TWI495875B - 微流體裝置 - Google Patents

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Description

微流體裝置
本發明係關於微流體細胞測量系統。
基於流動式細胞測量術的細胞分選技術在20多年前首次被引入研究社群中。此種技術已廣泛應用於生命科學研究之許多領域，充當諸如遺傳學、免疫學、分子生物學、及環境科學等領域研究者之關鍵工具。不同於諸如免疫淘選或磁性管柱分離之類的整體細胞分離技術，基於流動式細胞測量術的細胞分選儀以每秒數千個細胞或更高的速率連續地測量、分類、且接著分選個別的細胞或粒子。此種對單一細胞快速「逐一」處理，使流動式細胞測量成為自其他的異質細胞懸浮液中萃取高純度細胞亞群的獨特而有價值的工具。
以分選作為目標的細胞通常以某種方式用螢光物質標記。當細胞通過緊密聚焦的高強度光束(典型地為雷射光束)時，結合於細胞的螢光探針便發射出螢光。電腦記錄下每一細胞之發射強度。接著，此等資料被用於將每一細胞分類，以用於特定的分選操作。基於流動式細胞測量術的細胞分選技術，已成功地應用於數百種細胞類型、細胞組分、及微生物，以及，多類尺寸可相比較的無機粒子。
流動式細胞測量儀亦廣泛地應用於快速分析異質細胞懸浮液，以鑑別組分的亞群。使用流動式細胞測量細胞分選技術的許多應用之實例包括：分離稀少的用於AIDS研究的免疫系統細胞群體、分離用於癌症研究的遺傳非典型細胞、分離用於遺傳學研究的特定染色體、及分離用於環境研究的不同種微生物。舉例而言，螢光標記的單株抗體常常用作鑑別諸如T淋巴細胞及B淋巴細胞之類的免疫細胞的「標記物」，臨床實驗室通常使用此技術來計算感染HIV患者體內「CD4陽性」T細胞的數目，而且，亦使用此技術來鑑別與各種白血病及淋巴癌相關聯的細胞。
最近，兩個受關注的領域正促使細胞分選技術轉向臨床、患者護理應用，而非狹窄的研究應用。首先，為化學藥物開發轉向生物藥物開發。舉例而言，現在的大多數新式癌症療法為包含蛋白質或肽的生物學方法。此等療法包括基於抗體的癌症治療劑之類型。基於細胞測量術的細胞分選儀，可在此等產品之鑑別、開發、純化、及最終製造中起到重要作用。
亦存在轉向用於患者護理的細胞替代療法。當前對幹細胞之關注多圍繞醫學新領域，常稱為再生療法或再生醫學。此等療法可能常常需要自樣品患者組織分離大量之相對稀少的細胞。舉例而言，成體幹細胞可自骨髓或脂肪組織分離出來，且最終用作為回輸液之一部分，回輸至移出該等幹細胞的患者體內。細胞測量術特別適用於該等療法。
現今廣泛使用的細胞分選儀存在兩種基本類型。其為「滴式細胞分選儀」及「流體切換式細胞分選儀」。該滴式細胞分選儀利用微液滴作為容器，將所選細胞輸送至收集器中。微液滴係藉由將超音波能量耦聯成噴射射流所形成。接著，包含被選擇用於分選的細胞的液滴，被靜電導引至預定位置。此為極有效的方法，每秒自單一液流分選出多達90,000個細胞，其侷限之處主要在於，液滴產生之頻率及照射所需之時間。
先前技術之流式細胞儀詳細描繪於Durack等人之美國已公開專利申請案第US 2005/0112541 A1號中。
然而，滴式細胞分選儀不具有顯著的生物安全性。作為液滴形成過程之一部分而產生的氣溶膠，可帶有危險生物材料。為此，生物安全性滴式細胞分選儀已經開發出來，其係含納在生物安全箱中，以致其可以在基本上為封閉的環境中操作。遺憾的是，此類系統並不適用於在臨床環境下對患者樣品進行常規分選所需的無菌狀態及操作者防護。
第二種類型之基於流動式細胞測量之細胞分選儀為流體切換式細胞分選儀。大多數流體切換式細胞分選儀係利用壓電裝置驅動機械系統，將一段流動樣品流導入收集器中。與滴式細胞分選儀相比，流體切換式細胞分選儀因用於導流樣品流的機械系統之週期，而具有較低的最大細胞分選速率。此週期，即，初始樣品導流與穩定未分選流動恢復時之間的時間，通常明顯著大於滴式細胞分選儀上之液滴產生器的週期。此較長的週期使流體切換式細胞分選儀限制於每秒數百個細胞之處理速率。出於相同原因，由流體細胞分選儀所切換的液流段通常為來自液滴產生器的單一微液滴之體積的至少10倍。此導致流體切換式分選儀之收集器中的細胞濃度相應地低於液滴分選儀之收集器。
新一代微流體技術，為了提高流體切換式裝置之效率、及具備在原理上類似於電子積體電路的晶片上進行細胞分選的能力，提供了廣闊的前景。許多微流體系統已被證明可成功地自異質細胞群體分選出細胞。其具有以下優點：完全獨立、易於滅菌、且可按拋棄式零件考慮以足夠規模(利用所得製造效率)製造。
原型的微流體裝置例示於圖1中，且整體上以編號10指示。微流體裝置10包含基板12，其中藉由如本技藝中所已知之任何適宜的方法形成流體流動通道14。基板12可由玻璃、塑膠、或任何其他適宜的材料形成，且實質上可呈透明的、或在其一部分中為實質上呈透明的。在某些具體例中，基板12係射出成形。在某些具體例中，基板12包含諸如環烯烴聚合物(Cyclo Olefin Polymer，COP)材料之類的工業塑膠、或其他塑膠。結果，基板12為透明的，以致，細胞測量之光學模組可如下文進一步描述般分析樣品流體流。在一具體例中，微流體裝置10為可拋棄式的。
基板12另外具有與其耦接的三個埠16、18及20。埠16為鞘液(sheath fluid)之入口埠。埠16具有中心軸向通路，其係與連接流體流動通道14的流體流動通道22流體連通，以致，自外部供應(未圖示)進入埠16的鞘液可進入流體流動通道22，接著流入流體流動通道14中。鞘液供應可藉由如熟悉本技藝者已知的任何適宜的耦接機構連接至埠16。在一具體例中，鞘液包含緩衝劑或緩衝溶液。舉例而言，鞘液包含pH值為約7.0之含0.96%杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝食鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline)(w/v)、0.1%牛血清白蛋白(BSA)(w/v)的水。
埠18亦具有中心軸向通路，其係經由樣品注射管24而與流體流動通道14流體相連通。樣品注射管24被安置成與流體流動通道14之縱向軸同軸。因此，將液態細胞樣品注入埠18中，而同時將鞘液注入埠16中，將會導致細胞流過被鞘液所包圍的流體流動通道14。流體流動通道14和22及樣品注射管24之尺寸及組構，被選擇成為使得鞘液/樣品流體在穿過裝置10時將展現層流，如本技藝中所已知的。埠20被耦接至流體流動通道14之末端，以致，鞘液/樣品流體可自微流體裝置10移出。
當鞘液/樣品流體流過流體流動通道14時，可使用細胞測量技術，藉由使照明源照射穿過基板12且進入流體流動通道14中介於樣品注射管24與出口埠20之間的某一點，而加以分析。另外，微流體裝置10可被改裝成設置用於細胞分選操作，如本技藝中所已知。
儘管與上文所述類似之基本微流體裝置已被證明工作良好，但先前技術中仍需要對利用微流體裝置之細胞儀進行改良。本發明旨在滿足此需要。
本發明係關於微流體裝置，其適用於對流過該等微流體裝置的粒子便利地進行細胞測量分析。在某些具體例中，該等微流體裝置具有板上(onboard)滅菌能力。在其他具體例中，微流體裝置具有整合的收集袋，以及，用於保持微流體通道潔淨的方法。
在一具體例中，揭示一種微流體裝置，包含：基板；形成於該基板中的微流體流動通道，其中，該流動通道延伸穿過該基板之一部分，而此部分適用於對流入該流動通道中的細胞便利地進行細胞測量分析；位於該基板之板上的滅菌貯存器，該滅菌貯存器係流體耦接至該流動通道；以及，裝設於該滅菌貯存器中的物質，當該物質自該滅菌貯存器流入該流動通道時，該物質可用於對該流動通道滅菌。
在另一具體例中，揭示一種偵測樣品中之粒子的方法，此方法包含以下步驟：a)設置一個微流體裝置，該微流體裝置包含：基板；形成於該基板中用於輸送液態樣品的流動通道；位於該基板之板上的滅菌貯存器，該滅菌貯存器係流體耦接至該流動通道；裝設於該滅菌貯存器中的滅菌物質；以及，裝設於該滅菌貯存器與該流動通道之間的閥；b)使該樣品流過該流動通道；以及，c)打開該閥，以使該滅菌貯存器中所包含的該滅菌物質可流過該流動通道，藉此，將該流動通道滅菌。
在另一具體例中，揭示一種微流體裝置，包含：基板；形成於該基板中的微流體流動通道，其中，該流動通道延伸穿過該基板之一部分，而此部分適用於對流入該流動通道中的細胞便利地進行細胞測量分析，該流動通道具有一個出口；以及，耦接至該基板的收集袋，其具有一個流體耦接至該流動通道出口的入口。
在另一具體例中，揭示一種微流體裝置，包含：基板；形成於該基板中的微流體流動通道，其中，該流動通道延伸穿過該基板之一部分，而此部分適用於對流入該流動通道中的細胞便利地進行細胞測量分析，該流動通道具有一個出口；以及，耦接至該基板的收集袋，其具有一個流體耦接至該流動通道出口的入口，其中，該收集袋包含流體耦接至該入口的內袋、及密封該內袋的外袋。
在另一具體例中，揭示一種微流體裝置，包含：基板；形成於該基板中的微流體流動通道，其中，該流動通道延伸穿過該基板之一部分，而此部分適用於對流入該流動通道中的細胞便利地進行細胞測量分析，該流動通道具有一個出口；以及，耦接至該基板的收集袋，其具有一個流體耦接至該流動通道出口的入口，其中，該收集袋包含一個人工授精吸管(artificial insemination straw)。
在另一具體例中，揭示一種微流體裝置，包含：基板；形成於該基板中的微流體流動通道，其中，該流動通道延伸穿過該基板之一部分，而此部分適用於對流入該流動通道中的細胞便利地進行細胞測量分析，該流動通道具有一個出口；位於該基板之板上且流體耦接至該流動通道的孔，該孔具有多孔的表面；以及，耦接至該基板的收集袋，其具有一個流體耦接至該多孔表面的入口。
在又一具體例中，揭示一種偵測樣品中之粒子的方法，此方法包含以下步驟：a)設置一個微流體裝置，該微流體裝置包含：基板；輸入埠；形成於該基板中用於輸送液態樣品的流動通道，該流動通道係流體耦接至該輸入埠；以及，流體耦接至該流動通道的輸出埠；b)使該樣品流過該流動通道；c)將一個收集袋連接至該輸出埠；d)使樣品自該流動通道流入該收集袋中；e)在步驟(d)後，自該輸出埠拆卸下該收集袋；以及，f)在步驟(e)後，將該收集袋附接至該輸入埠。
在另一具體例中，揭示一種微流體裝置，包含：基板；形成於該基板中的微流體流動通道，其中，該流動通道延伸穿過該基板之一部分，而此部分適用於對流入該流動通道中之細胞便利地進行細胞測量分析，該流動通道具有一個出口；形成於該基板中且流體耦接至該微流體流動通道的鞘液流動通道；以及，具有第一腔室及第二腔室的收集袋，該第一腔室係流體耦接至該微流體流動通道出口，而且，該第二腔室係流體耦接至該鞘液流動通道。
在另一具體例中，揭示一種微流體裝置，包含：基板；形成於該基板中的鞘液流動通道，其中，該流動通道延伸穿過該基板之一部分，而此部分適用於對流入該流動通道中的細胞便利地進行細胞測量分析，該流動通道具有一個出口；形成於該基板中且具有出口噴嘴的微流體流動通道，且其中，該微流體流動通道與該鞘液流動通道相交，以致該出口噴嘴被安置成為將該等細胞實質上注入該鞘液流動通道之中心。
在又一具體例中，揭示一種偵測樣品中之粒子的方法，此方法包含以下步驟：a)設置一個微流體裝置，該微流體裝置包含：基板；輸入埠；形成於該基板中用於輸送液態樣品的流動通道，該流動通道係流體耦接至該輸入埠；以及，流體耦接至該流動通道的輸出埠；b)將清潔劑與細胞樣品混合以形成混合物；及c)使該混合物流過該流動通道。
其他具體例亦有所揭示。
出於進一步瞭解本發明原理之目的，現將參考圖式中所例示之具體例，且專用術語將用於描繪該等具體例。然而，應瞭解，目的不在於藉此限制本發明之範疇，如熟悉本發明所屬領域技藝者通常所想到的，本發明涵蓋對所例示之裝置的該等改變及其他修改，及如其中所例示之本發明原理的該等其他應用。
具有板上滅菌能力的微流體裝置：本發明之某些具體例大體上針對在諸如細胞測量晶片之類的微流體裝置上之細胞樣品經歷細胞測量分析後對該裝置滅菌的整體滅菌能力。細胞測量分析可為如上文所述之流動式細胞測量分析、或影像細胞測量分析。在某些具體例中，整體滅菌能力包括：在裝置上所包含的滅菌或滅活(inactivating)流體，以及，在分析完成後將諸如滅活劑之類的流體注滿裝置之各組件，以對其上具有任何危險或有害細胞或組織樣品的裝置進行滅菌。舉例而言，在對血液樣品進行細胞測量分析(作為AIDS檢測之一部分)後，需要對使用後之裝置滅菌。
圖2例示微流體裝置200，其包含基板202。來自外部細胞供應源(未圖示)的細胞經由埠210而被引入至微流體裝置中，且藉由流動通道211載運。用於引入鞘液供應的另一個埠可被選擇地添加在內，如上文關於圖1所論述。流動通道211中之細胞在分析區段212中經由細胞測量加以分析(分析區段212中進行的具體操作對於本發明並不重要)。根據所執行的分析之結果，基於細胞之不同特徵，細胞可被選擇地分選至形成於基板202中的不同的腔室214及216中。其晶片可包括導流器218，其用於以物理方式將細胞自分析區段212導入至腔室214、216中，如本技藝中所已知。在某些具體例中，樣品孔214、216具有與其流體連通的出口埠(未圖示)，由此有助於自該等孔中移出經過分選的樣品。或者，在分析完成後，可使該等細胞離開晶片200，而不是引導至儲存孔。為了簡單及便於例示，圖2顯示在晶片200之諸組件、區域、或區段之間延伸的單一通道。然而，應瞭解，單一通道可表示多個細胞測量通道及如熟悉本技藝者可想到的各種可能的通道組構。
在一具體例中，導流器218為一種壓電裝置，其可用電指令信號致動，以便視導流器218之位置之不同而以機械方式將通過分選通道211的液流導入孔214或孔216中。在其他具體例中，導流器218不為壓電裝置，而是例如自器壁***以使液流偏轉的氣泡、藉由磁場移動或致動的偏流器、或如一般熟悉本技藝者可想到的任何其他導流器或分選閘。
細胞可根據細胞之預定的將來用途而被分選至不同的孔或腔室中。舉例而言，具有相同特徵或表型之細胞可被分選至一個孔中，其被固定在其中以用於觀測，且被分選至另一個孔中，而在其中保持有活力的狀態，以經歷其他的功能測量。或者，與分選方法相對，細胞可根據體積而被存放於各孔或腔室中。
微流體裝置200可在滅菌貯存器220中包含有滅活流體，用於對裝置200滅菌。細胞在區段212中經過分析且選擇地分選至不同的腔室中後，滅活流體可被允許流出滅菌貯存器220並穿過晶片200之諸組件，以對該等組件滅菌。在特別例示的具體例中，滅活流體可藉由打開閥222而自貯存器220釋放出來，流至埠210，沿流動通道211流過分析區段212，且流入可選擇的腔室214、216中。然而，應瞭解，滅活流體之流動可以熟悉本技藝者可想到的不同組構或配置進行。為此，滅菌貯存器220係顯示為靠近於晶片之頂部而安置；然而，應瞭解，該貯存器可安置於晶片上其他地方。
包含在貯存器220中且用於對裝置滅菌的滅活流體，可為熟悉本技藝者可想到的任何適當的滅活流體。在一實施例中，滅活流體可為濃縮漂白劑。在另一實施例中，滅活流體可為適當濃度之次氯酸鈉。在裝置200上之貯存器220中包含滅活流體，可消除(或降低)對於與外部滅菌設備相互作用以對使用後的微流體裝置進行滅菌的需求。
滅活流體自滅菌貯存器220之釋放，可由使用者手動地操作晶片200(亦即，手動地操作閥222)來完成。或者，滅活流體之釋放，可在執行細胞測量分析的裝置212之控制下完成，諸如，使執行細胞測量分析的裝置打開閥222，而該閥222係將滅活流體保持在滅菌貯存器220中。用於啟動該等閥的之手段為本技藝中所熟知。在另一具體例中，閥222可為在流動通道211中之栓塞，當將預定的液體輸入埠210中且與形成栓塞的材料相反應時，該栓塞會溶解，使滅菌貯存器220之內含物自其中流出。
如圖3A至D中所示，滅菌貯存器220可呈任何適宜的實體形式，諸如，形成於基板202之表面中的開口孔220，其可如圖3A中所示一般保持敞開。在某些具體例中，樣品貯存器220可包括蓋子302，其係藉由置放於基板202之表面上的黏著劑304而膠合於適當位置。在某些具體例中，當基板202被製造出來時，將黏著劑304置放於其表面上且以脫模層覆蓋，而該脫模層可在將蓋子302黏著至基板202之前被移除，如圖3B中所例示。在其他具體例中，蓋子302可用彈性元件306扣在適當位置，而該等彈性元件306係嚙合於基板202，且當蓋子302被扣在適當位置時提供干涉配合(interference fit)，如圖3C中所例示。在其他具體例中，蓋子302可滑動至自基板202表面延伸的導軌308下方的適當位置，如圖3D中所例示。圖3A至D之實施例僅藉由非限制性實施例給出，而且，本發明包括一般熟悉本技藝者可想到的任何其他適宜的手段。以上實施例僅意欲為許多可能組構之非限制性實施例。
在一替代性具體例中，滅菌或滅活可藉由設置一個將晶片200浸入滅活溶液中的機構、且使該滅活溶液散佈至晶片所有的組件來進行。在該等具體例中，晶片可被設計成使化學反應進行，由此打開一個埠，以使滅活溶液滲入晶片。另外，在另一替代性具體例中，晶片200可另外藉由將晶片暴露於其他滅菌形式(包括施用紫外線輻射)，來進行滅菌或滅活。
應瞭解，術語「滅活(inactivating、inactivation」之使用，意謂包括滅菌與滅活中之任一者或兩者。另外，應瞭解，術語「滅菌」之使用，意謂包括滅菌與滅活中之任一者或兩者。此外，任一術語之使用均涵蓋使任何人類或動物病原體失活或無法感染生物的結果。
具有無菌收集袋的微流體裝置：
本發明之某些具體例大體上針對經由與微流體裝置構成整體的無菌收集袋或容器而儲存、保存及輸送細胞的系統，諸如，細胞測量晶片，細胞在細胞測量分析後被導流或引導至該袋中。在某些具體例中，細胞測量分析為流動式細胞測量分析或影像細胞測量分析。圖4例示微流體裝置400，其包含基板402。來自外部細胞供應源(未圖示)的細胞經由埠410被引入微流體裝置中並藉由流動通道411載運。用於引入鞘液供應的另一個輸入埠413可被選擇地添加在內，如上文關於圖1所論述。流動通道411中的細胞在分析區段412中經由細胞測量術加以分析(分析區段412中進行的具體操作對於本發明並不重要)。根據所執行之分析的結果，細胞可被分選至一或多個不同的孔或腔室414、及/或一或多個不同的無菌收集袋416中。收集於無菌收集袋416中的細胞可例如被儲存及保存於該袋中，以供醫學專家以後觀測、獲取影像或測試，及/或可經由無菌收集袋416輸送至不同位置或傳遞至不同程序。
晶片可包括導流器418，其被裝設於流動通道411中，用於以物理方式將細胞自分析區段412導入腔室414或無菌收集袋416中，如本技藝中所已知。在所例示之實施例中，細胞在分析區段412中經過分析後，根據細胞之不同特徵，細胞可被分選至腔室414或無菌收集袋416中。細胞可根據細胞之預定的將來用途而被分選至該腔室或該袋中。舉例而言，具有相同特徵或表型之細胞可被分選至腔室414中，被固定於其中以用於觀測，且被分選至無菌收集袋416中，而在其中保持有活力的狀態以經歷其他的功能測量，或被適當地儲存以用作為基於細胞的治療程序之一部分。或者，與分選方法相反，細胞可根據體積而被存放於腔室414及/或無菌收集袋416中。腔室414可具有與其流體耦接的輸出埠，以用於自裝置400中提取該腔室之內含物(未圖示)。
在一具體例中，導流器418為一種壓電裝置，其可用電指令信號致動，以便視導流器418之位置之不同而以機械方式將通過分選通道411的液流導入至孔414或無菌收集袋416中。在其他具體例中，導流器418非為壓電裝置，而是例如自器壁***以使液流偏轉的氣泡、藉由磁場移動或致動的偏流器、或如一般熟悉本技藝者可想到的任何其他導流器或分選閘。
為簡單起見，圖4之例示顯示了單一的腔室414及單一的無菌收集袋416；然而，應瞭解，微流體裝置可包括更多的腔室及/或袋，如一般熟悉本技藝者可想到的。在一替代性具體例中，微流體裝置可僅包括一或多個無菌收集袋416，而腔室414不存在。另外，無菌收集袋416係顯示安置成為在晶片402之底表面402a下方延伸；然而，亦應瞭解，袋416可安置於晶片上之其他地方，如熟悉本技藝者可想到的。此外，無菌收集袋416可呈如一般熟悉本技藝者可想到的各種不同的形狀及尺寸，而圖4中所例示之袋僅為許多可能的形狀及尺寸中之一個非限制性例子。
如在所例示之具體例中，無菌收集袋416可經由連接埠或元件419可移除地連接至晶片400。連接元件419可為如一般熟悉本技藝者可想到的任何適當的連接手段。在其他具體例中，無菌收集袋416可移除地直接連接至引自分析區段412的通道，因此，連接元件419便不存在。在區段412之分析已完成且細胞已經被分選至腔室414或無菌收集袋416中後，無菌收集袋416即可自晶片400拆卸下來，以輸送細胞，或其可暫時或永久地保持連接至晶片400，以儲存細胞，供以後進行細胞之成像、觀測、輸送、處理、分析、基於細胞的治療應用，或其他預定應用。在將細胞經由無菌收集袋416輸送之情況下，細胞可被輸送至例如儲存位置或者另一程序或分析位置。在某些具體例中，無菌收集袋416之頂部係與基板402整體地形成。為此，在某些其他具體例中，無菌收集袋可藉由沿該袋與基板402中形成的易折斷線，將兩者折斷，而自基板402上移除。
在一些具體例中，無菌收集袋416中可包含必要的營養物、試劑及/或其他化學物質，以便在較長時間內使細胞在無菌收集袋416中維持健康而有活力的狀態，且使其保持存活且保持功能。該等細胞可接著用於功能或診斷測試。此等細胞亦可輕易地整合至基於細胞的治療程序中，以用於治療患者。在另一具體例中，無菌收集袋416中可包含必要的試劑及/或其他化學物質，以藉由使細胞暴露於防腐化學物質而將其固定，由此保持細胞樣品之完整性以供研究者或醫學專家以後觀察或測試。以此方式，細胞之外觀或形態實質上保持與其被分選時相同的狀態。此程序保持了被分選及分離的細胞之完整性，實質上防止細胞分解，且由此保存可能指導細胞分選的細胞之形態特徵。在一些具體例中，試劑及/或其他化學物質使細胞保持天然的有活力狀態，以致其可被置放於培養物中，或用於其他功能測量。在一些具體例中，無菌收集袋416中之試劑及/或其他化學物質可使冷凍細胞之製備變得便利，諸如，藉由將無菌收集袋416置放於例如自動化細胞低溫裝置中來冷凍該袋。在某些具體例中，無菌收集袋416中可預先包裝有必要的試劑及/或化學物質。在一些具體例中，無菌收集袋416中之試劑及/或化學物質可有助於基因組資訊之分析，諸如，經由多種聚合酶鏈反應(PCR)技術而進行的DNA測序技術。
另外，在某些具體例中，無菌收集袋416可以如一般熟悉本技藝者可想到的方式控制溫度，由此為細胞維持一個健康的功能環境，且使分選至及分離至無菌收集袋416中的細胞保持活力。此外，無菌收集袋416受到控制的溫度，可視收集於無菌收集袋416中的細胞之細胞特徵及類型而變化。
具有雙重腔室無菌收集袋的微流體裝置：在某些具體例中，本發明大體上針對經由細胞測量術分析細胞且經由微流體裝置上之雙重腔室無菌收集袋儲存、保存及輸送細胞的系統，諸如，細胞測量晶片，而該等細胞在細胞測量分析後被導入或引導至該雙重腔室袋中。在某些具體例中，細胞測量分析為流動式細胞測量分析或影像細胞測量分析。圖5例示微流體裝置500。除如下文所論述的內容外，裝置500實質上類似於圖4之裝置400，且類似的元件符號用於指示類似的組件。
如所例示的，雙重腔室袋516係由被外部無孔袋522包圍的內部多孔袋520所構成。內部多孔袋520之多孔性足以允許在各袋之間輸送分子。在某些具體例中，內部多孔袋520充當進入於雙重腔室袋516的物質用之過濾器。以此方式，被分選至袋516中的活的功能性細胞將會保留在內部多孔袋520中，而諸如死細胞或受損細胞之碎片將會經由內袋520之多孔性質而濾出至外袋522中。另外，隨細胞移動之一些、大部分、或全部的流體物質亦會濾過內袋520而進入外袋522中。流體物質之過濾可用來洗滌細胞，且另外幫助將碎片自內袋520轉移至外袋522中。另外，流體物質之過濾亦可用來在內袋520中提供濃度較高之細胞。濃度較高之細胞對於保持細胞之完整性及功能性很重要。
雙重腔室袋516可將營養物、試劑及/或其他化學物質提供至被分選至內袋520中的細胞，以飼養細胞、使其保持存活且保持功能、及/或將袋520中之細胞長時間固定於當前狀態，以保持細胞樣品之完整性，以便醫學專家以後觀察或測試。以此方式，細胞之形態實質上保持與其被分選時相同的狀態。此程序保持所分選及分離的細胞之完整性，實質上防止細胞分解，且由此保存可能指導細胞分選的細胞之形態特徵。在一些具體例中，營養物、試劑及/或其他化學物質使細胞保持天然的有活力狀態，以致其可被置放於培養物中，或用於其他功能測量，或用於基於細胞的治療程序中。在一些具體例中，袋516中之營養物、試劑及/或其他化學物質可使冷凍細胞之製備變得便利，諸如，藉由將袋516置放於例如自動化細胞低溫裝置中來冷凍該袋。
在某些具體例中，營養物、試劑及/或其他化學物質可預先包裝於內袋520及/或外袋522中。在一特定具體例中，營養物、試劑及/或其他化學物質可以乾燥形式(諸如，粉末)提供，其被組構成當流體物質進入內袋520中時於該袋中釋放。最初使試劑水合或處於溶液狀態的足量流體，可經由另一外部埠(未圖示)提供，或藉由使一些液流通過細胞儀且進入袋中來提供。在其他具體例中，營養物、試劑及/或其他化學物質可經由被***袋中的管(未圖示)而存放入外袋522中。以此方式，內袋520之環境可藉由分子擴散而調整成實質上與外袋522中之環境相同。添加至外袋522中的試劑將會擴散至內袋520中。同樣，可能對細胞有毒的不需要的分子(諸如，由正常細胞代謝形成的彼等分子)，將會自內袋520擴散至外袋522中。
內部多孔袋520可由如熟悉本技藝者可想到的一或多種各種適當的材料構成。在一實施例中，內袋520可由1微米篩孔的材料構成，該材料能夠輸送分子，而與用於透析管的材料類似。在另一實施例中，該材料可與平均孔徑為2微米的硝基纖維素濾膜類似。在另一實施例中，袋520可由多孔凝膠材料(諸如，瓊脂糖)構成。在內袋520係由瓊脂糖材料或另一適當的多孔凝膠材料形成的具體例中，內袋520可被輸送並直接置放於一定環境中，在其中，下一個程序、分析、或涉及對細胞之關注的其他活動將會進行。在該環境中，瓊脂糖材料可被熔化、溶解或以其他方式崩解，以致，包含在瓊脂糖材料所形成的內袋中的經分選及分離的細胞，將被釋放至該環境中。以此方式，大部分或所有的細胞將會被釋放至該環境中，而不會如同在固體材料被使用時由附著至該材料所形成的內袋所出現般發生損失(或損失極少)。在某些具體例中，瓊脂糖材料可經由施加熱或施用一或多種與瓊脂糖反應而使其熔化的物質來熔化或溶解，如本技藝中所已知的。
另外，在某些具體例中，雙重腔室袋516可以如一般熟悉本技藝者可想到的方式控制溫度，由此，為細胞維持一個健康的功能環境，且使分選至及分離至內袋520中的細胞保持活力。內袋及外袋可被控制於相同或不同溫度。此外，該袋受到控制的溫度，可視收集於內袋520中的細胞之細胞特徵及類型而變化。
具有含人工授精吸管的無菌收集袋的微流體裝置：在某些具體例中，本發明大體上針對經由細胞測量術分析細胞(包括精細胞)、將該等細胞分選至儲存及輸送裝置(諸如，人工授精吸管)中的系統。細胞可在諸如細胞測量晶片之類的微流體裝置上進行分析，而一些細胞在細胞測量分析後，被導入或引導至吸管中。在某些具體例中，細胞測量分析為流動式細胞測量分析或影像細胞測量分析。圖6例示微流體裝置600。除如下文所論述的內容外，裝置600實質上類似於圖4之裝置400，且類似的元件符號用於指示類似的組件。
圖6例示微流體裝置600，其中，來自細胞供應源(未圖示)的細胞(包括精細胞)在微流體裝置600上經由細胞測量術而在分析區段412中加以分析(分析區段412中進行的具體操作對於本發明並不重要)。根據所執行的分析之結果，細胞可被分選至至少一個孔或腔室414、及/或至少一個吸管616中。收集於吸管616中的細胞可例如經由冷凍技術而儲存及保存於該吸管中，以便研究者或醫學專家以後在人工授精程序中使用。
在所例示之實施例中，細胞在分析區段412中經過分析後，根據細胞之不同特徵，細胞可被分選至腔室414或吸管616中。細胞可根據細胞之預定的將來用途而被分選至腔室414或吸管616中。舉例而言，有活力的精細胞可被分選至吸管616中，而所有其他剩餘的細胞可被分選至腔室414中。在其他具體例中，具有所需染色體組成的精細胞可被分選至吸管616中。或者，與分選方法相反，細胞可根據體積而被存放入腔室414及/或吸管616中。
在某些具體例中，吸管616可選擇地包括至少一個多孔表面，以允許過濾掉吸管中之死細胞及其他碎片。在該等情況下，此系統600可選擇地包括捕捉或收集所過濾的物質的物件。在一實施例中，該系統可選擇地包括無孔外袋622，其包圍住吸管616。在某些具體例中，吸管616之多孔表面之多孔性足以允許在吸管616與袋622之間輸送分子。以此方式，分選至吸管616中的活的功能性精細胞，將會保留在吸管616中，而諸如死細胞或受損細胞之碎片，將會經由吸管616之至少一個表面之多孔性質而濾出至外袋622中。另外，在某些具體例中，隨細胞移動的一些、大部分或全部的流體物質亦將會濾過吸管616而進入外袋622中。流體物質之過濾可用來洗滌精細胞，且另外幫助將碎片自吸管616轉移至外袋622中。另外，流體物質之過濾亦可用來在吸管616中提供濃度較高之精細胞。濃度較高之細胞對於保持細胞之完整性及功能性很重要。此外，在某些具體例中，流體物質之過濾，為了在固定體積之吸管616中獲得所需數目之細胞，可以是必需的。然而，應瞭解，在其他具體例中，吸管616並不包括多孔表面，無過濾發生，且外袋622亦不存在。
吸管616可將營養物、試劑及/或其他化學物質提供至被分選至吸管616中的精細胞，以飼養細胞、使其保持存活且保持功能，及/或將吸管616中之細胞長時間固定於當前狀態，以保持細胞樣品之完整性，以便研究者或醫學專家以後予以關注。在某些具體例中，吸管616中之營養物、試劑及/或其他化學物質可使冷凍精細胞之製備變得便利，諸如，藉由將吸管置放於例如自動化細胞低溫裝置中來冷凍吸管616。另外，在某些具體例中，吸管616可以如一般熟悉本技藝者可想到的方式控制溫度，由此，為細胞維持一個健康的功能環境，且使分選至及分離至吸管616中的細胞保持活力。
如在所例示之具體例中，吸管616(及可選擇的外袋622)可經由連接埠或元件419可移除地連接至晶片600。連接元件419可為如一般熟悉本技藝者可想到的任何適當的連接手段。在其他具體例中，吸管616可移除地直接連接至引自分析區段412的通道，因此連接元件419便不存在。在區段412之分析完成且細胞已經被分選至腔室414或吸管616中之後，吸管616即可自晶片600拆卸下來，以輸送細胞，或其可暫時、半永久地或永久地保持連接至晶片600，以儲存細胞，以供以後進行細胞之成像、觀測、輸送、處理、分析或其他預定應用。在一實施例中，包含所分選的精細胞的吸管616可自晶片600拆卸下來並輸送至冷凍裝置，諸如，低溫冷凍機，以待用於人工授精程序中。在其他具體例中，包含所分選的細胞的吸管616可被輸送至例如儲存位置，或者另一程序或分析位置。
為簡單起見，圖6之例示顯示一個腔室414及一個吸管616；然而，應瞭解，微流體裝置可包括更多的腔室414及/或吸管616，如一般熟悉本技藝者可想到的。在一替代性具體例中，微流體裝置可僅包括一或多個吸管616，而不存在細胞腔室414。另外，吸管616係顯示為在晶片600之底表面402a下方延伸；然而，亦應瞭解，吸管616可被安置於晶片上之其他地方，如一般熟悉本技藝者可想到的。此外，吸管616可呈如一般熟悉本技藝者可想到的各種不同的形狀及尺寸，而圖6中所例示之吸管僅為許多可能之形狀及尺寸中的一個非限制性例子。為簡單起見，編號項目616在本文中稱為「吸管」，因此，應瞭解，物品616可被組構成另一個適當的儲存及輸送裝置，包括例如另一個適當的人工授精裝置。
具有含引入埠及廢料埠的收集袋的微流體裝置：在某些具體例中，本發明大體上針對一種用於收集細胞的系統，該收集系統具有用於引入營養物或其他物質的引入埠、及用於自收集系統中移除廢料的廢料埠。該收集系統可在微流體裝置(諸如，細胞測量晶片)上包括單一的無菌收集袋、雙重腔室收集袋、腔室、或孔，細胞在細胞測量分析後被導入或引導至收集系統組件中。在某些具體例中，細胞測量分析為流動式細胞測量分析或影像細胞測量分析。圖7例示微流體裝置700，且圖8例示微流體裝置800。除如下文所論述的內容外，裝置700及800實質上類似於圖4之裝置400，且類似的元件符號用於指示類似的組件。
圖7例示微流體裝置700，在其中，來自細胞供應源(未圖示)的細胞在微流體裝置700上經由細胞測量在分析區段412中加以分析(分析區段412中進行的具體操作對於本發明並不重要)。根據所執行的分析之結果，細胞可被分選至至少一個孔或腔室414、及/或至少一個無菌收集袋716中。在所例示之具體例中，袋716為雙重腔室收集袋。然而，應瞭解，根據此具體例之收集系統所使用的收集袋可為單一腔室收集袋。收集於雙重腔室袋716中的細胞可例如被儲存及保存在該袋中，以供研究者或醫學專家以後觀測、獲取影像或測試，及/或可經由收集袋輸送至不同位置或傳遞至不同程序。另外，袋716包括用於將營養物、試劑及/或其他化學物質引入袋中的引入埠740、及用於自袋中移除廢料的廢料埠730。
在所例示之實施例中，細胞在分析區段412中經過分析後，根據細胞之不同特徵，細胞可被分選至腔室414或雙重腔室袋716中。細胞可根據細胞之預定的將來用途而被分選至腔室414或袋716中。舉例而言，具有相同特徵或表型之細胞可被分選至腔室414中，在其中被固定以用於觀測，且被分選至袋716中，而在其中保持有活力的狀態以經歷其他的功能測量。或者，與分選方法相反，細胞可根據體積而被存放於腔室414及/或袋716中。為了簡單及便於例示，圖7顯示在晶片700之諸組件、區域或區段之間延伸的單一通道。然而，應瞭解，單一通道可表示多個細胞測量通道及如熟悉本技藝者可想到的各種可能的通道組構。
如所例示的，雙重腔室袋716係由被外部無孔袋722包圍的內部多孔袋720所構成，其實質上如上文關於圖5之袋520、522所描繪的一般。在某些具體例中，內部多孔袋720充當進入雙重腔室袋716的物質之過濾器。以此方式，被分選至袋716中的活的功能性細胞，將會保留在內部多孔袋720中，而諸如死細胞或受損細胞之類的碎片將會經由內袋720之多孔性質而濾出至外袋722中。另外，隨細胞移動之一些、大部分或全部的流體物質亦會濾過內袋720而進入外袋722中。流體物質之過濾可用來洗滌細胞，且另外幫助將碎片自內袋720轉移至外袋722中。另外，流體物質之過濾亦可用來在內袋720中提供濃度較高之細胞。濃度較高之細胞對於保持細胞之完整性及功能性很重要。
雙重腔室袋716可將營養物、試劑及/或其他化學物質提供至被分選至內袋720中的細胞，以飼養細胞、使其保持存活且保持功能、及/或將袋720中之細胞長時間固定於當前狀態，以保持細胞樣品之完整性，以便醫學專家以後觀察或測試。以此方式，細胞之形態實質上保持與其被分選時相同的狀態。此程序保持所分選及分離的細胞之完整性，實質上防止細胞分解，且由此保存可能指導細胞分選的細胞之形態特徵。在一些具體例中，營養物、試劑及/或其他化學物質使細胞保持天然的有活力狀態，以致，其可被置放於培養物中或用於其他功能測量。在一些具體例中，袋716中之營養物、試劑及/或其他化學物質可使冷凍細胞之製備變得便利，諸如，藉由將袋716置放於例如自動化細胞低溫裝置中來冷凍該袋。
根據目前所揭示之系統，營養物、試劑及/或其他化學物質係經由引入埠740而傳遞至袋716。如所例示的，管742與引入埠740耦接，以將該等物質傳遞至袋716。引入埠740可被組構成為使該等物質被傳遞至內袋720或外袋722，如一般熟悉本技藝者可想到的。另外，系統700包括由袋716伸出的可選擇的廢料埠730，而管732係被組構成與該廢料埠耦接，以自該袋中移除碎片物質。以此方式，濾過內部多孔袋720且收集於外袋722中的碎片及其他廢料，可經由廢料埠730自袋716中移除。應瞭解，經由引入埠740引入營養物、試劑及/或其他化學物質，可連續進行，或時間間斷地進行，如一般熟悉本技藝者可想到的。亦應瞭解，經由廢料埠730移除廢料，可連續進行，或時間間斷地進行，如一般熟悉本技藝者可想到的。
圖8例示根據另一具體例之另一收集系統800。系統800與系統700類似，其內部多孔袋720之功能係被裝設於基板802板上的腔室或孔820所替代。因此，細胞經由細胞測量分析(諸如，流動式細胞測量術或影像細胞測量術)而加以分析，並且被分選至孔820中。在某些具體例中，孔820包括多孔的或過濾用的底表面820a，以致碎片及其他廢料通過孔820，進入其功能與系統700之外袋722相類似的廢料收集袋822中。
根據目前所揭示之系統，營養物、試劑及/或其他化學物質可經由引入埠840而傳遞至孔820中。如所例示的，管842耦接至引入埠840，以將該等物質傳遞至孔820。在一替代性具體例中，引入埠840可與收集袋822耦接，同時該等物質被傳遞至袋822。另外，系統800包括自袋822伸出的廢料埠830，而管832係被組構成耦接至廢料埠830，以自袋中移除碎片物質。以此方式，濾過孔820之底表面820a且收集於袋822中的碎片及其他廢料，可經由廢料埠830自袋822中移除。應瞭解，經由引入埠840引入營養物、試劑及/或其他化學物質，及/或經由廢料埠830移除廢料，均可連續進行，或時間間斷地進行，如一般熟悉本技藝者可想到的。
具有適於用作引入袋的收集袋的微流體裝置：在某些具體例中，本發明大體上針對一種細胞儀，其具有一或多個收集袋，該(等)收集袋適於針對結合微流體裝置(諸如，細胞測量晶片)而進行的細胞測量分析來收集及引入細胞。該等袋可設置成在細胞測量分析後收集細胞，以及，將細胞引入細胞測量分析中。在某些具體例中，細胞測量分析為流動式細胞測量分析或影像細胞測量分析。圖9例示一種微流體裝置900。除如下文所論述的內容外，裝置900實質上類似於圖4之裝置400，且類似的元件符號用於指示類似的組件。
圖9例示系統900，在其中，收集袋926(充當為引入袋)中所包含來自於細胞供應源的細胞被引至基板402上，且經由細胞測量在分析區段412中加以分析(分析區段412中進行的具體操作對於本發明並不重要)。根據所執行之分析的結果，細胞可被分選至至少一個孔或腔室414及/或至少一個無菌收集袋916中。收集於袋916中的細胞可例如被儲存及保存於袋916中以供研究者或醫學專家以後觀測、獲取影像或測試；被輸送至不同位置；經由收集袋傳遞至不同程序；及/或被引入相對於相同或另一個微流體裝置而進行的另一個細胞測量分析中。
在所例示之實施例中，細胞在分析區段412中經過分析後，根據細胞之不同特徵，細胞可被分選至腔室414或袋916中。細胞可根據細胞之預定的將來用途而被分選至腔室414或袋916中。舉例而言，具有相同特徵或表型之細胞可被分選至腔室414中，被固定於其中以用於觀測，以及，被分選至袋916中，在其中保持有活力的狀態以經歷其他功能測量。或者，與分選方法相反，細胞可根據體積而被存放於腔室414及/或袋916中。為了簡單及便於例示，圖9顯示在晶片900之諸組件、區域或區段之間延伸的單一通道。然而，應瞭解，單一通道可表示多個細胞測量通道及如熟悉本技藝者可想到的各種可能的通道組構。
在某些具體例中，袋916及926可為相同或實質上相同的收集袋。另外，在一些具體例中，袋916及926各自適用作為收集袋及引入袋中之兩者或任一者。在一實施例中，袋916可自基板402拆卸下來，且用作為引入袋，與袋926類似，用以將收集於袋916中的細胞(或另一細胞樣品)引入在另一個微流體裝置上之另一個細胞測量分析中，或引至細胞測量晶片900上。在另一實施例中，將細胞傳遞至晶片900上之分析區段412中的袋926中可包含先前自另一程序所收集的細胞。在另一實施例中，將細胞傳遞至晶片900上之分析區段412中的袋926，可先前自另一個細胞測量程序收集了不同細胞，將彼等不同細胞傳遞至某一位置，且接受現存之細胞樣品以引至晶片900上。在替代性具體例中，袋916及926可在一次使用後廢棄，由此，在該等袋收集細胞樣品或傳遞細胞樣品後，該等袋即可被丟棄。
袋916及/或926可將營養物、試劑及/或其他化學物質提供至該等袋中所包含之細胞，以飼養細胞、使其保持存活且保持功能，及/或將袋中的細胞長時間固定於當前狀態，以保持細胞樣品之完整性，以便醫學專家以後觀察或測試。在一些具體例中，特定收集袋中之營養物、試劑及/或其他化學物質可使冷凍細胞之製備變得便利。
如在所例示之具體例中，袋916及/或926可分別經由連接埠或元件918及928可移除地連接至基板402。在其他具體例中，袋916及/或926可移除自如地直接連接至基板402上之細胞測量通道。為簡單起見，圖9之例示顯示一個腔室414、一個收集袋916、及一個引入袋926；然而，應瞭解，微流體裝置可包括更多腔室414、收集袋916、及/或引入袋926，如一般熟悉本技藝者可想到的。另外，腔室414、收集袋916、及/或引入袋926可被安置於基板402上之除如圖9中所例示外的其他地方，如一般熟悉本技藝者可想到的。此外，袋916及926以及腔室414可呈如一般熟悉本技藝者可想到的各種不同形狀及尺寸。
具有含整合的鞘液供應的無菌收集袋的微流體裝置：在某些具體例中，本發明大體上針對用於收集細胞、及經由微流體裝置上之無菌收集袋系統而供應鞘液的系統。該袋系統不僅允許儲存、保存及輸送微流體裝置(諸如，細胞測量晶片)上所分析的細胞，而且，亦允許供應鞘液，其可被引至微流體裝置上，並與待分析之流體樣品組合，以在各流體之間形成所規定的流動(諸如，層流)。在某些具體例中，細胞測量分析為流動式細胞測量分析或影像細胞測量分析。圖10例示微流體裝置1000。除如下文所論述的內容外，裝置1000實質上類似於圖4之裝置400，且類似的元件符號用於指示類似的組件。
圖10例示系統1000，在其中，流體樣品中所包含的來自於連接至輸入埠410的細胞供應源(未圖示)的細胞，穿過基板402中之通道1008，且與通道1009中之鞘液供應源組合，而該鞘液係由袋1016所供應。在某些具體例中，待分析的流體樣品被引入鞘液之中心或核心中，以在兩種不同的流體之間形成層流，且藉由防止流體樣品接觸細胞測量通道壁，來防止其沿著該等壁而積累，如上文關於圖1所論述的。該物質係在細胞測量分析區段412中進行分析(分析區段412中進行的具體操作對於本發明並不重要)。根據所執行之分析的結果，樣品流體/鞘液組合中之細胞，可被分選至一或多個不同的孔或腔室414及/或一或多個不同的無菌收集袋1016中。收集於無菌收集袋1016中的細胞可例如被儲存及保存於該袋中，以供研究者或醫學專家以後觀測、獲取影像或測試，及/或可經由收集袋輸送至不同位置或傳遞至不同程序。為了簡單及便於例示，圖10顯示在晶片1000之諸組件、區域或區段之間延伸的單一通道。然而，應瞭解，單一通道可表示多個細胞測量通道及如熟悉本技藝者可想到的各種可能的通道組構。
如所例示的，袋1016包含收集隔室1020及鞘液供應隔室1022。在所例示之實施例中，細胞在分析區段412中經過分析後，根據細胞之不同特徵，細胞可被分選至腔室414或無菌收集袋1016之收集隔室1020中。細胞可根據細胞之預定的將來用途而被分選至腔室414或袋1016中。舉例而言，具有相同特徵或表型之細胞可被分選至腔室414中，而在其中被固定以用於觀測，且被分選至袋1016中，而其中保持有活力的狀態以經歷其他功能測量，或被用於基於細胞的治療程序。或者，與分選方法相反，細胞可根據體積而被存放於腔室414及/或袋1016中。
收集袋1016係藉由分隔壁1018之存在而形成為具有至少兩個隔室1020及1022。收集袋1016之鞘液供應隔室1022包括待引入晶片1000之通道1009中的鞘液供應源。在某些具體例中，管1028自袋1016之隔室1022引至與通道1009相連通的引入埠413。埠413可為如一般熟悉本技藝者可想到的任何適當的流體連接及引入手段。在其他具體例中，管1028直接引入通道1009中，因而埠413不存在。鞘液供應係以如熟悉本技藝者可想到的任何適當的方式，諸如，經由使用泵(未圖示)，穿過管1028。在某些具體例中，隔室1020與1022並不流體連通，以致，收集於隔室1020中之經過分選及分離的細胞不會與隔室1022中之鞘液供應發生混合。因此，袋1016可由適合的無孔材料構成。
為簡單起見，圖10之例示顯示單一的腔室414及單一的袋1016；然而，應瞭解，微流體裝置可包括更多腔室及/或袋，如一般熟悉本技藝者可想到的。在一替代性具體例中，微流體裝置可僅包括一或多個無菌收集袋1016，而腔室414不存在。另外，袋1016係顯示為在晶片1000之底表面402a下方延伸；然而，亦應瞭解，袋1016可被安置於晶片上之其他地方，如一般熟悉本技藝者可想到的。此外，袋1016可呈如一般熟悉本技藝者可想到的各種不同的形狀及尺寸，而圖10中所例示之袋1016僅為許多可能的形狀及尺寸中之一個非限制性例子。
如在所例示之具體例中，袋1016可經由連接埠、管、或元件419可移除地連接至晶片1000。連接元件419可為如一般熟悉本技藝者可想到的任何適當的連接手段。連接元件419僅與隔室1020連通，而不與隔室1022連通。在其他具體例中，袋1016可移除地直接連接至引自分析區段412之流動通道，因而連接元件419不存在。一旦區段412之分析完成且細胞已經被分選至腔室414或袋1016之隔室1020中，整個袋1016或僅有隔室1020(例如，藉由製造由兩個可分離的層所構成的分隔壁1018)便可自晶片1000拆卸下來以輸送細胞，或其可暫時、半永久地或永久地保持連接至晶片1000，以儲存細胞以供以後進行細胞之成像、觀測、輸送、處理、分析或其他預定應用。在細胞經由袋1016(或其隔室1020)輸送之情形下，細胞可被輸送至例如儲存位置或者另一程序或分析位置。
在一些具體例中，袋1016之收集隔室1020中可包含必要的營養物、試劑及/或其他化學物質，以將袋1016中的細胞固定於當前狀態，且使其長時間保持存活且保持功能，由此保持細胞樣品之完整性，以供研究者或醫學專家以後觀察或測試。以此方式，細胞之外觀或形態實質上保持與其被分選時相同的狀態。此程序保持所分選及分離的細胞之完整性，實質上防止細胞分解，且由此保存可能指導細胞分選的細胞之形態特徵。在一些具體例中，營養物、試劑及/或其他化學物質使細胞保持天然的有活力狀態，以致其可被置放於培養物中，或用於其他功能測量，或用於基於細胞之治療程序中。在一些具體例中，袋1016之收集隔室1020中的營養物、試劑及/或其他化學物質，可使冷凍細胞之製備變得便利，諸如，藉由將袋1016(或隔室1020)置放於例如自動化細胞低溫裝置中來冷凍該袋。
另外，作為將營養物、試劑及/或其他化學物質置放於隔室1020中之替代，或除了將營養物、試劑及/或其他化學物質置放於隔室1020中外，供應於袋1016之隔室1022中的鞘液可包含營養物、試劑及/或其他化學物質，以有益於流體樣品中之細胞。在某些具體例中，袋1016之一個或兩個隔室中可預先包裝有必要的營養物、試劑及/或化學物質。
[具有鞘液流以防止蛋白質積累的微流體裝置]
在某些具體例中，本發明大體上針對微流體裝置，諸如，細胞測量晶片，設置成使包圍流體樣品的鞘液在細胞測量分析之前、期間中、及之後，以規定的流動方式(諸如，層流)通過該裝置之細胞測量通道。在非限制性實施例中，細胞測量分析可為流動式細胞測量術或影像細胞測量術。鞘液在整個裝置(包括在通道轉變處)中始終包圍流體樣品，此係藉由在兩種不同的流體之間維持所規定的流動、且防止或減少渦流而實現。因此，鞘液與細胞測量通道之內壁相接觸，以減少蛋白質或其他產生阻力之物質沿壁積累。
圖11及12例示一種系統1100，其用於在整個細胞測量程序中提供及維持包圍流體樣品的鞘液之間的規定流動。在某些具體例中，欲經由細胞測量程序分析的物質為源自於樣品供應源1110之流體中的細胞。如圖11中大體顯示的，樣品流體穿過形成於基板1102中之通道1108，且與通道1109中源自於鞘液供應源1111的鞘液匯合。此後，樣品流體在細胞測量分析區段1112中進行分析(分析區段1112中進行的具體操作對於本發明並不重要)。
根據所執行之分析的結果，基於細胞之不同特徵，流體樣品中之細胞可被選擇地分選至不同的腔室1114及1116中。細胞可根據細胞之預定的將來用途而被分選至不同孔或腔室1114、1116中。舉例而言，具有相同特徵或表型之細胞可被分選至一個孔中，而在其中被固定以用於觀測，且被分選至另一個孔中，而其中保持有活力的狀態以經歷其他功能測量。或者，與分選方法相反，細胞可根據體積而被存放於孔或腔室1114、1116中。或者，在分析完成後，可使細胞離開晶片1100。為了簡單及便於例示，圖11顯示在晶片1100之諸組件、區域或區段之間延伸的單一通道。然而，應瞭解，單一通道可表示多個細胞測量通道及如熟悉本技藝者可想到的各種可能的通道組構。
參照圖12，流體樣品1232穿過通道1108，且經由引入埠1220而進入通道1109。在某些具體例中，引入埠1220為通道1108之末段，該末段之直徑變窄，以將預定量之流體樣品1232引入鞘液1230之中心或核心。然而，應瞭解，流體樣品1232可以如一般熟悉本技藝者可想到的適當方式引入鞘液1230中。如圖12中所例示的，鞘液1230穿過通道1109，且由於流體樣品1232之引入而向通道1109之壁移動。因此，鞘液1230與流體樣品1232被引導成以平行的層形式流動，而各層之間的破壞極小或無破壞，或者稱為層流。
為了維持鞘液1230沿著通道1109之壁流動以防止在壁上積累，層流在晶片1100之整個通道中皆得到保持，且渦流被減至最少或完全避免。因此，層流在通過晶片1100上所存在的通道轉變時亦得以維持。在圖12中所例示之實施例中，通道1109分成通道1109a及1109b，而樣品流體/鞘液組合在各通道之間係藉由導流器1215導流。在某些具體例中，導流器1215為一個對流體流進行導流的機構，其對液流引起極少渦流或不會引起渦流，由此維持兩種不同流體之間的層流。在一實施例中，導流器1215可為一種壓電裝置，其可用於導流鞘流/樣品流組合，而不影響層流，且因此不會使該組合流產生渦流。壓電致動元件能夠實質上阻斷流向通道1109a或1109b中之一者的液流，以導流該液流。在另一實施例中，氣泡可由在通道1109之一側上的埠***該通道中，以延伸至該通道內部且導流液流，具有極少渦流或無渦流。在該等具體例中，延伸至通道1109中的氣泡之表面基本上會代替通道壁，且由此使有效通道壁移向通道1109之中心。此可將液流導入下游位置之分叉通道段，諸如，通道1109a或1109b。在又一實施例中，通道1109之壁可具有可變形區段，其用於以與氣泡相同的方式導流液流。
在許多情況下，維持鞘液1230與樣品流體1232之間的層流很重要。在一實施例中，在樣品流體為血液之情況下，當血液與細胞測量通道壁接觸時，血液中之蛋白質可能會沿該等壁積累。將血液引入鞘液之中心或核心且維持彼層流，可防止或減少血液與細胞測量通道壁之間的接觸。此程序使細胞測量通道壁上之積累減少，藉此減小沿細胞測量通道壁所遇到的摩擦力及阻力。該摩擦力易於破壞層流，且最終會導致通道1109之堵塞。
[併入酶或清潔劑以保持通道潔淨的微流體裝置]
本發明之某些具體例大體上針對微流體裝置，其設置成在流體樣品(或鞘液，若存在的話)中包括酶或其他適當的清潔劑材料，以清潔微流體裝置上之細胞測量通道，且由此維持通道中之平穩流體流動。在非限制性實施例中，細胞測量分析可為流動式細胞測量術或影像細胞測量術。
圖13例示微流體裝置1300，其允許將酶或其他適當的清潔劑材料引入形成於基板1302中的通道。在某些具體例中，欲經由細胞測量程序分析的物質為來源於細胞樣品1310之流體中的細胞。來自細胞樣品1310的細胞經由以流體耦接至流動通道1308的輸入埠1313而輸入至基板1302。在提供鞘液之具體例中，來自供應源1311的鞘液經由以流體耦接至流動通道1309的輸入埠1315而輸入至基板1302。細胞樣品流體1310穿過通道1308，且與通道1309中之鞘液1311匯合。在其他具體例中，鞘液可不存在。此後，樣品流體在細胞測量分析區段1312中進行分析(分析區段1312中進行的具體操作對於本發明並不重要)。
根據所執行之分析的結果，基於細胞之不同特徵，樣品材料中之細胞可使用導流器418選擇地分選至不同腔室1314及1316中。細胞可根據細胞之預定的將來用途而被分選至不同的孔或腔室1314、1316中。舉例而言，具有相同特徵或表型之細胞可被分選至一個孔中，而在其中被固定以用於觀測，且被分選至另一個孔中，而其中保持有活力的狀態以經歷其他功能測量。或者，與分選方法相反，細胞可根據體積而被存放於孔或腔室1314、1316中。或者，在分析完成後，可使細胞離開基板1302。為了簡單及便於例示，圖13顯示在基板1302之諸組件、區域或區段之間延伸的單一通道。然而，應瞭解，單一通道可表示多個細胞測量通道及如熟悉本技藝者可想到的各種可能的通道組構。
為了幫助清潔基板1302上之通道(諸如，通道1308及1309)且維持整個晶片中之平穩流體流動，一或多種酶或其他適當的清潔劑材料1306，可在進入細胞測量通道中之前，被引入細胞樣品1310及鞘液1311中之一者或兩者中。酶可降低生物反應之活化能，且由此可顯著增加反應速率。因此，酶可適用於清潔劑或其他清潔材料中。用於清潔劑中的例示性酶包括蛋白酶、澱粉酶、脂肪酶、及纖維素酶。然而，應瞭解，任何適當的酶或清潔劑材料均可用於清潔細胞測量通道之內壁。儘管圖13之示意性例示顯示出收容來自單一來源的酶或清潔劑材料1306的細胞樣品1310及鞘液1311，但應瞭解，在某些具體例中，細胞樣品1310及鞘液1311可收容不同的酶或清潔劑材料，或可收容來自各別來源的相同的酶或清潔劑材料。
在某些具體例中，酶或清潔劑材料1306有助於防止蛋白質或其他產生阻力的物質沿細胞測量通道壁積累。在一特定實施例中，在樣品流體為血液之情況下，當血液與細胞測量通道壁接觸時，血液中之蛋白質可能會沿著該等壁而積累。將酶或清潔劑材料1306引入血液樣品及/或鞘液中，由此，當流體通過細胞測量通道時，可藉由清潔通道壁來減少或消除血液中之蛋白質沿該等壁的積累。減少細胞測量通道壁上之積累將減小樣品流體沿著該等壁所遇到的摩擦力及阻力。該摩擦力易於破壞該流動，且最終會導致通道之堵塞。
在本文所揭示之所有具體例中，使用在基板上的微流體裝置將提供許多優點，其中一個優點在於：該微流體裝置可被處理成拋棄式零件，允許將新的微流體裝置用於分選每一新的細胞樣品。因為樣品所流過的硬體大多可被簡單棄置，所以，此舉極大地簡化了分選設備之處理，且降低為了防止分選階段之間的交叉污染所作的設備清潔之複雜性。該微流體裝置亦特別適於在棄置之前進行滅菌(諸如，藉由γ照射)。
雖然本發明已在圖式及前述描繪中得以詳細例示及描繪，但該等圖式及前述描述應視為具例示性而非限制性，應瞭解，僅較佳具體例已被顯示及描繪，且在本發明之精神範圍內的所有變化及修改均希望受到保護。
相關申請案之參考引用：本申請案主張以下申請案之權益：2009年7月6日申請之美國臨時專利申請案第61/223,089號、2009年7月6日申請之美國臨時專利申請案第61/223,090號、2009年7月6日申請之美國臨時專利申請案第61/223,091號、2009年7月7日申請之美國臨時專利申請案第61/223,399號、2009年7月7日申請之美國臨時專利申請案第61/223,400號、2009年7月7日申請之美國臨時專利申請案第61/223,401號、2009年7月6日申請之美國臨時專利申請案第61/223,094號、2009年7月7日申請之美國臨時專利申請案第61/223,402號、2009年7月7日申請之美國臨時專利申請案第61/223,404號，所有申請案均以全文引用的方式併入本文中。
10．．．微流體裝置
12．．．基板
14．．．流體流動通道
16．．．埠
18．．．埠
20．．．(出口)埠
22．．．流體流動通道
24．．．樣品注射管
200．．．(微流體)裝置；晶片
202．．．基板
210．．．埠
211．．．流動通道；分選通道
212．．．(分析)區段；(執行細胞測量)裝置
214．．．腔室；(樣品)孔
216．．．腔室；(樣品)孔
218．．．導流器
220．．．(滅菌)貯存器；開口孔；(樣品)貯存器
222．．．閥
302．．．蓋子
304．．．黏著劑
306．．．彈性元件
308．．．導軌
400．．．(微流體)裝置；晶片
402．．．基板；晶片
402a．．．(基板、晶片)底表面
410．．．(輸入)埠
411．．．流動通道；分選通道
412．．．(分析)區段
413．．．(輸入)埠；引入埠
414．．．孔；腔室
416．．．無菌收集袋
418．．．導流器
419．．．連接埠；(連接)元件
500．．．(微流體)裝置
516．．．(雙重腔室)袋
520．．．內部多孔袋；內袋
522．．．外部無孔袋；外袋
600．．．(微流體)裝置；(微流體)系統；晶片
616．．．吸管
622．．．無孔外袋；(外)袋
700．．．(微流體)裝置；晶片；(微流體)系統
716．．．無菌收集袋；(雙重腔室)(收集)袋
720．．．內部多孔袋；內袋
722．．．外部無孔袋；外袋
730．．．廢料埠
732．．．管
740．．．引入埠
742．．．管
800．．．(微流體)裝置；(微流體、收集)系統
802．．．基板
820．．．腔室；孔
820a．．．底表面
822．．．廢料收集袋；(收集)袋
830．．．廢料埠
832．．．管
840．．．引入埠
842．．．管
900．．．(微流體)裝置；(微流體)系統；(細胞測量)晶片
916．．．(無菌收集)袋；收集袋
918．．．連接埠；連接元件
926．．．(收集)袋；引入袋
928．．．連接埠；連接元件
1000．．．(微流體)裝置；(微流體)系統；晶片
1008．．．通道
1009．．．通道
1016．．．(無菌收集)袋；收集袋
1018．．．分隔壁
1020．．．(收集)隔室
1022．．．(鞘液供應)隔室
1028．．．管
1100．．．(微流體)裝置；(微流體)系統；晶片
1102．．．基板
1108．．．通道
1109．．．通道
1109a．．．通道
1109b．．．通道
1110．．．樣品供應源
1111．．．鞘液供應源
1112．．．分析區段
1114．．．腔室；孔
1116．．．腔室；孔
1215．．．導流器
1220．．．引入埠
1230．．．鞘液
1232．．．流體樣品；樣品流體
1300．．．微流體裝置
1302．．．基板
1306．．．清潔劑材料；酶料
1308．．．(流動)通道
1309．．．(流動)通道
1310．．．細胞樣品(流體)
1311．．．供應源；鞘液
1312．．．分析區段
1313．．．輸入埠
1314．．．腔室；孔
1315．．．輸入埠
1316．．．腔室；孔
圖1為先前技術之微流體裝置之透視立體圖。
圖2為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
圖3A至D為用於在微流體裝置上形成滅菌貯存器之例示手段之示意透視立體圖。
圖4為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
圖5為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
圖6為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
圖7為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
圖8為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
圖9為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
圖10為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
圖11為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
圖12為圖11之微流體裝置之示意特寫剖面圖。
圖13為本發明具體例之微流體裝置之示意透視立體圖。
200．．．(微流體)裝置；晶片
202．．．基板
210．．．埠
211．．．流動通道；分選通道
212．．．(分析)區段；(執行細胞測量)裝置
214．．．腔室；(樣品)孔
216．．．腔室；(樣品)孔
218．．．導流器
220．．．(滅菌)貯存器；開口孔；(樣品)貯存器
222．．．閥

Claims (10)

  1. 一種微流體裝置，包含：基板；入口埠，形成於該基板中；微流體流動通道，具有第一端及第二端，該流動通道形成於該基板中，該入口埠流體耦接至該流動通道之第一端及第二端之間的中間位置，其中，該流動通道延伸穿過該基板之一部分，而此部分適用於對流入該流動通道的細胞便利地進行細胞測量分析；滅菌貯存器，包含形成於該基板中的孔，該滅菌貯存器係流體耦接至該入口埠上游之該流動通道的第一端；及物質，裝設於該滅菌貯存器中，當該物質自該滅菌貯存器流入該流動通道中時，該物質可用於對該流動通道滅菌。
  2. 如申請專利範圍第1項之微流體裝置，其中，另包含：閥，裝設於該滅菌貯存器與該流動通道之間；其中，當該閥處於打開位置時，流體可自該滅菌貯存器流至該流動通道，而且，當該閥處於關閉位置時，流體則被阻止自該滅菌貯存器流至該流動通道。
  3. 如申請專利範圍第1項之微流體裝置，其中，另包含：輸入埠，流體耦接至該流動通道。
  4. 如申請專利範圍第3項之微流體裝置，其中，另包含：第一樣品孔，流體耦接至該流動通道；第二樣品孔，流體耦接至該流動通道；及導流器，具有耦接至該流動通道的導流器輸入部、耦接至該 第一樣品孔的第一導流器出口、及耦接至該第二樣品孔的第二導流器出口，而該導流器係具有第一位置及第二位置；其中，當該導流器處於第一位置時，該導流器可用於使該流動通道中之流體流至該第一樣品孔；且其中，當該導流器處於第二位置時，該導流器可用於使該流動通道中之流體流至該第二樣品孔。
  5. 如申請專利範圍第4項之微流體裝置，其中，該導流器係選自於由以下組成之群：壓電裝置、氣泡嵌入手段、及磁力致動的偏流器。
  6. 如申請專利範圍第1項之微流體裝置，其中，該滅菌貯存器之位置係選自於由以下組成之群：在該基板上、及在該基板中。
  7. 如申請專利範圍第1項之微流體裝置，其中，該物質係選自於由以下組成之群：漂白劑、及次氯酸鈉。
  8. 如申請專利範圍第1項之微流體裝置，其中，另包含：蓋子，附加至該基板，且實質上密封該孔。
  9. 一種偵測樣品中之粒子的方法，此方法包含以下步驟：a)設置一個微流體裝置，該微流體裝置包含：基板；入口埠，形成於該基板中；流動通道，形成於該基板中，用於輸送液態樣品，該流動通道具有第一端及第二端，該入口埠流體耦接至該流動通道之第一端及第二端之間的中間位置；滅菌貯存器，包含形成於該基板中的孔，該滅菌貯存器係 流體耦接至該入口埠上游之該流動通道的第一端；滅菌物質，裝設於該滅菌貯存器中；及閥，裝設於該滅菌貯存器與該流動通道之間；b)使該樣品流過該流動通道；及c)打開該閥，以致該包含在該滅菌貯存器中的滅菌物質可流過該流動通道，藉此對該流動通道滅菌。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中，該滅菌物質係選自於由以下組成之群：漂白劑、及次氯酸鈉。
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