TWI554285B - Preparation of dibutylhydroxytoluene and dibutylhydroxytoluene - Google Patents

Description

含有二丁基羥基甲苯之製劑及二丁基羥基甲苯之安定化方法 發明領域

本發明是有關於一種可保持二丁基羥基甲苯安定之製劑。更進一步，本發明是有關一種丁基羥基甲苯之安定化方法。

發明背景

近年，在醫藥、食品、香粧品等分野中，開發出具有各種效能的製劑。在此等製劑中，為了防止含有成分氧化，尋求配合有抗氧化劑。

習知技術已知二丁基羥基甲苯(BHT)作為脂溶性之抗氧化劑的代表性化合物。作為脂溶性之抗氧化劑雖已知有生育酚、丁基羥基苯甲醚等，但與其他之脂溶性抗氧化劑相比，二丁基羥基甲苯具有強的抗氧化作用，在醫藥、食品、香粧品等領域中被廣泛地使用。至目前為止，有許多有關利用二丁基羥基甲苯之製劑技術的報告。例如，已有報告藉由二丁基羥基甲苯之使用來使得普拉洛芬(pranoprofen)之安定化(參照專利文獻1)、芹菜素(apigenin)之安定化(參照專利文獻2)、含有敏諾西迪(Minoxidil)及卡普氯銨之液劑的防止著色(參照專利文獻3)、L-抗壞血酸 -2-O-馬來酸-α-生育酚酯或其鹽之熱安定性增高(參照專利文獻4)、蔗糖素之熱安定化(參照專利文獻5)、對於含有黃素腺二核苷酸(FAD)及維生素B6之製劑(點眼劑)之光分解性安定化(參照專利文獻6)、可溶解之維生素A水溶液之安定化(參照專利文獻7~9)等。

另一方面，在醫藥、食品、香粧品等之領域中，一般使用安裝有聚乙烯製噴嘴的塑膠製容器作為收容製劑的容器。但是，在如此塑膠製容器中，若收容有含二丁基羥基甲苯之製劑，就會有在製劑中之二丁基羥基甲苯含量經時而減低的問題點。特別是，對點眼劑或點鼻劑等之類對黏膜直接投藥的製劑，二丁基羥基甲苯是被設定成接近於其在發揮防止氧化防止作用上必要的閾值量之低含量，該含量之降低會顯著地具有因氧化而有製劑變質的傾向。

儘管有利用二丁基羥基甲苯之製劑技術的報告不勝枚舉，有關二丁基羥基甲苯之含量降低之原因尚未十分明瞭，現狀為一直尚未開發出有關增高二丁基羥基甲苯之經時安定性的製劑技術。二丁基羥基甲苯與其它脂溶性抗氧化劑相較，具有優良的抗氧化作用，若可以實現增高其經時安定性，則在尋求附加有抗氧化作用的製劑開發上會得到相當大的貢獻。

【專利文獻】

【專利文獻1】美國專利第5856345號說明書

【專利文獻2】歐洲專利申請案第2444061號說明書

【專利文獻3】特開2010-018555號公報

【專利文獻4】特開2004-250413號公報

【專利文獻5】美國專利申請案之公開第2005/0142271號說明書

【專利文獻6】專利第3734521號公報

【專利文獻7】特開平5-017350號公報

【專利文獻8】專利第3199475號公報

【專利文獻9】專利第3802328號公報

發明概要

本發明之目的是提供一種抑制在製劑中二丁基羥基甲苯含量之降低並增高其安定性之技術。

本發明者為解決前述課題銳意進行檢討而發現，在泛用安裝有之聚乙烯製注出部(噴嘴、內蓋噴嘴、多孔內蓋等)及蓋部的塑膠製容器中，若收容含有二丁基羥基甲苯之製劑，在製劑中之二丁基羥基甲苯會揮發散成容器內之氣相(氣體空間)，此等氣相會因吸附與蓄積至容器之注出部，而引起製劑中含量降低。

再者，本發明者重覆檢討下發現，對於收容含有二丁基羥基甲苯之製劑的容器而言，藉由採用一種含有由聚對苯二甲酸丁二醇酯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚苯乙烯，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯以及乙烯-乙烯醇共聚物所構成之群中選自於至少一 種聚合物的物質作為構成容器內壁面(注出部之內部空間的壁面及/或在蓋部中與注出部之注出口相對之壁面等)之樹脂，來抑制二丁基羥基甲苯對該內壁面之吸附作用，而可以保持在製劑中二丁基羥基甲苯含量安定。本發明是基於上述的了解所完成的發明。

即，本發明係提供如下所揭示之態樣的安定化方法、含有二丁基羥基甲苯製品及保存方法。

項1 一種二丁基羥基甲苯之安定化方法，其特徵在於：將含有二丁基羥基甲苯之製劑收容於一容器內，且該容器中構成該容器內壁之至少一部分的領域係由樹脂所構成，該樹脂含有：選自於由聚對苯二甲酸丁二醇酯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚苯乙烯，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯及乙烯-乙烯醇共聚物所構成群組中之至少1種聚合物。

項2 如項1記載的安定化方法，其中構成前述容器內壁之至少一部分領域是由含有聚對苯二甲酸丁二醇酯之樹脂所構成。

項3 如項1或2記載的安定化方法，其在注出所收容之製劑的注出部呈朝上狀態下使容器直立時，由含有前述聚合物之樹脂構成之領域係形成為不與所收容之前述製劑相接觸。

項4 如項1至3中任一項記載的安定化方法，其中前述容器具有：容器本體，其用以收容含有丁基羥基甲苯之製劑；注出部，其具有將已收容於前述容器本體中製劑注出 之注出口；以及，蓋部，其封塞前述注出口；並且，前述注出部之內部空間壁面以及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面中的至少一者是由含有前述聚合物之樹脂所構成。

項5 如項4記載的安定化方法，其中前述注出部之內部空間的壁面及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面二者皆是由含有前述聚合物之樹脂所構成。

項6 如項4或5記載的安定化方法，其中前述注出部係一將前述製劑以液滴狀注出之噴嘴，且該噴嘴之內部空間的壁面是由含有前述聚合物之樹脂所構成。

項7 如項1至6中任一項記載的安定化方法，其中前述製劑進一步含有界面活性劑。

項8. 如項1至7中任一項記載的安定化方法，其中前述製劑進一步含有普拉洛芬(pranoprofen)或其藥學上容許之鹽。

項9. 如項1至8中任一項記載的安定化方法，其中前述製劑進一步含有螯合劑。

項10. 如項1至9項中任一項記載的安定化方法，其中前述製劑中二丁基羥基甲苯的含量為0.00001~2.0w/w%。

項11. 如項1至10項中任一項記載的安定化方法，其中前述製劑為液狀製劑。

項12. 如項1至11項中任一項記載的安定化方法，其中前述製劑為點眼劑。

項13. 一種含有二丁基羥基甲苯之製品，係將含有二 丁基羥基甲苯之製劑收容於一容器而構成者；前述容器具有：容器本體，其用以收容前述製劑；注出部，其具有一將已被收容於前述容器本體中之製劑注出的注出口；以及，蓋部，其封塞前述注出口；前述注出部之內部空間壁面及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面中的至少一者是由樹脂所構成，且該樹脂含有選自於由聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯及乙烯-乙烯醇共聚物所構成群組中之至少1種聚合物。

項14. 如項13記載之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述注出部之內部空間壁面及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面二者皆是由含有前述聚合物之樹脂所構成。

項15. 如項13或14記載之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述注出部之內部空間壁面及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面中的至少一者是由含有前述聚對苯二甲酸丁二醇酯之樹脂所構成。

項16. 如項13至15任一項記載之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述注出部係一將前述製劑以液滴狀注出之噴嘴，且該噴嘴之內部空間壁面是由含有前述聚合物之樹脂所構成。

項17. 如項13至16任一項記載之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑進一步含有界面活性劑。

項18. 如項13至17任一項記載之含有二丁基羥基甲苯 之製品，其中前述製劑進一步含有普拉洛芬(pranoprofen)或其藥學上容許之鹽。

項19. 如項13至18任一項記載之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑進一步含有螯合劑。

項20. 如項13至19任一項記載之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑中二丁基羥基甲苯的含量為0.00001~2.0w/w%。

項21. 如項13至20任一項記載之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑為液狀製劑。

項22. 如項13至21任一項記載之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑為點眼劑。

項23. 一種含有二丁基羥基甲苯之製劑的保存方法，其特徵在於：將含有二丁基羥基甲苯之製劑收容於一容器中，且該容器中構成容器內壁之至少一部分的領域係由樹脂所構成，該樹脂含有：選自於由聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯及乙烯-乙烯醇共聚物所構成之群組中之至少1種聚合物。

項24. 如項23記載的保存方法，其中構成前述容器內壁之至少一部分領域是由含有聚對苯二甲酸丁二醇酯之樹脂所構成。

項25. 如項23或24記載的保存方法，其在注出所收容之製劑的注出部呈朝上狀態下而使容器直立時，由含有前述聚合物之樹脂構成之領域係形成為不與所收容之前述製 劑相接觸。

項26. 如項23至25任一項記載的保存方法，其中前述容器具有：容器本體，其用以收容含有丁基羥基甲苯之製劑；注出部，其具有將收容於前述容器本體中之製劑注出的注出口；以及，蓋部，其封塞前述注出口； 前述注出部之內部空間壁面及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面中的至少一者是由含有前述聚合物之樹脂所構成。

項27. 如項23至26任一項記載的保存方法，其中前述注出部之內部空間壁面及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面二者皆是由含有前述聚合物之樹脂所構成。

項28. 如項23至27任一項記載的保存方法，其中前述注出部係一將前述製劑以液滴狀注出之噴嘴，且該噴嘴之內部空間壁面是由含有前述聚合物之樹脂所構成。

項29. 如項23至29任一項記載的保存方法，其中前述製劑進一步含有界面活性劑。

項30. 如項23至29中任一項記載的保存方法，其中前述製劑進一步含有普拉洛芬(pranoprofen)或其藥學上容許之鹽。

項31. 如項23至30中任一項記載的保存方法，其中前述製劑進一步含有螯合劑。

項32. 如項23至31中任一項記載的保存方法，其中前述製劑中二丁基羥基甲苯的含量為0.00001~2.0w/w%。

項33. 如項23至32中任一項記載的保存方法，其中前 述製劑為液狀製劑。

項34. 如項23至33中任一項記載的保存方法，其中前述製劑為點眼劑。

依據本發明，可以保持製劑中之二丁基羥基甲苯含量的經時安定性。

特別是，點眼劑或點鼻劑等中，二丁基羥基甲苯是被設定成低含量，在習知技術中，顯著地具有因其含量降低而造成氧化防止效果喪失之傾向。針對於此，依據 本發明，可以克服此等習知技術之缺點，有效地抑制點眼劑或點鼻劑等中二丁基羥基甲苯含量降低，並可有效地維持在製劑之氧化防止作用。

1‧‧‧容器本體

2‧‧‧注出部

3‧‧‧蓋部

4‧‧‧注出部之內部空間

5‧‧‧注出部之內部空間的壁面

6‧‧‧在蓋部中與注出部之注出口 相對的壁面

10‧‧‧玻璃製安瓿容器

11‧‧‧樹脂薄膜

12‧‧‧液狀製劑

【圖1】圖1顯示本發明中使用之點眼容器之一態樣例的斷面圖。

【圖2】圖2顯示圖1所示之點眼容器的部分擴大的斷面圖。

【圖3】圖3顯示本發明中使用之點眼容器之一態樣例的斷面圖。

【圖4】圖4顯示本發明中使用之點眼容器之一態樣例的斷面圖。

【圖5】圖5顯示圖4所示之點眼容器的部分擴大的斷面圖。

【圖6】圖6顯示本發明中使用之洗眼容器之一態樣例的斷面圖。

【圖7】圖7係一顯示試驗例6中在50℃之温度條件下靜置滿2週時之玻璃製安瓿容器10、樹脂薄膜11及液狀製劑12之狀態的圖。圖7顯示了玻璃製安瓿容器10中，樹脂薄膜11係以不與液狀製劑12接觸的方式被密封的狀態。

【用以實施發明之形態】

在本說明書中，二丁基羥基甲苯之「安定化」或「安定性」意指可抑制在製劑中二丁基羥基甲苯含量經時降低，而使得該含量保持安定或者此種特性。又，本說明書中，「製劑」是指被收容於容器的內容物。再者，本說明書中，「含有二丁基羥基甲苯之製品」是指製劑被收容在容器之狀態，且亦略稱「BHT含有製品」。本說明書中，單位「w/w%」係質量百分率，其與重量%同義。又，本說明書，單位「w/v%」是指質量對體積之百分率，其與g/100mL同義。

較佳實施例之詳細說明 1. BHT含有製品

本發明之BHT含有製品是具有如下特徵：含有二丁基羥基甲苯之製劑被收容在一容器，該容器之注出部之內部空間的壁面及/或與蓋部之注出部的注出口相對的壁面是利用含有特定聚合物之樹脂來構成者。以下、本發明是有關BHT含有製品的詳述。

製劑

本發明所使用之製劑含有二丁基羥基甲苯。二丁基羥基甲苯為2,6-二-第三丁基-4-甲基酚，亦稱為BHT 等，是以抗氧化劑而為公知之化合物。

該製劑中二丁基羥基甲苯之含量並沒有特別的限制，其可因應該製劑之用途、製劑形態、二丁基羥基甲苯的配製目的等作適宜設定即可。若舉例該製劑之二丁基羥基甲苯含量之具體標準量，例如，相對於該製劑總量，二丁基羥基甲苯可舉例為0.00001~2.0w/w%，更佳為0.0001~1.0w/w%。

更具體而言，該製劑若為點眼劑、洗眼劑、點鼻劑、點耳劑、注射劑等液狀醫藥製劑時，相對於該製劑總量，二丁基羥基甲苯可舉例為0.00001~0.1w/v%，較佳為0.0001~0.01w/v%、更佳為0.0001~0.009w/v%、尤佳為0.0001~0.005w/v%。特別是，在該製劑為液狀醫藥製劑時，若含有普拉洛芬(pranoprofen)及/或其藥學上容許之鹽時，由賦予普拉洛芬及/或其藥學上容許之鹽具有效果的光安定性之觀點觀之，相對於該製劑總量，二丁基羥基甲苯可舉例較佳為0.00001~0.005w/v%，更佳為0.00005~0.005w/v%，尤佳為0.0005~0.005w/v%。

該製劑亦可進一步包含界面活性劑。該製劑中，若含有界面活性劑時，可能可以進一步有效果地抑制二丁基羥基甲苯含量降低。

界面活性劑具體的來說可舉例出聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80等)、四丁酚醛(tyloxapol)，聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic)，辛苯 昔醇(octoxynol)，硬脂酸聚氧乙烯40酯，硬脂酸聚氧乙烯45酯，硬脂酸聚氧乙烯55酯等非離子性界面活性劑；烷基二氨基乙基甘氨酸、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜鹼等兩性界面活性劑；烷基硫酸鹽，N-醯基牛磺酸鹽，聚氧乙烯烷基醚磷酸鹽，聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽等陰離子性界面活性劑；烷基吡啶鎓鹽，烷基銨鹽，氯化芐烷銨(benzalkonium chloride)，氯化芐索氯銨(benzethonium)等陽離子性界面活性劑等。此等界面活性劑亦可1種單獨使用，亦可2種以上組合使用。即使是在此等界面活性劑中，由進一步有效地抑制二丁基羥基甲苯含量降低的觀點觀之，可舉例出較佳的是非離子性界面活性劑、更佳的是聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯。

若該製劑含有界面活性劑時，其含量是因應該製劑之用途、製劑形態等而作適宜設定，例如，相對於該製劑之總量，界面活性劑可舉例為0.001~20w/w%，較佳為0.005~10w/w%。更具體言之，該製劑若是點眼劑、洗眼劑、點鼻劑、點耳劑、注射劑等液狀醫藥製劑時，相對於該製劑之總量，界面活性劑可舉例為0.001~5w/v%、較佳為0.01~1w/v%或0.1~1w/v%，更佳為0.01~0.5w/v%、特佳為0.05~0.5w/v%、最佳為0.1~0.2w/v%。

又，該製劑亦可進一步包含螯合劑。在該製劑中含有螯合劑時，較佳是含有前述界面活性劑與螯合劑二者時，其可進一步有效地抑制二丁基羥基甲苯之含量降低。

螯合劑具體而言，可舉例出乙二胺四乙酸，檸 檬酸，琥珀酸，抗壞血酸，三羥甲基氨基甲烷，氮基三乙酸，1-羥基-乙烷-1，1-二膦酸，多磷酸，偏磷酸，六偏磷酸，或其等藥學上容許的鹽。此等螯合劑亦可1種單獨使用，亦可2種以上組合使用。即使是在此等螯合劑中，由進一步有效地抑制二丁基羥基甲苯含量降低的觀點觀之，可舉例出較佳的是乙二胺四乙酸及其藥學上容許的鹽。

該製若劑含有螯合劑時，其含有量是因應該製劑之用途、製劑形態等而作適宜設定，例如，相對於該製劑之總量，螯合劑可舉例為0.00005~1w/w%，較佳為0.0001~0.5w/w%。更具體言之，該製劑若是點眼劑、洗眼劑、點鼻劑、點耳劑、注射劑等液狀醫藥製劑時，相對於該製劑之總量，螯合劑可舉例為0.0005~0.2w/v%，較佳為0.001~0.15w/v%，更佳為0.01w/v%。

該製劑可因應用途而含有除了上述成分之外的藥理成分。所使用之藥理成分並沒有特別的限制，例如，抗炎劑，消炎鎮痛藥，化療藥，抗生素，抗病毒劑，荷爾蒙劑，維生素，抗白內障藥，血管生成抑製劑，免疫抑制劑，蛋白酶抑製劑，醛糖還原酶抑製劑，抗組織胺劑，抗過敏劑，抗焦慮劑，抗精神疾病藥物，抗生素類，抗腫瘤劑，抗高血脂劑，鎮咳祛痰劑，肌肉鬆弛劑，抗癲癇藥，抗潰瘍藥，抗抑鬱藥，強心劑，心律不整治療劑、血管擴張劑，高血壓利尿劑，糖尿病藥物，抗結核藥物，麻醉拮抗劑，皮膚疾病用藥，齒科口腔用藥，診斷用藥，共衛生用藥等習知藥理成分中作適宜地選擇而予以使用。

即使是在此等藥理成分中，若是在點眼劑、洗眼劑、點鼻劑、點耳劑等眼科或耳鼻科領域中使用之製劑時，具體而言，可例示出有下列成分：普拉洛芬、甘草酸苷二鉀鹽、尿囊素、ε-胺基己酸、溴芬酸(bromfenac)、三木甲胺克妥洛(ketorolac tromethamine)、奈帕芬胺(nepafenac)、氯化小糵鹼、硫酸小糵鹼、薁磺酸鈉，硫酸鋅，乳酸鋅，溶菌酶鹽酸等消炎劑；來酸氯苯那敏鹽(chlorpheniramine maleate)、雙苯羥基胺鹽酸鹽等抗組胺酸劑；色甘酸鈉、富馬酸酮替芬鹽(Ketotifen Fumarate)、阿扎司特(Acitazanolast)、氨來呫諾(amlexanox)、吡嘧司特鉀(Pemirolast Potassium)、曲尼司特(Tranilast)、異丁司特(Ibudilast)等抗過敏劑；諾弗洒欣(Norfloxacin)，氧氟沙星(ofloxacin)，洛美沙星(lomefloxacin)，左氧氟沙星(levofloxacin)，慶大黴素，加替沙星(gatifloxacin)等抗菌劑；抗壞血酸，黃素腺嘌呤二核苷酸鈉，氰鈷胺，吡哆醇鹽酸鹽，乙酸生育酚酯，乙酸視黃醇酯，棕櫚酸視黃醇酯的酯，泛醯醇，泛酸鈣，泛酸鈉等等維生素類；天冬胺酸，牛磺酸，如硫酸軟骨素鈉等胺基酸類，新斯狄格明(neostigmine)甲基硫酸鹽等抗膽鹼酯酶劑；萘甲嘧唑啉(naphazoline)，四氫唑，腎上腺素，麻黃素，去氧腎上腺素，dl-甲基麻黃鹼等血管收縮劑；透明質酸鈉等角結膜上皮障害治療劑；胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、磺胺二甲嘧啶(sulfisomidine)、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺甲氧噠嗪 (sulfamethoxypyridazine)、磺胺甲異噁唑(sulfamethoxazole)、球磺胺(sulfaethidole)、磺胺甲氧甲嘧啶(sulfamethomidine)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、磺胺胍(sulfaguanidine)、苯二甲醯磺胺噻唑(phthalylsulfathiazole)、琥珀醯磺胺噻唑(succinylsulfathiazole)等磺胺劑等。在此例示之化合物是以藥學上容許的情況作為限度，可以是鹽形態，亦可以是其它鹽的形態。

藉由使在製劑中二丁基羥基甲苯的含量維持安定，不僅可以抑制被配製於該製劑中之藥理成分的氧化分解，還可達成該藥理成分之熱安定性、光安定性、長期保存時安定性。即使在前述藥理成分中，利用二丁基羥基甲苯而謀求安定化之成分具體的來說，可舉例出普拉洛芬、普拉洛芬之鹽類、氯化小蘗鹼，黃素腺嘌呤二核苷酸，吡哆醇鹽酸鹽，乙酸視黃醇酯，棕櫚酸視黃醇酯，氰鈷胺，薁磺酸鈉等。

即使是在前述藥理成分中，特別是普拉洛芬及/或其鹽，可藉由在製劑中維持二丁基羥基甲苯之含量安定而可得到具有顯著優異之光安定性，因此普拉洛芬及/或其鹽作為該製劑中配製之藥理成分是特別適合的。在此，普拉洛芬的鹽類只要在藥學上容許的限度下並沒有特別的限制，可舉例出，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等金屬鹽；二乙胺鹽、二乙胺鹽、嗎啉鹽、哌嗪(piperazine)鹽等有機鹼基鹽等。此等普拉洛芬之鹽類亦可1種單獨使 用，亦可2種以上組合使用。

此等藥理成分之含量方面是因應所使用之藥理成分的種類、該製劑之用途、製劑形態等而作適宜設定，可舉例出，例如，相對於該製劑之總量為0.001~1.0w/w%，較佳為0.005~0.5w/w%。特別是使用普拉洛芬及/或其鹽作為藥理成分且該製劑是為液狀醫藥製劑時，普拉洛芬及/或其鹽之含量可舉例較佳為0.005~0.5w/v%，更佳為0.05~0.1w/v%，最佳為0.05w/v%。

再者，該製劑除了上記成分之外，可因應需要藉由配製有藥學上容許的基劑或添加劑，而將之適當製劑化成具有所希望之製劑形態、物性者。作為此等基劑或添加劑者並沒特別的限制，例如在液狀製劑時，可舉例出水性基劑、緩衝劑等張化劑、溶解補助劑、黏性基劑、清涼化劑、pH調整劑、防腐劑、安定化劑等。

作為水性基劑者可舉例出，例如，水、生理食鹽水等。

作為緩衝劑者可舉例出，例如，磷酸緩衝劑、硼酸緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、酒石酸緩衝劑、乙酸緩衝劑、Tris緩衝劑、胺基酸等。

作為等張化劑者可舉例、山梨糖醇，葡萄糖和甘露糖醇等糖類；甘油，丙二醇等多元醇類；氯化鈉等鹽類；硼酸等。

作為溶解補助劑者可舉例出，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、四丁酚醛、 Pluroni、硬脂酸聚氧乙烯等非離子性界面活性劑；甘油，聚乙二醇(macrogol)等多元醇等。

作為黏性基劑者可舉例出，例如、聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，聚乙烯醇，羧乙烯基聚合物，聚丙烯酸，透明質酸鈉，硫酸軟骨素鈉，黃原膠，藻酸鈉等水溶性高分子；羥乙基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉等纖維素類等。

作為清涼化劑者可舉例為，例如，1-薄荷醇，冰片，樟腦，桉樹油等萜烯。

作為pH調整劑者可舉例出，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀和硼砂等鹼類；醋酸，檸檬酸，鹽酸，磷酸，酒石酸，硼酸等酸類。

作為防腐劑者可舉例出，例如，山梨酸，山梨 酸鉀，苯甲酸鈉，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，氯丁醇，氯己定葡糖酸鹽，硼酸，脫氫乙酸，脫氫乙酸鈉，氯化芐烷銨、氯化芐索氯銨、芐醇，氯化鋅、對-氯-間-二甲苯酚，氯甲酚，苯乙醇、泊利氯銨(Polidronium chloride).、乙汞硫柳酸鹽(thimerosal)等。

作為安定化劑者可舉例出，例如，聚乙烯基吡咯烷酮，亞硫酸鈉，單乙醇胺，甘油，丙二醇，環糊精，葡聚醣，抗壞血酸，牛磺酸，生育酚等。

有關此等基劑或添加劑之含量是因應該製劑之用途或製劑形態等而作適宜設定。

有關該製劑之形態並沒有特別的限制，其亦可 為水溶液狀、懸濁液狀、乳液狀等液狀；凝膠狀、軟膏狀等半固形狀；粉狀、細粒狀、顆粒狀等固形狀中任一者。特別是，液狀製劑顯示出其與習知技術廣泛使用塑膠容器之關係是具有強烈的二丁基羥基甲苯含量降低傾向，依據本發明，即使是液狀製劑，亦可以有效地抑制二丁基羥基甲苯含量降低。有鑑於本發明具有如此的效果，即便是在此等製劑形態中，可舉例出液狀製劑為較適合的製劑形態。

即便是該製劑之用途方面亦沒有特別的限制，可舉例出，例如，醫藥、隱形眼鏡護理用品、香粧品、食品等。即使是在此等用途中，較佳者可舉例出醫藥及隱形眼鏡護理用品。作為醫藥者具體而言，可舉例出點眼劑(包含安裝隱形眼鏡時可用來點眼睛之隱形眼鏡用點眼劑)、洗眼劑等眼科用製劑；點鼻劑、點耳劑等耳鼻科用製劑；注射劑等，較佳是眼科用製劑，更佳是點眼劑。再者，作為隱形眼鏡護理用品者具體而言可舉例出隱形眼鏡安裝液、多目的之隱形眼鏡溶液等。作為香粧品者具體而為可舉例出化粧水、乳液、乳霜、美容液、UV護理化粧品、洗臉劑、粉底、口紅、眼影，睫毛膏，洗髮乳，洗髮精，潤髮乳，沐浴露、入浴劑、香水、皮膚洗淨劑。

就本發明之BHT含有製品而言，該製劑亦可為一種被充填有多次分量之使用量而可反覆使用之多重劑量型，亦可為被充填單次分量之使用量而使用1次即終了的單位劑量型。

再者，若在習知泛用的塑膠製容器中收容有含 二丁基羥基甲苯之製劑時，容器內之氣相(氣體空間)所占的比例愈高，則二丁基羥基甲苯含量降低就愈顯著，此為本發明人等所確認(參後述試驗例5參照)。換言之，在多次數反覆使用之多重劑量型製劑中，在與習知技術泛用塑膠容器之關係下，隨時間而反覆使用，所收容之製劑量亦減少，因而具有伴隨著此等作用所具有之顯著二丁基羥基甲苯含量降低的問題。相對於此，依據本發明，不會受到容器內之氣相(氣體空間)所占比例之影響，而可以有效地抑制二丁基羥基甲苯含量降低。有鑑於本發明此等效果，舉例來說多重劑量型製劑是作為本發明所使用之製劑中較適合的一例。

該製劑是因應製劑形態或用途等，依據本身已知的調製法來製造即可，例如，若為醫藥時，則可以使用第十六改正日本藥局方製劑總則中所記載的方法予以製造。

容器

在本發明之BHT含有製品中，為了收容前述製劑，則使用一容器，該容器具有容器本體、注出部與蓋部，其中前述注出部之內部空間的壁面及/或蓋部中與注出部之注出口相對之壁面是利用含有特定聚聚合物之樹脂所構成者。

<容器的構造>

用以構成前述容器之容器本體為收容前述製劑部位。該容器本體之形狀、大小方面並沒有特別限制， 可因應收容之製劑的種類而作適宜設定。

構成前述容器之注出部具有用以連通容器本體以及容器本體外部二者間的內部空間，且具備有將收容於容器本體內的製劑注出之注出口，前述注出口是被設成與容器本體之開口部相連通，且使得被收容在該容器本體之製劑通過該內部空間而由該注出口注出到容器外部(排出)之部位。該注出部只要被構成為可將收容於容器本體內的製劑自注出口注出到容器本體外即可，其構造上並沒有特別的限制，例如，其可被構成為可將製劑以液滴狀注出者，或者被構成為可將製劑以非液滴狀流出者。由讓本發明之效果可進一步地達成之觀點觀之，前述注出部較佳是一被構成為可以將製劑以液滴狀注出之噴嘴。又，在該注出部上，亦可例如設有諸如內蓋噴嘴、多孔內蓋之類的內栓。

前述注出部之一部或全部亦可是與容器本體一體成型者。再者，前述注出部亦可是***至容器本體之開口部內腔或者是著裝於其外側而安裝者。

此外，構成前述容器之蓋部係為封塞住前述注出口之部位。該蓋部亦可具有與容器本體及/或注出口相嵌合之構造。更具體言之，本發明之BHT含有製品若是多重量劑時，亦可為一可著脫地與容器本體及/或注出口相嵌合的構造，又，本發明之BHT含有製品若為單位劑量型時，其亦可為一與容器本體及/或注出呈可脫離式嵌合的構造。可著脫地與容器本體及/或注出口相嵌合的構造容器之 合適的一例可舉例出相對於容器本體及/或注出部，藉由螺絲嵌合，而呈可以著脫式安裝的蓋部。藉由螺絲嵌合，蓋部與容器本體及/或注出部是呈可著脫式安裝時，在蓋部亦可設有一與容器本體及/或注出部螺絲部相螺合之螺絲部。

在本發明之BHT含有製品中，為了要可以有效地抑制揮散到容器內之氣相(氣體空間)中的二丁基羥基甲苯吸附於容器之內壁上，前述容器之形狀較想要的是呈收容有容器本體之製劑不與前述注出部相接觸之狀態下可以被靜置的形狀，具體而言，為一在前述注出部朝上狀態下呈可直立靜置之形狀。又，本發明之BHT含有製品，即便前述容器本身不是在前述注出部朝上狀態下呈可直立靜置之形狀，在前述注出部朝上的狀態下流通被保管時，可以有效地抑制揮散到容器內之氣相。因此，本發明之BHT含有製品另一適合的一例可舉例出在流通、保管階段中被保持在前述注出部朝上的狀態。

前述容器之形狀係因應收容之BHT含有製劑的用途而作適宜設定。具體而言，可舉例有點眼容器、洗眼容器、點鼻容器等。

本發明所使用之容器的具體的態樣例子是顯示於圖1~6。

圖1為點眼容器之一態樣的斷面圖，圖2為圖1所示之點眼容器的部分擴大斷面圖。在圖1所示之點眼容器中，在容器本體1之開口部的內腔中***有將前述製劑可以用液滴狀注出之注出部2，並進一步具有利用螺絲而與容器 本體1呈可著脫式安裝且用來蓋覆注出部2之注出口的蓋部3。在該點眼容器中，被收容在容器本體1之製劑通過注出部2之內部空間4而由注出口注出到容器外。圖1所示之點眼容器雖可用於收容單位劑量型製劑，但亦適合使用於收容多重劑量型製劑。

圖3為點眼容器之一態樣的斷面圖。在圖3所示之點眼容器中，容器本體1與注出部2不利用接着或機械式接合，而是利用同一材料一體形成者，前述製劑可以通過注出部2之內部空間4而以液滴方式由注出口注出到容器外。在圖3中，該蓋部省略，為方便起見而***了假想線(點線)。圖3所示之點眼容器中，比假想線為低之部分的容器部材是相當於容器本體1，比假想線為高之部分的容器部分是相當於注出部2。圖3所示點眼容器雖可用於收容單位劑量型製劑，但亦適合使用於收容多重劑量型製劑。

圖4為點眼容器之一態樣的斷面圖，圖5為圖4所示之點眼容器的部分擴大斷面圖。在圖4所示之點眼劑中，容器本體1、注出部2及蓋部3是呈一體成型者。注出部2與蓋部3雖是構成連結在一起之狀態，使用時藉由切分離開，被收容在容器本體1中的前述製劑就可以通過注出部2之內部空間4而自注出口注出到容器外。在圖4及5上，就方便性***了假想線(點線)。在圖4及5中，2個假想線之間的容器部材是相當於注出部2，2個假想線之間的空間相當於注出部2之內部空間4。圖4所示之點眼容器適合用於收容單位劑量型BHT含有製劑。

圖6為洗眼容器之斷面圖。在圖6所示之洗眼容器中，容器本體1與注出部2之一部分是呈一體成形者。在該洗眼容器中，被收容在容器本體1中之前述製劑是通過注出部2之內部空間4而自注出口注出到容器外。在圖6上，就方便性***了假想線(點線)。

圖1~6中雖舉例了點眼容器及洗眼容器之具體的態樣，但本發明並不限定於此等構造或形狀，又，即使是點眼容器及洗眼容器以外的容器只要具有所述特徴亦可使用。

<容器之構成素材>

前述容器係為一種前述注出部之內部空間的壁面及在前述蓋部中與前述注出口相對之壁面中至少一者是利用含有至少一種選自下列群中之聚合物的樹脂所構成者：聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)，聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚苯乙烯(PS)，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)，聚碳酸酯(PC)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)以及乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)。在此，「蓋部中與前述注出口相對之壁面」是相於當蓋部安裝到容器本體及/或注出部之際，封塞注出口之蓋部的內壁部分。具體而言，若在圖2、5、及6所舉例之例中，符號5所示之面部分是相當於「注出部之內部空間的壁面」；符號6所示之面部分則相當於「蓋部中與前述注出口相對之壁面」。

藉由含有此等聚合物樹脂來構成注出部之內部空間的壁面及/或在蓋部上與注出部之注出口相對的壁 面，可以有效地抑制二丁基羥基甲苯吸附、蓄積至該注出部及/或蓋部，故可以使得製劑中的二丁基羥基甲苯含量保持安定。即使在此等聚合物中，就成形容易性等之觀點觀之，較佳者可舉例出PBT、PET、PS、ABS、EVOH，更佳者可舉例出PBT、PET。

前述聚合物中，有關聚苯乙烯，亦可以使用通用级聚苯乙烯(GPPS)及耐衝撃性聚苯乙烯(HIPS)中任一者。

構成前述注出部之內部空間的壁面及/或構成位在前述蓋部之與注出部之注出口相對之壁面的樹脂亦可是由前述聚合物之至少1種所構成者，亦可是由前述聚合物之至少1種與前述聚合物以外之聚合物所組成之摻合聚合物所構成者。構成前述注出部之內部空間的壁面及/或構成位在前述蓋部之與注出部之注出口相對之壁面的樹脂，若使用前述聚合物之至少1種與前述聚合物以外之聚合物所組成之摻合聚合物時，在達成本發明之效果的限度之下，其等的混合比並沒有特別的限制，所想者的是，相對於該摻合聚合物之總量，前述聚合物是占50w/w%以上，較佳是占70w/w%以上，更佳是占90w/w%以上。

在前述容器中，前述注出部之內部空間的壁面及/或位在前述蓋部之與注出部之注出口相對之壁面任一者中至少一者是可含有前述樹脂。例如，製劑若採用以液滴狀注出之注出部(例如，被構型成為製劑是以液滴狀滴下方式的噴嘴)時，由可效地抑制二丁基羥基甲苯之含量降低 之觀點觀之，較佳的是，至少注出部之內部空間的壁面是由前述樹脂所構成者，更佳的是注出部之內部空間的壁面與在蓋部上與注出部之注出口相對之壁面二者皆以前述樹脂構成。此外，例如，製劑若採用以非液滴狀流出的注出部時，由可效地抑制二丁基羥基甲苯之含量降低之觀點觀之，較佳的是，至少在蓋部上與注出部之注出口相對之壁面是由前述樹脂所構成者，更佳的是注出部之內部空間的壁面與在蓋部上與注出部之注出口相對之壁面二者皆以前述樹脂構成。

注出部之內部空間的壁面與/或在蓋部上與注出部之注出口相對之壁面只要是由前述樹脂所構成，此等壁面以外之部位的構成材料則沒有特別的限制。例如，此等壁面以外之部位亦可利用含有前述聚合物之樹脂構成，亦可由含有前述聚合物樹脂以外的材料構成。此等壁面以外之部位若以含有前述聚合物之樹脂構成時，注出部及/或蓋部之各斷面層構造是由含有前述聚合物之樹脂所形成之單層構造，此等壁面以外之部位若是由前述聚合物以外材料構成時，注出部及/或蓋部之各斷面層構造是由前述聚合物組成之壁面構成層與其他素材組成之基材層所形成之積層構造。

前述容器若是容器本體與注出部是呈一體成型時，容器本體是由與注出部相同樹脂所構成。

再者，前述容器，若為前述注出部安裝***前述容器本體之開口部的內腔時，容器本體亦可以是玻璃製 或者塑膠製任一者。又，在此等態樣之容器中，容器本體若是塑膠製時，其雖亦可由與注出部不同樹脂構成，但由更進一步有效地抑制製劑中二丁基羥基甲苯之含量降低的觀點觀之，所想要者是由含有由聚對苯二甲酸丁二醇酯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚苯乙烯，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯以及乙烯-乙烯醇共聚物所構成之群中選出至少一種聚合物的樹脂所構成者。在含有此等聚合物之樹脂中，具體的態樣與適合者係與構成前述注出部之樹脂情況相同者。

2．二丁基羥基甲苯之安定化方法

本發明之二丁基羥基甲苯安定化方法的特徵在於一容器內收容一含有二丁基羥基甲苯之製劑，其中該容器內壁之至少一部分的領域是利用含有特定之樹脂所構成者。

在本發明之安定化方法中所使用之「含有二丁基羥基甲苯之製劑」方面是與在前述BHT含有製品中所使用之製劑相同。

再者，在本發明之安定化方法中所使用之容器是一種容器，該容器內壁之至少一部分的領域是藉由含有由聚對苯二甲酸丁二醇酯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚苯乙烯，丙烯腈-丁二烯-苯乙烯，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸甲酯以及乙烯-乙烯醇共聚物所構成之群中選出至少一種聚合物的樹脂所構成者。構成容器內壁之領域係為用來形成收容製劑之容器內部空間的壁面領域，具體的而言，是 由容器本體之內壁面、注出部之內壁面、及蓋部之內壁面所形成者。亦即，就本發明之安定化方法中所使用之容器而言，只要容器本體內壁面、注出部內壁面及蓋部之內壁面中至少一部分是由含有前述聚合物之樹脂所構成即可。注出部之壁面為注出部之內部空間的壁面部分。又，蓋部之內壁面則是與前述注出部之注出口相對之蓋部的壁面領域。有關容器本體、注出部及蓋部在構造上之構成係如前述「1．BHT含有製品」之「容器」欄中所記載者。

在本發明之安定化方法中所使用之容器，只要構成其內壁之至少一部分領域是用含有前述聚合物之樹脂構成即可，為了有效地抑制揮散至容器內氣相(氣體空間)之二丁基羥基甲苯為容器內壁所吸附，用含有前述聚合物之樹脂所構成之部位，較佳是在在前述注出部朝上且前述容器是呈直立之際位在與被收容之前述製劑不相接觸之領域(以下、以下以非接觸領域表示)。容器之非接觸領域具體而言，可舉例出在製造時充填前述製劑之際，為構成非接觸領域之容器本體的內壁部分(例如，容器本體之開口部周邊)、前述注出部之內壁面及蓋部之內壁面。

本發明之安定化方法中所使用之容器，只要構成容器內壁之至少一部分領域是以含有前述聚合物之樹脂所構成即可，較佳可舉例出前述BHT含有製品中所使用之容器。

本發明之安定化方法可有效地抑制二丁基羥基甲苯之含量降低，而可增高二丁基羥基甲苯之保存安定 性，因而可以實施作為含有二丁基羥基甲苯之製劑的保存方法。

【實施例】

以下舉出實施例來具體說明本發明，但本發明並不受到此等實施例之任何限制。

試驗例1：對各種脂溶性抗氧化劑之吸附性(液體接觸狀態)之評價

調製出如表1所示之液狀製劑，並在與該液狀製劑呈液體接觸之狀態下對聚苯乙烯或聚對苯二甲酸丁二醇酯之脂溶性抗氧化劑(二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、酢酸d-α-生育酚酯)之吸附性進行評價。具體而言，在收容有6mL之液狀製劑的玻璃製安瓿容器中，裝入1個聚乙烯製噴嘴(低密度聚乙烯樹脂製之點眼容器用的噴嘴；商品名「Novatec(登録商標)LD LJ808」、日本聚乙烯股份有限公司製)或聚對苯二甲酸丁二醇酯製噴嘴(點眼容器用之噴嘴；商品名「Novaduran(登録商標)5010R5X」、三菱工和塑膠股份有限公司)，藉由熔封方式而將玻璃製安瓿容器開口部予以密封。在液狀製劑中之噴嘴是在浸漬狀態下於50℃之温度條件下靜置2週。而後，將密封之玻璃製安瓿容器開封，利用HPLC測定液狀製劑中之脂溶性抗氧化劑含量，來算出保存後之脂溶性抗氧化劑之殘存率(%)。又，為比較，在未將噴嘴置入者以與上述同樣之方法進行試驗。

結果是如表1所示者。由參考例1-1~1-3及2-1~2-3的結果明顯可知，丁基羥基苯甲醚及酢酸d-α-生育酚 酯而言，即使是在經浸漬之聚乙烯製或聚對苯二甲酸丁二醇酯製任一者之噴嘴下，製劑中之含量幾乎沒有變化，維持具安定性。另一方面，由比較例1之結果明顯可知，二丁基羥基甲苯，在經浸漬之聚乙烯製之噴嘴時，製劑中之含量會顯著減少。亦即，對二丁基羥基甲苯而言，對於聚乙烯製噴嘴具有吸附作用之特有性質變得明顯。再者，由於習知在點眼容器上所使用之噴嘴構成樹脂幾乎是聚乙烯，可了解到對習知泛用之點眼容器而言，二丁基羥基甲苯含量降低變成是不可避免的。

相對於此，由實施例1之結果明顯得知，二丁基羥基甲苯在浸漬有聚對苯二甲酸丁二醇酯製噴嘴下(實施例1)，製劑中之含量仍幾乎沒有降低，故可維持安定性。

表中、配製成分之濃度單位為、w/v%(g/100mL)。

PBT：聚對苯二甲酸丁二醇酯

PE：聚乙烯

試驗例2：對二丁基羥基甲苯之吸附性(不與液體接觸狀態)之評價

調製出表2所示之液狀製劑，在與該液狀製劑呈不與液體接觸之狀態下作噴嘴對二丁基羥基甲苯之吸附性的評價。具體而言，聚對苯二甲酸乙二醇酯製之點眼容器本體(容量9mL；充填可能最大量11mL)之開口部安裝有聚乙烯製或聚對苯二甲酸丁二醇酯製之噴嘴，在對該容器內部充填有液狀製劑10mL後，在蓋上聚丙烯製之蓋子之狀態(噴嘴與液狀製劑下呈非接觸之狀態)下在50℃之温度條件下靜置2週。而後，利用HPLC測定出點眼容器內之液狀製劑中的二丁基羥基甲苯含量，並算出保存後之二丁基羥基甲苯的殘存率(%)。

結果是如表2所示者。由該結果可以確認，在安裝置有聚乙烯製噴嘴之點眼容器中，即使噴嘴是在不與液狀製劑相接觸之狀態下，仍會引起液狀製劑中之二丁基羥基甲苯含量顯著降低(比較例3)。亦即，其顯示液狀製劑中之二丁基羥基甲苯會在容器中揮散，而吸附蓄積到聚乙烯製之噴嘴。相對於此，安裝有聚對苯二甲酸丁二醇酯製之噴嘴的點眼容器中，則被確認幾乎沒有二丁基羥基甲苯含量降低，而使液狀製劑中之二丁基羥基甲苯保持安定(實施例2)。

試驗例3：界面活性劑對於二丁基羥基甲苯之吸附性(不與液體接觸狀態)所造成之影響的評價

調製出表3所示之液狀製劑，以上述試驗例2同樣之方法，在與該液狀製劑不接觸之狀態下對於噴嘴之二丁基羥基甲苯吸附性進行評價。

結果如表3所示者。由此結果可知，在使用有安裝聚對苯二甲酸丁二醇酯製之噴嘴的點眼容器下，含有聚山梨醇酯80之液狀製劑(實施例4及實施例5)，與不含有聚山梨醇酯80之液狀製劑(實施例3)相比，在對液狀製劑中二丁基羥基甲苯含量降低之抑制效果上明顯地變得更為顯著。

試驗例4：二丁基羥基甲苯與界面活性劑之含量對於二丁基羥基甲苯之吸附性(不與液體接觸狀態)所造成之影響的評價

調製出表4~6所示之液狀製劑，以上述試驗例2同樣之方法，在與該液狀製劑不接觸之狀態下對於噴嘴之二丁基羥基甲苯吸附性進行評價。

結果如表4~6所示者。由此結果可知，使用安裝有聚對苯二甲酸丁二醇酯製之噴嘴的點眼容器時，在含有0.1~0.00001w/v%之二丁基羥基甲苯與0.1~1w/v%之聚山梨醇酯80的液狀製劑(實施例6~19)中，其對液狀製劑中二丁基羥基甲苯含量降低之抑制效果上明顯地變得更為顯著。

試驗例5：液狀製劑之液量對於二丁基羥基甲苯之吸附性(非與液體接觸狀態)所造成之影響的評價

使用實施例2中所使用液狀製劑，收容於點眼容器中之液量變更為2、5、及10mL，同時進一步將保存時之温度條件變更為25℃，除此之外是與上述試驗例2同樣之方法，在與該液狀製劑不呈液體接觸之狀態下對於噴嘴之二丁基羥基甲苯吸附性進行評價。

結果如表7所示者。由此結果可知，收容存在容器內之液狀製劑之量愈少，即容器本體中氣相(氣體部分)占的比例愈高，則二丁基羥基甲苯對聚乙烯製噴嘴之吸附 作用就明顯變得顯著。也就是，由此結果可暗示，反覆使用之多重劑量型的製劑中，隨著使用而減少製劑量，二丁基羥基甲苯含量亦會顯著地降低。

相對於此，使用聚對苯二甲酸丁二醇酯製噴嘴時，與收容於容器內之液狀製劑之量無關，因而確定可效地抑制二丁基羥基甲苯含量降低。

試驗例6：構成噴嘴之樹脂對於二丁基羥基甲苯吸附性(非接液狀態)所造成之影響的評價

使用實施例2中所使用液狀製劑，在與該液狀製劑不呈液體接觸之狀態下對於噴嘴之二丁基羥基甲苯吸附性進行評價。具體來說，在收容6mL之液狀製劑的玻璃製安瓿容器之上方以不與液體接觸方式置入表8所示之樹脂薄膜(8mm×25mm；厚0.5mm)1枚，藉由熔封方式而將玻璃製安瓿容器開口部予以密封。因此，如圖7所示者，液狀製劑中是製作成與樹脂薄膜不呈液體接觸之狀態，在50℃之温度條件下靜置2週。而後，將密封之玻璃製安瓿容器開封，利用HPLC測定液狀製劑中之二丁基羥基甲苯含量，因而算出保存後之脂溶性抗氧化劑之殘存率(%)。

結果如表8所示者。由此結果確認，聚氯乙烯、直鏈狀低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚縮醛、熱可塑性彈性體及聚丙烯對於二丁基羥基甲苯具有強的吸附作用，因而使得液狀製劑中二丁基羥基甲苯含量降低。相對於此，聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、乙烯-乙烯醇共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、耐衝撃性聚苯乙烯及通用級苯乙烯可抑制二丁基羥基甲苯之吸附，而可保持在液狀製劑中之二丁基羥基甲苯含量安定。

試驗例7：二丁基羥基甲苯之吸附性(非與液體接觸之狀態)與普拉洛芬之光安定性的評價

調製出表9所示之液狀製劑，而對於聚對苯二甲酸丁二醇酯製噴嘴之二丁基羥基甲苯吸附性與普拉洛芬之光安定性進行評價。具體而言，在聚對苯二甲酸乙二醇酯製茶色之點眼容器本體(容量16mL)中充填有液狀製劑15mL之後，在該點眼容器本體之開口部上安裝聚對苯二甲酸丁二醇酯製之噴嘴，並製作有聚丙烯製之蓋子。對如此調製出 之容器所置入的製劑使用光安定性試驗裝置(LT-120A-WCD、Nagano Science(株)製)，於25℃下3,0001x/hr照射條件進行光曝露直到總照度為600,0001x．hr為止，利用HPLC測定光曝露前後之液狀製劑中普拉洛芬的含量(n=3)，並算出光曝露後普拉洛芬的殘存率(%)。

結果如表9所示者。由此結果可以確認，含有二丁基羥基甲苯之液狀製劑可藉由收容在具聚對苯二甲酸丁二醇酯製之噴嘴的容器內，即使該普拉洛芬有受到光曝露，亦保持安定。特別是，由本試驗結果明顯可知，二丁基羥基甲苯之含量下在0.0001~0.005w/v%(特別是在0.0005~0.005w/v%)時，共存之普拉洛芬光安定性顯著增高。

1‧‧‧容器本體

2‧‧‧注出部

3‧‧‧蓋部

Claims (19)

1. 一種二丁基羥基甲苯之安定化方法，其特徵在於：將含有二丁基羥基甲苯之製劑收容於一容器內，該容器具有：容器本體，其收容製劑；注出部，其具有一將已被收容於前述容器本體中之製劑注出之注出口；以及，蓋部，其封塞前述注出口，前述注出部是***至前述容器本體之開口部內腔或著裝於其外側而安裝，前述注出部之內部空間的壁面係由樹脂所構成，該樹脂含有選自於由聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯及乙烯-乙烯醇共聚物所構成群組中之至少1種聚合物。
2. 如申請專利範圍第1項之安定化方法，其中構成前述注出部之內部空間的壁面是由含有聚對苯二甲酸丁二醇酯之樹脂所構成。
3. 如申請專利範圍第1項之安定化方法，其在注出所收容之製劑的注出部呈朝上狀態下使容器直立時，由含有前述聚合物之樹脂所構成之領域係形成為不與所收容之前述製劑相接觸。
4. 如申請專利範圍第1項之安定化方法，其中前述注出部之內部空間的壁面及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面二者皆是由含有前述聚合物之樹脂所構成。
5. 如申請專利範圍第1項之安定化方法，其中前述注出部係一將前述製劑以液滴狀注出之噴嘴，且該噴嘴之內部空間的壁面是由含有前述聚合物之樹脂所構成。
6. 如申請專利範圍第1項之安定化方法，其中前述製劑進一步含有界面活性劑。
7. 如申請專利範圍第1項之安定化方法，其中前述製劑進一步含有普拉洛芬(pranoprofen)或其藥學上容許之鹽。
8. 如申請專利範圍第1項之安定化方法，其中前述製劑進一步螯合劑。
9. 如申請專利範圍第1項之安定化方法，其中前述製劑為液狀製劑。
10. 如申請專利範圍第1項之安定化方法，其中前述製劑為點眼劑。
11. 一種含有二丁基羥基甲苯之製品，係將含有二丁基羥基甲苯之製劑收容於一容器而構成者；前述容器具有：容器本體，其收容前述製劑；注出部，其具有一將已被收容於前述容器本體中之製劑注出之注出口；以及，蓋部，其封塞前述注出口；前述注出部是***至前述容器本體之開口部內腔或著裝於其外側而安裝，前述注出部之內部空間的壁面係由樹脂所構成，且該樹脂含有：選自於由聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯及乙烯-乙烯醇共聚物所構成群組中之至少1種聚合物。
12. 如申請專利範圍第11項之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述注出部之內部空間壁面及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面二者皆是由含有前述聚合物之樹脂所構成。
13. 如申請專利範圍第11項之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述注出部之內部空間壁面及前述蓋部中與前述注出口相對之壁面中的至少一者是由含有聚對苯二甲酸丁二醇酯之樹脂所構成。
14. 如申請專利範圍第11項之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述注出部係一將前述製劑以液滴狀注出之噴嘴。
15. 如申請專利範圍第11項之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑進一步含有界面活性劑。
16. 如申請專利範圍第11項之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑進一步含有普拉洛芬(pranoprofen)或其藥學上容許之鹽。
17. 如申請專利範圍第11項之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑進一步含有螯合劑。
18. 如申請專利範圍第11項之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑為液狀製劑。
19. 如申請專利範圍第11項之含有二丁基羥基甲苯之製品，其中前述製劑為點眼劑。