JP6027710B1 - 糖尿病治療用固形製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、テネリグリプチン又はその薬学的に許容し得る塩と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容し得る塩とを含有し、原薬の製造ロットにかかわらず、保存安定性に優れた固形製剤を提供することを目的とする。テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分とを配合してなる固形製剤であって、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが実質的に互いに接しないように該製剤中に独立して存在することを特徴とする固形製剤。

Description

本発明は、２型糖尿病治療薬として有用なテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とを配合してなる固形製剤に関する。

本発明の固形製剤に含有されるテネリグリプチン〔化学名：{(2S,4S)-4-[4-(3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-yl} (1,3-thiazolidin-3-yl)methanone〕は、インスリン分泌を高めるホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を分解する酵素であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）の阻害薬であり、２型糖尿病の治療薬として臨床で使用されている（特許文献１〜３）。同様に本発明の固形製剤に含有されるカナグリフロジン〔化学名：(1S)-1,5-Anhydro-1-C-(3-{[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl}-4-methylphenyl)-D-glucitol〕は、ナトリウム・グルコース共役輸送体２（sodium glucose co-transporter 2：ＳＧＬＴ２）を阻害してブドウ糖を尿中に***することにより血糖値を低下させる新しい作用機序の２型糖尿病治療薬である（特許文献４〜６）。

テネリグリプチンは、その優れた薬理作用から、他の糖尿病治療用薬物と組み合わせて治療に適用させることが検討されている。当該組み合わせにより得られる効果としては、例えば、メトホルミンと組み合わせることによる食後血糖値の低下作用の増強、α−グルコシダーゼ阻害薬と組み合わせることによるインスリン分泌を伴わない食後血糖値の低下作用（特許文献３）等が知られている。また、テネリグリプチンとカナグリフロジンとを組み合わせることによる、高血糖症状に対する治療効果の増強作用（特許文献６）が期待されている。

上記の通り、テネリグリプチン、及びカナグリフロジンは、それぞれが２型糖尿病の治療に有効であり、両有効成分を配合してなる固形製剤（配合剤）を提供することは臨床上の有用性が極めて高い。しかし、テネリグリプチンを含有する製剤について、保存後の溶出安定性を改善する製剤が知られており（特許文献７）、また、カナグリフロジンを含有する製剤について知られている（特許文献８）が、テネリグリプチン及びカナグリフロジンを含有する具体的な配合剤については、これまで一切報告されていない。

国際公開第０２／０１４２７１号 国際公開第２００６／０８８１２９号 国際公開第２００６／１２９７８５号 国際公開第２００５／０１２３２６号 国際公開第２００８／０６９３２７号 国際公開第２００９／０９１０８２号 国際公開第２０１１／０７４６６０号 国際公開第２０１１／１４２４７８号

これまで、テネリグリプチン又はその塩とカナグリフロジン又はその塩とを同一の製剤に含有させる固形製剤は報告されていない。従って、一つの固形製剤中に、テネリグリプチン又はその塩とカナグリフロジン又はその塩とを配合することにより、これら有効成分の保存安定性等にどのような影響を及ぼすかについては一切知られていなかった。
本発明者らは、テネリグリプチン又はその塩とカナグリフロジン又はその塩とを配合してなる固形製剤（配合剤）を開発するため、それらの有効成分を含有する配合剤の保存安定性について検討したところ、テネリグリプチン又はその塩とカナグリフロジン又はその塩とを混合すると、相互作用により、類縁物質の増加、色調変化、異臭等が生じ、保存安定性に影響を与える可能性があることが判明した。また、製造ロットの組合せによって相互作用の程度が異なることが確認された。これは、単一成分を含有する製剤の原薬レベルとしては全く問題のない規格のロットであっても、規格品質試験等では感知できない程度のロット間の違いが、配合剤においては重大な問題となる可能性を意味しており、配合剤医薬品としての安定供給を実現する上での課題である。
従って、本発明の課題は、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とを含有し、原薬の製造ロットにかかわらず、保存安定性に優れた固形製剤を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とを、これらの有効成分が実質的に接触しないような状態で同一の固形製剤中に含有させることにより、両成分の相互作用を抑制することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は次の通りである。
［１］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分とを配合してなる固形製剤であって、
テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが実質的に互いに接しないように該製剤中に独立して存在することを特徴とする固形製剤。
［２］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分をさらに含有する、上記［１］記載の固形製剤。
［３］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分に崩壊剤及び滑沢剤を含有する、上記［２］記載の固形製剤。
［４］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤を含有し、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤を含有する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の固形製剤。
［５］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤及び結合剤を含有し、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤及び結合剤を含有する、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の固形製剤。
［６］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が流動層造粒により製造された顆粒である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の固形製剤。
［７］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が高速撹拌造粒により製造された顆粒である上記［１］〜［６］のいずれかに記載の固形製剤。
［８］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が粒状であり、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が粒状である上記［１］〜［５］のいずれかに記載の固形製剤。
［９］（Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物と、（Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物とを含有し、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
［１０］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物が流動層造粒により製造された顆粒である上記［９］記載の固形製剤。
［１１］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物が高速撹拌造粒により製造された顆粒である上記［９］又は［１０］に記載の固形製剤。
［１２］剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の固形製剤。
［１３］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を、テネリグリプチン換算で、１０ｍｇ〜４０ｍｇを１日量として含有する上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の固形製剤。
［１４］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を、カナグリフロジン換算で、５０〜２００ｍｇを１日量として含有する上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の固形製剤。
［１５］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を、テネリグリプチン換算で、２０ｍｇを１日量として含有する上記［１３］記載の固形製剤。
［１６］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を、カナグリフロジン換算で、１００ｍｇを１日量として含有する上記［１４］記載の固形製剤。
［１７］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩が、テネリグリプチン臭化水素酸塩である上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の固形製剤。
［１８］カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩が、カナグリフロジン水和物である上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の固形製剤。
［１９］固形製剤１００重量％に対して、
（Ａ）０．１〜５０重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、０〜５０重量％の賦形剤及び０〜５重量％の結合剤を含有する固形組成物と、
（Ｂ）０．１〜９５重量％のカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩、０〜５０重量％の賦形剤及び０〜５重量％の結合剤を含有する固形組成物とを独立して含有し、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
［２０］固形製剤１００重量％に対して、
０．１〜９９重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分を含有する上記［１９］記載の固形製剤。
［２１］固形製剤１００重量％に対して、
（Ａ）１２．５重量％のテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物、１８．８重量％のマンニトール及び１．０重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形組成物と、
（Ｂ）４１．３重量％のカナグリフロジン水和物、７．３重量％のマンニトール及び１．６重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形組成物とを独立して含有し、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物とカナグリフロジン水和物とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
［２２］テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分として、９．７重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び２．８重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含有する上記［２１］記載の固形製剤。
［２３］糖尿病又は糖尿病関連症状の治療及び／又は予防のための、上記［１］〜［２２］のいずれかに記載の固形製剤。

本発明の固形製剤は、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有し、優れた保存安定性を有する。テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩の溶出性において、本発明の固形製剤は、「有効成分としてテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩のみを含有する固形製剤」や「有効成分としてカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩のみを含有する固形製剤」と同等である。このことから、本発明の固形製剤は、これらの２つの有効成分間の相互作用による悪影響（保存安定性の低下、溶出安定性の低下）が抑制されており、かつ、該単一成分を含有する２つの製剤の併用と比較して服薬上の利便性に優れており、２型糖尿病治療薬として有用である。

図１は、保存前の実施例１の錠剤と６０℃で１箇月保存した実施例１の錠剤の溶出試験の結果である。保存後の実施例１の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図２は、保存前の実施例２の錠剤と６０℃で１箇月保存した実施例２の錠剤の溶出試験の結果である。保存後の実施例２の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図３は、比較例１の錠剤と６０℃で１箇月保存した比較例１の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した比較例１の錠剤において、溶出遅延が確認された。 図４は、比較例２の錠剤と６０℃で１箇月保存した比較例２の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した比較例２の錠剤において、溶出遅延が確認された。 図５は、実施例１の錠剤と６０℃で１箇月保存した実施例１の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した実施例１の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図６は、実施例２の錠剤と６０℃で１箇月保存した実施例２の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した実施例２の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図７は、比較例１の錠剤と６０℃で１箇月保存した比較例１の錠剤の溶出試験の結果である。６０℃で１箇月保存した比較例１の錠剤において、溶出遅延は認められなかった。 図８は、比較例２の錠剤と６０℃で１箇月保存した比較例２の錠剤の溶出試験の結果である。比較例２の錠剤においては、保存前及び６０℃で１箇月保存後の錠剤とも溶出遅延していることが確認された。

本発明の固形製剤は、テネリグリプチン又はその薬学的に許容し得る塩（以下、「テネリグリプチンの塩等」とも称する）と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容し得る塩（以下、「カナグリフロジンの塩等」とも称する）とを実質的に互いに接しないように含有することを特徴とする保存安定性に優れた固形製剤に関する。以下に、本発明の固形製剤を詳細に説明する。

本発明の固形製剤に配合されるテネリグリプチンの塩等には、テネリグリプチンのみならず、テネリグリプチンの薬学的に許容しうる塩、さらにはそれらの水和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

同様に、本発明の固形製剤に用いられるカナグリフロジンの塩等には、カナグリフロジンのみならず、カナグリフロジンの薬学的に許容しうる塩、さらにはそれらの水和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

テネリグリプチン又はカナグリフロジンの薬学的に許容しうる塩としては、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、安息香酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。

テネリグリプチンの薬学的に許容しうる塩の好適な例としては、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられ、より好ましくは臭化水素酸との塩が挙げられる。

本発明において、テネリグリプチンの塩等としては、テネリグリプチンの２．５臭化水素酸塩の水和物が最も好ましい。

本発明において、カナグリフロジンの塩等としては、カナグリフロジンの水和物が最も好ましい。

本発明の固形製剤は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分とを配合してなる固形製剤であって、テネリグリプチンの塩等と、カナグリフロジンの塩等とが実質的に互いに接しないように該製剤中に独立して存在することを特徴とする固形製剤である。
本発明の固形製剤において、「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」は、カナグリフロジンの塩等を実質的に含有しない。
該「カナグリフロジンの塩等を実質的に含有しない」とは、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、カナグリフロジンの塩等の含有量が、例えば、１重量部以下、好ましくは０．１重量部以下、より好ましくは０重量部であることを言う。
本発明の固形製剤において、「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」は、テネリグリプチンの塩等を実質的に含有しない。
該「テネリグリプチンの塩等を実質的に含有しない」とは、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、カナグリフロジンの塩等の含有量が、例えば、１重量部以下、好ましくは０．１重量部以下、より好ましくは０重量部であることを言う。
本発明において、「テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分とを配合してなる固形製剤」とは、テネリグリプチンの塩等を含有しカナグリフロジンの塩等を実質的に含有しない構成部分と、カナグリフロジンの塩等を含有しテネリグリプチンの塩等を実質的に含有しない構成部分とを有する固形製剤を意味する。本発明の固形製剤は、後述するように、さらに他の構成部分（例えば、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含有しない構成部分）を有していてもよい。

ここで、本明細書において、「配合」、「配合してなる」は、１つの固形製剤中に、２種又はそれ以上の有効成分を含むことであり、「配合剤」は、１つの固形製剤中に、２種又はそれ以上の有効成分を含む固形製剤のことである。
本発明の固形製剤における「テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分」は、テネリグリプチンの塩等、必要に応じて製剤分野において慣用の添加剤（例えば、賦形剤）を含有する部分（固形組成物）である。テネリグリプチンの塩等を含有する部分は、後述するカナグリフロジンの塩等を含有する部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。

テネリグリプチンの塩等を含有する部分は賦形剤を含有することが好ましい。
テネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、フルクトース、乳糖、ショ糖、白糖、デンプン、プレゼラチン化デンプン、デキストロース、トウモロコシデンプン、変性トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デキストリン／デキストレート、マルトデキストリン及び圧縮用糖類等の炭水化物；クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及び硫酸カルシウム等の無機塩；結晶セルロース又は木材セルロース等のセルロース誘導体等が挙げられる。また、上記賦形剤の２つ以上の混合物を使用してもよい。好ましくは、マンニトール、キシリトール、トウモロコシデンプンであり、より好ましくはマンニトールである。

テネリグリプチンの塩等の含有量は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１００重量部、より好ましくは１〜７０重量部、さらに好ましくは１０〜６５重量部、特に好ましくは３０〜５５重量部である。
テネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０〜９９重量部、より好ましくは１〜９５重量部、さらに好ましくは１０〜９０重量部、特に好ましくは４０〜６７重量部である。
本発明の一実施態様において、テネリグリプチンの塩等を含有する部分の含有量は、固形製剤１００重量部に対して、０．５〜９０重量部、より好ましくは５〜８０重量部、特に好ましくは１５〜５０重量部である。
本発明の固形製剤におけるテネリグリプチンの塩等の含有量は、該固形製剤の投与量や投与回数、投与経路に応じて、適宜検討して決定すればよい。好ましくは、テネリグリプチンの塩等の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０．１〜５０重量部、より好ましくは１〜３５重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部、特に好ましくは１０〜２０重量部である。１日１回投与用の固形製剤であれば、成人１人あたり、テネリグリプチン換算で５〜８０ｍｇ、好ましくは１０〜４０ｍｇ、より好ましくは、１５〜２５ｍｇである。なお、「テネリグリプチン換算」とは、無機酸、有機酸、水和水等を除いたテネリグリプチンとしての状態を意味する。
本発明の固形製剤におけるテネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０〜５０重量部、より好ましくは１〜４５重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部、特に好ましくは１５〜２５重量部である。

本発明における「カナグリフロジンの塩又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分」は、カナグリフロジンの塩等と、必要に応じて製剤分野において慣用の添加剤（例えば、賦形剤）を含有する部分（固形組成物）である。カナグリフロジンの塩等を含有する部分は、前述のテネリグリプチンの塩等を含有する部分と一緒に固形製剤を形成でき、かつ生体に投与（好ましくは経口投与）可能であれば如何なる形状、大きさであってもよい。

カナグリフロジンの塩等を含有する部分は賦形剤を含有することが好ましい。
カナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤としては、前記テネリグリプチンの塩等を含む部分における賦形剤として例示したものが挙げられる。好ましくは、乳糖、ショ糖、エリスリトール、マンニトールであり、より好ましくは、マンニトールである。

カナグリフロジンの塩等の含有量は、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１００重量部、より好ましくは２０〜９５重量部、さらに好ましくは３０〜９０重量部、特に好ましくは６５〜９０重量部である。
カナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０〜９９重量部、より好ましくは５〜８０重量部、さらに好ましくは９〜６９重量部、特に好ましくは９〜３４重量部である。
本発明の一実施態様において、カナグリフロジンの塩等を含有する部分の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０．５〜９５重量部、より好ましくは１０〜９０重量部、特に好ましくは３０〜８０重量部である。
本発明の固形製剤におけるカナグリフロジンの塩等の含有量は、投与量や投与回数、投与経路に応じて、適宜検討して決定すればよい。好ましくは、カナグリフロジンの塩等の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０．１〜９０重量部、より好ましくは１０〜８０重量部、特に好ましくは２０〜６０重量部である。１日１回投与用の固形製剤であれば、成人１人あたり、カナグリフロジン換算で２０〜３００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇ、より好ましくは５０〜１５０ｍｇ、特に好ましくは８０〜１２０ｍｇである。なお、「カナグリフロジン換算」とは、無機酸、有機酸、水和水等を除いたカナグリフロジンとしての状態を意味する。
本発明の固形製剤におけるカナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０〜５０重量部、より好ましくは２〜４０重量部、さらに好ましくは５〜３５重量部、特に好ましくは５〜２０重量部である。

「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」あるいは「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」は、さらに製剤分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤等が挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。

崩壊剤の好適な例としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。これらのなかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。

結合剤の好適な例としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム等が挙げられる。これらのなかでも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。これらのなかでも、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。

着色剤の好適な例としては、カロチノイド、酸化鉄及びクロロフィルが挙げられる。着色料の例には、また、食用色素赤色第２号及び第３号、食用色素黄色第４号及び第５号、食用色素緑色第３号、食用色素青色第１及び第２号、これらの食用色素のアルミニウムレーキ、三二酸化鉄ならびに黄色三二酸化鉄等が挙げられる。

ｐＨ調整剤の好適な例としては、クエン酸、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。

界面活性剤の好適な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。

安定化剤の好適な例としては、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、トコフェロール等が挙げられる。

矯味剤の好適な例としては、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、アスコルビン酸等の酸味料、サッカリン及びアスパルテーム等の甘味料が挙げられる。

香料の好適な例としては、メントール、ハッカ油、オレンジ油及びレモン油等が挙げられる。

流動化剤の好適な例としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。

コーティング基剤の好適な例としては、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤等が挙げられる。

糖衣基剤としては、例えば、白糖、精製白糖、エリスリトール等の糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種又は２種以上を併用してもよい。

水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類等が挙げられる。

腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物等が挙げられる。

徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液等のアクリル酸系高分子等が挙げられる。

コーティング添加剤の好適な例としては、酸化チタン等の遮光剤、タルク等の流動化剤、及び／又は三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の着色剤；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類等の可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等の有機酸等が挙げられる。

上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して使用してもよい。

本発明における、テネリグリプチンの塩等を含有する部分は、好ましくは、テネリグリプチンの塩等、賦形剤（好ましくはマンニトール）、及び結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。
テネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０〜９９重量部、より好ましくは１〜９５重量部、さらに好ましくは１０〜９０重量部、特に好ましくは４０〜６７重量部であり、テネリグリプチンの塩等を含有する部分における結合剤の含有量は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０〜１０重量部、より好ましくは０〜５重量部、さらに好ましくは１〜５重量部である。
本発明の固形製剤におけるテネリグリプチンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０〜５０重量部、より好ましくは１〜４５重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部、特に好ましくは１５〜２５重量部であり、テネリグリプチンの塩等を含有する部分における結合剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０〜５重量部、より好ましくは０〜３重量部、さらに好ましくは０．５〜３重量部である。

本発明における、カナグリフロジンの塩等を含有する部分は、好ましくは、カナグリフロジンの塩等、賦形剤（好ましくはマンニトール）、及び結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）を含有する。
カナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０〜９９重量部、より好ましくは５〜８０重量部、さらに好ましくは９〜６９重量部、特に好ましくは９〜３４重量部であり、カナグリフロジンの塩等を含有する部分における結合剤の含有量は、カナグリフロジンの塩等を含有する部分１００重量部に対して、好ましくは０〜１０重量部、より好ましくは０〜５重量部、さらに好ましくは１〜５重量部である。
本発明の固形製剤におけるカナグリフロジンの塩等を含有する部分における賦形剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０〜５０重量部、より好ましくは２〜４０重量部、さらに好ましくは５〜３５重量部、特に好ましくは５〜２０重量部であり、カナグリフロジンの塩等を含有する部分における結合剤の含有量は、固形製剤１００重量部に対して０〜５重量部、より好ましくは０〜３重量部、さらに好ましくは０．５〜３重量部である。

本発明の固形製剤中におけるテネリグリプチンの塩等を含有する部分及びカナグリフロジンの塩等を含有する部分は、通常、固体である。また、その形状は、後述の様に本発明の固形製剤中においてテネリグリプチンの塩等とカナグリフロジンの塩等とが実質的に互いに接しないように独立して存在することが可能な限り特段限定されず、粒状ないし塊状のいずれであってもよく、好ましくは粒状である。本明細書において「粒状」とは、細粒状、顆粒状を包含する概念である。

該部分が粒状の場合、その粒径は特段限定されない。好ましくは重量平均粒子径（以下、「Ｄ５０」と表記する）が３０μｍ以上、３５０μｍ以下、更に好ましくは、Ｄ５０が５０μｍ以上、２５０μｍ以下のものである。テネリグリプチンの塩等を含有する部分の場合、より好ましくは、粒径は約８０〜２５０μｍ、特に好ましくは約１００〜１５０μｍである。カナグリフロジンの塩等を含有する部分の場合、より好ましくは、粒径は約５０〜１００μｍである。
本明細書中で用いる用語「重量平均粒子径」とは、篩分け法により、目開きの異なる複数の篩を用い、目開きの大きい篩が上段になるように重ね、その最上段に測定する粉末を投入し、手動又は機械によって振動を与え、各々の篩の上に残った粉末の量を測定し、その５０％重量に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。

本発明において、「実質的に互いに接しないように独立して存在する」とは、固形製剤中、テネリグリプチンの塩等と、カナグリフロジンの塩等とが相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有されることを意味するが、テネリグリプチンの塩等と、カナグリフロジンの塩等が直接接触しないように含有されることが好ましい。すなわち、本発明の固形製剤は、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分を有していることが好ましい。
本発明の固形製剤において、テネリグリプチンの塩等を含有する部分とカナグリフロジンの塩等を含有する部分との間に、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分が存在していることが好ましい。該「実質的に含まない」とは、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分１００重量部に対して、テネリグリプチンの塩等、カナグリフロジンの塩等が、それぞれ、例えば、１重量部以下、好ましくは０．１重量部以下、より好ましくは０重量部であることを言う。
具体的には、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分が連続相（固相）を構成し、該連続相中に、テネリグリプチンの塩等を含有する部分（例えば、テネリグリプチンの塩等を含有する顆粒）及びカナグリフロジンの塩等を含有する部分（例えば、カナグリフロジンの塩等を含有する顆粒）が、それぞれ、分散している固形製剤（例えば、錠剤）が、本発明の固形製剤の一態様として挙げられる。
また、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない連続相（固相）中に、テネリグリプチンの塩等を含有する部分（例えば、テネリグリプチンの塩等を含有する顆粒）が分散している層と、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない連続相（固相）中に、カナグリフロジンの塩等を含有する部分（例えば、カナグリフロジンの塩等を含有する顆粒）が分散している層が、積層した固形製剤（例えば、錠剤）が、本発明の固形製剤の一態様として挙げられる。

テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分は、製剤分野において慣用の添加剤を含有する部分である。該添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、香料、流動化剤、コーティング基剤、コーティング添加剤等が挙げられる。これら添加剤は、特に述べない限り、製剤分野において慣用の量が用いられる。これらの添加剤としては、「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」あるいは「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」の説明において例示した添加剤と同様のものが例示される。
本発明における、テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分は、好ましくは、崩壊剤（好ましくは低置換ヒドロキシプロピルセルロース）、及び滑沢剤（好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム）を含有する。
テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分の含有量は、好ましくは固形製剤１００重量部に対して０．１〜９９重量部、より好ましくは１〜５０重量部、特に好ましくは５〜２５重量部である。

本発明の固形製剤は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分とが一体的に成型された製剤であれば特に制限はなく、これらの部分を、必要により上記添加剤とともに、自体公知の方法に従って混合し、圧縮成形するか、又は一方の部分に他方の部分を被覆することによって製造することができる。好ましい添加剤としては、滑沢剤（好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム）及び崩壊剤（好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が挙げられる。

具体的な本発明の固形製剤としては、テネリグリプチンの塩等を含有する部分（好ましくはテネリグリプチン臭化水素酸塩又はその水和物を含有する部分）、カナグリフロジンの塩等を含有する部分（好ましくはカナグリフロジン水和物を含有する部分）、崩壊剤（好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、及び滑沢剤（好ましくはフマル酸ステアリルナトリウム）を含有する。

また、本発明の固形製剤は、テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分との間に、不活性な中間層（テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない中間層）を有していてもよい。
例えば、テネリグリプチンの塩等を含有する部分及び／又はカナグリフロジンの塩等を含有する部分が粒状（細粒状、顆粒状）又は塊状である場合、該粒又は塊をコーティングすることで、不活性な中間層を形成してもよい。

上記中間層用の材料としては、例えば、上記したコーティング基剤やコーティング添加剤として例示されたもの等が挙げられる。固形製剤中における中間層の含有量は、製剤１００重量部に対して、通常、約０．１〜５０重量部、好ましくは約０．５〜４５重量部、より好ましくは約１〜２０重量部である。中間層の形成は常法によって行うことができる。
また、中間層は１層のみならず、複数の層（好ましくは、２〜３層）で形成されていてもよい。

本発明における固形製剤が、このような中間層を有する場合、活性成分が互いに作用することによる悪影響（経時的な活性成分の分解や活性低下等の保存安定性の低下、経時的な活性成分溶出パターンの変化等の溶出安定性の低下等）をより効果的に抑えることができる。

本発明の固形製剤の剤形は、特に限定されないが、服用のしやすさ等の観点から、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤等の経口投与製剤が挙げられる。本発明の固形製剤は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。

本発明の固形製剤の一実施態様としては以下のものが挙げられる。
（Ａ）テネリグリプチンの塩等及び賦形剤を含有する固形組成物と、（Ｂ）カナグリフロジンの塩等及び賦形剤を含有する固形組成物とを含有し、テネリグリプチンの塩等とカナグリフロジンの塩等とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
当該（Ａ）及び（Ｂ）の固形組成物の形態は、それぞれ、例えば、粉状、粒状（細粒状、顆粒状）、錠剤状のような形態である。

本発明の固形製剤の具体的な形態として、以下の（イ）〜（へ）等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法により、適宜添加物を用いて、製造、製剤化することができる。

（イ）テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方の塩等を造粒せずに配合した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法でコーティングした製剤。
（ロ）テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを配合して製造した散剤、又は顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法でコーティングした製剤。
（ハ）上記（イ）又は（ロ）で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
（ニ）上記（イ）又は（ロ）で製した粒状物等を圧縮成形等の適当な方法で製錠して得た錠剤。
（ホ）テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等が実質的に互いに接触しないように、例えば圧縮成形等によって製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法でコーティングした製剤。当該多層錠としては、テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等を、互いに異なる層にしたものが好ましい。なお、テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等として、上記（イ）や（ロ）で製した粒状物を用いることができる。
（へ）テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等のいずれか一方を核錠（芯錠、中心錠ともいう）として配置し、テネリグリプチンの塩等、及びカナグリフロジンの塩等が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法でコーティングした製剤。

本発明において、造粒（例えば、上記（イ）及び（ロ）における粒状）は、例えば、押し出し造粒（例、スクリュー押し出し造粒装置、ロール押し出し式造粒装置等による）、転動造粒（例、回転ドラム型造粒装置、遠心転動型造粒装置等による）、撹拌造粒（例、撹拌造粒装置、高速撹拌造粒装置等による）、流動層造粒（例、流動層造粒装置、転動流動層造粒装置等による）、噴霧乾燥造粒（例、噴霧乾燥造粒装置等による）、破砕造粒（例、スクリーン型破砕造粒機、スクリーンレス型破砕造粒機等による）、溶融造粒（例、フレーカー型、噴射型、板上滴下型等の方式による）等の公知の造粒方法により、行うことができる。
本発明においては、テネリグリプチンの塩等を含有する粒状物は流動層造粒により、カナグリフロジンの塩等を含有する粒状物は高速撹拌造粒により製されることが好ましい。

本発明において、混合（例えば、上記各工程における配合（混合））は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機等の混合機；及び高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクター等の造粒機を用いて行うことができる。
本発明において、圧縮成形（例えば、上記各工程における圧縮成形）は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機等を用いて行うことができる。なお、単発錠剤機、ロータリー式打錠機等を用いる際には、通常１〜３５ｋＮ／ｃｍ^２（好ましくは５〜３５ｋＮ／ｃｍ^２）の打錠圧を採用することが好ましく、さらに、キャッピング防止を目的として、テーパー形状の臼を用いることが好ましい。
本発明において、コーティング（例えば、上記各工程におけるコーティング）は、例えばフィルムコーティング装置等を用いて行うことができる。

本発明の固形製剤は、積層錠剤の形態としても提供され得る。積層錠剤は、好ましくは、以下の製造工程に従って製造することができる。
１）テネリグリプチンの塩等及び賦形剤を、結合剤の溶媒分散液を用いて造粒する。
２）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤、滑沢剤、及び、必要に応じて、賦形剤とを混合して、顆粒を得る。
１’）カナグリフロジンの塩等及び賦形剤を、結合剤の溶媒分散液を用いて造粒する。
２’）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤、滑沢剤、及び、必要に応じて、賦形剤とを混合して、顆粒を得る。
３）上記２）で得られた顆粒と２’）で得られた顆粒とを、層状に積み重ねて圧縮成形（好ましくは打錠）する。

本発明の固形製剤は、有核錠剤の形態としても提供され得る。有核錠剤は、好ましくは、以下の製造工程に従って製造することができる。
１）テネリグリプチンの塩等（又はカナグリフロジンの塩等）及び賦形剤を、結合剤の溶媒分散液を用いて造粒する。
２）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤、滑沢剤、及び、必要に応じて、賦形剤とを混合し、圧縮成形（好ましくは打錠）して素錠を得る。好ましくは薬物の接触を避けるため、素錠をコーティングする。
１’）カナグリフロジンの塩等（又はテネリグリプチンの塩等）及び賦形剤を、結合剤の溶媒分散液を用いて造粒する。
２’）得られた造粒物を乾燥し、整粒した後、得られた整粒末と、崩壊剤、滑沢剤、及び、必要に応じて、賦形剤とを混合して、顆粒を得る。
３）上記２）で得られたテネリグリプチンの塩等を含む錠剤を内核錠とし、２’）で得られたカナグリフロジンの塩等を含む顆粒を外層部分として圧縮成形（好ましくは打錠）するか、上記２）で得られたカナグリフロジンの塩等を含む錠剤を内核錠とし、２’）で得られたテネリグリプチンの塩等を含む顆粒を外層部分として圧縮成形（好ましくは打錠）する。

上記積層錠剤や有核錠剤を、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって製造されるカプセル剤も本発明の固形製剤に含まれる。
また、上記積層錠剤や有核錠剤を、コーティング剤及びコーティング添加剤によってフィルムコーティングすることによって製造されるフィルムコーティング製剤も本発明の固形製剤に含まれる。

本発明の固形製剤は医薬として有用であり、具体的には、テネリグリプチンが有するＤＰＰ−４阻害作用によってＤＰＰ−４に起因する各種疾患等、カナグリフロジンが有するＳＧＬＴ２阻害作用によってＳＧＬＴ２に起因する各種疾患等の治療又は予防の為に、ヒト及びヒト以外の哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対して経口的に安全に投与することができる。従って、本発明の固形製剤は、糖尿病又は糖尿病関連症状の治療、予防又は遅延に使用することができる。糖尿病関連症状とは、糖尿病に付随するか、糖尿病を原因とするか、あるいは糖尿病の結果発症する種々の病的な兆候を意味する。本発明は、好ましくは２型糖尿病又は糖尿病関連症状の治療及び／又は予防の為に使用することができる。

本発明の固形製剤の服用経路としては、経口投与が好ましい。また、本発明の固形製剤は、経口投与する場合、１日１回、好ましくは１日１回朝食前に投与される。

本発明の固形製剤の特に好ましい具体例としては、「１錠あたりカナグリフロジン水和物（カナグリフロジン換算で１００ｍｇ）及びテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩水和物（テネリグリプチン換算で２０ｍｇ）を含有する被覆錠剤、積層錠剤又は有核錠剤」が挙げられる。

以下に実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、実施例では、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物として、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩Ｘ水和物又はテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩１．０−２．０水和物を用いた。カナグリフロジン水和物として、カナグリフロジン１／２水和物を用いた。また、オパドライ（カラコン社）を、コーティング剤として用いた。

実施例１ テネリグリプチン及びカナグリフロジンの配合剤（１）
表１に示す処方に従って、以下の方法により、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩（テネリグリプチンの塩等）を含有する部分と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩（カナグリフロジンの塩等）を含有する部分とが実質的に互いに接しないように独立して存在する製剤を製造した。
表1において、＜テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の顆粒内成分＞が、本発明における「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」の成分であり、＜カナグリフロジン水和物を含む顆粒の顆粒内成分＞が、本発明における「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」の成分であり、＜顆粒外成分＞及びオパドライが「テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分」の成分である。
（１）流動層造粒乾燥機（ＮＦＬＯ-３０ＳＪ、フロイント産業株式会社、日本）中で、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物（１２．５重量％）及びマンニトール（１８．８重量％）を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース（１．０重量％）を含む水溶液を噴霧しながら造粒し、ついで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末を１ｍｍφ丸穴スクリーンを取り付けたコーミル（ＱＣ-１９４Ｓ、パウレック株式会社、日本）を用いて解砕してテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒をテネリグリプチンの塩等を含有する部分として得た。

（２）高速撹拌造粒機（ＦＭ-ＶＧ-１００、パウレック株式会社、日本）にカナグリフロジン水和物（４１．１重量％）、マンニトール（７．３重量％）及びヒドロキシプロピルセルロース（１．６重量％）を投入し、精製水を投入して造粒した。得られた造粒末を５ｍｍの円形孔スクリーンを取り付けたニュースピードミル（ＮＤ-１０Ｓ、岡田精工株式会社、日本）を用いて解砕した後、流動層乾燥機（ＮＦＬＯ-３０ＳＪ、フロイント産業株式会社、日本）に入れ、乾燥させた。さらに、乾燥後の顆粒を２２メッシュの篩で整粒し、カナグリフロジン水和物を含む顆粒をカナグリフロジンの塩等を含有する部分として製造した。

（３）（１）で得られたテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の一部（３２．３重量％）及び（２）で得られたカナグリフロジン水和物を含む顆粒の一部（５０．０重量％）に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（９．７重量％）及びフマル酸ステアリルナトリウム（２．８重量％）を加え、Ｗ型混合機（Ｗ-６０、株式会社徳寿工作所、日本）で混合することにより、打錠用顆粒を得た。

（４）（３）で得られた打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ５１８ＳＳ２ＡＺ、株式会社菊水製作所、日本）で８．５ｍｍφの杵を用いて成型し、素錠を得た。

（５）コーティング機（ＨＣ-ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社、日本）を用いて、（４）で得た素錠にオパドライ（５．２重量％）を精製水に分散・溶解したコーティング液を噴霧することにより、１錠当たり２４８ｍｇのコーティング錠を得た。

実施例２ テネリグリプチン及びカナグリフロジンの配合剤（２）
表２に示す処方に従って、テネリグリプチンの塩等を含有する部分と、カナグリフロジンの塩等を含有する部分とが実質的に互いに接しないように独立して存在する製剤を製造した。
表２において、＜テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の顆粒内成分＞が、本発明における「テネリグリプチンの塩等を含有する部分」の成分であり、＜カナグリフロジン水和物を含む顆粒の顆粒内成分＞が、本発明における「カナグリフロジンの塩等を含有する部分」の成分であり、＜テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の顆粒外成分＞、＜カナグリフロジン水和物を含む顆粒の顆粒外成分＞及びオパドライが「テネリグリプチンの塩等及びカナグリフロジンの塩等を実質的に含まない部分」の成分である。
（１）実施例１の（１）で得られたテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む顆粒の一部（３２．３重量％）に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（３．７重量％）及びフマル酸ステアリルナトリウム（１．１重量％）を加え、ポリ袋で混合することにより、打錠用顆粒（Ｉ）を得た。
（２）実施例１の（２）で得られたカナグリフロジン水和物を含む顆粒の一部（５０．２重量％）に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５．７重量％）及びフマル酸ステアリルナトリウム（１．７重量％）を加え、ポリ袋で混合することにより、打錠用顆粒（ＩＩ）を得た。

（３）打錠用顆粒（Ｉ）（３７．１重量％）及び打錠用顆粒（ＩＩ）（５７．６重量％）を、ロータリー式打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ ＬＤＡ、株式会社菊水製作所、日本）で８．５ｍｍφの杵を用いて層状に成型し、素錠を得た。

（４）コーティング機（ＨＣ-ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社、日本）を用いて、（３）で得た素錠に、オパドライ（５．３重量％）を精製水に分散・溶解したコーティング液を噴霧することにより１錠当たり２４７ｍｇのコーティング錠を得た。

比較例１ テネリグリプチン及びカナグリフロジンの配合剤（３）
表３に示す処方に従って、製剤を製造した。

（１）高速撹拌造粒機（ＦＳ-ＧＳ-２Ｊ、深江パウテック株式会社、日本）にテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物（１２．７重量％）、カナグリフロジン水和物（４１．８重量％）、マンニトール（２６．５重量％）及びヒドロキシプロピルセルロース（２．６重量％）を投入し、精製水を投入して造粒した。得られた造粒末を、流動層乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック株式会社、日本）を用いて乾燥した。乾燥末を２２メッシュ篩で整粒し、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及びカナグリフロジン水和物を含む顆粒を製造した。

（２）得られたテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及びカナグリフロジン水和物を含む顆粒の一部（８３．６重量％）に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（９．８重量％）及びフマル酸ステアリルナトリウム（２．９重量％）を加え、ポリ袋で混合することにより、打錠用顆粒を得た。

（３）打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（ＶＥＬＡ２、菊水製作所、日本）で８．５ｍｍφの杵を用いて成型し、素錠を得た。

（４）コーティング機（ＨＣ-ＬＡＢＯ、フロイント産業株式会社、日本）を用いて、（３）で得た素錠に、オパドライ（３．７重量％）を精製水に分散・溶解したコーティング液を噴霧することにより、１錠当たり２４４ｍｇのコーティング錠を得た。

比較例２ テネリグリプチン及びカナグリフロジンの配合剤（４）
表３に示す処方に従って、製剤を製造した。その際、比較例１で用いたものと異なる製造ロットのカナグリフロジン水和物とテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を使用した。

試験例１ 相互作用の検討−１
テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及びカナグリフロジン水和物をビーカーに秤量し、スターラーを用いて混合後、精製水をテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物及びカナグリフロジン水和物に対して５％添加して練合した。得られた練合物を６０℃で１時間乾燥し、コレクションバイアル（２０ｍＬ）に入れ、各種保存条件下で１箇月保存した。保存開始直後、各種保存条件で１箇月後のコレクションバイアル内の状態を評価し、結果を表４に示した。

表４に示した通り、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物とカナグリフロジン水和物の練合・乾燥物を調製・保存すると、変色と酢酸臭、又は硫酸臭の発生が観察された。

試験例２ 化学的安定性試験
実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２の錠剤を、６０℃又は４０℃７５％ＲＨにてガラス瓶密栓の条件下で保存し、テネリグリプチン及びカナグリフロジンに由来する総類縁物質量を測定することにより、化学的安定性を評価した。結果を表５に示す。

表５に示される通り、本発明の錠剤は、化学安定性が改善された錠剤であることが明らかとなった。

試験例３ 溶出試験１
実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２の錠剤を、６０℃にてガラス瓶密栓の条件下で保存し、精製水を用いたパドル法（５０ｒｐｍ）によりテネリグリプチンの溶出性を評価した。結果を図１〜４に示す。各値は、各々、錠剤３〜６個の溶出率の平均値を示す。

実施例１〜２（図１〜２）では、保存後に溶出遅延が認められなかった。一方、比較例１〜２（図３〜４）では、保存により溶出遅延が認められた。このことから、本発明の固形製剤が保存の前後でのテネリグリプチンの溶出性が改善されたものであり、速放性製剤として優れていることが示された。

試験例４ 溶出試験２
実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２の錠剤を、６０℃にてガラス瓶密栓の条件下で保存し、０．１％（ｗ／ｗ）ポリソルベート８０を含有するリン酸緩衝液ｐＨ６．８（ＪＰ１６の第２液）を用いたパドル法（７５ｒｐｍ）によりカナグリフロジンの溶出性を評価した。結果を図５〜８に示す。各値は、各々、錠剤３〜６個の溶出率の平均値を示す。

実施例１〜２、比較例１（図５〜７）では、保存後における溶出遅延が認められなかった。一方、比較例２（図８）では溶出遅延が認められた。このことから、本発明の固形製剤が保存の前後でのカナグリフロジンの溶出性が改善されたものであり、速放性製剤として優れていることが示された。

本発明の固形製剤は、糖尿病治療薬等として有用であり、優れた保存安定性と溶出安定性を兼ね備えている。

本出願は、日本で出願された特願２０１４−２６２７０２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (25)

1. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分とを配合してなる固形製剤であって、
   テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩と、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが実質的に互いに接しないように該製剤中に独立して存在することを特徴とする固形製剤。
2. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分をさらに含有する、請求項１記載の固形製剤。
3. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分に崩壊剤及び滑沢剤を含有する、請求項２記載の固形製剤。
4. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤を含有し、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
5. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤及び結合剤を含有し、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分に賦形剤及び結合剤を含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
6. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が粒状であり、カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する部分が粒状である請求項１〜５のいずれか１項に記載の固形製剤。
7. （Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物と、（Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物とを含有し、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
8. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分をさらに含有する請求項７記載の固形製剤であって、
   当該部分に崩壊剤及び滑沢剤を含有する固形製剤。
9. （Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物に、該固形組成物１００重量％に対して、１〜７０重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、及び１０〜９０重量％の賦形剤を含有し、（Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物に、該固形組成物１００重量％に対して、２０〜９５重量％のカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩、及び５〜８０重量％の賦形剤を含有する、請求項７又は８記載の固形製剤。
10. （Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及び賦形剤を含有する固形組成物に、該固形組成物１００重量％に対して、さらに０〜１０重量％の結合剤を含有し、（Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物に、該固形組成物１００重量％に対して、さらに０〜１０重量％の結合剤を含有する、請求項９記載の固形製剤。
11. 剤形が、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は錠剤である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形製剤。
12. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を、テネリグリプチン換算で、１０ｍｇ〜４０ｍｇを１日量として含有する請求項１〜１１のいずれかに１項に記載の固形製剤。
13. カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を、カナグリフロジン換算で、５０〜２００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の固形製剤。
14. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を、テネリグリプチン換算で、２０ｍｇを１日量として含有する請求項１２記載の固形製剤。
15. カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を、カナグリフロジン換算で、１００ｍｇを１日量として含有する請求項１３記載の固形製剤。
16. （Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物と、（Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物とを含有し、テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩とカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩とが互いに接しないように配置されている固形製剤であって、
    当該固形製剤１００重量％に対して、
    （Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物に、０．１〜５０重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、０〜５０重量％の賦形剤及び０〜５重量％の結合剤を含有し、
    （Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物に、０．１〜９５重量％のカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩、０〜５０重量％の賦形剤及び０〜５重量％の結合剤を含有する固形製剤。
17. 固形製剤１００重量％に対して、
    ０．１〜９９重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分を含有する請求項１６記載の固形製剤。
18. 固形製剤１００重量％に対して、
    （Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物に、１〜３５重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、１〜４５重量％の賦形剤及び０〜３重量％の結合剤を含有し、
    （Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物に、１０〜８０重量％のカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩、２〜４０重量％の賦形剤及び０〜３重量％の結合剤を含有する請求項１６記載の固形製剤。
19. 固形製剤１００重量％に対して、
    （Ａ）テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物に、１０〜２０重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩、１５〜２５重量％の賦形剤及び０．５〜３重量％の結合剤を含有し、
    （Ｂ）カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を含有する固形組成物に、２０〜６０重量％のカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩、５〜２０重量％の賦形剤及び０．５〜３重量％の結合剤を含有する請求項１６記載の固形製剤。
20. 固形製剤１００重量％に対して、
    １〜５０重量％のテネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分を含有する請求項１８又は１９記載の固形製剤であって、
    当該部分に崩壊剤及び滑沢剤を含有する固形製剤。
21. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩が、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の固形製剤。
22. カナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩が、カナグリフロジン水和物である請求項１〜２１のいずれか１項に記載の固形製剤。
23. 固形製剤１００重量％に対して、
    （Ａ）１２．５重量％のテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物、１８．８重量％のマンニトール及び１．０重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形組成物と、
    （Ｂ）４１．３重量％のカナグリフロジン水和物、７．３重量％のマンニトール及び１．６重量％のヒドロキシプロピルセルロースを含有する固形組成物とを独立して含有し、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物とカナグリフロジン水和物とが互いに接しないように配置されている固形製剤。
24. テネリグリプチン又はその薬学的に許容しうる塩及びカナグリフロジン又はその薬学的に許容しうる塩を実質的に含まない部分として、９．７重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び２．８重量％のフマル酸ステアリルナトリウムを含有する請求項２３記載の固形製剤。
25. 糖尿病又は糖尿病関連症状の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の固形製剤。