於申請專利範圍時應具有其在專利法領域中所用之一般含義。
如本文說明書及申請專利範圍中所用，提及一或多個要素清單之片語「至少一個」應瞭解為意謂選自要素清單中任一或多個要素之至少一個要素，但不必定包括要素清單中特定列出之每個要素中的至少一者且不排除要素清單中要素之任何組合。此定義亦允許可視情況存在除要素清單內特定鑑別、片語「至少一個」所提及之要素外的要 素，而無論與特定鑑別之彼等要素相關或無關。因此，作為非限制性實例，「A及B中至少一者」(或等效地「A或B中至少一者」或等效地「A及/或B中至少一者」)可在一個實施例中指至少一個、視情況包括一個以上A而無B存在(及視情況包括除B外之要素)；在另一實施例中指至少一個、視情況包括一個以上B而無A存在(及視情況包括除A外之要素)；在又一實施例中指至少一個、視情況包括一個以上A及至少一個、視情況包括一個以上B(及視情況包括其他要素)；等。
在申請專利範圍中，以及在上述說明書中，諸如「包含」、「包括(including)」、「帶有」、「具有」、「含有」、「包括(involving)」、「持有(holding)」及其類似片語之所有過渡性片語均瞭解為具開放端，亦即意謂包括，但不限於。如美國專利局專利審查程序手冊(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)章節2111.03中所述，僅過渡性片語「由...組成」及「基本上由...組成」應分別為封閉端或半封閉端過渡性片語。

Claims (11)

  1. 一種具下式之鹽， 其中為抗壞血酸根，且視情況其中該氟係以18F同位素增濃；或 其中為甲酸根，且視情況其中該氟係以18F同位素增濃。
  2. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項1之鹽，及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑。
  3. 一種包含如請求項1之鹽的組合物，其係用於對個體之一部分造影。
  4. 一種如請求項1之鹽之用途，其係用於製備用做對個體之至少一部分造影之藥劑，其中該鹽係以15mCi或低於15mCi之劑量提供。
  5. 如請求項4之用途，其中該劑量為14mCi或低於14mCi。
  6. 如請求項4之用途，其中該劑量為13mCi或低於13mCi。
  7. 一種如請求項1之鹽之用途，其係用於製備用做偵測個體之一部分中去甲腎上腺素輸送體(NET)之藥劑，其中該鹽係以小於14mCi之劑量提供。
  8. 如請求項7之用途，其中該劑量為13mCi或低於13mCi。
  9. 如請求項7之用途，其中該劑量為在10mCi與13mCi之間。
  10. 如請求項7之用途，其中該劑量為在8mCi與10mCi之間
  11. 如請求項7之用途，其中該個體之該部分為心血管系統之至少一部分、心臟之至少一部分或腫瘤之至少一部分。
TW105132631A 2010-05-11 2011-05-11 用於合成及使用造影劑之組合物、方法及系統 TWI592391B (zh)

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