TWI564034B - 含１－（β－D－葡萄吡喃糖苷）－３－（苯基噻吩基甲基）苯化合物之錠劑 - Google Patents

含１－（β－D－葡萄吡喃糖苷）－３－（苯基噻吩基甲基）苯化合物之錠劑 Download PDF

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Description

含1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-3-(苯基噻吩基甲基)苯化合物之錠劑
本發明係關於含有1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-3-(苯基噻吩基甲基)苯衍生物或其醫藥上可接受鹽的錠劑，該錠劑可用於治療糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、以及相關疾病。
WO 2005/012326說明書揭露一類化合物，該等化合物為鈉離子依賴型葡萄糖轉運蛋白(SGLT)之抑制劑，因此其具有治療糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症等之治療用途。WO 2005/012326說明書揭示了下式所示之1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-4-甲基-3-[5-(4-氟-苯基)-2-噻吩基甲基]苯：
國際專利申請案WO 2008/069327揭露了化合物(A)半水合物及其特定晶型。WO 2005/012326及WO 2008/069327之全部揭示內容係以引用形式併入本文。
本發明係關於含有高載藥量(drug loading)之式(A)所示1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-3-(苯基噻吩基甲基)苯衍生物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分的錠劑：
化合物(A)之醫藥上可接受之鹽包括例如：與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成之鹽；或與有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等形成之鹽；或與酸性胺基酸諸如天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。
此外，式(A)化合物之醫藥上可接受之鹽復包括其分子內鹽(intramolecular salt)、溶劑合物、水合物或同質多晶型(polymorphism)。更佳地，化合物(A)之醫藥上可接受之鹽為半水合物。
化合物(A)亦稱為卡納立弗井(canagliflozin)。
活性醫藥成分，亦即，化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽，具有作為在腸道及腎臟中所發現之鈉離子依賴型葡萄糖轉運蛋白抑制劑之活性，因此本發明之錠劑可使用於患者(例如，人類患者)以治療或預防與SGLT活性相關之疾病或疾患。因此，本發明之錠劑可用於治療、預防或延緩糖尿病(例如，第1型及第2型糖尿病)、糖尿病併發症(例如，糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變)、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酸之血中濃度增加、甘油之血中濃度增加、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、X症候群(Syndrome X)、動脈粥狀硬化或高血壓之發展或開始。
於一具體實施例中，本發明係有關用於治療或延緩第II型糖尿病或肥胖症之發展或開始的錠劑。
於另一具體實施例中，本發明係有關用於治療或延緩與SGLT活性相關之疾病的發展或開始之方法，該方法包括對需要此等治療之患者投予治療有效量之本發明之錠劑。
於另一具體實施例中，本發明係有關用於治療或延緩第II型糖尿病或肥胖症之發展或開始的方法，該方法包括對需要此等治療之患者投予治療有效量之本發明之錠劑。
本發明之錠劑可含有常用於醫藥固體錠劑中之添加劑。添加劑之實例包括增積劑(bulking agent)(或填充劑)、崩解劑、黏結劑、潤滑劑、被覆劑(coating agent)、界面活性劑、香料、著色劑及甜味劑。
本文所適用之增積劑或填充劑的實例包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、檸檬酸鈣、磷酸鈣、及矽酸鋁鈣。增積劑或填充劑之實例亦包括纖維素衍生物(例如，微晶纖維素或木質纖維素)、乳糖、蔗糖、澱粉、預糊化澱粉、右旋葡萄糖(dextrose)、甘露糖醇、果糖、木糖醇、山梨糖醇、玉米澱粉、改質之玉米澱粉、無機鹽類(例如，碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣)、糊精/葡萄糖結合劑(dextrates)、麥芽糊精、及可壓縮糖(compressible sugar)。亦可使用上述兩種或更多種增積劑或填充劑的混合物。甘露糖醇特別適用於本發明之錠劑。
本文所適用之崩解劑的實例包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、澱粉、馬鈴薯澱粉、預糊化澱粉、玉米澱粉、澱粉甘醇酸鈉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素及其他已知之崩解劑。較佳地，適用於錠劑中之崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
本文所適用之黏結劑的實例包括羥丙基纖維素、玉米澱粉、糊精、預糊化澱粉、改質之玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、乳糖、***膠、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙二醇、以及其他習知之黏結劑及/或其兩者或更多者之混合物。較佳地，本文所適用之黏結劑為羥丙基纖維素。
本文所適用之潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂基反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate,亦即反丁烯二酸之硬脂基酯鈉鹽)、月桂基硫酸鈉、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、棕櫚酸、肉豆蔻酸及氫化植物油與脂肪。於較佳具體實施例中，本文所適用之潤滑劑為滑石及/或硬脂基反丁烯二酸鈉。
本文所適用之界面活性劑的實例包括磷脂質、甘油脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚及蔗糖脂肪酸脂。
本文所適用之香料的實例包括橙油、茴香油、桂皮油、丁香油、松節油、薄荷油及桉樹油。
本文所適用之著色劑的實例包括類胡蘿蔔素、氧化鐵及葉綠素。著色劑之實例亦包括食用色素紅色2號及3號、食用色素黃色4號及5號、食用色素綠色3號、食用色素藍色1號及2號、此等食用色素之鋁色澱、三氧化二鐵及黃色三氧化二鐵。
本文所適用之甜味劑的實例包括糖精及阿斯巴甜。
根據本發明，該錠劑包含：a)化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽；以及b)一種或多種醫藥上可接受之添加劑。較佳地，該活性成分(亦即，化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽)的含量為該錠劑的約30重量%至約95重量%。更佳地，該活性成分之含量為該錠劑的約50重量%至約90重量%。較佳地，該添加劑包含增積劑(或填充劑)、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、及視需要之被覆劑。
於本發明之另一具體實施例中，該錠劑包含：a)化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽，其中，化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的存在量為該錠劑的30至95重量%；b)增積劑(或填充劑)，其中，該增積劑或填充劑的存在量為該錠劑的約0至70重量%；c)黏結劑，其中，該黏結劑的存在量為該錠劑的約1至25重量%；d)崩解劑，其中，該崩解劑的存在量為該錠劑的約1至25重量%；以及e)潤滑劑，其中，該潤滑劑的存在量為該錠劑的約0.25至20重量%。
於較佳具體實施例中，該錠劑包含：(a)化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽；以及(b)滑石與硬脂基反丁烯二酸鈉。於此具體實施例中，該活性成分(亦即，化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽)的含量較佳為該錠劑的約30重量%至約95重量%。更佳地，該活性成分之含量為該錠劑的約50重量%至約90重量%。該錠劑可進一步包含其他醫藥上可接受之添加劑，例如增積劑、黏結劑、崩解劑、及視需要之被覆劑。
於本發明之另一較佳具體實施例中，該錠劑包含：a)化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽，其中，化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的存在量為該錠劑的50至90重量%；b)增積劑(或填充劑)，其中，該增積劑或填充劑的存在量為該錠劑的約5至15重量%；c)黏結劑，其中，該黏結劑的存在量為該錠劑的約1至5重量%；d)崩解劑，其中，該崩解劑的存在量為該錠劑的約1至5重量%；以及e)潤滑劑，其中，該潤滑劑的存在量為該錠劑的約1至10重量%。
於本發明之某些較佳具體實施例中，該錠劑包含化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽，且化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的含量大於該錠劑的65重量%。於本發明之某些又較佳的具體實施例中，該錠劑包含化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽，且化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的含量為該錠劑的65重量%至90重量%，較佳為該錠劑的65重量%至75重量%。
於本發明之某些較佳具體實施例中，該錠劑包含增積劑或填充劑，且該增積劑或填充劑的含量小於該錠劑的25重量%。於本發明之某些又較佳的具體實施例中，該錠劑包含增積劑或填充劑，且該增積劑或填充劑的含量為該錠劑的5重量%至20重量%，較佳為該錠劑的10重量%至15重量%。
於本發明之另一較佳具體實施例中，該錠劑包含：a)化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽，其中，化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的存在量為該錠劑的70±2重量%；b)增積劑(或填充劑)，其中，該增積劑或填充劑的存在量為該錠劑的12±2重量%；c)黏結劑，其中，該黏結劑的存在量為該錠劑的3±1重量%；d)崩解劑，其中，該崩解劑的存在量為該錠劑的4±1重量%；以及e)潤滑劑，其中，該潤滑劑的存在量為該錠劑的4±2重量%。
較佳地，該增積劑為D-甘露糖醇，該黏結劑為羥丙基纖維素，該崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，該潤滑劑為滑石與硬脂基反丁烯二酸鈉。
於本發明之更佳具體實施例中，該錠劑進一步包含被覆劑。該被覆劑之存在量為該錠劑的約0至25重量%，更佳為該錠劑的0至15重量%，又更佳為該錠劑的3至10重量%。
於本發明之更佳具體實施例中，該錠劑包含：a)化合物(A)半水合物，其中，化合物(A)半水合物之存在量為約204毫克(mg)；b)D-甘露糖醇，其中，D-甘露糖醇之存在量為約36 mg；c)羥丙基纖維素，其中，羥丙基纖維素之存在量為約8 mg；d)交聯羧甲基纖維素鈉，其中，交聯羧甲基纖維素鈉之存在量為約11.2 mg；e)滑石，其中，滑石之存在量為約2.8 mg；以及f)硬脂基反丁烯二酸鈉，其中，硬脂基反丁烯二酸鈉之存在量為約8 mg。
於本發明之另一更佳具體實施例中，該錠劑包含：a)化合物(A)半水合物，其中，化合物(A)半水合物之存在量為約102 mg；b)D-甘露糖醇，其中，D-甘露糖醇之存在量為約18 mg；c)羥丙基纖維素，其中，羥丙基纖維素之存在量為約4 mg；d)交聯羧甲基纖維素鈉，其中，交聯羧甲基纖維素鈉之存在量為約5.6 mg；e)滑石，其中，滑石之存在量為約1.4 mg；以及f)硬脂基反丁烯二酸鈉，其中，硬脂基反丁烯二酸鈉之存在量為約4 mg。
於本發明之另一更佳具體實施例中，該錠劑包含：a)化合物(A)半水合物，其中，化合物(A)半水合物之存在量為約51 mg；b)D-甘露糖醇，其中，D-甘露糖醇之存在量為約9 mg；c)羥丙基纖維素，其中，羥丙基纖維素之存在量為約2 mg；d)交聯羧甲基纖維素鈉，其中，交聯羧甲基纖維素鈉之存在量為約2.8 mg；e)滑石，其中，滑石之存在量為約0.7 mg；以及f)硬脂基反丁烯二酸鈉，其中，硬脂基反丁烯二酸鈉之存在量為約2 mg。
本發明錠劑之特徵在於該錠劑含有高含量之化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽，而添加劑則占相對小量。此使得可製造出實際上微小之錠劑。儘管本發明之錠劑含有高載藥量，但由於其微小，因此方便於投藥。此導致較佳的患者順從性。
又，根據本發明，由於打錠用顆粒的壓實性(compactibility)顯著增加，因此可使打錠問題例如黏結、頂裂(capping)及黏附(sticking)減至最低，並可使打錠期間之頂出力降低。此外，本發明之錠劑於錠劑硬度、易碎性與崩解性方面具有優異之特性。
於一既定單位中，添加劑之總量可為錠劑的約70重量%或更少，更特定為錠劑的約50重量%或更少。
於另一具體實施例中，本發明提供包含25 mg至600 mg(例如，50 mg至約400 mg)之化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的錠劑。更佳地，本發明之錠劑為含有約50 mg之化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的錠劑、含有約100 mg之化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的錠劑、含有約200 mg之化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的錠劑及/或含有約300 mg之化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的錠劑。
本發明之錠劑可藉由下述方法製備，該方法包含：(a)形成包含化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之添加劑的顆粒；(b)將所得之顆粒與醫藥上可接受之額外添加劑混合；(c)壓縮步驟(b)中所得之混合物以形成錠劑；以及視需要(d)對該錠劑進行被覆處理。
該顆粒包含化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽以及一種或多種添加劑。較佳地，該顆粒包含化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽以及一種或多種黏結劑與增積劑(或填充劑)。於顆粒中，一種或多種黏結劑之含量為錠劑的約1至25重量%，較佳為錠劑的1至20重量%，更佳為錠劑的1至15重量%。於顆粒中，一種或多種增積劑(或填充劑)之含量為錠劑的約0至70重量%，較佳為錠劑的0至60重量%，更佳為錠劑的0至50重量%。黏結劑之較佳實例包括羥丙基纖維素。於顆粒中，羥丙基纖維素之含量可於下列區間變化：錠劑的1至15重量%，較佳為錠劑的1至10重量%。增積劑(或填充劑)之較佳實例包括D-甘露糖醇。於顆粒中，D-甘露糖醇之含量可於下列區間變化：錠劑的約0至70重量%，特別是錠劑的0至50重量%。
可藉由此技術領域中具有通常知識者所習知之方法製備顆粒。此等方法之實例包括濕式造粒、乾式造粒、層式造粒(layering granulation)、熔融造粒及浸漬造粒(impregnated-granulation)。
舉例而言，將化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之添加劑混合在一起，並使用濕式高剪力造粒機將該混合物以水及/或黏結劑溶液進行粒化，以形成濕顆粒。接著，可使用流體化床乾燥機將該等濕顆粒乾燥。
可藉由將該等顆粒與一種或多種額外之添加劑(較佳為一種或多種崩解劑與一種或多種潤滑劑)混合，並壓縮所得之混合物而形成錠劑。崩解劑之較佳實例為交聯羧甲基纖維素鈉。作為額外之添加劑的崩解劑之含量為錠劑的約1至25重量%，更佳為錠劑的1至20重量%。潤滑劑之較佳實例包括滑石及硬脂基反丁烯二酸鈉。較佳地，作為額外之添加劑的潤滑劑之含量為錠劑的約0.25至20重量%，更佳為錠劑的0.25至15重量%。最佳地，滑石之含量為錠劑的約0.25至10重量%，更佳為錠劑的0.25至5重量%；以及硬脂基反丁烯二酸鈉之含量為錠劑的約0.25至10重量%，更佳為錠劑的0.25至5重量%。
根據本發明，錠劑係將顆粒與額外之添加劑的混合物壓縮而形成。該壓縮可使用習知之打錠機例如旋轉打錠機、單衝頭打錠機等，以一般約1至30 KN之壓縮壓力進行。
為達到例如預防磨耗、遮蔽苦味、改善安定性之目的，可視需要對錠劑進行被覆處理。該被覆可依習知方式進行；然而，較佳係將被覆量限制在不影響化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的溶解之程度。
較佳地，錠劑之被覆層的含量，若存在時，為錠劑的約0重量%至約25重量%，更佳為錠劑的0重量%至15重量%。
用於被覆之聚合物的適當實例包括羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸系聚合物、羥丙基纖維素、及澱粉。被覆層亦可視需要包括例如抗黏劑或助流劑(glidant)諸如氣相二氧化矽(fumed silica)、或硬脂酸鎂。被覆層亦可視需要包括遮光劑例如二氧化鈦，以及著色劑例如氧化鐵類著色劑。市售可得之被覆劑的實例包括 HP及 II。
錠劑之形狀可任意變化，且可為例如圓形、橢圓形、或任何其他適當之形狀。本發明錠劑之特徵係在於其相對於化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的含量，其尺寸微小。
於本發明之較佳具體實施例中，藉由上述壓縮方法所製得之錠劑為圓形或橢圓形。舉例而言，圓形錠劑可具有下列規格，例如，直徑為3至14毫米(mm)，較佳為5至12 mm。錠劑之厚度可為1.5至7 mm，較佳為2.5至6 mm。
本發明之錠劑可進一步經著色。本文所適用之著色劑包括類胡蘿蔔素、氧化鐵或葉綠素。
所選擇之錠劑較佳係展現化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽(例如，化合物(A)半水合物)的立即釋放。
可使用之方法可為此技術領域中習用或已知之方法，或以該等方法為基礎者，例如彼等描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences之方法。
應瞭解，對於任何特定患者而言，本發明錠劑之劑量係取決於各種因素，包括年齡、體重、一般健康狀況、與一種或多種活性藥物之藥物組合、疾病之類型與嚴重程度。
本發明之錠劑可視需要與一種或多種其他治療劑(例如，其他抗糖尿病劑、抗高血糖劑及/或用於治療其他疾病之藥劑)合併投予至需要治療之患者。
其他抗糖尿病劑與抗高血糖劑之實例包括胰島素、胰島素分泌促進劑、胰島素增敏劑、或其他具有不同於SGLT抑制之作用機制的抗糖尿病劑。具體而言，此等藥劑之實例包括雙胍類、磺醯脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、PPARγ促效劑(例如，噻唑烷二酮化合物)、PPARα/γ雙重促效劑、PPARpan促效劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑、米格列奈(mitiglinide)、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、胰島素、類升糖素肽胜-1(glucagon-like peptide-1；GLP-1)及其受體促效劑、PTP1B抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、RXR調節劑、葡萄糖6-磷酸酶抑制劑、GPR40促效劑/拮抗劑、GPR119促效劑、GPR120促效劑、葡萄糖激酶(GK)活化劑、及果糖1,6-二磷酸酶(FBPase)抑制劑。
用於治療其他疾病之藥劑的實例包括抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動脈粥狀硬化劑及降血脂劑。
可視需要與本發明之化合物組合使用的抗肥胖劑包括β3腎上腺素促效劑、脂肪酶抑制劑、血清素(及多巴胺)再吸收抑制劑、甲狀腺激素受體β藥物、食慾抑制劑、NPY拮抗劑、瘦素(Leptin)類似物、MC4促效劑及CB1拮抗劑。
可視需要與本發明之化合物組合使用的抗血小板劑包括阿昔單抗(abciximab)、噻氯匹定(ticlopidine)、依替巴肽(eptifibatide)、雙嘧達莫(dipyridamole)、阿斯匹靈(aspirin)、阿那格雷(anagrelide)、替羅非班(tirofiban)及氯吡格雷(clopidogrel)。
可視需要與本發明之化合物組合使用的抗高血壓劑包括ACE抑制劑、鈣離子拮抗劑、α-阻斷劑、利尿劑、中樞作用劑、血管收縮素-II拮抗劑、β-阻斷劑、腎素抑制劑及血管肽酶抑制劑。
可視需要與本發明之化合物組合使用的降血脂劑包括MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、鯊烯環氧酶抑制劑、纖維酸衍生物、ACAT抑制劑、脂氧合酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸Na+/膽酸共轉運蛋白抑制劑、LDL受體活性之上調劑、膽酸隔離劑、菸鹼酸及其衍生物、CETP抑制劑及ABC A1上調劑。
彼等藥劑之劑量可依據患者之年齡、體重、病症、投藥途徑與劑型而變化。
當本發明之錠劑與其他治療劑組合使用時，可同時或以任何順序依序投予聯合治療有效量之各組合化合物。
式(A)之1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-3-(苯基噻吩基甲基)苯衍生物可藉由例如WO 2005/012326中所述之方法製備。此外，化合物(A)半水合物可藉由WO 2008/069327中所述之方法製備。依據命名法，化合物(A)可稱為1-(β-D-葡萄吡喃糖苷)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯或(1S)-1,5-去水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇。
於另一實例中，式(A)之經1-β-D-葡萄吡喃糖苷取代之苯基噻吩基甲基苯衍生物可依下述方法製備，該方法包含下列步驟：
(a)將式(V)化合物與式(VI)化合物偶合，並以甲磺酸處理所得之化合物： (b)將式(IV)化合物乙醯化： (c)將式(III)化合物還原： 以及(d)水解式(II)化合物：
偶合反應典型係於四氫呋喃中以室溫或更低之溫度進行。所得化合物典型係於甲醇中以甲磺酸處理而得到式(IV)化合物。
乙醯化可使用乙酸酐，於鹼(例如，N-甲基-嗎啉及4-二甲基胺基吡啶)存在下，於適當溶劑(例如，甲苯及乙酸乙酯)中，以室溫或更低之溫度進行。
還原典型係藉由在適當溶劑(例如，CH3CN)與水中，使用還原劑(例如，三乙基矽烷基氫化物)與路易斯酸(Lewis acid)(例如，BF3.Et2O)處理式(III)化合物而進行。
水解典型係藉由在適當溶劑(例如，甲醇、四氫呋喃及水)中，使用鹼(例如，氫氧化鋰)處理式(II)化合物而進行。
化合物(A)典型係使用含水之溶劑處理，以形成其半水合物之結晶漿液，接著再分離出其半水合物。
化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的活性可使用例如US 2005/0233988 A1中所述之分析系統或此技術領域中已知之任何適當的分析系統測定。
提供下列實施例以進一步詳細說明本發明。此等實施例係意欲用於闡明而非用於限制本發明。
實施例 實施例1
表1顯示錠劑之成分與組成。錠劑係依據下文所述之方法製備。
使化合物(A)、D-甘露糖醇及羥丙基纖維素於高剪力混合機(High Shear Mixer)(高速混合機(High Speed Mixer)；FS-GS-25J,Fukae Powtex Co.,Osaka,Japan)中摻混一分鐘。添加純化水以將該混合物粒化。加完水後，繼續粒化兩分鐘。
將濕顆粒置於流體化床乾燥機(Flow Coater;FLO-5M,Freund Co.,Tokyo,Janpan)，並乾燥之。於乾燥過程中，每隔一段時間自該流體化床乾燥機取出顆粒樣本。測定乾燥過程中之濕度，以測量樣本之乾燥減重(loss on drying；LOD)。
以22網目(710μm)篩來篩選經乾燥之顆粒。使用具有2.5mm與1.0mm圓孔篩之New Speed Mill(ND-10S,Okada Seiko Co.,Tokyo,Janpan)將過大之顆粒部分碾碎，然後再完全通過22網目篩。
將顆粒外添加物(交聯羧甲基纖維素鈉、滑石及硬脂基反丁烯二酸鈉)與一部分經篩選之顆粒於塑膠袋中預混，並分別通過22網目(710μm)篩。將此等經預混之粉末與剩餘的經篩選之顆粒於V型摻合機(SVM-50,Meiwa Kougyo Co.,Nagoya,Japan)中摻混4分鐘。
使用配備有直徑9 mm之圓形雙凸面衝頭的迴轉壓製機(rotary press)(VIRGO0518SS2AZ,Kikusui Seisakusyo Ltd.,Kyoto,Japan)將最終之摻混物壓縮成錠劑。此等錠劑係以4.2KN至6.5KN之各種壓縮力進行壓縮。錠劑重量之變異係數小於1.0%，且錠劑之易碎性小於0.2%。錠劑硬度自67N增加至99N，且相對應之錠劑厚度自4.54mm減小至4.35mm。此等結果顯示最終摻混物之良好壓縮性與壓實性。此外，使用安裝有以75rpm旋轉之槳的Japanese Pharmacopoeia XV(JP XV)設備II測量活體外之藥物釋放。溶解介質係使用含有0.1% w/w聚山梨醇酯80之磷酸鹽緩衝液pH 6.8(2nd fluid in JP XV)。化合物(A)於30分鐘之溶解量係介於約90%至94%之間。溶解速率不受壓縮力影響。
使壓縮之錠劑於水性膜被覆系統中使用以聚乙烯醇為基底之Opadry II 15%固體含量懸浮液進行被覆。錠劑被覆係使用噴霧被覆技術於習知被覆盤(Doria coater,DRC-500,Powrex Co.,Hyougo,Japan)中進行，且係於一般製造條件下實施。錠劑可輕易地經被覆，且所製備之錠劑並無例如挑選(picking)及剝離之缺點。
實施例2
含有102 mg化合物(A)半水合物(其相當於100 mg化合物(A))之錠劑係依據實施例1所述之方法製備。錠劑之成分與組成說明於表2。
實施例3
含有51 mg化合物(A)半水合物之錠劑係依據實施例1所述之方法製備。錠劑之成分與組成說明於表3。
實施例4
含有306 mg化合物(A)半水合物(其相當於300 mg化合物(A))之錠劑係依據下文所述之方法製備。錠劑之成分與組成說明於表4。
使化合物(A)、D-甘露糖醇及羥丙基纖維素於高剪力混合機(Virtical Granulator；VG-100,Powrex Co.,Hyogo,Japan)中摻混一分鐘。添加純化水以將該混合物粒化。加完水後，繼續粒化兩分鐘。
使用具有5.0mm圓孔篩之New Speed Mill(ND-10S,Okada Seiko Co.,Tokyo,Janpan)將濕顆粒碾碎，並置於流體化床乾燥機(Flow Coater;NFLO-30SJ,Freund Co.,Tokyo,Janpan)中乾燥之。
以22網目(710μm)篩來篩選經乾燥之顆粒。使用具有5.0mm、2.5mm與1.0mm圓孔篩之New Speed Mill(ND-10S,Okada Seiko Co.,Tokyo,Janpan)將過大之顆粒部分碾碎，然後再完全通過22網目篩。
將經篩選之顆粒置於流體化床乾燥機(Flow Coater;NFLO-30SJ,Freund Co.,Tokyo,Janpan)中再乾燥一次。
於乾燥過程中，每隔一段時間自該流體化床乾燥機取出顆粒樣本。測定乾燥過程中之濕度，以測量樣本之乾燥減重(LOD)。
將顆粒外添加物(交聯羧甲基纖維素鈉、滑石及硬脂基反丁烯二酸鈉)與一部分經篩選之顆粒於塑膠袋中預混，並分別通過22網目(710μm)篩。將此等經預混之粉末與剩餘的經篩選之顆粒於W型摻合機(W-60,Tokujyu Kousakusyo Co.,Kanagawa,Japan)中摻混4分鐘。
使用配備有橢圓形衝頭(長軸：13.5mm，短軸：7.70mm)之單衝頭壓製機(Compaction Analyzer,Kikusui Seisakusyo Ltd.,Kyoto,Japan)將最終之摻混物壓縮成錠劑。此等錠劑係以4.2KN至5.4KN之各種壓縮力進行壓縮。錠劑硬度自99N增加至121N，且相對應之錠劑厚度自5.12mm減小至5.00mm。此等結果顯示最終摻混物之良好壓縮性與壓實性。此外，使用安裝有以50rpm旋轉之槳的Japanese Pharmacopoeia XV(JP XV)設備II測量活體外之藥物釋放。溶解介質係使用含有0.1% w/w聚山梨醇酯80之磷酸鹽緩衝液pH 6.8(2nd fluid in JP XV)。化合物(A)於60分鐘之溶解量係介於約77%至82%之間。溶解速率不受壓縮力影響。
試驗例 (1)方法：
依據下文所述之方法製備錠劑，其中，該等錠劑之成分與組成說明於表5。
使化合物(A)、D-甘露糖醇及羥丙基纖維素於高剪力混合機(高速混合機；LFS-GS-1,Fukae Powtex Co.,Osaka,Japan)中摻混。添加純化水以將該混合物粒化。加完水後，繼續粒化。
將濕顆粒置於流體化床乾燥機(Multiplex;MP-01/03,Powrex Co.,Hyougo,Japan)中，並乾燥至產物溫度達40℃為止。
以22網目(710μm)篩來篩選經乾燥之顆粒。使用具有2mm人字形篩與1.0mm圓孔篩之Power Mill(P-02S,Dalton Co. Ltd.,Tokyo,Janpan)將過大部分之顆粒碾碎，然後再完全通過22網目篩。
使顆粒外添加物(交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石及硬脂基反丁烯二酸鈉)通過42網目(355μm)篩。將此等粉末與經篩選之顆粒置於塑膠袋中，並混合50次。
使用配備有直徑9mm之圓形雙凸面衝頭的迴轉壓製機(Collect 12HUK,Kikusui Seisakusyo Ltd.,Kyoto,Japan)將混合之顆粒壓縮成錠劑。以0.3噸至1.5噸之多種壓縮力壓縮此等錠劑，並測量錠劑厚度、錠劑硬度及打錠期間之頂出力(ejection force)。
(2)結果：
打錠期間之頂出力以及所得錠劑之厚度與硬度特性的結果係顯示於下列表中。
試驗例1
試驗例2
試驗例3
參考例： (1) 2-(5-碘-2-甲基苯甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩
於室溫、N2氛圍下，將2-(5-溴-2-甲基苯甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩(100g；參見WO 2005/012326說明書)溶於甲苯(300mL)中。於室溫，將碘化鈉(83g)、碘化銅(I)(2.64g)、N,N’-二甲基伸乙基二胺(2.94mL)及二甘醇二甲醚(50mL)添加至混合物中。將反應混合物加熱至回流溫度，並攪拌36小時。於40℃，將乙酸乙酯(300mL)添加至混合物中，並使用經活性碳預塗之過濾器過濾該混合物。洗滌濾液，接著蒸發。於回流溫度，將所得殘餘物懸浮於甲醇(426mL)中75分鐘。使所得漿液冷卻至25℃，並攪拌1小時。過濾沉澱物，以甲醇洗滌，然後於50℃真空乾燥，得到呈白色結晶之2-(5-碘-2-甲基苯甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩(94.9g)。m/z(APCI),409(M++H);mp 109至110℃。
(2)甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄吡喃糖苷
於0至5℃、N2氛圍下，在2-(5-碘-2-甲基苯甲基)-5-(4-氟苯基)噻吩(40.0g)之無水THF(200mL)溶液中滴加氯化異丙基鎂/氯化鋰之THF(14.5wt%,76.4g)溶液。於相同溫度攪拌混合物1小時，然後於0至5℃將該混合物滴加至2,3,4,6-肆-O-(三甲基矽烷基)-D-葡萄吡喃糖-1,5-內酯(54.9g；參見美國專利案第6,515,117號)之無水THF(80mL)溶液中。將反應混合物攪拌2小時，並於冷卻下使用甲磺酸(11.3g)之甲醇(400mL)溶液淬冷(quenched)。完成添加後，於冷卻下攪拌混合物2小時，然後升溫至室溫，再攪拌4小時。於冷卻下，使混合物在NaHCO3(4.12g)之H2O(400mL)溶液中淬冷。使混合物升溫至室溫，接著將正庚烷添加至混合物中。於相分離之後，使用乙酸乙酯及甲苯萃取水相。以5% NaHCO3水溶液洗滌合併之有機層，經無水MgSO4脫水後過濾，得到甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄吡喃糖苷之乙酸乙酯與甲苯溶液。m/z(APCI),443(M+-MeOH)。
(3)甲基2,3,4,6-四-O-乙醯基-1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄吡喃糖苷
於室溫，在經攪拌之甲基1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄吡喃糖苷(淨重10.54g)之甲苯與乙酸乙酯溶液中添加N-甲基嗎啉(11.9g)及4-二甲基胺基吡啶(217mg)。將溶液冷卻至0℃，並在低於15℃滴加乙酸酐(52.7mL)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌15小時。使用28% NH3水溶液(大約31.6mL)將混合物淬冷，同時使pH範圍維持在6至7。將水添加至混合物中，並分層。有機層以水及鹽水洗滌，經無水MgSO4脫水後過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油之甲基2,3,4,6-四-O-乙醯基-1-C-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄吡喃糖苷(17.59g)。m/z(APCI)660(M++NH4)。
(4)(1S)-2,3,4,6-四-O-乙醯基-1,5-無水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇
於室溫，在經攪拌之上述化合物(淨重14.25g)之乙腈(114mL)溶液中添加三乙基矽烷(7.74g)。將溶液冷卻至0℃，歷時10分鐘滴加三氟化硼合***(9.45g)。於0℃攪拌反應混合物4小時。於冷卻下，使混合物在10% K2CO3水溶液(156.8mL)之溶液中淬冷。將混合物升溫至室溫，並攪拌15分鐘。分層後，將水及乙酸乙酯添加至有機層中。有機層以鹽水洗滌，並過濾。真空濃縮濾液。將所得殘餘物懸浮於乙醇中並蒸發(兩次)。將乙醇添加至殘餘物中，並於50℃攪拌所得混合物30分鐘，接著再於冰浴中冷卻。過濾沉澱物，以乙醇洗滌兩次，然後乾燥，得到呈白色結晶之(1S)-2,3,4,6-四-O-乙醯基-1,5-無水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(11.12g)。m/z(APCI) 630(M++NH4);mp. 160至170℃。
(5)(1S)-1,5-無水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇
於室溫，將(1S)-2,3,4,6-四-O-乙醯基-1,5-無水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇(5g)溶於甲醇(35mL)及四氫呋喃(25mL)中。於20至24℃，歷時30分鐘將LiOH水合物(192mg)之水(10mL)溶液滴加至混合物中。於室溫攪拌混合物19小時後，真空蒸發溶劑。將殘餘物分溶(partitioned)於乙酸乙酯(50mL)與水(25mL)中，攪拌15分鐘，然後分層。以水洗滌有機層。有機層經Na2SO4脫水後，使用經活性碳預塗之過濾器過濾，並蒸發。於40℃，將所得殘餘物溶於乙酸乙酯(11.1mL)中，並於相同溫度將水(241mL)添加至混合物中。於40℃，將正庚烷(5.6mL)添加至混合物中，接著於相同溫度在混合物中添加微量(1S)-1,5-無水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇晶種。於35℃攪拌1小時後，將正庚烷(2.6mL)緩慢添加至混合物中。冷卻所得之混合物。過濾沉澱物，以乙酸乙酯/正庚烷洗滌，然後乾燥，得到呈白色結晶之(1S)-1,5-無水-1-(3-{[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基}-4-甲基苯基)-D-葡萄糖醇的半水合物(2.93g)。m/z(APCI)462(M++NH4);mp.106至107℃。

Claims (13)

  1. 一種錠劑，係包含式(A)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、以及一種或多種醫藥上可接受之添加劑，其中，該錠劑含有滑石及硬脂基反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)作為潤滑劑，且化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的存在量為錠劑的65至90重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，化合物(A)之醫藥上可接受之鹽為化合物(A)之半水合物。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，該醫藥上可接受之添加劑包含增積劑(填充劑)、黏結劑及崩解劑。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之錠劑，其中，a)化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的存在量為該錠劑的65至90重量%；b)該增積劑(填充劑)的存在量為該錠劑的0至70重量%；c)該黏結劑的存在量為該錠劑的1至25重量%；d)該崩解劑的存在量為該錠劑的1至25重量%；以及e)該潤滑劑的存在量為該錠劑的0.25至20重量%。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之錠劑，其中，a)化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的存在量為該錠劑的65至90 重量%；b)該增積劑或填充劑的存在量為該錠劑的5至15重量%；c)該黏結劑的存在量為該錠劑的1至5重量%；d)該崩解劑的存在量為該錠劑的1至5重量%；以及e)該潤滑劑的存在量為該錠劑的1至10重量%。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之錠劑，其中，化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽的存在量為該錠劑的70±2重量%；該增積劑或填充劑的存在量為該錠劑的12±2重量%；該黏結劑的存在量為該錠劑的3±1重量%；該崩解劑的存在量為該錠劑的4±1重量%；以及該潤滑劑的存在量為該錠劑的4±2重量%。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之錠劑，其進一步包含被覆劑，且該被覆劑之含量為該錠劑的3至10重量%。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，a)化合物(A)半水合物之存在量為約204mg；b)D-甘露糖醇之存在量為約36mg；c)羥丙基纖維素之存在量為約8mg；d)交聯羧甲基纖維素鈉之存在量為約11.2mg；e)滑石之存在量為約2.8mg；以及f)硬脂基反丁烯二酸鈉之存在量為約8mg。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，其中，a)化合物(A)半水合物之存在量為約102mg；b)D-甘露糖醇之存在量為約18mg；c)羥丙基纖維素之存在量為約4mg；d)交聯羧甲基纖維素鈉之存在量為約5.6mg；e)滑石之存在量為約1.4mg；以及f)硬脂基反丁烯二酸鈉之存在量為約4mg。
  10. 一種申請專利範圍第1項所述之錠劑的用途，係用於治療或延緩糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酸之血中濃度增加、甘油之血中濃度增加、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、X症候群、動脈粥狀硬化或高血壓之發展或開始。
  11. 一種申請專利範圍第1項所述之錠劑的用途，係用於治療或延緩第II型糖尿病或肥胖症之發展或開始。
  12. 一種申請專利範圍第1項所述之錠劑的用途，係用於治療或延緩糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酸之血中濃度增加、甘油之血中濃度增加、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、X症候群、動脈粥狀硬化或高血壓之發展與開始，而視需要合併投予抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降血脂劑或降脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、或食慾抑制劑者。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之錠劑，係用於治療或延緩糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、傷口癒合延遲、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、脂肪酸之血中濃度增加、甘油之血中濃度增加、高脂血症、肥胖症、高三酸甘油酯血症、X症候群、動脈粥狀硬化或高血壓之發展或開始。
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