TWI550063B - Antioxidant composition - Google Patents
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Description
本發明係有關一種抗氧化組合物，其含有選自由D-天冬胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組的一種或兩種以上之化合物；有關一種包含投與前記化合物之步驟之皮膚狀態的改善方法，以及包含投與上述化合物之步驟的白內障治療及/或預防方法。
活性氧物種(ROS)會非選擇性地氧化核酸、蛋白質、脂質等之生體成分，引起生體之機能或組織‧器官之構造的傷害。皮膚中，ROS被認為是皮膚癌、皮膚過敏、皮膚之炎症及光線過敏性皮膚症般之皮膚疾患的原因(非專利文獻1)。又，ROS已知會對皮膚之表皮作用，而成為小皺紋、肌膚粗糙、乾燥等皮膚狀態之原因。
非專利文獻1：Bickers,D. R.及Athar,M.,J.,Invest. Dermatolog.,126:2565(2006)
迄今為止，抗壞血酸(維他命C)，α-生育酚(維他命E)等作為抗氧化組合物已使用於化粧品及醫藥品，但其安定性並非充分。因此，日常可使用、安定且安全之抗氧化組合物之開發乃有所必要。
本發明提供一種抗氧化組合物，其含有選自由D-天冬胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組之一種或兩種以上之化合物。
本發明之抗氧化組合物可用於皮膚狀態之抑制及/或改善。
本發明之抗氧化組合物可適用之上述皮膚狀態包含小皺紋、肌膚粗糙、乾燥、皮膚癌、皮膚過敏、皮膚之炎症及光線過敏性皮膚症，但不受此限定。
本發明之抗氧化組合物可用作為皮膚外用劑、食品及白內障用醫藥品使用。
本發明之抗氧化組合物，可用作為皮膚外用劑使用。
本發明之抗氧化組合物可用作為食品使用。
本發明之抗氧化組合物可用作為白內障用醫藥品使用。
本發明之抗氧化組合物可適用之上述白內障用醫藥品，係可為白內障用治療劑或白內障用預防劑。
本發明之抗氧化組合物係可適用作為點眼藥。
上述白內障包括老人性白內障。
本發明又提供一種皮膚狀態之改善方法，其包含投與含有選自由D-及/或L-天冬胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組的一種或兩種以上化合物之抗氧化組合物的步驟。
本發明之方法可抑制及/或改善之皮膚狀態，該皮膚狀態包含小皺紋、肌膚粗糙、乾燥、皮膚癌、皮膚過敏、皮膚之炎症及光線過敏性皮膚症，但不受此限定。
本發明之方法中，上述抗氧化組合物可為皮膚外用劑。
本發明之方法中，上述抗氧化組合物可為食品組合物。
本發明又提供一種白內障之治療及/或預防方法，包含投與含有選自由D-及/或L-天冬胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組的一種或兩種以上化合物之組合物的步驟。
本發明之白內障治療及/或預防方法中，上述白內障用醫藥品可為點眼藥。
本發明之白內障治療及/或預防方法中，上述白內障包括老人性白內障。
本說明書中，天冬胺酸之「鹽」，係指以無損天冬胺酸之抗氧化傷害之效果為條件，包含金屬鹽、胺鹽等之任何之鹽。上述金屬鹽可包含鹼金屬鹽，鹼土類金屬鹽等。上述胺鹽可包含三乙胺鹽、芐胺鹽等。
本說明書中，天冬胺酸之「衍生物」，係指以無損天冬胺酸之抗氧化傷害的效果為條件，天冬胺酸分子在其胺基、羧基或側鏈中，與任何原子團共價結合而成者。上述任何原子團，包含N-苯基乙醯基、4,4'-二甲氧基三苯甲(DMT)基等般之保護基，蛋白質、肽、糖、脂質、核酸等般之生體高分子，聚苯乙烯、聚乙烯、聚乙烯系、聚酯等般之合成高分子，酯基等般之官能基，但不限於此。上述酯基，可包含例如甲酯、乙酯或其他之脂族酯，或是芳族酯。
胺基酸，作為其光學異構物包括L-體與D-體，天然之蛋白質係L-胺基酸作胜肽結合而成者，除去細菌之細胞壁等之例外，只有L-胺基酸被利用，因此咸信以人類為首之哺乳類中只有L-胺基酸存在，且只有利用L-胺基酸(木野內忠稔等人，蛋白質核酸酵素，50：453-460(2005)，雷寧加之新生化學[上]第2版pp 132-147(1993)廣川書店，哈帕‧生化學原書22版pp 21-30(1991)丸善)。因此，迄今為止，不管是學術上或產業上，作為胺基酸只有L-胺基酸被使用至今。
例外地，D-胺基酸有使用的實例情況是，作為細菌產生之抗生物質的原料使用之情況，以及為節約自化學合成胺基酸時等量獲得之L-胺基酸與D-胺基酸混合物只分取L-胺基酸之成本，而原狀以DL-胺基酸混合物之形態使用D-胺基酸之食品添加物之情況。然而，作為具有生理活性之物質，產業上只使用D-胺基酸的例子迄今還付之闕如。
D-天冬胺酸被認為局部存在於***或松果體，與荷爾蒙分泌之控制有關(特開2005-3558號公報)。然而，皮膚中之D-天冬胺酸之生理作用尚未明瞭。
如以下之實施例所示，L-及D-天冬胺酸抑制氧化傷害之效果迄今為止聞所未聞。是以，含L-及/或D-天冬胺酸之本發明之抗氧化組合物係新穎發明。
近年已被報告的是，令ddY小鼠在2週內自由攝取10 mM之D-胺基酸水溶液後，針對各器官測定D-胺基酸濃度時發現，松果體中相對松果體1腺為3-1000 pmol，腦組織中相對濕重量1g為2-500 nmol(Morikawa,A.等人，Amino Acids,32：13-20(2007))。基於此，算出以下說明之本發明組合物中所含之L-及D-天冬胺酸的一日攝取量的下限。
本發明之天冬胺酸，如以下之實施例所示，相對培養人類纖維芽細胞以0.1 μM~10 μM之濃度具有可抑制氧化傷害之效果。因此，本發明之皮膚症狀改善劑、皮膚外用劑、食品組合物中所含之天冬胺酸之量，以此濃度範圍之天冬胺酸可送達生體皮膚組織之纖維芽細胞為條件，任何含量均可。本發明之組合物為外用劑時之天冬胺酸的含量，只要是本發明組合物全量中自0.000015重量%以至50重量%，或可混合之最大重量濃度為止之範圍即可。具體而言，上述組合物為外用劑時之天冬胺酸之含量宜為0.00003重量%~30重量%，最好為0.0003重量%~3重量%。本發明之組合物為內服劑時之天冬胺酸的含量，可為0.00001重量%~100重量%之範圍。本發明之組合物為內服劑時之天冬胺酸的含量，宜為0.00002重量%~80重量%，最好為0.0002重量%~60重量%。又，本發明組合物中所含之D-天冬胺酸之一日攝取量的下限，相對體重1 kg為0.01 ng即可，宜為0.1 ng，更好的是1 ng。本發明組合物中所含之L-天冬胺酸之一日攝取量的下限，係較市售保健藥之一般服用量(相對體重1 kg為20 mg)為少量，相對體重1 kg為0.01 mg即可，宜為0.1 mg，更好的是1 mg。
本發明之組合物，除天冬胺酸之單體、天冬胺酸之鹽及/或再生體內可藉藥物代謝酵素或其他因素放出天冬胺酸之衍生物以外，以無損天冬胺酸之抗氧化傷害之效果為條件，進而可包含一種或兩種以上之藥學可容許之添加物。上述添加物，包含稀釋劑及膨脹劑、結合劑及接著劑、滑劑及流動促進劑、可塑劑、崩解劑、載體溶媒、緩衝劑、著色料、香料、甘味料、防腐劑及安定劑、吸附劑、業者所知之其他醫藥品添加劑，但不受此限制。
本發明之組合物，作為其有效成分，可僅使用天冬胺酸、天冬胺酸之鹽及/或生體內可藉藥物代謝酵素或其他因素放出天冬胺酸之衍生物調製，但在無損一般本發明抗氧化傷害之效果的範圍內，可因應必要適當混合含緩效藥品之化妝品或醫藥品等之皮膚外用劑等中所用之其他成分。作為上述其他成分(任意混合成分)，例如可舉的有油分、界面活性劑、粉末、色材、水、醇類、増黏劑、螯合劑、矽酮類、抗氧化劑、紫外線吸收劑、保濕劑、香料、各種藥效成分、防腐劑、pH調整劑、中和劑等等。
本發明之用於皮膚狀態抑制及/或改善之抗氧化組成物(以下稱為「皮膚狀態改善劑」)之劑型，包含例如軟膏、乳霜、乳液、化妝水、敷劑、凝膠劑、貼附劑等之外用劑，例如粉末、顆粒、軟膠囊、錠劑等之經口劑，例如經鼻噴劑等之經鼻劑，及注射劑；先前之緩效性醫藥組合物及醫藥品組合物所用之任何劑型皆可。
本發明之皮膚外用劑之劑型，例如包含軟膏、乳霜、乳液、化妝水、敷劑、凝膠劑、貼附劑等，先前之皮膚外用劑中所用之任何劑型皆可。
本發明之食品組合物，除天冬胺酸、天冬胺酸之鹽及/或生體內可藉藥物代謝酵素或其他因素放出天冬胺酸之衍生物，以無損天冬胺酸之抗氧化傷害之效果為條件，可含有調味料、著色料、保存料或其他作為食品可容許之成分。
本發明之食品組合物，例如可為糖果、餅乾、味噌、法國汁、沙拉醬、法國麵包、醬油、優格、澆頭、調味料、納豆調味醬、納豆、甕底黑醋等，先前食品組合物所採用者均可，不受上述例示之限定。
ROS已知不僅是皮膚疾患，還是白內障之原因。咸信因過氧化氫之還原反應、多價不飽和脂肪酸之游離基連鎖反應等，水晶體內部發生之過氧化脂質不僅會打亂脂質構成還會造成蛋白質的變性引發膜機能之崩壞，而關連地引起水晶體混濁(前里多佳美及岩田修造，「水晶體之生化學機構」，318-323頁，岩田修造編，MEDICAL葵出版，東京(1986))。因此，根據以上之知識及見解、以及以下之實施例，可知具有抗氧化效果之D-及/或L-天冬胺酸，對於白內障之預防或治療有效。
以下說明之本發明之實施例僅為例示之目的，並未限定本發明之技術範圍。本發明之技術範圍僅由申請專利範圍之記載所限定。
抗氧化效果之評價試驗
1.目的
ROS包含由超氧化物、氫氧游離基、過氧化氫及單線態氧所組成之狹義之活性氧物種，以及含有烷氧基游離基、過氧化氫游離基、過氧自由基、氫過氧化物、過渡金屬離子氧錯體等之廣義之活性氧物種。氫氧游離基在ROS中氧化力最強，因其壽命非常短，故生成之部位附近會將核酸、蛋白質、脂質等之生體成分非選擇性氧化。相對於此，過氧化游離基氧化力雖弱，但較安定故會擴散，經由多價不飽和脂肪酸之游離基連鎖反應引起細胞膜傷害。氫氧游離基雖會生成過氧化游離基，但自過氧化游離基不會生成氫氧游離基。如此，因氫氧游離基與過氧化游離基作用機轉不同，因此有效之抗氧化劑亦有不同之可能性。因此，本實施例中，係針對生成氫氧游離基之代表性化合物過氧化氫、與生成過氧化游離基之代表性化合物2,2'-偶氮雙(2-甲脒基丙烷)二鹽酸鹽(以下稱為「AAPH」)的抗氧化效果分別評價。作為陽性對照，使用抗氧化效果已知之肌肽。
2.材料方法
2-1.細胞
對於過氧化氫之抗氧化效果的評估，係將人類新生兒真皮纖維芽細胞(Cryo NHDF-Neo，三光純藥)以每孔1×105個之方式接種於24孔盤，而細胞培養用培養基(D-MEM(1 g/L葡萄糖)，和光純藥)係採用添加有胎牛血清10%之培養基(以下稱「一般培養基」)，在37℃下於5% CO2及飽和水蒸氣氛圍下作4小時培養。對於AAPH抗氧化效果之評價，係在上述一般培養基中添加抗生物質(青黴素、鏈黴素及兩性黴素B)，將上述細胞作1日培養。
2-2.抗氧化效果評價用培養基
而後，上述細胞係在將添加有0.5%胎牛血清之細胞培養用培養基(D-MEM(1 g/L葡萄糖)，和光純藥)(以下稱為「低血清培養基」)替換成添加有0.01%或0.05%之肌肽、或0.1 μM或10 μM之D-或L-天冬胺酸之培養基後，在37℃下5% CO2及飽和水蒸氣氛圍下作2日培養。使用AAPH之氧化傷害評價試驗中，上述細胞，係在替換成進而添加有5 ppm或100 ppm之肌肽、或10 μM之D-或L-天冬胺酸之培養基後，作2日培養。使用既未添加肌肽也未添加天冬胺酸之上述低血清培養基作為陰性對照。
2-3.氧化劑之添加
2日培養後，將1 mM或4 mM之過氧化氫、或50 mM或100 mM之AAPH添加於上述抗氧化效果評價用培養基中，研討肌肽或天冬胺酸之抗氧化效果。使用既未添加過氧化氫也未添加AAPH之低血清培養基作為未添加氧化劑時之抗氧化劑之毒性評價用對照。
2-4.氧化傷害之定量
過氧化氫或AAPH添加2小時後，在培養基中以最終濃度為10%之方式添加alamarBlue(商標Biosource，Biosource International)，2-3小時後，依據Ahmed S. A.等人(J. Immunol. Method. 170,211-224(1994))及製造者之指示書以激勵波長544 nm，螢光波長590 nm測定上清液之螢光強度。
3.結果
3-1.對於過氧化氫之肌肽的抗氧化效果
圖1顯示調查Cryo NHDF-Neo細胞中之對於過氧化氫之肌肽的抗氧化效果之實驗結果。各實驗條件之誤差棒係表示以同一條件重複3次之實驗結果的測定值之標準偏差。星型記號(＊)係表示Bonferroni/Dunn檢定下p未達5%。
氧化劑未添加時之抗氧化劑之毒性評價用對照的活細胞率，肌肽未添加時為102%，肌肽濃度為0.01%時為100%，肌肽濃度為0.05%時為97%。過氧化氫濃度為1 mM時之活細胞率，肌肽未添加時為45%，肌肽濃度為0.01%時為51%，肌肽濃度為0.05%時為53%。過氧化氫濃度為4 mM時之活細胞率，肌肽未添加時為14%，肌肽濃度為0.01%時為21%，肌肽濃度為0.05%時為45%。過氧化氫濃度為4 mM時，與肌肽未添加時之活細胞率比較，0.05%之肌肽添加時之活細胞率被認為是有意義差。由以上結果可確認，本實施例之實驗系中對於過氧化氫之肌肽的抗氧化效果。
3-2.對於過氧化氫之L-天冬胺酸的抗氧化效果
圖2顯示Cryo NHDF-Neo細胞中之對於過氧化氫之L-天冬胺酸的抗氧化效果之實驗結果。各實驗條件之誤差棒係表示以同一條件重複3次之實驗結果的測定值之標準偏差。
氧化劑未添加時之抗氧化劑之毒性評價用對照的活細胞率，L-天冬胺酸未添加時為93%，L-天冬胺酸濃度為0.1 μM時為88%，L-天冬肽酸濃度為10 μM時為97%。過氧化氫濃度為1 mM時之活細胞率，L-天冬胺酸未添加時為61%，L-天冬胺酸濃度為0.1 μM時為62%，L-天冬胺酸濃度為10 μM時為62%。過氧化氫濃度為4 mM時之活細胞率，L-天冬胺酸未添加時為36%，L-天冬胺酸濃度為0.1 μM時為33%，L-天冬胺酸濃度為10 μM時為32%。由以上之結果可確認，L-天冬胺酸具有統計學上有意義之對於過氧化氫的抗氧化效果。
3-3.對於過氧化氫之D-天冬胺酸的抗氧化效果
圖3顯示調查Cryo NHDF-Neo細胞中之對於過氧化氫所造成之氧化傷害，D-天冬胺酸的抗氧化效果之實驗結果。各實驗條件之誤差棒係表示以同一條件重複3次之實驗結果的測定值之標準偏差。又，星型記號(*)係表示Bonferroni/Dunn檢定下p未達5%，星型記號(**)係表示Bonferroni/Dunn檢定下p未達1%。
氧化劑未添加時之抗氧化劑之毒性評價用對照的活細胞率，D-天冬胺酸未添加時為97%，D-天冬胺酸濃度為0.1 μM時為86%，D-天冬胺酸濃度為10 μM時為97%。過氧化氫濃度為1 mM時之活細胞率，D-天冬胺酸未添加時為55%，D-天冬胺酸濃度為0.1 μM時為62%，D-天冬胺酸濃度為10 μM時為63%。過氧化氫濃度為4 mM時之活細胞率，D-天冬胺酸未添加時為22%，D-天冬胺酸濃度為0.1 μM時為29%，D-天冬胺酸濃度為10 μM時為34%。過氧化氫濃度為4 mM時，與D-天冬胺酸未添加時之活細胞率比較，0.1 μM及10 μM之D-天冬胺酸添加時之活細胞率被認為是有意義差。由以上之結果可確認，D-天冬胺酸具有對於過氧化氫之濃度依存性抗氧化效果。
3-4.AAPH所引起之氧化傷害評價試驗中之肌肽的抗氧化效果
圖4顯示調查Cryo NHDF-Neo細胞中之對於AAPH所引起之氧化傷害，肌肽的抗氧化效果之實驗結果。各實驗條件之誤差棒係表示以同一條件重複3次之實驗結果的測定值之標準偏差。又，星型記號(**)係表示Bonferroni/Dunn檢定下p未達1%。
氧化劑未添加時之抗氧化劑之毒性評價用對照的活細胞率，肌肽未添加時為100%，肌肽濃度為5 ppm時為93%，肌肽濃度為100 ppm時為103%。AAPH濃度為100 mM時之活細胞率，肌肽未添加時為31%，肌肽濃度為5 ppm時為60%，肌肽濃度為100 ppm時為85%。AAPH濃度為100 mM時，與肌肽未添加時之活細胞率比較，100 ppm之肌肽添加時之活細胞率被認為是有意義差。由以上結果可確認，本實施例之實驗系中對於AAPH之肌肽的抗氧化效果。
3-5.AAPH所引起之氧化傷害評價試驗中之L-及D-天冬胺酸的抗氧化效果
圖5顯示調查Cryo NHDF-Neo細胞中之對於AAPH所引起之氧化傷害，L-及D-天冬胺酸的抗氧化效果之實驗結果。各實驗條件之誤差棒係表示以同一條件重複3次之實驗結果的測定值之標準偏差。又，星型記號(***)係表示Bonferroni/Dunn檢定下p未達5%，星型記號(***)係表示Bonferroni/Dunn檢定下p未達0.1%。
氧化劑未添加時之抗氧化劑之毒性評價用對照的活細胞率，L-及D-天冬胺酸未添加時為95%，D-天冬胺酸濃度為10 μM時為102%，L-天冬胺酸濃度為10 μM時為80%。AAPH濃度為100 mM時之活細胞率，L-及D-天冬胺酸未添加時為51%，D-天冬胺酸濃度為10 μM時為96%，L-天冬胺酸濃度為10 μM時為69%。AAPH濃度為100 mM時，與L-及D-天冬胺酸未添加時之活細胞率比較，10 μM之L-及D-天(門4)冬胺酸添加時之活細胞率被認為是有意義差。由以上結果顯示，D-天冬胺酸對於AAPH之抗氧化效果較L-天冬胺酸為高。
4.結論
由本實施例之實驗結果確認，D-天冬胺酸對於過氧化氫及AAPH二者均有抗氧化效果，但L-天冬胺酸只有對AAPH有抗氧化效果。因此，此又表示D-天冬胺酸對於氫氧游離基與過氧化游離基兩者均屬有效，而L-天冬胺酸只對過氧化游離基有效。
基於本發明，含天冬胺酸之乳液製劑、貼附劑、錠劑、軟膠囊、顆粒、飲料、糖果、餅乾、味噌、法國汁、沙拉醬、法國麵包、醬油、優格、澆頭、調味料‧納豆調味醬、納豆、甕底黑醋、乳霜、身體用乳霜、凝膠劑、剝離式面膜、含浸式面膜、乳液、化妝水及氣溶膠劑之混配例係如下所示。以下之混配例中之天冬胺酸係D-體及/或L-體。此等混合例僅為例示目的而列舉，並無限制本發明技術範圍之意圖。
混配例1(乳液製劑)
混配例2(貼附劑)
混配例3(錠劑)
混配例4(錠劑)
混配例5(軟膠囊)
混配例6(軟膠囊)
混配例7(顆粒)
混配例8(飲料)
混配例9(糖果)
混配例10(餅乾)
混配例10(餅乾)之製造方法
在將牛油攪拌下，徐徐加入細砂糖，再添加雞蛋、天冬胺酸及香料並攪拌之。在充分混合後，加入均一搖晃之低筋麵粉並低速攪拌，以塊狀在冰箱內靜置。而後，予以成型，在170℃下燒烤15分鐘，形成餅乾。
混配例11(味噌)
混配例11(味噌)之製造方法
將米麴與鹽充分混合。另將洗淨之大豆，浸於3倍量之水中一夜後將水瀝除，一面加入新的水一面烹煮之，再移置於竹籃。收集煮汁(種水)，將天冬胺酸以成為10% w/v之方式溶解之。之後，將煮好的大豆立即磨碎，並加入混有鹽的米麴，一面將溶有上述天冬胺酸之種水加入，一面至成為黏土程度之硬度為止均一地予以混合。將揉成湯團狀之物確實地以無間隙之方式塞入桶之各個角落，使其表面平坦化並以保鮮膜覆蓋密封。3個月後更換容器，使其表面平坦化並以保鮮膜覆蓋。又，代替將天冬胺酸添加於種水，也可使用多量產生天冬胺酸之米麴。為獲得上述米麴，可根據日本特(開)2008-185558號中所記載之方法將天冬胺酸定量而選出。又，也可在市售之味噌中加入天冬胺酸或其鹽。
混配例12(法國汁)
混配例12(法國汁)之製造方法
在醋中添加氯化鈉及天冬胺酸之後，充分攪拌溶解。再加入沙拉油，充分攪拌之，再加入胡椒。
混配例13(沙拉醬)
混配例13(沙拉醬)之製造方法
在蛋黃(室溫)中加入醋、氯化鈉、天冬胺酸及胡椒之後，以起泡器充分攪拌。再一點一點地加入沙拉油，持續攪拌乳化。最後，再加入砂糖攪拌。
混配例14(法國麵包)
混配例14(法國麵包)之製造方法
在溫熱水中加入砂糖1 g及乾酵母進行預備發酵。再將高筋麵粉、低筋麵粉、氯化鈉、砂糖5 g及天冬胺酸置入深碗中，在其中置入預發酵之酵母。充分捏和後，予以形成為球形，以30℃作一次發酵。將捏和成之材料再次捏和，令其熟成後予以整形成適當形狀，再用電子發酵機做最終發酵。之後再形成花樣，在220℃之電爐中烘焙30分鐘。
混配例15(醬油)
混配例15(醬油)之製造方法
在市售之醬油中添加天冬胺酸充分攪拌。又，代替加入天冬胺酸或其鹽，也可使用多量產生天冬胺酸之麴釀造醬油。為獲得上述麴，可根據日本特(開)2008-185558號中所記載之方法將天冬胺酸定量而選出。又，也可在市售之醬油中加入天冬胺酸或其鹽。
混配例16(優格)
混配例16(優格)之製造方法
以40℃~45℃令其發酵。也可使用其他之市售種菌，也可在市售之優格中加入天冬胺酸。又，代替加入天冬胺酸或其鹽，也可使用多量產生天冬胺酸之菌。為獲得上述菌，可根據日本特(開)2008-185558號中所記載之方法將天冬胺酸定量而選出。又，也可在市售之優格中加入天冬胺酸或其鹽。
混配例17(澆頭)
混配例18(調味料‧納豆調味醬)
混配例19(納豆)
混配例19(納豆)之製造方法
代替加入天冬胺酸或其鹽，可使用多量產生天冬胺酸之菌製作納豆。為獲得上述菌，可根據日本特(開)2008-185558號中所記載之方法將天冬胺酸定量而選出。又，也可在市售之納豆中加入天冬胺酸或其鹽。
混配例20(甕底黑醋)
混配例20(甕底黑醋)之製造方法
代替加入天冬胺酸或其鹽，也可使用多量產生天冬胺酸之菌，製造醋、黑醋、甕底物。為獲得上述菌，可根據日本特(開)2008-185558號中所記載之方法將天冬胺酸定量而選出。又，也可在市售之甕底黑醋中加入天冬胺酸或其鹽。
混配例21(乳霜)
混配例22(身體用乳霜)
混配例23(凝膠劑)
混配例24(剝離式面膜)
混配例25(含浸式面膜)
混配例26(乳液)
混配例27(乳液)
混配例28(化妝水)
混配例29(化妝水)
混配例30(氣溶膠尿素外用劑原液)
混配例31(氣溶膠尿素噴射劑)
混配例31(氣溶膠尿素噴射劑)之填充方法
將氣溶膠尿素外用劑原液以及甲醚填充於內面經鐵氟龍(登記商標)被覆處理之耐壓氣溶膠鋁罐中，調製氣溶膠劑。
圖1係對於正常人類真皮纖維芽細胞中之過氧化氫所造成之氧化傷害，肌肽之效果之棒狀圖。
圖2係對於正常人類真皮纖維芽細胞中之過氧化氫所造成之氧化傷害，L-天冬胺酸之效果之棒狀圖。
圖3係對於正常人類真皮纖維芽細胞中之過氧化氫所造成之氧化傷害，D-天冬胺酸之效果之棒狀圖。
圖4係對於正常人類真皮纖維芽細胞中之AAPH所造成之氧化傷害，肌肽之效果之棒狀圖。
圖5係對於正常人類真皮纖維芽細胞中之AAPH所造成之氧化傷害，L-及D-天冬胺酸之效果之棒狀圖。
(無元件符號說明)
Claims (3)
- 一種選自由D-天冬胺酸與其鹽所組成之群組之一種或兩種以上之化合物用於製造抗氧化組合物之用途，其中上述抗氧化組合物係用於抑制及/或改善皮膚狀態。
- 如請求項1之用途，其中上述皮膚狀態包含小皺紋、肌膚粗糙、乾燥、皮膚癌、皮膚過敏、皮膚之炎症及光線過敏性皮膚症。
- 如請求項1或2之用途，其中上述抗氧化組合物係作為皮膚外用劑使用。
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Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2019026993A1 (ja) * | 2017-08-02 | 2019-02-07 | 国立大学法人京都大学 | 寿命延長剤、抗老化剤、化粧料及び飲食品組成物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002096360A2 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Ceremedix, Inc. | Single amino acid based compounds for counteracting effects of reactive oxygen species and free radicals |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2646348A1 (fr) * | 1989-04-28 | 1990-11-02 | Inst Nat Sante Rech Med | D-aspartique acide-hydroxamate en tant que medicament |
| US5631038A (en) * | 1990-06-01 | 1997-05-20 | Bioresearch, Inc. | Specific eatable taste modifiers |
| HUT68764A (en) | 1991-11-27 | 1995-07-28 | Bioresearch Inc | Eatable taste modifiers |
| US5397786A (en) * | 1993-01-08 | 1995-03-14 | Simone; Charles B. | Rehydration drink |
| US5691377A (en) * | 1993-07-30 | 1997-11-25 | University Of Maryland Eastern Shore And University Of Maryland College Park | Use of N-methyl-aspartic acid for enhancing growth and altering body composition |
| US20080063677A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-03-13 | New Life Resources, Llc | Therapeutic, nutraceutical and cosmetic applications for eggshell membrane and processed eggshell membrane preparations |
| JP4291628B2 (ja) | 2003-06-12 | 2009-07-08 | 株式会社資生堂 | 液体クロマトグラフ装置及び試料に含まれる光学異性体の分析方法 |
| DE10357451A1 (de) | 2003-12-03 | 2005-07-07 | Beiersdorf Ag | Wirkstoffkombinationen aus 2,3-Dibenzylbutyrolactonen und Licochalcon A oder einem wässrigen Extrakt aus Radix Glycyrrhizae inflatae, enthaltend Licochalcon A |
| AU2005204044B2 (en) * | 2004-01-08 | 2010-07-22 | Kaneka Corporation | Antiaging composition |
| US7479481B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-01-20 | Molichem Medicines, Inc. | Treatment of ocular diseases and disorders using lantibiotic compositions |
| CN101048375B (zh) | 2004-07-09 | 2012-12-05 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 视黄酸的氨基、氨基酸或肽共轭物 |
| NZ569535A (en) | 2005-12-30 | 2011-12-22 | Revance Therapeutics Inc | Arginine heteromers for topical administration |
| KR101341834B1 (ko) * | 2007-01-31 | 2013-12-17 | (주)아모레퍼시픽 | Ｄ-아스팔테이트를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용조성물 |
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| JP2008214250A (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-18 | Hokkaido Mitsui Chemicals Inc | メイラード反応阻害剤 |
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