JP6647417B2 - ピリジニルメチルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびaoc3阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
高いAOC3活性の病態生理学的条件下で、アルデヒド産物は高反応性であり、高度グリコシル化最終生成物に至り(Mathys, K. C. et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 863-869)、これらは糖尿病関連炎症性機序のマーカーおよびドライバーとみなされている。
さらに、副生物過酸化水素は、炎症のメッセンジャーとしての組織によって感知される。中間体は、内皮を活性化することができ、白血球の活性化を促進している。
この知見は、リンパ器官および脂肪組織中への(Bour, S. et al., 2009, Am. J. Pathol. 174: 1075-1083)白血球およびリンパ球の遊出能力の低減(Stolen, C. M. et al., 2005, Immunity. 22: 105-115)をもたらす、AOC3ノックアウトマウスの表現型と相関する。
選択的な、強力なおよび良好な耐容性を示すAOC3阻害剤の開発は、そのため、それぞれのヒト疾患の処置に有益である。
本発明の目的は、AOC3に関して活性である新たな化合物、特に新たなヘテロアリール誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、AOC3に関して活性である新たな化合物、特に新たなヘテロアリール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、インビトロおよび/またはインビボでAOC3に対する阻害効果を有するとともに医薬としてそれらを使用するために適当な薬理学的および薬物動態学的な特性を所有する新たな化合物、特に新たなヘテロアリール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特にさまざまな疾患、例えばNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症および腎症の処置のための有効なAOC3阻害剤を提供することである。
本発明の別の目的は、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症および腎症などの代謝障害の処置のための有効なAOC3阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態を処置するための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも1種の化合物と1種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物、特にヘテロアリール誘導体の合成のための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物の合成のための方法において好適な出発化合物および/または中間体化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、前文でおよび以下における記載によって、ならびに実施例によって当業者に明らかになる。
本発明の範疇内において、後文に記載されている通りの一般式(I)の新たな化合物は、AOC3に関して阻害活性を呈することが、ここで驚くべきことに見出された。
本発明の別の態様によると、後文に記載されている通りの一般式(I)の新たな化合物は、AOC3に関して阻害活性を呈することが見出された。
(式中、
X1は、NおよびCHからなるX1−G1群から選択され、
X2は、NおよびCFからなるX2−G1群から選択され、
ただし、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
Aは、
R4は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、C3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなるR4−G1群から選択され、
各R4は、ハロゲン、OH、CO2H、CN、CF3、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、(RN)2N−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−、2−オキソ−ピロリジニルおよびC1-3−アルキル−C(=O)−(RN)N−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4のピロリジニル基、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基、−S(=O)−基または−S(=O)2−基で置き換えられていてもよく、
RNは、HおよびC1-4−アルキルからなるR4−G1群から選択され、いくつかのRN基が存在する場合、それらは互いに同一または異なっていてよく、
R5は、CNおよびOHからなるR5−G1群から選択され、
または、R4基およびR5基は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、以下の基:
上述されているアルキル基および−O−アルキル基の各々は、直鎖状または分岐であってよく、1個または複数のFによって置換されていてもよい)
の化合物、
その互変異性体もしくは立体異性体、
またはその塩、
またはその溶媒和物もしくは水和物
を提供する。
さらなる態様において、本発明は、一般式(I)の化合物を調製するためのプロセス、およびこれらのプロセスにおける新たな中間体化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、この発明による一般式(I)の化合物の塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、この発明は、本発明による一般式(I)の1種または複数の化合物またはその1種もしくは複数の薬学的に許容される塩を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の別の態様によると、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、それを必要とする患者におけるNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症または腎症を処置するための方法が提供される。
本発明の別の態様によると、上または後文に記載されている通りの治療方法のための医薬の製造のための、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、上または後文に記載されている通りの治療方法における使用のための、一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様において、この発明は、AOC3の阻害によって媒介される疾患または状態の処置または防止のための、1種または複数の追加の治療剤との組合せにおける一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様において、この発明は、一般式(I)に従った化合物またはその薬学的に許容される塩および1種または複数の追加の治療剤を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、前文および後文に記載されている通りの本明細書および実験部から当業者に明らかになる。
別段に明記されていない限り、基、残基、および置換基、特にA、X1、X2、R4、R5およびRNは、上記および後文の通りに定義される。残基、置換基または基が、例えばRNとして化合物において数回出現する場合、それらは、同じまたは異なる意味を有することがある。本発明による化合物の個々の基および置換基の一部の好ましい意味は、後文に示されている。これらの定義の任意および各々は、互いに組み合わせることができる。
X1、X2:
X1基およびX2基は、好ましくは、上記で定義されている通り、それぞれX1−G1群およびX2−G1群から選択され、ただし、X1およびX2の少なくとも一方はNである。
一実施形態によると、X1はNであり、X2はNまたはCFである。
第2の実施形態によると、X1はNであり、X2はCFである。
第3の実施形態によると、X1はNまたはCHであり、X2はNである。
第4の実施形態によると、X1はCHであり、X2はNである。
第5の実施形態によると、X1はNであり、X2はNである。
A:
A−G1:
A基は、好ましくは、上記で定義されている通りのA−G1群から選択される。
一実施形態において、R4基は、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、C3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルおよびオキサゾリルからなるR4−G2群から選択され、
各R4は、ハロゲン、CO2H、CN、CF3、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−および2−オキソ−ピロリジニルからなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4の2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基、−S(=O)−基または−S(=O)2−基で置き換えられていてもよい。
一実施形態において、R4基は、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、C5−6−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルおよびオキサゾリルからなるR4−G2a群から選択され、
各R4は、F、Cl、CO2H、CN、CF3、C1-3−アルキル、シクロペンチル、C1-3−アルキル−O−、CH3−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、シクロプロピル−CH2−アルキル−O−、CH3−SO2−、H2N−SO2−および2−オキソ−ピロリジニルからなる群から互いに独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R4の2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基または−S(=O)−基で置き換えられていてもよい。
一実施形態において、R4基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよび2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルからなるR4−G3群から選択され、
各R4は、ハロゲン、CN、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、C1-3−アルキル−SO2−および(RN)2N−SO2−からなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4の2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルの−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよい。
一実施形態において、R4基は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよび2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリン−イルからなるR4−G3a群から選択され、
各R4は、F、Cl、CN、CH3、CH3−O−、CH3−C(=O)−、CH3−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、CH3−SO2−および(RN)2N−SO2からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。
別の実施形態において、R4基は、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなるR4−G4群から選択され、
各R4は、F、CN、CH3、CH3−O−およびCH3−SO2−からなる群から互いに独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよい。
R4−G5:
別の実施形態において、R4基は、
別の実施形態において、R4基は、
RN:
RN−G1:
RN基は、好ましくは、上記で定義されている通りのRN−G1群から選択される。
RN−G2:
一実施形態において、RN基は、HおよびC1-2−アルキルからなるRN−G2群から選択される。
RN−G3:
別の実施形態において、RN基は、HおよびCH3からなるRN−G3群から選択される。
RN−G4:
別の実施形態において、RN基は、HからなるRN−G4群から選択される。
R5:
R5−G1:
R5基は、好ましくは、上記で定義されている通りのR5−G1群から選択される。
R5−G2:
一実施形態において、R5基は、CNからなるR5−G2群から選択される。
式(I)の化合物の以下の好ましい実施形態は、総称的な式(I.1)〜(I.3)を使用して記載されており、その任意の互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物および塩、特にその薬学的に許容される塩が包含される。
R4は、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、C3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、
各R4は、ハロゲン、CO2H、CN、CF3、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−および2−オキソ−ピロリジニルからなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4の2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基または−S(=O)−基で置き換えられていてもよく、
RNは、HまたはCH3であり、いくつかのRN基が存在する場合、それらは互いに同一または異なっていてよく、
R5は、CNであり、
または、R4基およびR5基は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、以下の基:
上述されているアルキル基および−O−アルキル基の各々は、直鎖状または分岐であってよく、1個または複数のFによって置換されていてもよい)
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
X1がNであり、X2がCFである、または
X1がCHであり、X2がNである、または
X1がNであり、X2がNであり、
Aが、
R4が、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよび2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルからなる群から選択され、
各R4は、F、Cl、CN、CH3、CF3、−CH2CH3、−O−CH3、−CH2−N(CH3)2、−CO2H、−(C=O)−O−CH3、−C(=O)−CH3、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(CH3)2、−SO2−NH2および−SO2−CH3からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、
または、R4は、F、CNおよびCH3からなる群から互いに独立して選択される2つの置換基で置換されていてよい
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
用語および定義
本明細書において詳細に定義されていない用語は、該開示および文脈に照らして、当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。本明細書において使用されている場合、しかしながら、それに反して特定されていない限り、以下の用語は、示されている意味を有し、以下の慣例に従う。
この発明が、処置を必要としている患者に言及する場合、それは主に、哺乳動物、特にヒトにおける処置に関する。
「モジュレートされる」もしくは「モジュレートすること」または「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、本発明の1種または複数の化合物を用いるAOC3の阻害を指す。
「媒介される」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、(i)特別な疾患もしくは状態の防止を含めた処置、(ii)特別な疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の減弱、改善もしくは排除、または(iii)本明細書に記載されている特別な疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の発症の防止もしくは遅延を指す。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定されている原子、ラジカルまたは部分上の任意の1個または複数の水素が、示されている群から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、原子の標準原子価が超えられず、置換が許容できるように安定な化合物をもたらす。
本発明の化合物が化学名の形態でおよび式として図示されている場合、矛盾があれば、式が優先する。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。
置換基の原子の数え方は、コアにまたは置換基が付着されている基に最も近い原子から始まる。
アスタリスクは、定義されている通りのコア分子に接続されている結合を示すため、サブ式において使用することができる。
以下において、二環式という用語にはスピロ環式が含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基のミネラル酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩;などが挙げられる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるような上に記述されているもの以外の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
上記で示されている用語の多くは、式または基の定義において反復して使用することができ、各場合において、上記で示されている意味の1つを互いに独立して有する。
前文および後文で定義されている通りの全ての残基および置換基は、1個または複数のF原子で置換されていてよい。
薬理活性
本発明の化合物の活性は、以下のAOC3アッセイを使用して実証することができる:
MAO−Glo(商標)アッセイ(PROMEGAから市販されている、番号V1402)は、さまざまな組織、生体液、または組換え発現もしくは精製酵素からの、モノアミンオキシダーゼ(MAO)活性の測定のための感受性方法(Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246)を提供する。基質として、カブトムシルシフェリン((4S)−4,5−ジヒドロ−2−(6−ヒドロキシベンゾチアゾリル)−4−チアゾール−カルボン酸)の派生物を使用し、これを第1級アミン部分で酸化する。自発的排除および触媒エステラーゼ反応後、ルシフェラーゼによるルシフェリン(luciferine)の代謝回転をAOC3活性のシグナルとして記録する。
AOC3活性または化合物阻害効力の決定のため、該化合物阻害剤をDMSO中に溶解し、反応緩衝液(50mMのHEPES、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1.4mMのMgCl2、120mMのNaCl、0.001%(v/v)のツイーン20、100μMのTCEP、pH7.4)でそれぞれのアッセイ濃度に調整する。該化合物希釈物3μLのアリコートを384ウェルプレート(Optiplate、PS、平底、白色、PERKIN ELMER、番号6007290)に6.6%の最終DMSO濃度で添加する。ヒト(1500細胞/ウェル)、マウス(1000細胞/ウェル)またはラット(500細胞/ウェル)のAOC3酵素を過剰発現する組換えCHO細胞を反応緩衝液中に希釈し、15μLの体積でウェルに添加する。20分間37℃でのインキュベーション後、MAO基質(DMSO中に16mMで溶解させ、反応緩衝液中のアッセイ濃度から20μMの最終アッセイ濃度に調整される)2μLを添加し、60分間37℃でさらにインキュベートする。エステラーゼ(PROMEGA、番号V1402)を有する復元緩衝液をルシフェリン検出試薬(PROMEGA、番号V1402)に添加することによって発生させた検出ミックス20μLの添加によって、基質の代謝回転を決定する。20分のインキュベーション期間後、発光シグナルをEnvision 2104 Multilabel Reader(PERKIN ELMER)で測定する。
本発明による一般式(I)の化合物は、例えば、5000nM未満、特に1000nM未満、好ましくは300nM未満、最も好ましくは100nM未満のIC50値を有する。
試験化合物の代謝分解を肝実質細胞懸濁液中でアッセイする。5%種血清を含有する適切な緩衝液系(例えば、ダルベッコ修飾イーグル培地プラス3.5μgのグルカゴン/500mL、2.5mgのインスリン/500mLおよび3.75mg/500mLヒドロコルチゾン(hydrocortison))中で、肝実質細胞(典型的に冷凍保存されている)をインキュベートする。インキュベーター(37℃、10%のCO2)内での(典型的に)30分のプレインキュベーションに続いて、試験化合物溶液(80μM;培地で1:25に希釈されたDMSOストック溶液中2mMから)5μlを、395μlの肝実質細胞懸濁液(範囲0.25〜5のMio細胞/mL、典型的に1のMio細胞/mLにおける細胞密度;試験化合物1μMの最終濃度、最終DMSO濃度0.05%)中に添加する。細胞を6時間の間(インキュベーター、オービタルシェーカー)インキュベートし、試料(25μl)を0時間、0.5時間、1時間、2時間、4および6時間で採取する。試料をアセトニトリル中に移し、遠心分離(5分)によってペレット化する。上澄みを新たな96−ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁させる。親化合物の減少をHPLC−MS/MSによって分析する。
胆汁流量を、1時間の外科手術後回復期間を含めた4時間の間、動物から連続的に収集する。短い胆汁排出研究のために、血液試料を0分、5分および180分で採取し、胆汁試料収集間隔は:投薬の10分前、および0〜180分である。全ての血液および胆汁試料を2匹のラットから収集し、プールしない。胆汁を収集間隔中4℃で保持し、収集期間が終わった後にドライアイス中に直ちに凍結する。
AOC3を阻害するそれらの能力の観点から、本発明による一般式(I)の化合物およびその対応する塩は、AOC3活性の阻害によって影響され得るまたは媒介されるような全ての疾患または状態の防止的処置を含めた処置に理論的に好適である。
したがって、本発明は、医薬としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者において、好ましくはヒトにおいてAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態の処置および/または防止のための一般式(I)の化合物の使用に関する。
AOC3の阻害剤によって媒介される疾患および状態は、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症または腎症を包含する。
別の態様によると、本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば血管炎症性疾患、関節炎および炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性の腸疾患;肺線維症および特発性線維症;糖尿病性網膜症または糖尿病性浮腫、例えば糖尿病性黄斑浮腫;原発性硬化性胆管炎、不特定大腸炎、リウマチ様クローン病大腸炎;胆汁管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(NAFLD)、肝臓線維症、および肝臓硬変を処置するのに特に好適である。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然、患者の年齢および体重、投与の経路ならびに疾患の重症度など、当業者によって知られている因子に依存する。任意の場合において、該組合せは、治療有効量が患者の独特の状態に基づいて送達されるのを可能にする投与量および方式で投与される。
式(I)の化合物を投与するための好適な調製物は、当技術分野における通常の技術者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル、サッシェ、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、有利には、全体として組成物の0.1〜90質量%、例えば1〜70質量%の範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式(I)に従った1種または複数の化合物と公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、バインダーおよび/または滑沢剤とを混合することによって得ることができる。錠剤はいくつかの層からなっていてもよい。
本発明の化合物は、さらに、1種または複数の、好ましくは1種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によると、追加の治療剤は、代謝症候群、糖尿病、肥満、心血管疾患、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症および/または腎症と関連した疾患または状態の処置において有用な治療剤の群から選択される。
そのため、本発明の化合物は、抗肥満剤(食欲抑制薬を含む)、血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病剤、脂質異常症を処置するための薬剤、例えば脂質低下剤、降圧剤、抗アテローム硬化性剤、抗炎症活性成分、抗線維化剤、悪性腫瘍の処置のための薬剤、抗血栓剤、抗血管形成剤、心不全の処置のための薬剤、および糖尿病によって引き起こされるまたは糖尿病と関連した合併症の処置のための薬剤からなる群から選択される1種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
好ましくは、本発明の化合物、および/または1種もしくは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい本発明の化合物を含む医薬組成物は、エクササイズおよび/または食餌療法と併せて投与される。
そのため、別の態様において、この発明は、AOC3の阻害によって影響され得るまたは媒介される疾患または状態、特に前文および後文に記載されている通りの疾患または状態の処置または防止のための、前文および後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤との組合せにおける本発明による化合物の使用に関する。
追加の治療剤との組合せにおける本発明による化合物の使用は、同時にまたは時間をずらして行われてもよい。
本発明による化合物および1種または複数の追加の治療剤は、両方とも、一つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル中に一緒に、または2つの同一もしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるパーツキットとして別々に存在することができる。
その結果として、別の態様において、この発明は、本発明による化合物および前文および後文に記載されている1種または複数の追加の治療剤を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
合成スキーム
本発明の化合物を調製する典型的方法は、実験項に記載されている。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験項に記載されている通りのインビトロ酵素アッセイによって決定することができる。
本発明の化合物は、下に記載されているものを含めて、および当分野の技能内の変動を含めて、当技術分野において知られている方法によって作製することもできる。
スキーム2:
一般式Iの化合物は、前に記述されている通り、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相上のカラムクロマトグラフィーによって、または光学活性溶媒からの結晶化によって、またはラセミ化合物とともにエステルもしくはアミドなどの塩もしくは誘導体を形成する光学活性物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な酸で、および酸性化合物についてはエナンチオマー的に純粋な塩基で、形成することができる。
上に記述されている通り、式Iの化合物は、塩に、特に医薬的使用のために、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。
実験部
次に続く実施例は、制限することなく本発明を例示すると意図される。「周囲温度」および「室温」という用語は、相互交換可能に使用され、約20℃の温度を指定する。
後文に記載されている化合物は、質量−分光計におけるイオン化後のそれらの特徴的質量、および分析HPLC上でのそれらの保持時間を介して特徴付けられている。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
aq. 水性
BINAP [1−(2−ジフェニルホスファニル−1−ナフチル)−2−ナフチル]−ジフェニル−ホスファン
Boc/BOC Tert−ブトキシ−カルボニル−
℃ 摂氏度
CDI ジ(イミダゾール−1−イル)メタノン
dba ジベンジリデンアセトン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分光分析法
EtOAc/EE 酢酸エチル
FC フラッシュクロマトグラフィー、さらなる詳細が示されていないならばSiO2が使用される
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
L リットル
MeOH メタノール
min 分
ml ミリリットル
NMP N−メチル−2−ピロリドン
MS 質量スペクトル
MTBE 2−メトキシ−2−メチル−プロパン
n.d. 未決定
RT 室温(約20℃)
Rt 保持時間
TEA トリエチルアミン
TF/TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
収量:392mg(44%)、ESI−MS:m/z=146(M+H)+、Rt(HPLC):0.60分(HPLC−A)
収量:830mg(92%)、ESI−MS:m/z=206(M+H)+、Rt(HPLC):0.60分(HPLC−H)
I.3 (2−ブロモ−3−フルオロ−4−ピリジル)メトキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン
収量:1.2g(97%)、ESI−MS:m/z=320(M+H)+、Rt(HPLC):1.01分(HPLC−I)
以下の中間体は、所定の参照に従って得られる。
収量:6.5g(91%)、ESI−MS:m/z=211(M+H)+、Rt(HPLC):0.61分(HPLC−C)
以下の中間体は、所定の参照に従って得られる。
HCl塩としての収量:617mg(40%)、ESI−MS:m/z=180(M+H)+
III.162 1−[4−(アゼチジン−3−イル)−1−ピペリジル]エタノン
収量:2.1g(49%)、ESI−MS:m/z=183(M+H)+
III.163 2−メトキシ−5−ピペラジン−1−イル−ピリミジン
収量:351mg(42%)、ESI−MS:m/z=195(M+H)+、Rt(HPLC):0.22分(HPLC−A)
収量:35g(95%)、mp:106℃。
収量:14g(85%)、mp:67℃、ESI−MS:m/z=166(M+H)+、Rt(HPLC):0.41分(HPLC−C)
III.165 5−メチル−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリミジン
HCl塩としての収量:390mg(62%)、ESI−MS:m/z=176(M+H)+
III.166 5−メトキシ−2−(4−ピペリジル)ピリミジン
収量:3.5g(83%)、ESI−MS:m/z=292(M+H)+
HCl塩としての収量:1.6g(98%、85%の純度)、ESI−MS:m/z=194(M+H)+
III.168 3−[4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]アゼチジン
収量:1.5g(78%)
III.169 メチル4−(4−ピペリジル)ピペリジン−1−カルボキシレート
収量:2.0g(100%)、ESI−MS:m/z=317(M+H)+
収量:1.4g(98%)、ESI−MS:m/z=227(M+H)+
以下の中間体は、所定の参照に従って得られる。
第1ステップの置換(S):ジオキサン中の1.0当量の中間体I、1.02当量の中間体III、0.083当量のキサントホス、0.02当量のPd2dba3および1.57当量のCs2CO3の混合物を、所定の温度に所定の時間の間加熱する。反応混合物をHPLCによって精製して、シリル保護ベンジルアルコール中間体を生じさせる。
第2ステップの脱保護(D):1.0当量のシリル保護中間体、3.00当量のTBAFを、所定の温度で所定の時間の間撹拌する。反応混合物をHPLCによって精製して、アルコール中間体を生じさせる。
第3ステップのアシルグアニジン形成(A):1.0当量のベンジルアルコール中間体およびDMFの混合物に、2.2当量のCDIを添加し、反応混合物をRTで終夜撹拌する。次いで、3.5当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。反応混合物をMeOH、DMFで希釈し、TFAで酸性化し、濾過し、HPLCによって精製する。
第1ステップの置換(S):ジオキサン中の1.0当量の中間体I、1.0当量の中間体III、0.15当量の2−(ジ−tブチルホスフィノ)ビフェニル、0.10当量のPd2dba3および3.50当量のNaOtBuの混合物を、所定の温度に所定の時間の間加熱する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をプールし、蒸発させる。粗生成物をFCによって精製して、ベンジルアルコール中間体を生じさせる。
第2ステップのアシルグアニジン形成(A):1.0当量のベンジルアルコール中間体およびDMFの混合物に、1.5当量のCDIを添加し、反応混合物をRTで2時間の間撹拌する。次いで、2.0当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。反応混合物をMeOH、DMFで希釈し、TFAで酸性化し、濾過し、HPLCによって精製する。
一般的手順1.C
第1ステップの置換(S):DMSO中の1.0当量の中間体I、2.0当量の中間体IIIおよび1.3当量のDIPEAを、所定の温度に所定の時間の間加熱する。結果として得られたベンジルアルコール中間体をFCまたはHPLCによって精製する。
一般的手順1.D
第1ステップの置換(S):DMF中の1.0当量の中間体I、1.1当量中間体IIIおよび1.5当量DIPEAを、RTで終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別して、エステル中間体を生じさせる。
第3ステップのアシルグアニジン形成(A):一般的手順1.Bに記載されている通りに実施する。
一般的手順1.E
第1ステップの置換(S):一般的手順1.Cに記載されている通りに実施する。
第2ステップのアシルグアニジン形成(A):1.0当量のベンジルアルコール中間体およびDMFの混合物に、2.0当量のCDIを添加し、反応混合物をRTで8時間の間撹拌する。次いで、3.0当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物をRTで終夜撹拌する。反応混合物をACNおよび水で希釈し、HPLCによって精製する。
一般的手順1.F
第1ステップの置換(S):DMSO中の1.0当量の中間体II、1.75当量の中間体IVおよび3.0当量のDIPEAを、所定の温度に所定の時間の間加熱する。結果として得られたベンジルアルコール中間体をFCまたはHPLCによって精製する。
第2ステップのアシルグアニジン形成(A):一般的手順1.Eに記載されている通りに実施する。
Claims (14)
- 式(I)
(式中、
X1は、NおよびCHからなるX1−G1群から選択され、
X2は、NおよびCFからなるX2−G1群から選択され、
ただし、X1およびX2の少なくとも一方はNであり、
Aは、
R4は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、C3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなるR4−G1群から選択され、
各R4は、ハロゲン、OH、CO2H、CN、CF3、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、(RN)2N−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−、2−オキソ−ピロリジニルおよびC1-3−アルキル−C(=O)−(RN)N−C1-3−アルキル−からなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4のピロリジニル基、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基、−S(=O)−基または−S(=O)2−基で置き換えられていてもよく、
RNは、HおよびC1-4−アルキルからなる群から選択され、いくつかのRN基が存在する場合、それらは互いに同一または異なっていてよく、
R5は、CNおよびOHからなるR5−G1群から選択され、
または、R4基およびR5基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の基:
上述されているアルキル基および−O−アルキル基の各々は、直鎖状または分岐であってよく、1個または複数のFによって置換されていてもよい)
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4が、
アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、C3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルおよびオキサゾリル
からなる群から選択され、
各R4は、ハロゲン、CO2H、CN、CF3、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−および2−オキソ−ピロリジニルからなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4の2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基、−S(=O)−基または−S(=O)2−基で置き換えられていてもよい、
請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R4が、
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよび2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル
からなる群から選択され、
各R4は、ハロゲン、CN、C1-3−アルキル、C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、C1-3−アルキル−SO2−および(RN)2N−SO2−からなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4の2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルの−CH2−基は、−C(=O)−基で置き換えられていてもよく、
RNが、HまたはCH3である、
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X1がNであり、X2がCFである、
請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X1がNであり、X2がCFであり、
Aが、
R4が、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル、C3-8−シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,3,5]トリアジニル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルおよびオキサゾリルからなる群から選択され、
各R4は、ハロゲン、CO2H、CN、CF3、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−C(=O)−、C1-4−アルキル−O−C(=O)−、(RN)2N−C(=O)−、(RN)2N−C1-3−アルキル−、C3-6−シクロアルキル−C1-3−アルキル−O−、C1-3−アルキル−SO2−、(RN)2N−SO2−および2−オキソ−ピロリジニルからなる群から互いに独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
R4の2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリル基、オキサゾリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基の−CH2−基は、−C(=O)−基または−S(=O)−基で置き換えられていてもよく、
RNが、HまたはCH3であり、いくつかのRN基が存在する場合、それらは互いに同一または異なっていてよく、
R5が、CNであり、
または、R4基およびR5基が、それらが結合している炭素原子と一緒に、以下の基:
上述されているアルキル基および−O−アルキル基の各々は、直鎖状または分岐であってよく、1個または複数のFによって置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - X1がNであり、X2がCFである、または
X1がCHであり、X2がNである、または
X1がNであり、X2がNであり、
Aが、
R4が、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルおよび2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリルからなる群から選択され、
各R4は、F、Cl、CN、CH3、CF3、−CH2CH3、−O−CH3、−CH2−N(CH3)2、−CO2H、−(C=O)−O−CH3、−C(=O)−CH3、−C(=O)−NH2、−C(=O)−N(CH3)2、−SO2−NH2および−SO2−CH3からなる群から選択される1個の置換基で置換されていてもよく、
または、R4は、F、CNおよびCH3からなる群から互いに独立して選択される2個の置換基で置換されていてよい、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、網膜症または腎症の処置における使用のための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- AOC3介在性疾患または状態を処置するための、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、AOC3活性阻害剤。
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