CN100491361C - 噻唑衍生物及其作为vap-1抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

一种可用作血管粘附蛋白-1(VAP-1)抑制剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：R1-NH-X-Y-Z(I)，其中R1是酰基；X是衍生自任选取代的噻唑的二价残基；Y为化学键、低级亚烷基或-COHN-；Z为式(II)或(III)基团，其中R2是规定的取代基，所述化合物用于预防或治疗VAP-1相关疾病、尤其是黄斑水肿。

Description

噻唑衍生物及其作为VAP-1抑制剂的用途
本发明涉及可用作血管粘附蛋白-1抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、包含作为活性成分的所述化合物或其盐的药用组合物、预防或治疗血管粘附蛋白-1相关疾病(尤其是黄斑水肿)的方法、所述化合物、其盐或组合物的用途等。
背景技术
血管粘附蛋白-1(在下文缩写为VAP-1)是一种胺氧化酶(氨基脲敏感性胺氧化酶，SSAO)，它大量存在于人血浆，并且在炎性部位的血管内皮和血管平滑肌中表达显著增加。虽然目前VAP-1的生理作用仍未阐明，但是在1998年克隆出VAP-1基因，据报道VAP-1为一种膜蛋白，作为表达受到炎性细胞因子调节下的粘附分子调节淋巴细胞和NK细胞的滚动和迁移。尽管作为底物的胺是未知的，但人们认为是生物某机体部分产生的甲胺。同样已知的是由于VAP-1分子的胺氧化酶活性所产生的过氧化氢和醛类是粘附活性的重要因素。
最新的报道证明I型和II型糖尿病患者血浆中的VAP-1酶活性增强，尤其在患有视网膜病并发症的糖尿病患者中显著增强(Diabetologia，42(1999)233-237，Diabetic Medicine，16(1999)514-521)。
此外，据报道VAP-1还与以下疾病有关：
(1)肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、关节病(参见JP-A-61-239891和USP 4,888,283)；
(2)(糖尿病、动脉粥样硬化和高血压的)内皮损伤、糖尿病和***伴有的心血管疾病、痛风及关节炎性疼痛、(糖尿病患者的)视网膜病(参见WO 93/23023)；
(3)(***)炎性疾病或病症(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和骨关节炎或退行性骨关节病、莱特尔综合征、干燥综合症、贝切特氏综合征、复发性多软骨炎、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、***性硬化、嗜酸细胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、风湿性多肌痛、血管炎、颞动脉炎、结节性多动脉炎、韦格内氏肉芽肿症、混合性***病以及幼年型类风湿性关节炎)；胃肠炎性疾病或病症[克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征(结肠痉挛)、肝纤维变性疾病、口腔粘膜炎症(口腔炎)以及复发性口疮性口炎]；中枢神经***炎性疾病或病症(多发性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性脑中风伴有的缺血-再灌注损伤)；肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病)；(慢性)皮肤炎性疾病或病症(银屑癣、过敏性病变、扁平苔藓、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠疹)；碳水化合物代谢性疾病(糖尿病和糖尿病的并发症)，包括微血管和大血管疾病(动脉粥样硬化、血管性视网膜病、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病(多神经病、单神经病和自主神经病)、足溃疡、关节问题以及感染风险增高)；脂肪细胞分化或功能或者平滑肌细胞功能失常性疾病(动脉粥样硬化和肥胖症)；血管病[粥样硬化性动脉硬化、非粥样硬化性动脉硬化、心脏局部缺血(包括心肌梗塞)和外周动脉阻塞、雷诺氏病和现象、血栓闭塞性血管炎(伯格氏病)]；慢性关节炎；炎性肠病；皮肤病(参见WO 02/02090、WO02/02541和US专利申请公开2002/0173521 A1)；
(4)糖尿病(参见WO 02/38152)；
(5)SSAO介导性并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰竭)](参见WO 02/38153)等。
在目前情况下，需要药物治疗或预防上述疾病。
黄斑水肿是由许多病因导致的常见眼部异常，特征在于干扰中心凹周微血管的血-视网膜屏障的完整性以及视神经***。已知黄斑水肿包括糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿。作为糖尿病并发症的黄斑水肿是能够出现在糖尿病性视网膜病任何阶段的疾病，在开始形成新血管前出现并引起一系列的视觉障碍。黄斑区是视网膜的高度进化部分，在控制视力方面具有重要作用。一旦黄斑区水肿，无论多么轻微的变化，也会引起视力明显下降，如果未注意处理，水肿引起黄斑组织的不可逆转变化，就会促进视网膜病的发展。
目前，对于黄斑水肿，已尝试使用激光束凝固法和玻璃体手术作为症状疗法。但是，激光照射到黄斑区并不容易，并且不必要的激光治疗可能产生副作用(例如可能通过引起炎症而激起水肿)。玻璃体手术被认为对70％黄斑水肿有效，但是患者的身体和经济负担大，并且复发率也高。这些治疗方法并不常用于黄斑水肿的初始阶段，特别是视力下降相对较小的阶段。因此在目前情况下，对于黄斑水肿的早期阶段也需要相对容易应用的药物治疗法。
发明公开
本发明发明人深入研究了药物治疗VAP-1相关疾病的问题，发现VAP-1抑制剂可用于预防或治疗所述疾病，尤其是黄斑水肿，从而完成了本发明。由此，本发明提供：
[1]一种下式(I)化合物[在下文中有时称为化合物(I)]或其药学上可接受的盐：
R1-NH-X-Y-Z      (I)
其中
R1为酰基；
X是衍生自任选取代的噻唑的二价残基；
Y为化学键、低级亚烷基、低级亚烯基或-CONH-；
Z为下式基团：
或
Figure C200480007682D00122
其中R2为下式基团：-A-B-D-E
其中A为化学键、低级亚烷基、-NH-或-SO2-；
B为化学键、低级亚烷基、-CO-或-O-；
D为化学键、低级亚烷基、-NH-或-CH2NH-；
E为任选保护的氨基、-N＝CH2、
Figure C200480007682D00123
或
Figure C200480007682D00124
其中
Q为-S-或-NH-；
R3为氢、低级烷基、低级烷硫基或-NH-R4，其中
R4为氢、-NH2或低级烷基。
[2]化合物[1]或其药学上可接受的盐，其中Z为下式基团：
其中R2为下式基团：
Figure C200480007682D00126
(其中G为化学键、-NHCOCH2-或低级亚烷基，R4为氢、-NH2或低级烷基)；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure C200480007682D00127
或
Figure C200480007682D00129
[3]化合物[2]或其药学上可接受的盐，其中R2为下式基团：
Figure C200480007682D001210
(其中G为化学键、-NHCOCH2-或低级亚烷基，R4为氢或低级烷基)；
-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure C200480007682D00131
或
Figure C200480007682D00132
[4][1]-[3]的任一化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是烷基羰基，X是衍生自噻唑的二价残基并任选被甲基磺酰基苄基取代。
[5]化合物[1]，其中所述化合物为
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
或者它们的药学上可接受的盐。
[6]化合物[1]或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
[7]一种药用组合物，该组合物包含作为活性成分的化合物[1]或其药学上可接受的盐。
[8]一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
R1-NH-X-Y-Z     (I)
其中
R1为酰基；
X是衍生自任选取代的噻唑的二价残基；
Y为化学键、低级亚烷基、低级亚烯基或-CONH-；
Z为下式基团：
Figure C200480007682D00141
或
Figure C200480007682D00142
其中R2为下式基团：-A-B-D-E，
其中A为化学键、低级亚烷基、-NH-或-SO2-；
B为化学键、低级亚烷基、-CO-或-O-；
D为化学键、低级亚烷基、-NH-或-CH2NH-；
E为任选保护的氨基、-N＝CH2、
Figure C200480007682D00143
或
Figure C200480007682D00144
其中
Q为-S-或-NH-；
R3为氢、低级烷基、低级烷硫基或-NH-R4，其中
R4为氢、-NH2或低级烷基；
所述方法包括选自(i)-(v)的至少一个步骤：
(i)使化合物(1)：
Figure C200480007682D00145
与化合物(2)或其盐反应：
Figure C200480007682D00146
其中L1为离去基团，Z为上文的定义；
(ii)使化合物(3)或其盐：H2N-X-Z，其中X和Z为上文的定义，与化合物(4)反应：R1-L2，其中R1为上文的定义，L2为离去基团；
(iii)使化合物(6)或其盐：R1-NH-X-CHO，其中R1和X为上文的定义，与化合物(7)或其盐反应：L3-CH2-Z，其中L3为离去基团，Z为上文的定义；
(iv)将化合物(10)或其盐：R1-NH-X-(低级亚烯基)-Z，其中R1、X和Z为上文的定义，还原为化合物(11)或其盐：R1-NH-X-(低级亚烷基)-Z，其中R1、X和Z为上文的定义；
(v)使化合物(12)或其盐：R1-NH-X-COOH或其反应性衍生物，其中R1和X为上文的定义，与化合物(13)或其盐反应：L4-NH-Z，其中L4为氢原子或保护基团，Z为上文的定义。
[9]化合物[1]或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物为VAP-1抑制剂。
[10]用途[9]，其中所述化合物为
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺。
[11]化合物[1]或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗VAP-1相关疾病。
[12]用途[11]，其中所述VAP-1相关疾病选自肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、关节病、(糖尿病、动脉粥样硬化和高血压的)内皮损伤、糖尿病和***伴有的心血管疾病、痛风及关节炎性疼痛、(糖尿病患者的)视网膜病、(***)炎性疾病或病症(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、骨关节炎或退行性骨关节病、莱特尔综合征、干燥综合征、贝切特氏综合征、复发性多软骨炎、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、***性硬化、嗜酸细胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、风湿性多肌痛、血管炎、颞动脉炎、结节性多动脉炎、韦格内氏肉芽肿症、混合性***病以及幼年型类风湿性关节炎)、胃肠炎性疾病或病症[克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征(结肠痉挛)、肝纤维变性疾病、口腔粘膜炎症(口腔炎)以及复发性口疮性口炎]、中枢神经***炎性疾病或病症(多发性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性脑中风伴有的缺血-再灌注损伤)、肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病)、(慢性)皮肤炎性疾病或病症(银屑癣、过敏性病变、扁平苔藓、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠疹)、碳水化合物代谢性疾病(糖尿病及糖尿病的并发症，包括微血管和大血管疾病(动脉粥样硬化、血管性视网膜病、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病(多神经病、单神经病和自主神经病)、足溃疡、关节问题以及感染风险增高))、脂肪细胞分化或功能或者平滑肌细胞功能失常性疾病(动脉粥样硬化和肥胖症)、血管病[粥样硬化性动脉硬化、非粥样硬化性动脉硬化、心脏局部缺血(包括心肌梗塞)和外周动脉阻塞、雷诺氏病和现象、血栓闭塞性血管炎(伯格氏病)]、慢性关节炎、炎性肠病、皮肤病、糖尿病、SSAO介导性并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰竭)]和黄斑水肿(糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿)。
[13]用途[12]，其中所述VAP-1相关疾病是黄斑水肿。
[14]用途[13]，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
[151用途[13]，其中所述黄斑水肿是非糖尿病性黄斑水肿。
[16]一种VAP-1抑制剂，其包含化合物[1]或其药学上可接受的盐。
[17]一种预防或治疗黄斑水肿的方法，该方法包括给予需要这种治疗的接受者足量的VAP-1抑制剂以治疗所述接受者的黄斑水肿。
[18]方法[17]，其中所述VAP-1抑制剂是
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
或者它们的药学上可接受的盐。
[19]一种预防或治疗VAP-1相关疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的化合物[1]或其药学上可接受的盐。
[20]方法[19]，其中所述VAP-1相关疾病选自肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、关节病、(糖尿病、动脉粥样硬化和高血压的)内皮损伤、糖尿病和***伴有的心血管疾病、痛风及关节炎性疼痛、(糖尿病患者的)视网膜病、(***)炎性疾病或病症(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和骨关节炎或退行性骨关节病、莱特尔综合征、干燥综合征、贝切特氏综合征、复发性多软骨炎、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、***性硬化、嗜酸细胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、风湿性多肌痛、血管炎、颞动脉炎、结节性多动脉炎、韦格内氏肉芽肿症、混合性***病以及幼年型类风湿性关节炎)、胃肠炎性疾病或病症[克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征(结肠痉挛)、肝纤维变性疾病、口腔粘膜炎症(口腔炎)以及复发性口疮性口炎]、中枢神经***炎性疾病或病症(多发性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性脑中风伴有的缺血-再灌注损伤)、肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病)、(慢性)皮肤炎性疾病或病症(银屑癣、过敏性病变、扁平苔藓、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠疹)、碳水化合物代谢性疾病(糖尿病和糖尿病的并发症，包括微血管和大血管疾病(动脉粥样硬化、血管性视网膜病、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病(多神经病、单神经病和自主神经病)、足溃疡、关节问题以及感染风险增高))、脂肪细胞分化或功能或者平滑肌细胞功能失常性疾病(动脉粥样硬化和肥胖症)、血管病[粥样硬化性动脉硬化、非粥样硬化性动脉硬化、心脏局部缺血(包括心肌梗塞)和外周动脉阻塞、雷诺氏病和现象、血栓闭塞性血管炎(伯格氏病)]、慢性关节炎、炎性肠病、皮肤病、糖尿病、SSAO介导性并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰竭)]和黄斑水肿(糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿)。
[21]方法[20]，其中所述VAP-1相关疾病是黄斑水肿。
[22]方法[21]，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
[23]方法[21]，其中所述黄斑水肿是非糖尿病性黄斑水肿。
发明详述
本发明基于以下发现：血管粘附蛋白-1(VAP-1；也称为氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)或含铜的胺氧化酶)抑制剂可有效治疗或改善VAP-1相关疾病，尤其是黄斑水肿等。据此，本发明提供可用作VAP-1抑制剂的化合物(I)或其药学上可接受的盐、药用组合物、预防或治疗VAP-1相关疾病的方法等。
在本说明书的上下文中，包括在本发明范围的各种定义的适当例子和说明在下文详细阐述。
合适的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，否则术语“低级”是指具有1-6个、优选1-4个碳原子的基团。
合适的“低级烷基”包括1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基，其中更有选C1-C4烷基。
合适的“低级烷硫基”包括含以上低级烷基的低级烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、叔戊硫基和己硫基。
合适的“低级亚烷基”包括1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、乙撑、丙撑、丁撑、丙邻撑、亚乙基和亚丙基，其中更优选C1-C4亚烷基。
合适的“低级亚烯基”包括2-6个碳原子的直链或支链亚烯基，例如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-，其中更优选C2-C4亚烯基。
以上低级亚烯基可以分别为E型或Z型。由此，本领域熟练技术人员能够理解当低级亚烯基含有2个或2个以上双键时，包括其所有E型、Z型结构。
合适的“芳基”包括C6-C10芳基，例如苯基和萘基，其中更优选苯基。“芳基”可以被1-3个取代基取代，取代位置没有特别限制。
合适的“芳烷基”包括这样的芳烷基：其中芳基部分具有6-10个碳原子[即芳基部分为上述“芳基”的C6-C10芳基]，烷基部分具有1-6个碳原子[即烷基部分为上述“低级烷基”的C1-C6烷基]，例如苄基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、3-苯基丙基、4-苯基丁基和5-苯基戊基。
“任选保护的氨基”是指可以根据本身已知的方法用合适保护基团保护的氨基，例如Protective Groups in Organic Synthesis(JohnWiley and Sons出版(1980))等介绍的方法。合适的“保护基团”包括叔丁氧基羰基(即Boc)、下文提到的酰基、取代或未取代的芳基(低级)亚烷基[例如亚苄基、羟基亚苄基等]、芳基(低级)烷基例如单-、二-或三苯基-(低级)烷基[例如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等]等。
合适的“任选保护的氨基”包括氨基和叔丁氧基羰基氨基(即-NHBoc)。
合适的“杂环”包括“芳族杂环”和“非芳族杂环”。
合适的“芳族杂环”包括除碳原子外还含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元芳族杂环，包括例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
合适的“非芳族杂环”包括环除碳原子外还含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元非芳族杂环，包括例如吡咯烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二氧戊环、噁唑烷、噻唑烷、***烷等。
合适的“酰基”包括1-20个碳原子的酰基，例如甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。
合适的“烷基羰基”包括烷基部分具有1-6个碳原子[即烷基部分是以上“低级烷基”的C1-C6烷基]的烷基羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基和庚酰基，其中更优选的是C1-C4烷基-羰基。
合适的“芳基羰基”包括芳基部分具有6-10个碳原子[即芳基部分为以上“芳基”的C6-C10芳基]的芳基羰基，例如苯甲酰基和萘甲酰基。
合适的“烷氧基羰基”包括烷氧基部分具有1-6个碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基和己氧基羰基，其中更优选烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷氧基羰基。
合适的“芳烷基氧基羰基”包括这样的芳烷基氧基羰基：其中芳基部分具有6-10个碳原子[即芳基部分为以上“芳基”的C6-C10芳基]，烷基部分具有1-6个碳原子[即烷基部分为以上“低级烷基”的C1-C6烷基]，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-萘基甲氧基羰基、2-萘基甲氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基和5-苯基戊氧基羰基。
“衍生自任选取代的噻唑的二价残基”的合适的“衍生自噻唑的二价残基”包括
Figure C200480007682D00211
和
Figure C200480007682D00212
“噻唑”可有1-3个取代基，各取代基位置没有特别限制。
以上“任选取代的噻唑”的合适的“取代基”包括例如：
(1)上文定义的卤素；
(2)上文定义的烷氧基羰基，例如乙氧基羰基；
(3)任选取代的芳基，该芳基为上文的定义并且取代位置没有特别限制，例如苯基和4-(甲基磺酰基)苯基；
(4)-CONRaRb，其中Ra为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rb为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中所述低级烷基、芳基和芳烷基为上文的定义，例如N-甲基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基和N-苄基氨基羰基；
(5)-CONH-(CH2)k-芳基，其中k为整数0-6；所述芳基为上文的定义，可以有1-5个选自以下的取代基：-NO2、-SO2-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)、-CF3和-O-芳基(芳基为上文的定义)，并且取代位置没有特别限制；
(6)-CONH-(CH2)m-杂环，其中m为整数0-6；所述杂环为上文的定义，例如吡啶；
(7)-CO-杂环，其中杂环为上文的定义，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、硫代吗啉，所述杂环可以有1-5个选自以下的取代基：-CO-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)、-CO-O-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)、-SO2-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)、氧代(即＝O)以及-CONRcRd，其中Rc为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rd为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中所述低级烷基、芳基和芳烷基为上文的定义，并且取代位置没有特别限制；
(8)-(CH2)n-芳基，其中n为整数1-6；所述芳基为上文的定义，可以有1-5个选自以下的取代基：-S-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)、-SO2-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)、-CO2-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)、-NHCO-O-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)以及-CONReRf，其中Re为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rf为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中所述低级烷基、芳基和芳烷基为上文的定义，并且取代位置没有特别限制；
(9)-(CH2)o-杂环，其中。为整数0-6；所述杂环为上文的定义，例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉，所述杂环可以有1-5个选自以下的取代基：氧代(即＝O)；-CO-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)；-CO-O-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)；-SO2-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)；-CO-(杂环)，其中杂环为上文的定义，例如吡咯烷、哌嗪和吗啉，杂环可以有1-5个选自低级烷基和卤素(低级烷基和卤素为上文的定义)的取代基，并且取代位置没有特别限制；以及-CONRgRh，其中Rg为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rh为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中所述低级烷基、芳基和芳烷基为上文的定义，并且取代位置没有特别限制；
(10)-(CH2)p-NRiRj，其中p为整数0-6；Ri为氢、酰基、低级烷基、芳基或芳烷基，Rj为氢、酰基、低级烷基、芳基或芳烷基，其中所述酰基、低级烷基、芳基和芳烷基为上文的定义，所述低级烷基可以有1-5个选自以下的取代基：-CONRkRl，其中Rk为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Rl为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中所述低级烷基、芳基和芳烷基为上文的定义，并且取代位置没有特别限制；
(11)-CON(H或低级烷基)-(CHRm)q-T，其中q为整数0-6；所述低级烷基为上文的定义；Rm为氢、上文定义的芳烷基、或上文定义的烷基，Rm可以被1-3个选自-OH和-CONH2的取代基取代，并且取代位置没有特别限制；T选自氢；-CONRnRo，其中Rn为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Ro为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中所述低级烷基、芳基和芳烷基为上文的定义；-NH-CO-Rp，其中Rp为上文定义的低级烷基或上文定义的芳烷基；-NH-SO2-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)；-SO2-(低级烷基)(低级烷基为上文的定义)；-杂环，其中杂环为上文的定义，例如吡啶、吡咯烷和吗啉，所述杂环可以有1-3个取代基(例如氧代(即＝O))，并且取代位置没有特别限制；或-CO-(杂环)，其中所述杂环为上文的定义，例如哌啶和吗啉；
(12)-(CH2)r-CO-NRtRu，其中r为整数1-6；Rt为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，Ru为氢、低级烷基、芳基或芳烷基，其中所述低级烷基、芳基和芳烷基为上文的定义。
芳基或杂环上的取代位置是其任何合适的位置，并没有特别限制。
以上“任选取代的噻唑”的优选“取代基”为甲基磺酰基苄基。
化合物(I)中苯基上R2的取代位置没有特别限制。
当Z为下式基团：该基团上的取代位置没有特别限制。特别优选
化合物(I)包含的氨基(即-NH2)、亚氨基(即＝NH或-NH-)等的任何氮原子可以根据本领域熟练技术人员已知的方法保护，例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley and Sons出版(1980))等介绍的方法。
当化合物(I)的结构中含有不对称碳原子，本领域熟练技术人员应该理解化合物(I)包括其所有立体异构体。
“血管粘附蛋白-1(VAP-1)相关疾病”包括选自以下的疾病：肝硬化、基本稳定的高血压、糖尿病、关节病；(糖尿病、动脉粥样硬化和高血压的)内皮损伤、糖尿病和***伴有的心血管疾病、痛风及关节炎性疼痛、(糖尿病患者的)视网膜病；(***)炎性疾病或病症(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和骨关节炎或退行性骨关节病、莱特尔综合征、干燥综合症、贝切特氏综合征、复发性多软骨炎、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、***性硬化、嗜酸细胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、风湿性多肌痛、血管炎、颞动脉炎、结节性多动脉炎、韦格内氏肉芽肿症、混合性***病以及幼年型类风湿性关节炎)；胃肠炎性疾病或病症[克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征(结肠痉挛)、肝纤维变性疾病、口腔粘膜炎症(口腔炎)以及复发性口疮性口炎]；中枢神经***炎性疾病或病症(多发性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性脑中风伴有的缺血-再灌注损伤)；肺部炎性疾病或病症(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病)；(慢性)皮肤炎性疾病或病症(银屑癣、过敏性病变、扁平苔藓、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠疹)；碳水化合物代谢性疾病(糖尿病和糖尿病的并发症)，包括微血管和大血管疾病(动脉粥样硬化、血管性视网膜病、视网膜病、肾病、肾病综合征和神经病(多神经病、单神经病和自主神经病)、足溃疡、关节问题以及感染风险增高)；脂肪细胞分化或功能或者平滑肌细胞功能失常性疾病(动脉粥样硬化和肥胖症)；血管病[粥样硬化性动脉硬化、非粥样硬化性动脉硬化、心脏局部缺血(包括心肌梗塞)和外周动脉阻塞、雷诺氏病和现象、血栓闭塞性血管炎(伯格氏病)]；慢性关节炎；炎性肠病；皮肤病；糖尿病；SSAO介导性并发症[糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))和血管并发症(心脏病发作、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰竭)]；黄斑水肿(例如糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿)等。
“预防或治疗血管粘附蛋白-1(VAP-1)相关疾病”，尤其是“预防或治疗黄斑水肿”包括为了治疗目的给予接受者具有VAP-1抑制活性的化合物(即VAP-1抑制剂)，所述治疗目的可包括预防、改善、阻止以及治愈上述VAP-1相关疾病、尤其是黄斑水肿。本文使用的“接受者”是指给予本发明VAP-1抑制剂的靶，特别是各种动物，例如哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、猪、狗、猫、马、牛等，尤其是人。
所述方法包括给予治疗VAP-1相关疾病(尤其是黄斑水肿)有效量的VAP-1抑制剂。任何VAP-1抑制剂都可以用于本发明方法，只要它是安全、有效的。本文中所使用的“VAP-1抑制剂”是指这样的化合物：包括化合物(I)并且包括在VAP-1作用机制的任何点抑制VAP-1酶活性的所有化合物。
举例来讲，本发明化合物及其衍生物，或者抑制VAP-1酶(SSAO)的化合物可以包括氟代烯丙基胺衍生物、氨基脲衍生物、酰肼衍生物、肼基衍生物、1，3，4-噁二嗪衍生物、2，6-二乙氧基苄基胺、2，6-二(正丙氧基)苄基胺、2，6-二异丙氧基苄基胺、2，6-二(正丁氧基)苄基胺、2，6-双(甲氧基甲氧基)苄基胺、2，6-双(甲氧基甲基)苄基胺、2，6-二乙基苄基胺、2，6-二正丙基苄基胺、2，6-双(2-羟基乙氧基)苄基胺等。
以上化合物举例说明如下。
1)WO 93/23023介绍的氟代烯丙基胺衍生物、氨基脲衍生物和酰肼衍生物，
2)WO 02/02090介绍的肼基衍生物，
3)WO 02/02541介绍的1，3，4-噁二嗪衍生物，
4)WO 02/38153介绍的4-烷基-5-烷氧基羰基-4，5，6，7-四氢化咪唑并[4，5-c]吡啶衍生物，
5)USP 4,888,283介绍的2，6-二乙氧基苄基胺、2，6-二(正丙氧基)苄基胺、2，6-二异丙氧基苄基胺、2，6-二(正丁氧基)苄基胺、2，6-双(甲氧基甲氧基)苄基胺、2，6-双(甲氧基甲基)苄基胺、2，6-二乙基苄基胺、2，6-二正丙基苄基胺和2，6-双(2-羟基乙氧基)苄基胺。
本发明中举例说明作为VAP-1抑制剂的化合物，WO 93/23023中举例说明作为SSAO抑制剂的化合物，例如Lyles等(Biochem.Pharmacol.36：2847，1987)以及USP 4650907、USP 4916151、USP4943593、USP 4965288、USP 5021456、USP 5059714、USP 4699928、欧洲专利申请295604、欧洲专利申请224924和欧洲专利申请168013介绍的化合物全都属于VAP-1抑制剂。
上述化合物中，优选化合物(I)，更优选
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(下文称为化合物A；参见制备实施例1)，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(参见制备实施例48)，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(参见制备实施例50)，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(参见制备实施例58)，和
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(参见制备实施例110)，
尤其是N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺及其衍生物。
术语“衍生物”包括衍生自原始化合物的所有化合物。
在本发明中，可以给予接受者VAP-1抑制剂的前体药物。术语“前体药物”包括在所给予的接受者体内转化为VAP-1抑制剂的所有化合物。所述前体药物可以是VAP-1抑制剂的任何药学上可接受的前体药物。此外，可以给予接受者VAP-1抑制剂的药学上可接受的盐。
本发明VAP-1抑制剂的药学上可接受的盐是无毒的药学上可接受的常规盐，例如与无机碱或有机碱的盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐以及胺盐(例如三乙胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等)。
VAP-1抑制剂还可以配制为药学上可接受的酸加成盐。用于药学组合物的药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)以及有机酸(例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、丁二酸和芳基磺酸(例如对甲苯磺酸))的盐。
作为式(I)表示的VAP-1抑制剂的药学上可接受的盐，优选药学上可接受的酸加成盐，例如(单-、二-或三-)盐酸盐和氢碘酸盐，尤其优选盐酸盐。
上述VAP-1抑制剂可以从商业途径获得，或者可以根据已知的参考文献制备。
此外，化合物(I)(尤其是化合物A：N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺)可以根据以下的制备方法合成。
不能从商业途径获得的化合物或其衍生物可以用本领域已知的有机合成方法制备。
VAP-1抑制剂或其药学上可接受的盐可以根据本发明方法以任何合适的途径给予。合适的给药途径包括全身性给药(例如口服)或通过注射、局部、眼周(例如subTenon′s)、结膜下、眼内、视网膜下、脉络膜上和眼球后给药。VAP-1抑制剂的给予方式部分取决于VAP-1相关疾病的治疗是预防性治疗还是治疗性治疗。
优选在确定接受者(例如哺乳动物，特别是人)有患VAP-1相关疾病(预防性治疗)风险或者开始形成VAP-1相关疾病(治疗性治疗)后，尽快给予VAP-1抑制剂。治疗方法将部分取决于所使用的具体VAP-1抑制剂、VAP-1抑制剂的给药量、给药途径以及VAP-1相关疾病的病因和程度(如果患有任何VAP-1相关疾病)。
本领域熟练技术人员能够理解存在给予VAP-1抑制剂(可用于本发明方法的VAP-1抑制剂)的合适方法。尽管不止一种途径可用于给予特定VAP-1抑制剂，但是某种特定途径能够提供比另一种途径更直接、更有效的反应。因此，所介绍的给药途径仅仅是示例说明，而不是限制性的。
根据本发明给予接受者(例如包括人的动物，特别是人)的VAP-1抑制剂剂量应该足以在合理的时间内在接受者上实现所需的反应。本领域熟练技术人员能够理解剂量将取决于各种因素，包括使用的具体VAP-1抑制剂的强度、接受者的年龄、物种、病症或疾病及体重、以及VAP-1相关疾病的程度。剂量大小还取决于给药的途径、时间和频率；可能伴随给予特定VAP-1抑制剂的任何副作用的存在状态、性质及程度；以及所需的生理效果。本领域普通技术人员能够理解不同的病症或疾病可能需要涉及多次给药的长期治疗。
合适的剂量和剂量方案可以通过本领域普通技术人员已知的常规范围寻找技术来确定。通常，最初使用小于化合物最佳剂量的较小的剂量治疗。此后，剂量以小增量递增直到在这种情况下达到最佳效果。
通常，可以给予的VAP-1抑制剂剂量为约1μg/kg/天至约300mg/kg/天，优选约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天，所述剂量以每天一剂或者2-4剂或者持续给予的方式用药。
本发明方法中使用的药用组合物优选包含“药学上可接受的载体”以及一定量的活性成分VAP-1抑制剂，所述一定量足以预防性或治疗性治疗VAP-1相关疾病(尤其是黄斑水肿)。载体可以是任何常规使用的载体，仅仅受化学物理学因素(例如溶解性以及与所述化合物没有反应性)以及给药途径的限制。
VAP-1抑制剂可以不同的方式用药以达到所需的VAP-1抑制效果。VAP-1抑制剂可以单独给予或者结合药学上可接受的载体或稀释剂给予，所述载体或稀释剂的特性和性质由所选抑制剂的溶解性和化学特性、所选的给药途径以及标准药物实践确定。VAP-1抑制剂可以固体剂型(例如胶囊剂、片剂、散剂)或液体剂型(例如溶液剂或混悬剂)口服给药。所述抑制剂还可以无菌溶液剂或混悬剂胃肠外注射给药。固体口服剂型可以包含常规赋形剂，例如乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、树脂等原料。液体口服剂型可以包含各种调味剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂或悬浮剂。胃肠外制剂是无菌水性或非水性的溶液剂或混悬剂，它们可以包含各种防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增溶剂或悬浮剂。如果需要，可以加入诸如盐水或葡萄糖的添加剂使得溶液等渗。
本发明方法还涉及联合给予其它药用活性化合物。“联合给予”是指在给予上述VAP-1抑制剂之前、同时(例如与VAP-1抑制剂结合为同一制剂或者为彼此独立的制剂)或之后给予。例如可以联合给予皮质甾类(强的松、甲基强的松龙、***或曲安奈德)或者非皮质甾类抗炎化合物(例如布洛芬或氟比洛芬)。类似地，可以联合给予维生素类和无机物类(例如锌)、抗氧化剂(例如类胡罗卜素，例如叶黄素类胡罗卜素，如玉米黄质或黄体制剂)以及微量营养。
此外，本发明VAP-1抑制剂可用于制备例如治疗性或预防性药物，所述药物用于治疗VAP-1相关疾病。
化合物(I)的制备方法
化合物(I)根据(但不限于)以下方法制备。本领域熟练技术人员能够理解这些方法可以根据本身已知的常规方法改进。
方法A：
合成Y为化学键的化合物(I)
其中
L1为离去基团，例如卤素(例如氯、溴、碘)；
Z为上文的定义；
X为上文的定义，在这种情况下为
Figure C200480007682D00292
R1是酰基；
L2为离去基团，例如-OH、卤素(例如氯、溴、碘)、-O-酰基，其中酰基为上文的定义(例如-O-乙酰基等)。
制备噻唑部分X
使化合物(1)与化合物(2)或其盐反应得到化合物(3)。
化合物(2)的合适盐可以是举例说明的化合物(I)的相同盐。
化合物(1)和(2)或其盐可以由商业途径获得或可以根据本身已知的方法制备(参见制备实施例11)。
所述反应通常在常规溶剂中进行，例如乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸、对所述反应不会产生有害作用的其它有机溶剂、或者它们的混合物。
反应温度并非决定性的，反应可以在冷却至加热条件下进行。
由此获得的化合物(3)可以通过已知的分离或提纯方法分离或提纯，例如浓缩、真空浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、相转移、色谱法等，并且可以转化为举例说明的化合物(I)的相同盐。
酰化反应
使化合物(3)或其盐与化合物(4)反应得到化合物(5)。因为R1是酰基，所以此反应是酰化反应。
常规酰化方法可以用于本发明。
化合物(4)可以由商业途径获得或可以根据本身已知的方法制备。
所述反应通常在常规溶剂中进行，例如二氯甲烷、氯仿、甲醇、对所述反应不会产生有害作用的其它有机溶剂、或者它们的混合物。
所述反应还优选在常规碱存在下进行，例如4-二甲基氨基吡啶、吡啶等。液体碱也可用作溶剂。
反应温度并非决定性的，反应可以在冷却至加热条件下进行。
由此获得的化合物(5)可以通过已知的分离或提纯方法分离或提纯，例如浓缩、真空浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、相转移、色谱法等，并且可以转化为举例说明的化合物(I)的相同盐。
所述酰化反应可以提前用于化合物(1)。
可根据需要，将化合物(1)、(2)、(3)或(5)的氮原子按照本身已知的方法保护或脱去保护，例如Protective Groups in OrganicSynthesis(John Wiley and Sons出版(1980))等介绍的方法。
方法B：
合成Y为低级亚烷基或低级亚烯基的化合物(I)，例如Y为乙撑(即-CH2-CH2-)或亚乙烯基(即-CH＝CH-)，例如
Figure C200480007682D00311
其中
L3为离去基团，例如卤素(例如氯、溴、碘)；
R1、X和Z为上文的定义。
生成烯烃化合物
使化合物(6)或其盐与化合物(7)或其盐反应得到烯烃化合物(8)。
化合物(6)和(7)的合适盐可以是举例说明的化合物(I)的相同盐。
化合物(6)和(7)或它们的盐可以由商业途径获得或可以根据本身已知的方法制备(参见制备实施例1和3)。
所述反应通常在常规溶剂中进行，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、对所述反应不会产生有害作用的其它有机溶剂、或者它们的混合物。
所述反应还通常在三苯基膦和常规碱(例如叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠等)存在下进行。
反应温度并非决定性的，反应可以在冷却至加热条件下进行。
由此获得的化合物(8)可以通过已知的分离或提纯方法分离或提纯，例如浓缩、真空浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、相转移、色谱法等，并且可以转化为举例说明的化合物(I)的相同盐。
还原反应
将化合物(8)或其盐按照常规方法还原得到化合物(9)。
常规还原反应包括氢化反应、催化氢化反应等。
其中，优选催化氢化反应。
催化氢化反应在催化剂存在下进行，例如钯碳、优选10％钯碳。
催化氢化反应通常在常规溶剂中进行，例如四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、对所述反应不会产生有害作用的其它溶剂、或者它们的混合物。
催化氢化反应还优选在常规酸存在下进行，例如乙酸、盐酸等。液体酸也可用作溶剂。
反应温度并非决定性的，反应可以在冷却至加热条件下进行。
由此获得的化合物(9)可以通过已知的分离或提纯方法分离或提纯，例如浓缩、真空浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、相转移、色谱法等，并且可以转化为举例说明的化合物(I)的相同盐。
因此，化合物(11)或其盐可以用化合物(10)或其盐按照上述类似方法制备。化合物(10)和(11)的合适盐可以是举例说明的化合物(I)的相同盐。
Figure C200480007682D00321
可根据需要，将化合物(6)、(7)、(8)、(9)、(10)或(11)的氮原子按照本身已知的方法保护或脱去保护，例如Protective Groups inOrganic Synthesis(John Wiley and Sons出版(1980))等介绍的方法。
方法C：
合成Y为-CONH-的化合物(I)，
R1-NH-X-COOH+L4-NH-Z→R1-NH-X-CONH-Z
(12)     (13)            (14)
其中L4为氢原子或本身已知的保护基团，例如上文“任选保护的氨基”介绍的叔丁氧基羰基(参见Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版(1980)等)；R1、X和Z为上文的定义。
酰胺化反应
使化合物(12)、其反应性衍生物或它们的盐与化合物(13)或其盐反应得到酰胺化合物(14)。
化合物(12)的合适反应性衍生物包括酰基卤、酸酐和活化酯。
合适的例子可以是酰基氯；酰基叠氮；与一种酸的混合酸酐，所述酸为例如取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、烷基磺(例如甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂肪族羧酸(例如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)；芳族羧酸(例如苯甲酸等)；对称酸酐；与咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、***或四唑的活化酰胺；活化酯(例如氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基苯偶氮基酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧基甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等)；或者与N-羟基化合物(例如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基苯并***、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并***等)的酯。可以根据将使用的化合物(12)的类型任意从这些反应性衍生物中选取。
化合物(12)及其反应性衍生物的合适盐以及化合物(13)的合适盐可以是举例说明的化合物(I)的相同盐。
化合物(12)、其反应性衍生物以及化合物(13)或者它们的盐可以由商业途径获得或可以根据本身已知的方法制备(参见制备实施例7)。
常规酰胺化方法可以在本发明中使用。
所述反应通常在常规溶剂中进行，例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、对所述反应不会产生有害影响的任何其它有机溶剂、或者它们的混合物。
所述反应还优选在常规缩合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、N，N’-二环己基碳化二亚胺、N，N’-羰基双(2-甲基咪唑)三苯基膦)以及添加剂(例如1-羟基苯并***、1-羟基丁二酰亚胺、3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪)存在下进行。
反应温度并非决定性的，反应可以在冷却至加热条件下进行。
由此获得的化合物(14)可以通过已知的分离或提纯方法分离或提纯，例如浓缩、真空浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、相转移、色谱法等，并且可以转化为举例说明的化合物(I)的相同盐。
可根据需要，将化合物(12)、(13)或(14)的氮原子按照本身已知的方法保护或脱去保护，例如Protective Groups in OrganicSynthesis(John Wiley and Sons出版(1980))等介绍的方法。
通过以下的制备实施例和实施例更详细地阐述本发明，但是它们不能解释为对本发明的限制。
实施例中使用的受试化合物是N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(下文称为化合物A)，在制备实施例1中合成。
制备实施例1：
步骤1
Figure C200480007682D00341
将乙酸3-氯-2-氧代丙基酯(5g)、硫脲(2.5g)和乙醇(25ml)的混合物回流4h。将反应混合物冷却至室温，过滤收集所得结晶沉淀，用乙醇(20ml)洗涤得到白色晶体乙酸(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲酯盐酸盐(3.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，4.92(2H，s)，6.87(1H，s)。
MS：173(M+H)+
步骤2
Figure C200480007682D00351
在5℃、30min内，向乙酸(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲酯盐酸盐(56g)、吡啶(45g)和二氯甲烷(560ml)的混合物加入乙酰氯(23g)，在相同温度搅拌反应混合物10min。将反应混合物倾入水(500ml)中，用氯仿(1L)萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余固体与异丙醚过滤收集得到白色晶体乙酸(2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基)甲酯(47g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.29(3H，s)，5.08(2H，s)，6.93(1H，s)。
MS：215(M+H)+
步骤3
Figure C200480007682D00352
将乙酸(2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基)甲酯(46g)、碳酸钾(30g)和甲醇(640ml)的混合物在室温搅拌3h。真空浓缩反应混合物。残余物用氯仿稀释，滤除不溶物质。所得溶液用硅胶快速柱色谱法提纯(甲醇/氯仿1/99)。将所得固体与异丙醚过滤收集，得到白色晶体N-(4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(35g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，4.44(2H，d，J＝5.0Hz)，5.20(1H，t，J＝5.0Hz)，6.88(1H，s)，12.02(1H，brs)。
MS：173(M+H)+
步骤4
Figure C200480007682D00361
将N-(4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(2.8g)溶于甲醇(10ml)和氯仿(200ml)。然后将氧化锰(IV)(28.3g)在氮气氛下加入溶液。在室温搅拌反应混合物7h，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。所得固体用***洗涤，得到乳白色固体N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(2.01g)。mp.195.5-199℃。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，8.28(1H，s)，9.79(1H，s)，12.47(1H，brs)。
步骤5
将1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.9g)、三苯基膦(2.31g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物2.5h。然后加入叔丁醇钾(1.19g)和N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.5g)，在室温搅拌混合物14h。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用正己烷/乙酸乙酯(1:1)→(1:2)作为洗脱剂)，与***研磨，得到黄色固体N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1.59g)。mp.155-157℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H，s)，6.64(1H，d，J＝12.5Hz)6.71(1H，d，J＝12.5Hz)，7.18(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，8.17(2H，d，J＝9.0Hz)，12.02(1H，brs)。
MS：290(M+H)+
步骤6
在4atm氢气氛、室温下，将N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(2g)、10％钯碳(400mg)、甲醇(25ml)、四氢呋喃(25ml)和乙酸(18ml)的混合物搅拌5h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，真空浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯。有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用正己烷/乙酸乙酯(1:2)→乙酸乙酯作为洗脱剂)，与乙醇/***研磨得到乳白色固体N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(539.6mg)。
mp.102.5-104℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.75(4H，brs)，4.82(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，12.07(1H，brs)。
MS：262(M+H)+
步骤7
Figure C200480007682D00381
                            化合物A
N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(26g)的乙醇(500ml)悬浮液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(25ml)和氰胺(6.3g)。将混合物回流26h。将反应混合物冷却至室温，倾入乙酸乙酯(500ml)和饱和碳酸氢钠溶液(500ml)的混合物中。过滤收集所得沉淀，用水(300ml)和乙醇(300ml)洗涤，得到白色晶体N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]-氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(18g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.85(4H，s)，6.79(1H，s)，6.83(2H，d，J＝7Hz)，7.10(2H，d，J＝7Hz)。
MS：304(M+H)+
制备实施例2：
合成N-(4-(2-(4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
将N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.8g，按照制备实施例1步骤6的类似方法制备)、2-(甲基硫基)-4，5-二氢-1，3-噻唑(918mg)、浓盐酸(0.57ml)和2-甲氧基乙醇(28ml)在氮气氛下混合，在120℃搅拌10h。在冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶于四氢呋喃/水，用碳酸钾水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇(30:1→20:1)作为洗脱剂)，与乙酸乙酯研磨，得到乳白色固体N-(4-(2-(4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(484.7mg)。
mp.218-219.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.84(4H，s)，3.26(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(1H，brs)，6.71(1H，brs)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，brs)，9.25(1H，brs)，12.10(1H，brs)。
MS：347(M+H)+
制备实施例3：
合成N-(4-{(E)-2-[4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
步骤1
将4-硝基苄基溴(6.35g)、三苯基膦(7.71g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在室温搅拌5h。混合物中依次加入丁醇钾(3.96g)、N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(5.0g，按照制备实施例1步骤4的类似方法制备)，在相同温度搅拌混合物13h。将反应混合物倾入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中。有机层用水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。收集结晶残余物，用30％乙酸乙酯/二异丙醚洗涤，得到N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(7.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，7.29(1H，d，J＝16Hz)，7.48(1H，d，J＝16Hz)，7.88(2H，d，J＝7Hz)，8.22(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝290
步骤2
N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(250mg)、钯碳(25mg)和甲醇(2.5ml)的混合物在氢气氛、室温下搅拌2h。滤除催化剂，真空浓缩滤液。收集结晶残余物，用异丙醚洗涤得到N-{4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(160mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，5.33(2H，s)，6.55(2H，d，J＝7Hz)，6.82(1H，d，J＝10Hz)，6.44(1H，s)，7.09(1H，d，J＝10Hz)，7.20(2H，d，J＝7Hz)。
MS：260(M+H)+
步骤3
将N-{4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(200mg)、2-(甲基硫基)-4，5-二氢-1，3-噻唑(103mg)、盐酸(0.064ml)和2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物在120℃搅拌8h。真空浓缩反应混合物。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用己烷:乙酸乙酯(3:1)作为洗脱剂)。收集结晶残余物，用乙酸乙酯洗涤得到N-(4-{(E)-2-[4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(150mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.27(3H，s)，3.33-3.40(2H，m)，3.57-3.65(2H，m)，6.94(1H，s)，7.05(1H，d，J＝12Hz)，7.29(1H，d，J＝12Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)，7.57(2H，d，J＝7Hz)。
MS：345(M+H)+
制备实施例4：
合成N-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)硫代氨基亚氨酸-S-甲酯氢碘酸盐
步骤1
N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(300mg，按照制备实施例1步骤6的类似方法制备)的丙酮(5ml)冰***液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(187mg)，将混合物回流2h。冷却反应混合物至0℃。过滤析出的晶体，用冰冷的丙酮洗涤，得到N-{4-[2-(4-{[(苯甲酰基氨基)硫羰基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(359mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.25(3H，s)，2.90-3.05(4H，m)，6.51(1H，s)，7.21(2H，d，J＝7Hz)，7.50-7.70(5H，m)，7.89(2H，d，J＝7Hz)，9.03(1H，s)，9.12(1H，s)。
MS(M+H)＝425
步骤2
将N-{4-[2-(4-{[(苯甲酰基氨基)硫羰基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(200mg)、6N氢氧化钠水溶液(0.19ml)和乙醇(2ml)的混合物在60℃搅拌2h。冷却反应混合物至室温，用1N盐酸(1.2ml)中和。过滤析出的晶体，用水洗涤得到N-[4-(2-{4-[(氨基硫羰基)-氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.88(4H，s)，6.75(1H，s)，7.15(2H，d，J＝7Hz)，7.27(2H，d，J＝7Hz)，9.60(1H，s)。
MS(M+H)＝321
步骤3
将N-[4-(2-{4-[(氨基硫羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(100mg)、甲基碘(0.023ml)和甲醇(2ml)的混合物回流3h。真空浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯稀释，搅拌30min。过滤析出的晶体，用乙酸乙酯洗涤得到N-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)硫代氨基亚氨酸-S-甲酯氢碘酸盐(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H，s)，2.68(3H，s)，2.87-3.05(4H，m)，6.75(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7Hz)，7.35(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝463
制备实施例5：
合成N-(4-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
将N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(65mg，按照制备实施例1步骤6的类似方法制备)、2-(甲基硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸乙酯(56mg)、乙酸(0.1ml)、乙醇(0.9ml)的混合物在65℃搅拌6h，然后回流5h。将反应混合物倾入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液中。过滤析出的固体，将固体溶于50％甲醇/氯仿。滤除不溶物质，真空浓缩滤液。收集固体残余物，用乙酸乙酯洗涤得到N-(4-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.72(4H，s)，3.33(4H，s)，6.73(1H，s)，6.85-7.08(4H，m)。
MS(M+H)＝330
制备实施例6：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基丙酰胺
步骤1
2-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(2g，按照以下制备实施例7步骤1的类似方法制备)、吡啶(1.3ml)和二氯甲烷(20ml)的冰冷混合物中加入异丁酰氯(0.91ml)，搅拌30min。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，分离出有机层，用硫酸钠干燥后真空浓缩。收集结晶残余物，用乙酸乙酯洗涤得到2-(异丁酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.30(6H，d，J＝7Hz)，1.40(3H，t，J＝7Hz)，2.57-2.73(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7Hz)，7.83(1H，s)，8.98(1H，s)。
MS：243(M+H)+
步骤2
2-(异丁酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.4g)和四氢呋喃(28ml)的混合物中逐量加入硼氢化锂(252mg)，将混合物回流6h。冷却反应混合物至0℃，用甲醇(5ml)猝灭后真空浓缩。使残余物悬浮于10％甲醇/氯仿(100ml)，滤除不溶物质。滤液用硅胶快速柱色谱法提纯(用5％甲醇/氯仿作为洗脱剂)。收集结晶残余物，用二异丙醚洗涤得到N-[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酰胺(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.32(6H，d，J＝5Hz)，2.58-2.73(1H，m)，4.68(2H，s)，6.82(1H，s)。
MS(M+H)＝200
步骤3
将N-[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酰胺(520mg)、氧化锰(IV)(2.26g)、甲醇(0.5ml)和氯仿(5ml)的混合物在室温搅拌18h。反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液。收集结晶残余物，用二异丙醚洗涤得到N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基丙酰胺(365mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.13(6H，d，J＝5Hz)，2.60-2.77(1H，m)，7.86(1H，s)。
MS(M+H)＝199
步骤4
将4-硝基苄基溴(381mg)、三苯基膦(463mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物在室温搅拌5h。混合物中依次加入丁醇钾(238mg)、N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基丙酰胺(350mg)，在相同温度搅拌混合物13h。将反应混合物倾入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)中。有机层用水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。收集结晶残余物，洗涤得到2-甲基-N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺(360mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.25(6 x 2/3H，d，J＝5Hz)，1.30(6 x 1/3H，d，J＝5Hz)，2.50-5.70(1H，m)，6.63(1H，s)，6.79(1 x 2/3H，s)，6.97(1 x 2/3H，s)，7.14(1 x 1/3H，d，J＝12Hz)，7.33(1 x 1/3H，d，J＝12Hz)，7.53(2 x 2/3H，d，J＝7Hz)，7.62(2 x 1/3H，d，J＝7Hz)，8.13(2 x 2/3H，d，J＝7Hz)，8.22(2 x 1/3H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318
步骤5
在氢气氛(4atm)、室温下，将2-甲基-N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺(333mg)、钯碳(33mg)、乙酸(1ml)、甲醇(2ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物搅拌5h。滤除催化剂，真空浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)。收集固体残余物，用二异丙醚洗涤得到N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基丙酰胺(260mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.38(6H，d，J＝5Hz)，2.57-2.73(1H，m)，2.39-2.43(4H，m)，6.45(1H，s)，6.62(2H，d，J＝7Hz)，6.97(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝290
步骤6
标题化合物按照制备实施例1步骤7的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.01(6H，d，J＝5Hz)，2.62-2.78(1H，m)，2.83(4H，s)，6.72(2H，d，J＝7Hz)，6.75(1H，s)，7.04(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝332
制备实施例7：
合成2-(乙酰基氨基)-N-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺
步骤1
将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(100g)、硫脲(39g)和乙醇(500ml)的混合物回流2h。真空浓缩反应混合物。收集结晶残余物，用乙酸乙酯洗涤得到2-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氢溴酸盐(116g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7Hz)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，7.60(1H，s)。
步骤2
在0℃，向2-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氢溴酸盐(80g)、吡啶(52.5g)和二氯甲烷(800ml)的冰冷混合物中滴加乙酰氯(27.3g)，在相同温度搅拌混合物30min。反应混合物用水(500ml)洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。收集结晶残余物，用乙酸乙酯洗涤得到2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(60g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，8.03(1H，s)。
MS(M+H)＝215
步骤3
将2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(2g)、2N氢氧化钠(7ml)和甲醇(13ml)的混合物在室温搅拌5h。反应混合物用1N盐酸(14ml)中和。过滤析出的晶体，用水洗涤得到2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸(1.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，7.94(1H，s)。
步骤4
将2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲酸(500mg)、4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(615mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(566mg)、1-羟基苯并***(399mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物在室温搅拌3h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，真空浓缩有机层。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用3％甲醇/氯仿作为洗脱剂)。收集结晶残余物，用乙酸乙酯洗涤得到4-({[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(580mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，2.18(3H，s)，7.42(2H，d，J＝7Hz)，7.61(2H，d，J＝7Hz)，7.91(1H，s)，9.32(1H，s)，9.63(1H，s)。
MS(M+H)＝377
步骤5
4-({[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(85mg)的甲醇(1ml)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(1ml)，在室温搅拌混合物1h。真空浓缩反应混合物。收集固体残余物，用乙酸乙酯洗涤得到2-(乙酰基氨基)-N-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，7.42(2H，d，J＝7Hz)7.37(2H，d，J＝7Hz)，7.41(1H，s)。
MS(M+H)＝313
步骤6
将2-(乙酰基氨基)-N-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐(70mg)、氰胺(11mg)和2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物在100℃搅拌72h。真空浓缩反应混合物。残余物中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。过滤析出的固体，用乙酸乙酯和水洗涤，得到2-(乙酰基氨基)-N-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺(45mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，7.60-7.88(4H，br)，7.95(1H，s)。
MS(M+H)＝319
制备实施例8：
合成N-(4-{2-[4-(1-亚氨乙基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
将N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(100mg，按照制备实施例1步骤6的类似方法制备)、乙硫代亚氨酸-S-甲酯氢碘酸盐(166mg)和甲醇(3ml)混合，回流1.5h。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。残余物用NH硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1→10:1)作为洗脱剂)，得到浅黄色无定形物N-(4-{2-[4-(1-亚氨乙基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(165mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.03(3H，brs)，2.19(3H，s)，2.92(4H，s)，6.47(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS：303(M+H)+
制备实施例9：
合成N-[4-(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺盐酸盐
步骤1
将4-(溴甲基)苯基氰(1.73g)、三苯基膦(2.31g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物1.5h。然后将叔丁醇钾(1.19g)和N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.5g，按照实施例1步骤4的类似方法制备)加入混合物，在室温搅拌3h。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用正己烷/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱剂)，与***研磨得到N-{4-[(Z)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{4-[(E)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的浅黄色固体混合物(Z:E＝3:1)(1.63g)。
mp.175-176℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H x 3/4，s)，2.16(3H x 1/4，s)，6.59(1H x 3/4，d，J＝13.0Hz)，6.65(1H x 3/4，d，J＝13.0Hz)，7.11(1H x 3/4，s)，7.24(1H x 1/4，d，J＝16.0Hz)，7.28(1H x 1/4，s)，7.40(1H x 1/4，d，J＝16.0Hz)，7.65(2H x 3/4，d，J＝8.5Hz)，7.74(2H x 1/4，d，J＝8.5Hz)，7.75(2H x 3/4，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H x 1/4，d，J＝8.5Hz)，12.00(1H，brs)。
MS：270(M+H)+
步骤2
将N-{4-[(Z)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{4-[(E)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(Z:E＝3:1)(1.5g)、10％钯碳(323mg)、甲醇(20ml)、四氢呋喃(10ml)和乙酸(5ml)混合。将反应混合物在4atm氢气氛、室温下搅拌9h，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用正己烷/乙酸乙酯(1:1)→氯仿/甲醇(30:1)作为洗脱剂)，与***研磨得到无色固体N-{4-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1.18g)。
mp.205-206.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.90(2H，t，J＝8.0Hz)，3.01(2H，t，J＝8.0Hz)，6.73(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0Hz)，12.09(1H，brs)。
MS：272(M+H)+
步骤3
将N-{4-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(600mg)溶于乙醇(5ml)和氯仿(5ml)，然后在0℃通入氯化氢气体5min，同时搅拌。将反应混合物静置15h，真空浓缩。残余固体用***洗涤得到淡绿色固体4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基甲亚胺酸乙酯盐酸盐(924.7mg)。
mp.129-130℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(3H，t，J＝7.0Hz)，2.12(3H，s)，2.95(2H，t，J＝8.0Hz)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，4.61(2H，q，J＝7.0Hz)，6.72(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)，11.25(1H，brs)，11.98(1H，brs)，12.11(1H，brs)。
MS：318(M+H)+(游离型)
步骤4
将4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基甲亚胺酸乙酯盐酸盐(300mg)溶于乙醇(6ml)。将氯化铵(68mg)和氨的甲醇溶液(1ml)加入溶液。反应混合物在氮气氛下回流5h。在冷却至室温后，真空过滤悬浮液。真空浓缩滤液，残余物用乙醇/***固化，得到无色固体N-[4-(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺盐酸盐(234mg)。
mp.229.5-231℃
1H-MR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.94(2H，t，J＝8.0Hz)，3.06(2H，t，J＝8.0Hz)，6.75(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，12.10(1H，brs)。
MS：289(M+H)+(游离型)
制备实施例10：
合成N-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)-2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-乙酰胺盐酸盐
步骤1
将N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(100mg，按照制备实施例1步骤6的类似方法制备)、((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(74mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(81mg)、1-羟基苯并***(57mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物在室温搅拌3h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，真空浓缩有机层。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用3％甲醇/氯仿作为洗脱剂)。收集结晶残余物，用乙酸乙酯洗涤，得到2-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(580mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，2.25(3H，s)，2.92(4H，s)，3.92(2H，d，J＝5Hz)，6.46(1H，s)，7.10(2H，d，J＝7Hz)，7.38(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝419
步骤2
2-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg)的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(1ml)，在室温搅拌混合物103h。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗涤得到N-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)-2-氨基乙酰胺盐酸盐(80mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.87(4H，s)，6.70(1H，s)，7.17(2H，d，J＝7Hz)，7.49(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝319
步骤3
标题化合物按照制备实施例1步骤7的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.80-2.95(4H，m)，3.76(2H，s)，6.70(1H，s)，7.26(2H，d，J＝7Hz)，7.49(2H，d，J＝7Hz)，8.16(2H，s)。
MS(M+H)＝361
制备实施例11：
合成N-{4-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
将氯化铝(1.63g)溶于1，2-二氯乙烷(15mL)。在0℃将氯代乙酰氯(0.732mL)加入混合物，再搅拌20min，然后滴加N-(2-苯基乙基)乙酰胺(1g)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液。在室温搅拌混合物1h，然后倾入冰水中。混合物用氯仿萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。固体用乙酸乙酯和***洗涤，真空干燥得到白色粉末N-{2-[4-(2-氯乙酰基)苯基]乙基}-乙酰胺(1.18g，80.4％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.92(2H，d，J＝6Hz)，7.34(2H，d，J＝6Hz)，5.66(1H，br)，4.70(2H，s)，3.55-3.60(2H，m)，2.90-2.94(2H，m)，1.98(3H，s)。
步骤2
将N-{2-[4-(2-氯乙酰基)苯基]乙基}乙酰胺(1.06g)和硫脲(505mg)溶于乙醇(20mL)。将混合物回流1h，让其冷却至室温。过滤收集白色固体，用乙醇洗涤得到N-{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}乙酰胺盐酸盐(1.19g，90.4％)。
MS m/z 262(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.93-7.96(2H，m)，7.69(2H，d，J＝6Hz)，7.30(2H，d，J＝6Hz)，7.16(1H，s)，3.23-3.30(2H，m)，2.70-2.76(2H，m)，1.78(3H，s)。
步骤3
将N-{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}乙酰胺(0.6g)溶于乙醇(10mL)和浓盐酸(10mL)。将混合物回流5h。真空蒸发溶剂。残余物用***洗涤得到4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺二盐酸盐(0.5g，84.6％)。
MS m/z 220(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.15(3H，br)，7.78(2H，d，J＝6Hz)，7.39(2H，d，J＝6Hz)，7.24(1H，s)，3.03-3.10(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)。
步骤4
将4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺二盐酸盐(0.45g)溶于1，4-二噁烷(10mL)、水(3mL)和1N氢氧化钠溶液(3.1mL)。在0℃加入二碳酸二叔丁酯(336mg)。在室温搅拌混合物过夜，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。固体用***洗涤，真空干燥得到白色固体{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯(311mg，63.2％)。
MS m/z 320(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.69(2H，d，J＝6Hz)，7.18(2H，d，J＝6Hz)，7.02(2H，br)，7.69(1H，s)，3.10-3.27(2H，m)，2.65-2.72(2H，m)，1.37(9H，s)。
步骤5
将{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(290mg)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入醋酸酐(0.103mL)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)和吡啶(0.147mL)。搅拌混合物过夜。混合物用氯仿萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。固体用***洗涤，真空干燥得到白色固体(2-{4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，85.3％)。
MS m/z 362(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.80(2H，d，J＝6Hz)，7.53(1H，s)，7.24(2H，d，J＝6Hz)，6.90(1H，m)，3.12-3.18(2H，m)，2.16-2.63(2H，m)，2.16(3H，s)，1.37(9H，s)。
步骤6
将(2-{4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg)溶于乙酸乙酯(4mL)和4N氯化氢/乙酸乙酯(2mL)。真空蒸发溶剂。固体用乙酸乙酯和***洗涤，得到N-{4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐(220mg，106％)。
MS m/z 262(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.05(3H，br)，7.85(2H，d，J＝6Hz)，7.58(1H，s)，7.32(2H，d，J＝6Hz)，3.12-3.18(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，2.16(3H，s)。
步骤7
将N-{4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐(200mg)和二异丙基乙胺(0.175mL)溶于四氢呋喃(5mL)。在室温搅拌混合物过夜，然后真空蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯(5％甲醇/氯仿)得到{[(2-{4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基]亚甲基}-二氨基甲酸二叔丁酯(268mg，79.2％)。
MS m/z 504(M++1)。
步骤8
将{[(2-{4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(268mg，79.2％)(170mg)溶于4N氯化氢/1，4-二噁烷(5mL)。在室温搅拌混合物2天，然后真空蒸发。残余物用***洗涤，真空干燥得到N-{4-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐(50mg，43.6％)。
MS m/z 304(M++1)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.62-7.66(1H，m)，7.56(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，3.37-3.45(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，2.16(3H，s)。
制备实施例12：
合成N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
步骤1
N-(4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(50mg，按照以下制备实施例16步骤3的类似方法制备)、四溴化碳(72mg)和二氯甲烷(1ml)的混合物中加入三苯基膦(71mg)，在室温搅拌混合物1h。反应混合物用硅胶快速柱色谱法提纯(用1％甲醇/氯仿作为洗脱剂)。收集结晶残余物，用二异丙醚洗涤得到N-(4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(48mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.25(3H，s)，2.85-3.03(4H，m)，4.49(2H，s)，6.48(1H，s)，7.13(2H，d，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝339
步骤2
N-(4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(100mg)、四氢呋喃(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中加入二甲酰亚氨基钠(sodium diformylimide)(42mg)，在室温搅拌混合物1h。反应混合物用水(3ml)稀释，过滤析出的固体，用水洗涤得到N-[4-(2-{4-[(二甲酰基氨基)-甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(80mg)。
1H-MR(CDCl3)，δ(ppm)：2.23(3H，s)，2.83-3.00(4H，m)，4.72(2H，s)，6.48(1H，s)，7.10(2H，d，J＝7Hz)，7.38(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318
步骤3
N-[4-(2-{4-[(二甲酰基氨基)甲基]-苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(56mg)的甲醇(0.5ml)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯(0.5ml)，在室温搅拌混合物1h。真空浓缩反应混合物。残余物在氯仿(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)之间分配，水层用氯仿(5ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(50mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，3.92-4.05(2H，m)，6.72(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7Hz)，7.37(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝276
制备实施例13：
合成4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯盐酸盐
步骤1：4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯
将4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯(500mg)、1，4-二噁烷(5ml)和水(10ml)的混合溶液搅拌回流3.5h。在冷却后，将其减压浓缩。使混合物在乙酸乙酯和水间分配。分离出有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用硅胶(10g)柱色谱法提纯(用己烷和乙酸乙酯(2:1)的混合溶剂)。收集包含目标化合物的部分，减压蒸发得到无色浆状物(450mg，98.2％)。
MS(ES+)；203(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，4.61(2H，s)，6.80(1H，s)。
步骤2：4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯
在室温下，4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯(446mg)的氯仿(30ml)和甲醇(3ml)的混合溶液中逐步加入化学处理的氧化锰(IV)(1.92g)。将混合物在相同温度搅拌2h后，再次向溶液加入化学处理的氧化锰(IV)(250mg)，在50℃搅拌3h。过滤除去氧化锰(IV)，减压浓缩滤液。残余物用硅胶(10g)柱色谱法提纯(用己烷和乙酸乙酯(4:1)的混合溶剂)。收集包含目标化合物的部分，减压蒸发得到无色粉末(470mg，106.4％)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，7.83(1H，s)，9.54(1H，br)，9.88(1H，s)。
步骤3
4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯(E/Z混合物)按照制备实施例1步骤5的类似方法获得。
1H-NMR(CDCl3)(顺/反产物的混合物)，δ(ppm)：1.20-1.40(3H，m)，4.20-4.40(2H，m)，6.60，6.66(1.2H，ABq，J＝13Hz)，6.74(0.6H，s)，6.94(0.4H，s)，7.12，7.30(0.8H，ABq，J＝16Hz)，7.53(1.2H，d，J＝8.9Hz)，7.61(0.8H，d，J＝8.9Hz)，8.11(1.2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(0.8H，d，J＝8.9Hz)。
步骤4
4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯按照制备实施例1步骤6的类似方法获得。
MS(ES+)；292(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65-2.80(4H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，br)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)。
步骤5
4-[2-(4-{N’，N”-双(叔丁氧基羰基)-[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯按照以下制备实施例14步骤3的类似方法获得。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.70(18H，m)，2.94(4H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，6.45(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，10.25(1H，s)。
步骤6
标题化合物按照以下制备实施例14步骤5的类似方法获得。
MS(ES+)；334(M+H)+(游离型)
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.00(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.76(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(3H，br)，9.91(1H，s)。
制备实施例14：
合成N-{4-[2-(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1：N-{4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(E/Z混合 物)
在室温，向1-(溴甲基)-3-硝基苯(276mg)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入三苯基膦(335mg)。搅拌混合溶液4h后，将叔丁醇钾(172mg)和N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(217mg)在相同温度依次加入溶液。整个溶液在室温搅拌5h后，将混合物倾入水中，水层pH用1N盐酸调节至7。所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。所得残余物用硅胶(10g)柱色谱法提纯(用正己烷和乙酸乙酯(4:1)的混合溶剂)。收集包含目标化合物的部分，减压蒸发得到褐色粉末状标题化合物(E/Z混合物)(323mg，87.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)(顺/反产物的混合物)，δ(ppm)：2.11(2.49H，s)，2.16(0.51H，s)，6.66(1.66H，s)，7.13(0.83H，s)，7.28(0.17H，s)，7.29，7.46(0.34H，ABq，J＝16Hz)，7.60(1H，t，J＝7.9Hz)，7.91(0.83H，d，J＝7.9Hz)，8.01(0.17H，d，J＝7.9Hz)，8.09-8.13(1H，m)，8.28(0.83H，m)，8.38(0.17H，m)。
步骤2：N-{4-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
在4.3个大气压、室温下，N-{4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(E，Z混合物)(315mg)在混合溶剂甲醇(3ml)、四氢呋喃(6ml)和乙酸(1ml)中的溶液通过10％钯碳(50％湿润的，200mg)氢化3h。滤除催化剂，真空蒸发滤液。将残余物倾入水中，水层的pH用碳酸氢钠水溶液调节至9。所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。所得残余物用硅胶(9g)柱色谱法提纯(用正己烷和乙酸乙酯(2:1至1:1)的混合溶剂)。收集包含目标化合物的部分，减压蒸发得到浆状物。目标化合物的浆状物在冰箱中变为固体(275mg，96.6％)。
MS(ES+)；262(M+H)+
1H-MR(CDCl3)，δ(ppm)：2.23(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，3.60(2H，br)，6.51(1H，s)，6.45-6.65(3H，m)，7.06(1H，t，J＝7.9Hz)，9.45(1H，br)。
步骤3：N-{4-[2-(3-{[N’，N”-双(叔丁氧基羰基)氨基-(亚氨基)甲基]氨基} 苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
在室温下，向N-{4-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(267mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(317mg)。混合溶液在相同温度搅拌3天后，减压蒸发，所得残余物用硅胶(10g)柱色谱法提纯(用正己烷和乙酸乙酯(4:1至3:2)的混合溶剂)。收集包含目标化合物的部分，减压蒸发得到无色泡沫状标题化合物(316mg，61.4％)。
MS(ES+)；504(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.40-1.80(18H，m)，2.25(3H，s)，2.97(4H，m)，6.37(1H，m)，6.53(1H，s)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63-7.64(1H，m)，10.28(1H，s)。
步骤4：N-{4-[2-(3-{[N’，N”-双(叔丁氧基羰基)氨基-(亚氨基)甲基]氨基} 苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
在室温向N-{4-[2-(3-{[N’，N”-双(叔丁氧基羰基)氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(115mg)的甲醇(3ml)悬浮液加入N-溴丁二酰亚胺(44.7mg)。混合溶液在相同温度搅拌1h后，过滤收集所得沉淀，用二异丙醚和正己烷(1:1)的混合溶剂洗涤。获得白色粉末状标题化合物(70mg，52.6％)。
MS(ES+)；582(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.40-1.75(18H，m)，2.21(3H，s)，2.85-3.00(4H，m)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，9.26(1H，br)，10.26(1H，br)，11.63(1H，br)。
步骤5
在室温向N-{4-[2-(3-{[N’，N”-双(叔丁氧基羰基)氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(64mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中滴加4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液(2ml)。在相同温度搅拌20h后，减压浓缩反应混合物。将所得残余物溶于最少的甲醇，将溶液用乙酸乙酯逐步稀释。过滤收集所得沉淀，用二异丙醚洗涤。获得无色粉末状的标题化合物(37mg，80.4％)。
MS(ES+)；382(M+H)+(游离型)
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，7.00-7.15(3H，m)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.51(4H，br)，10.01(1H，br)，12.42(1H，br)。
制备实施例15：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1-a
将{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用实施例1步骤6的化合物按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
mp.275.5-276℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.11(3H，s)，2.82-2.96(4H，m)，6.74(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，brs)，11.44(1H，brs)，12.09(1H，brs)。
MS：504(M+H)+
步骤1-b
在氮气氛下，将{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(310mg，按照以下制备实施例18步骤5的类似方法制备)溶于甲醇(6ml)和四氢呋喃(3ml)。然后在0℃将N-溴丁二酰亚胺(164mg)加入溶液。在室温搅拌反应混合物4h，真空浓缩。将氯仿和饱和碳酸氢钠溶液加入残余物中。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用正己烷/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱剂)，得到无色无定形物{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-溴-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(271.4mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.90(4H，s)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS：582(M+H)+
步骤2
将{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-溴-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(113mg)和4N盐酸的1，4-二噁烷溶液(2ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物24h。真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯洗涤，得到浅黄色无定形固体N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐(16.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，brs)，9.81(1H，brs)，12.41(1H，brs)。
MS：382(M+H)+(游离型)
制备实施例16：
合成N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
步骤1
将[4-(甲氧基羰基)苄基](三苯基)磷鎓溴(6.06g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)在氮气氛下混合。然后在0℃将叔丁醇钾(1.66g)和N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(2.1g，按照制备实施例1步骤4的类似方法制备)加入悬浮液。在室温搅拌反应混合物6h，倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1→10:1)作为洗脱剂)，与***研磨得到4-{(Z)-2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸甲酯和4-{(E)-2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸甲酯(Z:E＝3:1)的无色固体混合物(4.05g)。
mp.164-165.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H x 3/4，s)，2.16(3H x 1/4，s)，3.85(3H，s)，6.61(2H x 3/4，s)，7.05(1H x 3/4，s)，7.26(1H x 1/4，d，J＝15.5Hz)，7.27(1H x 1/4，s)，7.37(1H x 1/4，d，J＝15.5Hz)，7.64(2H x 3/4，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H x 1/4，d，J＝8.5Hz)，7.90(2H x 3/4，d，J＝8.5Hz)，7.94(2H x 1/4，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs)。
MS：303(M+H)+
步骤2
4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酸甲酯按照制备实施例9步骤2的类似方法制备。
mp.170-171℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.86-2.95(2H，m)，2.97-3.05(2H，m)，3.83(3H，s)，6.72(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，12.08(1H，brs)。
MS：305(M+H)+
步骤3
在氮气氛、-78℃下，在15min内向搅拌的4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酸甲酯(1.8g)的无水四氢呋喃(36ml)溶液中滴加1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(20.7ml)。在室温搅拌反应混合物1.5h，然后将反应物用水(1ml)猝灭。在室温搅拌混合物30min，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土垫过滤。真空蒸发溶剂。残余固体用***洗涤，得到无色固体N-(4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.03g)。
mp.162-165℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.80-2.95(4H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，5.09(1H，t，J＝5.5Hz)，6.72(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，brs)。
MS：277(M+H)+
步骤4
将N-(4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(250mg)、2-羟基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(155mg)、三苯基膦(249mg)和四氢呋喃(5ml)在氮气氛下混合，然后在0℃将偶氮二甲酸二乙酯(0.15ml)加入溶液。在室温搅拌反应混合物6h，倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1)作为洗脱剂)，与乙酸乙酯研磨得到无色固体N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(218.2mg)。
mp.225-226℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.82-3.00(4H，m)，5.12(2H，s)，6.69(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.86(4H，s)，12.08(1H，brs)。
MS：422(M+H)+
步骤5
将N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(200mg)、甲基肼(0.038ml)和二氯甲烷(4ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物1.5h，真空过滤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余固体用乙腈洗涤，得到无色固体N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(81.8mg)。
mp.130-130.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)，4.51(2H，s)，6.01(2H，s)，6.73(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，12.09(1H，brs)。
MS：292(M+H)+
制备实施例17：
合成N-{4-[2-(4-{[(亚甲基氨基)氧基]甲基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(30mg，按照制备实施例16的类似方法制备)、37％甲醛(8μl)和无水甲醇(1ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物6h后，真空浓缩。残余物用制备型硅胶柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1)作为洗脱剂)，与***研磨得到无色固体N-{4-[2-(4-{[(亚甲基氨基)氧基]甲基}-苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(20.9mg)。
mp.136.5-137℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.83-2.97(4H，m)，5.01(2H，s)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.73(1H，s)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，brs)。
MS：304(M+H)+
制备实施例18：
合成N-{5-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
将1，1，3，3-四甲氧基丙烷(10g)和浓盐酸(0.43ml)的水(11ml)溶液在室温搅拌10min。在室温将溴(3.14ml)于50min内滴加到溶液。在室温搅拌反应混合物20min，真空浓缩。残余固体用水洗涤得到黄色固体2-溴丙醛(3.6g)。
mp.147-148℃
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.73-4.80(1H，m)，8.47(2H，brs)。
MS：149(M-H)+
步骤2
将N’-((E)-乙酰基)硫代氨基亚氨酸-S-酸(2.74g)和丙酮(20ml)在氮气氛下混合。然后将2-溴丙醛(3.5g)加入回流下的溶液。将反应混合物回流1h，冷却至室温。真空滤出沉淀。固体用水和丙酮洗涤，用硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1)作为洗脱剂)得到乳白色固体N-(5-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.21g)。
mp.235-235.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.21(3H，s)，8.41(1H，s)，9.95(1H，s)，12.71(1H，brs)。
MS：169(M-H)+
步骤3
N-{5-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例1步骤5的类似方法制备。
mp.221-223℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，6.63(1H，d，J＝12.0Hz)，6.92(1H，d，J＝12.0Hz)，7.55(1H，s)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)，12.16(1H，brs)。
MS：290(M+H)+
步骤4
将N-{5-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1g)、10％钯碳(1.04g)、乙酸乙酯(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在4atm氢气氛、室温下搅拌4h。反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇(30:1→20:1)作为洗脱剂)，与***研磨得到乳白色固体N-{5-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(240.9mg)。
mp.218-219.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.92(2H，t，J＝7.5Hz)，4.85(2H，s)，6.47(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，s)，11.86(1H，brs)。
MS：262(M+H)+
步骤5
将N-{5-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(100mg)、N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(119mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和四氢呋喃(2ml)在氮气氛下混合。将反应混合物在50℃搅拌5.5h。在冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。残余物用制备型硅胶柱色谱法提纯(用正己烷/乙酸乙酯(1:2)作为洗脱剂)，得到无色固体{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙基}苯基)氨基]-亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(93.9mg)。
mp.203-205℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：140(9H，s)，1.51(9H，s)，2.10(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，7.11(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，9.96(1H，brs)，11.43(1H，brs)，11.88(1H，brs)。
MS：504(M+H)+
步骤6
标题化合物按照制备实施例15步骤2的类似方法制备。
mp.105-107℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝7.5Hz)，7.14(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(3H，brs)，9.89(1H，s)，11.95(1H，brs)。
MS：304(M+H)+(游离型)
制备实施例19：
合成N-{4-[2-(4-{[亚氨基(甲基氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将N-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)硫代氨基亚氨酸-S-甲酯氢碘酸盐(50mg，按照制备实施例4的类似方法制备)、40％甲胺/甲醇(0.056ml)和乙醇(1ml)的混合物在室温搅拌20h。过滤析出的晶体，用乙醇洗涤得到N-{4-[2-(4-{[亚氨基(甲基氨基)甲基]氨基}苯基)-乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.64(3H，s)，2.83(4H，s)，6.67(2H，d，J＝7Hz)，6.73(1H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318
制备实施例20：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)-甲基]氨基}苯基)乙基]-5-氯-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
在氮气氛下将{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(150mg，按照制备实施例18步骤5的类似方法制备)溶于甲醇(1.5ml)和四氢呋喃(3ml)。然后在0℃将N-氯代丁二酰亚胺(59.7mg)加入溶液。在室温搅拌反应混合物29h，用乙酸乙酯稀释。有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余固体用***洗涤得到乳白色固体{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-氯-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(111mg)。
mp.220-221℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.13(3H，s)，2.81-2.94(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，9.95(1H，brs)，11.43(1H，brs)，12.38(1H，brs)。
MS：538(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例15步骤2的类似方法制备。
mp.82-84℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(3H，brs)，9.85(1H，brs)，12.38(1H，brs)。
MS：338(M+H)+(游离型)
制备实施例21：
合成N-(4-{2-[4-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
将N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(20mg，按照制备实施例12的类似方法制备)、N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(23mg)和四氢呋喃(0.5ml)的混合物在室温搅拌1h。真空浓缩反应混合物，残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿作为洗脱剂)。收集结晶残余物，用二异丙醚洗涤得到{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(22mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，1.50(9H，s)，2.24(3H，s)，2.87-3.03(4H，m)，6.50(1H，s)，7.13(2H，d，J＝7Hz)，7.22(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝518
步骤2
将{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(20mg)、二氯甲烷(2滴)和4N氯化氢/1，4-二噁烷(0.5ml)的混合物搅拌15h。过滤析出的晶体，用1，4-二噁烷洗涤得到N-(4-{2-[4-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(13mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，4.32(2H，d，J＝7Hz)，6.73(1H，s)，7.20(4H，s)，8.04(1H，t，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318
制备实施例22：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯盐酸盐
步骤1
将4-氯-3-氧代丁酸乙酯(35g)溶于二氯甲烷(70ml)，然后在0℃、氮气氛下，将硫酰氯(17.1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液于15min内滴加到溶液。在室温搅拌反应混合物3h，真空浓缩。将残余油状物N’-((E)-乙酰基)异硫脲(25.1g)和丙酮(600ml)混合。将反应混合物回流2.5h。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。残余固体用水和异丙醚洗涤得到浅黄色固体2-(乙酰基氨基)-4-(氯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(21.2g)。
mp.164-165℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.19(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，12.72(1H，s)。
MS：263(M+H)+
步骤2：2-(乙酰基氨基)-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-甲酸 乙酯
在室温向搅拌下的2-(乙酰基氨基)-4-(氯甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(1.0g，3.81mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入三苯基膦(1.2g，4.57mmol)。将所得混合物在65℃搅拌5h。在5℃向混合物中加入叔丁醇钾(555mg，4.95mmol)，在5℃搅拌所得混合物30min。在5℃加入对硝基苯甲醛(805mg，5.33mmol)。在室温搅拌1h后，将反应物用水猝灭，过滤混合物，得到黄色固体标题化合物(1.0g，72.7％)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝16.0Hz)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，m)。
步骤3
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯按照制备实施例1步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.27(3H，s)，2.84(2H，m)，3.28(2H，m)，3.56(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，6.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，9.12(1H，m)。
步骤4
2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}-氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.25(3H，s)，2.94(2H，m)，3.34(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，741(2H，d，J＝8.4Hz)，9.69(1H，m)，10.20(1H，s)，11.63(1H，s)。
步骤5
标题化合物按照制备实施例15步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18(3H，s)，2.94(2H，m)，3.28(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(3H，s)，9.71(1H，s)，12.55(1H，s)。
制备实施例23：
合成N-{4-[2-(4-{[(乙基氨基)(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
标题化合物按照制备实施例19的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.13(3H，t，J＝6Hz)，2.11(3H，s)，2.70-3.00(6H，m)，6.70(1H，s)，6.77(2H，d，J＝7Hz)，7.17(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝332
制备实施例24：
合成4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-氨基甲酸苄酯
步骤1
2-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(5g)、吡啶(3.36ml)和二氯甲烷(50ml)的冰冷混合物中加入苄氧基羰基氯(3.1ml)，在室温搅拌混合物1h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，用硫酸钠干燥后真空浓缩。收集结晶残余物，用二异丙醚洗涤得到2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(5.1g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.48(3H，t，J＝7Hz)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，5.27(2H，s)，7.36-7.44(5H，m)，7.82(1H，s)。
MS(M+H)＝307
步骤2
4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯按照制备实施例6步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.56(2H，s)，5.27(2H，s)，6.80(1H，s)，7.30-7.46(5H，m)。
MS(M+H)＝265
步骤3
4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯按照制备实施例6步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：5.29(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)，7.81(1H，s)，9.80(1H，s)。
MS(M+H)＝263
步骤4
4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯按照制备实施例6步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：5.23(2 x 3/5H，s)，5.25(2 x 2/5H，s)，6.56-6.70(1H，m)，7.23(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.82(2 x 2/5H，d，J＝7Hz)，7.92(2 x 3/5H，d，J＝7Hz)，8.14(2 x 3/5H，d，J＝7Hz)，8.21(2 x 2/5H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝382
步骤5
将4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(1.4g)、钯碳(140mg)和甲醇(2ml)的混合物在氢气氛(4atm)、室温下搅拌8h。滤除催化剂，真空浓缩滤液得到4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.77-2.90(4H，m)，5.22(2H，s)，6.43(1H，s)，6.60(2H，d，J＝7Hz)，6.92(2H，d，J＝7Hz)，7.32-7.40(5H，m)。
MS(M+H)＝354
步骤6
将4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(25mg)、氰胺(6.0mg)、4N氯化氢/乙酸乙酯(0.018ml)和乙醇(1ml)的混合物在100℃搅拌72h。真空浓缩反应混合物。残余物中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。过滤析出的固体，用乙酸乙酯和水洗涤，得到4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-氨基甲酸苄酯(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.63-2.75(4H，m)，5.07(2H，s)，6.40(1H，s)，6.94(2H，d，J＝7Hz)，7.25-7.40(7H，m)。
MS(M+H)＝396
制备实施例25：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤1
将4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(2.7g，按照制备实施例24步骤4的类似方法制备)和6N盐酸(50ml)混合。将反应混合物回流3h。在冷却至室温后，真空滤出沉淀。固体用水和乙腈洗涤，得到黄色固体4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-胺(1.34g)。
mp.278-278.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：7.02(1H，s)，7.33(2H，s)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，8.25(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：248(M+H)+
步骤2
将4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-胺(300mg)和N，N-二甲基苯胺(4ml)在氮气氛下混合，然后将苯甲酰氯(0.31ml)滴加到悬浮液。将反应混合物在110℃搅拌2h。在冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释。有机溶液用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余固体用***洗涤，得到黄色固体N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酰胺(298.6mg)。
mp.224.5-225℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：7.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.45(1H，s)，7.53(1H，d，J＝16.0Hz)，7.56(2H，t，J＝7.0Hz)，7.66(1H，t，J＝7.0Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(2H，d，J＝7.0Hz)，8.23(2H，d，J＝8.5Hz)，12.80(1H，brs)。
MS：352(M+H)+
步骤3
N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酰胺按照制备实施例9步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.82(4H，s)，3.57(2H，brs)，6.53(1H，s)，6.61(2H，d，J＝8.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，t，J＝7.0Hz)，7.60(1H，t，J＝7.0Hz)，7.93(2H，d，J＝7.0Hz)，10.15(1H，brs)。
MS：324(M+H)+
步骤4
{[(4-{2-[2-(苯甲酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
mp.143-144℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.95(4H，s)，6.86(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，t，J＝7.5Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，8.10(2H，d，J＝7.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.66(1H，brs)。
MS：566(M+H)+
步骤5
标题化合物按照制备实施例15步骤2的类似方法制备。
mp.229-232℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.91-3.05(4H，m)，6.88(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(3H，brs)，7.54(2H，t，J＝7.5Hz)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，8.10(2H，d，J＝7.5Hz)，9.88(1H，s)。
MS：366(M+H)+(游离型)
制备实施例26：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
将4-(甲基硫基)苯甲醛(31.8g)、(乙酰基氨基)乙酸(24.5g)和醋酸酐(35ml)混合，然后在室温、氮气氛下，将乙酸钠(8.57g)加入悬浮液。将反应混合物回流3.5h。在冷却至室温后，在搅拌下将混合物倾入冰水和乙酸乙酯中，真空过滤。分离出滤液。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余物与前面获得的固体合并，混合物用硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿/乙酸乙酯(30:1)作为洗脱剂)，与异丙醚研磨得到褐色固体(4Z)-2-甲基-4-(4-(甲基硫基)亚苄基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮(17.8g)。
mp.154-155℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.38(3H，s)，2.53(3H，s)，7.19(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(2H，d，J＝8.5Hz)。
步骤2
将(4Z)-2-甲基-4-(4-(甲基硫基)亚苄基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮(17.5g)、1，4-二噁烷(100ml)和4N-盐酸(27ml)混合。将反应混合物回流3h。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。将乙酸乙酯和水加入残余物中，真空滤出沉淀，得到浅褐色固体3-(4-(甲基硫基)苯基)-2-氧代丙酸(6.7g)。
mp.165-167℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.48(3H，s)，6.37(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，9.44(1H，s)。
MS：209(M-H)+
步骤3
在0℃、氮气氛下，将3-(4-(甲基硫基)苯基)-2-氧代丙酸(16.2g)、N，N-二甲基甲酰胺(81ml)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(11.5ml)混合。将混合物在相同温度搅拌1h，然后在相同温度将碘甲烷(9.59ml)加入溶液。在室温搅拌反应混合物4h，倾入1N-盐酸中，用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿/乙酸乙酯(30:1)作为洗脱剂)，与异丙醚/正己烷研磨，得到深黄色固体3-(4-(甲基硫基)苯基)-2-氧代丙酸甲酯(8.6g)。
mp.112-113℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.48(3H，s)，3.79(3H，s)，6.41(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，9.52(1H，brs)。
MS：223(M-H)+
步骤4
将3-(4-(甲基硫基)苯基)-2-氧代丙酸甲酯(2.84g)、三溴化吡啶鎓(4.95g)、二氯甲烷(140ml)和乙酸(0.5ml)在0℃、氮气氛下混合。在0℃搅拌反应混合物2h，倾入水中。混合物用乙酸乙酯苹取(两次)。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余油状物溶于乙醇(55ml)，然后将硫脲(1.25g)加入溶液。将反应混合物在氮气氛下回流1h。冷却至0℃后，将水加入溶液中。真空滤出沉淀，得到褐色固体2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(2.67g)。
mp.184-185℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.50(3H，s)，3.64(3H，s)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：281(M+H)+
步骤5
将2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(8.8g)溶于吡啶(88ml)，然后在0℃、氮气氛下，将乙酰氯(6.7ml)滴加到溶液。在室温搅拌反应混合物30min，在50℃搅拌2h。冷却至0℃后，将水加入溶液。真空滤出沉淀，固体用***洗涤，得到乳白色固体2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(9.3g)。
mp.253-254.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.52(3H，s)，3.70(3H，s)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：323(M+H)+
步骤6
将2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(200mg)溶于四氢呋喃(2ml)，然后在0℃将氢化铝锂(35.3mg)逐步加入溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，在室温搅拌30min，用甲醇猝灭。将乙酸乙酯和1N盐酸加入混合物，萃取。水层用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余固体溶于甲醇(0.4ml)和氯仿(7ml)。然后在氮气氛下将氧化锰(IV)(1.08g)加入溶液。在室温搅拌反应混合物13h，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1)作为洗脱剂)，得到浅褐色无定形物N-{4-甲酰基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(153.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.54(3H，s)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，9.77(1H，s)，12.59(1H，brs)。
MS：293(M+H)+
步骤7
N-{5-[4-(甲硫基)苯基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例9步骤1的类似方法制备。
mp.228-230℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.19(3H，s)，2.54(3H，s)，7.32(1H，d，J＝16.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝16.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，8.19(2H，d，J＝9.0Hz)，12.38(1H，brs)。
MS：412(M+H)+
步骤8
将过一硫酸氢钾(408mg)悬浮于水(1ml)和四氢呋喃(1ml)，然后在0℃将N-{5-[4-(甲硫基)苯基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(182mg)的四氢呋喃(3ml)溶液滴加到悬浮液。在室温搅拌反应混合物2h，然后将水加入悬浮液。真空滤出沉淀。固体用水和乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体N-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(83mg)。
mp.294-295℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.21(3H，s)，3.30(3H，s)，7.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.54(1H，d，J＝16.0Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(2H，d，J＝8.5Hz)，12.51(1H，brs)。
MS：442(M-H)+
步骤9
N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例9步骤2的类似方法制备。
mp.202-204℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.77-2.88(4H，m)，3.24(3H，s)，6.84(2H，brs)，6.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，12.34(1H，brs)。
MS：416(M+H)+
步骤10
{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.17(3H，s)，2.97(4H，s)，3.24(3H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.34(1H，brs)。
MS：658(M+H)+
步骤11
标题化合物按照制备实施例15步骤2的类似方法制备。
mp.145-146.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.99(4H，brs)，3.25(3H，s)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(3H，brs)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz)，9.79(1H，s)，12.36(1H，brs)。
MS：458(M+H)+(游离型)
制备实施例27：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
在氮气氛下，将2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(310mg，按照制备实施例22步骤3的类似方法制备)溶于四氢呋喃(6ml)。然后在室温将二碳酸二叔丁酯(223mg)的四氢呋喃(1ml)溶液加入以上溶液。将反应混合物回流2h。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。残余固体用***洗涤，得到乳白色固体2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}-乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(370.7mg)。
mp.213-214℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.17(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.23(2H，t，J＝7.5Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.23(1H，brs)，12.55(1H，brs)。
MS：434(M+H)+
步骤2
将2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(3g)、1N氢氧化钠水溶液(17.3ml)和乙醇(30ml)混合，将混合物回流5h。在冷却至室温后，真空除去有机溶剂。水溶液用1N盐酸酸化(pH＝4)，用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余固体溶于吡啶(45ml)，然后在0℃、氮气氛下，将乙酰氯(1.48ml)滴加到溶液。在室温搅拌反应混合物13h，真空除去吡啶。将水加入残余物中，用1N盐酸酸化。真空收集沉淀。固体用水和***洗涤，得到乳白色固体2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(2.23g)。
mp.237-238℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.16(3H，s)，2.85(2H，m)，3.23(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24.(1H，s)，12.46(1H，s)。
MS：404(M-H)+
步骤3
将2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(80mg)、30％甲胺/乙醇溶液(0.02ml)、1-羟基苯并***(29.3mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(39.7mg)、二氯甲烷(1ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合物在室温搅拌20h。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到乳白色无定形物4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(92.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.69(3H，d，J＝4.5Hz)，2.78-2.86(2H，m)，3.12-3.20(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，q，J＝4.5Hz)，9.22(1H，brs)，12.34(1H，brs)。
MS：419(M+H)+
步骤4
将4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(95mg)和三氟乙酸(2ml)在0℃混合。在室温搅拌反应混合物1h，真空浓缩。将残余物溶于氯仿。有机溶液用1N氢氧化钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用制备型硅胶柱色谱法提纯(用氯仿/甲醇(10:1)作为洗脱剂)得到乳白色无定形物2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(49mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.68(3H，d，J＝4.5Hz)，2.67-2.75(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.83(2H，brs)，6.47(2H，d，J＝8.5Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，q，J＝4.5Hz)，12.33(1H，brs)。
MS：319(M+H)+
步骤5
{[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(甲基氨基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
mp.245-246℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40(9H，s)，1.51(9H，s)，2.14(3H，s)，2.68(3H，d，J＝4.5Hz)，2.85-2.94(2H，m)，3.14-3.25(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，q，J＝4.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.38(1H，brs)。
MS：561(M+H)+
步骤6
标题化合物按照制备实施例15步骤2的类似方法制备。
mp.101-104℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.67(3H，d，J＝4.5Hz)，2.86-2.96(2H，m)，3.16-3.26(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(3H，brs)，7.99(1H，q，J＝4.5Hz)，9.81(1H，s)，12.36(1H，brs)。
MS：361(M+H)+(游离型)
制备实施例28：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-苯基-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
将2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(80mg)、苯胺(0.019ml)、苯并***-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(113mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.076ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在室温搅拌21h，在55℃搅拌3h。将反应混合物倾入1N盐酸中，用氯仿萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余固体用***洗涤，得到无色固体4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基氨基甲酸叔丁酯(57.2mg)。
mp.199-200℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.18(3H，s)，2.81-2.91(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，t，J＝8.5Hz)，7.26-7.36(4H，m)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，brs)，9.95(1H，brs)，12.44(1H，brs)。
MS：481(M+H)+
步骤2
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-苯基-1，3-噻唑-5-甲酰胺用4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基氨基甲酸叔丁酯按照制备实施例27步骤4的类似方法制备。
mp.104-105℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.71-2.81(2H，m)，3.09-3.18(2H，m)，5.07(2H，brs)，6.48(2H，d，J＝8.0Hz)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33(2H，t，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，9.93(1H，brs)，12.44(1H，brs)。
MS：381(M+H)+
步骤3
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-萃基-1，3-噻唑-5-甲酰胺按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.18(3H，s)，2.87-2.98(2H，m)，3.17-3.29(2H，m)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，t，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，9.93(2H，s)，11.43(1H，brs)，12.46(1H，brs)。
MS：623(M+H)+
步骤4
标题化合物用{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例27步骤6的类似方法制备。
mp.152-155℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.19(3H，s)，2.90-3.01(2H，m)，3.17-3.29(2H，m)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，t，J＝8.0Hz)，7.40(3H，brs)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，9.79(1H，s)，10.02(1H，s)，12.46(1H，s)。
MS：423(M+H)+(游离型)
制备实施例29：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯用制备实施例27步骤2的化合物按照制备实施例27步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.14(3H，s)，2.84(4H，s)，2.85(6H，s)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，9.21(1H，brs)，12.33(1H，brs)。
MS：433(M+H)+
步骤2
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺用[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯按照制备实施例27步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.70-2.77(4H，m)，2.86(6H，s)，4.83(2H，s)，6.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，12.32(1H，brs)。
MS：333(M+H)+
步骤3
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.14(3H，s)，2.85(6H，s)，2.89(4H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.36(1H，brs)。
MS：575(M+H)+
步骤4
标题化合物用((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例27步骤6的类似方法制备。
mp.78-80℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.81-2.96(4H，m)，2.88(6H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(3H，brs)，9.77(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS：375(M+H)+(游离型)
制备实施例30：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-苄基-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯用制备实施例27步骤2的化合物按照制备实施例27步骤3的类似方法制备。
mp.184-185℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.79-2.87(2H，m)，3.12-3.22(2H，m)，4.37(2H，d，J＝6.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.36(7H，m)，8.56(1H，t，J＝6.5Hz)，9.22(1H，brs)，12.37(1H，brs)。
MS：495(M+H)+
步骤2
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-苄基-1，3-噻唑-5-甲酰胺用[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯按照制备实施例27步骤4的类似方法制备。
mp.200-201℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.66-2.76(2H，m)，3.07-3.15(2H，m)，4.38(2H，d，J＝6.0Hz)，4.83(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.36(5H，m)，8.52(1H，t，J＝6.0Hz)，12.32(1H，brs)。
MS：395(M+H)+
步骤3
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-苄基-1，3-噻唑-5-甲酰胺按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.85-2.94(2H，m)，3.16-3.25(2H，m)，4.37(2H，d，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，s)，8.54(1H，t，J＝6.0Hz)，9.94(1H，brs)，11.44(1H，brs)。
MS：637(M+H)+
步骤4
标题化合物用((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例27步骤6的类似方法制备。
mp.128-130℃
1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.85-2.96(2H，m)，3.16-3.27(2H，m)，4.36(2H，d，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17-7.35(7H，m)，7.40(3H，brs)，8.66(1H，t，J＝6.0Hz)，9.78(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS：437(M+H)+(游离型)
制备实施例31：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
将2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(100mg)、(4-硝基苄基)胺盐酸盐(46.5mg)、1-羟基苯并***(36.7mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(40.2mg)和DMF(2ml)的混合物在室温搅拌73h。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠中，用三氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到浅黄色固体{4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(123.7mg)。
mp.204-205℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.16(3H，s)，2.77-2.91(2H，m)，3.12-3.27(2H，m)，4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(2H，d，J＝8.5Hz)，8.68(1H，t，J＝5.5Hz)，9.21(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS：540(M+H)+
步骤2
将{4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(135mg)和TFA(2ml)在0℃混合。在室温搅拌反应混合物1h，真空浓缩。将残余物溶于MeOH和CHCl3，用1N NaOH碱化(pH＝8)。真空浓缩混合物。残余固体用水洗涤得到浅黄色固体2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(92.5mg)。
mp.120-121℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.65-2.81(2H，m)，3.04-3.21(2H，m)，4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，5.65(2H，brs)，6.54(2H，d，J＝8.0Hz)，6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(2H，d，J＝8.5Hz)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，12.39(1H，s)。
MS：440(M+H)+
步骤3
将2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺(83mg)、N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(58.6mg)和THF(1ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物2h，真空浓缩。残余固体用AcOEt洗涤，得到乳白色固体[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(95.4mg)。
mp.251-253℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(9H，s)，1.51(9H，s)，2.16(3H，s)，2.81-2.98(2H，m)，3.16-3.29(2H，m)，4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(2H，d，J＝8.5Hz)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.42(1H，s)。
MS：682(M+H)+
步骤4
将[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(70mg)和4NHCl/1，4-二噁烷溶液(1.5ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物14h。真空除去溶剂。残余物用AcOEt洗涤，得到淡绿色固体2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐(63.7mg)。
mp.138-140℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.81-3.00(2H，m)，3.17-3.30(2H，m)，4.48(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(3H，s)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，8.21(2H，d，J＝8.0Hz)，8.80(1H，t，J＝5.5Hz)，9.81(1H，s)，12.42(1H，s)。
MS：482(M+H)+(游离型)
制备实施例32：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
将2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸(120mg)、[4-(甲硫基)苄基]胺(45.4mg)、1-羟基苯并***(44mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(59.6mg)和DMF(2ml)的混合物在室温搅拌17h。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠中，用三氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用制备型硅胶色谱法提纯(用CHCl3/AcOEt(1:1)作为洗脱剂)，得到乳白色固体(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(甲硫基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(163.5mg)。
mp.182-183℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.45(3H，s)，2.77-2.91(2H，m)，3.09-3.24(2H，m)，4.32(2H，d，J＝5.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(4H，s)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，8.54(1H，t，J＝5.5Hz)，9.22(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS：541(M+H)+
步骤2
在0℃将过一硫酸氢钾(264mg)悬浮于水(1ml)和THF(1ml)，然后将(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(甲硫基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(155mg)的THF(2ml)溶液滴加到悬浮液。在室温搅拌反应混合物1h，然后将水加入悬浮液。溶液用AcOEt萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到乳白色固体(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(140.6mg)。
mp.192.5-193℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.16(3H，s)，2.73-2.90(2H，m)，3.11-3.27(2H，m)，3.18(3H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.68(1H，t，J＝5.5Hz)，9.22(1H，s)，12.39(1H，s)。
MS：573(M+H)+
步骤3
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
mp.78-80℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.65-2.80(2H，m)，3.04-3.22(2H，m)，3.19(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，4.82(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.0Hz)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，8.63(1H，t，J＝5.5Hz)，12.39(1H，s)。
MS：473(M+H)+
步骤4
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.16(3H，s)，2.81-2.98(2H，m)，3.18(3H，s)，3.18-3.29(2H，m)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS：715(M+H)+
步骤5
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
mp.94-96℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.85-2.99(2H，m)，3.19(3H，s)，3.19-3.30(2H，m)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.78(1H，t，J＝5.5Hz)，9.80(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS：515(M+H)+(游离型)
制备实施例33：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.16(3H，s)，2.73-2.92(2H，m)，3.12-3.25(2H，m)，4.45(2H，d，J＝5.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)，8.64(1H，t，J＝5.5Hz)，9.22(1H，s)，12.39(1H，s)。
MS：563(M+H)+
步骤2
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
mp.199-201℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.63-2.78(2H，m)，3.02-3.18(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，4.81(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.Hz)，6.81(2H，dJ＝8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，8.44(1H，t，J＝5.5Hz)，12.39(1H，s)。
MS：463(M+H)+
步骤3
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
mp.188-190℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.16(3H，s)，2.83-2.97(2H，m)，3.17-3.29(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，8.63(1H，t，J＝5.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS：705(M+H)+
步骤4
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
mp.156-158℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.82-2.99(2H，m)，3.18-3.31(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(3H，s)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz)，8.76(1H，t，J＝5.5Hz)，9.81(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS：505(M+H)+(游离型)
制备实施例34：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐
步骤1
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸用2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
mp.211.5-212℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.67-2.80(2H，m)，3.09-3.23(2H，m)，6.51(2H，d，J＝8.0Hz)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，12.44(1H，brs)。
MS：306(M+H)+
步骤2
在氮气氛下将2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酸(106mg)悬浮于THF(2ml)。在室温将双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.253ml)加入悬浮液，在室温搅拌混合物15min。然后在室温将N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(119mg)加入溶液，在室温搅拌反应混合物20h，真空浓缩。将残余物溶于CHCl3。有机溶液用1NHCl、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余固体用***洗涤，得到淡褐色固体2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基](叔丁氧基羰基)亚氨基甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲酸(115.8mg)。
mp.221.5-223℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.44(18H，brs)，2.16(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7.0Hz)，3.26(2H，t，J＝7.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，9.95(1H，brs)，11.43(1H，brs)，12.48(1H，s)。
MS：548(M+H)+
步骤3
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(3-吡啶基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.19(3H，s)，2.87-3.00(2H，m)，3.19-3.32(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，m)，8.28(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.81(1H，d，J＝1.5Hz)，9.93(1H，s)，10.11(1H，s)，11.43(1H，s)，12.51(1H，s)。
MS：624(M+H)+
步骤4
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.21(3H，s)，2.84-3.07(2H，m)，3.19-3.39(2H，m)，7.13(2H，d，J＝7.5Hz)，7.28(2H，d，J＝7.5Hz)，7.45(3H，brs)，7.37-8.81(4H，m)，9.93(1H，s)，10.75(1H，s)，12.61(1H，s)。
MS：424(M+H)+(游离型)
制备实施例35：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(4-苯氧基苄基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[(4-苯氧基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.81-2.97(2H，m)，3.13-3.28(2H，m)，4.35(2H，d，J＝5.5Hz)，6.97(4H，d，J＝8.5Hz)，7.11(1H，t，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.41(6H，m)，8.54(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.37(1H，brs)。
MS：729(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.81-3.00(2H，m)，3.13-3.30(2H，m)，4.35(2H，d，J＝5.5Hz)，6.98(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，t，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，t，J＝8.5Hz)，7.46(3H，brs)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，9.92(1H，s)，12.39(1H，brs)。
MS：529(M+H)+(游离型)
制备实施例36：
合成4-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-1-哌嗪甲酸乙酯
步骤1
4-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)羰基]-1-哌嗪甲酸乙酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，brs)，1.50(9H，brs)，2.15(3H，s)，2.90(4H，m)，3.38(8H，brs)，4.03(2H，q，J＝7.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，741(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，s)，11.46(1H，brs)，12.40(1H，brs)。
MS：688(M+H)+
步骤2
标题化合物按照以下制备实施例48步骤2的类似方法制备。
mp.180-1-82.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.07(3H，s)，2.77(4H，s)，3.43(8H，brs)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，6.89(2H，d，J＝7.5Hz)，7.02(2H，d，J＝7.5Hz)。
MS：488(M+H)+
制备实施例37：
合成N-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，brs)，1.50(9H，brs)，1.98(3H，s)，2.15(3H，s)，2.90(4H，m)，3.40(8H，brs)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.40(1H，brs)。
MS：658(M+H)+
步骤2
标题化合物按照以下制备实施例48步骤2的类似方法制备。
mp.206-207.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.73(4H，s)，3.42(8H，brs)，6.77-7.08(4H，m)。
MS：458(M+H)+
制备实施例38：
合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]羰基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例31步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.89(3H，s)，2.82-2.96(4H，m)，3.01-3.13(4H，m)，3.44-3.59(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.40(1H，brs)。
MS：694(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
mp.118-119℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.90(3H，s)，2.83-2.98(4H，m)，3.06-3.18(4H，m)，3.50-3.61(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(3H，s)，9.90(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS：494(M+H)+(游离型)
制备实施例39：
合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-(4-硫代吗啉基羰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(4-硫代吗啉基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.45-2.61(4H，m)，2.79-2.99(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.38(1H，brs)。
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
mp.134-135.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.47-2.62(4H，m)，2.80-3.00(4H，m)，3.59-3.73(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(3H，s)，9.80(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS：433(M+H)+(游离型)
制备实施例40：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例39步骤1的化合物按照制备实施例32步骤2的类似方法制备。
mp.270-271.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.85-2.96(4H，m)，3.09-3.21(4H，m)，3.69-3.83(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.47(1H，brs)，12.42(1H，brs)。
MS：665(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
mp.185-186℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.92(4H，s)，3.11-3.28(4H，m)，3.76-3.91(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，s)，9.84(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS：465(M+H)+(游离型)
制备实施例41：
合成1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
步骤1
1-{[2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基]羰基}-4-哌啶甲酸乙酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32-1.56(2H，m)，1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，1.73-1.89(2H，m)，2.15(3H，s)，2.44-2.64(1H，m)，2.80-3.01(6H，m)，3.74-3.93(2H，m)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.45(1H，brs)，12.36(1H，brs)。
MS：687(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29-1.54(2H，m)，1.73-1.93(2H，m)，2.15(3H，s)，2.44-2.71(1H，m)，2.79-3.09(6H，m)，3.79-3.96(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，s)，9.83(1H，s)，12.37(1H，s)。
MS：487(M+H)+(游离型)
制备实施例42：
合成1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-4-哌啶甲酰胺盐酸盐
步骤1
将1-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯(277.9mg)、1N NaOH(1.01ml)和1，4-二噁烷(3ml)在0℃混合，在室温搅拌反应混合物3h。混合物用1N HCl中和，真空蒸发有机溶剂。残余水溶液用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到浅黄色无定形物1-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸(262.4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28-1.59(2H，m)，1.45(18H，s)，1.72-1.90(2H，m)，2.15(3H，s)，2.40-2.59(1H，m)，2.78-3.03(6H，m)，3.77-3.94(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，brs)，11.44(1H，brs)，12.36(1H，s)。
MS：659(M+H)+
步骤2
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.55(2H，m)，1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，1.62-1.79(2H，m)，2.14(3H，s)，2.22-2.43(1H，m)，2.78-2.99(6H，m)，3.89-4.07(2H，m)，6.80(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.36(1H，s)。
MS：658(M+H)+
步骤3
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27-1.52(2H，m)，1.64-1.79(2H，m)，-2.15(3H，s)，2.25-2.44(2H，m)，2.76-3.02(6H，m)，6.82(1H，br)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，br)，7.41(4H，s)，9.83(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS：458(M+H)+(游离型)
制备实施例43：
合成1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N-甲基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({4-[(甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例42步骤1的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30-1.75(4H，m)，1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22-2.42(1H，m)，2.55(2H，d，J＝4.5Hz)，2.78-2.99(6H，m)，3.90-4.03(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，q，J＝4.5Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.36(1H，brs)。
MS：672(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.52(2H，m)，1.60-1.77(2H，m)，2.15(3H，s)，2.55(3H，d，J＝4.5Hz)，2.78-2.98(6H，m)，3.88-4.06(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(4H，br)，7.81(1H，m)，9.75(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS：472(M+H)+(游离型)
制备实施例44：
合成1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N，N-二甲基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例42步骤1的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30-1.70(4H，m)，1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.15(3H，s)，2.80(3H，s)，2.79-3.01(7H，m)，3.00(3H，s)，3.88-4.06(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.42(1H，brs)，12.36(1H，brs)。
MS：686(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27-1.51(2H，m)，1.55-1.72(2H，m)，2.15(3H，s)，2.80(3H，s)，2.81-3.00(6H，m)，3.03(3H，s)，3.89-3.96(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(4H，br)，9.79(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS：486(M+H)+
制备实施例45：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
将2-氧代-3-苯基丙酸(20g)、DMF(100ml)和DBU(18.2ml)在0℃、氮气氛下混合，将混合物在0℃搅拌1h。然后在0℃将碘甲烷(15.2ml)加入溶液。在室温搅拌反应混合物3h，倾入1N HCl中。混合物用AcOEt萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/AcOEt(30:1)作为洗脱剂)，与IPE/正己烷研磨得到浅黄色蜡状2-氧代-3-苯基丙酸甲酯(11.2g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.92(3H，s)，6.42(1H，s)，6.53(1H，s)，7.28-7.42(3H，m)，7.77(2H，dd，J＝8.5，1.5Hz)。
MS：179(M+H)+
步骤2
将2-氧代-3-苯基丙酸甲酯(11g)、三溴化吡啶鎓(24.1g)、CH2Cl2(490ml)和AcOH(1.5ml)在0℃、氮气氛下混合。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，倾入水中，分配。有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余油状物溶于EtOH(190ml)，然后将硫脲(6.11g)加入溶液。将反应混合物在氮气氛下回流1h。冷却至0℃后，将水加入溶液。真空滤出沉淀，得到乳白色固体2-氨基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(6.63g)。
mp.208-208.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：3.67(3H，s)，7.38-7.53(5H，m)。
MS：235(M+H)+
步骤3
将2-氨基-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(3g)溶于吡啶(30ml)，然后在0℃、氮气氛下将乙酰氯(2.73ml)滴加到溶液。在室温搅拌反应混合物1.5h。在0℃将水加入溶液。真空滤出沉淀，固体用***洗涤，得到浅褐色固体2-(乙酰基氰基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(2.37g)。
mp.224.5-225.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，3.68(3H，s)，7.39-7.57(5H，m)，12.56(1H，s)。
MS：277(M+H)+
步骤4
将2-(乙酰基氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-甲酸甲酯(2.34g)悬浮于THF(23ml)，然后在0℃将氢化铝锂(482mg)逐步加入溶液。在0℃搅拌反应混合物1.5h，用MeOH猝灭。将AcOEt和1N HCl加入混合物，萃取混合物。水层用AcOEt萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余固体溶于MeOH(5ml)和CHCl3(90ml)。然后在氮气氛下将氧化锰(IV)(11g)加入溶液。在室温搅拌反应混合物13h，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(20:1)作为洗脱剂)，得到褐色无定形物N-(4-甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(705.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.19(3H，s)，7.49-7.58(3H，m)，7.60-7.69(2H，m)，9.78(1H，s)，12.60(1H，s)。
MS：247(M+H)+
步骤5
将1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.03g)、三苯基膦(1.25g)和DMF(14ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物6h。然后将叔丁醇钾(629mg)和N-(4-甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(690mg)加入混合物，在室温搅拌混合物13h。将反应混合物倾入冰水中，用AcOEt萃取。有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/AcOEt(1:1)作为洗脱剂)，得到N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的橙色蜡状混合物(E:Z＝2:1)(1.02g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H x 1/3，s)，2.19(3H x 2/3，s)，6.65(1H x 1/3，d，J＝12.5Hz)，6.78(1H x 1/3，d，J＝12.5Hz)，7.32(1H x 2/3，d，J＝15.5Hz)，7.39-7.59(5H+1H x 2/3，m)，7.61(2H x 1/3，d，J＝9.0Hz)，7.77(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，8.13(2H x 1/3，d，J＝9.0Hz)8.19(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，12.33(1H，brs)。
MS：366(M+H)+
步骤6
将N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺与N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的混合物(E:Z＝2:1)(600mg)、10％钯碳(657mg)、MeOH(6ml)、THF(6ml)和AcOH(1ml)混合。在3atm氢气氛、室温下搅拌反应混合物3.5h，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。将1N NaOH加入残余物，混合物用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到浅褐色无定形物N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(528.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.80(4H，s)，4.82(2H，s)，6.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.44(5H，m)，12.18(1H，brs)。
MS：338(M+H)+
步骤7
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(9H，s)，1.44(9H，s)，2.15(3H，s)，2.83-2.98(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.47(7H，m)，9.92(1H，s)，11.43(1H，s)，12.22(1H，s)。
MS：580(M+H)+
步骤8
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
mp.80-82℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.83-3.08(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.54(8H，m)，9.94(1H，s)，12.22(1H，brs)。
MS：380(M+H)+(游离型)
制备实施例46：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-苄基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
溴化铜(II)(9.75g)的AcOEt(150ml)悬浮液中加入2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(3g)的75ml CHCl3溶液。将反应混合物回流23h，冷却至室温，通过短硅胶垫过滤(用AcOEt/正己烷(1:1)洗脱)。真空除去溶剂得到黄色液体3-溴-2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(4.2g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，3.25(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，5.27(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18-7.41(5H，m)。
步骤2
将3-溴-2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(5.8g)溶于EtOH(110ml)，然后将硫脲(3.1g)加入溶液。将反应混合物在氮气氛下回流2h。真空蒸发冷却的反应混合物。将残余固体悬浮于(pH＝8)饱和碳酸氢钠和水。过滤收集固体，用硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(10:1)作为洗脱剂)，得到黄色蜡状2-氨基-5-苄基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(808.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.33(2H，s)，7.02(2H，s)，7.11-7.39(5H，m)。
MS：263(M+H)+
步骤3
2-(乙酰基氨基)-5-苄基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照制备实施例45步骤3的类似方法制备。
mp.178-180℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.48(2H，s)，7.19-7.39(5H，m)，12.41(1H，s)。
MS：305(M+H)+
步骤4
将2-(乙酰基氨基)-5-苄基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.0g)溶于THF(20ml)，然后在0℃将硼氢化锂(124mg)逐步加入溶液。将反应混合物回流4.5h，用MeOH猝灭。真空浓缩混合物，用硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(20:1)作为洗脱剂)。将残余无定形物溶于MeOH(1ml)和CHCl3(8ml)。然后在氮气氛下将氧化锰(IV)(1.26g)加入溶液。在室温搅拌反应混合物12h，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(20:1)作为洗脱剂)，得到浅黄色固体N-(5-苄基-4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(251mg)。
mp.191-192.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，4.53(2H，s)，7.19-7.40(5H，m)，10.04(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS：261(M+H)+
步骤5
N-{5-苄基-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例45步骤5的类似方法制备。
Z:E＝2:1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H x 2/3，s)，2.12(3H x 1/3，s)，4.08(2H x 2/3，s)，4.34(2H x 1/3，s)，6.72(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，6.86(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，7.17-7.39(5H+2H x 1/3，m)，7.66(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，7.92(2H x 1/3，d，J＝9.0Hz)，8.14(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，8.22(2H x 1/3，d，J＝9.0Hz)，11.85(1H x 2/3，s)，12.16(1H x 1/3，s)。
MS：380(M+H)+
步骤6
N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-苄基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，2.59-2.85(4H，m)，3.85(2H，s)，4.84(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.31(3H，m)，11.96(1H，s)。
MS：352(M+H)+
步骤7
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-苄基-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.07(3H，s)，2.85(4H，s)，3.89(2H，s)，7.05-7.33(7H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，9.95(1H，s)，11.44(1H，s)，11.99(1H，s)。
MS：594(M+H)+
步骤8
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
mp.97-99℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.93(2H，s)，7.05-7.37(9H，m)，7.47(3H，s)，9.98(1H，s)，12.01(1H，brs)。
MS：394(M+H)+(游离型)
制备实施例47：
合成N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
将3-(4-巯基苯基)丙酸(5g)、K2CO3(11.4g)和DMF(30ml)混合，在0℃、氮气氛下，将碘甲烷(5.12ml)滴加到混合物。在室温搅拌反应混合物13h，倾入冰水中。混合物用AcOEt萃取。有机层用水(两次)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到淡黄色油状物3-[4-(甲硫基)苯基]丙酸甲酯(4.19g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.47(3H，s)，2.61(2H，t，J＝8.0Hz)，2.91(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)。
步骤2
在0℃、搅拌下，将甲醇钠(28％MeOH溶液，3.67ml)滴加到3-[4-(甲硫基)苯基]丙酸甲酯(4g)和乙二酸二乙酯(5.17ml)的混合物。在65℃、减压下搅拌反应混合物30min。将15％硫酸水溶液(35ml)加入混合物，将混合物回流15h。在冷却至室温后，混合物用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余油状物溶于EtOH(20ml)，将浓硫酸(0.4ml)滴加到溶液。将反应混合物回流2h。在冷却至室温后，真空除去EtOH。将AcOEt和水加入残余物中，萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用正己烷/AcOEt(6:1)作为洗脱剂)，得到黄色液体4-[4-(甲硫基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯(2.43g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.46(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)。
步骤3
3-溴-4-[4-(甲硫基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯按照制备实施例46步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47(3H，s)，3.20(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，3.49(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，5.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)。
步骤4
2-氨基-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照制备实施例46步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.28(2H，s)，7.02(2H，s)，7.19(4H，s)。
MS：309(M+H)+
步骤5
2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照制备实施例45步骤3的类似方法制备。
mp.205-206℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，2.45(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，s)，7.22(4H，s)，12.41(1H，s)。
MS：351(M+H)+
步骤6
N-{4-甲酰基-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例46步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.45(3H，s)，4.48(2H，s)，7.23(4H，s)，10.03(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS：307(M+H)+
步骤7
N-{5-[4-(甲硫基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例45步骤5的类似方法制备。
Z:E＝2:1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H x 2/3，s)，2.12(3H x 1/3，s)，2.44(3H，s)，4.04(2H x 2/3，s)，4.30(2H x 1/3，s)，6.71(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，6.84(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，7.18(4H x 2/3，s)，7.23(4H x 1/3，s)，7.24(1H x 1/3，d，J＝15.5Hz)，7.40(1H x 1/3，d，J＝15.5Hz)，7.65(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，7.92(2H x 1/3，d，J＝9.0Hz)，8.12(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，8.22(2H x 1/3，d，J＝9.0Hz)，11.85(1H x 2/3，brs)，12.16(1H x 1/3，brs)。
MS：426(M+H)+
步骤8
N-{5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例32步骤2的类似方法制备。
Z:E＝2:1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H x 2/3，s)，2.13(3H x 1/3，s)，3.18(3H，s)，4.24(2H x 2/3，s)，4.49(2H x 1/3，s)，6.73(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，6.86(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，7.33(1H x 1/3，d，J＝15.5Hz)，7.41-7.97(5/3H，m)，7.48(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，7.55(2H x 1/3，d，J＝9.0Hz)，7.65(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，7.85(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，8.14(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，8.22(2H x 1/3，d，J＝9.0Hz)，11.90(1H x 2/3，s)，12.22(1H x 1/3，s)。
MS：458(M+H)+
步骤9
标题化合物按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.58-2.87(4H，m)，3.18(3H，s)，3.98(2H，s)，4.85(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，12.02(1H，s)。
MS：430(M+H)+
制备实施例48：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用实施例47的化合物按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.08(3H，s)，2.86(4H，s)，3.16(3H，s)，4.03(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，9.97(1H，s)，11.45(1H，s)，12.05(1H，s)。
MS：672(M+H)+
步骤2
将((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯(953mg)和4NHCl/1，4-二噁烷溶液(10ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物7h。真空除去溶剂。将残余物溶于水和AcOEt。溶液用饱和碳酸氢钠碱化(pH＝8)。真空滤出沉淀，得到浅黄色固体N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(667.7mg)。
mp.228-229.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.79(4H，m)，3.18(3H，s)，4.05(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：472(M+H)+
制备实施例49：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
标题化合物用制备实施例48步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
mp.107-110℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.87(4H，s)，3.19(3H，s)，4.08(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(3H，s)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，s)，12.05(1H，brs)。
MS：472(M+H)+(游离型)
制备实施例50：
合成N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(247.6mg)的丙酮(4.8ml)冰***液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(94.1mg)，在室温搅拌混合物1h。将水加入混合物，混合物用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余无定形物溶于EtOH(5ml)，在0℃将6N NaOH(0.288ml)加入溶液。在室温搅拌反应混合物2h，在0℃用1N HCl中和。混合物用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用***固化，得到乳白色固体N-{4-(2-{4-[(氨基硫羰基)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(290.7mg)。
mp.102-103℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.18(3H，s)，4.03(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，9.64(1H，s)，12.04(1H，s)。
MS：489(M+H)+
步骤2
将N-{4-(2-{4-[(氨基硫羰基)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(281.8mg)、甲基碘(0.0431ml)和MeOH(3ml)的混合物回流3.5h。真空浓缩反应混合物。残余物用AcOEt稀释，搅拌30min。过滤析出的晶体，用AcOEt洗涤，得到乳白色无定形固体N-[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]硫代氨基亚氨酸-S-甲酯氢碘酸盐(291.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.68(3H，s)，2.90(4H，s)，3.18(3H，s)，4.07(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，brs)，11.11(1H，brs)，12.03(1H，s)。
MS：503(M+H)+(游离型)
步骤3
标题化合物按照制备实施例58的类似方法制备。1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.87(4H，s)，3.19(3H，s)，4.08(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，8.92(2H，brs)，12.03(1H，brs)。
MS：487(M+H)+
制备实施例51：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(乙基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
3-[4-(乙硫基)苯基]丙酸乙酯用4-(2-羧基乙基)苯硫酚按照制备实施例47步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.60(2H，t，J＝8.5Hz)，2.82-2.99(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)。
步骤2
4-[4-(乙硫基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯按照制备实施例47步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.92(2H，q，J＝7.0Hz)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)。
步骤3
3-溴-4-[4-(乙硫基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯按照制备实施例46步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，2.93(2H，q，J＝7.5Hz)，3.21(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，3.49(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.5Hz)，5.23(1H，t，J＝7.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)。
步骤4
2-氨基-5-[4-(乙硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照制备实施例46步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.22(6H，t，J＝7.0Hz)，2.94(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.29(2H，s)，7.03(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：323(M+H)+
步骤5
2-(乙酰基氨基)-5-[4-(乙硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯按照制备实施例45步骤3的类似方法制备。
mp.189.5-190℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，2.95(2H，q，J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.44(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，12.42(1H，s)。
MS：365(M+H)+
步骤6
N-{5-[4-(乙硫基)苄基]-4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例46步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(3H，s)，2.95(2H，q，J＝7.5Hz)，4.49(2H，s)，7.26(4H，s)，10.03(1H，s)，12.34(1H，s)。
步骤7
N-{5-[4-(乙硫基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例45步骤5的类似方法制备。
Z:E＝3:2
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.08(3H x 3/5，s)，2.12(3H x 2/5，s)，2.93(2H，q，J＝7.5Hz)，4.05(2H x 3/5，s)，4.31(2H x 2/5，s)，6.71(1H x 3/5，d，J＝12.5Hz)，6.84(1H x 3/5，d，J＝12.5Hz)，7.13-8.16(6H+4/5H，m)，8.12(2H x 3/5，d，J＝9.0Hz)，8.22(2H x 2/5，d，J＝9.0Hz)，11.86(1H x 3/5，brs)，12.18(1H x 2/5，brs)。
MS：440(M+H)+
步骤8
N-{5-[4-(乙基磺酰基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例32步骤2的类似方法制备。
Z:E＝3:2
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H x 3/5，s)，2.13(3H x 2/5，s)，3.25(2H，q，J＝7.5Hz)，4.24(2H x 3/5，s)，4.50(2H x 2/5，s)，6.73(1H x 3/5，d，J＝12.5Hz)，6.87(1H x 3/5，d，J＝12.5Hz)，7.43-8.31(8H+4/5H，m)，11.91(1H x 3/5，brs)，12.22(1H x 2/5，brs)。
MS：472(M+H)+
步骤9
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(乙基磺酰基)苄基-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.22(2H，q，J＝7.5Hz)，4.04(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，9.97(1H，s)，11.44(1H，s)，12.05(1H，s)。
MS：686(M+H)+
步骤10
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)::1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.26(2H，q，J＝7.5Hz)，4.09(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(3H，brs)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，9.89(1H，s)，12.05(1H，brs)。
MS：486(M+H)+(游离型)
制备实施例52：
合成{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯
步骤1
将N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(300mg)在氮气氛下溶于THF(3ml)。然后在室温将二碳酸二叔丁酯(168mg)的THF(3ml)溶液加入溶液，在室温搅拌反应混合物14h，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/AcOEt(1:1)作为洗脱剂)，得到乳白色无定形物[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)-苄基-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(248.5mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，2.08(3H，s)，2.82(4H，s)，3.16(3H，s)，3.99(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，s)，12.03(1H，s)。
MS：530(M+H)+
步骤2
将[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯(230mg)、1N NaOH(1.09ml)和EtOH(5ml)混合，将混合物回流16h。在冷却至室温后，真空除去有机溶剂。水溶液用1N HCl中和，用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用制备型硅胶色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(30:1)作为洗脱剂)，得到乳白色无定形物[4-(2-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(151.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，2.58-2.82(4H，m)，3.16(3H，s)，3.84(2H，s)，6.73(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，s)。
MS：488(M+H)+
步骤3
在氮气氛下将[4-(2-{2-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(140mg)溶于吡啶(2ml)。然后，在0℃将氯甲酸乙酯(30.2ml)加入溶液。在室温搅拌反应混合物2h，真空浓缩。将残余物溶于AcOEt，用1N HCl、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到乳白色无定形物{4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯(155.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.79(4H，s)，3.16(3H，s)，3.97(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，9.54(1H，s)，11.64(1H，brs)。
MS：560(M+H)+
步骤4
在氮气氛下将{4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯(140mg)和4N HCl的1，4-二噁烷溶液(3ml)混合。在室温搅拌反应混合物2h。真空除去溶剂。将残余物溶于水和AcOEt。混合物用1N NaOH碱化(pH＝8)。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到乳白色无定形物{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯(125.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.60-2.80(4H，m)，3.18(3H，s)，3.97(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0ho)4.85(2H，brs)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，11.62(1H，brs)。
MS：460(M+H)+
步骤5
((Z)-{[4-(2-{2-[(乙氧基羰基)氨基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.84(4H，s)，3.16(3H，s)，4.01(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，9.97(1H，s)，11.45(1H，s)，11.61(1H，brs)。
MS：702(M+H)+
步骤6
标题化合物按照制备实施例48步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.57(4H，s)，3.17(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，4.03(2H，s)，7.00(4H，s)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：502(M+H)+
制备实施例53：
合成N-{4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
将[4-(甲氧基羰基)苄基](三苯基)磷鎓溴(4.81g)和DMF(60ml)在氮气氛下混合。然后在0℃将叔丁醇钾(1.32g)和N-{4-甲酰基-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(3g)加入悬浮液。在室温搅拌反应混合物18h，倾入冰水中，用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/AcOEt(2:1)作为洗脱剂)。将固体悬浮于AcOEt，滤出悬浮液。真空浓缩滤液，得到黄色无定形物4-((Z)-2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯(4.16g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.43(3H，s)，3.84(3H，s)，3.96(2H，s)，6.67(1H，d，J＝12.5Hz)，6.74(1H，d，J＝12.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，11.88(1H，s)。
MS：439(M+H)+
步骤2
4-((Z)-2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯按照制备实施例32步骤2的类似方法制备。
Z:E＝2:1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H x 2/3，s)，2.12(3H x 1/3，s)，3.18(3H，s)，3.84(3H x 2/3，s)，3.86(3H x 1/3，s)，4.15(2H x 2/3，s)，4.47(2H x 1/3，s)，6.68(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，6.77(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，7.30(1H x 1/3，d，J＝15.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50-7.97(19/3H，m)，11.93(1H x 2/3，s)，12.19(1H x 1/3，s)。
MS：471(M+H)+
步骤3
4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
mp.209-210℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.94(4H，m)，3.17(3H，s)，3.84(3H，s)，4.01(2H，s)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs)。
MS：473(M+H)+
步骤4
在-78℃、氮气氛下，4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯(2g)的无水THF(40ml)搅拌溶液中滴加1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(14.8ml)。在室温搅拌反应混合物4h，然后用MeOH猝灭。将AcOEt和1N HCl加入混合物，萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(20:1)作为洗脱剂)，得到无色固体N-{4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(552.3mg)。
mp.209.5-211℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.17(3H，s)，4.01(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，5.12(1H，t，J＝5.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，12.04(1H，brs)。
MS：445(M+H)+
步骤5
将N-{4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(539.5mg)、CH2Cl2(5ml)和DMF(5ml)在氮气氛下混合。然后在0℃将Et3N(0.211ml)和MsCl(0.108ml)加入悬浮液。在室温搅拌反应混合物3.5h。将反应混合物倾入水中，用三氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余固体用***洗涤，得到乳白色固体N-{4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(537.5mg)。
mp.202-203℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.88(4H，s)，3.17(3H，s)，4.01(2H，s)，4.73(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs)。
MS：463(M+H)+
步骤6
将N-{4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(150mg)悬浮于CH3CN(6ml)，然后在0℃将28％氨水溶液(0.4ml)加入悬浮液。在室温搅拌反应混合物16h，真空浓缩。残余固体用水洗涤，用制备型硅胶色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(10:1)作为洗脱剂)，得到浅黄色无定形物质N-{4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(32.1mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.17(3H，s)，3.69(2H，s)，4.01(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：444(M+H)+
制备实施例54：
合成N-{4-{2-[4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}-乙酰胺(200mg)、2-(甲基硫基)-4，5-二氢-1，3-噻唑(62mg)、浓盐酸(0.064ml)和2-甲氧基乙醇(3ml)的混合物在120℃、氮气氛下搅拌13h。在冷却至室温后，反应混合物用饱和碳酸氢钠碱化。混合物用AcOEt萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用制备型硅胶色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(10:1)作为洗脱剂)，得到浅黄色无定形物质N-{4-{2-[4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(139.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.82(4H，s)，3.16(3H，s)，3.17-3.34(4H，m)，3.98(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，brd，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，brs)，12.04(1H，s)。
MS：515(M+H)+
制备实施例55：
合成N-{4-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(150mg)、2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-甲酸乙酯(78.9mg)、AcOH(0.3ml)和EtOH(3ml)的混合物在氮气氛下回流7h。在冷却至室温后，反应混合物用饱和碳酸氢钠碱化。混合物用AcOEt萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用制备型硅胶色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(10:1)作为洗脱剂)。无定形物用***固化，得到乳白色无定形固体N-{4-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(17.9mg)。
mp.139-140℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.71-2.87(4H，m)，3.18(3H，s)，3.25-3.41(4H，m)，4.03(2H，s)，6.95(4H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：498(M+H)+
制备实施例56：
合成N-{4-{2-[4-(1-亚氨乙基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(200mg)、乙硫代亚氨酸-S-甲酯氢碘酸盐(202mg)和MeOH(4ml)在氮气氛下混合。将反应混合物回流3h。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。残余物用制备型NH硅胶色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(10:1)作为洗脱剂)。无定形物用***固化，得到浅黄色无定形固体N-{4-{2-[4-(1-亚氨乙基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(102.4mg)。
mp.81.5-83℃
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.83(3H，brs)，2.08(3H，s)，2.81(4H，m)，3.18(3H，s)，4.02(2H，s)，6.64(2H，brd，J＝8.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，12.03(1H，brs)。
MS：471(M+H)+
制备实施例57：
合成N-[4-(2-{4-[(亚氨基甲基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
在0℃将N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(150mg)溶于THF(2ml)和pH＝7的缓冲液(2ml)。然后将甲亚胺酸乙酯盐酸盐(1.26g)加入溶液。在0℃搅拌反应混合物2h，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用CH3CN/水(7:3)作为洗脱剂)。油状物用制备型硅胶色谱法(用CHCl3/MeOH(5:1)作为洗脱剂)再次提纯，得到浅褐色油状物N-[4-(2-{4-[(亚氨基甲基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.81-3.01(4H，m)，6.71(1H，s)，7.09-8.00(7H，m)，12.07(1H，s)。
MS：289(M+H)+
制备实施例58：
合成N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将N-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)硫代氨基亚氨酸-S-甲酯氢碘酸盐(100mg)、肼一水合物(0.0525ml)和THF(3ml)的混合物在室温搅拌95h。滤除沉淀。真空浓缩滤液。残余物用制备型硅胶色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(10:1)作为洗脱剂)，得到浅桃红色固体N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(62.7mg)。
mp.216.5-218℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.92(4H，m)，6.75(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，8.88(1H，brs)，12.07(1H，brs)。
MS：319(M+H)+
制备实施例59：
合成N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
步骤1
N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺用N-(4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺按照制备实施例53步骤5的类似方法制备。
mp.145-146℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.82-2.99(4H，m)，4.72(2H，s)，6.73(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，brs)。
MS：295(M+H)+
步骤2
在0℃将NaCN(115mg)、KI(130mg)和水(1.8ml)混合，然后将N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(230mg)的DMF(7ml)溶液滴加到混合物。在室温搅拌反应混合物19h，倾入水中，用三氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后真空浓缩。残余固体用***洗涤，得到无色固体N-(4-{2-[4-(氰基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(149.1mg)。
mp.160-161℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)，3.97(2H，s)，6.73(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，12.08(1H，brs)。
MS：286(M+H)+
步骤3
将N-(4-{2-[4-(氰基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(600mg)溶于MeOH(5ml)和CHCl3(5ml)，然后在0℃、搅拌下通入氯化氢气体5min。将反应混合物静置17h，真空浓缩。残余固体用***洗涤，得到乳白色固体2-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙亚胺酸甲酯盐酸盐(632.5mg)。
mp.77-78℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.88(4H，s)，4.92(6H，brs)，6.75(1H，s)，7.10-7.20(4H，m)，12.11(1H，brs)。
MS：318(M+H)+(游离型)
步骤4
将2-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙亚胺酸甲酯盐酸盐(600mg)溶于EtOH(12ml)。然后将氯化铵(136mg)和氨的甲醇溶液(2ml)加入溶液。将反应混合物在氮气氛下回流4h。在冷却至室温后，真空过滤悬浮液。真空浓缩滤液，残余物用EtOH/***固化，得到乳白色固体N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(338.6mg)。
mp.190.5-192℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.89(4H，m)，3.68(2H，s)，6.74(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS：303(M+H)+(游离型)
步骤5
将N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(67mg)溶于水(1ml)和CH3CN(1ml)。溶液用饱和碳酸氢钠碱化(pH＝8)，真空浓缩。残余物用制备型NH硅胶色谱法提纯(用CH3CN/水(7:3)作为洗脱剂)，得到乳白色无定形物N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(26mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.89(4H，m)，3.59(2H，s)，6.72(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，9.38(3H，brs)。
MS：303(M+H)+
制备实施例60：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
将N-{5-[4-(甲硫基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{5-[4-(甲硫基)苄基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(Z:E＝2:1)(570mg)的混合物在氮气氛下溶于CH2Cl2(6ml)。然后在0℃将m-CPBA(254mg)逐步加入溶液。在室温搅拌反应混合物1.5h，用MeOH/CHCl3稀释。有机溶液用1NNa2CO3、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到N-{5-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{5-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的黄色无定形混合物(Z:E＝2:1)(282.8mg)。
Z:E＝2:1
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.08(3H x 2/3，s)，2.13(3H x 1/3，s)，2.71(3H，s)，4.18(2H x 2/3，s)，4.44(2H x 1/3，s)，6.73(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，6.87(1H x 2/3，d，J＝12.5Hz)，7.34(1H x 1/3，d，J＝15.5Hz)，7.41-8.17(7/3H，m)，7.41(2H x 2/3，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H x 1/3，d，J＝8.0Hz)，7.63(2H x 2/3，d，J＝8.0Hz)，7.93(2H x 1/3，d，J＝8.0Hz)，8.14(2H x 2/3，d，J＝8.0Hz)，8.22(2H x 1/3，d，J＝8.0Hz)，11.89(1H x 2/3，s)，12.20(1H x 1/3，s)。
MS：442(M+H)+
步骤2
N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.62-2.84(4H，m)，2.70(3H，s)，3.94(2H，s)，4.85(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，12.00(1H，s)。
MS：414(M+H)+
步骤3
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.08(3H，s)，2.69(3H，s)，2.86(4H，s)，3.98(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，9.95(1H，s)，11.43(1H，s)，12.02(1H，s)。
MS：656(M+H)+
步骤4
标题化合物按照制备实施例48步骤2的类似方法制备。
mp.159.5-161℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，2.44(3H，s)，2.79(4H，s)，3.86(2H，s)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04，(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：440(M+H)+
制备实施例61：
合成N-{4-[4-(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
在0℃向4-{[4-(甲硫基)苯基]乙酰基}苯甲酸甲酯(5g)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入乙酸(0.65ml)和三溴化吡啶鎓(6.51g)，将混合物在相同温度搅拌1h。将反应混合物倾入水(250ml)中，用乙酸乙酯(250ml)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发。残余物用二异丙基***洗涤，过滤收集得到乳白色固体4-{2-溴[4-(甲硫基)苯基]乙酰基}苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.47(3H，s)，3.94(3H，s)，6.33(3H，s)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)。
步骤2
4-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲酸甲酯按照制备实施例46步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.47(3H，s)，3.83(3H，s)，7.08-7.32(4H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：357.1(M+H)+
步骤3
4-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苯甲酸甲酯(100mg)的四氢呋喃(4ml)溶液中逐步加入氢化铝锂(21.3mg)，在20℃搅拌混合物1h。反应混合物中加入乙酸乙酯(10ml)和水(3ml)。过滤除去所得沉淀，滤液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发，得到黄色固体(4-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苯基)甲醇，粗产物直接用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.46(3H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz)，5.17(t，1H，J＝5.5Hz)，7.13(d，2H，J＝5.5Hz)，7.17(d，2H，J＝5.5Hz)，7.20(d，2H，J＝8.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)。
MS：329.2(M+H)+
步骤4
在0℃向(4-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)甲醇(89.3mg)的二氯甲烷(1ml)悬浮液中加入吡啶(0.11ml)和乙酰氯(42.5μl)，将混合物在相同温度搅拌1h。反应混合物中加入1N盐酸(10ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发，得到粗制绿色固体(77.6mg)。在0℃向粗制绿色固体的二氯甲烷溶液(3ml)中加入3-氯过苯甲酸(80.7mg)，在20℃搅拌混合物2h。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到褐色固体乙酸4-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苄基酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.77(3H，s)，2.14(3H，s)，3.10(3H，s)，5.12(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，11.1(1H，brs)。
MS：467.0(M+Na)+
步骤5
在20℃向乙酸4-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苄基酯(1.218g)的甲醇(24ml)悬浮液中加入碳酸钾(379mg)，搅拌混合物1h。反应混合物中加入0.1N盐酸(27.4ml)，混合物用氯仿(500ml)萃取，用硫酸镁干燥后蒸发，得到黄色固体N-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.87(3H，s)，3.09(3H，s)，4.72(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，10.83(1H，brs)。
MS：425.0(M+Na)+
步骤6
在20℃、氮气氛下，N-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(867.4mg)的甲醇(0.6ml)和氯仿(10ml)溶液中加入氧化锰(IV)(6.65g)，搅拌混合物19h。反应混合物通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液得到黄色固体N-{4-(4-甲酰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，粗产物直接用于下一步骤。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.20(3H，s)，3.26(3H，s)，7.63(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，10.00(1H，s)，12.5(1H，brs)。
步骤7
在20℃向N-{4-(4-甲酰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(360mg)的氯仿(7ml)悬浮液中加入(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基正膦(626mg)，搅拌混合物1h。蒸发反应混合物。残余物用硅胶(150ml)柱色谱法提纯(用己烷/乙酸乙酯(1:1-1:2)作为洗脱剂)，得到浅黄色固体(2E)-3-(4-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苯基)丙烯酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.93(3H，s)，3.10(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，6.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.48(4H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝16.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，10.39(1H，s)。
MS：493.1(M+Na)+
步骤8
在0℃向(2E)-3-(4-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)丙烯酸乙酯(306.5mg)的四氢呋喃(3ml)悬浮液中逐步加入硼氢化锂(271mg)，在20℃搅拌混合物6.5h。在0℃将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液(50ml)和氯仿(50ml)的混合物中。分离出有机层，用硫酸镁干燥，蒸发得到粗制黄色固体(300mg)。残余物用硅胶(80ml)柱色谱法提纯(用己烷/乙酸乙酯(1:2-1:5)作为洗脱剂)，得到浅黄色固体N-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.71(3H，s)，1.80-1.99(2H，m)，2.61-2.82(2H，m)，3.09(3H，s)，3.69(2H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，11.1(1H，s)。
MS：431.20(M+1)+
步骤9
在0℃向N-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(75mg)的四氢呋喃(0.7ml)溶液中加入三苯基膦(68.5mg)和四溴化碳(86.7mg)，在20℃搅拌混合物1h。反应混合物用制备型硅胶薄层色谱法提纯(用己烷/乙酸乙酯(1:2)作为洗脱剂)，得到无色油状物N-{4-[4-(3-溴丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.67(3H，s)，2.08-2.28(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，11.1(1H，s)。
MS：515.0(M+Na)+
步骤10
N-{4-[4-(3-溴丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(82mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.82ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(30.8mg)，在50℃搅拌混合物2h。冷却反应混合物至20℃，然后将水加入反应混合物，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发，得到粗产物(92.0mg)。粗产物用制备型硅胶薄层色谱法提纯得到N-{4-{4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]苯基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.72(3H，s)，1.90-2.13(2H，m)，2.60-2.79(2H，m)，3.09(3H，s)，3.74(2H，t，J＝7.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66-7.78(2H，m)，7.80-7.92(4H，m)，11.0(1H，s)。
MS：582.1(M+Na)+
步骤11
N-{4-{4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]苯基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(53.2mg)的乙腈(0.5ml)溶液中加入肼一水合物(46.1μl)，在50℃搅拌混合物30min。蒸发挥发分。混合物中加入氯仿(1ml)，过滤除去不溶物质。滤液用制备型NH硅胶薄层色谱法提纯(用氯仿/甲醇(10:1)作为洗脱剂)，得到黄色固体N-{4-[4-(3-氨基丙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.69(3H，s)，1.69-1.88(2H，m)，2.60-2.74(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(3H，s)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：428.2(M-H)-
步骤12
((E)-{[3-(4-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基-1，3-噻唑-4-基}苯基)丙基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMRCDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.50(9H，s)，1.87-1.97(2H，m)，2.01(3H，s)，2.69(2H，t，J＝8.1Hz)，3.09(3H，s)，3.41-3.54(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，8.38(1H，t，J＝5.1Hz)，9.87(1H，brs)，11.5(1H，s)。
MS：694.2(M+Na)+
步骤13
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.72-1.85(2H，m)，2.19(3H，s)，2.58-2.66(2H，m)，3.08-3.18(2H，m)，3.25(3H，s)，6.65-7.58(4H，brs)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，t，J＝5.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，12.4(1H，s)。
MS：472.1(M+H)+(游离型)
制备实施例62：
合成N-{4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
4-((E)-2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯用N-{5-[4-(甲硫基)苯基]-4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例53步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H x 1/3，s)，2.19(3H x 2/3，s)，2.54(3H，s)，3.85(3H，s)，6.55(1H x 1/3，d，J＝12.6Hz)，6.73(1H x 1/3，d，J＝12.6Hz)，7.17-7.72(8H+2H x 2/3，m)，7.84(2H x 1/3，d，J＝8.5Hz)，7.93(2H x 2/3，d，J＝8.5Hz)，12.31(1H，brs)。
MS：423.1(M-H)-
步骤2
4-((E)-2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯按照制备实施例32步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H x 1/5，s)，2.21(3H x 4/5，s)，3.24(3H x 1/5，s)，3.30(3H x 4/5，s)，3.84(3H x 1/5，s)，3.85(3H x 4/5，s)，6.64(1H x 1/5，d，J＝12.6Hz)，6.81(1H x 1/5，d，J＝12.6Hz)，7.31(1H x 4/5，d，J＝15.6Hz)，7.52(1H x 4/5，d，J＝15.6Hz)，7.30-8.11(8H，m)，12.24(1H x 1/5，s)，12.49(1H x 4/5，s)。
MS：479.0(M+Na)+
步骤3
4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.31(3H，s)，2.97-3.07(4H，m)，3.08(3H，s)，3.91(3H，s)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.87(4H，d，J＝8.1Hz)，8.75(1H，s)。
MS：481.0(M+Na)+
步骤4
N-{4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例53步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.96(4H，s)，3.24(3H，s)，4.43(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，12.33(1H，s)。
MS：453.1(M+Na)+
步骤5
将N-{4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(100mg)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(39.8mg)、三苯基膦(64mg)和四氢呋喃(2ml)在氮气氛下混合，然后在0℃将偶氮二甲酸二乙酯(40wt％甲苯溶液)(0.111ml)加入溶液，将混合物在20℃搅拌5h。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发。粗产物用制备型硅胶薄层色谱法提纯(用氯仿/甲醇(30:1)作为洗脱剂)，得到黄色泡沫状N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.30(3H，s)，2.95-3.00(4H，m)，3.09(3H，s)，5.15(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.92(10H，m)，9.31(1H，brs)。
MS：598.1(M+Na)+，574.0(M-H)-
步骤6
在氮气氛下，向N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(116.8mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.1ml)溶液中加入甲基肼(11.9μl)，在20℃搅拌混合物4h。真空浓缩反应混合物。将乙酸乙酯加入残余物，滤除沉淀。真空浓缩滤液得到粗制黄色固体(105.1mg)。粗产物用制备型硅胶薄层色谱法提纯(用氯仿/甲醇(30:1)作为洗脱剂)，得到浅黄色粉末。获得的粉末用乙腈洗涤，过滤收集沉淀，得到白色固体N-{4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(8.4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.91-3.02(4H，m)，3.24(3H，s)，4.51(2H，s)，5.98(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)，12.33(1H，brs)。
MS：468.0(M+H)+
制备实施例63：
合成N-{4-{2-[4-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
N-{4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用N-(4-[2-{4-(羟基甲基)苯基}乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺按照制备实施例61步骤9的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.90-3.10(4H，m)，3.23(3H，s)，4.67(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，12.33(21H，s)。
MS：491.0(M-H)-
步骤2
N-{4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(70mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入二甲酰亚氨基(diformimide)钠盐(13.5mg)，在20℃搅拌混合物10min。反应混合物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，蒸发得到粗制二甲酰亚胺(diformimide)化合物。将二甲酰亚胺化合物悬浮于浓盐酸(200μl)、乙醇(2ml)和甲醇(0.5ml)。在20℃搅拌反应混合物3h，然后在50℃搅拌3h。蒸发挥发分。残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取，用硫酸镁干燥后蒸发，得到粗制N-{4-(2-{4-[氨基甲基]苯基}乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，粗产物直接用于下一步骤。
MS：428.8(M+H)+
步骤3
((E)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基-1，3-噻唑-4-基}乙基)苄基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.51(9H，s)，2.30(3H，s)，2.98(4H，s)，3.08(3H，s)，4.57(2H，d，J＝5.1Hz)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，8.54(1H，t，J＝5.1Hz)，8.79(1H，s)，11.53(1H，s)。
MS：672.2(M+H)+
步骤4
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.90-3.05(4H，m)，3.25(3H，s)，4.31(2H，d，J＝6.2Hz)，6.65-7.73(4H，brs)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，12.35(1H，s)。
MS：506.0(M-H)-
制备实施例64：
合成4-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
步骤1
4-(4-碘苯基)-2-氧代丁酸乙酯用3-(4-碘苯基)丙酸乙酯按照制备实施例47步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.15(2H，t，J＝7.5Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.0Hz)，7.61(8.5Hz)。
MS：331.0(M-H)-
步骤2
3-溴-4-(4-碘苯基)-2-氧代丁酸乙酯按照制备实施例46步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝7.5，14.6Hz)，3.47(1H，dd，J＝7.5，14.6Hz)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，5.21(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：369.2
步骤3
将3-溴-4-(4-碘苯基)-2-氧代丁酸乙酯(1.32g)溶于乙醇(26ml)，然后将硫脲(244mg)加入溶液。将反应混合物在氮气氛下回流1h。真空蒸发冷却的反应混合物。粗产物与***研磨得到浅黄色固体2-氨基-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氢溴酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.31(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：389.0(M+H)+，411.0(M+Na)+
步骤4
在氮气氛下将2-氨基-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯氢溴酸盐(1.386g)溶于二氯甲烷(14ml)。然后在0℃将吡啶(0.765ml)和乙酰氯(0.336ml)滴加到溶液。在20℃搅拌反应混合物1h。有机溶液用1N盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用二异丙醚洗涤，得到白色固体2-(乙酰基氨基)-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67(2H，d，J＝8.0Hz)，12.44(1H，s)。
MS：431.0(M+H)+，453.0(M+Na)+
步骤5
N-[4-甲酰基-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺按照制备实施例46步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，4.48(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，10.00(1H，s)。
MS：409.0(M+Na)+
步骤6
N-{5-(4-碘苄基)-4-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例45步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.07(3H x 2/3，s)，2.15(3H x 1/3，s)，3.96(2H x 2/3，s)，4.12(2H x 1/3，s)，6.63(1H x 2/3，d，J＝12.6Hz)，6.70(1H x 2/3，d，J＝12.6Hz)，6.94(2H x 2/3，d，J＝8.0Hz)，6.99(2H x 1/3，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H x 1/3，d，J＝15.6Hz)，7.25(1H x 1/3，d，J＝15.6Hz)，7.39(2H x 2/3，d，J＝9.0Hz)，7.56(2H x 1/3，d，J＝8.5Hz)，7.62(2H x 2/3，d，J＝8.0Hz)，7.65(2H x 1/3，d，J＝8.5Hz)，8.00(2H x 2/3，d，J＝8.5Hz)，8.22(2H x 1/3，d，J＝8.5Hz)，9.85(1H x 1/3，s)，10.18(1H x 2/3，s)。
MS：528.0(M+H)+
步骤7
N-{5-(4-碘苄基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{5-(4-碘苄基)-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的混合物(Z:E＝2:1)(558.2mg)的甲醇(2.8ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5.5ml)溶液中加入乙酸钯(II)(49.6mg)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(109mg)和三乙胺(308μl)。在25℃向溶液中通入一氧化碳气体30min。然后在70℃、一氧化碳气氛下搅拌反应混合物6h。冷却反应混合物至25℃，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发，得到粗制黄色泡沫状物(645mg)。粗制泡沫状物用硅胶快速柱色谱法提纯(用甲苯/乙酸乙酯(2:1-3:2)作为洗脱剂)，与***研磨得到N-{5-(4-(甲氧基羰基)苄基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{5-(4-(甲氧基羰基)苄基)-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的黄色固体混合物(Z:E＝2:3)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.09(3H x 2/5，s)，2.20(3H x 3/5，s)，3.91(3H，s)，4.10(2H x 2/5，s)，4.25(2H x 3/5，s)，7.27(2H x 2/5，s)，7.14(1H x 3/5，d，J＝15.6Hz)，7.25(2H x 2/5，d，J＝9.0Hz)，7.29(1H x 3/5，d，J＝15.6Hz)，7.31(2H x 3/5，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H x 2/5，d，J＝9.0Hz)，7.57(2H x 3/5，d，J＝8.5Hz)，7.97(2H x 2/5，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H x 2/5，d，J＝9.0Hz)，8.00(2H x 3/5，d，J＝8.5Hz)，8.20(2H x 3/5，d，J＝9.0Hz)，9.55(1H x 3/5，brs)，10.11(1H x 2/5，brs)。
MS：460.1(M+Na)+
步骤8
4-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.20(3H，s)，2.80(4H，s)，3.40-3.67(2H，m)，3.83(2H，s)，3.90(3H，s)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，8.96(1H，brs)。
MS：410.2(M+H)+，432.2(M+Na)+
步骤9
4-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]苯甲酸甲酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，2.20(2H，s)，2.83(4H，s)，3.88(2H，s)，3.89(3H，s)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，9.09(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS：652.3(M+H)+，652.3(M+Na)+
步骤10
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.83(3H，s)，3.96-4.10(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(4H，s)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.71(1H，s)，12.01(1H，s)。
MS：452.2(M+H)-(游离型)
制备实施例65：
合成4-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐
步骤1
4-{[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸甲酯用制备实施例64步骤8的化合物按照制备实施例52步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.81(4H，s)，3.86(2H，s)，3.90(3H，s)，6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，8.48-9.69(1H，brs)。
MS：510.2(M+H)+，532.3(M+Na)+
步骤2
将4-{[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸甲酯(287.7mg)、1N氢氧化钠(1.41ml)和乙醇(2.9ml)混合，将混合物回流3h。在冷却至25℃后，真空除去有机溶剂。水溶液用1N盐酸酸化(pH＝4)，真空滤出沉淀得到312.5mg浅黄色固体。在氮气氛下将固体溶于吡啶(4.3ml)，然后在0℃将乙酰氯(0.12ml)滴加到溶液。在25℃搅拌反应混合物3h，真空除去吡啶。将残余物悬浮于水，用1N盐酸酸化。真空收集沉淀。固体用水和***洗涤，得到浅黄色固体4-{[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，2.08(3H，s)，2.70-2.90(4H，m)，3.92(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，9.24(1H，s)，12.00(1H，s)，12.84(1H，brs)。
MS：494.4(M-H)-
步骤3
4-{[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸(50mg)的0.5ml二氯甲烷溶液中加入甲胺盐酸盐(10.7mg)、1-羟基苯并***(20.4mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(55.3μl)，然后在25℃搅拌混合物3h。反应混合物用10ml氯仿稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥后真空蒸发。残余物与乙酸乙酯和二异丙醚研磨，过滤收集得到浅黄色固体{4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.51(9H，s)，2.23(3H，s)，2.83(4H，s)，2.95(3H，s)，3.09(3H，s)，3.82(2H，s)，6.47-6.81(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，8.50-9.09(1H，brs)。
MS：523.3(M+H)+，545.2(M+Na)+
步骤4
在0℃将{4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(39.1mg)和三氟乙酸(1ml)混合。在25℃搅拌反应混合物2h，真空浓缩。将残余物加入氯仿(20ml)和1N氢氧化钠(10ml)。分离出有机层，用硫酸镁干燥，蒸发得到黄色油状物(33.3mg)。将粗制黄色油状物N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(45.8mg)和四氢呋喃(0.5ml)在氮气氛下混合，在25℃搅拌混合物34h。反应混合物中加入N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(11mg)，在50℃搅拌混合物3h。然后真空浓缩混合物。残余物用制备型硅胶薄层色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1)作为洗脱剂)，得到无色油状物[(E)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯(12.9mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.21(3H，s)，2.85(4H，s)，2.96(3H，brs)，3.08(3H，brs)，3.86(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，8.81-9.21(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：665.3(M+H)+，687.2(M+Na)+
步骤5
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，2.88(3H，s)，2.96(3H，s)，3.97(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(4H，s)，9.70(1H，s)，12.01(1H，s)。
MS：465.2(M+H)+(游离型)
制备实施例66：
合成4-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
步骤1
{4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{4-[(甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯用制备实施例65步骤2的化合物按照制备实施例65步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.78-2.89(4H，m)，3.00(3H，d，J＝4.8Hz)，3.83(2H，s)，6.20(2H，d，J＝4.8Hz)，6.36-6.78(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，8.60-9.09(1H，brs)。
MS：509.2(M+H)+，531.2(M+Na)+
步骤2
[(E)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{4-[(甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例65步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，2.22(3H，s)，2.83(4H，s)，2.99(3H，d，J＝4.8Hz)，3.86(2H，s)，6.16(1H，d，J＝4.0Hz)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，8.77-9.10(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS：651.3(M+H)+，673.3(M+Na)+
步骤3
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.8Hz)，2.86(4H，s)，3.98(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(4H，s)，7.74(2H，d，J＝8.1Hz)，8.38(2H，d，J＝4.4Hz)，9.62(1H，s)，11.99(1H，s)。
MS：451.3(M+H)-(游离型)
制备实施例67：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺二盐酸盐
步骤1
N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(500mg)的乙酸(3ml)溶液中加入二甲胺盐酸盐(169mg)和多聚甲醛(62.2mg)，将混合物在100℃(浴温)搅拌2h。真空除去溶剂，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发。粗制化合物用硅胶快速柱色谱法提纯(用二氯甲烷/甲醇(100:1)→(20:1)作为洗脱剂)，得到黄色无定形物N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-MR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.26(6H，s)，3.47(2H，s)，6.63(1H，d，J＝12.6Hz)，6.70(1H，d，J＝12.6Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，8.03(2H，d，J＝9.0Hz)，10.20(1H，brs)。
MS：347(M+H)+，369(M+Na)+
步骤2
N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.19(6H，s)，2.23(3H，s)，2.80(4H，s)，3.30(2H，s)，3.56(2H，s)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(2H，d，J＝8.4Hz)，8.54-8.84(1H，brs)。
MS：317.2(M-H)-
步骤3
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例45步骤7的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(6H，s)，2.22(3H，s)，2.87(4H，s)，3.36(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，8.89-9.97(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：561.3(M+H)+，583.3(M+Na)+
步骤4
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.66(3H，s)，2.68(3H，s)，2.96(4H，s)，4.37(2H，d，J＝4.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(4H，s)，10.08(1H，s)，10.64(1H，t，J＝4.8Hz)，12.33(1H，s)。
MS：361.1(M+H)+
制备实施例68：
合成N-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺二盐酸盐
步骤1
N-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(6H，s)，2.34-2.59(4H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.56(2H，s)，3.58-3.69(2H，m)，6.62(1H，d，J＝12.6Hz)，6.68(1H，d，J＝12.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝9.0Hz)，10.18(1H，s)。
MS：452.0(M+Na)+
步骤2
在氮气氛下将N-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1080mg)、甲醇(2ml)、四氢呋喃(2ml)、乙酸(0.3ml)混合，然后与10％钯碳(150mg)混合。在3atm氢气氛、25℃下搅拌混合物3h。反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液得到粗产物(192.3mg)。残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到粉红色无定形物(124.7mg)。将粉红色无定形物(124.7mg)、N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(93.6mg)和四氢呋喃(2ml)在氮气氛下混合。在25℃搅拌反应混合物14h。，真空浓缩。残余物用制备型硅胶薄层色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1)作为洗脱剂)，得到无色油状物((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯(121.mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.06(3H，s)，2.24(3H，s)，2.20-2.32(2H，m)，2.33-2.44(2H，m)，2.74-2.96(4H，m)，3.30-3.45(4H，m)，3.52-3.65(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.85-10.17(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：644.3(M+H)+，666.1(M+H)+
步骤3
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.03(3H，s)，2.16(3H，s)，2.75-3.15(8H，m)，3.16-3.63(4H，m)，4.40(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(4H，s)，10.07(1H，s)，11.29(1H，brs)，12.33(1H，s)MS：444.2(M+H)+(游离型)
制备实施例69：
合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐
步骤1
N-{5-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.54-2.66(4H，m)，2.80(3H，s)，3.19-3.34(4H，m)，3.58(2H，s)，6.61(1H，d，J＝12.1Hz)，6.69(1H，d，J＝12.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.04(2H，d，J＝8.5Hz)，10.09(1H，s)。
MS：467.2(M+H)+，488.1(M+Na)+
步骤2
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例68步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)，2.41-2.56(4H，m)，2.76(3H，s)，2.80-2.89(4H，m)，3.12-3.27(4H，m)，3.42(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.57-9.61(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：680.3(M+H)-，702.2(M+Na)-
步骤3
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.97(4H，s)，3.00(3H，s)，3.05-3.28(4H，m)，3.28-3.48(2H，m)，3.59-3.81(2H，m)，4.35-4.60(2H，brs)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(4H，s)，9.84(1H，s)，10.64-10.89(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS：480.1(M+H)-(游离型)
制备实施例70：
合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-(4-硫代吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐
步骤1
N-[4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-(4-硫代吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.57-2.86(8H，m)，3.53(2H，s)，6.62(1H，d，J＝12.6Hz)，6.68(1H，d，J＝12.6Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)，8.0332(2H，d，J＝9.0Hz)，10.16(1H，s)。
MS：405.1(M+H)+，427.1(M+Na)+
步骤2
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(4-硫代吗啉基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例68步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.63(8H，s)，2.80-2.90(4H，m)，3.39(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.82-9.39(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：619.3(M+H)+，641.2(M+Na)+
步骤3
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.69-2.87(2H，m)，2.97(4H，s)，3.02-3.19(4H，m)，3.48-3.61(2H，m)，4.42(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，s)，9.86(1H，s)，1051-10.69(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS：419.2(M+H)-(游离型)
制备实施例71：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.72，2.85(3H，s)，2.89，2.98(3H，s)，3.16(4H，m)，4.01(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.87-7.95(1H，m)，9.21(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS：490(M+H)+
步骤2
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.85(3H，s)，2.86-2.98(5H，m)，3.22(2H，dd，J＝8.9，5.3Hz)，4.01(2H，d，J＝5.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，t，J＝5.3Hz)，10.15(2H，br)，12.38(1H，s)。
MS：390(M+H)+(游离型)
步骤3
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.85(3H，s)，2.85-2.94(2H，m)，2.97(3H，s)，3.17-3.26(2H，m)，4.00-4.04(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H，t，J＝5.4Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS：632(M+H)+
步骤4
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.84(3H，s)，2.89-2.695(2H，m)，2.98(3H，s)，3.19-3.26(2H，m)，3.99(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(4H，br)，7.97(1H，br)，9.86(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS：432(M+H)+(游离型)
制备实施例72：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.14(3H，s)，2.55(2H，m)，2.73-2.94(8H，m)，3.14(2H，dd，J＝9.1，6.1Hz)，3.37(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，m)，9.21(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS：504(M+H)+
步骤2
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.57(2H，m)，2.81(3H，s)，2.84-2.98(5H，m)，3.20(2H，dd，J＝8.9，5.4Hz)，3.36(2H，dd，J＝12.8，7.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，t，.J＝5.4Hz)，10.04(2H，br)，12.35(1H，br)。
MS：403(M+H)+(游离型)
步骤3
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.14(3H，s)，2.80(3H，s)，2.81-2.93(2H，m)，2.94(3H，s)，3.13-3.29(6H，m)，3.34-3.43(2H，m)，7.17(2H，d)，7.42(2H，d)，7.89(1H，m)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.34(1H，m)。
MS：646(M+H)+
步骤4
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.56(2H，m)，2.81(3H，s)，2.87-2.95(5H，m)，3.19(2H，m)，3.34(2H，m)，7.11-7.38(4H，m)，7.43(4H，s)，8.02(1H，m)，8.55(1H，br)，9.88(1H，br)，12.36(1H，s)。
MS：445(M+H)+(游离型)
制备实施例73：
合成2-(乙酰基氨基)-N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，1.79(3H，s)，2.14(3H，s)，2.84(2H，m)，3.16-3.22(6H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H，m)，9.21(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS：490(M+H)+
步骤2
2-(乙酰基氨基)-N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.79(3H，s)，2.15(3H，s)，2.90-2.98(2H，dd，J＝10.1，6.6Hz)，3.14-3.26(6H，m)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97-8.06(2H，m)，10.18(2H，br)，12.35(1H，s)。
MS：390(M+H)+(游离型)
步骤3
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，1.79(3H，s)，2.15(3H，s)，2.89(2H，m)，3.18(6H，m)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95(2H，m)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：632(M+H)+
步骤4
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.79(9H，s)，2.16(9H，s)，2.91(2H，m)，3.10-3.25(6H，m)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(4H，br)，7.97(1H，br)，8.08(1H，br)，9.83(1H，s)，12.36(1H，s)。
MS：432(M+H)+(游离型)
制备实施例74：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.79-2.89(5H，m)，3.05-3.32(6H，m)，7.04-7.14(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，br)，9.20(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：526(M+H)+
步骤2
2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.89(3H，s)，2.89-3.27(8H，m)，7.12(1H，t，J＝5.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，t，J＝5.。4Hz)，9.95(2H，br)，12.36(1H，s)。
MS：425(M+H)+(游离型)
步骤3
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.80-2.97(5H，m)，3.00-3.14(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)，7.11(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，m)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.37(1H，s)。
MS：668(M+H)+
步骤4
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.90-2.96(5H，m)，3.08(2H，m)，3.19-3.29(4H，q)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(4H，br)，8.07(1H，m)，9.87(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS：467(M+H)+(游离型)
制备实施例75：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.14(3H，s)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(3H，s)，2.84-2.88(6H，m)，2.93(3H，s)，347(3H，m)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS：659(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.50-2.60(6H，m)，2.79(3H，s)，2.87(3H，s)，2.94(3H，s)，3.39-3.64(2H，m)，7.09-7.26(4H，m)，7.46(4H，br)，9.96(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：460(M+H)+(游离型)
制备实施例76：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-{3-[苄基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[({3-[苄基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.83(9H，s)，1.50(9H，s)，1.98-2.15(3H，m)，2.60-2.63(2H，m)，2.80-2.90(5H，m)，3.17-3.21(2H，m)，3.42-3.47(2H，m)，4.50-4.57(2H，m)，7.12-7.43(9H，m)，7.95(1H，m)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.4(1H，s)。
MS：722(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16，2.30(3H，s)，2.64(2H，m)，2.64(2H，m)，2.80-2.90(5H，m)，3.14-3.25(2H，m)，3.43-3.47(2H，m)，4.51-4.57(2H，m)，7.08-7.42(9H，m)，8.02-8.04(1H，m)，9.83-9.87(1H，m)，12.36(1H，m)。
MS：522(M+H)+(游离型)
制备实施例77：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，1.68(2H，tt，J＝6.8Hz)，2.14(3H，s)，2.30(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(3H，s)，2.82-2.95(2H，m)，2.92(3H，s)，3.10-3.28(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，br)，12.3(1H，br)。
MS：682(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.69(2H，m)，2.16(2H，s)，2.31(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(3H，s)，2.87-2.95(2H，m)，2.93(3H，s)，3.16-3.24(4H，m)，3.57(3H，s)，7.11-7.44(4H，m)，8.06-8.23(1H，m)，9.83-9.92(1H，m)，12.35(1H，s)。
MS：460(M+H)+(游离型)
制备实施例78：
合成(2R)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({(2R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，1.60-1.93(3H，m)，2.06-2.30(1H，m)，2.14(3H，s)，2.66-3.14(10H，m)，3.20-3.50(2H，m)，4.89(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，9.92(1H，s)，11.41(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS：694(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.60-2.00(3H，m)，2.15，2.48(3H，s x2)，2.65-3.50(12H，m)，3.60-3.75(2H，m)，7.09-7.17(2H，d x2)，7.23-7.31(2H，d x2)，7.47(3H，br)，9.94(1H，br)，12.35，12.59(1H，s x2)。
MS：472(M+H)+(游离型)
制备实施例79：
合成(2S)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({(2S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(3H，s)，1.50(9H，s)，1.60-1.94(H，m)，2.14(3H，s)，2.10-2.36(1H，m)，2.67-3.11(10H，m)，3.30-3.52(2H，m)，4.88(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，9.92(1H，s)，11.41(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS：694(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.60-2.00(3H，m)，2.15，2.48(3H，s x2)，2.65-3.50(12H，m)，3.60-3.75(2H，m)，7.09-7.17(2H，d x2)，7.23-7.31(2H，d x2)，7.47(3H，br)，9.94(1H，br)，12.35，12.59(1H，s x2)。
MS：472(M+H)+(游离型)
制备实施例80：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.57(9H，s)，2.15(3H，s)，2.87(2H，dd，J＝8.8，6.5Hz)3.02(3H，s)，3.19-3.28(2H，dd，J＝9.0，5.5Hz)，3.30-3.36(2H，m)，3.59(2H，dd，J＝12.0，6.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS：675(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.88-2.96(2H，m)，3.03(3H，s)，3.20-3.30(4H，m)，3.33-3.60(2H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.26-7.46(2H，d)，7.46(4H，br)，8.27(1H，t)，9.94(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS：453(M+H)+(游离型)
制备实施例81：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(4-吡啶基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐
步骤1
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40-1.50(18H，br)，2.15(3H，s)，2.89(2H，m)，3.22(2H，m)，4.39(2H，d，J＝5.7Hz)，7.09-7.18(2H，m)，7.32-7.44(3H，m)，7.66(1H，m)，8.43-8.62(3H，m)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.40(1H，s)。
MS：660(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.92(2H，m)，3.13-3.28(2H，m)，4.63(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(4H，br)7.93(2H，d，J＝6.3Hz)，8.88(3H，m)，10.00(1H，s)，12.43(1H，s)。
MS：438(M+H)+(游离型)
制备实施例82：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐
步骤1
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[(3-吡啶基甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.16(3H，s)，2.89(2H，dd，J＝8.6，6.7Hz)，3.22(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，s x2，J＝5.7Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，8.50(2H，s x2，J＝5.0Hz)，8.62(1H，dd，J＝5.0，5.7Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.41(1H，s)。
MS：660(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.92(2H，m)，3.23(2H，m)，4.56(2H，m)，7.10-7.31(4H，m)，7.45(4H，br)，8.01(1H，dd，J＝8.1，5.9Hz)，8.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.84(2H，s)，8.96(1H，s)，12.45(1H，s)。
MS：438(M+H)+(游离型)
制备实施例83：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[({2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)，2.88(2H，m)，3.25-3.31(6H，m)，3.38(2H，s)，7.15-7.44(7H，m)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，br)，8.11(1H，？br)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：730(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.90(2H，br)，3.20(6H，m)，7.11-7.31(9H，m)，7.38(3H，s)，8.06-8.16(2H，m)，9.75(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS：508(M+H)+(游离型)
制备实施例84：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.39-1.50(4H，m)，1.57(9H，s)，2.14(3H，s)，2.29(2H，br)，2.79(3H，s)，2.84-2.94(2H，m)，2.94(3H，s)，3.15-3.23(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，br)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：696(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39-1.56(4H，m)，2.16(2H，m)，2.29(3H，s)，2.83-2.98(5H，m)，3.06-3.28(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，br)，8.06(1H，br)，9.79(1H，s)。
MS：474(M+H)+(游离型)
制备实施例85：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(苄基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[3-(苄基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，2.15(3H，s)，2.45(2H，t，J＝7.2Hz)，2.73(2H，m)，3.20(2H，m)，3.39(2H，m)，4.26(2H，d，J＝5.8Hz)，7.15-7.28(7H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，t，J＝5.5Hz)，8.40(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)，11.4(1H，br)，12.3(1H，br)。
MS：730(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，m)，3.20(2H，m)，3.39(2H，m)，3.63(2H，m)，4.27(2H，d，J＝5.8Hz)，7.11-7.37(9H，m)，7.37(4H，s)，8.09(1H，t，J＝5.5Hz)，8.43(1H，t，J＝6.0Hz)，9.74(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：508(M+H)+(游离型)
制备实施例86：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[6-(二甲基氨基)-6-氧代己基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[6-(二甲基氨基)-6-氧代己基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.13-1.50(24H，m)，2.14(3H，s)，2.24(2H，t，J＝8.0Hz)，2.78(3H，s)，2.88(2H，m)，2.92(3H，s)，3.07-3.25(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，t，J＝5.52Hz)，9.94(1H，s)，11.4(1H，s)，12.3(1H，s)。
MS：710(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27-1.34(2H，m)，1.47(4H，m)，2.16(3H，s)，2.26(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79(3H，s)，2.94(3H，s)，2.90-2.94(2H，m)，3.17(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(4H，br)，8.05(1H，t，J＝5.4Hz)，9.93(1H，s)。
MS：488(M+H)+(游离型)
制备实施例87：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺二盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.58(9H，br)，1.62(2H，m)，2.14(3H，s)，2.31(6H，m)，2.88(2H，m)，2.19(4H，m)，3.58(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，t，J＝5.2Hz)，9.94(1H，s)，11.45(1H，s)，12.30(1H，s)。
MS：696(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.90-2.00(2H，br)，2.17(3H，s)，2.83-3.15(6H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.30-3.44(2H，m)，3.77-4.00(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(4H，br)，8.20(1H，t，J＝5.5Hz)，9.92(1H，s)，11.01(1H，s)，12.38(1H，s)。
MS：474(M+H)+(游离型)
制备实施例88：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.41(9H，br)，1.49(9H，br)，1.64(2H，t，J＝6.9Hz)，1.90(2H，m)，2.14(3H，s)，2.17(2H，m)，2.91(2H，m)，3.16(6H，m)，3.32(2H，m)，7.16(2H，d，J＝84Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(1H，t，J＝5.6Hz)，9.93(1H，br)，11.73(1H，br)。
MS：694(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.65(2H，m)，1.91(2H，m)，2.16(3H，s)，2.20(2H，q，J＝7.5Hz)，2.90(2H，m)，3.02-3.27(6H，m)，3.33(2H，t，J＝7.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，br)，9.92(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：472(M+H)+(游离型)
制备实施例89：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-己基-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(己基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.85(3H，t，J＝6.4Hz)，1.25(9H，s)，1.35-1.60(17H，br)，2.14(3H，s)，2.88(2H，m)，3.15(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，t，J＝5.7Hz)，10.00(1H，br)，11.60(1H，br)。
MS：653(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6(+D2O))，δ(ppm)：0.86(3H，t，J＝6.53Hz)，1.18-1.57(8H，m)，2.16(3H，s)，2.91(2H，dd，J＝9.5，6.0Hz)，3.16(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，br)，9.91(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS：431(M+H)+(游离型)
制备实施例90：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-氧代-4-(1-哌啶基)丁基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-氧代-4-(1-哌啶基)丁基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例制备32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.59(20H，m)，1.69(2H，m)，2.14(3H，s)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.89(4H，m)，3.32-3.45(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，t，J＝5.2Hz)，9.94(1H，s)，11.43(1H，br)。
MS：722(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30-1.79(8H，m)，2.16(3H，s)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.92(2H，m)，3.18(4H，m)，3.38(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(4H，br)，8.09(1H，t，J＝6.0Hz)，9.87(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS：500(M+H)+(游离型)
制备实施例91：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(4-吗啉基)-4-氧代丁基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(4-吗啉基)-4-氧代丁基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40(9H，s)，1.50(9H，s)，1.71(2H，m)，2.14(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz)，2.89(2H，dd，J＝10.1，6.9Hz)，3.19(4H，m)，3.42(4H，m)，3.51(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.99(2H，t，J＝5.3Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS：724(M+Na)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70(2H，m)，2.16(3H，s)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz)，2.91(2H，m)，3.19(4H，m)，3.42(4H，m)，3.53(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(4H，br)，8.07(1H，t，J＝5.0Hz)，9.89(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS：502(M+H)+(游离型)
制备实施例92：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.18(3H，s)，2.45(3H，s)，2.82-3.00(2H，m)，3.17-3.30(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(2H，s)，11.43(1H，s)，12.45(1H，s)。
MS：691(M+Na)+
步骤2
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例32步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.18(3H，s)，2.81-3.03(2H，m)，3.18(3H，s)，3.19-3.30(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.93(2H，d，J＝9.0Hz)，9.92(1H，s)，10.34(1H，s)，11.42(1H，s)，12.52(1H，s)。
MS：723(M+Na)+
步骤3
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.20(3H，s)，2.84-3.07(2H，m)，3.17-3.32(2H，m)，3.18(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(4H，br)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)，9.76(1H，s)，10.42(1H，s)。
MS：501(M+H)+(游离型)
制备实施例93：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.40(3H，d，J＝7.0Hz)，1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.95(2H，m)，3.00(3H，s)，3.10(3H，s)，3.26(2H，m)，5.01(1H，dt，J＝7.0Hz)，6.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.57(1H，br)，10.20(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS：646(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.23(3H，d)，2.16(3H，s)，2.84(3H，s)，2.87-2.95(2H，m)，3.03(3H，s)，3.15-3.24(2H，m)，3.56(1H，s)，4.78(3H，t，J＝7.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝7.0Hz)，9.67(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：446(M+H)+(游离型)
制备实施例94：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[(1S)-1-苄基-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[(1S)-1-苄基-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.52(9H，s)，2.22(3H，s)，2.68(3H，s)，2.84-2.97(5H，m)，3.06(2H，d，J＝7.5Hz)，3.17(H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，5.26(1H，q，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14-7.33(5H，m)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，9.96(1H，br)，10.19(1H，s)，11.61(1H，s)。
MS.722(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.82-3.15(13H，m)，4.91(1H，q，J＝6.7Hz)，7.09(4H，s)，7.16-7.31(5H，m)，7.36(4H，br)，8.31(1H，d，J＝7.7Hz)，9.71(1H，s)，12.33(1H，s)。
MS：522(M+H)+(游离型)
制备实施例95：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.94(2H，dd，J＝7.0Hz)，3.01(3H，s)，3.14(3H，s)，3.26(2H，dd，J＝7.0Hz)，3.78-3.86(3H，br)，5.04(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，9.70(1H，br)，10.20(1H，s)，11.61(1H，s)。
MS：662(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16，2.19(3H，s x2)，2.85-3.50(10H，m)，3.60-3.69(2H，m)，4.81(1H，m)，7.14(2H，m)，2.27(2H，m)，7.39(4H，br)，7.91(1H，br)，8.48(1H，br)，9.77，9.94(1H，s x2)，12.37，12.61(1H，s x2)。
MS：462(M+H)+(游离型)
制备实施例96：
合成2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-{(1S，2S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基丙基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺盐酸盐
步骤1
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[({(1S，2S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基丙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.48(9H，s)，1.52(9H，s)，2.22(3H，s)，2.95(2H，m)，2.99(3H，s)，3.16(3H，s)，3.20-3.32(2H，m)，4.06-4.12(2H，m)，5.02(1H，dd，J＝9.0，1.5Hz)，6.55(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，9.70(1H，br)，10.20(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS：676(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.35(3H，d，J＝6.5Hz)，2.19(3H，s)，2.85-2.97(6H，m)，3.11(3H，s)，3.26(2H，m)，4.67(1H，br)，5.40(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(4H，br)，8.43(3H，br)，9.93(1H，s)，12.59(1H，s)。
MS：475(M+H)+(游离型)
制备实施例97：
合成(2S)-2-[({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]-N1，N1-二甲基戊二酰胺盐酸盐
步骤1
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[({(1S)-4-氨基-1-[(二甲基氨基)羰基]-4-氧代丁基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例34步骤2的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，1.86-2.19(2H，m)，2.22-2.37(5H，m)，2.89(2H，m)，2.99(3H，s)，3.05-3.16(5H，m)，3.20-3.41(1H，m)，5.06(1H，m)，6.27(1H，br)，6.35(1H，br)，6.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，10.21(1H，s)，10.55(1H，br)，11.62(1H，s)。
MS：703(M+H)+
步骤2
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-2.00(2H，m)，2.16(5H，m)，2.84(3H，s)，2.91(2H，m)，3.08(3H，s)，3.19(2H，m)，4.75(1H，m)，6.79(1H，m)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(4H，br)，8.13(1H，d)，9.77(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：503(M+H)+(游离型)
制备实施例98：
合成N-{4-[2-(4-{[亚氨基(甲基氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
标题化合物用制备实施例50步骤2的化合物按照制备实施例58的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.79(3H，s)，2.86(4H，s)，3.18(3H，s)，4.08(2H，s)，4.43(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs)。
MS：486(M+H)+
制备实施例99：
合成(2S)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺二盐酸盐
步骤1
{4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.74-2.93(2H，m)，3.12-3.29(2H，m)，3.22(3H，s)，3.59(3H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.21(1H，s)，12.34(1H，s)。
MS：471.1(M+Na)+
步骤2
在5-10℃(在冰冷却下)，步骤1化合物(3.93g)的THF(80mL)溶液中缓慢(于15min内)加入氢化铝锂(499mg)。在5℃搅拌混合物1h。在冰冷却下缓慢加入30mL酒石酸钾钠水溶液(1M)，然后在室温搅拌混合物0.5h。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩得到浅黄色油状物。将油状物与IPE和EtOAc研磨，得到浅黄色粉末(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-甲酰基-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.67g)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.19(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.22(2H，t，J＝7.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，s)，9.77(1H，s)，12.68(1H，s)。
MS：390(M+H)+
步骤3
在5℃，步骤2化合物(200mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入(2S)-2-(N，N-二甲基氨基羰基)吡咯烷盐酸盐和二异丙基乙胺(0.27ml)。在5℃搅拌混合物10min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(327mg)，搅拌混合物3h。加入NH4Cl水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。所得粗制混合物用硅胶柱色谱法提纯(用混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝15/1)作为洗脱剂)，得到浅黄色无定形物(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({(2S)-2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.67-1.99(4H，m)，2.24(3H，s)，2.04(4H，s)，2.14(3H，s)，2.95-3.14(5H，m)，3.42-3.58(2H，m)，3.68-3.83(1H，m)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS：516(M+H)+
步骤4
(2S)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.70-2.10(4H，m)，2.22(3H，s)，2.39(1H，q，J＝84Hz)，2.77(4H，m)，2.91(3H，s)，3.03(3H，s)，3.30-3.81(6H，m)，6.58(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.82(1H，br)。
MS；416(M+H)+
步骤5
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({(2S)-2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.52(9H，s)，1.76-1.92(4H，m)，2.04-2.14(1H，m)，2.43(1H，dd，J＝8.1，8.0Hz)，2.45(3H，s)，2.85(2H，s)，3.07(3H，s)，3.51(1H，dd，J＝5.7，8.0Hz)，3.60(1H，d，J＝14.3Hz)，3.84(1H，d，J＝14.3Hz)，6.37(1H，t，J＝2.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，10.23(1H，s)，11.62(1H，br)。
MS：658(M+H)+
步骤6
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.60-1.98(2H，br)，1.98-2.16(1H，br)，2.16(3H，s)，2.85(3H，s)，2.95(7H，br)，3.00-3.30(1H，br)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(4H，br)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，9.65(1H，br)，10.21(1H，s)，12.35(1H，s)。
MS：458(M+H)+(游离型)
制备实施例100：
合成3-[({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)(甲基)氨基]-N，N-二甲基丙酰胺二盐酸盐
步骤1
(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({[3-(N，N-二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用制备实施例99步骤2的化合物按照制备实施例99步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，2.24(3H，s)，2.47(2H，t，J＝6.2Hz)，2.74(2H，t，J＝6.2Hz)，2.82-2.88(4H，m)，2.93(3H，s)，2.97(3H，s)，3.59(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，s)。
MS：490(M+H)+
步骤2
步骤1化合物(100mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入***(35％，87.6μl)。此悬浮液中加入0.05ml MeOH。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(433mg)，搅拌混合物12h。混合物中加入水和1N NaOH以调节水相的pH(约pH 8-9)。混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。所得油状物用硅胶柱色谱法提纯(用混和溶剂CH2Cl2/MeOH 15/1作为洗脱剂)，得到浅黄色油状物{4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[[3-(N，N-二甲基氨基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(90.4mg)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.51(9H，s)，2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，2.45(2H，m)，2.62(2H，m)，2.80(4H，s)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.35(2H，s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS：504(M+H)+
步骤3
3-[({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)(甲基)氨基]-N，N-二甲基丙酰胺按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.19(3H，s)，2.22(2H，s)，2.43-2.51(2H，m)，2.62-2.71(4H，m)，2.78(3H，s)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.33(2H，s)，3.65(1H，m)，3.75(1H，m)，6.58(2H，d，J＝8.3Hz)，6.87(2H，d，J＝8.3Hz)。
MS：404(M+H)+
步骤4
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[[3-(N，N-二甲基氨基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.49(2H，dd，J＝6.5，5.5Hz)，2.71(2H，dd，J＝6.5，5.5Hz)，2.84(4H，s)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.43(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，s)，10.24(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS：646(M+H)+
步骤5
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.68(3H，d，J＝4.0Hz)，2.83-2.88(6H，m)，2.96(6H，s)，3.05-3.15(2H，m)，4.44(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(4H，br)，9.90(1H，s)，12.32(1H，s)。
MS：446(M+H)+(游离型)
制备实施例101：
合成4-(2-{2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐
步骤1
4-{2-[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙烯基}苯甲酸甲酯用制备实施例99步骤2的化合物按照制备实施例53步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H x 4/9，s)，1.51(9H x 5/9，s)，2.20(3H x 5/9，s)，2.29(3H x 4/9，s)，2.72-3.06(4H，m)，3.90(3H x 5/9，s)，3.92(3H x 4/9，s)，6.42-6.60(2H x 5/9，m)，6.69(1H x 4/9，d，J＝16.6Hz)，6.81-7.03(4H+1H x 4/9，m)，7.31(2H x 5/9，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H x 4/9，d，J＝8.0Hz)，7.96(2H x 5/9，d，J＝8.0Hz)，7.99(2H x 4/9，d，J＝8.0Hz)。
MS：522.2(M+H)+，544.2(M+Na)+
步骤2
4-{2-[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙基}苯甲酸甲酯按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
MS：524.25(M+H)+
步骤3
4-{-[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙基}苯甲酸按照制备实施例65步骤2的类似方法制备5。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.45(9H，s)，2.09(3H，s)，2.57-2.72(6H，m)，2.75-2.86(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，9.21(1H，s)，11.94(1H，s)，12.41-13.20(1H，brs)。
MS：510.2(M+H)+，532.2(M+Na)+
步骤4
(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(2-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯按照制备实施例65步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.51(9H，s)，2.24(3H，s)，2.56-2.73(4H，m)，2.73-2.86(4H，m)，2.99(3H，d，J＝4.8Hz)，6.05(1H，d，J＝4.4Hz)，6.25-6.75(1H，brs)，6.77(2H，d，J＝6.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.23(2H，m)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，8.43-9.18(1H，brs)。
MS：523.29(M+H)+
步骤5
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(2-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例65步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.54(9H，s)，2.22(3H，s)，2.51-2.61(2H，m)，2.61-2.71(2H，m)，2.79-2.90(4H，m)，2.97(3H，d，J＝4.8Hz)，6.20(1H，d，J＝4.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，8.83-9.42(1H，brs)，10.21(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS：687.2(M+Na)+
步骤6
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.58-2.79(6H，m)，2.80-3.02(8H，m)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(4H，s)，9.66(1H，s)，11.93(1H，s)。
MS：479.2(M+H)+(游离型)
制备实施例102：
合成4-(2-{2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
步骤1
(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(2-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯用制备实施例101步骤3的化合物按照制备实施例65步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.51(9H，s)，2.23(3H，s)，2.66(4H，s)，2.79(4H，s)，2.93(3H，s)，3.08(3H，s)，6.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，8.56-10.01(1H，brs)。
MS：537(M+H)+，559.2(M+Na)+
步骤2
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(2-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例65步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.57-2.78(4H，m)，2.82(4H，s)，2.94(3H，s)，3.08(3H，s)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.28-9.61(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：679.2(M+H)+，701.2(M+Na)+
步骤3
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.60-2.72(4H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.76(3H，d，J＝4.4Hz)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(4H，s)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝4.4Hz)，9.66(1H，s)，11.93(1H，s)。
MS：465.2(M+H)+(游离型)
制备实施例103：
合成N-[4-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)苯基]氨基甲酸甲酯盐酸盐
步骤1
4-{[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸(50mg)的甲苯(0.5ml)和二噁烷(0.5ml)悬浮液中加入三乙胺(28.1μl)和叠氮磷酸二苯酯(39.1μl)，在25℃搅拌混合物2h，然后在100℃搅拌1h。反应混合物中加入甲醇(1ml)，将混合物回流2h，真空浓缩。残余物用制备型硅胶薄层色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1)作为洗脱剂)，得到N-(4-{[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯(17.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.52(9H，s)，2.22(3H，s)，2.80(4H，s)，3.76(3H，s)，3.79(2H，s)，6.62-6.78(1H，brs)，6.83-7.05(1H，brs)，6.90(2H，d，J＝8.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.33(2H，m)。
MS：547.2(M+Na)+
步骤2
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯按照制备实施例65步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，2.19(3H，s)，2.82(4H，s)，3.76(3H，s)，3.80(2H，s)，6.72-6.90(1H，brs)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，9.10-9.59(1H，brs)，10.19(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS：667.2(M+H)+，689.2(M+Na)+
步骤3
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.85(4H，s)，3.64(3H，s)，3.85(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.47(6H，m)，9.58(1H，s)，9.70(1H，s)，11.96(1H，s)。
MS：467.2(M+H)+
制备实施例104：
合成1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯二盐酸盐
步骤1
1-({2-(乙酰基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
MS：459.17(M+H)+
步骤2
1-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯按照制备实施例68步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，1.65-2.09(6H，m)，2.13-2.34(4H，s)，2.71-2.95(6H，m)，3.39(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，10.24(1H，s)，11.63(1H，brs)。
MS：673.3(M+H)+，695.3(M+Na)+
步骤3
标题化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73-1.90(2H，m)，1.93-2.13(2H，m)，2.16(3H，s)，2.87-3.01(6H，m)，3.30-3.41(2H，m)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.43(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(4H，s)，9.90(1H，s)，10.23-10.46(1H，brs)，12.3(1H，s)。
MS：473.2(M+H)+，495.2(M+Na)+(游离型)
制备实施例105：
合成1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐
标题化合物按照实施例104的类似方法制备。
制备实施例106：
合成4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)-N-[氨基(亚氨基)甲基]苯甲酰胺
将胍盐酸盐(152mg)溶于DMF(3ml)，然后在室温将28％甲醇钠的甲醇溶液(0.3ml)加入溶液，将悬浮液在室温搅拌15min，在室温将4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯(150mg)加入混合物，在室温搅拌反应混合物14h，真空浓缩。将残余物溶于水，用1N HCl中和。通过过滤收集沉淀，用制备型硅胶色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(10:1)作为洗脱剂)。固体用***洗涤，得到乳白色固体4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)-N-[氨基(亚氨基)甲基]苯甲酰胺(36.6mg)。
mp.108-109.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.89(4H，s)，3.16(3H，s)，4.06(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，12.04(1H，s)。
MS：500(M+H)+
制备实施例107：
合成(2-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物用2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑按照制备实施例10步骤1的类似方法制备。
mp.186-187.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，2.08(3H，s)，2.84(4H，s)，3.17(3H，s)，3.71(2H，d，J＝6.0Hz)，4.00(2H，s)，7.01(1H，t，J＝6.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，9.86(1H，s)，12.04(1H，s)。
MS：587(M+H)+
制备实施例108：
合成N-[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]-2-氨基乙酰胺盐酸盐
标题化合物用制备实施例107的化合物按照制备实施例10步骤2的类似方法制备。
mp.142.5-144℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.18(3H，s)，3.78(2H，m)，4.00(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(3H，brs)，10.63(1H，s)，12.06(1H，s)。
MS：487(M+H)+(游离型)
制备实施例109：
合成N-(4-{2-[4-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
将N-(4-{2-[4-(氰基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1g)、1N NaOH(7ml)和EtOH(14ml)混合，将反应混合物回流8h。在冷却至室温后，真空除去有机溶剂。水溶液用1N HCl中和，用AcOEt萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余黄色蜡状物(1.03g)溶于THF(10ml)，然后在0℃将氢化铝锂(266mg)加入溶液。将反应混合物回流3h，用MeOH猝灭。然后将Na2SO4/10H2O加入混合物，在室温搅拌混合物1h，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。在氮气氛下将残余黄色无定形物(835.5mg)溶于THF(10ml)和DMF(10ml)。然后在室温将二碳酸二叔丁酯(841mg)的THF(5ml)溶液加入溶液，在室温搅拌反应混合物12h，真空浓缩得到黄色油状物(2-{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(171.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(9H，s)，2.60-2.70(4H，m)，2.79-2.88(4H，m)，6.82(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS：348(M+H)+
步骤2
[2-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯用步骤1的化合物按照制备实施例45步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.36(9H，s)，2.11(3H，s)，2.58-2.70(1H，m)，2.80-2.97(6H，m)，3.02-3.18(1H，m)，6.72(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，s)。
MS：390(M+H)+
步骤3
标题化合物用步骤2的化合物按照制备实施例10步骤2的类似方法制备。
mp.165-167℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.79-3.09(8H，m)，6.75(1H，s)，7.16(4H，s)，8.14(2H，brs)，12.13(1H，brs)。
MS：290(M+H)+(游离型)
制备实施例110：
合成N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
将N-(4-{2-[4-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(7mg)、N，N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(6.57mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.00748ml)、THF(0.5ml)和DMF(0.1ml)在氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物43h，真空浓缩。残余物用制备型硅胶色谱法提纯(用正己烷/AcOEt(1:1)作为洗脱剂)，得到无色油状物((Z)-{[2-(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]氨基}-亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯(5.9mg)。
1H-NMR[CD3Cl/CD3OD(1:1)]，δ(ppm)：1.50(18H，s)，2.24(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(4H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，4.24(2H，s)，6.50(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：532(M+H)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR[CD3Cl/CD3OD(1:1)]，δ(ppm)：2.41(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz)，3.05(4H，s)，3.44(2H，t，J＝7.0Hz)，6.86(1H，s)，7.18(4H，s)。
MS：332(M+H)+(游离型)
制备实施例111：
合成N-(4-{4-[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)磺酰基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
将1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(5.5g)溶于AcOH(55ml)，然后在0℃将90％三溴化吡啶鎓(11.8g)和30％氢溴酸/AcOH(5.5ml)加入溶液。在室温搅拌反应混合物30min，倾入水中。混合物用AcOEt萃取。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余固体(8.03g)、硫脲(3.78g)和EtOH(55ml)混合。将反应混合物在氮气氛下回流1.5h。在冷却至室温后，真空滤出沉淀。固体用EtOH和水洗涤，得到浅黄色固体4-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺(7.48g)。
mp.245-246℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.51(3H，s)，7.18(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：223(M+H)+
步骤2
N-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用步骤1的化合物按照制备实施例45步骤3的类似方法制备。
mp.235-236℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.50(3H，s)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，12.24(1H，brs)。
MS：265(M+H)+
步骤3
将N-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(2g)悬浮于CH2Cl2(20ml)，然后在0℃将3-氯过苯甲酸(1.44g)逐步加入悬浮液。在室温搅拌反应混合物15min。真空滤出沉淀，固体用1N Na2CO3、水和EtOH洗涤，得到无色固体N-{4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.80g)。
mp.274-274.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.77(3H，s)，7.62(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：279(M-H)+
步骤4
将N-{4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1.5g)、乙酸钠(1.54g)、醋酸酐(30ml)在氮气氛下混合。将反应混合物回流2h。在冷却至室温后，混合物用AcOEt稀释。有机溶液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余固体用***/正己烷洗涤得到乳白色固体乙酸({4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}硫基)甲酯(811.2mg)。
mp.144-145℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，2.17(3H，s)，5.53(2H，s)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，12.27(1H，brs)。
MS：323(M+H)+
步骤5
在氮气氛下将乙酸({4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}硫基)甲酯(40mg)溶于CH2Cl2(0.6ml)和MeOH(0.3ml)。然后在0℃将单过氧化邻苯二甲酸镁(120mg)加入溶液。在室温搅拌反应混合物2h。将水和CHCl3加入混合物，萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余固体用***洗涤，得到无色固体乙酸({4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)甲酯(29.7mg)。
mp.237-238℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，2.18(3H，s)，5.43(2H，s)，7.94(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)，12.37(1H，brs)。
MS：355(M+H)+
步骤6
将乙酸({4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)甲酯(700mg)、THF(8ml)、MeOH(4ml)和1N NaOH(1.98ml)混合。在室温搅拌反应混合物1.5h，真空浓缩。残余固体用***洗涤，得到无色固体4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基亚磺酸钠(731mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS：281(M-H)+(游离型)
步骤7
在氮气氛下将4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基亚磺酸钠(600mg)溶于DMF(2ml)。然后在0℃将2-溴乙醇(0.168ml)加入溶液。在100℃搅拌反应混合物7h。在冷却至室温后，将水和AcOEt加入混合物。真空滤出沉淀得到乳白色固体N-(4-{4-[(2-羟乙基)磺酰基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(80.2mg)。
mp.258-260℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，3.70(2H，q，J＝6.0Hz)，4.89(1H，t，J＝6.0Hz)，7.89(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(2H，d，J＝8.5Hz)，12.36(1H，brs)。
MS：325(M-H)+
步骤8
将N-(4-{4-[(2-羟乙基)磺酰基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(200mg)、Et3N(0.102ml)和CH2Cl2(4ml)在氮气氛下混合，然后在0℃将MsCl(0.05ml)加入悬浮液。在室温搅拌反应混合物2h。将MeOH/CHCl3和水加入混合物，萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余固体(221.6mg)悬浮于CH3CN(10ml)，然后在0℃将28％氨水溶液(0.5ml)加入悬浮液。在室温搅拌反应混合物15h，真空浓缩。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(依次用MeOH/CHCl3(1:30)、NH4OH/MeOH/CHCl3(1:10:60)作为洗脱剂)，与EtOH/***研磨，得到乳白色固体N-(4-{4-[(2-氨基乙基)磺酰基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(60.4mg)。
mp.287-288℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.5Hz)，3.36(2H，q，J＝6.5Hz)，7.90(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，8.15(2H，d，J＝8.5Hz)。
MS：326(M+H)+
步骤9
((Z)-{[2-({4-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)乙基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步骤8的化合物按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
mp.280-281℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(9H，s)，1.39(9H，s)，2.18(3H，s)，3.65(4H，s)，7.88(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(2H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，brs)，11.32(1H，brs)，12.35(1H，brs)。
MS：568(M+H)+
步骤10
标题化合物用步骤9的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
mp.188-189.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，3.51(2H，m)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，7.28(3H，brs)，7.62(1H，t，J＝5.5Hz)，7.93(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)，12.37(1H，brs)。
MS：368(M+H)+(游离型)
制备实施例112：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺用3-(甲基磺酰基)苯甲酸按照制备实施例31步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.08(3H，s)，3.40(3H，s)，3.55(3H，s)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.99(1H，dt，J＝8.0，1.5Hz)，8.03(1H，dt，J＝8.0，1.5Hz)，8.28(1H，t，J＝1.5Hz)。
MS：244(M+H)+
步骤2
在-78℃、氮气氛下，向N-甲氧基-N-甲基-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(5g)的无水THF(100rml)搅拌溶液中滴加DIBALH(22.6ml)。在室温搅拌反应混合物4h，然后用MeOH在0℃猝灭。将AcOEt和1NHCl加入混合物，萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余油状物(3.38g)、(三苯基亚膦基)乙酸甲酯(6.87g)和THF(68ml)在室温、氮气氛下混合，将反应混合物回流3h。真空除去溶剂，将残余物悬浮于AcOEt。滤除固体，真空浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用正己烷/AcOEt(2:1)作为洗脱剂)，得到黄色油状物(2E)-3-[3-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸甲酯(613.8mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：3.28(3H，s)，3.75(3H，s)，6.85(1H，d，J＝16.0Hz)，7.74(1H，s)，7.93(1H，t，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，d，J＝16.0Hz)。
步骤3
依次将(2E)-3-[3-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸甲酯(600mg)、MeOH(6ml)和10％钯碳(99.9mg)在氮气氛下混合。在室温、氢气氛(1atm)下搅拌反应混合物7h，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。残余物用硅胶快速柱色谱法提纯(用正己烷/AcOEt(1:1→1:2)作为洗脱剂)，得到无色油状物3-[3-(甲基磺酰基)苯基]丙酸甲酯(283.3mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，3.20(3H，s)，3.58(3H，s)，7.52-7.63(2H，m)，7.73-7.80(2H，m)。
步骤4
4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯用步骤3的化合物按照制备实施例47步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，3.05(2H，t，J＝7.0Hz)，3.06(3H，s)，3.24(2H，t，J＝7.0Hz)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)，7.45-7.82(4H，m)。
步骤5
3-溴-4-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯用步骤4的化合物按照制备实施例46步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，3.07(3H，s)，3.34(1H，dd，J＝14.5，8.0Hz)，3.60(1H，dd，J＝14.5，6.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，5.26(1H，dd，J＝8.0，6.5Hz)，7.49-7.88(4H，m)。
步骤6
2-氨基-5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯用步骤5的化合物按照制备实施例46步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，3.20(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.46(2H，s)，7.10(2H，s)，7.57-7.61(2H，m)，7.76-7.83(2H，m)。
MS：341(M+H)+
步骤7
2-(乙酰基氨基)-5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯用步骤6的化合物按照制备实施例45步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10(3H，s)，3.20(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.61(2H，s)，7.56-7.66(2H，m)，7.77-7.89(2H，m)，12.47(1H，s)。
MS：383(M+H)+
步骤8
在氮气氛下将2-(乙酰基氨基)-5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(54.7mg)悬浮于THF(1ml)，然后在0℃将氢化铝锂(7.79mg)逐步加入悬浮液。将反应混合物回流2.5h，用MeOH和1N HCl在0℃猝灭。将无水硫酸镁加入混合物，在室温搅拌1h。真空过滤悬浮液。真空浓缩滤液。将残余油状物(114.8mg)、CHCl3(1ml)、CH3CN(1ml)和Dess-Martin periodinane(88mg)在0℃、氮气氛下混合。在室温搅拌反应混合物1h，用CHCl3稀释。有机溶液用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色无定形物N-{4-甲酰基-5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(61.2mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H，s)，3.17(3H，s)，4.67(2H，s)，7.56-7.90(4H，m)，10.04(1H，s)，12.39(1H，s)。
步骤9
N-{5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用步骤8的化合物按照制备实施例45步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H x 2/3，s)，2.13(3H x 1/3，s)，3.18(3H，s)，4.23(2H x 2/3，s)，4.50(2H x 1/3，s)，6.69-8.31(10H，m)。
步骤10
N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用步骤9的化合物按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
MS：430(M+H)+
步骤11
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步骤10的化合物按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR[CD3Cl/CD3OD(1:1)]，δ(ppm)：1.29(9H，s)，1.55(9H，s)，2.23(3H，s)，2.89(4H，m)，3.07(3H，s)，3.90(2H，s)，7.11-7.87(8H，m)。
MS：672(M+H)+
步骤12
标题化合物用步骤11的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(CD3OD)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.98(4H，m)，3.10(3H，s)，3.98(2H，s)，7.10-7.88(8H，m)。
MS：472(M+H)+(游离型)
制备实施例113：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺二盐酸盐
步骤1
N-{5-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
MS：437.12(M+H)+
步骤2
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步骤1的化合物按照制备实施例68步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.23(3H，s)，2.70-2.95(8H，m)，2.95-3.12(4H，s)，3.45(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.94-9.24(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：651.1(M+H)+，673.3(M+Na)+
步骤3
标题化合物用步骤2的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.97(4H，s)，3.77-4.63(8H，s)，4.45(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.46(4H，s)，9.96(1H，s)，12.29(1H，s)。
MS：451.3(M+H)+，473.2(M+Na)+
制备实施例114：
合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-(4-吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐
步骤1
N-{5-(4-吗啉基甲基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
MS：389.16(M+H)+
步骤2
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(4-吗啉基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步骤1的化合物按照制备实施例68步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.30-2.46(4H，m)，2.85(4H，s)，3.39(2H，s)，3.58-3.75(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，8.80-9.31(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：603.3(M+H)+
步骤3
标题化合物用步骤2的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.97(4H，s)，3.00-3.12(2H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.65-3.76(2H，m)，3.86-3.97(2H，m)，4.43(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，s)，9.86(1H，s)，10.54-10.84(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS：403.1(M+H)+，426.1(M+Na)+
制备实施例115：
合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺二盐酸盐
步骤1
N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
Z:E＝3:1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H x 3/4，s)，2.15(3H x 1/4，s)，2.54-2.59(2H x 3/4，m)，2.61-2.67(2H x 1/4，m)，2.93(2H x 3/4，s)，3.02(2H x 1/4，m)，3.08-3.19(2H，m)，3.64(2H x 3/4，s)，3.95(2H x 1/4，s)，6.72(1H x 3/4，d，J＝12.4Hz)，6.78(1H x 3/4，d，J＝12.4Hz)，7.34(1H x 1/4，d，J＝15.7Hz)，7.59(1 x 1/4，d，J＝15.7Hz)，7.62(2H x 3/4，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H x 3/4，s)，7.78(1H x 1/4，s)，7.90(2H x 1/4，d，J＝8.8Hz)，8.14(2H x 3/4，d，J＝8.8Hz)，8.21(2H x 1/4，d，J＝8.8Hz)，11.75-12.06(1H x 3/4，brs)，
12.08-12.33(1H x 1/4，brs)。
MS：402.21(M+H)+
步骤2
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步骤1的化合物按照制备实施例68步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.24(3H，s)，2.47-2.55(2H，m)，2.80-2.93(4H，m)，3.13(2H，s)，3.24-3.32(2H，m)，3.43(2H，s)，6.02(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，9.02-9.26(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS：616.2(M+H)+，638.2(M+Na)+
步骤3
标题化合物用步骤2的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.39-2.62(2H，m)，2.95(4H，s)，3.08-3.86(4H，m)，4.20-4.77(2H，brs)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(4H，s)，8.04-8.62(1H，brs)，9.70(1H，s)，10.67-11.38(1H，brs)，11.97-12.72(1H，brs)。
MS：416.2(M+H)+(游离型)
制备实施例116：
合成4-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺二盐酸盐
步骤1
4-({2-(乙酰基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1-哌嗪甲酸9H-芴-9-基甲酯用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.26-2.61(4H，m)，3.39-3.64(6H，m)，4.19-4.30(1H，m)，4.37-4.49(2H，m)，6.66(2H，s)，7.07-7.67(8H，m)，7.76(2H，d，J＝6.9Hz)，8.05(2H，d，J＝8.9Hz)，10.03(1H，s)。
MS：610.2(M+H)+，632.2(M+Na)+
步骤2
4-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1-哌嗪甲酸9H-芴-9-基甲酯用步骤1的化合物按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.16-2.33(7H，m)，2.80(4H，s)，3.34(2H，s)，3.36-3.84(6H，m)，4.17-4.30(1H，m)，4.36-4.47(2H，m)，6.57(2H，d，J＝8.4Hz)，6.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.46(4H，m)，7.56(2H，d，J＝7.0Hz)，7.76(2H，d，J＝6.9Hz)，8.60-9.52(1H，brs)。
MS：582.2(M+H)+，604.3(M+Na)+
步骤3
4-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1-哌嗪甲酸9H-芴-9-基甲酯用步骤2的化合物按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.28-2.43(4H，m)，2.86(4H，s)，3.36-3.55(6H，m)，4.18-4.29(1H，m)，4.35-4.48(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.66(8H，m)，7.75(2H，d，J＝7.0Hz)，8.85-9.76(1H，brs)，10.25(1H，Ss)，11.63(1H，s)。
MS：824.2(M+H)+，847.3(M+Na)+
步骤4
4-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1-哌嗪甲酸9H-芴-9-基甲酯(400mg)的DMF(0.8ml)溶液中加入哌啶(0.16ml)，在20℃搅拌混合物2h。反应混合物中加入哌啶(0.16ml)，在20℃搅拌1h，在40℃搅拌1h，然后冷却至20℃，加入AcOEt(50ml)，混合物用水(10ml x 3)和盐水(10ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩得到粗制浅黄色油状物(463mg)。粗制油状物用NH硅胶快速柱色谱法提纯(用二氯甲烷/甲醇(100:0)→(100:1)作为洗脱剂)，得到无色无定形物{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(1-哌嗪基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.27-2.47(4H，m)，2.71-3.00(8H，m)，3.40(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，10.24(1H，s)，11.47-11.74(1H，brs)。
MS：602.3(M+H)+，624.2(M+Na)+
步骤5
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(1-哌嗪基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯(30mg)的二氯甲烷(0.3ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(9.55μl)和二甲基氨基甲酰氯(4.59μl)，在20℃搅拌混合物14h。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)，然后混合物用二氯甲烷(5ml x 3)萃取，萃取液通过硅藻土干燥。真空浓缩有机层得到粗制油状物。残余物用制备型硅胶薄层色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1)作为洗脱剂)，得到无色油状物{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌嗪基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)，2.35-2.42(4H，m)，2.80(6H，s)，2.81-2.89(4H，m)，3.17-3.27(4H，m)，3.41(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.73-8.90(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：673.3(M+H)+，695.2(M+Na)+
步骤6
标题化合物用步骤5的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.76(6H，s)，2.91-3.06(6H，m)，3.07-3.19(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.57-3.65(2H，m)，4.36-4.51(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(4H，s)，9.87(1H，s)，10.51-10.69(1H，brs)，12.33(1H，s)。
MS：473.2(M+H)+
制备实施例117：
合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{[4-(4-吗啉基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐
步骤1
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[4-(4-吗啉基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例116步骤4的化合物按照制备实施例116步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)，2.32-2.46(4H，m)，2.78-2.91(4H，m)，3.20-3.30(8H，m)，3.42(2H，s)，3.63-3.71(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.72-8.89(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS：715.3(M+H)+，737.2(M+Na)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.90-3.07(6H，m)，3.11-3.32(8H，m)，3.48-3.76(6H，m)，4.42(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，s)，9.85(1H，s)，10.51-10.72(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS：515.3(M+H)+(游离型)
制备实施例118：
合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{[4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐
步骤1
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例116步骤4的化合物按照制备实施例116步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，1.72-1.89(4H，m)，2.23(3H，s)，2.28-2.48(4H，m)，2.84(4H，s)，3.19-3.39(8H，m)，3.41(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.71-8.99(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS：699.2(M+H)+，721.3(M+Na)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.83(4H，m)，2.16(3H，s)，2.89-3.05(6H，m)，3.06-3.19(2H，m)，3.20-3.32(6H，m)，3.64-3.84(2H，m)，4.36-4.50(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(4H，s)，9.88(1H，s)，10.50-10.75(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS：499.3(M+H)+(游离型)
制备实施例119：
合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1-哌嗪基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺三盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1-哌嗪基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例116步骤4的化合物按照制备实施例116步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，2.32-2.48(8H，m)，2.84(4H，s)，3.16-3.35(8H，m)，3.42(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.69-9.04(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS：728.2(M+H)+，750.3(M+Na)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.6Hz)，2.89-3.09(8H，m)，3.17-3.39(8H，m)，3.62-3.77(4H，m)，4.34-4.51(2H，brs)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.41(4H，s)，9.87(1H，s)，10.68-10.97(1H，brs)，12.34(1H，s)。
MS：528.3(M+H)+(游离型)
制备实施例120：
合成3-{2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐
步骤1
3-[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙烯酸乙酯用2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲醛按照制备实施例61步骤7的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.16-1.40(3H，m)，1.52(9H，s)，2.23-2.38(3H，m)，2.70-3.06(4H，m)，4.15-4.33(2H，m)，5.53-6.15(1H，m)，6.64-7.85(6H，m)。
MS：482.2(M+Na)+
步骤2
将(2E)-3-[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙烯酸乙酯和(2Z)-3-[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙烯酸乙酯的混合物(200mg)、THF(7ml)和10％Pd/C(392mg)在氮气氛下混合。在3atm氢气氛、20℃下搅拌混合物3h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到无色无定形物3-[2-(乙酰基氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(9H，s)，2.24(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73-2.93(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，6.95(2H，d，J＝7.2Hz)，7.23(2H，d，J＝7.7Hz)。
MS：484.1(M+Na)+
步骤3
3-(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸乙酯用步骤2的化合物按照制备实施例65步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.6Hz)，2.70-3.00(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.80-9.20(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：6043(M+H)+，626.2(M+Na)+
步骤4
3-(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸用步骤3的化合物按照制备实施例42步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，1.53(9H，s)，2.19(3H，s)，2.25-2.45(2H，m)，2.60-3.00(6H，m)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，10.17(1H，s)，11.30-11.90(1H，brs)。
MS：598.2(M+Na)+
步骤5
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用步骤4的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.28-2.43(2H，m)，2.79-2.99(12H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，8.85-9.37(1H，brs)，10.23(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS：603.3(M+H)+，625.3(M+Na)+
步骤6
标题化合物用步骤5的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.40(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.77-2.84(5H，m)，2.84-2.95(5H，m)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(4H，s)，9.72(1H，s)，11.93(1H，s)。
MS：403.3(M+H)+(游离型)
制备实施例121：
合成3-{2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}-N-甲基丙酰胺盐酸盐
步骤1
((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰基氨基)-5-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例120步骤4的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.45(9H，s)，1.54(9H，s)，1.79-1.88(2H，s)，2.23(3H，s)，2.65(3H，d，J＝4.8Hz)，2.69-2.77(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，6.04(2H，d，J＝4.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，8.79-9.17(1H，brs)，10.28(1H，s)，11.60(1H，s)。
MS：589.3(M+H)+，611.3(M+Na)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.22(2H，t，J＝7.3Hz)，2.53(3H，d，J＝4.8Hz)，2.72-2.82(4H，m)，2.82-2.90(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(4H，s)，7.79(1H，d，J＝4.5Hz)，9.76(1H，s)，11.95(1H，s)。
MS：389.2(M+H)+，411.2(M+Na)+(游离型)
制备实施例122：
合成3-{2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}丙酰胺盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-(3-氨基-3-氧代丙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例120步骤4的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，1.53(9H，s)，1.57-1.67(2H，m)，2.24(3H，s)，2.65-2.76(2H，m)，2.76-2.87(2H，m)，2.87-2.99(2H，m)，5.37(1H，s)，6.14(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，8.88-9.28(1H，brs)，10.12(1H，s)，11.58(1H，s)。
MS：575.0(M+H)+，597.3(M+Na)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.23(2H，t，J＝7.3Hz)，2.71-2.83(4H，m)，2.83-2.91(2H，m)，6.81(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，7.35(4H，s)，9.70(1H，s)，11.94(1H，s)。
MS：375.2(M+H)+，397.0(M+Na)+(游离型)
制备实施例123：
合成1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐
步骤1
1-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-4-哌啶甲酸用1-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-4-哌啶甲酸乙酯按照制备实施例42步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.51(9H，s)，1.76-2.49(10H，m)，2.69-3.00(6H，m)，3.71(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，10.23(1H，s)，11.13-12.07(1H，brs)。
MS：645.3(M+H)+，667.2(M+Na)+
步骤2
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步骤1的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，1.75-1.89(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.22(3H，s)，2.37-2.49(1H，m)，2.80-2.95(9H，m)，3.02(3H，s)，3.43(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.61-9.19(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：672.2(M+H)+，694.3(M+Na)+
步骤3
标题化合物用步骤2的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.71-2.01(4H，m)，2.16(3H，s)，2.76-2.87(4H，m)，2.87-3.1(9H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.32-4.45(2H，m)，7.15(2H，d，J＝4.2Hz)，7.31(2H，d，J＝4.2Hz)，7.41(4H，s)，9.83-9.93(1H，m)，9.99-10.19(1H，m)，12.32-12.37(1H，m)。
MS：472.3(M+H)+，494.0(M+Na)+(游离型)
制备实施例124：
合成1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({4-[(甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例123步骤1的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.5(9H，s)，1.54(9H，s)，1.65-1.74(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2-2.11(1H，m)，2.22(3H，s)，2.8(3H，d，J＝4.8Hz)，2.82-2.91(6H，m)，3.39(2H，s)，5.5(1H，d，J＝4.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，8.72-8.99(1H，brs)，10.23(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS：658.3(M+H)+，680.3(M+Na)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.71-2.04(4H，m)，2.16(3H，s)，2.25-2.37(1H，m)，2.54-2.61(3H，m)，2.82-2.94(2H，m)，2.96(4H，s)，3.27-3.37(2H，m)，4.31-4.44(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(4H，s)，7.89-8.00(1H，m)，9.83-10.16(2H，m)。
MS：458.2(M+H)+，480.0(M+Na)+(游离型)
制备实施例125：
合成1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐
步骤1
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例123步骤1的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，1.66-1.75(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.23(3H，s)，2.77-2.92(6H，m)，3.39(2H，s)，5.5(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，8.94-9.25(1H，brs)，10.23(1H，s)，11.61(1H，s)。
MS：644.2(M+H)+，666.3(M+Na)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-2.08(4H，m)，2.16(3H，s)，2.25-2.36(1H，m)，2.82-3.09(6H，m)，3.27-3.44(2H，m)，4.30-4.45(2H，m)，6.87-7.06(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.52(5H，m)，9.87-10.25(2H，m)，12.30-12.37(1H，m)。
MS：444.2(M+H)+，466.2(M+Na)+(游离型)
制备实施例126：
合成(3R)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-3-哌啶甲酰胺二盐酸盐
步骤1
(3R)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-3-哌啶甲酸乙酯用制备N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
MS：459.20(M+H)+
步骤2
(3R)-1-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶甲酸乙酯用步骤1的化合物按照制备实施例68步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.78(21H，m)，1.79-2.06(2H，m)，2.07-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)，2.43-2.62(1H，m)，2.62-2.75(1H，m)，2.84(4H，s)，2.88-3.01(1H，m)，3.42(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.76-9.16(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS：673.3(M+H)+，695.2(M+Na)+
步骤3
(3R)-1-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶甲酸用步骤2的化合物按照制备实施例42步骤1的类似方法制备。
MS：645.37(M+H)+
步骤4
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({(3R)-3-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步骤3的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.39-1.57(20H，m)，1.66-1.73(1H，m)，1.74-1.83(1H，m)，1.87-1.98(1H，m)，2.08-2.19(1H，m)，2.22(3H，s)，2.72-2.94(10H，m)，3.02(3H，s)，3.41(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.70-9.02(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：672.41(M+H)+
步骤5
标题化合物用步骤4的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.94(4H，m)，2.16(3H，s)，2.77-3.33(15H，m)，4.27-4.46(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.35(2H，m)，7.36-7.48(4H，m)，9.8-9.98(1H，m)，10.22-10.51(1H，brs)，12.29-12.36(1H，m)。
MS：472.3(M+H)+，494.2(M+Na)+(游离型)
制备实施例127：
合成(3R)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[-2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基-3-哌啶甲酰胺二盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({(3R)-3-[(甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例126步骤3的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.52-1.72(12H，m)，1.84-1.98(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.14-2.23(1H，m)，2.24(3H，s)，2.43-2.51(1H，m)，2.64-2.76(1H，m)，2.76-2.94(8H，m)，3.32(1H，d，J＝14Hz)，3.41(1H，d，J＝14Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hs)，7.53(1H，brs)，8.84(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：658.39(M+H)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.31-1.94(4H，m)，2.16(3H，s)，2.54-3.36(12H，m)，4.27-4.48(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.35(4H，brs)，8.05-8.37(1H，m)，9.79-9.92(1H，m)，10.16-10.42(1H，brs)，12.29-12.37(1H，m)。
MS：458.2(M+H)+，480.1(M+Na)+(游离型)
制备实施例128：
合成(3S)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-3-哌啶甲酰胺二盐酸盐
步骤1
(3S)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-3-哌啶甲酸乙酯用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
MS：459.21(M+H)+
步骤2
(3S)-1-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶甲酸乙酯用步骤1的化合物按照制备实施例68步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.3-1.79(21H，m)，1.8-2.06(2H，m)，2.08-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)，2.43-2.62(1H，m)，2.62-2.75(1H，m)，2.84(4H，s)，2.88-3.01(1H，m)，3.42(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.71-9.23(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s)。
MS：673.3(M+H)+，695.2(M+Na)+
步骤3
(3S)-1-[(2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶甲酸用步骤2的化合物按照制备实施例42步骤1的类似方法制备。
MS：645.36(M+H)+
步骤4
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({(3S)-3-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步骤3的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.4-1.64(20H，m)，1.65-1.73(1H，m)，1.73-1.82(1H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.08-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)，2.7-2.93(10H，m)，3.02(3H，s)，3.41(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，8.61-8.99(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：672.39(M+H)+
步骤5
标题化合物用步骤4的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.93(4H，m)，2.16(3H，s)，2.77-3.35(15H，m)，4.27-4.45(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.35(2H，m)，7.35-7.47(4H，m)，9.8-9.96(1H，m)，10.21-10.46(1H，brs)，12.29-12.36(1H，m)。
MS：472.3(M+H)+，494.2(M+Na)+(游离型)
制备实施例129：
合成(3S)-1-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基-3-哌啶甲酰胺二盐酸盐
步骤1
{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-5-({(3S)-3-[(甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用制备实施例128步骤3的化合物按照制备实施例32步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.46-1.72(21H，m)，1.84-1.97(1H，m)，1.99-2.14(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.24(3H，s)，2.43-2.51(1H，m)，2.65-2.76(1H，m)，2.76-2.91(8H，m)，3.32(1H，d，J＝14Hz)，3.41(1H，d，J＝14Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，brs)，8.84-9.02(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s)。
MS：658.40(M+H)+
步骤2
标题化合物用步骤1的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.31-1.94(4H，m)，2.16(3H，s)，2.53-3.36(12H，m)，4.24-4.46(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.36(4H，brs)，8.06-8.37(1H，m)，9.83-9.99(1H，m)，10.28-10.54(1H，brs)，12.33(1H，s)。
MS：458.2(M+H)+，480.2(M+Na)+(游离型)
制备实施例130：
合成N-{4-[2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-6-基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
N-{4-[2-(3，4-二硝基苯基)乙烯基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用2-(乙酰基氨基)-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲醛按照制备实施例45步骤5的类似方法制备。
Z:E＝3:1
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(3H x 3/4，s)，2.12(3H x 1/4，s)，2.44(3H，s)，4.13(2H x 3/4，s)，4.32(2H x 1/4，s)，6.71(1H x 3/4，d，J＝12.5Hz)，6.97(1H x 3/4，d，J＝12.3Hz)，7.06-8.61(7H+2H x 1/4，m)，11.85(1H x 3/4，s)，12.18(1H x 1/4，s)。
MS：471.1(M+H)+，493.9(M+Na)+
步骤2
N-{4-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用步骤1的化合物按照制备实施例32步骤2和制备实施例45步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.23(3H，s)，2.70-2.85(4H，m)，3.03(3H，s)，3.88(2H，s)，6.34(1H，d，J＝1.8Hz)，6.39(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，6.56(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30-9.45(1H，brs)。
MS：445.0(M+H)+，467.0(M+Na)+
步骤3
N-{4-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(70.8mg)的MeOH(0.7ml)悬浮液中加入溴化氰(25.3mg)，然后在20℃搅拌混合物14h。反应混合物中加入1N NaOH(0.239ml)，真空浓缩混合物。残余物中加入CHCl3:MeOH＝10:1(10ml)，过滤除去不溶物质。滤液用NH硅胶快速柱色谱法提纯(用CHCl3/MeOH(100:1→10:1)作为洗脱剂)，得到无色油状物。油状物用CH2Cl2:Et2O＝2:1固化，得到白色固体N-{4-[2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-6-基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.16(3H，s)，3.97(2H，s)，6.01(2H，s)，6.55-6.77(1H，m)，6.78-6.90(1H，m)，6.96(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10-7.30(2H，brs)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，10.55(1H，d，J＝10.5Hz)，11.50-12.20(1H，brs)。
MS：470.2(M+H)+，492.1(M+Na)+
制备实施例131：
合成N-{4-[2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-6-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
N-{4-[2-(3，4-二硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-甲醛按照制备实施例1步骤5的类似方法制备。
Z:E＝8:1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H x 8/9，s)，2.17(3H x 1/9，s)，6.64(1H x 8/9，d，J＝12.6Hz)，6.80(1H x 8/9，d，J＝12.6Hz)，7.29(1H x 1/9，d，J＝15.7Hz)，7.33(1H x 8/9，s)，7.39(1H x 1/9，s)，7.63(1H x 1/9，d，J＝15.7Hz)，8.00-8.50(3H，m)，11.97(1H x 8/9，s)，12.30(1H x 1/9，s)。
MS：335.0(M+H)+，357.1(M+Na)+
步骤2
N-{4-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用步骤1的化合物按照制备实施例1步骤6的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.22(3H，s)，2.58-3.17(8H，m)，6.46-6.56(3H，m)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.84-10.42(1H，brs)。
MS：277.1(M+H)+，299.2(M+Na)+
步骤3
标题化合物用步骤2的化合物按照制备实施例130步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.79-2.97(4H，m)，6(2H，s)，6.59-6.8(2H，m)，6.91(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，10.34-10.73(1H，brs)，11.94-12.22(1H，brs)。
MS：302.2(M+H)+，324.1(M+Na)+
制备实施例132：
合成N-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
步骤1
N-{5-[(甲基氨基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺按照制备实施例67步骤1的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.05(3H，s)，2.46(3H，s)，3.75(2H，s)，6.67(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8.9Hz)，8.01(2H，d，J＝8.8Hz)，9.7-11.69(1H，brs)。
MS：333.1(M+H)+，355.1(M+Na)+
步骤2
N-{5-[(甲基氨基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(46.8mg)的二氯甲烷(0.5ml)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(27μl)和乙酰氯(10μl)，在20℃搅拌混合物2h。反应混合物中加入二氯甲烷(5ml)、N，N-二异丙基乙胺(27μl)和乙酰氯(10μl)，在20℃搅拌混合物5min，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发，得到黄色固体(67.8mg)。粗制化合物用制备型硅胶薄层色谱法提纯(用氯仿/甲醇(20:1)作为洗脱剂)，得到黄色固体N-({2-(乙酰基氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.12(3H x 2/3，s)，2.13(3H x 1/3，s)，2.14(3H x 2/3，s)，2.24(3H x 1/3，s)，3.02(3H x 2/3，s)，3.05(3H x 1/3，s)，4.62(2H x 2/3，s)，4.79(2H x 1/3，s)，6.61(1H x 1/3，d，J＝12.6Hz)，6.70(1H x 2/3，d，J＝12.6Hz)，6.77(1H x 1/3，d，J＝12.6Hz)，6.82(1H x 2/3，d，J＝12.6Hz)，7.43(2H x 2/3，d，J＝8.8Hz)，7.65(2H x 1/3，d，J＝8.8Hz)，8.06(2H x 2/3，d，J＝8.8Hz)，8.22(2H x 1/3，d，J＝8.8Hz)，9.09-9.26(1H x 1/3，brs)，9.26-9.51(1H x 2/3，brs)。
MS：375.2(M+H)+，397.1(M+Na)+
步骤3
N-({2-(乙酰基氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基乙酰胺用步骤2的化合物按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
MS：347.25(M+H)+
步骤4
[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{[乙酰基(甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用步骤3的化合物按照制备实施例31步骤3的类似方法制备。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.06(3H x 3/4，s)，2.12(3H x 1/4，s)，2.23(3H，s)，2.77(3H x 1/4，s)，2.81(3H x 3/4，s)，2.90(4H，s)，4.20(2H x 1/4，s)，4.46(2H x 3/4，s)，7.01(2H x 1/4，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H x 3/4，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H x 3/4，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H x 1/4，d，J＝8.0Hz)，8.81-9.09(1H，brs)，10.22(1H x 3/4，s)，10.25(1H x 1/4，s)，11.62(1H，s)。
MS：589.2(M+H)+，611.2(M+Na)+
步骤5
标题化合物用步骤4的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.98(3H x 3/4，s)，2.02(3H x 1/4，s)，2.11(3H x 3/4，s)，2.12(3H x 1/4，s)，2.60(3H x 1/4，s)，2.82(3H x 3/4，s)，2.89(4H，s)，4.39(2H x 3/4，s)，4.45(2H x 1/4，s)，7.13(2H x 1/4，d，J＝8.1Hz)，7.14(2H x 3/4，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H x 1/4，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H x 3/4，d，J＝8.4Hz)，7.31(4H，s)，9.61(1H，s)，12.03(1H x 3/4，s)，12.13(1H x 1/4，s)。
MS：389.19(M+H)+(游离型)
制备实施例133：
合成N-[4-(2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐
步骤1
N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(100mg)的甲苯悬浮液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(87.5mg)和N，N-二异丙基乙胺(52μl)，在80℃搅拌混合物24h。让反应混合物冷却至室温，加入水(10ml)，分离出有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到浅褐色无定形物{2-[(4-{2-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.45(9H，s)，2.23(3H，s)，2.86(4H，s)，3.15-3.28(2H，m)，3.15-3.47(2H，m)，4.64-5.02(1H，brs)，6.49(1H，s)，6.52(2H，d，J＝8.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，9.22-10.10(1H，brs)。
MS：405.2(M+H)+，427.3(M+Na)+
步骤2
标题化合物用步骤2的化合物按照制备实施例10步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.81(4H，s)，2.92-3.05(2H，m)，3.29(2H，t，J＝6.2Hz)，6.67(2H，d，J＝7.7Hz)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.87-8.24(3H，brs)，12.08(1H，s)。
MS：305.2(M+H)+，327.2(M+Na)+
制备实施例134：
合成N-{4-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
在冰冷却下，氢化铝锂的无水四氢呋喃(50ml)悬浮液中加入(3-溴苯基)乙酸(10g)的四氢呋喃(100ml)溶液。将混合物回流2h。在冷却后，反应混合物中加入水和罗谢尔盐水溶液。再搅拌混合物30min。水层用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到2-(3-溴苯基)乙醇。此化合物直接用于下一反应无需再提纯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.66(1H，brs)，2.84(2H，dd，J＝6.5，14Hz)，3.85(2H，dt，J＝6.5，2.6Hz)，7.13-7.39(4H，m)。
步骤2
在25℃向2-(3-溴苯基)乙醇(7g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.77g)和咪唑(2.84g)。在25℃搅拌混合物12h。将反应混合物倾入水(500ml)中，用乙酸乙酯(100ml x 2)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥后真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯(正己烷和乙酸乙酯的混和溶剂)，得到无色油状物[2-(3-溴苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.01(6H，s)，0.88(9H，s)，2.81(2H，dt，J＝6.5，9.5Hz)，3.81(2H，dt，J＝3.0，6.5Hz)，7.14-7.39(5H，brs)。
步骤3
在-70℃向1.6g[2-(3-溴苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷的四氢呋喃(20ml)溶液中加入n-BuLi/己烷(1.57M，3.88ml)，然后将反应混合物在相同温度搅拌30min。在相同温度向溶液中滴加二甲基乙酰胺(1.42ml)。再搅拌混合物1h。在冰冷却下，反应混合物中加入水和8ml1N HCl。搅拌混合物1h，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥后真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用正己烷和乙酸乙酯(20/1-10/1)作为洗脱剂)，得到无色油状物1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]乙酮(350mg)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.03(6H，s)，0.85(9H，s)，2.61(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，3.82(2H，t，J＝6.7Hz)，7.20-7.24(1H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.77-7.82(2H，m)。
MS：279(M+H)+
步骤4
在0℃向1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]乙酮(755mg)的四氢呋喃(4ml)溶液中滴加溴(168ml)。在25℃搅拌混合物1h。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗制无色油状物2-溴-1-[3-(2-羟乙基)苯基]乙酮。此化合物直接用于下一反应无需再提纯。
步骤5
在25℃向2-溴-1-[3-(2-羟乙基)苯基]乙酮(粗制的，658mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入1-乙酰基-2-硫脲(320mg)。在60℃搅拌混合物2h。过滤收集残余的无色晶体。晶体用异丙醚洗涤，减压干燥得到无色晶体N-{4-[3-(2-羟乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(514mg)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.76(2H，t，J＝6.9Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，4.89(1H，brs)，7.16(1H，d，J＝7.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.7，7.6Hz)，7.56(1H，s)，7.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，s)，12.24(1H，s)。
MS：263(M+H)+
步骤6
在5℃向N-{4-[3-(2-羟乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(300mg)的CH2Cl2(10ml)悬浮液中加入甲磺酰氯(106μl)和三乙胺(207μl)。在25℃搅拌混合物2h。将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱法提纯(用正己烷和乙酸乙酯(1:1)作为洗脱剂)，得到无色固体甲磺酸2-{3-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙酯(388mg)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，7.23-7.42(2H，m)，7.60(1H，s)，7.75-7.81(2H，m)，12.26(1H，s)。
MS：341(M+H)+
步骤7
在25℃向甲磺酸2-{3-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙酯(388mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入亚氨基二甲酸二叔丁酯(322mg)和K2CO3(236mg)。在80℃搅拌混合物2h。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。所得含有N-{4-(3-[2-{二-(叔丁氧基羰基)氨基}乙基]苯基)-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的无色油状物直接用于下一反应无需再提纯。
步骤8
N-{4-[3-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺用步骤7的化合物按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(1H，s)，2.74(2H，dd，J＝6.8，6.2Hz)，2.88(2H，dd，J＝7，7.8Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.7，8Hz)，7.58(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s)。
MS：262(M+H)+
步骤9
{(Z)-[(2-{3-[2-(乙酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基]亚甲基}二氨基甲酸二叔丁酯用步骤8的化合物按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.45(9H，s)，1.50(3H，s)，2.27(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.5Hz)，3.71(2H，dt，J＝7.5，7.2Hz)，7.11-7.41(4H，d)，7.65-7.78(1H，m)。
MS：504(M+H)+
步骤10
标题化合物用步骤9的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.41(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.7，7.8Hz)，7.52(1H，t，J＝5.5Hz)，7.59(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)，12.23(1H，s)。
MS：304(M+H)+(游离型)
制备实施例135：
合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
N-{4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯用2-(乙酰基氨基)-4-{2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲醛按照制备实施例45步骤5的类似方法制备。
MS：542(M+H)+(游离型)，
步骤2
N-{4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯用步骤1的化合物按照制备实施例45步骤6的类似方法制备。
MS：544(M+H)+
步骤3
N-(4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺用步骤2的化合物按照制备实施例31步骤2的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.23(3H，s)，2.61(4H，s)，2.78(4H，s)，2.98(3H，s)，3.55(2H，brs)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，8.80(1H，s)。
MS：444(M+H)+
步骤4
[(E)-({4-[2-(2-(乙酰基氨基)-5-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]二氨基甲酸二叔丁酯用步骤3的化合物按照制备实施例18步骤5的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.59-2.73(4H，m)，2.84(4H，s)，2.98(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，8.99(1H，bra)，10.23(1H，s)，11.62(1H，s)。
MS：686(M+H)+
步骤5
标题化合物用步骤4的化合物按照制备实施例31步骤4的类似方法制备。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.67(4H，brs)，2.82-2.94(4H，m)，3.14(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，9.87(1H，s)，11.97(1H，s)。
MS：486(M+H)+
下表列出的是可用作VAP-1抑制剂的本发明化合物。
Figure C200480007682D02301
Figure C200480007682D02311
Figure C200480007682D02331
Figure C200480007682D02341
Figure C200480007682D02351
Figure C200480007682D02361
Figure C200480007682D02371
Figure C200480007682D02381
Figure C200480007682D02411
Figure C200480007682D02421
实施例1
化合物A对人和大鼠血浆中的VAP-1酶(SSAO)活性的抑制作用
用14C-苄胺作为人工底物，通过放射化学酶分析法确定人及大鼠血浆中的VAP-1酶(SSAO)活性。将用血浆制备的所述酶悬浮液用化合物A在96孔微板中于室温下预温育30min。然后将所述酶悬浮液用14C-苄胺(2 x 10-5mol/l终浓度)以最终体积50μl在37℃温育1h。加入2mol/l(50μl)柠檬酸终止酶反应。将氧化产物直接萃取到200μl甲苯闪烁剂中，用闪烁分光计检测其放射性。分别用14C-苯基乙胺和14C-丁二胺作为底物，通过类似的方法检测单胺氧化酶(MAO)和二胺氧化酶(DAO，组胺酶)的活性。将从cDNA文库获得的克隆DAO用于人DAO分析。抑制活性表达为IC50(μmol/l)值。
化合物A完全抑制人和大鼠血浆中SSAO的酶活性，但不抑制其它胺氧化酶(例如人血小板MAO和克隆DAO)的酶活性，如表1所示。
表1.化合物A对不同胺氧化酶活性的抑制作用(IC50值，μM)
 
人血浆SSAO 大鼠血浆SSAO 人血小板MAO 克隆的人DAO
0.15 0.012 >100 >100
实施例2
化合物A对糖尿病大鼠的眼通透性的影响
在大鼠绝食20h后，通过腹膜内(i.p.)注射65mg/ml/kg链脲霉素(STZ)的2mmol/l柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)诱发大鼠的糖尿病。同时，向对照大鼠注射等体积的2mmol/l柠檬酸盐缓冲液。通过比色法检查血浆的葡萄糖水平。在STZ处理后第三天，诊断出大鼠患上糖尿病，血浆葡萄糖浓度为350mg/dl。
在STZ处理两周后，每天给予化合物A，持续2周。在最后一次化合物A处理后第24h，根据静脉注射荧光素溶液(40mg/ml/kg)30分钟后，渗漏到玻璃体的染料量研究眼血管的通透性。通透性表达为玻璃体与血浆的荧光素浓度比率，荧光素浓度用荧光光度计检测。同时，用14C-苄胺作为底物(2 x 10-5mol/l终浓度)，通过放射化学酶分析法检测血浆SSAO活性。
在STZ处理四周后检测，与血糖量正常的大鼠相比，糖尿病大鼠的眼通透性显著增加。与STZ对照组相比，在STZ处理两周后，每天给予化合物A(10mg/kg，s.c.u.i.d.)改善眼通透性(表2)。在STZ处理四周后，糖尿病大鼠的血浆SSAO酶活性也增加，而用化合物A处理对SSAO活性增加具有独立于剂量的抑制作用(表3)。
表2.玻璃体/血浆的荧光素浓度比率(x10-3)
 
正常 STZ对照组 化合物A处理组
3.30±0.38<sup>**</sup> 8.93±1.14 5.39±0.73<sup>**</sup>
各个值是10只大鼠的平均值±S.E.M.。**与STZ对照的相应值比较(p<0.01，Dunnett检验)。
表3.血浆SSAO活性(pmol/min/ml)
 
正常 STZ对照组 化合物A处理组
4.40±0.34<sup>**</sup> 10.0±0.73 2.51±0.26<sup>**</sup>
各个值是10只大鼠的平均值±S.E.M.。**与STZ对照的相应值比较(p<0.01，Dunnett检验)。
工业应用
本发明提供可用作VAP-1抑制剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：R1-NH-X-Y-Z(I)，其中各个符号为上文的定义；药用组合物；预防或治疗VAP-1相关疾病的方法，尤其是治疗黄斑水肿例如糖尿病性黄斑水肿和非糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的VAP-1抑制剂以治疗患者的VAP-1相关疾病，等等。

Claims (15)

1.一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C200480007682C00021
其中
1，3-噻唑环任选于5位被选自以下的取代基取代：
(1)卤素；
(2)C1-6烷氧基羰基；
(3)任选取代的C6-10芳基，选自苯基和4-(甲基磺酰基)苯基；
(4)下式基团：-CONRaRb，其中Ra为氢、C1-6低级烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，Rb为氢、C1-6低级烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基；
(5)下式基团：-CONH-(CH2)k-C6-10芳基，其中k为整数0-6，具有1-5个选自以下的取代基：-NO2、-SO2-(C1-6烷基)、-CF3和-O-C6-10芳基，并且所述取代基的取代位置没有特别限制；
(6)下式基团：-CONH-(CH2)m-杂环，其中m为整数0-6；所述杂环为5-10元芳族杂环，该芳族杂环除碳原子外还含有1-3个选自氮、氧和硫原子的杂原子；或者为5-10元非芳族杂环，该非芳族杂环含有1-3个选自氮、氧和硫原子的杂原子
(7)下式基团：-CO-杂环，其中杂环如以上(6)的定义，可以有1-5个选自以下的取代基：-CO-(C1-6烷基)、-CO-O-(C1-6烷基)、-SO2-(C1-6烷基)、氧代以及-CONRcRd，其中Rc为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，Rd为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，所述取代基的取代位置没有特别限制；
(8)下式基团：-(CH2)n-C6-10芳基，其中n为整数1-6，可以有1-5个选自以下的取代基：-S-(C1-6烷基)、-SO2-(C1-6烷基)、-CO2-(C1-6烷基)、-NHCO-O-(C1-6烷基)以及-CONReRf，其中Re为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，Rf为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，所述取代基的取代位置没有特别限制；
(9)下式基团：-(CH2)o-杂环，其中。为整数0-6；所述杂环为上文(6)定义，可以有1-5个选自以下的取代基：氧代；-CO-(C1-6烷基)；-CO-O-(C1-6烷基)；-SO2-(C1-6烷基)；-CO-(杂环)，其中杂环为上文(6)定义，可以有1-5个选自C1-6烷基和卤素的取代基，并且所述取代基的取代位置没有特别限制；以及-CONRgRh，其中Rg为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，Rh为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，所述取代基的取代位置没有特别限制；
(10)下式基团：-(CH2)p-NRiRj，其中p为整数0-6；Ri为氢、C1-20酰基、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，Rj为氢、C1-20酰基、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，所述C1-6烷基可以有1-5个选自以下的取代基：-CONRkR1，其中Rk为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，R1为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，所述取代基的取代位置没有特别限制；
(11)下式基团：-CON(H或C1-6烷基)-(CHRm)q-T，其中q为整数0-6；Rm为氢、C6-10芳基-C1-6烷基、或C1-6烷基，Rm可以被1-3个选自-OH和-CONH2的取代基取代，并且所述取代基的取代位置没有特别限制；T为氢；-CONRnRo，其中Rn为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，Ro为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基；-NH-CO-Rp，其中Rp为C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基；-NH-SO2-(C1-6烷基)；-SO2-(C1-6烷基)；-杂环，其中杂环为上文(6)定义，可以有1-3个氧代取代基，并且所述取代基的取代位置没有特别限制；或-CO-(杂环)，其中所述杂环为上文(6)定义；和
(12)下式基团：-(CH2)r-CO-NRtRu，其中r为整数1-6；Rt为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基，Ru为氢、C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基；
Y为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或-CONH-；
Z为下式基团：
Figure C200480007682C00041
 或 
Figure C200480007682C00042
其中R2为下式基团：-A-B-D-E
其中A为化学键、C1-C6亚烷基、-NH-或-SO2-；
               B为化学键、C1-C6亚烷基、-CO-或-O-；
               D为C1-C6亚烷基、-NH-或-CH2NH-；和
               E为氨基、叔丁氧基羰基氨基、-N＝CH2、
或 
其中
R3为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基或-NH-R4，其中
R4为氢、-NH2或C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y同权利要求1定义，
Z为下式基团：
其中R2为下式基团：
Figure C200480007682C00045
其中G为化学键、-NHCOCH2-或C1-C6亚烷基和R4为氢、-NH2或C1-C6烷基；
-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure C200480007682C00046
Figure C200480007682C00051
 或 
Figure C200480007682C00052
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Y和Z同权利要求2定义；
R2为下式基团：
Figure C200480007682C00053
其中G为化学键、-NHCOCH2-或C1-C6亚烷基和R4为氢或C1-C6烷基；
-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
Figure C200480007682C00054
或
Figure C200480007682C00055
4.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中1，3-噻唑环任选于5位被甲基磺酰基苄基取代。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或其药学上可接受的盐为
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
或者它们的药学上可接受的盐。
6.一种药用组合物，该组合物包含作为活性成分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备作为VAP-1抑制剂的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述化合物为
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗VAP-1相关疾病，其中所述VAP-1相关疾病选自
肝硬化、
基本稳定的高血压、
糖尿病、
关节病、
糖尿病、动脉粥样硬化和高血压的内皮损伤、
糖尿病和***伴有的心血管疾病、
痛风及关节炎性疼痛、
糖尿病患者的视网膜病、
***炎性疾病或病症：类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、骨关节炎或退行性骨关节病、莱特尔综合征、干燥综合征、贝切特氏综合征、复发性多软骨炎、全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、***性硬化、嗜酸细胞性筋膜炎、多肌炎、皮肌炎、风湿性多肌痛、血管炎、颞动脉炎、结节性多动脉炎、韦格内氏肉芽肿症、混合性***病以及幼年型类风湿性关节炎、
胃肠炎性疾病或病症：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征即结肠痉挛、肝纤维变性疾病、口腔粘膜炎症即口腔炎以及复发性口疮性口炎、
中枢神经***炎性疾病或病症：多发性硬化、阿耳茨海默氏病以及缺血性脑中风伴有的缺血-再灌注损伤、
肺部炎性疾病或病症：哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、
慢性皮肤炎性疾病或病症：银屑癣、过敏性病变、扁平苔藓、玫瑰糠疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠疹、
碳水化合物代谢性疾病：糖尿病及糖尿病的并发症，包括微血管和大血管疾病即动脉粥样硬化、血管性视网膜病、视网膜病、肾病、肾病综合征和包括多神经病、单神经病和自主神经病的神经病，足溃疡、关节问题以及感染风险增高、
脂肪细胞分化或功能或者平滑肌细胞功能失常性疾病：动脉粥样硬化和肥胖症、
血管病：粥样硬化性动脉硬化、非粥样硬化性动脉硬化、包括心肌梗塞的心脏局部缺血和外周动脉阻塞、雷诺氏病和现象、血栓闭塞性血管炎即伯格氏病、
慢性关节炎、
炎性肠病、
皮肤病、
糖尿病、
SSAO介导性并发症：糖尿病，包括胰岛素依赖性糖尿病和非胰岛素依赖性糖尿病，和血管并发症，包括心脏病发作、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰竭、
和黄斑水肿：包括糖尿病性和非糖尿病性黄斑水肿。
10.权利要求9的用途，其中所述VAP-1相关疾病是黄斑水肿。
11.权利要求10的用途，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
12.权利要求10的用途，其中所述黄斑水肿是非糖尿病性黄斑水肿。
13.一种VAP-1抑制剂，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求13的VAP-1抑制剂在制备用于预防或治疗黄斑水肿的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述VAP-1抑制剂是
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺，
或者它们的药学上可接受的盐。
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