BR112013023048B1 - Compostos de guanidina ou um sal dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para tratar nefropatia diabética ou edema macular diabético - Google Patents

Compostos de guanidina ou um sal dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para tratar nefropatia diabética ou edema macular diabético Download PDF

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Daisuke Suzuki
Susumu Yamaki
Hiroyoshi Yamada
Hisashi Mihara
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Abstract

composto de guanidina. [problema] fornecer um composto que é usado como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a vap-1. [solução] como resultado de estudos intensivos de um composto tendo uma atividade inibitória de vap-1, os inventores completaram a presente invenção através da verificação de que o composto da presente invenção ou um sal deste apresenta uma excelente atividade inibitória de vap-1 e é usado para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a vap-1, em particular, para prevenir e/ou tratar doenças de nefropatia diabética ou edema macular diabético. além do mais, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a vap-1, a referida composicação farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção ou um sal deste, e um excipiente.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente invenção diz respeito a um composto de guanidina que é usado como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à pro- teína-1 de adesão vascular (daqui em diante abreviada como VAP-1).
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002] VAP-1 é uma amina oxidase (amina oxidase sensível à semicarbazida, SSAO) que é abundante no plasma humano (Documento não patente 1) e mostra expressão acentuadamente maior no endotélio vascular e músculo liso vascular de regiões inflamatórias. Embora o papel fisiológico de VAP-1 não tenha ficado claro até hoje, gene VAP-1 foi clonado em 1998 e VAP-1 foi reportado como uma proteína de membrana que regula o giro e migração dos linfócitos e células NK como uma molécula de adesão mediante regulação da expressão por citocinas inflamatórias. Embora a amina que age como um substrato seja desconhecida, ela é considerada como me- tilamina gerada em qualquer parte de um corpo vivo. Também sabe-se que peróxido de hidrogênio e aldeídos produzidos devido à atividade da amina oxidase na molécula são fatores importantes da atividade de adesão.
[003] Um relatório recente demonstrou que a atividade da enzima VAP-1 no plasma aumenta em pacientes com diabetes mellitus, seja tipo I ou tipo II e o aumento é particularmente acentuado em pacientes com diabetes mellitus que sofrem de complicações de retinopatia (Documentos não patentes 2 e 3).
[004] Além do mais, reportou-se que VAP-1 é relacionada às seguintes doenças: (1) cirrose, hipertensão estabilizada essencial, diabetes mellitus e artrose (Documentos patentes 1 e 2); (2) dano ao endotélio (em diabetes mellitus, arterosclerose e hipertensão), doenças cardiovasculares relacionadas à diabetes mellitus e uremia, dor relacionada à gota e artrite e retinopatia (em pacientes com diabetes mellitus) (Documento patente 3); (3) doenças ou condições inflamatórias (do tecido conectivo) (artrite reumató- ide, espondilite anquilosante, artrite psoriática e osteoartrite ou doença da junta dege-nerativa,síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, síndrome de Behcet, policondrite recorrente, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso discóide, esclerose sistêmica, fascite eosinofílica, polimiosite, dermatomiosite, polimialgia reumática, vasculite, arterite temporal, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, doença do tecido conectivo misto e artrite reumatóide juvenil); doenças ou condições inflamatórias gastrintestinais[doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável (cólon espástico), condições fibróticas do fígado, inflamação da mucosa oral (estomatite) e estomatite aftosa recorrente]; doenças ou condições inflamatórias do sistema nervoso central (esclerose múltipla, doença de Alzheimer e injúria de reperfusão de isquemia relacionada a acidente vascular isquêmico); doenças ou condições inflamatórias pulmonares (asma, síndrome do distresse respiratório adulto e doença pulmonar obstrutivacrônica); (crônica) doenças ou condições inflamatórias da pele (psoríase, lesões alérgicas, lichen planus, pityriasis rosea, dermatite de contato, dermatite atópica e pityriasis rubra pilaris); doenças relacionadas a metabolismo de carboidrato (diabetes mellitus e complicações de diabetes mellitus) incluindo doenças microvasculares e macrovasculares (arterosclerose, retinopatias vasculares, retinopatia, nefropatia, sín- drome nefrótica e neuropatia (polineuropatia, mononeuropatias e neuropatia autonômica),úlceras nos pés, problemas nas juntas e maior risco de infecção); doenças relacionadas a aberrações em diferenciação ou função do adipócito ou função da célula do músculo liso (arterosclerose e obesidade); doenças vasculares [arterosclerose ate- romatosa, arterosclerose não ateromatosa, doença cardíaca isquêmica incluindo in- farto do miocárdio e oclusão arterial periférica, doença e fenômeno de Raynaud e tromboangiite obliterans (doença de Buerger)]; artrite crônica; doenças do intestino inflamatório; e dermatoses da pele (Documentos patentes 4, 5 e 6 e Documento não patentes 4 e 5); (4) diabetes mellitus (Documento patente 7); (5) complicações mediadas por SSAO [diabetes mellitus (diabetes mellitus de-pendente de insulina (IDDM) e diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) e complicações vasculares (ataque cardíaco, angina, acidentes vasculares, amputações, cegueira e insuficiência renal)] e edema macular (por exemplo, edema macular diabético e não diabético) (Documentos patentes 8 e 9); e (6) hepatite, transplante e similares.
[005]Desta maneira, os compostos que agem em uma enzima VAP-1 podem ser usadas como um agente para prevenir e/ou tratar as doenças descritas anteriormente.
[006]Por outro lado, no documento patente 9, descreve-se que um composto representado pela fórmula (A) tem uma atividade inibitória de VAP-1. [Química 19]
Figure img0001
(em que Z representa [Química 20]
Figure img0002
Para outros símbolos na fórmula, referir-se aos pedidos de patente correspondentes)
[007]Ainda, no documento patente 10, descreve-se que um composto representado pela fórmula (B) tem uma atividade inibitória de VAP-1. [Química 21]
Figure img0003
(Para os símbolos na fórmula, referir-se aos pedidos de patente correspondentes)
[008]No documento patente 11, descreve-se que um composto representado pela fórmula (C) tem uma atividade inibitória de VAP-1 e é efetivo em aplicações para tratamento de doenças relacionadas a VAP-1, em particular, edema macular. [Química 22]
Figure img0004
(em que Z representa [Química 23]
Figure img0005
Para outros símbolos na fórmula, referir-se aos pedidos de patente correspondentes)
[009]Além do mais, no documento patente 12, descreve-se que um composto representado pela fórmula (D) tem uma atividade inibitória de VAP-1. [Química 24]
Figure img0006
(em que D representa -NR3 e E representa amino que pode ser substituído (opcionalmente amino substituído), para outros símbolos, referir-se aos pedidos de patente correspondentes)
[0010]No documento patente 13, descreve-se que um composto representado pela fórmula (E) tem uma atividade inibitória de VAP-1. [Química 25]
Figure img0007
(em que X representa um resíduo divalente derivado de tiazol que pode ser substituído (resíduo divalente derivado de tiazol opcionalmente substituído),
[0011]Z representa A-B-D-E, A representa um resíduo divalente derivado de benzeno que pode ser substituído (resíduo divalente derivado de benzeno opcionalmente substituído) ou um resíduo divalente derivado de tiofeno que pode ser substituído (resíduo divalente derivado de tiofeno opcionalmente substituído), B representa -(CH2)l-NR2-CO-, D representa -NR3 e E representa amino que pode ser substituído (opcionalmente amino substituído), para outros símbolos, referir-se aos pedidos de patente correspondentes).
[0012]No documento patente 14, descreve-se que um composto representado pela fórmula (F) tem uma atividade agonística de GPR119 e é assim usado para, por exemplo, tratamento de diabetes mellitus ou similares. [Química 26]
Figure img0008
(Para os símbolos na fórmula, referir-se aos pedidos de patente correspondentes)
[0013]No documento patente 15, descreve-se que um composto representado pela fórmula (G) tem uma atividade agonística de GPR119 e é assim usado para, por exemplo, tratamento de diabetes mellitus ou similares. [Química 27]
Figure img0009
(Para os símbolos na fórmula, referir-se aos pedidos de patente correspon-
[0014]No documento patente 16, que é um pedido de patente publicado de- pois da data de depósito do pedido que forma a base da prioridade do presente pedido de patente, descreve-se que um composto representado pela fórmula (H) tem uma atividade VAP-1. [Química 28]
Figure img0010
TECNOLOGIA RELACIONADA Documento patente Documento patente 1: JP-a-61-239891 Documento patente 2: Patente U.S. No. 4,888,283 Documento patente 3: Panfleto do pedido de patente internacional WO 93/23023 Documento patente 4: Panfleto do pedido de patente internacional WO 02/02090 Documento patente 5: Panfleto do pedido de patente internacional WO 02/02541 Documento patente 6: Pedido de patente U.S. No. 2002/0173521 Documento patente 7: Panfleto do pedido de patente internacional WO 02/38152 Documento patente 8: Panfleto do pedido de patente internacional WO 02/38153 Documento patente 9: Panfleto do pedido de patente internacional WO 04/067521 Documento patente 10: Panfleto do pedido de patente internacional WO 06/011631 Documento patente 11: Panfleto do pedido de patente internacional WO 04/087138 Documento patente 12: Panfleto do pedido de patente internacional WO 09/145360 Documento patente 13: Panfleto do pedido de patente internacional WO 09/096609 Documento patente 14: Panfleto do pedido de patente internacional WO 08/025800 Documento patente 15: Panfleto do pedido de patente internacional WO 08/070692 Documento patente 16: Panfleto do pedido de patente internacional WO 11/034078 Documento não patente Documento não patente 1: J Neural Transm, Vol. 114, pp. 747-749, 2007 Documento não patente 2: Diabetologia, Vol. 42, pp. 233-237, 1999 Documento não patente 3: Diabetic Medicine, Vol. 16, pp. 514-521, 1999 Documento não patente 4: Diabetologia, Vol. 40, pp. 1243-1250, 1997 Documento não patente 5: J Neural Transm, Vol. 114, pp. 841-843, 2007
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Problema Técnico
[0015]A presente invenção fornece um composto que é usado como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a VAP-1.
Solução Técnica
[0016]Os presentes inventores conduziram estudos intensivos em um composto tendo uma atividade inibitória de VAP-1 e, como um resultado, eles observaram que um composto da fórmula (I) ou um sal destes apresenta uma excelente atividade inibitória de VAP-1 e é usado para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a VAP- 1, em particular, nefropatia diabética ou edema macular diabético, completando assim a presente invenção.
[0017]Isto é, a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) ou um sal destes e uma composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) ou um sal destes e um excipiente. [Química 29]
Figure img0011
(em que A é arila que pode ser substituído ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogê- nio ou alquila inferior que pode ser substituído, E é uma ligação simples ou alquileno inferior que pode ser substituído, G é uma ligação simples, O, NH ou N (alquila inferior que pode ser substituído), J é uma ligação simples ou alquileno inferior que pode ser substituído, L é O, NH ou N (alquila inferior que pode ser substituído), U é uma ligação simples, O, NH, N (alquila inferior que pode ser substituído), SO2 ou alquileno inferior que pode ser substituído, V é uma ligação simples, O, NH, N (alquila inferior que pode ser substituído) ou alquileno inferior que pode ser substituído, W é uma ligação simples, SO, SO2 ou alquileno inferior que pode ser substituído, X é H, OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído, O-(alquila inferior que pode ser substituído), NH (alquila inferior que pode ser substituído), N (alquila inferior que pode ser substituído)2, NH-SO2-(alquila inferior que pode ser substituído), N (alquila inferior que pode ser substituído)-SO2-(alquila inferior que pode ser substituído), cicloalquila que pode ser substituído, O-(cicloalquila que pode ser substituído), cicloalquenila que pode ser substituído, arila que pode ser substituído, O-(arila que pode ser substituído), um grupo de anel hetero que pode ser substituído ou O-(grupo de anel hetero que pode ser substituído).)
[0018]Além disto, a menos que de outra forma especificado, no caso onde os símbolos das fórmulas químicas no presente pedido de patente também são usados nas outras fórmulas químicas, os mesmos símbolos denotam os mesmos significados.
[0019]A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica com-preendendo o composto da fórmula (I) ou um sal destes e um excipiente.
[0020]Além disto, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a VAP-1, que compreende o composto da fórmula (I) ou um sal destes e um excipiente.
[0021]Além do mais, a presente invenção diz respeito a uso do composto da fórmula (I) ou um sal destes para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a VAP-1, uso do composto da fórmula (I) ou um sal destes para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a VAP-1, o composto da fórmula (I) ou um sal destes para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a VAP-1 e um método para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a VAP-1, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade efetiva do composto da fórmula (I) ou um sal destes.
Efeitos vantajosos da invenção
[0022]O composto da fórmula (I) ou um sal destes tem uma ação inibitória de VAP-1 e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a VAP-1.
[0023]Ainda, as doenças relacionadas a VAP-1 referem-se a doenças selecionadas do grupo que consiste em: (1) cirrose, hipertensão estabilizada essencial, diabetes mellitus e artrose; (2) dano ao endotélio (em diabetes mellitus, arterosclerose e hipertensão), doenças cardiovasculares relacionadas a diabetes mellitus e uremia, dor relacionada à gota e artrite e retinopatia (em pacientes com diabetes mellitus); (3) (tecido conectivo) doenças ou condições inflamatórias (artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriática e osteoartrite ou doença da junta degene-rativa,síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, síndrome de Behcet, policondrite recorrente, lupus eritematoso sistêmico, lupus eritematoso discóide, esclerose sistêmica, fasciite eosinofílica, polimiosite, dermatomiosite, polimialgia reumática, vascu- lite, arterite temporal, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, doença do tecido conectivo misto e artrite reumatóide juvenil); doenças ou condições inflamatórias gastrintestinais [doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável (cólonespástico), condições fibróticas do fígado, inflamação da mucosa oral (estomatite) e estomatite aftosa recorrente]; doenças ou condições inflamatórias do sistema nervoso central (esclerose múltipla, doença de Alzheimer e injúria de reperfusão de is- quemia relacionada a acidente vascular isquêmico); doenças ou condições inflamatórias pulmonares (asma, síndrome do distresse respiratório adulto e doença pulmonar obstrutiva crônica); (crônica) doenças ou condições inflamatórias da pele (psoríase, lesões alérgicas, lichen planus, pityriasis rosea, dermatite de contato, dermatite ató- pica e pityriasis rubra pilaris); doenças relacionadas a metabolismo de carboidrato (diabetes mellitus e complicações de diabetes mellitus) incluindo doenças microvascula- res e macrovasculares (arterosclerose, retinopatias vasculares, retinopatia, nefropa- tia, síndrome nefrótica e neuropatia (polineuropatia, mononeuropatias e neuropatia autonômica), úlceras nos pés, problemas nas juntas e maior risco de infecção); doenças relacionadas a aberrações em diferenciação ou função do adipócito ou função da célula do músculo liso (arterosclerose e obesidade); doenças vasculares [arteroscle- rose ateromatosa, arterosclerose não ateromatosa, doença cardíaca isquêmica incluindo infarto do miocárdio e oclusão arterial periférica, doença e fenômeno de Raynaud e tromboangiite obliterans (doença de Buerger)]; artrite crônica; doenças do intestino inflamatório; e dermatoses da pele; (4) diabetes mellitus; (5) complicações mediadas por SSAO [diabetes mellitus (diabetes mellitus de-pendente de insulina (IDDM) e diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM)) e complicações vasculares (ataque cardíaco, angina, acidentes vasculares, amputações, cegueira e insuficiência renal)], edema macular (por exemplo, edema macular diabético e não diabético); e (6) hepatite e transplante.
Modalidades para realizar a invenção
[0024]Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhe.
[0025]No relatório descritivo presente, o “alquila inferior” refere-se a alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono (que é daqui em diante simplesmente referido como C1-6), por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila ou similares. Em uma outra modalidade,é alquila C1-4 e em ainda uma outra modalidade, alquila C1-3.
[0026]O “alquenila inferior” refere-se a alquenila C2-6 linear ou ramificado, por exemplo, vinila, propenila, butenila, pentenila, 1-metilvinila, 1-metil-2-propenila, 1,3- butadienila, 1,3-pentadienila ou similares. Em uma outra modalidade, ele é alquenila C2-4 e em ainda uma outra modalidade, alquenila C2-3.
[0027]O “alquileno inferior” refere-se a alquileno C1-6 linear ou ramificado, por exemplo, metileno, dimetileno, trimetileno ou similares. Em uma outra modalidade, ele é alquileno C1-4 e em ainda uma outra modalidade, alquileno C1-3.
[0028]O “cicloalquila” refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto saturado C3-10, que pode ter uma ponte. Ele é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila, cicloeptila, ciclooctila, adamantila ou similares. Em uma outra modalidade, ele é cicloalquila C3-8 e em ainda uma outra modalidade, cicloalquila C3-6.
[0029]O “cicloalquenila” refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto insa- turado C3-10, não incluindo um grupo de anel de hidrocarboneto aromático. Ele é, por exemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclo- octenila ou similares. Em uma outra modalidade, ele é cicloalquenila C3-8 e em ainda uma outra modalidade, cicloalquenila C3-6.
[0030]O “arila” refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto aromático C614 monocíclico a tricíclico e inclui um grupo de anel fundido com cicloalqueno C5-8 no seu sítio de ligação dupla. Ele é, por exemplo, fenila, naftila, 5-tetraidronaftila, 4-inde- nila, 1-fluorenila ou similares. Em uma outra modalidade, ele é fenila.
[0031]O “anel hetero” significa um grupo de anel selecionado de i) um anel hetero monocíclico de 3 a 8 membros e em outra modalidade, um de 5 a 7 membros, contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e ii) um anel hetero bi- a tricíclico contendo 1 a 5 heteroátomos selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio, formado por fusão do anel do dito anel hetero monocíclico com um ou dois anéis que é selecionado do grupo que consiste em um anel hetero monocí- clico, um anel de benzeno, cicloalcano C5-8 e cicloalqueno C5-8. O átomo do anel, enxofre ou nitrogênio, pode ser oxidado para formar um óxido ou um dióxido.
[0032]Exemplos do grupo “anel hetero” incluem as seguintes modalidades: (1) Grupos de anel hetero saturado monocíclico (a) esses contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, azepanila, dia- zepanila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidila, pirazolidinila, pi- perazinila, azocanila, hexametilenoimino, homopiperazinila e similares; (b) esses contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio e 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, tiomorfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxa- zolidinila, morfolinila, oxazepanila e similares; (c) esses contendo 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo, tetraidrotiopiranila e similares; (d) esses contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, oxatiolanila e similares; (e) esses contendo 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, oxiranila, oxeta- nila, dixolanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, 1,4-dioxanila e similares; (2) Grupos de anel hetero insaturados monocíclicos (a) esses contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, 2-pirro- linila, imidazolila, 2-imidazolinila, pirazolila, 2-pirazolinila, piridila, diidroopiridila, tetrai- dropiridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, triazinila, diidroo- triazinila, azepinila e similares; (b) esses contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio e 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, diidrootiazi- nila, oxazolila, isoxazolila, oxadeatiazolila, oxazinila e similares; (c) esses contendo 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo, tienila, tiepinila, diidrooditiopiranila, diidrooditionila, 2H-tiopiranila e similares; (d) esses contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, diidrooxatiopiranila e similares; (e) esses contendo 1 a 2 átomos de oxigênio, por exemplo, furila, diidroofurila, piranila, 2H-piranila, oxepinila, dioxolila e similares; (3) Grupos de anel hetero saturados policíclicos fundidos (a) esses contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, quinuclidinila, 7- azabiciclo[2.2.1]heptila, 3-azabiciclo[3.2.2]nonanila e similares; (b) esses contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio e 1 a 3 átomos de enxofre e/ou 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, tritiadiazaindenila, dioxoloimidazolidinila e similares; (c) esses contendo 1 a 3 átomos de enxofre e/ou 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, 2,6-dioxabiciclo[3.2.2]oct-7-ila e similares; (4) Grupos de anel hetero insaturados policíclicos fundidos (a) esses contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolinila, indolidinila, benzoimidazolila, diidroobenzoimidazolila, tetraidrobenzoi- midazolila, quinolila, tetraidroquinolila, isoquinolila, tetraidroisoquinolila, indazolila, imi- dazopiridila, diidrooimidazopiridila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila, carbazolila, acridinila, quinoxalinila, diidrooquinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, ftalazinila, diidro- oindazolila, benzopirimidinila, naftiridinila, quinazolinila, cinnolinila, piridopirrolidinila, triazolopiperidinila, 9,10-diidrooacridine e similares; (b) esses contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio e 1 a 3 átomos de enxofre e/ou 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzotiazolila, diidroobenzotiazolila, benzoti- adiazolila, imidazotiazolila, imidazotiadiazolila, benzoxazolila, diidroobenzoxazolila, diidroobenzoxadinila, benzoxadiazolila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, tiazolopi- peridinila, 5,6-diidroo-4H-pirrolo[3,4-d][1,3]tiazol-2-ila, 10H-fenotiazine e similares; (c) esses contendo 1 a 3 átomos de enxofre, por exemplo, benzotienila, ben- zoditiopiranila, cromanila, dibenzo[b,d]tienila e similares; (d) esses contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzoxatiopiranila, fenoxazinila e similares; (e) esses contendo 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzodioxolila, benzofuranila, diidroobenzofuranila, isobenzofuranila, cromanila, cromenila, isocrome- nila, dibenzo[b,d]furanila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, xantenila e similares; etc.
[0033]Ainda, o grupo “anel hetero” em (1) a (4) anteriormente citado é descrito como um grupo monovalente, mas isto pode representar um grupo divalente ou superior em alguns casos.
[0034]O grupo “anel hetero” inclui um grupo de anel hetero bibíclico tendo uma ligação espiro ou um grupo de anel hetero tendo uma estrutura de ponte e ele pode ser, por exemplo, um grupo de anel conforme mostrado a seguir.
Figure img0012
[0035]O grupo “anel hetero monocíclico” refere-se a um grupo de anel hetero tendo uma estrutura de anel que não é fundida com outros anéis como em (1) e (2), entre os grupos “anel hetero” anteriormente citados.
[0036]O grupo “anel hetero saturado monocíclico” refere-se a um grupo de anel hetero que é saturado como em (1), entre os grupos “anel hetero monocíclico” anteriormente citados.
[0037]O grupo “anel hetero contendo nitrogênio” refere-se a um contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, como em (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a), (4)(b) e similares, entre os “anéis hetero” anteriormente citados.
[0038]O grupo “anel hetero monocíclico contendo nitrogênio” refere-se a um contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, como em (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b) e similares, entre os grupos “anel hetero monocíclico” anteriormente citados.
[0039]O grupo “anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio” refere-se a um grupo de anel hetero insaturado, como em (2)(a), (2)(b) e similares, entre os grupos “anel hetero monocíclico contendo nitrogênio” anteriormente citados.
[0040]O grupo “anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio” refere- se a um grupo de anel hetero saturado, como em (1)(a), (1)(b) e similares, entre os grupos “anel hetero monocíclico contendo nitrogênio” anteriormente citados.
[0041]O “halogênio” significa F, Cl, Br ou I.
[0042]No relatório descritivo presente, a expressão “que pode ser substituído” representa não substituição ou substituição com 1 a 5 substituintes”. Ainda, se ele tiver uma pluralidade de substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes um do outro.
[0043]Exemplos do substituinte aceitável usados no relatório descritivo presente incluem os grupos mostrados em (a) to (n) a seguir, que podem ser grupos quimicamente aceitáveis. Ainda, em uma outra modalidade, os substituintes podem ser os grupos mostrados em (a) a (m) a seguir.
[0044]halogênio.
[0045](b) OH, O-(alquila inferior) (em que o alquila inferior pode ser substituído por OH, COOH, COO-(alquila inferior), O-(alquila inferior), arila, grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por OH, cicloalquila ou alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)) ou oxo (=O)), O-(grupo de anel hetero) ou O-(aril) (em que o arila pode ser substituído por O-(alquila inferior)); em uma outra modalidade, OH, O-(alquila inferior) (em que o alquila inferior pode ser substituído por COOH, COO-(alquila inferior), O-(alquila inferior) ou arila) ou O-(arila) (em que o arila pode ser substituído por O-(alquila inferior)); em ainda uma outra modalidade, OH, O- (alquila inferior) ou O-(aril); e em ainda uma outra modalidade adicional, OH ou O- (alquila inferior).
[0046](c) amino que pode ser substituído por um ou dois grupos alquila inferiores (em que o alquila inferior pode ser substituído por um ou mais oxo (=O), OH, O- (alquila inferior) ou arila), SO2-alquila inferior, cicloalquila, arila (em que o arila pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)) ou grupo(s) de anel hetero ou nitro; em uma outra modalidade, amino que pode ser substituído por um ou dois grupos alquila inferiores (em que o alquila inferior pode ser substituído por um ou mais oxo (=O), OH, O-(alquila inferior) ou arila), SO2-alquila inferior, arila (em que o arila pode ser substituído por COOH) ou grupo(s) de anel hetero ou nitro; em uma outra modalidade, amino que pode ser substituído por um ou dois grupos alquila inferiores, SO2-alquila inferior, arila ou grupo(s) de anel hetero ou nitro.
[0047](d) CHO, CO-(alquila inferior) (em que o alquila inferior pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), CO-(cicloalquila) (em que o cicloalquila pode ser substituído por OH), CO-(arila), CO-(grupo de anel hetero) (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por O-(alquila inferior)) ou ciano; e em uma outra modalidade, CHO, CO-(alquila inferior), CO-(cicloalquila), CO-(arila), CO-(grupo de anel hetero) ou ciano.
[0048](e) arila ou cicloalquila; ainda, este grupo pode ser substituído por ha- logênio, OH, COOH, COO-(alquila inferior que pode ser substituído por arila), alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por oxo (=O), OH, O-(alquila inferior), COOH, COO-(alquila inferior) ou oxo (=O)), O-(alquila inferior) (em que o alquila inferior pode ser substituído por grupo(s) de anel hetero), amino que pode ser substituído por um ou dois grupos alquila inferiores (em que o alquila inferior pode ser substituído por um ou mais oxo (=O) grupo(s)), NHSO2-(alquila inferior) ou SO2-(alquila inferior); e em uma outra modalidade, o grupo pode ser substituído por COOH, alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por oxo (=O), OH ou COOH), O-(alquila inferior) (em que o alquila inferior pode ser substituído por grupo(s) de anel hetero), amino que pode ser substituído por um ou dois grupos alquila inferiores (em que o alquila inferior pode ser substituído por um ou mais oxo (=O) grupo(s)), NHSO2-(alquila inferior) ou SO2-(alquila inferior).
[0049](f) grupo(s) de anel hetero; e em uma outra modalidade, grupo de anel hetero monocíclico; ainda, este grupo de anel hetero e grupo de anel hetero monocí- clico pode ser substituído por halogênio, OH, oxo (=O), alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), aril (em que o arila pode ser substituído por halogênio ou COOH), NHCO-(alquila inferior) ou grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por COOH ou O-(alquila inferior)); e em uma outra modalidade, os grupos podem ser substituídos por halogênio, OH, oxo (=O), alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), O-(alquila inferior), arila (em que o arila pode ser substituído por halogênio ou COOH), NHCO-(alquila inferior) ou grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por COOH, O-(alquila inferior)).
[0050](g) COOH ou COO-(alquila inferior); ainda, o alquila inferior em COO- (alquila inferior) pode ser substituído por arila.
[0051](h) CONH2 ou CONH (alquila inferior pode ser substituído por OH), CON (alquila inferior)2; em uma outra modalidade, CONH2, CONH (alquila inferior) ou CON (alquila inferior)2.
[0052](i) O-CO-(alquila inferior) ou O-COO-(alquila inferior).
[0053](j) oxo (=O).
[0054](k) SO-(alquila inferior) (em que o alquila inferior pode ser substituído por O-(alquila inferior)), SO-(cicloalquila), SO-(grupo de anel hetero), SO-(arila), SO2- (alquila inferior) (em que o alquila inferior pode ser substituído por O-(alquila inferior)), SO2-(cicloalquila), SO2-(grupo de anel hetero), SO2-(arila) ou sulfamoíla que pode ser substituído por um ou dois grupos alquila inferiores; em uma outra modalidade, SO- (alquila inferior), SO-(cicloalquila), SO-(anel hetero), SO-(arila), SO2-(alquila inferior), SO2-(cicloalquila), SO2-(grupo de anel hetero), SO2-(aril) ou sulfamoíla que pode ser substituído por um ou dois grupos alquila inferiores.
[0055](l) SO2-NH2, SO2-NH (alquila inferior) ou SO2-N (alquila inferior)2.
[0056](m) grupos alquila inferiores que podem cada um ser substituído por um ou mais grupo(s) selecionados dos substituintes mostrados em (a) a (k) anterior ou grupo(s) alquenila inferior que podem cada um ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dos substituintes mostrados em (a) a (k) anterior; em uma outra modalidade, grupos alquila inferiores que pode ser substituído por um ou mais grupo(s) selecionados dos substituintes mostrados em (a) a (k) anterior.
[0057](n) grupos alquila inferiores que podem cada um ser substituídos por um ou mais grupo(s) selecionados dos substituintes mostrados em (a) a (l) anterior ou grupos alquenila inferior que podem cada um ser substituídos por um ou mais grupo(s) selecionados dos substituintes mostrados em (a) a (l) anterior; em uma outra modalidade, grupos alquila inferiores que podem ser substituídos por um ou mais grupo(s) selecionados dos substituintes mostrados em (a) a (l) anterior.
[0058]Exemplos do substituinte aceitável do “arila que pode ser substituído” e o “grupo de anel hetero que pode ser substituído” em A incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior, em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (b), (c) e (m) anterior e em ainda uma outra modalidade adicional, os grupos exemplificados em (b) e (c) anterior.
[0059]Exemplos do substituinte aceitável do “alquila inferior que pode ser substituído” em R1, R2, R3 e R4 incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) e (m) anterior.
[0060]Exemplos do substituinte aceitável do “alquileno inferior que pode ser substituído” em E e J incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (j) anterior.
[0061]Exemplos do substituinte aceitável do “alquila inferior que pode ser substituído” em G incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior e em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior.
[0062]Exemplos do substituinte aceitável do “alquila inferior que pode ser substituído” em L incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior e em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior.
[0063]Exemplos do substituinte aceitável do “alquileno inferior que pode ser substituído” em U, V e W incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (j) anterior.
[0064]Exemplos do substituinte aceitável do “alquila inferior que pode ser substituído” em U e V incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (b) e (c) anterior.
[0065]Exemplos do substituinte aceitável do “alquila inferior que pode ser substituído” em X incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) anterior.
[0066]Exemplos do substituinte aceitável do “cicloalquila que pode ser substituído” em X incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (b) anterior.
[0067]Exemplos do substituinte aceitável do “cicloalquenila que pode ser substituído” em X incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (b) anterior.
[0068]Exemplos do substituinte aceitável do “arila que pode ser substituído” em X incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (b), (f) e (l) anterior.
[0069]Exemplos do substituinte aceitável do “grupo de anel hetero que pode ser substituído” em X incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior e em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior.
[0070]Exemplos do substituinte aceitável do “alquila inferior que pode ser substituído” em RQ11, RQ12, RQ13, RQ21, RQ22, RQ23, RQ31, RQ41, RQ42, RQ43, RQ51, RQ52, RQ53 e RQ61 incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior e em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior.
[0071]Exemplos do substituinte aceitável do “alquila inferior que pode ser substituído” em RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 e RT63 incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (b), (c), (e), (f), (g) e (j) anterior.
[0072]Exemplos do substituinte aceitável do “cicloalquila que pode ser substituído” em RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 e RT63 incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (m) anterior.
[0073]Exemplos do substituinte aceitável do “arila que pode ser substituído” em RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 e RT63 incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a), (g) e (m) anterior.
[0074]Exemplos do substituinte aceitável do “grupo de anel hetero que pode ser substituído” em RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 e RT63 incluem os grupos exemplificados em (a) a (n) anterior, em uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a) a (m) anterior e em ainda uma outra modalidade, os grupos exemplificados em (a), (b), (d), (g) e (m) anterior.
[0075]Em uma outra modalidade da presente invenção, um composto repre- sentado pela fórmula (I’) ou um sal destes é fornecido. [Química 31]
Figure img0013
(em que A é arila que pode ser substituído ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído, R1, R2, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogê- nio ou alquila inferior que pode ser substituído, E é uma ligação simples ou alquileno inferior que pode ser substituído, G é uma ligação simples, O, NH ou N (alquila inferior que pode ser substituído), J é uma ligação simples ou alquileno inferior que pode ser substituído, L é O, NH ou N (alquila inferior que pode ser substituído), U é uma ligação simples, O, NH, N (alquila inferior que pode ser substituído), SO2 ou alquileno inferior que pode ser substituído, V é uma ligação simples, O, NH, N (alquila inferior que pode ser substituído) ou alquileno inferior que pode ser substituído, W é uma ligação simples, SO2 ou alquileno inferior que pode ser substituído, X é H, OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído, O-(alquila inferior que pode ser substituído), NH (alquila inferior que pode ser substituído), N (alquila inferior que pode ser substituído)2, cicloalquila que pode ser substituído, O-(cicloal- quila que pode ser substituído), arila que pode ser substituído, O-(arila que pode ser substituído), um grupo de anel hetero que pode ser substituído ou O-(grupo de anel hetero que pode ser substituído)).
[0076]Modalidades dos grupos da presente invenção são descritas a seguir.
[0077](1) A é [Química 32]
Figure img0014
Q1é uma ligação simples, CRQ11RQ12 ou NRQ13, Q2é CRQ21RQ22 ou NRQ23, Q3 é CRQ31 ou N, Q4é CRQ41RQ42 ou NRQ43, Q5é uma ligação simples, CRQ51RQ52 ou NRQ53, Q6é CRQ61 ou N, RQ11, RQ12, RQ13, RQ21, RQ22, RQ23, RQ31, RQ41, RQ42, RQ43, RQ51, RQ52, RQ53 e RQ61são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído ou O-(alquila inferior que pode ser substituído) ou RQ11 e RQ21, RQ11 e RQ23, RQ13 e RQ21, RQ13 e RQ23, RQ13 e RQ23, RQ31 e RQ41, RQ31 e RQ43, RQ51 e RQ61 ou RQ53 e RQ61 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RQ11 e RQ61, RQ13 e RQ61, RQ21 e RQ31, RQ41 e RQ51, RQ43 e RQ51, RQ41 e RQ53 ou RQ43 e RQ53 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RQ11 e RQ12, RQ21 e RQ22, RQ41 e RQ42, RQ51 e RQ52 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O).
[0078](2) A é [Química 33]
Figure img0015
Q1é CRQ12 ou N, Q2é CRQ22 ou N, Q4é CRQ42 ou N, Q5é CRQ52 ou N e RQ12, RQ22, RQ42 e RQ52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído ou O-(alquila inferior que pode ser substituído).
[0079](3) A é [Química 34]
Figure img0016
Q1é uma ligação simples ou CRQ11RQ12, Q3é CRQ31 ou N, Q5é uma ligação simples ou CRQ51RQ52, Q6é CRQ61 ou N, em que qualquer um de Q3 e Q6é N, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 e RQ61são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído ou O-(alquila inferior que pode ser substituído) ou RQ51 e RQ61 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RQ11 e RQ12, RQ21 e RQ22, RQ41 e RQ42 ou RQ51 e RQ52 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O).
[0080](4) RQ12, RQ22, RQ42 e RQ52são H.
[0081](5) RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 e RQ61 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou RQ51 e RQ61 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RQ11 e RQ12 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O); e em uma outra modalidade, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 e RQ61são H.
[0082](6) Q1é N, Q2é CRQ22, Q4é CRQ42 e Q5é N.
[0083](7) Q1 é CRQ12, Q2 é CRQ22, Q4 é CRQ42 e Q5 é N.
[0084](8) Q1é CRQ11RQ12, Q3é N, Q5é CRQ51RQ52 e Q6é CRQ61 ou N.
[0085](9) Q1é CRQ11RQ12, Q3é N, Q5é CRQ51RQ52 e Q6é N.
[0086](10) Q1é CRQ11RQ12, Q3é N, Q5é CRQ51RQ52 e Q6é CRQ61.
[0087](11) Q1é CRQ11RQ12, Q3é CRQ31, Q5é CRQ51RQ52 e Q6é N.
[0088](12) Q1é uma ligação simples, Q3é N, Q5é uma ligação simples e Q6 é CRQ61.
[0089](13) R1, R2, R3 e R4são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou halogênio; em uma outra modalidade, R1, R2 e R3são H e R4é halogênio; e em ainda uma outra modalidade, R1, R2 e R3são H e R4é F.
[0090](14) E é uma ligação simples.
[0091](15) E é alquileno inferior que pode ser substituído por oxo (=O).
[0092](16) G é uma ligação simples.
[0093](17) G é O.
[0094](18) G é NH.
[0095](19) J é uma ligação simples.
[0096](20) J é alquileno inferior que pode ser substituído.
[0097](21) L é O.
[0098](22) L é NH.
[0099](23) U é uma ligação simples.
[00100](24) U é O.
[00101](25) U é NH ou N (alquila inferior que pode ser substituído).
[00102](26) V é uma ligação simples.
[00103](27) V é alquileno inferior que pode ser substituído por oxo (=O).
[00104](28) W é uma ligação simples.
[00105](29) W é alquileno inferior que pode ser substituído.
[00106](30) X é H, OH ou NH2.
[00107](31) X é [Química 35]
Figure img0017
T1é uma ligação simples, CRT11RT12 ou NRT13, T2é CRT21RT22 ou NRT23, T3é CRT31 ou N, T4é CRT41RT42 ou NRT43, T5é uma ligação simples, (CRT51RT52)m ou NRT53, T6é CRT61RT62, O ou NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT23, RT31, RT41, RT42, RT43, RT51, RT52, RT53, RT61, RT62 e RT63são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, halogênio, alquila inferior que pode ser substituído, arila que pode ser substi- tuído, cicloalquila que pode ser substituído, um grupo de anel hetero que pode ser substituído, O-(alquila inferior que pode ser substituído), NH (alquila inferior que pode ser substituído), N (alquila inferior que pode ser substituído)2, NH (arila que pode ser substituído), N(arila que pode ser substituído)2, SO2-(alquila inferior que pode ser substituído) ou SO2-(cicloalquila que pode ser substituído) ou RT11 e RT61, RT11 e RT63, RT13 e RT61, RT13 e RT63, RT21 e RT31, RT23 e RT31, RT41 e RT51, RT43 e RT51, RT41 e RT53 ou RT43 e RT53 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RT11 e RT12, RT21 e RT22, RT41 e RT42, RT51 e RT52 ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O) e m é 1 ou 2.
[00108](32) X é [Química 36]
Figure img0018
T1é CRT12 ou N, T2é CRT22 ou N, T4é CRT42 ou N, T5é CRT52 ou N, T6é CRT62 ou N, RT12, RT22, RT42, RT52 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, halogênio, alquila inferior que pode ser substituído, arila que pode ser substituído, cicloalquila que pode ser substituído, um grupo de anel hetero que pode ser substituído, -O-(alquila inferior que pode ser substituído), NH-(alquila inferior que pode ser substituído), N (alquila inferior que pode ser substituído)2, NH-(arila que pode ser substituído), N(arila que pode ser substituído)2, SO2-(alquila inferior que pode ser substituído) ou SO2-(cicloalquila que pode ser substituído).
[00109](33) RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio ou alquila inferior que pode ser substituído; e em uma outra modalidade, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52 são H; e em ainda uma outra modalidade, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou OH.
[00110](34) RT13, RT23, RT43, RT53são H.
[00111](35) RT12, RT22, RT42 e RT52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio, alquila inferior que pode ser substituído ou O-(alquila inferior que pode ser substituído); em uma outra modalidade, RT12, RT22, RT42 e RT52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); em ainda uma outra modalidade, RT12, RT22, RT42 e RT52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, metila, metoximetila ou 2-metoxietóxi; e em ainda uma outra modalidade adicional, RT12, RT22, RT42 e RT52são H.
[00112](36) RT62é H.
[00113](37) RT62é halogênio, OH, alquila inferior que pode ser substituído ou O-(alquila inferior que pode ser substituído).
[00114](38) RT62é OH, alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou COOH) ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)).
[00115](39) RT63é CO-(alquila C1-5 que pode ser substituído), CO-(cicloalquila que pode ser substituído), CO-(arila que pode ser substituído), CO-(nitrogênio-con- tendo monocíclico insaturado grupo de anel hetero que pode ser substituído), CON (alquila inferior que pode ser substituído)2 ou SO2-(alquila inferior que pode ser substituído); em uma outra modalidade, RT63é CO-(alquila C1-5 que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou anéis hetero insaturados monocíclicos contendo nitrogênio), CO-(cicloalquila), CO-(arila), CO-(anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio), CON (alquila inferior)2 ou SO2-(alquila inferior); em ainda uma outra modalidade, RT63é CO-(alquila C1-5 que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), CO- (cicloalquila), CO-(arila), CO-(grupo de anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio), CON (alquila inferior)2 ou SO2-(alquila inferior); em ainda uma outra modalidade adicional, RT63é CO-(alquila C1-5 inferior que pode ser substituído por O-(al- quila inferior), CO-(cicloalquil) ou SO2-(alquila inferior); em ainda uma outra modalidade adicional, RT63é acetila, propionila, isobutirila, pivaloíla, 2-etóxi-1-oxoetila, 2-me- tóxi-1-oxoetila, 3-metóxi-1-oxopropila, 3-metóxi-2,2-dimetil-1-oxopropila, ciclopropil- carbonila, benzoíla, piridin-3-ilcarbonila, dimetilaminocarbonila, metilsulfonila ou etilsulfonila; em ainda uma outra modalidade adicional, RT63é acetila, propionila, isobutirila, pivaloíla, 2-etóxi-1-oxoetila, 2-metóxi-1-oxoetila, 3-metóxi-1-oxopropila, ci- clopropilcarbonila, benzoíla, piridin-3-ilcarbonila, dimetilaminocarbonila, metilsulfonila ou etilsulfonila; e em ainda uma outra modalidade adicional, RT63é acetila, propionila, isobutirila, pivaloíla, 2-etóxi-1-oxoetila, ciclopropilcarbonila, benzoíla, piridin-3-ilcarbo- nila, dimetilaminocarbonila ou metilsulfonila.
[00116](40) T1é uma ligação simples, CRT11RT12 ou NRT13, T2é CRT21RT22, T3 é CRT31 ou N, T4é CRT41RT42, T5é uma ligação simples, (CRT51RT52)m ou NRT53, T6é CRT61RT62, O ou NRT63, RT21 e RT31 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RT11 e RT12 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O).
[00117](41) T1é uma ligação simples ou CRT11RT12, T2é CRT21RT22, T3é CRT31 ou N, T4é CRT41RT42, T5é uma ligação simples ou (CRT51RT52)m e T6é NRT63.
[00118](42) T1é CRT11RT12, T2é CRT21RT22, T3é CRT31, T4é CRT41RT42, T5é (CRT51RT52)m e T6é NRT63.
[00119](43) T1é CRT11RT12, T2é CRT21RT22, T3é CRT31, T4é CRT41RT42, T5é (CRT51RT52)m e T6é O.
[00120](44) T1é uma ligação simples, T2é CRT21RT22, T3é CRT31, T4é CRT41RT42, T5é (CRT51RT52)m e T6é O.
[00121](45) T1é CRT11RT12, T2é CRT21RT22, T3é N, T4é CRT41RT42, T5é (CRT51RT52)m e T6é O.
[00122](46) T1é CRT11RT12, T2é CRT21RT22, T3é N, T4é CRT41RT42, T5é (CRT51RT52)m e T6é CRT61RT62.
[00123](47) T1é uma ligação simples, T2é CRT21RT22, T3é N, T4é CRT41RT42, T5é uma ligação simples e T6é CRT61RT62.
[00124](48) T1é uma ligação simples, T2é CRT21RT22, T3é N, T4é CRT41RT42, T5é (CRT51RT52)m e T6é CRT61RT62.
[00125](49) T1é CRT11RT12, T2é CRT21RT22, T3é N, T4é CRT41RT42, T5é (CRT51RT52)m e T6é NRT63.
[00126](50) T1é CRT11RT12, T2é CRT21RT22, T3é CRT31, T4é CRT41RT42, T5é (CRT51RT52)m e T6é CRT61RT62.
[00127](51) T1é N, T2é CRT22, T4é CRT42, T5é N e T6é CRT62.
[00128](52) T1é CRT12, T2é CRT22, T4é N, T5é CRT52 e T6é CRT62.
[00129](53) T1é CRT12, T2é CRT22, T4é CRT42, T5é N e T6é CRT62.
[00130](54) T1é CRT12, T2é CRT22, T4é CRT42, T5é CRT52 e T6é N.
[00131](55) m é 1.
[00132](56) m é 2.
[00133]Outras modalidades da presente invenção são descritas a seguir.
[00134](57) A é [Química 37]
Figure img0019
Q1é CRQ12 ou N, Q2é CRQ22 ou N, Q4é CRQ42 ou N, Q5é CRQ52 ou N, RQ12, RQ22, RQ42 e RQ52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior, O-(alquila inferior) ou N (alquila inferior)2, ou[Química 38]
Figure img0020
Q1é uma ligação simples ou CRQ11RQ12, Q3é CRQ31 ou N, Q5é uma ligação simples ou (CRQ51RQ52)um, Q6é CRQ61 ou N, em que qualquer um de Q3 e Q6é N, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 e RQ61são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior ou RQ51 e RQ61 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RQ11 e RQ12 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O) e um é 1 ou 2.
[00135](58) (58-1) A é [Química 39]
Figure img0021
Q1é CRQ12 ou N, Q2é CRQ22 ou N, Q4é CRQ42 ou N, Q5é CRQ52 ou N e RQ12, RQ22, RQ42 e RQ52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior, O-(alquila inferior) ou N (alquila inferior)2.
[00136](58-2) Em (57) e (58-1), RQ12, RQ22, RQ42 e RQ52são H.
[00137](58-3) Em (57) e (58-1) a (58-2), Q1é N, Q2é CRQ22, Q4é CRQ42 e Q5 é N.
[00138](58-4) Em (57) e (58-1) a (58-2), Q1é CRQ12, Q2é CRQ22, Q4é CRQ42 e Q5é N.
[00139](59) (59-1) A é [Química 40]
Figure img0022
Q1é uma ligação simples ou CRQ11RQ12, Q3é CRQ31 ou N, Q5é uma ligação simples ou (CRQ51RQ52)um, Q6é CRQ61 ou N, em que qualquer um de Q3 e Q6é N, RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 e RQ61são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH ou alquila inferior ou RQ51 e RQ61 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RQ11 e RQ12 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O) e um é 1 ou 2.
[00140](59-2) Em (57) e (59-1), a é 1.
[00141](59-3) Em (57) e (59-1) a (59-2), RQ11, RQ12, RQ21, RQ22, RQ31, RQ41, RQ42, RQ51, RQ52 e RQ61são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou RQ51 e RQ61 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RQ11 e RQ12 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O).
[00142](59-4) Em (57) e (59-1) a (59-3), Q1 é CRQ11RQ12, Q3 é N, Q5 é CRQ51RQ52 e Q6 é CRQ61 ou N.
[00143](59-5) Em (57) e (59-1) a (59-3), Q1 é CRQ11RQ12, Q3 é N, Q5 é CRQ51RQ52 e Q6 é N.
[00144](59-6) Em (57) e (59-1) a (59-3), Q1 é CRQ11RQ12, Q3 é N, Q5 é CRQ51RQ52 e Q6 é CRQ61.
[00145](59-7) Em (57) e (59-1) a (59-3), Q1é CRQ11RQ12, Q3é CRQ31, Q5é CRQ51RQ52 e Q6é N.
[00146](59-8) Em (57) e (59-1) a (59-3), Q1é uma ligação simples, Q3é N, Q5 é uma ligação simples e Q6é CRQ61.
[00147](60) (60-1) X é H, OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído por halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), N (alquila inferior)-SO2-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA1 a seguir, O-(cicloalquila), cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA1 a seguir, arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA1 a seguir, O-(arila que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA1 a seguir, e Grupo GXA1é i) halogênio, ii) OH, iii) alarquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, arila, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)); NH2; NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); NH (grupo de anel hetero); ci- cloalquila que pode ser substituído por OH; arila que pode ser substituído por O-(al- quila inferior), COOH ou COO-(alquila inferior que pode ser substituído por arila); grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por O-(alquila inferior), oxo (=O), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)) ou alquila inferior; e oxo (=O), iv) O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), arila, grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), v) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), vi) N (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O))2, vii) NH-(arila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)), viii) cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selected do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH; COOH; e COO-(alquila inferior), ix) arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)); O-(alquila inferior); COOH; e COO-(alquila inferior), x) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), xi) O-(grupo de anel hetero), xii) SO2-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), xiii) SO2-(cicloalquila), xiv) SO2-(arila), xv) NHSO2-(alquila inferior), ou xvi) oxo (=O).
[00148](60-2) X é H, OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído por halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), N (alquila inferior)-SO2-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA2 a seguir, O-(cicloalquila), cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA2 a seguir, arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA2 a seguir, O-(arila que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA2 a seguir, GXA2 é i) halogênio, ii) OH, iii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; OH; O-( alquila inferior que pode ser substituído por OH, fenila, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)); NH2; NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); NH (nitrogênio-contendo grupo de anel hetero monocíclico); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila que pode ser substituído por O-(alquila inferior), COOH ou COO-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); grupo de anel hetero monocíclico(s) que pode ser substituído por O-(alquila inferior), oxo (=O), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)) ou alquila inferior; e oxo (=O), iv) O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), fe- nila, grupo de anel hetero monocíclico(s) contendo nitrogênio (em que o grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), v) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), vi) N (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O))2, vii) NH-(arila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)), viii) cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH; COOH; e COO- (alquila inferior), ix) arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)); O-(alquila inferior); COOH; e COO-(alquila inferior), x) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), xi) O-(grupo de anel hetero saturado monocíclico), xii) SO2-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), xiii) SO2-(cicloalquila), xiv) SO2-(fenila), xv) NHSO2-(alquila inferior), ou xvi) oxo (=O).
[00149](60-3) X é H, OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído por halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), N (alquila inferior)-SO2-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA3 a seguir, O-(cicloalquila), cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA3 a seguir, fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA3 a seguir, O-(fenila que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA3 a seguir, e Grupo GXA3é i) halogênio, ii) OH, iii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, fenila, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)); NH2; NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); NH (tiazolila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila que pode ser substituído por O-(alquila inferior), COOH ou COO-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); tetraidropiranila, furanila, tiazolila, morfonila, azetidinila, oxazolidinila ou piridila, cada um dos quais pode ser substituído por O-(alquila inferior), oxo (=O), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)) ou alquila inferior; e oxo (=O), iv) O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), fe- nila, piperidinila ou morfonila (em que o grupo piperidinila ou morfonila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), v) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), vi) N (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O))2, vii) NH-(fenila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)), viii) cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH; COOH; e COO- (alquila inferior), ix) fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)); O-(alquila inferior); COOH; e COO-(alquila inferior), x) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), xi) O-(tetraidropiranil) xii) SO2-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), xiii) SO2-(cicloalquila), xv) SO2-(fenila), xv) NHSO2-(alquila inferior), ou xvi) oxo (=O).
[00150](60-4) X é H, OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído por halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), N (alquila inferior)-SO2-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila ou oxo (=O)), O-(cicloalquila), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila ou oxo (=O)), arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por oxo (=O)) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) de anel hetero); grupo(s) de anel hetero; NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)); N (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O))2; NHSO2-(alquila inferior); e SO2-(al- quila inferior), O-(arila que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA4 a seguir, e Grupo GXA4é i) halogênio, ii) OH, iii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, arila, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)); NH2; NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); NH (grupo de anel hetero); cicloal- quila que pode ser substituído por OH; arila que pode ser substituído por O-(alquila inferior), COOH ou COO-(alquila inferior que pode ser substituído por arila); grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por O-(alquila inferior), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)) ou alquila inferior; e oxo (=O), iv) O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), arila, grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), v) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), vi) NH-(arila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)), vii) cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH; COOH; e COO- (alquila inferior), viii) arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)); O-(alquila inferior); COOH; e COO-(alquila inferior), ix) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), x) O-(grupo de anel hetero), xi) SO2-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), xii) SO2-(cicloalquila), xiii) SO2-(arila), ou xiv) oxo (=O).
[00151](60-5) X é H, OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído por halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), N (alquila inferior)-SO2-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), O-(cicloalquila), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), grupo de anel hetero monocíclico(s) contendo nitrogênio (em que o grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído por oxo (=O)) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogê- nio(s)); grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio(s); NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)); N (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O))2; NHSO2-(alquila inferior); e SO2-(alquila inferior), O-(arila que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA5 a seguir, e Grupo GXA5é i) halogênio, ii) OH, iii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, fenila, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)); NH2; NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); NH (grupo de anel hetero mono- cíclico contendo nitrogênio); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila que pode ser substituído por O-(alquila inferior), COOH ou COO-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por O-(alquila inferior), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)) ou alquila inferior; e oxo (=O), iv) O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), fe- nila, grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio(s) (em que o grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), v) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), vi) NH-(arila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)), vii) cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH; COOH; e COO- (alquila inferior), viii) arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)); O-(alquila inferior); COOH; e COO-(alquila inferior), ix) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), x) O-(grupo de anel hetero saturado monocíclico), xi) SO2-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), xii) SO2-(cicloalquila), xiii) SO2-(fenila), ou xiv) oxo (=O).
[00152](60-6) X é H, OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído por halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), N (alquila inferior)-SO2-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), O-(cicloalquila), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), oxazoli- dinila (em que o grupo oxazolidinila pode ser substituído por oxo (=O)) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por morfonila); piridila; morfonila; NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)); N (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O))2; NHSO2-(alquila inferior); e SO2-(alquila inferior), O-(fenila que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXA6 a seguir, e Grupo GXA6é i) halogênio, ii) OH, iii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, fenila, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)); NH2; NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); NH (tiazolila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila que pode ser substituído por O-(alquila inferior), COOH ou COO-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); tetraidropiranila, furanila, tiazolila, morfonila, azetidinila ou piridila, cada um dos quais pode ser substituído por O-(alquila inferior), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)) ou alquila inferior; e oxo (=O), iv) O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), fe- nila, piperidinila ou morfonila (em que o grupo piperidinila ou morfonila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), v) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), vi) NH-(fenila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)), vii) cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH; COOH; e COO- (alquila inferior), viii) fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)); O-(alquila inferior); COOH; e COO-(alquila inferior), ix) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), x) O-(tetraidropiranila) xi) SO2-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), xii) SO2-(cicloalquila), xiii) SO2-(fenila), ou xiv) oxo (=O).
[00153](61) (61-1) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB1 a seguir, cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB1 a seguir, arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB1 a seguir, ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB1 a seguir, e Grupo GXB1é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila); NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; arila; grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior), arila, grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior), vi) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(grupo de anel hetero), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O).
[00154](61-2) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB2 a seguir, cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB2 a seguir, arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB2 a seguir, ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB2 a seguir, e Grupo GXB2é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila; grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior), fenila, grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio(s) (em que o grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior), vi) grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(grupo de anel hetero saturado monocíclico), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O).
[00155](61-3) Em (61-2), vi) é vi) grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio(s) que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O).
[00156](61-4) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB3 a seguir, cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB3 a seguir, fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB3 a seguir, ou tetraidropiranila, tetraidrofuranila, 1,2-diidroopiridila, tiazolila, azetidinila, pirro- lidinila, piperidinila, morfolinila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazo[1,2- ona]piridila ou benzotiazolila, o qual pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB3 a seguir, e Grupo GXB3é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropiranila; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior), fenila, piperidinila (em que grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior), vi) 1,2-diidroopiridila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, oxazepanila ou tetraidropiranila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(tetraidropiranila), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O). (61-5) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), xi) loalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB4 a seguir, cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB4 a seguir, xii) la que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB4 a seguir, ou azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piridila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila ou morfolinila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB4 a seguir, e Grupo GXB4é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropiranila; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior), fenila, piperidinila (em que o grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior), vi) 1,2-diidroopiridila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou oxazepanila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O) vii) O-(tetraidropiranila), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O).
[00157](61-6) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB4 acima, cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB4 acima, fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB4 acima, ou tetraidropiranila, tetraidrofuranila, 1,2-diidroopiridila, tiazolila, azetidinila, pipe- ridinila, morfolinila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazo[1,2-ona]piridila ou benzotiazolila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB4 acima.
[00158](61-7) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila ou oxo (=O)), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila ou oxo (=O)), arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior); e grupo(s) de anel hetero, ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB5 a seguir, e Grupo GXB5é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila); NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; arila; grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior), vi) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(grupo de anel hetero), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O). (61-8) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior); e anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio(s), ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB6 a seguir, Grupo GXB6é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila; grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio(s) (em que o grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior), vi) grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(grupo de anel hetero saturado monocíclico), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O). (61-9) Em (61-8), vi) é vi) grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio(s) que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O).
[00159](61-10) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior); e piridila, ou tetraidropiranila, tetraidrofuranila, 1,2-diidroopiridila, tiazolila, azetidinila, pirro- lidinila, piperidinila, morfolinila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazo[1,2- ona]piridila ou benzotiazolila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB7 a seguir, e Grupo GXB7é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropiranila; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou pipe- ridinila (em que o grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior), vi) 1,2-diidroopiridila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, oxazepanila ou tetraidropiranila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(tetraidropiranila), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O).
[00160](61-11) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior); e piridila, ou azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piridila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila ou morfolinila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB8 a seguir, e Grupo GXB8é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; fenila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropiranila; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou pipe- ridinila (em que o grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior), vi) 1,2-diidroopiridila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou oxazepanila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O) vii) O-(tetraidropiranila), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O).
[00161](61-12) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), O-(cicloalquila), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior); e piridila, ou tetraidropiranila, tetraidrofuranila, 1,2-diidroopiridila, tiazolila, azetidinila, pipe- ridinila, morfolinila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazo[1,2-ona]piridila ou benzotiazolila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXB8 acima.
[00162](62) (62-1) X é OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído por halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior) ou oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), N (alquila inferior)-SO2-(al- quila inferior), O-(cicloalquila) ou O-(arila que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou X é [Química 41]
Figure img0023
T1é uma ligação simples, CRT11RT12, O ou NRT13, T2é CRT21RT22, O ou NRT23, T3é CRT31 ou N, T4é CRT41RT42 ou O, T5é uma ligação simples, (CRT51RT52)m ou NRT53, T6é CRT61RT62, O, S, SO2 ou NRT63, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por OH, NH2, NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH), O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), O-(alquila inferior) ou grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo ni- trogênio(s), RT13, RT23 e RT53são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), RT61é H, OH ou halogênio, RT62é H, OH, halogênio, alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por OH, halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O- (alquila inferior) ou oxo (=O)), NH2, NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH), grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio(s) que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), arila ou oxo (=O)), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), NH (arila que pode ser substituído por COOH ou COO- (alquila inferior)), SO2-(alquila inferior), SO2-(arila) ou um grupo de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O) ou oxo (=O)), RT63é H, alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior); arila (em que o arila pode ser substituído por O-(alquila inferior), COOH ou COO-(alquila inferior que pode ser substituído por arila); NH2; NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)); NH (grupo de anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio); e oxo (=O), um grupo de anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio que pode ser substituído por alquila inferior, cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH; COOH; e COO-(alquila inferior), arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)); O-(alquila inferior); COOH; e COO-(alquila inferior), SO2-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação, ou RT11 e RT12, RT21 e RT22, RT41 e RT42, RT51 e RT52 ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), e m é 1 ou 2, ou [Química 42]
Figure img0024
TT1é CRT12 ou N, T2é CRT22 ou N, T4é CRT42 ou N, T5é CRT52 ou N, T6é CRT62 ou N, e RT12, RT22, RT42, RT52 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxazolidinila (em que o grupo oxazolidinila pode ser substituído por oxo (=O)), O-(alquila inferior que pode ser substituído por grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio(s)), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), SO2-(alquila inferior) ou um grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio.
[00163](62-2) X é OH, NH2, alquila inferior que pode ser substituído por halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior) ou oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), N (alquila inferior)-SO2-(alquila inferior), O-(cicloalquila) ou O-(fenila que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou X é [Química 43]
Figure img0025
T1 é uma ligação simples, CRT11RT12, O ou NRT13, T2 é CRT21RT22, O ou NRT23, T3 é CRT31 ou N, T4 é CRT41RT42 ou O, T5 é uma ligação simples, (CRT51RT52)m ou NRT53, T6 é CRT61RT62, O, S, SO2 ou NRT63, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por OH, NH2, NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH), O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), O-(alquila inferior) ou morfolinila, RT13, RT23 e RT53 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), RT61 é H, OH ou halogênio, RT62 é H, OH, halogênio, alquila inferior (em que o alquila inferior é OH, halogênio, O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), NH2, NH (alquila inferior que pode ser substituído por OH), azetidinila que pode ser substituído por O-(alquila inferior), morfolinila ou oxo (=O)), O-(alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior), fenila ou oxo (=O)), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), NH (fenila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)), SO2-(alquila inferior), SO2-(fenila) ou tetraidropiranila, piperidinila, morfolinila, piridila, diidroobenzoimidazolinila ou diidrooimidazopiridila, cada um dos quais pode ser substituído por alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O)) ou oxo (=O), RT63 é H, alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior); fenila (em que o fenila pode ser substituídopor O-(alquila inferior), COOH ou COO-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); NH2; NH (alquila inferior); N (alquila inferior)2; NH (cicloalquila); cicloalquila que pode ser substituído por OH; tetraidropiranila, tiazolila, piridila ou furanila, cada um dos quais pode ser substituído por NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)); NH (tiazolila); e oxo (=O), piridila que pode ser substituído por alquila inferior, cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH; COOH; e COO-(alquila inferior), fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em halogênio; alquila inferior (em que o alquila inferior pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior)); O-(alquila inferior); COOH; e COO-(alquila inferior), SO2-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação, ou RT11 e RT12, RT21 e RT22, RT41 e RT42, RT51 e RT52 ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), m é 1 ou 2, ou X é [Química 44]
Figure img0026
T1 é CRT12 ou N, T2 é CRT22 ou N, T4 é CRT42 ou N, T5 é CRT52 ou N, T6 é CRT62 ou N, e RT12, RT22, RT42, RT52 e RT62 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxazolidinila (em que ogrupo oxazolidinila pode ser substituído por oxo (=O)), O-(alquila inferior que pode ser substituído por morfolinila), NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), N (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O))2, NH-SO2-(alquila inferior), SO2-(alquila inferior) ou morfolinila.
[00164](63) (63-1) X é alquila inferior, O-(alquila inferior) ou O-(cicloalquila), ou X é [Química 45]
Figure img0027
T1 é uma ligação simples ou CRT11RT12, T2 é CRT21RT22, O ou NRT23, T3 é CRT31 ou N, T4 é CRT41RT42, T5 é uma ligação simples ou (CRT51RT52)m, T6 é CRT61RT62, O ou NRT63, RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou OH, RT23 é H ou CO-(alquila C1-5), RT61 é H, RT62 é H, RT63 é cicloalquila que pode ser substituído por COOH ou COO-(alquila inferior), CO-(alquila C1-5 que pode ser substituído por OH, oxo (=O), O-(alquila inferior) ou anéis hetero insaturados monocíclicos contendo nitrogênio), CO-(cicloalquila que pode ser substituído por OH), CO-(arila), CO-(grupo de anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio), CO-O-(alquila C1-5), CONH (alquila inferior), CON (alquila inferior)2, CONH (cicloalquila), SO2-(alquila inferior) ou SO2-(cicloalquil) e m é 1 ou 2, ou X é [Química 46]
Figure img0028
T1 é CRT12 ou N, T2 é CRT22 ou N, T4 é CRT42 ou N, T5 é CRT52 ou N, T6 é CRT62 ou N, e RT12, RT22, RT42, RT52 e RT62 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou O-(alquila inferior).
[00165](63-2) (63-2-1) Em (63-1), RT63 é CO-(alquila C1-5 que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou anéis hetero insaturados monocíclicos contendo nitrogênio), CO-(cicloalquila), CO- (arila), CO-(anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio), CON (alquila inferior)2 ou SO2-(alquila inferior).
[00166](63-2-2) Em (63-1), RT63 é CO-(alquila C1-5 que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), CO-(cicloalquila), CO-(arila), CO-(anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio), CON (alquila inferior)2 ou SO2-(alquila inferior).
[00167](63-2-3) Em (63-1), RT63 é CO-(alquila C1-5 inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), CO-(cicloalquila) ou SO2-(alquila inferior).
[00168](63-2-4) Em (63-1), RT63 é acetila, propionila, isobutirila, pivaloíla, 2- etóxi-1-oxoetila, 2-metóxi-1-oxoetila, 3-metóxi-1-oxopropila, 3-metóxi-2,2-dimetil-1- oxopropila, ciclopropilcarbonila, benzoíla, piridin-3-ilcarbonila, dimetilaminocarbonila, metilsulfonila ou etilsulfonila.
[00169](63-2-5) Em (63-1), RT63 é acetila, propionila, isobutirila, pivaloíla, 2- etóxi-1-oxoetila, 2-metóxi-1-oxoetila, 3-metóxi-1-oxopropila, ciclopropilcarbonila, benzoíla, piridin-3-ilcarbonila, dimetilaminocarbonila, metilsulfonila ou etilsulfonila.
[00170](63-2-6) Em (63-1), RT63 é acetila, propionila, isobutirila, pivaloíla, 2- etóxi-1-oxoetila, ciclopropilcarbonila, benzoíla, piridin-3-ilcarbonila, dimetilaminocarbonila ou metilsulfonila.
[00171](63-3) (63-3-1) Em (63-1) a (63-2), RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou OH.
[00172](63-3-2) Em (63-1) a (63-2), RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52 são H.
[00173](63-4) Em (63-1) a (63-3), RT23 é H.
[00174](63-5) Em (63-1) a (63-4), X é [Química 47]
Figure img0029
T1 é CRT12, T2 é CH, T4 é CH, T5 é CRT52 ou N, T6 é CH, e RT12 e RT52 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou O-(alquila inferior).
[00175](63-6) (63-6-1) Em (63-1) a (63-5), T1 é uma ligação simples ou CRT11RT12, T2 é CRT21RT22, T3 é CRT31 ou N, T4 é CRT41RT42, T5 é uma ligação simples ou (CRT51RT52)m e T6 é NRT63.
[00176](63-6-2) Em (63-1) a (63-5), T1 é CRT11RT12, T2 é CRT21RT22, T3 é CRT31, T4 é CRT41RT42, T5 é (CRT51RT52)m e T6 é NRT63.
[00177](63-7) Em (63-1) a (63-6), m é 1.
[00178](64) (64-1) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC1 a seguir, cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC1 a seguir,arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC1 a seguir, ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC1 a seguir, e Grupo GXC1 é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior), arila, grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila, vi) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(grupo de anel hetero), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O). (64-2) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC2a seguir, cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC2 a seguir, arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC2 a seguir, ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC2 a seguir, e Grupo GXC2 é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior), fenila, grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio(s) (em que o grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila, vi) grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(tetraidropiranila), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), oux) oxo (=O).
[00179](64-3) Em (64-2), vi) do grupo GXC2é vi) grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio(s) que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O).
[00180](64-4) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC3 a seguir, cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC3 a seguir fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC3 a seguir, ou tetraidropiranila, tetraidrofuranila, 1,2-diidroopiridila, tiazolila, piperidinila, mor- folinila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazo[1,2-ona]piridila ou benzoti- azolila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC3 a seguir, e GXC3 é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropi- ranila; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior), fenila, piperidinila (em que o grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila, vi) 1,2-diidroopiridila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, oxazepanila ou tetraidropiranila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(tetraidropiranila), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O).
[00181](64-5) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC4 a seguir, cicloalquenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC4 fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC4, ou tetraidropiranila, tetraidrofuranila, 1,2-diidroopiridila, piperidinila, piridila, piri- midinila ou imidazo[1,2-ona]piridila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC4, e GXC4 é i) OH, ii) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropiranila; e oxo (=O), iii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior), fenila, piperidinila (em que o grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O)) ou oxo (=O)), iv) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), v) cicloalquila, vi) 1,2-diidroopiridila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou oxazepanila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vii) O-(tetraidropiranila), viii) SO2-(alquila inferior), ix) SO2-(cicloalquila), ou x) oxo (=O).
[00182](64-6) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila ou oxo (=O)), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila ou oxo (=O)), arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior); e grupo(s) de anel hetero, ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC5 a seguir, e GXC5 é i) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), ii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), iii) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), iv) cicloalquila, v) grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)); e oxo (=O), vi) O-(grupo de anel hetero), vii) SO2-(alquila inferior), viii) SO2-(cicloalquila), ou ix) oxo (=O).
[00183](64-7) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), arila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior); e grupo de anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogê- nio(s), ou um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC6 a seguir, e GXC6 é i) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), ii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio(s) (em que o grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), iii) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), iv) cicloalquila, v) grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vi) O-(tetraidropiranila), vii) SO2-(alquila inferior), viii) SO2-(cicloalquila), ou ix) oxo (=O). (64-8) Em (64-7), v) do grupo GXC6é v) grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio(s) que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O).
[00184](64-9) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior); e piridila, ou tetraidropiranila, tetraidrofuranila, 1,2-diidroopiridila, tiazolila, azetidinila, piperi- dinila, morfolinila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, imidazo[1,2-ona]piridila ou benzotiazolila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC7 a seguir, e GXC7 é i) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropi- ranila; e oxo (=O), ii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou piperi- dinila (em que o grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), iii) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), iv) cicloalquila, v) 1,2-diidroopiridila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, oxazepanila ou tetraidropiranila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vi) O-(tetraidropiranila), vii) SO2-(alquila inferior), viii) SO2-(cicloalquila), ou ix) oxo (=O). (64-10) X é H, alquila inferior, O-(alquila inferior), cicloalquila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), cicloalquenila que pode ser substituído por OH ou O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), fenila que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior); e piridila, ou tetraidropiranila, tetraidrofuranila, 1,2-diidroopiridila, azetidinila, piperidinila, pi- ridila, pirimidinila ou imidazo[1,2-ona]piridila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo GXC8 a seguir, e x) C8é i) alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropi- ranila; e oxo (=O), ii) O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou piperi- dinila (em que o grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), iii) NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O)), iv) cicloalquila, v) 1,2-diidroopiridila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou oxazepanila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O); O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)); e oxo (=O), vi) O-(tetraidropiranila), vii) SO2-(alquila inferior), viii) SO2-(cicloalquila), ou ix) oxo (=O).
[00185](65) (65-1) X é H, alquila inferior ou O-(alquila inferior), ou X é [Química 48]
Figure img0030
T1é uma ligação simples, CRT11RT12 ou NRT13, T3é CRT31 ou N, T5é uma ligação simples ou CRT51RT52, T6é uma ligação simples, CRT61RT62, O ou NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 e RT63são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila); N (alquila infe- rior)2; cicloalquila; grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por arila ou oxo (=O)), um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), ou X é [Química 49]
Figure img0031
T1é CRT12 ou N, T2é CRT22 ou N, T4é CRT42 ou N, T5é CRT52 ou N, T6é CRT62 ou N, RT12, RT22, RT42, RT52 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou grupo(s) de anel hetero (em que o grupo de anel hetero pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), cicloalquila, um grupo de anel hetero que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O); e O-(alquila inferior que pode ser substituído por O- (alquila inferior)), ou O-(grupo de anel hetero), ou X é tiazolila que pode ser substituído por morfolinila ou NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), benzotiazolila ou imidazo[1,2-ona]piridila que pode ser substituído por alquila inferior.
[00186](65-2) X é H, alquila inferior ou O-(alquila inferior), ou X é [Química 50]
Figure img0032
T1é uma ligação simples, CRT11RT12 ou NRT13, T3é CRT31 ou N, T5é uma ligação simples ou CRT51RT52, T6é uma ligação simples, CRT61RT62, O ou NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 e RT63são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila inferior)2; cicloalquila, grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), um grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), ou X é [Química 51]
Figure img0033
T1é CRT12 ou N, T2é CRT22 ou N, T4é CRT42 ou N, T5é CRT52 ou N, T6é CRT62 ou N, RT12, RT22, RT42, RT52 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio(s) (em que o grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), cicloalquila, um grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O); e O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou O-(grupo de anel hetero monocíclico), ou X é tiazolila que pode ser substituído por morfolinila ou NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), benzotiazolila ou imidazo[1,2-ona]piridila que pode ser substituído por alquila inferior. (65-3) X é H, alquila inferior ou O-(alquila inferior), ou X é [Química 52]
Figure img0034
T1é uma ligação simples, CRT11RT12 ou NRT13, T3é CRT31 ou N, T5é uma ligação simples ou CRT51RT52, T6é uma ligação simples, CRT61RT62, O ou NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 e RT63são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), um grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), ou X é [Química 53]
Figure img0035
T1é CRT12 ou N, T2é CRT22 ou N, T4é CRT42 ou N, T5é CRT52 ou N, T6é CRT62 ou N, RT12, RT22, RT42, RT52 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio(s) (em que o grupo de anel hetero saturado monocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), cicloalquila, um grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O); e O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou O-(grupo de anel hetero saturado monocíclico), ou X é tiazolila que pode ser substituído por morfolinila ou NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), benzotiazolila ou imidazo[1,2-ona]piridila que pode ser substituído por alquila inferior.
[00187](65-4) X é H, alquila inferior, ou O-(alquila inferior), ou X é [Química 54]
Figure img0036
T1é uma ligação simples, CRT11RT12 ou NRT13, T3é CRT31 ou N, T5é uma ligação simples ou CRT51RT52, T6é uma ligação simples, CRT61RT62, O ou NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 e RT63são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila in- ferior)2; cicloalquila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropira- nila; e oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), 1,2-diidroopiridila, piridila ou tetraidropiranila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), ou, X é [Química 55]
Figure img0037
T1é CRT12 ou N, T2é CRT22 ou N, T4é CRT42 ou N, T5é CRT52 ou N, T6é CRT62 ou N, RT12, RT22, RT42, RT52 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou piperi- dinila (em que o grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), cicloalquila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou oxaze- panila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O); e O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou O-(tetraidropiranila), ou X é tiazolila que pode ser substituído por morfolinila ou NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), benzotiazolila ou imidazo[1,2-ona]piridila que pode ser substituído por alquila inferior.
[00188](65-5) X é H, alquila inferior, ou O-(alquila inferior), ou X é [Química 56]
Figure img0038
T1é uma ligação simples, CRT11RT12 ou NRT13, T3é CRT31 ou N, T5é uma ligação simples ou CRT51RT52, T6é uma ligação simples, CRT61RT62, O ou NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 e RT63são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila in- ferior)2; cicloalquila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropira- nila; e oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), 1,2-diidroopiridila ou piridila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), ou X é [Química 57]
Figure img0039
T1é CRT12 ou N, T2é CRT22 ou N, T4é CRT42 ou N, T5é CRT52 ou N, T6é CRT62ou N, RT12, RT22, RT42, RT52 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou piperi- dinila (em que o grupo piperidinila pode ser substituído por alquila inferior que pode ser substituído por cicloalquila ou oxo (=O))), NH-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), cicloalquila, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou oxaze- panila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em OH; halogênio; alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior) ou oxo (=O); e O-(alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), ou O-(tetraidropiranila), ou X é tiazolila que pode ser substituído por morfolinila ou NH (alquila inferior que pode ser substituído por oxo (=O)), benzotiazolila ou imidazo[1,2-ona]piridila que pode ser substituído por alquila inferior.
[00189](66) (66-1) Em (65-1) a (65-5), X é [Química 58]
Figure img0040
X é [Química 59]
Figure img0041
[00190](66-2) Em (65-1) a (65-5), X é [Química 60]
Figure img0042
[00191](66-3) Em (66-1) a (66-2), RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 e RT63são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila inferior)2; cicloalquila; grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), um grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O). (66-4) Em (66-1) a (66-2), RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61, RT62 e RT63são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila); N (alquila in- ferior)2; cicloalquila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropira- nila; e oxo (=O), O-(alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)), 1,2-diidroopiridila ou piridila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O).
[00192](66-5) Em (65-1) a (65-5), X é [Química 61]
Figure img0043
[00193](67) (67-1) Em (66-1) a (66-4), T1é CRT11RT12 ou NRT13, T3é CRT31, T5é CRT51RT52, T6é CRT61RT62 ou NRT63, RT11, RT12, RT13, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou alquila inferior, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), RT63é alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior); N (alquila inferior)2; cicloalquila; grupo(s) de anel hetero que pode ser substituído por alquila inferior; e oxo (=O), um grupo de anel hetero monocíclico que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(cicloalquila), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação.
[00194](67-2) Em (67-1), RT63é alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior); N (alquila inferior)2; cicloalquila; grupo de anel hetero insaturado monocíclico contendo nitrogênio(s) que pode ser substituído por alquila inferior; grupo de anel hetero saturado monocíclico(s); e oxo (=O), um grupo de anel hetero monocíclico contendo nitrogênio que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(cicloalquila).
[00195](67-3) Em (67-1) a (67-2), RT63é alquila inferior que pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em O-(alquila inferior); N (alquila inferior)2; ciclopropila; piridila que pode ser substituído por alquila inferior; tetraidropiranila; e oxo (=O), 1,2-diidroopiridila ou piridila, cada um dos quais pode ser substituído por grupo(s) selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído por OH ou oxo (=O); e oxo (=O), SO2-(alquila inferior), ou SO2-(ciclopropil).
[00196](67-4) (67-4-1) Em (66-1) a (66-4) e (67-1) a (67-3), RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41 e RT42são H, RT51 e RT52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior ou O-(alquila inferior), RT61 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, O- (alquila inferior que pode ser substituído por arila ou oxo (=O)) ou um grupo de anel hetero monocíclico, RT13é H ou alquila inferior, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação.
[00197](67-4-2) Em (66-1) a (66-4) e (67-1) a (67-3), RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41 e RT42são H, RT51 e RT52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior ou O-(alquila inferior), RT61 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, O- (alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)) ou um grupo de anel hetero saturado monocíclico, RT13é H ou alquila inferior, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação.
[00198](67-4-3) Em (66-1) a (66-4) e (67-1) a (67-3), RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41 e RT42são H, RT51 e RT52são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior ou O-(alquila inferior), RT61 e RT62são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, O- (alquila inferior que pode ser substituído por fenila ou oxo (=O)) ou tetraidropiranila, RT13é H ou alquila inferior, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação.
[00199](67-5) Em (67-1) a (67-3), RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51, RT52, RT61 e RT62são H, RT13é H ou alquila inferior, ou RT61 e RT62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O), ou RT21 e RT31 ou RT41 e RT51 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação.
[00200](67-6) Em (67-1) a (67-5), T1é CRT11RT12, T3é CRT31, T5é CRT51RT52 e T6é NRT63.
[00201](67-7) Em (67-1) a (67-5), T1é NRT13, T3é CRT31, T5é CRT51RT52 e T6é CRT61RT62.
[00202](68) E é uma ligação simples ou alquileno inferior que pode ser substituído por oxo (=O).
[00203](69) (69-1) G é uma ligação simples, O, NH ou N (alquila inferior).
[00204](69-2) G é uma ligação simples, O ou NH.
[00205](70) J é uma ligação simples ou alquileno inferior.
[00206](71) (71-1) L é O, NH ou N (alquila inferior).
[00207](71-2) L é O ou NH.
[00208](72) (72-1) U é uma ligação simples, O, NH, N (alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)), SO2 ou alquileno inferior que pode ser substituído por oxo (=O).
[00209](72-2) U é uma ligação simples, O, NH, N (alquila inferior), SO2 ou alquileno inferior que pode ser substituído por oxo (=O).
[00210](72-3) U é uma ligação simples, O ou alquileno inferior.
[00211](72-4) U é uma ligação simples, O, NH ou N (alquila inferior que pode ser substituído por O-(alquila inferior)).
[00212](72-5) U é uma ligação simples ou O.
[00213](73) (73-1) V é uma ligação simples, O, NH, N (alquila inferior) ou alquileno inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O).
[00214](73-2) V é uma ligação simples, O, N (alquila inferior) ou alquileno inferior que pode ser substituído por oxo (=O).
[00215](73-3) V é uma ligação simples, O ou alquileno inferior.
[00216](73-4) V é uma ligação simples ou alquileno inferior que pode ser substituído por OH, O-(alquila inferior) ou oxo (=O).
[00217](73-5) V é uma ligação simples, O ou alquileno inferior que pode ser substituído por oxo (=O).
[00218](73-6) V é uma ligação simples ou alquileno inferior que pode ser substituído por oxo (=O).
[00219](74) (74-1) W é uma ligação simples, SO, SO2 ou alquileno inferior.
[00220](74-2) W é uma ligação simples, SO ou SO2.
[00221](74-3) W é uma ligação simples ou alquileno inferior.
[00222](74-4) W é uma ligação simples.
[00223](75) R1, R2, R3 e R4são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, halogênio ou alquila inferior.
[00224](76) RT61é H.
[00225]Além disto, outras modalidades do composto (I) da presente invenção incluem compostos ou sais destes incluindo uma combinação consistente de doils ou mais grupos entre os grupos descritos em (1) a (56) anterior e especificamente, os seguintes compostos ou sais destes.
[00226](77) O composto da fórmula (I), em que A é conforme descrito em (1).
[00227](78) O composto da fórmula (I), em que A é conforme descrito em (2).
[00228](79) O composto conforme descrito em (77) a (78), em que RQ12, RQ22, RQ42 e RQ52são conforme descrito em (4).
[00229](80) O composto conforme descrito em (77) a (79), em que Q1, Q2, Q4 e Q5são conforme descrito em (6).
[00230](81) O composto conforme descrito em (77) a (80), em que R1, R2, R3 e R4são conforme descrito em (13).
[00231](82) O composto conforme descrito em (77) a (81), em que E é conforme descrito em (14).
[00232](83) O composto conforme descrito em (77) a (82), em que G é conforme descrito em (16).
[00233](84) O composto conforme descrito em (77) a (83), em que J é conforme descrito em (19).
[00234](85) O composto conforme descrito em (77) a (84), em que L é conforme descrito em (21).
[00235](86) O composto conforme descrito em (77) a (85), em que U é conforme descrito em (24).
[00236](87) O composto conforme descrito em (77) a (86), em que V é conforme descrito em (27).
[00237](88) O composto conforme descrito em (77) a (87), em que W é conforme descrito em (28).
[00238](89) O composto conforme descrito em (77) a (88), em que X é conforme descrito em (31).
[00239](90) O composto conforme descrito em (89), em que RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52são conforme descrito em (33).
[00240](91) O composto conforme descrito em (89) a (90), em que RT63é conforme descrito em (39).
[00241](92) O composto conforme descrito em (89) a (91), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (40).
[00242](93) O composto conforme descrito em (89) a (91), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (41).
[00243](94) O composto conforme descrito em (89) a (91), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (42).
[00244](95) O composto conforme descrito em (89) a (91), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (43).
[00245](96) O composto conforme descrito em (89) a (95), em que m é conforme descrito em (55).
[00246](97) O composto conforme descrito em (89) a (95), em que m é conforme descrito em (56).
[00247](98) O composto da fórmula (I), em que A é conforme descrito em (3).
[00248](99) O composto conforme descrito em (77) ou (98), em que RQ11, RQ12, RQ13, RQ31, RQ51, RQ52, RQ53 e RQ61são conforme descrito em (5).
[00249](100) O composto conforme descrito em (77) ou (98) a (99), em que Q1, Q3, Q5 e Q6são conforme descrito em (9).
[00250](101) O composto conforme descrito em (77) ou (98) a (99), em que Q1, Q3, Q5 e Q6são conforme descrito em (12).
[00251](102) O composto conforme descrito em (98) a (101), em que R1, R2, R3 e R4são conforme descrito em (13).
[00252](103) O composto conforme descrito em (98) a (102), em que E é conforme descrito em (14).
[00253](104) O composto conforme descrito em (98) a (103), em que G é conforme descrito em (16).
[00254](105) O composto conforme descrito em (98) a (104), em que J é conforme descrito em (19).
[00255](106) O composto conforme descrito em (98) a (105), em que L é conforme descrito em (21).
[00256](107) O composto conforme descrito em (98) a (106), em que U é conforme descrito em (23).
[00257](108) O composto conforme descrito em (98) a (107), em que V é conforme descrito em (26).
[00258](109) O composto conforme descrito em (98) a (108), em que W é conforme descrito em (28).
[00259](110) O composto conforme descrito em (98) a (109), em que X é conforme descrito em (31).
[00260](111) O composto conforme descrito em (110), em que RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52são conforme descrito em (33).
[00261](112) O composto conforme descrito em (110) a (111), em que RT63é conforme descrito em (39).
[00262](113) O composto conforme descrito em (110) a (112), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (40).
[00263](114) O composto conforme descrito em (110) a (112), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (41).
[00264](115) O composto conforme descrito em (110) a (112), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (42).
[00265](116) O composto conforme descrito em (110) a (115), em que m é conforme descrito em (55).
[00266](117) O composto conforme descrito em (110) a (115), em que m é conforme descrito em (56).
[00267]Além do mais, ainda outras modalidades do composto (I) da presente invenção incluem compostos ou sais destes incluindo uma combinação consistente de dois ou mais grupos, entre os grupos descritos em (1) a (56) e (76) anterior e especificamente, os seguintes compostos ou sais destes.
[00268](118) O composto conforme descrito em (77) a (117), em que RT61é conforme descrito em (76).
[00269](119) O composto conforme descrito em (77) a (117) ou (118), em que RT62é conforme descrito em (36) a (38).
[00270]Além do mais, ainda outras modalidades adicionais do composto (I) da presente invenção incluem compostos ou sais destes incluindo uma combinação consistente de dois ou mais grupos, entre os grupos descritos em (1) a (76) anterior e especificamente, os seguintes compostos ou sais destes.
[00271](120) O composto da fórmula (I), em que A é conforme descrito em (1) ou (57).
[00272](121) O composto da fórmula (I), em que A é conforme descrito em (2) ou (58).
[00273](122) O composto conforme descrito em (120) a (121), em que R1, R2, R3 e R4são conforme descrito em (13) ou (75).
[00274](123) O composto conforme descrito em (120) a (122), em que E é conforme descrito em (14), (15) ou (68).
[00275](124) O composto conforme descrito em (120) a (123), em que G é conforme descrito em (16), (17), (18) ou (69).
[00276](125) O composto conforme descrito em (120) a (124), em que J é conforme descrito em (19), (20) ou (70).
[00277](126) O composto conforme descrito em (120) a (125), em que L é conforme descrito em (21), (22) ou (71).
[00278](127) O composto conforme descrito em (120) a (126), em que U é conforme descrito em (23), (24), (25) ou (72).
[00279](128) O composto conforme descrito em (120) a (127), em que V é conforme descrito em (26), (27) ou (73).
[00280](129) O composto conforme descrito em (120) a (128), em que W é conforme descrito em (28), (29) ou (74).
[00281](130) O composto conforme descrito em (120) a (129), em que X é conforme descrito em (60) ou (61).
[00282](131) O composto conforme descrito em (120) a (129), em que X é conforme descrito em (31) ou (62) a (63).
[00283](132) O composto conforme descrito em (131), em que RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52são conforme descrito em (33).
[00284](133) O composto conforme descrito em (131) a (132), em que RT61é conforme descrito em (76).
[00285](134) O composto conforme descrito em (131) a (133), em que RT62é conforme descrito em (36) a (38).
[00286](135) O composto conforme descrito em (131) a (134), em que RT63é conforme descrito em (39).
[00287](136) O composto conforme descrito em (131) a (135), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (40).
[00288](137) O composto conforme descrito em (131) a (135), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (41).
[00289](138) O composto conforme descrito em (131) a (135), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (42).
[00290](139) O composto conforme descrito em (131) a (135), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (43).
[00291](140) O composto conforme descrito em (131) a (139), em que m é conforme descrito em (55).
[00292](141 O composto conforme descrito em (131) a (139), em que m é conforme descrito em (56).
[00293](142) O composto conforme descrito em (I), em que A é conforme descrito em (3) ou (59).
[00294](143) O composto conforme descrito em (120) ou (142), em que R1, R2, R3 e R4são conforme descrito em (13) ou (75).
[00295](144) O composto conforme descrito em (120) ou (142) a (143), em que E é conforme descrito em (14), (15) ou (68).
[00296](145) O composto conforme descrito em (120) ou (142) a (144), em que G é conforme descrito em (16), (17), (18) ou (69)
[00297](146) O composto conforme descrito em (120) ou (142) a (145), emque J é conforme descrito em (19), (20) ou (70).
[00298](147) O composto conforme descrito em (120) ou (142) a (146), emque L é conforme descrito em (21), (22) ou (71).
[00299](148) O composto conforme descrito em (120) ou (142) a (147), emque U é conforme descrito em (23), (24), (25) ou (72).
[00300](149) O composto conforme descrito em (120) ou (142) a (148), emque V é conforme descrito em (26), (27) ou (73).
[00301](150) O composto conforme descrito em (120) ou (142) a (149), emque W é conforme descrito em (28), (29) ou (74).
[00302](151) O composto conforme descrito em (120) ou (142) a (150), emque X é conforme descrito em (60), (61) ou (64).
[00303](152) O composto conforme descrito em (120) ou (142) a (150), em que X é conforme descrito em (31), (65) a (67).
[00304](153) O composto conforme descrito em (152), em que RT11, RT12, RT21, RT22, RT31, RT41, RT42, RT51 e RT52são conforme descrito em (33).
[00305](154) O composto conforme descrito em (152) a (153), em que RT61é conforme descrito em (76).
[00306](155) O composto conforme descrito em (152) a (154), em que RT62é conforme descrito em (36) a (38).
[00307](156) O composto conforme descrito em (152) a (155), em que RT63é conforme descrito em (39).
[00308](157) O composto conforme descrito em (152) a (156), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (40).
[00309](158) O composto conforme descrito em (152) a (156), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (41).
[00310](159) O composto conforme descrito em (152) a (156), em que T1, T2, T3, T4, T5 e T6são conforme descrito em (42).
[00311](160) O composto conforme descrito em (152) a (159), em que m é conforme descrito em (55).
[00312](161) O composto conforme descrito em (152) a (159), em que m é conforme descrito em (56).
[00313]Exemplos específicos do composto englobado pela presente invenção incluem os seguintes compostos ou sais destes: 1-carbamimidoil-3-{3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil}ureia, 2-flúor-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarbamato, 3-{2-[(3S)-3-fluorpirrolidin-1-il]pirimidin-5-il}benzil carbamimidoilcarbamato, N-{4-[2-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)amino]metil}fenil)etil]-1,3-tiazol-2-il}ace- tamida, 2-flúor-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarba- mato, 2-flúor-3-[4-(piridin-4-il)piperidin-1-il]benzil carbamimidoilcarbamato, ácido 3-(4-{4-[5-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)oxi]metil}-2-fluorfenil)pirimidin- 2-il]piperazin-1-il}fenil)propanóico, 2-flúor-3-{4-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}benzil carba- mimidoilcarbamato, 2-flúor-3-{4-[2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}benzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-(4-{2-[(3R)-3-fluorpirrolidin-1-il]pirimidin-5-il}piperazin-1-il)benzil car- bamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-[4-(2-metoxipirimidin-5-il)piperazin-1-il]benzil carbamimidoilcarba- mato, 3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato, 3-(2-{[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]metoxi}pirimidin-5-il)-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-(2-{[1-(piridin-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]metoxi}pirimidin-5-il)benzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-{4-[(trans-4-metoxicicloexil)carbonil]piperazin-1-il}benzil carbamimi- doilcarbamato, 2-flúor-3-[4-(tetraidro-2H-piran-4-ilacetil)piperazin-1-il]benzil carbamimidoil- carbamato, 3-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato, 3-{4-[(1-acetilpiperidin-4-il)oxi]piperidin-1-il}-2-fluorbenzil carbamimidoilcarba- mato, 1-(3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]pirimidin-5-il}-2-fluorbenzil)-3-carbamimi- doilureia, 2-flúor-3-[4-(piridin-3-il)piperazin-1-il]benzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-[4-(6-metilpiridin-3-il)piperazin-1-il]benzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-[3-oxo-4-(piridin-3-il)piperazin-1-il]benzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-{3-[(1-propionilpiperidin-4-il)oxi]azetidin-1-il}benzil carbamimidoilcar- bamato, 2-flúor-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}benzil carbamimidoilcarba- mato, 2-flúor-3-(3-{[6-(metoximetil)piridin-3-il]oxi}azetidin-1-il)benzil carbamimidoil- carbamato, 3-{3-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)metoxi]azetidin-1-il}-2-fluorbenzil carbamimidoil- carbamato, 2-flúor-3-{4-[6-(metoximetil)piridin-3-il]piperazin-1-il}benzil carbamimidoilcar- bamato, 2-flúor-3-[4-(imidazo[1,2-ona]piridin-7-il)piperazin-1-il]benzil carbamimidoil- carbamato, 2-flúor-3-{3-[(1-metil-6-oxo-1,6-diidroopiridin-3-il)oxi]azetidin-1-il}benzil carba- mimidoilcarbamato, 2-flúor-3-{4-[5-(metoximetil)piridin-3-il]piperazin-1-il}benzil carbamimidoilcar- bamato, 2-flúor-3-{4-[2-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]piperazin-1-il}benzil carbamimidoil- carbamato, 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-[3-(1-propionilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]benzil carbamimidoilcarba- mato, 3-{3-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}-2-fluorbenzil carbamimi- doilcarbamato, 2-flúor-3-{3-[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil carbamimidoil- carbamato, 2-flúor-3-{3-[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil carbamimi- doilcarbamato, 2-flúor-3-{3-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]azetidin-1-il}benzil carbamimidoilcar- bamato, ou 2-flúor-3-{4-[2-(metoximetil)piridin-4-il]piperazin-1-il}benzil carbamimidoilcar- bamate.
[00314]O composto da fórmula (I) pode existir na forma de tautômeros ou isô- meros geométricos dependendo do tipo de substituintes. No presente pedido de patente, o composto da fórmula (I) deve ser descrito somente em uma forma de isômero, ainda a presente invenção inclui outros isômeros, uma forma isolada dos isômeros ou uma mistura destes.
[00315]Além do mais, o composto da fórmula (I) pode ter átomos de carbono assimétricos ou assimetria axial em alguns casos e correspondentemente, pode existir na forma de isômeros óticos com base neles. A presente invenção inclui tanto uma forma isolada dos isômeros óticos do composto da fórmula (I) ou uma mistura destes.
[00316]Além disso, a presente invenção também inclui um pro-medicamento farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I). O pro-medi- camento farmaceuticamente aceitável é um composto tendo um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila ou similares por meio de solvólise ou em condições fisiológicas. Exemplos do grupo que forma o promedicamento incluem os grupos descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) e “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design, 163-198.
[00317]Além disto, o sal do composto da fórmula (I) é um sal farmaceutica- mente aceitável do composto da fórmula (I) e pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base dependendo tipo de substituintes. Exemplos específicos destes incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares e com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido pro- piônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares e sais com bases inorgânicas, tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio e similares ou bases orgânicas, tais como metilamina, etilamina, etanola- mina, lisina, ornitina e similares, sais com vários aminoácidos ou derivados de amino- ácido, tais como acetilleucina e similares, sais de amônio, etc.
[00318]Além do mais, a presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos e substâncias cristalinas polimórficas do composto da fórmula (I) e sais destes. Além do mais, a presente invenção também inclui compostos marcados com vários isótopos radioativos ou não radioativos.
(Métodos de preparação)
[00319]O composto da fórmula (I) e um sal destes pode ser preparado usando as características baseadas na estrutura básica ou o tipo de substituintes destes e aplicando vários métodos de síntese conhecidos. Durando o preparo, substituição o grupo funcional relevante com um grupo protetor adequado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional relevante) no estágio de material de partida a um intermediário pode ser efetivo dependendo do tipo do grupo funcional na tecnologia de produção em alguns casos. O grupo protetor para um grupo functional como este pode incluir, por exemplo, os grupos protetores descritos em “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4aedição, 2006)”, P. G. M. Wuts e T. W. Greene e um destes pode ser selecionado e usado conforme necessário dependendo das condições de reação. Neste tipo de método, um composto desejado pode ser obtido introduzindo o grupo protetor, realizando a reação e eliminando o grupo protetor conforme necessário.
[00320]Além do mais, o promedicamento do composto da fórmula (I) pode ser preparado introduzindo um grupo específico no estágio de um material de partida a um intermediário, como no caso do grupo protetor mencionado anteriormente ou realizando a reação usando o composto obtido da fórmula (I). A reação pode ser realizada usando métodos conhecidos por versados na tecnologia, tais como esterificação comum, amidação, desidratação e similares.
[00321]Daqui em diante, os métodos de preparação representativos para o composto da fórmula (I) serão descritos. Cada um dos processos de produção também pode ser realizado com referência às Referências em anexo na presente descrição. Ainda, os métodos de preparação da presente invenção não são limitados aos exemplos conforme mostrado a seguir. Ainda, dependendo dos compostos, o método de preparação pode ser realizado, alterando ao mesmo tempo a sequência dos pro- cessos de produção.
Figure img0044
(Processo de produção 1) O composto (I) da presente invenção pode ser obtido pela condensação do composto (29) com guanidina na presença de 1,1’-carbonildiimidazol (CDI).
[00322]Nesta reação, o composto (29) e guanidina em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso são usados e uma mistura destes é agitada em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -20 °C a 60 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 5 dias, em um solvente que é inerte à reação, na presença de CDI. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrila ou água e uma mistura destes. Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de bases orgânicas, tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU e similares ou bases inorgânicas, tais como hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e similares. [Documento] Synthesis 2006, 4, 629-632 (Síntese de material de partida 1) [Química 63]
Figure img0045
O composto (2) pode ser obtido pela reação de bromação do composto (1).
[00323]Para a reação de bromação, o composto (1) e um agente de bromação em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso são usados e uma mistura destes é agitada em uma faixa de resfriamento a aquecimento e refluxo, preferivelmente a -20 °C a 200 °C e mais preferivelmente a uma temperatura de -10 °C a 150 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 5 dias, sem um solvente ou em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem álcoois, tais como metanol, etanol, terc-buta- nol e similares, éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e uma mistura destes. Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de um ácido de Lewis, tais como cloreto de alumínio (AlCl3), tri- fluoreto de boro (BF3) e similares ou um iniciador de radical, tais como α,α‘-azobisiso- butironitrila (AIBN) e similares. Exemplos do reagente de bromação incluem N-bromo- succinimida, além de bromo (Br2). (Síntese de material de partida 2) [Química 64]
Figure img0046
O composto (4) pode ser obtido pela reação de redução de um composto (3).
[00324]Nesta reação, o composto (3) é tratado usando um agente de redução em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso ou um catalisador metálico em uma quantidade catalítica ou uma quantidade em excesso em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -20°C a 80°C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 3 dias, em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol e similares, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila e uma mistura destes. Como o agente de redução, agentes de redução de metal, tais como zinco, ferro, estanho e similares e agentes de redução descritos nos documentos a seguir são adequadamente usados. Alternativamente, na reação usando um catalisador de metal, tais como paládio, platina e similares, atmosfera de gás hidrogênio ou formato de amônio é usado como uma fonte de hidrogênio. [Documentos] M. Hudlicky, “Reductions in Organic Chemistry, 2a Ed. (ACS Monograph: 188)”, ACS, 1996 R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2a Ed., VCH Publishers, Inc., 1999 T. J. Donohoe, “Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)”, Oxford Science Publications, 2000 “Jikken Kagaku Koza” (Courses in Experimental Chemistry) (5a Edição), editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen) O composto (42) pode ser obtido submetendo o composto (4) a uma Reação de Sandmeyer.
[00325]Nesta reação, o composto (4) é convertido em um sal de diazônio orp reação do composto (4) na presença de haleto de hidrogênio e nitrito de sódio em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso, em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -20 °C a 80 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 3 dias, em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol e similares, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila e uma mistura destes. Em seguida, o composto (42) pode ser obtido por reação do sal de diazônio obtido do composto (4) na presença de haleto de cobre (I) em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso, em uma faixa de temperatura ambiente a aquecimento, preferivelmente a -20 °C a 80 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 3 dias, em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol e similares, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila e uma mistura destes. Ainda, exemplos do haleto de cobre (I) da forma aqui usada incluem cloreto de cobre (I) e brometo de cobre (I). (Síntese de material de partida 3) [Química 65]
Figure img0047
(em que E1 representa alquileno inferior que pode ser substituído tendo um número de átomos de carbono um menor que o dos átomos de carbono em alquileno inferior que pode ser substituído em E).
[00326]O composto (6) pode ser obtido pela reação de redução do composto (5).
[00327]Nesta reação de redução, o composto (5) é convertido em um éster ou tratado com CDI e então tratado com um agente de redução em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -78 °C a 120 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 3 dias, em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares e uma mistura destes. Como o agente de redução, boroidreto de sódio, hidreto de diisobutilalumínio ou similares é adequadamente usado.
[00328]Um composto (7) pode ser obtido pela reação de hidrólise de um composto (6).
[00329]Nesta reação de hidrólise, o composto (6) é tratado com um ácido ou base em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a 25 °C a 120 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 3 dias, em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocar- bonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, N,N-dimetilforma- mida, dimetilsulfóxido, água e uma mistura destes. Como o ácido, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou similares é adequadamente usado. Como a base, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou similares é adequadamente usado e a reação é realizada na presença de peróxido de hidrogênio, ela pode ser vantajosa na reação que acontece suavemente. [Documentos] B. M. Trost, “Comprehensive Organic Synthesis”, Vol. 7, 1991 M. Hudlicky, “Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph: 186)”, ACS, 1990 “Jikken Kagaku Koza” (Courses in Experimental Chemistry) (5aEdição), edit- ado por The Chemical Society of Japan, Vol. 17 (2005) (Maruzen) (Síntese de material de partida 4) [Química 66]
Figure img0048
(em que Lv representa um grupo abandonador, K representa CH2 ou C(=O) e quando K é C(=O), L representa O).
[00330]Um composto (10) pode ser sintetizado submetendo o composto (8) a uma reação de Wittig. Aqui, exemplos do grupo abandonador, Lv, incluem halogênio, um grupo metanossulfonilóxi, um grupo p-toluenossulfonilóxi e similares.
[00331]Nesta reação, o composto (8) é convertido em um sal de fosfônio na presença de um composto de fósforo em uma quantidade equivalente ou em uma quantidade em excesso em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -20 °C a 150 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 3 dias, em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dime- toxietano e similares, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e uma mistura destes. Como o composto de fósforo, por exemplo, um sal de alquiltrifenil fosfônio é adequadamente usado e exemplos específicos destes incluem cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio, cloreto de (metiltiometil)trifenilfosfônio e similares. Daí em diante, o sal de fosfônio do composto (8) e o composto (9) são convertidos no composto (10) tratando-os em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -20 °C a 80 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 3 dias, em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocar- bonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, N,N-dimetilforma- mida, dimetilsulfóxido e uma mistura destes. Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de um base, tais como sódio bis(trimetilsilil)amida, n-butillítio, terc-butóxido de potássio, etóxido de sódio, me- tóxido de sódio e similares.
[00332]O composto (11) pode ser obtido pela reação de hidrogenação do composto (10).
[00333]Nesta reação, o composto (10) é agitado em atmosfera de hidrogênio, preferivelmente a pressão normal a 3 atm, em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a temperatura ambiente a 50 °C, normalmente por cerca de 1 hora a 5 dias, na presença de um catalisador metálico, em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem álcoois, tais como metanol, etanol, 2-propanol e similares, éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, água, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e uma mistura destes. Como o catalisador de metal, catalisadores de paládio, tais como carbono em paládio, negro-de-fumo, hidróxido de paládio e similares, catalisadores de platina, tais como um placa de platina, óxido de platina e similares, catalisadores de níquel, tais como níquel reduzido, níquel de Raney e similares, catalisadores de ródio, tais como tetraquistrifenilfosfina clororródio e similares ou catalisadores de ferro, tais como ferro reduzido e similares são adequadamente usados. Em vez de gás hidrogênio, ácido fórmico ou formato de amônio em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso também pode ser usado como uma fonte de hidrogênio, com relação ao composto (10). [Documentos] M. Hudlicky, “Reductions in Organic Chemistry, 2a ed (ACS Monograph: 188)”, ACS, 1996 “Jikken Kagaku Koza” (Courses in Experimental Chemistry) (5aEdição), edit- ado por The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen) (Síntese de material de partida 5) (em que G1 representa O, NH, N (alquila inferior que pode ser substituído)).
[00334]O composto (14) pode ser obtido pela reação de substituição do com- posto (12) e pelo composto (13).
[00335]Nesta reação, o composto (12) e o composto (13) em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso são usados, uma mistura destes é agitada em uma faixa de resfriamento a aquecimento e refluxo, preferivelmente a 0 °C a 200 °C e mais preferivelmente a 60 °C a 150 °C, normalmente por 0,1 horas a 5 dias em um solvente que é inerte à reação ou sem um solvente. Em alguns casos é vantajoso para o progresso suave da reação realizar a reação mediante irradiação em microondas. O solvente usado aqui não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem álcoois, tais como metanol, etanol, terc-butanol e similares, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, N,N-dimetilformamida, dime- tilsulfóxido, acetato de etila, acetonitrila e uma mistura destes. Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de um base orgânica, tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares ou um base inorgânica, tais como terc-butóxido de sódio, carbonato de potássio, bis(metilsilil)amida de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e similares.
[00336]Além disto, a reação pode ser realizada usando um catalisador que não é particularmente limitado, mas inclui catalisadores usados para a reação de Ull- mann, uma reação de Buchwald-Hartwig ou similares. O catalisador da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas uma combinação adequada de tris(diben- zilideneacetone)paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou similares com 4,5-bis(dife- nilphosphino)-9,9’-dimetilxantenona (Xantphos), 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-dimetoxibife- nil (SPhos), 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil (XPhos) e similares pode ser usada. [Documentos] S. R. Sandler e W. Karo, “Organic Functional Groups Preparations”, 2a Ed., Vol. 1, Academic Press Inc., 1991 “Jikken Kagaku Koza” (Courses in Experimental Chemistry) (5aEdição), edit- ado por The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen) Synthesis 2006, 4, 629 a 632 (Síntese de material de partida 6) [Química 68]
Figure img0049
O composto (16) pode ser obtido pela reação de substituição do composto (15) e o composto (13). Esta reação pode ser realizada usando as mesmas condições que para a reação de substituição em Síntese de material de partida 5. (Síntese de material de partida 7) [Química 69]
Figure img0050
[00337]O composto (18) pode ser obtido pela reação de redução do composto (17). A presente reação pode ser realizada usando as mesmas condições de reação na síntese de material de partida 3. Como o agente de redução na presente reação, hidreto de alumínio e lítio, borano, boroidreto de sódio, hidreto de diisobutilalumínio ou similares podem ser usados. (Síntese de material de partida 8) [Química 70]
Figure img0051
(RB1 e RB2são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou alquila inferior ou RB1 e RB2são combinados um com o outro para representar alquileno inferior).
[00338]O composto (20) pode ser obtido pela reação de formação de éster de boronato do composto (19).
[00339]Para a reação, uma mistura do composto (19) e o reagente para a formação de éster de boronato em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso é ag tadaem uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -20 °C a 60 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 5 dias, em um solvente que é inerte à reação, na presença de um composto de metal orgânico. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem hidro- carbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, hidrocarbone- tos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrila, água e uma mistura destes. Exemplos do reagente para a formação de éster de boronato incluem triisopropil borato, tributil borato e similares. Exemplos do composto de metal orgânico da forma usada na presente reação incluem compostos de lítio orgânicos, tais como n-butil lítio e similares.
[00340]Além disto, o composto (22) pode ser obtido pela reação de acoplamento do composto (20) e o composto (21).
[00341]Nesta reação, uma mistura do composto (20) e o composto (21) em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso é agitada em uma faixa de resfriamento a aquecimento e refluxo e preferivelmente 0 °C a 80 °C, em um solvente que é inerte à reação ou sem um solvente, normalmente for 0,1 horas a 5 dias. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, éteres, tais como dimetil éter, dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila, acetoni- trila e uma mistura destes. Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave da reação realizar a reação na presença de bases orgânicas, tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina e similares ou bases inorgâni- cas, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, potássio fosfato, hidróxido de potássio e similares.
[00342]Além disto, a reação também pode ser realizada usando, por exemplo, um catalisador usado para a reação de acoplamento cruzada de Suzuki-Miyaura, mas não é limitado a ela. O catalisador da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), paládio acetato (II), dicloro[1,1’-bis(difenil- phosfenilfosfino)ferroceno]paládio (II), cloreto de bistrifenilfosfina paládio (II) ou simi- lares podem ser usados. Ainda, a reação de acoplamento também pode ser realizada usando metal paládio (0). (Síntese de material de partida 9)[Química 71]
Figure img0052
[00343]O composto (24) pode ser preparado pela reação de formação de éster de boronato do composto (23). Esta reação pode ser realizada usando as mesmas condições de reação que na síntese de material de partida 8 conforme descrito anteriormente.
[00344]O composto (25) pode ser obtido pela reação de acoplamento do composto (24) e o composto (21). Esta reação pode ser realizada usando as mesmas condições de reação que na síntese de material de partida 8 conforme descrito anteriormente.
[00345]Além disto, um composto (26) pode ser obtido pela reação de redução do composto (25). Nesta reação de redução, o composto (25) é tratado com um agente de redução em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso em uma faixa de resfriamento a aquecimento, preferivelmente a -78 °C a 120 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 3 dias, em um solvente que é inerte à reação. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem éteres, tais como dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocar- bonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares e uma mistura destes. Como o agente de redução, boroidreto de sódio, hidreto de diisobutilalumínio ou similares é adequadamente usado. (Síntese de material de partida 10) [Química 72]
Figure img0053
O composto (29) pode ser obtido pela reação de substituição do composto (27) e o composto (28). Esta reação pode ser realizada usando as mesmas condições de reação na síntese de material de partida 5. (Síntese de material de partida 11) [Química 73]
Figure img0054
O composto (30) pode ser preparado pela reação de esterificação de ácido borônico do composto (29). Esta reação pode ser realizada usando as mesmas condições de reação que na síntese de material de partida 8 conforme descrito anteriormente.
[00346]O composto (31) pode ser obtido pela reação de hidrólise do composto (30).
[00347]Nesta reação, uma mistura do composto (30) e água em uma quantidade equivalente ou uma quantidade em excesso é agitada em uma faixa de resfriamento a aquecimento e refluxo, preferivelmente a 0 °C a 80 °C, normalmente por cerca de 0,1 horas a 5 horas, em um solvente que é inerte à reação ou sem um solvente. O solvente da forma aqui usada não é particularmente limitado, mas exemplos destes incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e similares, éteres, tais como dimetil éter, dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e similares, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila, acetoni- trila e uma mistura destes. Exemplos do oxidante incluem perborato de sódio hexai- dratado, peróxido de hidrogênio aquoso e similares. (Síntese de material de partida 12) [Química 74]
Figure img0055
(em que [Química 75]
Figure img0056
representa um grupo de anel hetero contendo nitrogênio que pode ser substituído e o substituinte representa um substituinte aceitável em o grupo de anel hetero que pode ser substituído em A).
[00348]O composto (35) pode ser obtido pela reação de substituição do composto (33) e o composto (34). Esta reação pode ser realizada usando as mesmas condições que para a reação de substituição na síntese de material de partida 5. (Síntese de material de partida 13) [Química 76]
Figure img0057
O composto (38) pode ser obtido pela reação de substituição do composto (36) e o composto (37). Esta reação pode ser realizada usando as mesmas condições que para a reação de substituição na síntese de material de partida 5. (Síntese de material de partida 14) [Química 77]
Figure img0058
(em que na fórmula: [Química 78]
Figure img0059
M1é uma ligação simples ou CRM11RM12, M3é CRM31 ou N, M5é uma ligação simples ou (CRM51RM52)n, M6é CRM61RM62, O ou NRM63, em que qualquer um de M3 e M6é N RM11 RM12 RM21 RM22 RM31 RM41 RM42 RM51 RM52 RM61 RM62 e RM63são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, OH, halogênio, alquila inferior que pode ser substituído, O-(alquila inferior que pode ser substituído) ou SO2-(alquila inferior que pode ser substituído) ou RM21 e RM31 podem ser combinados um com o outro para formar uma nova ligação ou RM11 e RM12, RM21 e RM22, RM41 e RM42, RM51 e RM52 ou RM61 e RM62 podem ser combinados um com o outro para formar oxo (=O) e n é 1 ou 2).
[00349]O composto (41) entre os compostos (37) pode ser obtido pela reação de substituição do composto (39) e o composto (40). Esta reação pode ser realizada usando as mesmas condições que para a reação de substituição na síntese de material de partida 5.
[00350]Os compostos da fórmula (I) podem ser isoladas e purificadas como seus compostos livres, sais, hidratos, solvatos ou substâncias cristalinas polimórficas destes. Os sais do composto da fórmula (I) podem ser preparados realizando o tratamento de uma reação que forma sal convencional.
[00351]Isolamento e purificação são realizados empregando operações químicas comuns, tais como extração, cristalização fracional, vários tipos de cromatogra- fia fracional e similares.
[00352]Vários isômeros podem ser preparados selecionando um composto de partida apropriado ou separados usando a diferença nas propriedades fisicoquímicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros óticos podem ser obtidos por meio de um método geral para projetar resolução ótica de produtos racêmicos (por exemplo, cristalização fracional para induzir sais de diastereômero com bases ou ácidos oticamente ativos, cromatografia usando uma coluna quiral ou similares e outros) e ainda, os isômeros também podem ser preparados de um composto de partida oticamente ativo apropriado.
[00353]A atividade farmacológica do composto da fórmula (I) foi confirmada pelos testes mostrados a seguir.
[00354]Exemplo de teste 1: Efeito inibitório na atividade da enzima VAP-1 humana (SSAO) Uma atividade da enzima VAP-1 humana (SSAO) (referência: J Exp Med. 1998 Jul 6; 188(1): 17 a 27) foi medida por um ensaio enzimático radioquímico usando 14C-benzilamina como um substrato artificial. Depois da homogeneização células CHO (ovário de Hamster chinês) que expressam estavelmente uma enzima VAP-1 humana (SSAO) em um tampão de fosfato 50 mM contendo 1 % de NP-40, uma suspensão de enzima foi obtida tomando o sobrenadante obtido por centrifugação. A suspensão de enzima foi preincubada com o composto da presente invenção em uma microplaca de 96 poços a temperatura ambiente por 30 minutos. Subsequentemente, a suspensão de enzima foi incubada com 14C-benzilamina (uma concentração final de 1x10-5 mol/L) a um volume final de 50 mL a 37 °C por 1 hora. A reação enzimática foi interrompida pela adição de 2 mol/L (50 μL) de ácido cítrico. Os produtos de oxidação foram extraídos diretamente em um cintilador de toluene de 200 μL e a radioatividade foi medida com um espectrômetro de cintilação.
[00355]Exemplo de teste 2: Efeito inibitório na atividade da enzima VAP-1 de rato (SSAO) Uma atividade da enzima VAP-1 de rato (SSAO) (referência: Biol Pharm Bull. 2005 Mar; 28(3): 413-8) foi medida por um ensaio enzimático radioquímico usando 14C-benzilamina oco um substrato artificial. Depois da homogeneização células CHO (ovário de Hamster chinês) que expressam estavelmente uma enzima VAP-1 de rato (SSAO) em um tampão de fosfato 50 mM contendo 1 % de NP-40, uma suspensão de enzima foi obtida tomando o sobrenadante obtido por centrifugação. A suspensão de enzima foi preincubada com o composto da presente invenção em uma microplaca de 96 poços a temperatura ambiente por 30 minutos. Subsequentemente, a suspensão de enzima foi incubada com 14C-benzilamina (uma concentração final de 1x10-5 mol/L) a um volume final de 50 mL a 37 °C por 1 hora. A reação enzimática foi interrompida pela adição de 2 mol/L (50 μL) de ácido cítrico. Os produtos de oxidação foram extraídos diretamente em um cintilador de toluene de 200 μL e a radioatividade foi medida com um espectrômetro de cintilação.
[00356]Os resultados são apresentados na tabela 1. Além do mais, o atividade inibitória é expressa como um valor IC50 (nmol/L). Ainda, Ex nas tabelas representam Exemplo No.
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[Tabela 1]
[00357]A partir deste teste, confirmou-se que o composto da presente invenção tem uma atividade inibitória extremamente alta em VAP-1 humano e rato.
[00358]Exemplo de teste 3: Efeito inibitório na atividade da enzima VAP-1 de rato (SSAO) em plasma de rato Ratos macho Wistar de oito semanas a doze semanas foram jejuados por 20 horas e oralmente administrados com um medicamento de teste (0,3 mg/1 kg). Coleta de sangue com heparina da veia da calda foi realizada imediatamente antes da administração e a 1 h, 3 h, 6 h, 12 h ou 24 h depois da administração. O sangue resultante foi submetido a centrifugação a 14000 rpm por 5 minutos para separar plasma e a atividade da enzima VAP-1 no plasma resultante foi medido por um método de ensaio raioenzimático.
[00359]Para o método de ensaio raioenzimático, 14C-benzilamina que é um substrato sintético (10 μM) reagiu com o plasma resultante a 37 °C e o metabólito resultante foi extraído com uma mistura de tolueno/acetato de etila. A radioatividade foi medida e tomada como uma atividade da enzima VAP-1 no plasma. O efeito do medicamento de teste foi calculado a partir da razão inibitória (%) da atividade VAP-1 depois da administração do medicamento de teste com relação à atividade VAP-1 no plasma imediatamente antes da administração. Ainda, Ex nas tabelas representa Exemplo No. Referência Documento: Diabetologia (1997) 40 1243-1250 [Tabela 2]
Figure img0061
Figure img0062
[00360]Exemplo de teste 4: Efeito em albuminúria em ratos com Diabetes Mel- litus Ratos de sete a oito semanas (tendo pesos até 200 a 250 g durante o jejum) foram usados e jejuados por 20 horas e então intraperitonealmente administrados com 60 mg/ml/kg de estreptozotocina (STZ) preparado com um 2 mmol/L de tampão de ácido cítrico (pH 4.5). Ao mesmo tempo, os ratos de controle foram injetados com a mesma quantidade de um tampão de ácido cítrico 2 mmol/L (pH 4,5). O valor de glicose no sangue foi medido usando um método colorimétrico e os ratos que apresentaram um valor de níveis de glicose no sangue de 350 mg/dl no dia 3 depois do tratamento com STZ foram diagnosticados com diabetes mellitus.
[00361]A substância de teste foi dada diariamente por 4 semanas depois do tratamento com STZ. Depois de 4 semanas do tratamento com a substância de teste, coleta de urina de 24 horas foi realizada usando gaiolas metabólicas.
[00362]As quantidades de excreção de albumina urinária depois de 4 semanas foram 67 (mg/gCr) e 236 (mg/gCr) com o grupo de controle e o grupo tratado com STZ, respectivamente e a quantidade de excreção de albumina urinária do grupo tratado com STZ aumentou 3,5 vezes do grupo de controle. Por outro lado, como um resultado da administração oral do composto do exemplo 11 na quantidade de 0,3 mg/kg uma vez ao dia, uma quantidade de excreção de albumina urinária foi 103 (mg/gCr), que diminuiu para 1,5 vezes do grupo de controle.
[00363]Além disto, no teste com o composto do exemplo 557, a quantidade de excreção de albumina urinária depois de 4 semanas foram 45 (mg/gCr) e 234 (mg/gCr) com o grupo de controle e o grupo tratado com STZ, respectivamente e a quantidade de excreção de albumina urinária do grupo tratado com STZ foi aumentado em 5,2 vezes do grupo de controle. Por outro lado, como um resultado da administração oral do composto do exemplo 557 na quantidade de 0,3 mg/kg uma vez ao dia, quantidade de excreção de albumina urinária foi 105 (mg/gCr), que diminuiu para 2,3 vezes do grupo de controle.
[00364]Exemplo de teste 5: Efeito em permeabilidade do olho em ratos com Diabetes Mellitus Ratos Long-Evans de sete semanas (tendo pesos de até 200 a 250 g durante o jejum) foram usados e jejuados por 20 horas e então intraperitonealmente administrado com 60 mg/ml/kg de estreptozotocina (STZ) preparado com um tampão de ácido cítrico 2 mmol/L (pH 4.5). Ao mesmo tempo, os ratos de controle foram injetados com a mesma quantidade de um tampão de ácido cítrico 2 mmol/L (pH 4.5). O valor de glicose no sangue foi medido usando um método colorimétrico e os ratos que apresentaram um valor de níveis de glicose no sangue de 350 mg/dl no dia 3 depois do tratamento com STZ foram diagnosticados com diabetes mellitus.
[00365]A substância de teste foi dada diariamente por 2 semanas depois do tratamento com STZ. Depois de 2 semanas do tratamento com a substância de teste, a permeabilidade vascular retinal foi examinada depois de 24 horas da data do final da administração. A permeabilidade retinal foi examinada com base no vazamento do olho na retina depois de 2 h da administração na veia da cauda de 40 mg/ml/kg de solução corante Evans Blue. A permeabilidade como um índice da avaliação foi expressa na razão da concentração retinal / concentração plasmática do corante Evans Blue. Medição da concentração do corante Evans Blue foi realizada medindo a absor- bância usando um leitor de placa.
[00366]Depois do resultado dos testes anteriores, confirmou-se que alguns dos compostos da fórmula (I) constantemente apresentam uma atividade VAP-1 no sangue no teste de administração oral com ratos. Desta forma, os compostos podem ser usados para o tratamento de doenças relacionadas a VAP-1 ou similares.
[00367]No presente pedido de patente, a medição de análise térmica foi realizada na seguinte ordem.
(Análise de calorimetria de varredura diferencial (DSC))
[00368]A análise DSC foi realizada usando um Q1000 fabricado por TA Instruments. Aproximadamente 2 mg de uma amostra foi carregado em uma panela de amostra feita de alumínio de uso exclusive e a mudança na quantidade de calor gerado entre a amostra e uma referência (uma panela de amostra de alumínio vazia), com uma faixa de medição de temperatura ambiente a 300 °C em atmosfera de nitrogênio (50 mL/min) e uma taxa de elevação da temperatura de 10°C/min foram continuamente medidos e registrados. Além disto, os dispositivos incluindo processamento de dados foram manuseados de acordo com os métodos e procedimentos instruídos em cada dispositivo.
[00369]Além disto, o termo “em torno de” da forma usada nos valores da temperatura de início de ação endotérmica em DSC amplamente significa os valores da temperatura do início de ação endotérmico (início da extrapolação), preferivelmente, significa que os valores sejam não mais ou menos os valores em 2 °C e mais preferivelmente, significa que os valores sejam não mais ou menos os valores em 1 °C.
[00370]Uma composição farmacêutica contendo um ou dois ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal destes como um ingrediente ativo pode ser preparada usando excipientes que são normalmente usados na tecnologia, isto é, excipien- tes para preparações farmacêuticas, carreadores para preparações farmacêuticas e similares de acordo com os métodos normalmente usados.
[00371]Administração pode ser realizada tanto por administração oral por meio de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções e similares ou administração parenteral, tais como injeções, tais como injeções intrarticular, intravenosa e intramuscular, supositórios, soluções oftálmicas, unguentos para o olho, preparações líquidas transdérmicas, unguentos, adesivos transdérmicos, preparações líquidas transmucosais, adesivos transmucosais, inalantes e similares.
[00372]A composição sólida para uso na administração oral é usada na forma de comprimidos, pós, grânulos ou similares. Em uma composição sólida como esta, um ou mais ingrediente ativo(s) são misturados com pelo menos um excipiente inativo. Em um método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, tais como um lubrificante, um agente desintegrante, um estabilizante ou um agente que ajuda na solubilização. Se necessário, comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar ou uma película de uma substância de revestimento gástrico ou entérico.
[00373]A composição líquida para administração oral contém emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires farmaceuticamente aceitáveis ou similares e também contém diluentes inertes geralmente usados, por exemplo, água purificada ou etanol. Além do diluente inerte, a composição líquida também pode conter agentes auxiliares, tais como um agente que ajuda na solubilização, um agente de umectação e um agente de suspensão, adoçantes, sabores, aromáticos ou antissépticos.
[00374]As injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões estéreis aquosas ou não aquosas. O solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injeção e salina fisiológica. Exemplos do solvente não aquoso incluem álcoois, tais como etanol. Um composição como esta ainda pode conter um agente de tonicidade, um antisséptico, um agente de umectação, um agente de emulsificação, um agente de dispersão, um estabilizante ou um auxiliar de solubi- lização. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bactérias, combinando um bactericida ou irradiação. Além do mais, estes também podem ser usados preparando uma composição sólida estéril e dissolvendo ou suspendendo-os em água estéril ou um solvente estéril para injeção antes do seu uso.
[00375]O agente para uso externo inclui unguentos, emplastros, cremes, ge- léias, jatos, loções, colírios, unguentos para os olhos e similares. Os agentes geralmentecontêm bases de unguento usadas, bases de loção, preparações líquidas aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões e similares.
[00376]Como o agente transmucosal, tais como um inalador, um agente transnasal e similares, os na forma de um estado sólido, líquido ou semi-sólido são usados e podem ser preparados de acordo com um método convencionalmente conhecido. Por exemplo, um excipiente conhecido e também um agente de ajuste do pH, um antisséptico, um agente tensoativo, um lubrificante, um estabilizante, um agente es- pessante ou similares podem ser apropriadamente adicionados a ele. Para sua administração, um dispositivo apropriado para inalação ou sopro pode ser usado. Por exemplo, um composto pode ser administrado sozinho ou como um pó de mistura formulada ou como uma solução ou suspensão em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, usando um dispositivo ou aspersor conhecido, tais como um dispositivo de inalação de administração medida e similares. Um inalador em pó seco ou similares pode ser para uso de administração única ou múltipla e um pó seco ou uma cápsula contendo pó pode ser usada. Alternativamente, isto pode ser em uma forma, tais como uma aspersão de aerossol pressurizada que usa um agente de ejeção apropriado, por exemplo, um gás adequado, tais como clorofluoralcano, dióxido de carbono e similares.
[00377]Na administração oral, a dose diária é geralmente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 30 mg/kg e mais preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrado em uma porção ou em 2 a 4 porções separadas. No caso de administração intravenosa, a dose diária é adequadamente administrada de cerca de 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Além do mais, um agente transmucosal é administrado em uma dose de cerca de 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A dose é apropriadamente decidida mediante resposta ao caso individual levando os sintomas, a idade e o sexo em consideração.
[00378]O composto da fórmula (I) pode ser usado em combinação com vários agentes terapêuticos ou profiláticos para as doenças para as quais o composto da fórmula (I) é considerado efetivo, conforme descrito anteriormente. A preparação combinada pode ser administrada simultânea ou separadamente e continuamente ou em um intervalo de tempo desejado. As preparações a ser administradas simultaneamente podem ser um combinadas ou podem ser preparadas individualmente.
Exemplos
[00379]Daqui em diante, os métodos de preparação para o composto da fórmula (I) serão descritos em mais detalhe com referência aos exemplos. Ainda, a presente invenção não é limitada somente aos métodos de preparação dos exemplos específicos e exemplos de preparação são mostrados a seguir, mas o composto da fórmula (I) pode ser preparado por qualquer combinação dos métodos de preparação ou os métodos que são evidentes para um versado na tecnologia.
[00380]Além disto, as seguintes abreviações podem ser usadas em alguns casos nos exemplos, exemplos de preparação e tabelas a seguir.
[00381]Rf: Exemplo de preparação No., Ex: Exemplo No., Dados: Dados fisicoquímicos, ESI+: representando valores m/z em ESI-MS (íons positivos) e representando picos de [M+H]+ a menos que de outra forma especificado, APCI/ESI+: representando valores m/z em APCI-MS (íons positivos) e ESIMS (íons positivos) e representando picos [M+H]+ a menos que de outra forma especificado, FAB+: representando valores m/z em FAB-MS (íons positivos) e representando picos [M+H]+ a menos que de outra forma especificado, EI: representando valores m/z em EI-MS (íons positivos) e representando picos [M] a menos que de outra forma especificado, RMN-DMSO-d6: δ (ppm) em RMN 1H em DMSO-d6, RMN-CDCI3: δ (ppm) em RMN 1H em CDCI3, no presente pedido de patente, na fórmula: [Química 79]
Figure img0063
a ligação dupla indica que uma mistura de isômeros de isômeros E e isômeros Z existe, Estrutura: Fórmula estrutural (Um caso onde HCl, PA ou L-TA é descrito na fórmula estrutural significa que o composto forma um sal com o ácido. Ainda, um caso onde um numeral está presente antes do ácido significa que o composto forma um sal tendo uma valência com o número, por exemplo, 2HCl significa formação de diidro- cloreto).
[00382]cis: indicando que uma estrutura estérico na fórmula estrutural é em configuração cis, trans: indicando que uma estrutura estérica na fórmula estrutural é na configuração trans, Syn: método de preparação (em que o numeral sozinho mostra que o compostoé preparado pelo mesmo método de preparação que o composto tendo o Exemplo No. e prefix R antes do numeral mostra que o composto é preparado pelo mesmo método de preparação que o composto tendo o Exemplo de preparação No.), L-TA: ácido L- tartárico, HCl: ácido clorídrico, PA: ácido fosfórico, Boc: grupo terc-butoxicarbonila, CDI: 1,1’-carbonildiimidazol DMSO: dimetilsulfóxido, THF: tetraidrofurano, EtOAc: acetato de etila, MgSO4: sulfato de magnésio anidro, DMF: N,N-dimetilformamida, Na2SO4: sulfato de sódio anidro, MeOH: metanol, EtOH: etanol CHCl3: clorofórmio, NMP: N-metil-2-pirrolidona, WSC: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt: 1-hidroxibenzotriazol, TEA: trietilamina, DIPEA: diisopropiletilamina, MeCN: acetonitrila, TFA: t ácido rifluoracético, DME: 1,2-dimetoxietano, DBU: diazabicicloundeceno, TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio, BINAP: 1,1’-binaftaleno-2,2’-diilbis(difenilfosfina), Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, NaBH4: boroidreto de sódio, DIAD: diisopropil azodicarboxilato, DCE: 1,2-dicloroetano, MsCl: cloreto de metanosulfonila, TBSCl: terc-butildimetilclorosilano, Boc2O: di-terc-butildicarbonato, DMAP: 4-(dimetilamino)piridina, iPrNH2: isopropilamina, NaH: hidreto de sódio (55 % suspenso em óleo), NaOH: hidróxido de sódio, IPA: isopropil álcool, NaHCO3: hidrogenocarbonato de sódio, CH2Cl2: diclorometano, NH3: amônia, M: mol/L.
Exemplo de preparação 12
[00383]Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (36 mg) e carbonato de sódio (330 mg) foram adicionados a uma mistura de 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- nil]morfolina (300 mg), (3-bromofenil)metanol (233 mg), DME (6 mL) e água (3 mL), seguido por agitação a 80 °C durante toda noite e então a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. Água e CHCl3 foram adicionados ao resíduo obtido e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/he- xano/CHCl3) para obter [4’-(morfolin-4-il)bifenil-3-il]metanol (242 mg).
Exemplo de preparação 32
[00384]Em atmosfera de argônio, carbonato de sódio (1000 mg) e tetraquis(tri- fenilfosfina)paládio (170 mg) foram adicionados a uma mistura de ácido (2-flúor-3-for- milfenil)borônico (700 mg), terc-butil 4-{[(trifluormetil)sulfonil]óxi}-3,6-diidroopiridina- 1(2H)-carboxilato (100 mg), tolueno (15 mL) e EtOH (5 mL), seguido por agitação a 80 °C durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto purificado assim obtido foi misturado com EtOH e NaBH4 (120 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e então EtOAc e água foram adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter terc-butil 4-[2-flúor-3-(hidroxi- metil)fenil]-3,6-diidroopiridina-1(2H)-carboxilato (637 mg).
Exemplo de preparação 33
[00385](3-Bromofenil)metanol (10 g) foi misturado com dioxano (100 mL) e 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano (15 g), cloreto de bis(trifenilfos- fina)paládio (1,2 g) e potássio acetato (15,8 g) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 80°C for 1 dia. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter [3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol (12,5 g).
Exemplo de preparação 38
[00386]Uma mistura de 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina (2 g), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano (2,5 g), cloreto de bis(trifenil- fosfina)paládio (180 mg), potássio acetato (2,5 g) e dioxano (20 mL) foi agitada a 80 °C durante toda noite em atmosfera de argônio. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF (10 mL) e água (10 mL) e prbo- rato de sódio^triidratado (3,5 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Então, uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a ele. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-ol (610 mg).
Exemplo de preparação 39
[00387]Carbonato de cálcio (11 g) foi adicionado a uma mistura de etil [3-(bro- mometil)fenil]acetato (4,56 g), dioxano (70 mL) e água (10 mL), seguido por agitação a 80 °C por 6 horas. EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto purificado assim obtido foi misturado com EtOH (50 mL) e uma solução de NaOH aquosa 1 M (35 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Ácido clorídrico 1 M (35 mL) foi adicionado à mistura de reação, seguido por concentração em pressão reduzida. MeOH e Na2SO4 foram adicionados ao resíduo obtido e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter ácido [3-(hidroximetil)fenil]acético (1,9 g).
Exemplo de preparação 41
[00388]Usando [(3-bromo-2-fluorbenzil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (6,5 g) como um material de partida e carbonto de césio como uma base nas mesmas condições de reação que no exemplo de preparação 228, 1-[3-({[terc-butil(dimetil)si- lil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperidin-4-il benzoato (4,5 g) foi preparado.
Exemplo de preparação 42
[00389]Em atmosfera de argônio, [(3-bromo-2-fluorbenzil)oxi](terc-butil)dime- tilsilano (2 g) e etil piperidina-4-carboxilato (16 g) foram misturados com tolueno (30 mL) e Pd2(dba)3 (150 mg), BINAP (300 mg) e carbonto de césio (3,2 g) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 100 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e EtOAc foi adicionado a ele, seguido por filtração usando Celite como um adjuvante de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida, o resíduo foi então misturado com THF (30 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (12 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados EtOAc e água e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter etil 1-[2-flúor-3- (hidroximetil)fenil]piperidina-4-carboxilato (1,02 g).
Exemplo de preparação 44
[00390]terc-Butil [(3-ethynil-2-fluorbenzil)oxi]dimetilsilano (1 g) foi misturado com THF (20 mL) e uma solução 1,65 M n-butil lítio/hexano (2,5 mL) foi adicionado em gotas a ele a -78 °C, seguido por agitação a -78 °C por 30 minutos. Benzil cloro- formato (774 mg) foi adicionado em gotas a ele na mesma temperatura, seguido por agitação durante toda noite aumentando ainda a temperatura para temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada a ele a 0°C, seguido por extração com CHCl3, A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seco sobre Na2SO4 e o solvente foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/he- xano) para obter benzil 3-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]prop-2-ionato (1,41 g).
Exemplo de preparação 45
[00391]terc-Butil{2-[(cloroacetil)(tetraidro-2H-piran-4-il)amino]etil}carbamato (6,86 g) foi misturado com THF (70 mL) e hidreto de sódio (55 % suspenso em óleo) (1,4 g) foi adicionado a ele a 0°C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. À mistura de reação foi adicionado uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada a 0°C, seguido por extração com CHCl3, A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seco sobre Na2SO4 e o solvente foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano/MeOH) para obter terc-butil 3-oxo-4-(tetraidro-2H- piran-4-il)piperazina-1-carboxilato (5,25 g).
Exemplo de preparação 48
[00392]Usando iodeto de ({1-[(benziloxi)carbonil]piperidin-4-il}metil)(trife- nil)fosfônio (6,0 g) como um material de partida e lítio bis(trimetilsilil)amida como uma base nas mesmas condições que no exemplo de preparação 581, benzil terc-butil 4,4’- (Z)-eteno-1,2-diildipiperidina-1-carboxilato (2,5 g) foi preparado.
Exemplo de preparação 50
[00393]Brometo de 1-benzil-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridínio (1,9 g) foi misturado com MeOH (35 mL) e NaBH4 (850 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Acetona (6 mL) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos e então carbono ativado (1 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos e filtrando usando Celite como um adjuvante de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. EtOAc e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados ao resíduo obtido e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com MeOH (35 mL) e formato de amônio (3 g) e 10 % de carbono em paládio (400 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 50 °C por 4 horas e filtração usando Celite e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. EtOAc e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados a o resíduo e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH) para obter 4-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piperidina (1,01 g).
Exemplo de preparação 54
[00394]4-(Tetraidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridina (1,1 g) foi misturado com THF (12 mL) e brometo de benzila (1,4 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter brometo de 1-benzil-4-(tetraidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridínio (1,9 g).
Exemplo de preparação 57
[00395]Ácido 2-flúor-3-metilbenzóico (4 g), THF (55 mL) e terc-butanol (55 mL) foram misturados e Boc2O (7,5 g) e DMAP (1,0 g) foram adicionados a ela a temperatura ambiente, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. O solvente foi concentrado em pressão reduzida e EtOAc e água foram adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (he- xano/EtOAc) para obter terc-butil 2-flúor-3-metilbenzoato (5,46 g).
Exemplo de preparação 58
[00396]terc-Butil 3-hidroxiazetidine-1-carboxilato (4,0 g) e piridin-4-ol (1,8 g) foram misturados com THF (50 mL) e trifenilfosfina (6,23 g) foi adicionado a ele. Uma solução de 1,9 M DIAD/tolueno (12,5 mL) foi adicionada em gotas, seguido por agitação a 55 °C durante toda noite. Trifenilfosfina (5 g) e uma solução de 1,9 M DIAD/tolueno (10 mL) foram adicionados à mistura de reação, seguido por agitação a 55°C durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e uma operação de separação líquida foi realizada pela adição de EtOAc e ácido clorídrico 0,5 M. A camada aquosa foi ajustada a um pH em torno de 10 pela adição de uma solução de NaOH aquosa 4 M e extraída com CHCl3, A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter terc-butil 3-(piridin- 4-iloxi)azetidine-1-carboxilato (4,2 g).
Exemplo de preparação 60
[00397]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperidin-4-ol (200 mg) e piridin-4-ol (65 mg) foram misturados com THF (3 mL) e trifenilfosfina (250 mg) foi adicionado a ele. Uma solução de 1,9 M DIAD/tolueno (0,5 mL) foi adicionada em gotas À mistura de reação, seguido por agitação a 55 °C durante toda noite. Então, uma solução 1 M TBAF/THF (1 mL) foi adicionada à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e dietil éter e ácido clorídrico 1 M foram adicionados a ela. A camada orgânica foi separada por uma operação de separação líquida e a camada aquosa foi lavada com éter dietílico duas vezes novamente. A camada aquosa foi ajustada a um pH em torno de 10 pela adição de uma solução de NaOH aquosa 4 M e extraída com CHCl3, A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter {2-flúor-3-[4-(piridin-4-iloxi)piperidin-1-il]fenil}metanol (84 mg).
Exemplo de preparação 62
[00398]terc-Butil 3-hidroxiazetidine-1-carboxilato (3,0 g) foi misturado com THF (30 mL) e hidreto de sódio (55 % suspenso em óleo) (600 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. Brometo de benzila (2,5 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com DCE (30 mL) e TFA (15 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH) para obter 3-(benziloxi)azetidina (2,2 g).
Exemplo de preparação 63
[00399]terc-Butil 4-[(metilsulfonil)oxi]piperidina-1-carboxilato (1,1 g), 2-metilpi- ridin-3-ol (500 mg), carbonato de potássio (1,7 g) e DMF (10 mL) foram misturados, seguido por agitação a 10 0°C por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH). O produto purificado assim obtido foi misturado com DCE (10 mL) e TFA (4,5 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e uma solução de NaOH aquosa 1 M foram adicionados a ela e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida para obter 2-metil-3-(piperidin-4-iloxi)piridina (355 mg).
Exemplo de preparação 67
[00400]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperazina (500 mg) foi misturado com dioxano (15 mL) e metil 5-bromopiridina-2-carboxilato (399 mg), paládio acetato (35 mg), 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenil (147 mg) e fosfato de potássio (981 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 100°C por 48 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada pela adição de CHCl3 e Celite e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter metil 5-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperazin-1-il}piridina- 2-carboxilato (310 mg).
Exemplo de preparação 69
[00401]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-4-(piridin-3-il)piperi- din-4-ol (908 mg) foi misturado com diclorometano (15 mL) e TEA (1,1 g), DMAP (799 mg) e MsCl (749 mg) foram adicionados a ela a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Água e EtAOc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seco sobre carbonato de sódio anidro. O solvente foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter 1’-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-1’,2’,3’,6’-tetraidro-3,4’-bipiri- dina (477 mg).
Exemplo de preparação 70
[00402]Dioxano (12 mL) foi adicionado a uma mistura de 5-iodo-2-(3-metoxi- azetidin-1-il)pirimidina (1,14 g), terc-butil 3-oxopiperazina-1-carboxilato (941 mg), rel- (1R,2R)-N,N’-dimetil cicloexano-1,2-diamina (223 mg), iodeto de cobre (149 mg) e fosfato de potássio (2,5 g), seguido por agitação a 100 °C durante toda noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e então filtrada pela adição de CHCl3 e Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (EtOAc/hexano) para obter terc-butil 4-[2-(3-metoxi- azetidin-1-il)pirimidin-5-il]-3-oxopiperazina-1-carboxilato (867 mg).
Exemplo de preparação 81
[00403]2-Flúor-4’-(morfolin-4-il)bifenil-3-carboaldeído (288 mg) foi misturado com THF (3 mL) e NaBH4 (40 mg) foi adicionado a ele. MeOH (3 mL) foi adicionado à mistura de reação em gotas, seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. EtOAc e ácido clorídrico 1 M foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter [2-flúor-4’-(morfolin-4-il)bifenil-3-il]metanol (290 mg).
Exemplo de preparação 135
[00404][3-(2-Cloropirimidin-5-il)fenil]metanol (200 mg) foi misturado com DMF (4 mL) cloridrato de e 4-metoxipiperidina (180 mg) e carbonato de potássio (500 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 70 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter {3-[2-(4-metoxi- piperidin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (249 mg).
Exemplo de preparação 159
[00405]5-{4-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperazin-1-il}piri- midin-2-iltrifluormetanossulfonato (200 mg) foi misturado com DMF (4 mL) e 1-acetil- piperazina (72 mg) e carbonato de potássio (300 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 60 °C durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e água e EtOAc foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, então seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF e uma solução 1 M TBAF/THF foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano/MeOH/CHCl3) para obter 1-[4-(5-{4-[2-flúor-3-(hidroxime- til)fenil]piperazin-1-il}pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etanona (133 mg).
Exemplo de preparação 162
[00406]Etil 3-(2-etóxi-2-oxoetil)benzoato (1,41 g) foi misturado com THF (20 mL) e boroidreto de lítio (260 mg) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Uma solução de cloreto de amônio saturada e EtOAc foram adicionados à mistura de reação a 0 °C. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter etil 3-(2-hidroxietil)benzoato (824 mg).
Exemplo de preparação 163
[00407]2,5-Dibromo-1,3-tiazol (500 mg) foi misturado com morfolina (2 mL), seguido por agitação a 60° C por 5 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por agitação por 1 hora e o material insolúvel resultante foi coletado por filtração,seguido por lavagem com água, para obter 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)morfolina (475 mg).
Exemplo de preparação 174
[00408]CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados a dicloridrato de [3-(piperazin-1-il)fenil]metanol (240 mg) para realizar separação líquida. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com diclorometano (5 mL) e te- traidro-4H-piran-4-ona (100 mg) e ácido acético (168 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (576 mg) foi adicionado à mistura de reação a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas. Água e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação e a camada aquosa foi ajustada a um pH de 8 a 9 pela adição de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com água, seco sobre MgSO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter {3- [4-(tetraidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]fenil}metanol (45 mg).
Exemplo de preparação 177
[00409]Etil 1-{5-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidina-4-carboxi- lato (1,4 g) foi misturado com THF (10 mL) e EtOH (15 mL) e uma solução de NaOH aquosa 1 M (5,8 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. O material insolúvel foi coletado por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Água e ácido clorídrico 1 M (5,8 mL) foram adicionados ao resíduo obtido a 0 °C, seguido por agitação a 0 °C por 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e então seco a 50 °C em pressão reduzida para obter ácido 1-{5-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}piperidina-4-carboxílico (1,29 g).
Exemplo de preparação 182
[00410](3-Bromofenil)metanol (500 mg) foi misturado com DMF (10 mL) e hi- dreto de sódio (55 % suspenso em óleo) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação por 10 minutos em resfriamento com gelo. 1-(Clorometil)-4-metoxibenzeno (520 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/hexano) para obter 1-bromo-3-{[(4-metoxibenzil)oxi]metil}benzeno (801 mg).
Exemplo de preparação 228
[00411][(3-Bromo-2-fluorbenzil)oxi](terc-butil)dimetilsilano (300 mg) foi misturado com tolueno (6 mL) e 1-(2-metilpiridin-4-il)piperazina (200 mg), Pd2(dba)3 (43 mg), BINAP (88 mg) e terc-butóxido de sódio (135 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 80 °C por 5 horas. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, filtração foi realizada pela adição de CHCl3 e Celite e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano/28 % de amônia aquosa/MeOH/) para obter 1-[3-({[terc- butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-4-(2-metilpiridin-4-il) piperazina (259 mg).
Exemplo de preparação 285
[00412]Em atmosfera de argônio, [(3-bromo-2-fluorbenzil)oxi](terc-butil)dime- tilsilano (800 mg) e 4-(azetidin-3-iloxi)piridina (268 mg) foram misturados com tolueno (6 mL) e Pd2(dba)3 (80 mg), BINAP (160 mg) e terc-butóxido de potássio (300 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 90 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e EtOAc foi adicionado a ele, seguido por filtração usando Celite como um adjuvante de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto purificado assim obtido foi misturado com THF (6 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (3 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e CHCl3 e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter {2-flúor-3-[3-(piridin- 4-iloxi)azetidin-1-il]fenil}metanol (335 mg).
Exemplo de preparação 290
[00413]Em atmosfera de argônio, 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina (700 mg) e terc-butil piperazina-1-carboxilato (800 mg) foram misturados com tolueno (10 mL) e Pd2(dba)3 (130 mg), BINAP (260 mg) e terc-butóxido de potássio (500 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 90 °C durante toda noite. A mistura de reação foi resfriada to temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto purificado assim obtido foi misturado com EtOH (10 mL) e cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (7 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 4-[5-(piperazin-1-il)pirimidin-2- il]morfolina (239 mg).
Exemplo de preparação 294
[00414]1-(3-{[(4-Metoxibenzil)oxi]metil}fenil)-4-(piridin-4-il)piperazina (308 mg) foi misturado com diclorometano (2 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado a ele. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e então a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. Ao resíduo obtido foram adicionados uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e CHCl3 e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica para obter {3-[4- (piridin-4-il)piperazin-1-il]fenil}metanol (167 mg).
Exemplo de preparação 297
[00415](3-Bromofenil)metanol (5,0 g) foi misturado com THF (60 mL) e TBSCl (5,0 g) e imidazol (3 g) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e água e EtOAc foram adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter [(3-bromobenzil)óxi](terc-butil)dimetilsilano (8,0 g).
Exemplo de preparação 301
[00416][(3-Bromobenzil)óxi](terc-butil)dimetilsilano (860 mg) foi misturado com THF (10 mL), seguido por resfriamento a -78 °C em atmosfera de argônio. Uma solução de 1,60 M n-butil lítio/hexano (1,8 mL) foi adicionada em gotas a ela, seguido por agitação a -78 °C por 10 minutos e então 2-morfolin-4-ilpirimidina-5-carboaldeído (500 mg) foi adicionado a ele. A mistura foi aquecida a 0 °C durante 1 hora e então agitada novamente a 0 °C por 1 hora. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (he- xano/EtOAc) para obter [3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)fenil][2-(morfolin-4-il)pirimi- din-5-il]metanol (914 mg).
Exemplo de preparação 302
[00417][3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)fenil][2-(morfolin-4-il)pirimidin-5- il]metanol (400 mg), trimetilsilano (364 mg) e TFA (4 mL) foram misturados, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e água foram adicionados ao resíduo obtido. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter (3- {[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]metil}fenil)metanol (39 mg).
Exemplo de preparação 304
[00418]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperazina (355 mg) foi misturado com IPA (4,5 mL) e cloridrato de 4-cloro-pirimidina (150 mg) e TEA (302 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 60 °C durante toda noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e então concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/CHCl3) para obter 4-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]pipera- zin-1-il}pirimidina (391 mg).
Exemplo de preparação 305
[00419]Etil 2-flúor-3-({[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]óxi}metil)benzoato (375 mg) foi misturado com tolueno (5 mL), seguido por resfriamento a 0 °C. Uma solução de 1,01 M hidreto de diisobutilalumínio/tolueno (3 mL) foi adicionada em gotas a ela, seguido por agitação na mesma temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi submetida a separação líquida pela adição de uma solução de NaOH aquosa 1 M e tolu- eno. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (he- xano/EtOAc) para obter [2-flúor-3-({[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]óxi}metil)fenil]meta- nol (282 mg).
Exemplo de preparação 306
[00420]1-(6-Cloropiridazina-3-il)azetidin-3-ol (599 mg) foi misturado com DMF (6 mL) e hidreto de sódio (55 % suspenso em óleo) (211 mg) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a 0 °C por 10 minutos. Então, iodeto de metila (916 mg) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. À mistura de reação foram adicionados água, EtOAc e CHCl3 e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, então seco sobre Na2CO3 anidroso e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter 3-cloro-6-(3-metoxiazetidin-1- il)piridazina (323 mg).
Exemplo de preparação 307
[00421]terc-Butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (1,0 g) foi misturado com DMF (15 mL) e hidreto de sódio (55 % suspenso em óleo) (300 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. À mistura de reação foi adicionado 1-bromo-3-metoxipropano (1,0 g), seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Água foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. EtOAc e água foram adicionados ao resíduo obtido e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto purificado assim obtido foi misturado com EtOH (10 mL) e um cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (10 mL) foi adicionado a ele, seguido por agita-ção a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para obter cloridrato de 4-(3-metoxipropóxi)piperidina (302 mg).
Exemplo de preparação 309
[00422]Ácido 2-flúor-3-metilbenzóico (8,0 g) foi misturado com EtOH (100 mL) e ácido sulfúrico concentrado foi adicionado a ele, seguido por agitação a 90 °C durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e água foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, então seco sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida para obter etil 2-flúor-3-metilbenzoato (7,84 g).
Exemplo de preparação 336
[00423]Ácido 1-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]piperidina-4-carboxílico (100 mg) e morfolina (50 mg) foram misturados com DCE (3 mL) e cloridrato de WSC (140 mg) e HOBt (95 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter {1-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]pi- peridin-4-il}(morfolin-4-il)metanona (126 mg).
Exemplo de preparação 341
[00424](2-Flúor-3-{4-[2-(piperidin-4-il)etil]piperidin-1-il}fenil)metanol (200 mg) e ácido acético (63 mg) foram misturados com DCE (3 mL) e cloridrato de WSC (220 mg) e HOBt (155 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação e o camada orgânica foi separação líquida e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com MeOH (3 mL) e uma solução de NaOH aquosa 1 M (1 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 1-[4-(2-{1-[2-flúor-3-(hidroxime- til)fenil]piperidin-4-il}etil)piperidin-1-il]etanona (211 mg).
Exemplo de preparação 343
[00425]5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-2-(piperidin-4- ilóxi)pirimidina (150 mg) e ácido cicloexano carboxílico (82 mg) foram misturados com DCE (3,6 mL) e cloridrato de WSC (125 mg) e HOBt (85 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de hidroge- nocarbonato de sódio aquosa saturada e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF (3,6 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (0,85 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. EtOAc e uma solução de cloreto de amônio aquoso foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter cicloexil[4-({5-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2- il}óxi)piperidin-1-il]metanona (148 mg).
Exemplo de preparação 347
[00426]1-(3-Bromofenil)metanamina (10 g) foi misturado com THF (100 mL) e Boc2O (12,9 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter terc-butil (3-bromobenzil)carbamato (15,0 g).
Exemplo de preparação 376
[00427]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-3-metoxiazetidina (121 mg) foi misturado com THF (4 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (0,8 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica para obter [2-flúor-3-(3-metoxiazetidin-1-il)fe- nil]metanol (72 mg).
Exemplo de preparação 478
[00428]terc-Butil 4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]piperazina-1-carboxilato (1,42 g) foi misturado com MeOH (20 mL) e THF (20 mL) e um cloreto de hidrogênio 4 M/EtOAc (10 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite e então agitação por 30 minutos em resfriamento com gelo. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com EtOAC para obter dicloridrato de 4- [5-(piperazin-1-il)pirimidin-2-il]morfolina (1,15 g).
Exemplo de preparação 508
[00429]terc-Butil 4-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]piperidina-1-carboxilato (352 mg) foi misturado com EtOH (5 mL) e cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (3 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e então EtOH e carbonato de potássio foram adicionados a ela, seguido por agitação a 60 °C por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. A mistura de reação foi misturada com THF (5 mL) e TBSCl (450 mg) e imidazol (210 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 4-[3-({[terc-butil(dime- til)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperidina (271 mg).
Exemplo de preparação 514
[00430]terc-Butil 4-{5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]pirimidin- 2-il}piperidina-1-carboxilato (170 mg) foi misturado com MeOH (1,7 mL) e um cloreto de hidrogênio 4 M/EtOAc (0,17 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e 10 % de MeOH/CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados ao resíduo. Então, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. 10 % de MeOH/CHCl3 foi adicionado ao resíduo obtido, seguido por agitação por 30 minutos. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter {2-flúor-3-[2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (96 mg).
Exemplo de preparação 516
[00431]Metil 3-(bromometil)benzoato (4,0 g) foi misturado com tolueno (40 mL) e trifenilfosfina (5,0 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a 90 °C durante toda noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter brometo de [3- (metoxicarbonil)benzil](trifenil)fosfônio (8,2 g).
Exemplo de preparação 518
[00432]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)fenil]-4-(piridin-2-il)piperazina (240 mg) foi misturado com THF (2 mL) e um ácido clorídrico 1 M (2 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas. Uma solução de hi- drogenocarbonato de sódio aquosa saturada e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (he- xano/EtOAc) para obter {3-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]fenil}metanol (166 mg).
Exemplo de preparação 548
[00433]Benzil 3-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)piperazina-1-carboxilato (345 mg) foi misturado com EtOH (7 mL) e 10 % de carbono em paládio (70 mg) foi adicionado a ele em atmosfera de argônio para mudar a atmosfera para atmosfera de hidrogênio, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi filtrada usando Celite como um adjuvante de filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter 1-(piridin-3-ilmetil)piperazin-2-ona (190 mg).
Exemplo de preparação 563
[00434]terc-Butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (2,0 g) foi misturado com THF (20 mL) e TEA (3 mL) e cloreto de benzoíla (1,2 g) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Água e EtOAc foram adicionadosà mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter terc-butil 4-(benzoilóxi)piperidina-1-carboxi- lato (2,45 g).
Exemplo de preparação 564
[00435]terc-Butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (3,0 g) foi misturado com DCE (30 mL) e TEA (3,0 mL) e cloreto de benzoíla (2,4 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com DCE (30 mL) e TFA (10 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH) para obter piperidin-4-il benzoato (3,1 g).
Exemplo de preparação 568
[00436]Em atmosfera de argônio, etinil(trimetil)silano (9,0 mL) foi misturado com trietilamina (50 mL) e (3-bromo-2-fluorfenil)metanol, cloreto de bis(trifenilfos- fina)paládio (II) (1,54 g) e iodeto de cobre (420 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 90 °C durante toda noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e EtOAc foi adicionado a ele, seguido por filtração usando Celite como um adjuvante de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter {2-flúor-3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}metanol (4,88 g).
Exemplo de preparação 572
[00437]terc-Butil({2-flúor-3-[(trimetilsilil)etinil]benzil}óxi)dimetilsilano (4,13 g) foi misturado com EtOH (61 mL) e carbonato de potássio (847 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Água e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação a 0 °C e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seco sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter terc-butil[(3-etinil-2-fluorbenzil)óxi]dimetilsilano (3,19 g).
Exemplo de preparação 573
[00438]H2SO4 (44 g) foi adicionado a água (18 mL) a 0 °C e ácido (3-cianofe- nil) acético (1,5 g) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a 100 °C durante toda noite, então aquecimento a 130 °C e agitação por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e EtOH (190 mL) foi então adicionado a ela, seguido por agitação a 90 °C por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e água foram adicionados ao resíduo. Então, a camada orgânica foi lavada com água, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, seco sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida para obter etil 3-(2-etóxi-2-oxoetil)benzoato (1,41 g).
Exemplo de preparação 574
[00439]Etil 3-(2-hidroxietil)benzoato (824 mg) foi misturado com diclorome- tano (10 mL), DIPEA (1,5 mL) foi adicionado a ele e cloreto de metanossulfonila (972 mg) foi adicionado em gotas a ele a 0 °C, seguido por agitação por 1,5 horas, lentamente aquecendo ao mesmo tempo a temperatura ambiente. Água foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação por 10 minutos e então a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seco sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter etil 3-{2-[(metilsulfonil)óxi]etil}benzoato (1,12 g).
Exemplo de preparação 581
[00440]Brometo de [3-(metoxicarbonil)benzil](trifenil)fosfônio (930 mg) foi misturado com DMF (6 mL) e terc-butóxido de potássio (300 mg) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação por 30 minutos. 2-(Morfolin-4-il)pirimidina-5-carboaldeído (300 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a 0 °C por 1 hora e agitação novamente a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter metil 3-{2-[2-(mor- folin-4-il)pirimidin-5-il]vinil}benzoato (377 mg).
Exemplo de preparação 582
[00441]Etil 3-{2-[(metilsulfonil)óxi]etil}benzoato (170 mg) foi misturado com MeCN (3,4 mL) e 1,2,3,4,5,6-hexaidro-[4,4’]bipiridinil (122 mg) e carbonato de potássio (173 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 60 °C durante toda noite. Depois do resfriamento a temperatura ambiente, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/CHCl3) para obter etil 3-{2-[4-(piridin- 4-il)piperidin-1-il]etil}benzoato (121 mg).
Exemplo de preparação 584
[00442]Etil 3-{2-[4-morfolin-4-il)piperidin-1-il]etil}benzoato (337 mg) foi misturado com THF (7 mL) e hidreto de alumínio e lítio (74 mg) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a 0 °C por 1 hora. Sulfato de sódio decaidratado foi adicionado à mistura de reação a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter (3-{2-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]etil}fenil)metanol (281 mg).
Exemplo de preparação 589
[00443]Etil (3-metilfenil)acetato (5,36 g) foi misturado com tetracloreto de carbono (80 mL), seguido por aquecimento at 90°C. N-Bromosuccinimida (5,62 g) e a,a‘ azobisisobutironitrila (250 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 90 °C por 5 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e então o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter etil [3-(bromometil)fenil]acetato (4,56 g).
Exemplo de preparação 592
[00444]Ácido 2-flúor-3-formilfenil)borônico (5,14 g) foi misturado com THF (51 mL) e água (51 mL) e prborato de sódio^triidratado (17 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. EtOAc e ácido clorídrico 1 M foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com EtOH (50 mL) e NaBH4 (1,4 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e ácido clorídrico 1 M foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 2-flúor-3-(hidroxime- til)fenol (2,2 g).
Exemplo de preparação 593
[00445]2-(Morfolin-4-il)pirimidin-5-ol (300 mg) e etil 3-(bromometil)-2-fluorben- zoato (850 mg) foram misturados com MeCN (5 mL), THF (2 mL) e DMF (1 mL) e carbonato de potássio foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e água foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter etil 2-flúor-3-({[2-(morfolin-4- il)pirimidin-5-il]óxi}metil)benzoato (378 mg).
Exemplo de preparação 594
[00446]5-Bromo-2-cloropiridina (5,0 g) foi misturado com N,N-dimetilaceta- mida (25 mL) e morfolina (23 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a 130 °C por 2 dias. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e água foi adicionado a o resíduo, seguido por extração com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seco sobre Na2SO4, A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 4-(5-bromopiridin-2-il)morfolina (6,07 g).
Exemplo de preparação 596
[00447]5-Bromo-2-fluorpiridina (1,7 g) foi misturado com N,N-dimetilaceta- mida (5 mL) e cloridrato de 3-metoxiazetidina (335 mg) e carbonato de potássio (1,5 g) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 100 °C durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e água foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 5-bromo-2-(3-metoxiazetidin-1-il)piridina (581 mg).
Exemplo de preparação 603
[00448]1’-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-1’,2’,3’,6’-tetraidro- 3,4’-bipiridina (257 mg) foi misturado com EtOH (5 mL) e 10% carbono em paládio (55 mg) foi adicionado a ele em atmosfera de argônio, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada usando Celite como um adjuvante de filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter 3-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]pipe- ridin-4-il}piridina (239 mg).
Exemplo de preparação 613
[00449]terc-Butil 4-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]-3,6-diidroopiridina- 1(2H)-carboxilato (483 mg) foi misturado com EtOH (5 mL) e 10 % de carbono em paládio (100 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada usando Celite como um adjuvante de filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto purificado assim obtido foi misturado com EtOH (5 mL) e cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (3,5 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e então misturada com EtOH (5 mL) e carbonato de potássio (2,0 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a 80 °C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida para obter 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(pi- peridin-4-il)pirimidina (143 mg).
Exemplo de preparação 614
[00450]4-(4-Metilpirimidin-2-il)morfolina (300 mg) foi misturado com dicloro- metano (4 mL) e N-bromosuccinimida (357 mg) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Hexano foi adicionado à mistura de reação, seguido por purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano), para obter 4-(5-bromo-4-metilpirimidin-2-il) morfolina (372 mg).
Exemplo de preparação 617
[00451]{2-Flúor-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (337 mg), 1H- isoindole-1,3(2H)-diona (257 mg) e trifenilfosfina (458 mg) foram misturados com THF e dietil azodicarboxilato (40 % de solução de tolueno) (0,68 mL) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos, então filtrada, lavada com THF resfriado em gelo e seco a 50°C em pressão reduzida para obter 2-{2-flúor-3-[2-(morfolin-4-il)piri- midin-5-il]benzil}-1H-isoindole-1,3(2H)-diona (452 mg).
Exemplo de preparação 631
[00452]4-(5-Bromo-4-metilpirimidin-2-il)morfolina (372 mg), ácido (2-flúor-3- formilfenil)borônico (315 mg) e fosfato de potássio (918 mg) foram misturados com tolueno (10 mL) e água (10 mL) e paládio acetato (16 mg) e dicicloexil(2’,6’-dimetoxi- bifenil-2-il)fosfina (59 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 100 °C por 4 horas. Ácido (2-flúor-3-formilfenil)borônico (315 mg), fosfato de potássio (918 mg), acetato de paládio (16 mg), dicicloexil(2’,6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (59 mg) e água (1 mL) foram adicionados à mistura de reação, seguido por agitação a 100°C durante toda noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, CHCl3 e água foram então adicionados a ela e o material insolúvel foi removido por filtração. A camada orgânica do filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano/ CHCl3) para obter 2-flúor-3- [4-metil-2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzaldeído (282 mg).
Exemplo de preparação 638
[00453]Tetraidro-2H-piran-4-ol (200 mg) foi misturado com THF (5 mL) e hi- dreto de sódio (55 % suspenso em óleo) (120 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 minutos. 5-Bromo-2-cloropirimidina (460 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 5-bromo-2-(tetraidro-2H-piran-4- ilóxi)pirimidina (361 mg).
Exemplo de preparação 651
[00454]1-[4-(Hidroximetil)piperidin-1-il]etan-1-ona (200 mg) e THF (4 mL) foram misturados e NaH (70 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. 5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-2-clo- ropirimidina (200 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora e então 1 M TBAF/THF (1,2 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (he- xano/EtOAc/CHCl3/MeOH) para obter 1-{4-[({5-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin- 2-il}óxi)metil]piperidin-1-il}etan-1-ona (167 mg).
Exemplo de preparação 653
[00455]5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-2-cloropirimidina (200 mg) foi misturado com THF (4 mL) e etóxido de sódio (132 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas e então uma solução 1 M TBAF/THF (1,2 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter [3-(2-etoxipirimidin- 5-il)-2-fluorfenil]metanol (129 mg).
Exemplo de preparação 663
[00456]Metil 3-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}benzoato (4,6 g) foi misturado com tolueno (50 mL), seguido por resfriamento a 0 °C. Hidreto de bis(2-metoxie- tóxi)alumínio e sódio (65 % de solução de tolueno) (20 g) foi adicionado em gotas durante 30 minutos, seguido por agitação a 0 °C por 1 hora. Uma solução de NaOH aquosa 1 M (30 mL) foi adicionado em gotas À mistura de reação e CHCl3 foi então adicionado a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter terc-butil [3-(hidroximetil)benzil]carbamato (4,1 g).
Exemplo de preparação 671
[00457]Dicloreto de 4,4’-bipiperidina (2,95 g) foi misturado com MeOH (25 mL) e uma mistura de cloroformato de benzila (2,2 g) e tolueno (5 mL) foi adicionado em gotas a ele durante 1 hora mantendo ao mesmo tempo a solução neutra adicionando uma solução de NaOH aquosa 6 M ao mesmo tempo. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e então concentrada em pressão reduzida. CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionadosà mistura de reação. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter benzil 4,4’-bipiperidina-1-carboxilato (1,5 g).
Exemplo de preparação 674
[00458]terc-Butil 3-(piperidin-4-ilóxi)azetidina-1-carboxilato (2,78 g) foi misturado com THF (40 mL) e TEA (3,5 mL) e cloroformato de benzila (2,7 g) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc).
[00459]O produto purificado assim obtido foi misturado com EtOH (40 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (30 mL) foi adicionada a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e uma solução de NaOH aquosa 1 M foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida para obter benzil 4-(azetidin-3-ilóxi)piperidina-1-carboxilato (1,97 g).
Exemplo de preparação 677
[00460]2-(Hidroximetil)pirrolidina (500 mg) foi misturado com diclorometano (5 mL) e TEA (0,9 mL) e cloreto de acetila (407 mg) foram adicionados a ela a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Hidróxido de potássio 8 M foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extraída pela adição de água e CHCl3/MeOH (4:1), a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/CHCl3) para obter 1- [2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]etanona (442 mg).
Exemplo de preparação 680
[00461]{2-Flúor-3-[2-(piperidin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (80 mg) foi misturado com diclorometano (1,6 mL) e TEA (85 mg) e cloreto de acetila (48 mg) foram adicionados a ela a 0 °C. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, o resíduo foi misturado com MeOH e uma solução de NaOH aquosa 1 M (0,8 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação por 3 horas. ácido clorídrico 1 M foi adicionado à mistura de reação e CHCl3 água foi adicionado a reação líquida. A camada aquosa foi extraída com CHCl3 e a camada orgânica preparada foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 1-(4-{5-[2-flúor-3-(hidroximetil)fe- nil]pirimidin-2-il}piperidin-1-il)etanona (90 mg).
Exemplo de preparação 686
[00462]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-4,4’-bipiperidina (125 mg) e TEA (0,15 mL) foram misturados com DCE (3 mL) e cloreto de acetila (39 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF (3 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (0,6 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados uma solução de cloreto de amônio aquosa e EtOAc, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e o solvente foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 1-{1’-[2-flúor-3- (hidroximetil)fenil]-4,4’-bipiperidin-1-il}etanona (84 mg).
Exemplo de preparação 707
[00463][3-(2-Cloropirimidin-5-il)-2-fluorfenil]metanol (600 mg) foi misturado com DMF (12 mL) e piperazina (2,2 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e água foi adicionado ao resíduo, seguido por agitação a 0 °C por 1 hora. O sólido produzido foi coletado por filtração, lavado com água e então seco a 50 °C em pressão reduzida para obter {2-flúor-3-[2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}me- tanol (697 mg).
Exemplo de preparação 709
[00464]5-{4-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperazin-1-il}piri- midin-2-il trifluormetanosulfonate (200 mg) foi misturado com THF (4 mL) e 2-metoxi- etanamina (864 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a 60 °C durante toda noite. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF (5 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (1,6 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter [2-flúor-3-(4-{2-[(2-metoxietil)amino]pirimidin-5-il} piperazin-1-il)fenil]metanol (105 mg).
Exemplo de preparação 712
[00465]terc-Butil 3-(piridin-4-ilóxi)azetidina-1-carboxilato (494 mg) foi misturado com DCE (5 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH) para obter 4-(azetidin-3-ilóxi)piridina (268 mg).
Exemplo de preparação 749
[00466]Usando 2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirazina (451 mg) como um material de partida e N-clorosuccinimida como um agente de halogenação nas mesmas condições de reação que no exemplo de preparação 614, 2-cloro-5-(3-metoxiazetidin-1-il)pirazina (303 mg) foi preparado.
Exemplo de preparação 752
[00467]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperazina (400 mg) foi suspenso em tolueno (8 mL) e cloridrato de 3-cloropiridazina (242 mg), Pd2(dba)3(56 mg), dicicloexil(2’, 6’-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (51 mg) e terc-butóxido de sódio (308 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 100 °C durante toda noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada pela adição de CHCl3 e Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc: hexano=70:30 a 100:0) e então purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (EtOAc/hexano) para obter 3-{4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil] piperazin-1-il}piridazina (325 mg).
Exemplo de preparação 754
[00468]Cloridrato de 3-metoxiazetidina (100 mg) foi misturado com THF (3 mL) e anidrido de ácido cloroacético (166 mg) e hidrogenocarbonato de sódio (272 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Água e cloreto de sódio foram adicionados à mistura de reação, seguido por agitação por 30 minutos. Então, depois da extração com EtOAc duas vezes, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seco sobre Na2SO4 e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida para obter 2-cloro-1-(3-metoxiazetidin- 1-il)etanona (130 mg).
Exemplo de preparação 758
[00469]Uma mistura de 1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2- fluorfenil]piperazina e MeCN foi adicionado a 2-cloro-1-(3-metoxiazetidin-1-il)etanona (130 mg) e carbonato de potássio (219 mg), seguido por agitação a 80°C por 3 horas. CHCl3 foi adicionado à mistura de reação e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica (MeOH/CHCl3) para obter 2-{4-[3-({[terc-butil(di- metil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperazin-1-il}-1- (3-metoxiazetidin-1-il)etanona (354 mg).
Exemplo de preparação 760
[00470]5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-2-[4-(vinilsulfonil)pi- perazin-1-il]pirimidina (360 mg) foi misturado com THF (3 mL) e MeOH (4 mL) e uma solução de NaOH aquosa 1 M (1,46 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. CHCl3 foi adicionado à mistura de reação, que foi lavado com água e salmoura saturada e seco sobre Na2SO4, Então, a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida para obter 5-[3-({[terc-butil(dimetil)si- lil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-2-{4-[(2-metoxietil) sulfonil]piperazin-1-il}pirimidina (353 mg).
Exemplo de preparação 761
[00471]Ácido 1-acetilpiperidina-4-carboxílico (161 mg) foi misturado com di- clorometano (5 mL) e cloreto de oxalila (124 mg) e DMF (3 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. TEA e 3-(2-aminopirimi- din-5-il)-2-fluorbenzaldeído (170 mg) foram adicionados a ela a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Uma mistura de ácido 1-acetilpipe- ridina-4-carboxílico (161 mg), cloreto de oxalila (0,084 mL) e DMF em diclorometano (3 mL), que é misturada antecipadamente e foi agitada por 1 hora, foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Além disto, uma mistura de ácido 1-acetilpiperidina-4-carboxílico (161 mg), cloreto de oxalila (0,084 mL) e DMF em diclorometano (3 mL), deopois da mistura com a mistura de reação antecipadamente e então agitação por 1 hora, foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Além disto, uma mistura de ácido 1-acetilpiperidina-4-carboxílico (322 mg), cloreto de oxalila (0,168 mL) e DMF em di- clorometano (6 mL) que é misturado antecipadamente e foi agitada for 1 hora, foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Além disto, uma mistura de ácido 1-acetilpiperidina-4-carboxílico (322 mg), cloreto de oxalila (0,168 mL) e DMF em diclorometano (6 mL) que é misturado antecipadamente e foi agitada for 1 hora, foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. CHCl3 e água foram adicionados à mistura de reação e o material insolúvel foi removido por filtração. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seco sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com MeOH e NaHCO3 foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concen-trada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/CHCl3) para obter 1-acetil-N-[5-(2-flúor-3-formilfenil)pirimidin-2- il]piperidina-4-carboxiamida (363 mg).
Exemplo de preparação 766
[00472]terc-Butil 4-(2-iodoetil)piperidina-1-carboxilato (6,75 g) foi misturado com diclorometano (90 mL) e benzil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (4,0 g), trifluormetano sulfonato de prata (10,3 g) e 2,6-di-terc-butilpiridina (12 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi filtrada usando Celite como um adjuvante de filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter terc-butil 4-[2-({1-[(benzilóxi)carbo- nil]piperidin-4-il}óxi)etil]piperidina-1-carboxilato (3,4 g).
Exemplo de preparação 767
[00473]5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-2-(piperidin-4-ilmetóxi)pi- rimidina (200 mg) foi misturado com THF (4 mL) e etilisocianato (91 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Uma solução 1 M TBAF/THF (1 mL) foi adicionado à mistura de reação, seguido por further agitação a tem-peratura ambiente por 3 horas. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/ CHCl3) para obter N-etil-4-[({5-[2-flúor-3- (hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}óxi)metil]piperidina-1-carboxiamida (159,3 mg).
Exemplo de preparação 772
[00474]5-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-2-(piperazin-1-il)piri- midina (500 mg) foi misturado com diclorometano (10 mL) e DIPEA (482 mg) e cloreto de 2-cloroetanossulfonila (304 mg) foram adicionados a ela a 0 °C, seguido por agitação a 0 °C por 1,5 horas. CHCl3 e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seco sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter 5-[3-({[terc-butil(dimetil)si- lil]óxi}metil)-2-fluorfenil]-2-[4- (vinilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidina (360 mg).
Exemplo de preparação 776
[00475]1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piperazina (140 mg) foi misturado com DCE (4 mL) e cloreto de etanossulfonila (122 mg) e TEA (145 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. CHCl3 e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF (4 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (0,9 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano) para obter {3-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-2- fluorfenil}metanol (123,9 mg).
Exemplo de preparação 791
[00476]4-Nitrofenil 4-[({5-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]piri- midin-2-il}óxi) metil]piperidina-1-carboxilato (200 mg) foi misturado com NMP (5 mL) e isopropil amina (0,3 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a 70 °C por 6 horas. iPrNH2 (0,3 mL) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a 70 °C durante toda noite. iPrNH2 (0,4 mL) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a 70 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada em pressão reduzida e então uma solução de NaOH aquosa 1 M e EtOAc foram adicionados a ela. A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF (4 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (0,7 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano/MeOH/CHCl3) para obter 4-[({5-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]pirimidin-2-il}óxi)metil]-N-isopropilpiperidina-1 -carboxiamida (107,4 mg).
Exemplo de preparação 793
[00477]terc-Butil 3-(piridin-4-ilmetóxi)azetidina-1-carboxilato (4,8 g) foi misturado com ácido acético (25 mL) e EtOAc (25 mL) e 10 % de platina/carbono foi adicionado a ele em atmosfera de argônio, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite em atmosfera de hidrogênio de 1 atm. A mistura de reação foi filtrada usando Celite como um adjuvante de filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter terc-butil 3-(piperidin-4-ilmetóxi)azetidina-1-carboxilato (4,8 g).
Exemplo de preparação 796
[00478]Benzil 3-oxopiperazina-1-carboxilato (400 mg) e bromidrato de 3-(bro- mometil)piridina (647 mg) foram misturados com DMF (8 mL) e hidreto de sódio (55 %suspenso em óleo) (194 mg) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Água e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação a 0 °C e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seco sobre carbonato de sódio anidro e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (EtOAc/hexano) para obter benzil 3-oxo-4-(piridin-3-ilmetil)piperazina-1-carboxilato (345 mg).
Exemplo de preparação 801
[00479]2-(2-Flúor-3-{4-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1- il}benzil)-1 H-isoindole-1,3(2H)-diona (135 mg) foi suspenso em EtOH (3 mL) e hidra- zina hidratada (67 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a 80 °C durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (28 % de amônia aquosa/MeOH/CHCl3) para obter 1-(2-flúor-3-{4-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5- il]piperazin-1-il}fenil)metanamina (100 mg).
Exemplo de preparação 803
[00480]terc-Butil 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato (1,0 g) e 6-metilpiridin-3-ol (570 mg) foram misturados com THF (10 mL) e trifenilfosfina (2,3 g) foi adicionado a ele. Uma solução de 1,9 M DIAD/tolueno (4,5 mL) foi adicionado em gotas a ela, seguido por agitação a 55 °C durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e ácido clorídrico 1 M foram adicionados a ela. A camada aquosa foi ajustada a pH em torno de 10 pela adição de uma solução de NaOH aquosa 4 M, seguido por extração com CHCl3, A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH). O produto purificado assim obtido foi misturado com DCE (6 mL) e TFA (3 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e então CHCl3 e uma solução de NaOH aquosa 1 M foram adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida para obter 5-(azetidin-3-ilóxi)-2-metilpiridina (858 mg).
Exemplo de preparação 805
[00481]4-Bromo-2,6-dimetilpiridina (2 g) foi misturado com THF (30 mL) e resfriado a -78 °C em atmosfera de argônio. Uma solução 1,65 M n-butil lítio/hexano (8,5 mL) foi adicionado em gotas a ele, seguido por agitação a -78 °C por 10 minutos e DMF (1,3 mL) foi adicionado a ele. A mistura de reação foi aquecida a 0 °C durante 1 hora, seguido por agitação a 0 °C por 1 hora. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com MeOH (30 mL) e NaBH4 (610 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e água foram adicionados ao resíduo obtido. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter (2,6-dimetilpiridin-4- il)metanol (1,5 g).
Exemplo de preparação 806
[00482](2,6-Dimetilpiridin-4-il)metanol (457 mg) foi misturado com DCE (8 mL) e cloreto de tionila (0,6 mL) e DMF (19 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida para obter cloridrato de 4-(clorometil)-2,6-dimetilpiridina (640 mg).
Exemplo de preparação 807
[00483]1-(2-terc-Butoxipiridin-4-il)-4-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-flu- orfenil]piperazina (3,14 g) foi misturado com CH2Cl2 (50 mL) e TFA (5,1 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi misturado com MeOH (2 mL). Uma solução 8 M NH/MeOH (10 mL) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. O sólido na mistura de reação foi coletado por filtração, lavado com MeOH e seco a 50 °C em pressão reduzida para obter 4-{4-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]piperazin-1-il} piridin-2(1H)-ona (1,76 g).
Exemplo de preparação 809
[00484]terc-Butil 4-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]piperidina-1-carboxilato (1,9 g) foi misturado com MeOH (50 mL) e ácido clorídrico 1 M (5,1 mL) e 20 % de carbono em hidróxido de paládio (600 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 4 horas em atmosfera de hidrogênio de 3 atm. Depois de retornar para a pressão normal em atmosfera de argônio, uma solução de NaOH aquosa 1 M (1 mL) foi adicionado a ele. A mistura de reação foi filtrada usando Celite como um adjuvante de filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. CHCl3 e uma solução de NaOH aquosa 1 M foram adicionados ao resíduo obtido e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH) para obter terc-butil 4-(azetidin-3-il)piperidina-1-carboxilato (1,1 g).
Exemplo de preparação 810
[00485]terc-Butil 4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]azetidin- 3-il} piperidina-1-carboxilato (2 g) foi misturado com CH2Cl2 (20 mL) e TFA (5 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com CH2Cl2 (30 mL) e TEA (6 mL) e TBSCl (2,5 g) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 60 °C durante toda noite. Água foi adicionado à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com MeOH (20 mL) e uma solução de NaOH aquosa 1 M (5 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, CHCl3 e água foram adicionados ao resíduo obtido e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (hexano/EtOAc) para obter 4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil) - 2-fluorfenil]azetidin-3-il}piperidina (1,6 g).
Exemplo de preparação 821
[00486]terc-Butil 3-{[6-(hidroximetil)piridin-3-il]óxi}azetidina-1-carboxilato (198 mg) foi misturado com THF (3 mL) e hidreto de sódio (55 % suspenso em óleo) (50 mg) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a 0 °C por 30 minutos. lodeto de metila (0,4 mL) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH). O produto purificado assim obtido foi misturado com DCE (2,8 mL) e TFA (902 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas. CHCl3 e uma solução de NaOH aquosa 1 M foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH) para obter 5-(azetidin-3-ilóxi)-2-(metoximetil)piridina.
Exemplo de preparação 830
[00487](3-{3-[(6-terc-Butoxipiridin-3-il)óxi]azetidin-1-il}-2-fluorfenil)metanol (760 mg) foi misturado com diclorometano (5 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e uma solução de NaOH aquosa 1 M e CHCl3 foram adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 5-({1-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3- il}óxi)piridin-2(1H)-ona (428 mg).
Exemplo de preparação 834
[00488]4-{1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]azetidin-3-il}pipe- ridina (120 mg) e trietilamina (145 mg) foram misturados com diclorometano (3 mL) e cloreto de propanoíla (48 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de NaOH aquosa 1 M e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF (3 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (0,5 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e EtOAc foram adicionadosà mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 1-(4-{1-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]aze- tidin-3-il}piperidin-1-il)propan-1-ona (101 mg).
Exemplo de preparação 836
[00489]4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]azetidin-3-il}piperi- dina (120 mg) e ácido metoxiacético (47 mg) foi misturado com diclorometano (3 mL) e cloridrato de WSC (100 mg) e HOBt (70 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Uma solução de NaOH aquosa 1 M e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF (3 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (0,66 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. EtOAc e uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 1-(4-{1-[2-flúor-3- (hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}piperidin-1-il)-2-metoxietanona (106 mg).
Exemplo de preparação 840
[00490]4-{4-[2-Flúor-3-(hidroximetil)fenil]piperazin-1-il}piridin-2(1H)-ona (300 mg) foi suspenso em DMF (7,5 mL) e carbonato de potássio (273 mg), 2-bromoetilmetil éter (275 mg) e iodeto de tetrabutilamônio (37 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 60 °C durante toda noite. Água e CHCI3 foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca sobre Na2SO4, O solvente foi evaporado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (MeOH/CHCl3) para obter (2-flúor-3-{4- [2-(2-metoxietóxi)piridin-4-il]piperazin-1-il} fenil)metanol (104 mg).
Exemplo de preparação 841
[00491]Benzil 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato (2,3 g) e 6-terc-butoxipiridin-3-ol (1,5 g) foram misturados com THF (25 mL) e trifenilfosfina (4 g) foi adicionado a ele. Uma solução de 1,9 M DIAD/tolueno (8 mL) foi adicionado em gotas a ela, seguido por agitação a 55 °C durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com etanol (25 mL) e 10 % de carbono em paládio (800 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas em atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada usando Celite como um adjuvante de filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 5-(aze- tidin-3-ilóxi)-2-terc-butoxipiridina (595 mg).
Exemplo de preparação 842
[00492]5-({1-[2-Flúor-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}óxi)piridin-2(1H)-ona (160 mg) foi misturado com DMF (3 mL) e iodeto de metila (114 mg) e carbonato de potássio (200 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 60 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e ao resíduo foram adicionados CHCl3 e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 5-({1-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3- il}óxi)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (106 mg).
Exemplo de preparação 845
[00493]4-({1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]azetidin-3- il}óxi)piperidina (250 mg) e dioxano (7 mL) foram misturados e metil 5-bromopiridina- 2-carboxilato (170 mg), acetato de paládio (II)(15 mg), dicicloexil(2’,4’,6’-triisopropilbi- fenil-2-il)fosfina (60 mg) e fosfato de tripotássio (400 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação 100 °C por 48 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada pela adição de CHCl3 e Celite e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (he- xano/EtOAc). O produto purificado assim obtido foi misturado com THF (5 mL) e uma solução 1,0 M TBAF/THF (0,63 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e CHCl3 foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter metil 5-[4-({1-[2-flúor-3-(hidroxime- til)fenil]azetidin-3-il}óxi)piperidin-1-il]piridina-2-carboxilato (263 mg).
Exemplo de preparação 847
[00494]terc-Butil 4-{1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]azetidin- 3-il}piperidina-1-carboxilato (2,9 g) e diclorometano (29 mL) foram misturados e TFA (7,3 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados a ela. A camada aquosa foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 foi adicionado ao resíduo, seguido por agitação e filtração. O filtrado foi seco sobre Na2SO4 e então concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH) para obter {2-flúor-3-[3-(piperidin-4-il)azetidin-1- il]fenil}metanol (1,6 g).
Exemplo de preparação 853
[00495]5-{4-[2-Flúor-3-(hidroximetil)fenil]piperazin-1-il}piridin-2(1H)-ona (352 mg) e DMF (10 mL) foram misturados e carbonato de potássio (240 mg) e iodeto de metila (200 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 60 °C durante toda noite. Iodeto de metila (49 mg) e carbonato de potássio (48,1 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 60 °C por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e água e CHCl3 foram adicionados a ela a 0 °C. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e então seco sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 5-{4-[2-flúor-3-(hidroxi- metil)fenil]piperazin-1-il}-1-metilpiridin-2(1H)-ona (256 mg).
Exemplo de preparação 855
[00496]6-Iodoimidazo[1,2-ona]piridina (400 mg), terc-butil 3-hidroxiazetidina- 1-carboxilato (500 mg) e tolueno (2 mL) foram misturados e iodeto de cobre (I) (40 mg), 1,10-fenantreno (60 mg) e carbonto de césio (1 g) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 100 °C durante toda noite. CHCl3 e água foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH). O produto purificado assim obtido foi misturado com di- clorometano (5 mL) e TFA (1,5 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH) para obter 6-(azetidin-3-ilóxi)imidazo[1,2-ona]piridina (310 mg).
Exemplo de preparação 857
[00497]terc-Butil 3-oxoazetidina-1-carboxilato (1 g) e THF (20 mL), que foi resfriado a 0 °C, foram misturados e uma solução 1,12 M de brometo de metilmagnésio /THF (10 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação na mesma temperatura por 1 hora. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e o solvente foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter terc-butil 3-hidróxi-3-metilazetidina-1-carboxilato (1,0 g).
Exemplo de preparação 859
[00498]Cloridrato de 5-(clorometil)-2-metilpiridina (1,13 g) e DMF (9 mL) foram misturados e trifenilfosfina (1,67 g) e iodeto de sódio (5 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 90 °C por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com tolueno para obter cloridrato de cloreto de [(6-metilpiridin-3-il)metil](trifenil)fosfônio (2,79 g).
Exemplo de preparação 860
[00499]Em atmosfera de argônio, (2-bromopiridin-4-il)metanol (2,53 g), ácido ciclopropilborônico (3,6 g), fosfato de tripotássio (10 g), tricicloexilfosfina (750 mg), tolueno (60 mL) e água (3 mL) foram misturados e acetato de paládio (II) (300 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 100 °C por 5 horas. Ácido ciclopropi- lborônico (1,8 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a 100 °C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e água foram adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida.
[00500]O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter (2-ciclopropilpiridin-4-il)metanol (2,0 g).
Exemplo de preparação 893
[00501]Em atmosfera de argônio, [(3-bromo-2-fluorbenzil)óxi](terc-butil)dime- tilsilano (5,5 g), 3-[(benzilóxi)metil]azetidina (2,5 g) e tolueno (50 mL) foram misturados e (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona paládio (3:2) (900 mg), BINAP (1,8 g) e terc- butóxido de sódio (2,5 g) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 90 °C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e EtOAc foram adicionados a ela, seguido por filtração usando Celite como um adjuvante de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto purificado assim obtido foi misturado com EtOH (40 mL) e 10 % de carbono em paládio (1 g) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite em atmosfera de hidrogênio de 1 atm e filtração usando Celite como um adjuvante de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter {1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}me- til)-2-fluorfenil]azetidin-3-il}metanol (4,59 g).
Exemplo de preparação 894
[00502]Em atmosfera de argônio, 4-({1-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2- fluorfenil] azetidin-3-il}óxi)piperidina (500 mg), 5-bromo-2-terc-butoxipiridina (500 mg) e tolueno (10 mL) foram misturados e (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona paládio (3:2) (80 mg), BINAP (160 mg), terc-butóxi de sódio (200 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 90 °C por 3 horas.
[00503]A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e EtOAc foi adicionado a ele, seguido por filtração usando Celite como um adjuvante de filtração. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto purificado assim obtido foi misturado com diclorometano (5 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e ao resíduo foram adicionados MeOH (3 mL) e uma solução de NaOH aquosa 1 M (2,5 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. ácido clorídrico 1 M (2,5 mL) foi adicionado a ele e a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. To o resíduo foram adicionados CHCl3 e água e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 5-[4-({1-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}óxi)piperi- din-1-il] piridin-2(1H)-ona (473 mg).
Exemplo de preparação 922
[00504]terc-Butil 3-{[6-(hidroximetil)piridin-3-il]óxi}azetidina-1-carboxilato (242 mg) e THF (3 mL) foram misturados e trietilamina (182 mg) e cloreto de metanossul- fonila (147 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Em um outro frasco, THF (3 mL) e EtOH (237 mg) foram misturados e NaH foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação preparada imediatamente antes foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Água e EtOAc foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. DCE (4 mL) e TFA (1 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas e então concentração em pressão reduzida. CHCl3 e uma solução de NaOH aquosa 1 M foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 5- (azetidin-3-ilóxi)-2-(etoximetil)piridina (180 mg).
Exemplo de preparação 926
[00505]{1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]azetidin-3-il}metil- metanosulfonate (150 mg), 6-metilpiridin-3-ol (70 mg) e DMF (2 mL) foram misturados e carbonato de potássio (120 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 80 °C por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCI3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. THF (2 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (0,6 mL) foram adicionados ao resíduo obtido, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. CHCl3 e uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foram adicionados à mistura de reação e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (he- xano/EtOAc) para obter [2-flúor-3-(3-{[(6-metilpiridin-3-il)óxi]metil}azetidin-1-il) fe- nil]metanol (112 mg).
Exemplo de preparação 938
[00506]TFA (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura de [3-(3-{[(6-terc-butoxipiri- din-3-il)óxi]metil}azetidin-1-il)-2-fluorfenil]metanol (146 mg) e diclorometano (1 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/metanol). O produto purificado assim obtido foi misturado com DMF (2 mL) e carbonato de potássio (100 mg) e iodeto de metila (68 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e CHCl3 e água foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/metanol) para obter 5-({1-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3- il}metóxi)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (129 mg).
[00507]Os compostos dos exemplos de preparação apresentados nas tabelas a seguir foram preparados usando os respectivos materiais de partida correspondentes da mesma maneira que nos métodos dos exemplos de preparação anteriormente citados. As estruturas, os métodos de preparação e os dados fisicoquímicos para os compostos dos exemplos de preparação são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 3]
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Exemplo 1
[00516]CDI (106 mg) foi adicionado a uma mistura de 1-(3-{2-[2-(morfolin-4- il)pirimidin-5-il]etil}fenil)metanoamina (97 mg) e DMF (2 mL) a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida para obter uma mistura de reação. Cloridrato de guanidina (40 mg) e terc-butóxido de potássio (45 mg) foram suspensos em DMF (2 mL) e uma solução da mistura de reação obtida imediatamente antes em DMF (1 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, água foi então adicionada a ela e o material insolúvel foi coletado por filtração. O sólido assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) e ácido L- tartárico (34 mg) foi adicionado a uma mistura de o produto purificado (87 mg) em um solvente misto (3 mL) de MeCN e água a 9:1, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. O material insolúvel foi coletado por filtração para obter 1-carbamimidoil-3-(3-{2-[2- (morfolin-4-il)pirimidin-5-il]etil}benzil)ureia L-tartrato (173 mg).
Exemplo 2
[00517]CDI (248 mg) foi adicionado a uma mistura de {3-[4-(2,6-dimetilpiridin- 4-il)piperazin-1-il]-2-fluorfenil}metanol (241 mg) e DMF (7 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Carbonato de guanidina (344 mg) foi adicionado a esta mistura a temperatura ambiente, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A camada orgânica foi evaporada em pressão reduzida, água foi adicionado ao resíduo e o sólido gerado foi coletado por filtração.
[00518]O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH). Ácido L-tartárico (99,3 mg) foi adicionado a uma mistura do produto purificado assim obtido (265 mg) e EtOH (10 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH e então seco em pressão reduzida a 50 °C para obter 3-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)pipe- razin-1-il]-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato (181 mg).
Exemplo 3
[00519]1-[2-Flúor-3-(hidroximetil)fenil]-4-(piridin-3-il)piperidin-4-ol (187 mg), DMF (5,5 mL) e CDI (201 mg) foram misturados, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Carbonato de guanidina (279 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Água foi adicionado à mistura de reação, seguido por resfriamento em gelo e agitação por 30 minutos e o sólido gerado foi coletado por filtração, lavado com água e então seco a 50 °C em pressão reduzida. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter 2-flúor-3-[4-hidróxi-4-(piridin-3-il)piperidin-1- il]benzil carbamimidoilcarbamato (160 mg).
Exemplo 23
[00520]CDI (110 mg) foi adicionado a uma mistura de 1-{4-[({5-[2-flúor-3-(hi- droximetil)fenil]pirimidin-2-il}óxi)metil]piperidin-1-il}propan-1-ona (124 mg) e DMF (3 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Carbonato de guani- dina (220 mg) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. A camada orgânica foi evaporada em pressão reduzida, água foi adicionado ao resíduo e o sólido gerado foi coletado por filtração.
[00521]O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH). Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (0,1 mL) foi adicionada a uma mistura do produto purificado assim obtido (135,1 mg) e EtOH (2 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora e concentrando em pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com éter é então coletado por filtração para obter dicloreto de 2-flúor-3-{2-[(1-propionilpiperidin-4-il)metóxi]pirimidin-5-il}ben- zil carbamimidoilcarbamato (140 mg) na forma de um sólido incolor.
Exemplo 112
[00522]CDI (225 mg) foi adicionado a uma mistura de 1-(4-{5-[3-(hidroxime- til)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-1-il)-2-metoxietanona (216 mg) e DMF (6 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Então, carbonato de guanidina (220 mg) foi adicionado à mistura, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com CHCl3, A camadaorgânica foi seca sobre Na2SO4e evaporado em pressão reduzida. Uma mistura obtida dissolvendo ácido L-tartárico (59 mg) em um solvente misto (1 mL) de MeCN e água a 9:1 foi adicionado a uma mistura do resíduo obtido (166,9 mg) em um solvente misto (4 mL) de MeCN e água a 9:1, seguido por agitação a temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter 3-{2-[4-(metoxi acetil)piperazin- 1-il]pirimidin-5-il}benzil carbamimidoilcarbamato L-tartrato (177 mg) na forma de um sólido incolor.
Exemplo 316
[00523]Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M/EtOH (1,5 mL) foi adicionado a uma mistura de 2-flúor-3-{4-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1- il}benzil carbamimidoilcarbamato (285 mg) e EtOH (5 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente. O sólido amarelo precipitado foi coletado por filtração e lavado com EtOH. O sólido obtido foi seco a 40 °C em pressão reduzida para obter triclori- drato de 2-flúor-3-{4-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]piperazin-1-il}benzil carba- mimidoilcarbamato (330 mg).
Exemplo 317
[00524]Etil({1-[5-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)óxi]metil}fenil)pirimidin-2-il]pi- peridin-4-il}óxi)acetato (45 mg) foi misturado com etanol e ácido L-tartárico (15 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e então éter dietílico foi adicionado a ele. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter etil ({1-[5-(3-{[(carbamimi- doilcarbamoil)óxi]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}óxi)acetato L-tartrato (28 mg).
Exemplo 318
[00525]Uma solução de NaOH aquosa 1 M foi adicionada a uma mistura de metil 4-{4-[5-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1- il}-3-clorobenzoato (208 mg), THF (2 mL) e EtOH (2 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (1 mL) foi adicionada a uma mistura do sólido obtido e dioxano (3 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. O material insolúvel foi coletado por filtração para obter dicloreto de ácido 4-{4-[5-(3-{[(carbami- midoilcarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il] piperazin-1-il}-3-clorobenzóico (112 mg).
Exemplo 319
[00526]Hidreto de sódio (50 % suspenso em óleo mineral, 45 mg) foi adicionado a uma mistura de {3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]fenil}metanol (230 mg) e DMF (6 mL) em resfriamento com gelo. Depois da agitação na mesma temperatura por 30 minutos, CDI (275 mg) foi adicionado a ele. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e carbonato de guanidina (460 mg) e DBU(388 mg) foram então adicionados a ela, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. O solvente foi evaporado em pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido e o material insolúvel gerado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH). Ácido L- tartárico (23 mg) foi adicionado a uma mistura do produto purificado assim obtido (54 mg), MeCN e água, seguido por agitação a temperatura ambiente por 30 minutos. O material insolúvel gerado foi coletado por filtração e lavado com MeCN para obter 3- [2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarbamato L-tartrato (66 mg).
Exemplo 328
[00527]Uma solução de NaOH aquosa 1 M (1,14 mL) foi adicionado a uma mistura de 5-[4-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)óxi]metil}-2-fluorfenil)piperazin-1-il]piri- dina-2-carboxilato metil éster (326 mg), THF (9 mL) e MeOH (3 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. Ácido clorídrico 1 M (1,14 mL) foi adicionado à mistura de reação, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. O sólido gerado foi coletado por filtração, lavado com água e então seco a 50 °C em pressão reduzida para obter ácido 5-[4-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)óxi]metil}- 2-fluorfenil)piperazin-1-il]piridina-2-carboxílico (293 mg).
Exemplo 344
[00528]Uma solução de NaOH aquosa 1 M foi adicionado a uma mistura de etil 4-{1-[5-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)óxi]metil}-2-fluorfenil)pirimidin-2-il]piperidin-4- il}butanoato (256 mg), THF (3,3 mL) e EtOH (3,3 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. O material insolúvel foi removido por filtração, o solvente foi evaporado em pressão reduzida e ao resíduo foram então adicionados água e ácido clorídrico 1 M (1,052 mL) a 0 °C, seguido por agitação a 0 °C por 30 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e então seco a 50 °C em pressão reduzida. À mistura de reação foi adicionado MeCN (8 mL) e uma mistura de ácido L-tartárico (76,6 mg), MeCN (4 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. O sólido foi coletado por filtração, lavado com MeCN e então seco a 50 °C em pressão reduzida para obter L- tartrato do ácido 4-{1-[5-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)óxi]metil}-2-fluorfenil)pirimidin- 2-il]piperidin-4-il}butanóico (276 mg).
Exemplo 345
[00529]A uma mistura de ácido 1-[5-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil) óxi]metil}- 2-fluorfenil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il benzóico (252 mg) e MeOH foi adicionado uma solução de NaOH aquosa 1 M (1 mL), seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação foi adicionado um solução de HCl aquoso 1 M (1 mL) e então a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) como ele era.
[00530]Ao produto purificado assim obtido foi adicionado EtOH e cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano (1 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e então éter dietílico foram adicionados a ela. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter dicloridrato de 2-flúor-3-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarbamato (110 mg).
Exemplo 347
[00531]A uma mistura de 1-(3-{2-[3-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirimidin-5-il}fe- nil)metanamina (158 mg) e DMF (3 mL) foi adicionado CDI (110 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora.
[00532]A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, EtOAc e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida para obter uma mistura de reação. Cloridrato de guanidina e hidreto de sódio foram suspensos em DMF (2 mL) e uma solução da mistura de reação obtida imediatamente antes em DMF (1 mL) foi adicionada a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, água foi adicionado a ele e o material insolúvel foi coletado por filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH). Ao produto purificado assim obtido (73 mg) foi adicionado um solvente misto (3,3 mL) de MeCN e água a 9:1 e ainda, ácido L-tartárico (29 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. O material insolúvel foi coletado por filtração para obter 1-carbamimidoil-3-(3-{2-[3-(metoximetil)pirrolidin- 1-il] pirimidin-5-il}benzil)ureia L-tartrato (65 mg).
Exemplo 397
[00533]Metil 4-(4-{5-[3-(aminometil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-1-il)-3-cloro- benzoato (207 mg) foi misturado com DMF (5 mL) e CDI (154 mg) foi adicionado a ele a 0 °C, seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com DMF (5 mL) e cloridrato de cloridrguanidina (50 mg) e DBU(204 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 70 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, água foi então adicionada no mesmo e o material insolúvel foi coletado por filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH) para obter metil 4-{4-[5-(3-{[(carbamimi- doilcarbamoil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}-3-clorobenzoato (208 mg).
Exemplo 398
[00534]Etil 1-{5-[3-(aminometil)fenil]pirimidin-2-il}piperidina-4-carboxilato (303 mg) foi misturado com DMF (5 mL) e CDI (188 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e EtOAc e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. Cloridrato de guanidina (170 mg) e hidreto de sódio (55 % suspenso em óleo) (77 mg) foram suspensos em DMF (2 mL) e uma solução da mistura de reação obtida imediatamente antes em DMF (1 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, água foi então adicionada a ela e o material insolúvel foi coletado por filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter etil 1-[5-(3-{[ (carbamimidoilcarba- moil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxilato (74 mg).
Exemplo 546
[00535]terc-Butil [3-(2-cloropirimidin-5-il)benzil]carbamato (16 mg) e 1-metil-2- pirrolidinona (0,2 mL) foram misturados e etil 4-aminopiperidina-1-carboxilato (8 mg) e carbonato de sódio (20 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 90 °C durante toda noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e então filtrada e o filtrado foi purificado por cromatografia líquida preparativa (MeOH/0,1 % de solução de ácido fórmico aquoso). Ao produto purificado assim obtido foram adicionados MeOH (0,5 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M/EtOAc (0,5 mL), seguido por agitação por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e ao resíduo obtido foram adicionados DMF (0,2 mL) e CDI (4 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 2 horas. À mistura de reação foi adicionado carbonato de guani- dina (9 mg), seguido por agitação a 90 °C durante toda noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e o material insolúvel foi então filtrado. O filtrado foi purificado por cromatografia líquida preparativa (MeOH/0,1 % de solução de ácido fórmico aquoso) para obter etil 4-{[5-(3-{[(carbamimidoilcarbamoil)amino]metil}fenil)pi- rimidin-2-il] amino}piperidina-1-carboxilato (1,9 mg).
Exemplo 567
[00536]4-{1-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-fluorfenil]azetidin-3-il}pipe- ridina (70 mg) e TEA (73 mg) foram misturados com diclorometano (2 mL) e cloreto de acetila (22 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados CHCl3 e uma solução de NaOH aquosa 1 M, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e a camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com THF (2 mL) e uma solução 1 M TBAF/THF (0,3 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. À mistura de reação foram adicionados CHCl3 e uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH). O produto purificado assim obtido foi misturado com DMF e CDI (65 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação foi adicionado car-bonato de guanidina (140 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, água foi adicionada a ele e o material insolúvel foi coletado por filtração. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/MeOH). O produto purificado assim obtido foi misturado com EtOH (1 mL) e ácido L-tartárico (16 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorben- zil carbamimidoilcarbamato L-tartrato (49 mg).
Exemplo 568
[00537]3-[4-(6-terc-Butoxipiridin-3-il)piperazin-1-il]-2-fluorbenzil carbamimi- doilcarbamato (132 mg) foi dissolvido em diclorometano (3,4 mL) e TFA (508 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, o resíduo foi misturado com CHCl3/MeOH e gel de sílica básico foi adicionado a ele, seguido por concentração em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica básica (CHCl3/ MeOH). O produto purificado assim obtido foi misturado com EtOH (5 mL) e ácido L-tartárico (41,0 mg) foram adicionados a ela, seguido por agitação a 80 °C por 1 hora e então agitação a temperatura ambiente por 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH e então seco a 50°C em pressão reduzida para obter 2-flúor-3-[4-(6-oxo-1,6-diidroopiridin-3-il)piperazin-1-il]benzil carbamimidoilcar- bamato L-tartrato (125 mg).
Exemplo 588
[00538]Metil 5-{4-[({1-[2-flúor-3-(hidroximetil)fenil]azetidin-3-il}óxi)metil]piperi- din-1-il} piridina-2-carboxilato (69 mg), DMF (2 mL) e CDI (60 mg) foram misturados, seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação foi adicionado carbonato de guanidina (120 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e água e CHCl3 foram adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH).
[00539]O produto purificado assim obtido foi misturado com metanol (1 mL) e THF (2 mL) e uma solução de NaOH aquosa 1 M (0,2 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 M (0,2 mL), seguido por concentração em pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado metanol, o material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado metanol, o material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado em pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados uma pequena quantidade de metanol e então éter dietílico. O sólido precipitado foi coletado por filtração para obter ácido 5-[4-({[1- (3-{[(carbamimidoilcarbamoil)óxi]metil}-2-fluorfenil) azetidin-3-il]óxi}metil)piperidin-1- il]piridina-2-carboxílico (23 mg).
Exemplo 615
[00540]A uma mistura de (3-{3-[(6-terc-butoxipiridin-3-il)óxi]azetidin-1-il}-2- fluorfenil)metanol (120 mg) e DMF (2 mL) foi adicionado CDI (130 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 3 horas. À mistura de reação foi adicionado carbonato de guanidina (260 mg), seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, água e CHCl3 foram adicionados a ela e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Depois da concentração em pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH). O produto purificado assim obtido foi misturado com diclorometano (2 mL) e TFA (0,5 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente durante toda noite. O reação solução foi concentrada em pressão reduzida e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e CHCl3 foram então adicionados a ela. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e então concentrada em pressão reduzida. O resíduo obtido foi misturado com uma solução mista de MeCN e H2O a 95:5 e ácido L-tartárico (41 mg) foi adicionado a ele, seguido por agitação a temperatura ambiente por 1 hora. O sólido foi coletado por filtração para obter 2-flúor-3-{3-[(6-oxo-1,6-diidroopiridin-3-il)óxi]azetidin-1-il}benzil carbamimidoilcarbamato L-tartrato (118 mg).
Exemplo 619
[00541]Cloridrato de 2-Flúor-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimi- doilcarbamato (54 mg), CHCl3 (8 mL) e MeOH (3 mL) foram misturados e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foi adicionado a ele, seguido por agitação por 10 minutos. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado em pressão reduzida. O sólido resíduo foi lavado com EtOAc e filtrado para obter um sólido incolor.
[00542]O sólido obtido foi misturado com um solvente misto de EtOH (0,54 mL) e água (0,54 mL) e uma solução de ácido fosfórico aquoso 1 M, seguido por agitação por 1 hora. O sólido foi coletado por filtração e lavado com uma mistura (1:1) de EtOH e água. O sólido obtido foi seco a 50 °C em pressão reduzida para obter 2- flúor-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarbamato fosfato (45 mg) na forma de um sólido incolor.
[00543]Os compostos dos exemplos mostrados nas tabelas a seguir foram preparados usando os respectivos materiais de partida correspondentes da mesma maneira que nos métodos do exemplos anteriormente citados. As estruturas, os métodos de preparação e o dados fisicoquímicos para os compostos do exemplos são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 83]
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[00544]Os compostos dos exemplos de preparação mostrados nas tabelas a seguir foram preparados usando os respectivos materiais de parida correspondentes da mesma maneira que nos métodos dos exemplos de preparação anteriormente citados. As estruturas, os métodos de preparação e os dados fisicoquímicos para os compostos dos exemplos de preparação são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 142]
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[00545]Os compostos dos exemplos mostrados nas tabelas a seguir foram preparados usando os respectivos materiais de parida correspondentes da mesma maneira que nos métodos dos exemplos anteriormente citados. As estruturas, os métodos de preparação e os dados fisicoquímicos para os compostos dos exemplos são mostrados nas tabelas a seguir. [Tabela 152]
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Aplicabilidade industrial
[00546]O composto da fórmula (I) ou um sal destes tem uma ação inibitória de VAP-1 e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas a VAP-1diabético.

Claims (13)

1. Composto ou um sal do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-flúor-3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarbamato, 3-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)metóxi]pirimidin-5-il}-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato, 3-(2-{[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]metóxi}pirimidin-5-il)-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-{3-[(6-metilpiridin-3-il)óxi]azetidin-1-il}benzil carbamimidoilcarbamato, 2-flúor-3-{3-[(1-metil-6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)óxi]azetidin-1-il}benzil carbamimidoilcarbamato, e 3-[3-(1-acetilpiperidin-4-il)azetidin-1-il]-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato.
2. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-flúor-3-[2-(morfolin-4- il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarbamato, ou um sal do mesmo.
3. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-flúor-3-[2-(3- metoxiazetidin-1-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarbamato, ou um sal do mesmo.
4. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-{2-[(1-acetilpiperidin-4- il)metóxi]pirimidin-5-il}-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato, ou um sal do mesmo.
5. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-(2-{[1- (ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]metóxi}pirimidin-5-il)-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato, ou um sal do mesmo.
6. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-flúor-3-{3-[(1-metil-6- oxo-1,6-diidropiridin-3-il)óxi]azetidin-1-il}benzil carbamimidoilcarbamato, ou um sal do mesmo.
7. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-flúor-3-{3-[(6- metilpiridin-3-il)óxi]azetidin-1-il}benzil carbamimidoilcarbamato, ou um sal do mesmo.
8. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-[3-(1-acetilpiperidin-4- il)azetidin-1-il]-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato, ou um sal do mesmo.
9. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é monofosfato de 2-flúor- 3-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]benzil carbamimidoilcarbamato.
10. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é monofosfato de 3-{2- [(1-acetilpiperidin-4-il)metóxi]pirimidin-5-il}-2-fluorbenzil carbamimidoilcarbamato.
11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que é para prevenir e/ou tratar nefropatia diabética ou edema macular diabético.
13. Uso do composto ou de um sal do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar nefropatia diabética ou edema macular diabético.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014279863A1 (en) 2013-06-12 2016-01-28 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
AU2014298561B8 (en) 2013-07-30 2018-06-14 Janssen Sciences Ireland Uc Substituted pyridine-piperazinyl analogues as RSV antiviral compounds
US9884865B2 (en) * 2013-08-26 2018-02-06 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
EP3333163A4 (en) * 2015-08-06 2019-01-09 UBE Industries, Ltd. SUBSTITUTED GUANIDINE DERIVATIVE
AU2016366635A1 (en) 2015-12-07 2018-06-21 Benevolentai Cambridge Limited VAP-1 inhibitors for treating pain
JP6695441B2 (ja) * 2016-03-03 2020-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用
EP3423436B1 (en) 2016-03-03 2020-09-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyridinylmethyl carbamimidoylcarbamate derivatives and their use as aoc3 inhibitors
RS61256B1 (sr) * 2016-05-12 2021-01-29 Boehringer Ingelheim Int Piridinil derivati, farmaceutske kompozicije i njihova primena kao aoc3 inhibitori
WO2018027892A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
US10961238B2 (en) 2016-10-26 2021-03-30 E-Therapeutics Plc Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
AU2017385291B2 (en) 2016-12-28 2021-02-11 Ube Corporation Substituted guanidine compounds
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
CN106866575A (zh) * 2017-03-21 2017-06-20 苏州汉德创宏生化科技有限公司 2‑(1‑哌啶基)‑5‑溴噻唑的合成方法
EP3774742A1 (en) 2018-04-06 2021-02-17 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of 2,2-dimethylpiperazine
CA3114166A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Acucela Inc. Inhibitors of vap-1
CN112789277B (zh) * 2018-10-22 2022-11-04 广东东阳光药业有限公司 胍类衍生物及其用途
US20210353608A1 (en) 2018-10-29 2021-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN111196806B (zh) * 2018-11-20 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 胍类衍生物及其用途
KR20220090553A (ko) 2019-10-29 2022-06-29 에코진 (상하이) 컴퍼니, 리미티드 Ssao 억제제 및 그의 용도
WO2021247916A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Azetidine and spiroazetidine compounds and uses thereof
AU2021332217A1 (en) 2020-08-25 2023-05-11 Eli Lilly And Company Polymorphs of an ssao inhibitor
TW202402288A (zh) 2022-05-26 2024-01-16 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 用於治療急性炎症之嘧啶酮化合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1181871B (it) 1985-04-01 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Inibitori selettivi delle benzilamminossidasi rispetto ad altre amminossidasi
EP0639972A1 (en) 1992-05-15 1995-03-01 University Of Saskatchewan Method for preventing endothelium damage in mammals and for alleviating pain associated with gout and arthritis
DE19518073A1 (de) 1995-05-17 1996-11-21 Hoechst Ag Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19945302A1 (de) 1999-09-22 2001-03-29 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren
AU8216301A (en) 2000-07-05 2002-01-14 Biotie Therapies Corp Inhibitors of copper-containing amine oxidases
US7137254B1 (en) 2000-07-05 2006-11-21 Federal State Unitary Enterprise Chemical Automatic Design Bureau (Cadb) Coaxial spray nozzle injector
ES2168084B1 (es) 2000-11-07 2003-11-16 Univ Barcelona Combinacion de aminas y compuestos de vanadio (iv) (v) para el tratatamiento y/o la prevencion de la diabetes mellitus.
WO2002038153A1 (en) 2000-11-09 2002-05-16 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridine derivatives
AR042941A1 (es) 2003-01-27 2005-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de tiazol, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos inhibidores de la proteina-1 de adhesion vascular (vap-1)
CN100491361C (zh) * 2003-01-27 2009-05-27 安斯泰来制药有限公司 噻唑衍生物及其作为vap-1抑制剂的用途
KR20120045062A (ko) 2003-03-31 2012-05-08 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 혈관 과투과 질환의 치료방법
ATE427941T1 (de) * 2004-07-27 2009-04-15 Astellas Pharma Inc Thiazolderivate mit vap-1-hemmender wirkung
EP2059516A1 (en) 2006-08-30 2009-05-20 BIOVITRUM AB (publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders
KR20090097184A (ko) 2006-12-06 2009-09-15 스미스클라인 비참 코포레이션 비시클릭 화합물 및 항당뇨병제로서의 용도
TWI437986B (zh) 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
US8802679B2 (en) 2009-09-16 2014-08-12 Astellas Pharma Inc. Glycine compound

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Publication number Publication date
CA2830157C (en) 2019-02-26
BR112013023048A2 (pt) 2016-12-06
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AU2012227383A1 (en) 2013-09-19
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CA2830157A1 (en) 2012-09-20
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