CN101528731A - 具有AuroraA选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式[1]所示的化合物、或其可药用的盐或酯。[式中，R1为氢原子、F、CN等，R1′为氢原子或可被取代的低级烷基，R2为O、S、SO、SO2等，R3为可被取代的苯基，X1、X2、和X3各自独立，为CH、N等，X1、X2和X3中，N的数目为0个－1个，W为右述基团，其中，W1、W2、和W3各自独立，为CH、N等]。
Description
技术领域
本发明在医药领域中有用，更具体地说，本发明涉及根据AuroraA选择性抑制作用而抑制肿瘤细胞的增殖、发挥抗肿瘤效果的新型氨基吡啶衍生物，以及含有该氨基吡啶衍生物的AuroraA选择性抑制剂和抗癌药。
背景技术
Aurora激酶是细胞***有关的丝氨酸/苏氨酸激酶。目前已知Aurora激酶有A、B、C三种亚型，互相具有极高的类似性(同源性)。AuroraA与中心体的成熟和分配、以及纺锤体的形成有关。而AuroraB可能与染色体的聚集、配对、纺锤体的关卡以及细胞质***有关[Nat.Rev.Mol.CellBiol、第4号、842-854页]。AuroraC与AuroraB相互作用，发挥同样的功能[J.Biol.Chem、Epub ahead(2004)]。目前，由于AuroraA的高表达在很多癌细胞中得到确认，以及如果在正常细胞中高表达AuroraA，则会转化啮齿类的正常细胞株，因此AuroraA作为癌症基因的一种，被认为是抗癌药的优选的靶[EMBO J、第17号、3052-3065页(1998)]。
有报道指出：AuroraA高表达的癌细胞具有紫杉醇抗性[Cancer Cell、第3卷、51-62页(2003)]。而关于Aurora激酶抑制剂，由于亚型之间的高类似性或蛋白结构分析等，很难开发亚型选择性的药物，目前已知有ZM447439等同时抑制AuroraA、AuroraB的药物的报告[J.Cell Biol、第161号、267-280页(2003)；J.Cell Biol、第161号、281-294页(2003)；Nat.Med、第10号、262-267页(2004)]，但尚未见AuroraA选择性药物的相关报道。即，这些报告中只是公开了将同时抑制AuroraA、AuroraB的药物以单一制剂的形式给予时的抗癌效果。并且还同时报道了：在同时抑制AuroraA和AuroraB的药物中，Aurora激酶抑制作用同时使紫杉醇的作用减弱的结果[J.Cell Biol、第161号、281-294页(2003)]。
其中也提到了过去关于具有Aurora激酶抑制作用的化合物的专利申请(国际公开第02/057259号说明书、美国专利第6664247号说明书等)，还有关于氨基吡啶衍生物的专利申请(美国专利第6586424号说明书等)。在上述状况下，本发明人提出了关于具有优异的AuroraA选择性抑制作用的氨基吡啶衍生物的申请(国际公开第2006/046734号说明书)。
发明内容
本发明要解决的课题是创建一种显示优异的AuroraA选择性抑制作用、还显示基于该作用的细胞增殖抑制作用，同时与其它抗癌药联合用药可以发挥协同作用的新型氨基吡啶衍生物。本发明要解决的课题还是创建一种通过口服给予可显示优异的AuroraA选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物。
本发明人为解决上述课题，广泛地合成了新型的氨基吡啶衍生物，发现下述通式[I]所示的化合物显示优异的AuroraA选择抑制作用、以及基于该作用的细胞增殖抑制作用，同时通过与其它抗癌药联合用药，可发挥协同作用，从而完成了本发明。对于目前在紫杉醇等现有的抗癌药中从其副作用或抗药性等考虑、不使用足够的量即无法治愈的癌症，通过口服给予本发明的化合物，或者将本发明的化合物与其它抗癌药联合用药，有望获得优异的抗癌效果(包括增强其它抗癌药的作用)、以及副作用的减轻效果。
即，本发明涉及通式[I]所示化合物或其可药用的盐或酯。
[式中，
R1为氢原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2′、NRa3CORa3′、CONRa4ORa4′、NRa5CONRa5′Ra5″、NRa6COORa6′、SO2NRa7Ra7′、NRa8SO2Ra8′、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、NRa12Ra12′、可被取代的低级烷基、或可被取代的杂环基，(其中，
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6和Ra8各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基，
Ra2、Ra2′、Ra5′、Ra5″、Ra7、Ra7′、Ra12和Ra12′各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基，其中，Ra2和Ra2′、Ra5′和Ra5″、Ra7和Ra7′、以及Ra12和Ra12′各自独立，可与它们所结合的氮原子一起形成可被取代的杂环基，
Ra3′、Ra4′、Ra6′、Ra8′、Ra9、Ra10和Ra11各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基)；
R1′为氢原子、或可被取代的低级烷基；
R2为O、S、SO、SO2、NH、NRb或CRc1Rc2(其中，Rb为可被取代的低级烷基，Rc1和Rc2相同或不同，为氢原子或可被取代的低级烷基)；
R3为可被取代的苯基；
X1为CH、CX1a或N(其中，X1a为可被取代的低级烷基)；
X2为CH、CX2a或N(其中，
X2a为低级烷基，或者
X2a为选自<取代基组A1>的取代基、或可被1个或2个以上选自<取代基组A1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基(其中，<取代基组A1>为卤素原子、氰基、羟基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可被1个或2个以上羟基取代的低级烷氧基、低级烷硫基、以及低级烷基磺酰基)，或者
X2a为COORx1、CONRx2Rx3、NHCORx1、NHCONRx2Rx3、NHSO2NRx2Rx3、NRx4Rx5或CH2NRx4Rx5(其中，
Rx1为氢原子或可被取代的低级烷基，
Rx2和Rx3相同或不同，为氢原子、可被取代的低级烷基或环烷基，或者Rx2和Rx3与它们所结合的氮原子一起形成可被取代的、含有选自N、O和S的至少一个原子的5元环或6元环的脂族杂环基，
Rx4和Rx5相同或不同，为氢原子、可被取代的低级烷基或环烷基)，或者
X2a为可被取代的、含有选自N、O和S的至少一个原子的5元环或6元环的脂族杂环基(其中，与该脂族杂环基的同一碳原子结合的2个氢原子可被氧代基取代，构成该脂族杂环基的环的相邻的2个碳原子可以形成双键)、或可被该脂族杂环基取代的低级烷基，或者
X2a为可被取代的、含有选自N、O和S的至少一个原子的5元环或6元环的芳族杂环基，或者可被该芳族杂环基取代的低级烷基)；
X3为CH、CX3a或N(其中，X3a为可被取代的低级烷基)；
X1、X2和X3中，N的个数为0个-1个；
W为以下基团：
(其中，
W1为CH、N、NH、O或S，
W2为CH、CW2a、N、NW2b、O或S(其中，W2a和W2b相同或不同，为氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数为1-2个的低级烷基、碳原子数为3-5个的环烷基、或可被1个或2个以上卤素原子取代的碳原子数为1-2个的低级烷基)，
W3为C或N，
W1、W2、W3中的至少一个为碳原子，但W1、W2、W3中的两个不同时为O和S)]。
本发明涉及在癌症治疗中用于同时、分别或依次给予的组合制剂，是含有下述两种分别的制剂的组合制剂：
*与可药用的载体或稀释剂一起含有上述通式[1]所示化合物或其可药用的盐或酯的制剂；以及
*与可药用的载体或稀释剂一起含有选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、以及其它抗癌药的抗癌药或其可药用的盐或酯的制剂(其中，
抗癌性烷化剂为N-氧化氮芥(ナイトロジェン マスタ一ド N-オキシ)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷诺氮芥、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀，
抗癌性代谢拮抗剂是甲胺蝶呤、6-巯基嘌呤苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、喃氟啶、去氧氟尿苷(ドキシフルリジン)、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(シタラビンオクホスファ一ト)、依诺他宾、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠(ペメトレクスド ジソディウム)，
抗癌性抗生素是放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、新制癌菌素(ネオカルチノスタチン)、博来霉素、培来霉素、丝裂霉素C、阿克拉霉素、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯替马拉美、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星，
来自植物的抗癌药是长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐山、多西他赛、紫杉醇或长春烯碱，
抗癌性铂配位化合物是顺铂、碳铂、奈达铂或奥沙利铂，
抗癌性喜树碱衍生物是伊立替康、拓扑替康或喜树碱，
抗癌性酪氨酸激酶抑制剂是吉非替尼(ゲフィチニブ)、伊马替尼(イマチニブ)、索拉非尼(ソラフェニブ)、舒尼替尼(スニチニブ)、达沙替尼(ダザチニブ)或埃罗替尼(エルロチニブ)，
单克隆抗体是西妥昔单抗(セツキシマブ)、利妥昔玛、贝伐单抗(ベバシズマブ)、阿仑单抗(アレムツズマブ)或司徒曼布，
干扰素是干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1，
生物学应答调节剂是云芝多糖、香菇多糖、裂裥多糖、沙培林或乌苯美司，
1.其它抗癌药是米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸、阿法赛特(アレファセプト)、阿法达比泊汀(ダルベポエチン アルファ)、阿那曲唑(アナストロゾ一ル)、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群(フルベストラント)、培加尼布八钠(ペガプタニブ オクタソディウム)、地尼白介素(デニリュ一キン ジフティトクス)、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米(ボルテゾミブ)、卡陪他滨、性瑞林)。
本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于：与可药用的载体或稀释剂一起含有上述通式[I]所示化合物或其可药用的盐或酯、以及选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物学应答调节剂以及其它抗癌药(这里，各抗癌药的定义与上述相同)的抗癌药或其可药用的盐或酯。
本发明还涉及癌症治疗方法，其特征在于：将治疗有效量的上述通式[I]所示化合物或其可药用的盐或酯与选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物学应答调节剂以及其它抗癌药(这里，各抗癌药的定义与上述相同)的治疗有效量的抗癌药或其可药用的盐或酯组合，同时、分别或依次给予。
本发明又涉及AuroraA选择性抑制剂在制备癌症治疗药物中的应用、以及与抗癌药组合的AuroraA选择性抑制剂在制备癌症治疗药物中的应用，本发明还涉及治疗哺乳类(特别是人)的癌症的方法，其特征在于：对该哺乳类给予治疗有效量的AuroraA选择性抑制剂；本发明又涉及治疗哺乳类(特别是人)的癌症的方法，其特征在于：将治疗有效量的AuroraA选择性抑制剂与治疗有效量的抗癌药组合给予该哺乳类。
本发明涉及含有AuroraA选择性抑制剂作为有效成分的癌症治疗药、以及与抗癌药一起含有AuroraA选择性抑制剂作为有效成分的癌症治疗药。
本说明书中所述的符号和术语如下说明。
上式(I)中的“低级烷基”是指碳原子数1-6个的直链状或支链状烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
上式(I)中的“环烷基”是3元-8元的脂族环状基团，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
上式(I)中的“杂环基”是指芳族杂环基和脂族杂环基。其中，“芳族杂环基”是指除碳原子之外还含有至少1个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的芳族杂环基，例如有5元-7元单环式杂环基、以及其上稠合有3-8元环的稠环式杂环基，具体有：噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异吲哚基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。“脂族杂环基”是指除碳原子以外还含有至少1个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子、含有单环或2环-3环稠合环的饱和或不饱和脂族杂环基，例如有：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、四氢呋喃基、咪唑烷基、硫代吗啉代基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
上式(I)中的“5元环或6元环的脂族杂环基”是指除碳原子以外还含有至少1个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元脂族环状基团，例如有：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、四氢呋喃基、咪唑烷基、硫代吗啉代基等。脂族杂环基中，与同一个碳原子结合的2个氢原子可被氧代基取代，构成该脂族杂环基的环的相邻的2个碳原子可以形成双键。
上式(I)中的“5元环或6元环的芳族杂环基”是指除碳原子之外还含有至少1个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元芳族环状基团，例如有噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基等。
上式(I)中的“卤素原子”例如有：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中例如优选氟原子、氯原子或溴原子。
上式(I)中的“低级烷基氨基”是指上述“低级烷基”在氨基上N-取代而成的基团，例如有：N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-戊基氨基、N-己基氨基等。
上式(I)中的“二低级烷基氨基”是指上述“低级烷基”在氨基上N，N-二取代而成的基团，例如有：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二异丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基等。
上式(I)中的“低级烷基磺酰基”是指上述“低级烷基”与磺酰基结合的而成的基团，例如有：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丁基磺酰基等。
上式(I)中的“低级烷基磺酰基氨基”是指上述“低级烷基磺酰基”在氨基上N-取代而成的基团，例如有甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基等。
上式(I)中的“低级烷氧基”是指“低级烷基”与氧原子结合而成的基团，例如有：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等。
上式(I)中的“低级烷氧基羰基”是指上述“低级烷氧基”与羰基结合而成的基团，具体例如有：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基等。
上式(I)中的“低级烷氧基羰基氨基”是指上述“低级烷氧基羰基”在氨基上N-取代而成的基团，具体例如有：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、新戊氧基羰基氨基、己氧基羰基氨基、异己氧基羰基氨基等。
上式(I)中的“低级烷酰基”是指上述“低级烷基”与羰基结合而成的基团，优选碳原子数1-5个的烷基与羰基结合而成的基团，例如有：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、戊酰基等。
上式(I)中的“低级烷酰基氧基”是指上述“低级烷酰基”与氧原子结合而成的基团，例如有：乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰基氧基、异戊酰基氧基、新戊酰基氧基、戊酰基氧基等。
上式(I)中的“低级烷硫基”是指上述“低级烷基”与硫原子结合而成的基团，例如有：甲硫基、乙硫基、丁硫基等。
本说明书中使用的“AuroraA选择性抑制剂”是与AuroraB相比，选择性地抑制AuroraA的化合物或药物。“AuroraA选择性抑制剂”优选为比AuroraB至少强10倍地抑制AuroraA的化合物或药物，进一步优选比AuroraB至少强100倍地抑制AuroraA的化合物或药物。
本说明书中使用的“其可药用的盐或酯”和“其可药用的载体或稀释剂”的说明如后所述。
本说明书中使用的术语“癌症治疗”是指对癌症患者给予抗癌药物，抑制癌细胞的增殖。优选所述治疗是可以使癌的增殖退缩，即，可以使可测定的癌的大小缩减。进一步优选所述治疗使癌完全消失。
本说明中使用的术语“癌”是指实体癌和造血器官癌。其中，实体癌例如有：脑肿瘤、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫癌、子***、肾盂·输尿管癌、膀胱癌、***癌、***癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织肉瘤等。而造血器官癌例如有：急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤等。
本说明书中使用的术语“制剂”包含口服制剂和非口服制剂。口服制剂例如有：片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等，而非口服制剂例如有溶液或混悬液等经灭菌的液体状制剂，具体为注射剂、输液剂等，优选静脉内注射剂或静脉内输液剂，进一步优选静脉内输液剂。
本说明书中使用的术语“组合制剂”是指含有用于在治疗时同时、分别或依次给予的2种以上的制剂所得到的制剂，它们可以形成所谓的试剂盒式的制剂或药物组合物。如上所述，再将1种以上制剂与在癌症治疗中使用的含有分别的两种制剂的组合制剂组合所得的制剂也包含在上述“组合制剂”中。
对于上述2种分别的制剂，还可以进一步组合1种以上制剂，该制剂是与可药用的载体或稀释剂一起，含有选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物学应答调节剂以及其它抗癌药(这里，各抗癌药的定义与上述相同)的至少1种以上抗癌药物或其可药用的盐或酯。这种情况下，又增加的1种以上的制剂可以与上述2种分别的制剂同时、分别或依次给予。例如，含有3种制剂的组合制剂有：含有上述通式(I)所示的化合物的制剂、含有5-氟尿嘧啶的制剂、以及含有亚叶酸的制剂。
上述组合制剂中，2种分别的制剂的其中任意一种或两种可以是口服制剂，还可以是一种为口服制剂，另一种为非口服制剂(注射剂或输液剂)。
本发明的“制剂”中，通常可将本发明化合物的治疗有效量与可药用的载体或稀释剂共同含有。该制剂技术对于本技术领域的技术人员来说是技术常识，是公知的。优选与可药用的载体或稀释剂一起，按照本领域所公知的很多方法制成口服制剂、静脉内输液用或注射用制剂。
本说明书中使用的术语“给予”是指在使用本发明的组合制剂时的非口服给予和/或口服给予，优选口服给予。即，给予组合制剂时，可以是两者均非口服给予，也可以是一种为非口服给予而另一种为口服给予，还可以是两种均口服给予。优选组合制剂的两种均口服给予。这里，“非口服给予”例如是静脉内给予、皮下给予、肌内给予等，优选静脉内给予。另外，三种以上的制剂组合给予时，至少一种制剂可以是非口服给予，优选静脉内给予，进一步优选静脉内输液或静脉内注射。三种以上的制剂组合给予时，可以均为口服制剂。
本发明的实施中，上述通式(I)所示的化合物可以与其它抗癌药物同时给予。还可以在给予上述通式(I)所示的化合物之后连续地给予其它抗癌药物，也可以在给予其它抗癌药物之后连续地给予上述通式(I)所示的化合物。还可以是给予上述通式(I)所示的化合物，间隔时间分别给予其它抗癌药物；也可以是给予其它抗癌药物，然后间隔时间分别给予上述通式(I)所示的化合物。对于所述给予顺序和给予间隔，本领域技术人员可根据所使用的含有上述通式(I)所示的化合物的制剂、以及含有与其联合使用的抗癌药物的制剂、需要治疗的癌细胞的种类、患者的状态等适当选择。例如，在给予上述通式(I)所示的化合物和紫杉醇或多西他赛时，优选首先给予紫杉醇或多西他赛，之后连续或间隔给予上述通式(I)所示的化合物。
本说明书中使用的“同时”是指在大致相同的时间内用于治疗，“分别”是指在不同的时间内分别用于治疗，例如指第一天将一种药物、第二天将另一种药物用于治疗的情况。“依次”是指按照顺序使用，例如首先使用一种药物，然后在规定时间后将其它药物用于治疗的情况。
本说明书中使用的“抗癌性烷化剂”是指具有抗癌活性的烷化剂，这里，“烷化剂”通常是指在将有机化合物的氢原子用烷基取代的烷基化反应中赋予烷基的物质。“抗癌性烷化剂”例如为：N-氧化氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷诺氮芥、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀等。
本说明中使用的“抗癌性代谢拮抗物质”是指具有抗癌活性的代谢拮抗物质，这里，“代谢拮抗物质”在广义上与对于生物体来说很重要的代谢物(维生素、辅酶、氨基酸、糖类等)在结构上或功能上类似，因此包含使其不能进行正常物质代谢的物质、或抑制电子传递***从而使其无法产生高能量中间产物的物质。“抗癌性代谢拮抗物质”例如为甲胺蝶呤、6-巯基嘌呤苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、喃氟啶、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他宾、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠等，优选5-氟尿嘧啶、S-1、吉西他滨等。
本说明书中使用的“抗癌性抗生素”是指具有抗癌活性的抗生素，这里，“抗生素”包含由微生物制备或通过有机合成制备、抑制微生物及其它生物细胞的生长及其功能的物质。“抗癌性抗生素”例如为放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培来霉素、丝裂霉素C、阿克拉霉素、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯替马拉美、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星等。
本说明书中使用的“来自植物的抗癌药物”包含被发现的以植物为起源具有抗癌活性的化合物，或者将该化合物进行化学修饰所得到的化合物。“来自植物的抗癌药物”例如为长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐山、多西他赛、紫杉醇或长春烯碱等，优选多西他赛和紫杉醇。
本说明书中使用的“抗癌性喜树碱衍生物”是指包含喜树碱本身、其结构上与喜树碱相关的癌细胞增殖抑制性化合物。“抗癌性喜树碱衍生物”没有特别限定，有喜树碱、10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、9-氨基喜树碱等，优选喜树碱、拓扑替康和伊立替康。伊立替康在生物体内代谢，以SN-38的形式显示抗癌作用。可以认为喜树碱衍生物的作用机理和活性与喜树碱大致相同(新田等人、癌和化学疗法、14、850-857(1987)等)。
本说明书中使用的“抗癌性铂配位化合物”是指具有抗癌活性的铂配位化合物。这里，“铂配位化合物”是指以离子的形式提供铂的铂配位化合物。优选的铂配位化合物为：顺铂、顺式-二氨二水合铂(II)-离子(cis-diamminediaquoplatinum(II)-ion)、氯(二亚乙基三胺)-氯化铂(II)(chloro(diethylenetriamine)-platinum(II)chloride)、(乙二胺)二氯合铂(II)(dichloro(ethylenediamine)-platinum(II))、(1，1-环丁烷二甲酸)二氨合铂(II)(diammine(1，1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II))(碳铂)、顺螺铂、异丙铂、(2-乙基丙二酸)二氨合铂(II)(diammine(2-ethylmalonato)platinum(II))、乙二胺丙二酸铂(II)(ethylenediaminemalonatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)水合硫酸铂(II)(aqua(1，2-diaminodicyclohexane)sulfatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)水合丙二酸铂(II)(aqua(1，2-diaminodicyclohexane)malonatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)丙二酸铂(II)((1，2-diaminocyclohexane)malonatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)(4-羧基邻苯二甲酸)铂(II)((4-carboxyphthalato)(1，2-diaminocyclohexane)platinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)(异柠檬酸)铂(II)((1，2-diaminocyclohexane)-(isocitrato)platinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)草酸铂(II)((1，2-diaminocyclohexane)oxalatoplatinum(II))、奥马铂、四铂、碳铂、奈达铂或奥沙利铂，优选碳铂或奥沙利铂。本说明书中列举的其它抗癌性铂配位化合物均为公知的，可以从商业渠道获得，和/或通过常用技术由技术人员制备。
本说明书中使用的“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制剂，其中，“酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制将ATP的γ-磷酸基转移到蛋白质的特定酪氨酸的羟基上的“酪氨酸激酶”的化学物质。“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”有吉非替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼、埃罗替尼等。
本说明书中使用的“单克隆抗体”也称作单克隆性抗体，是指单一克隆的抗体生成细胞所产生的抗体，例如有西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔玛、阿仑单抗、司徒曼布等。
本说明书中使用的“干扰素”是指具有抗癌活性的干扰素，是通常在感染病毒时几乎所有的动物细胞都会生成并分泌的分子量约2万的糖蛋白，不仅抑制病毒增殖，也具有抑制细胞(特别是肿瘤细胞)增殖、以增强自然杀伤细胞活性为代表的各种免疫效应分子作用，被分类为细胞因子的一种。“干扰素”例如有干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-n1等。
本说明书中使用的“生物学应答调节剂”是所谓的生物学应答调节剂(BRM)，通常是指通过调节生物体所具有的防御机制或组织细胞的生存、增殖或分化等生物学反应，来对肿瘤或感染或其它疾病向对个体有利的方向转变的物质或药物的总称。“生物学应答调节剂”例如有云芝多糖、香菇多糖、裂裥多糖、沙培林、乌苯美司等。
本说明书中使用的“其它抗癌药物”是指具有抗癌活性但不属于上述任意一种的抗癌药。“其它抗癌药物”有米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸、阿法赛特、阿法达比泊汀、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、培加尼布八钠、地尼白介素、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡陪他滨、性瑞林等。
上述“抗癌性烷化剂”、“抗癌性代谢拮抗物质”、“抗癌性抗生素”、“来自植物的抗癌药物”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物学应答调节剂”以及“其它抗癌药”均为公知的，可从商业渠道获得，或者本领域技术人员可按照其本身公知的方法以及所周知、常用的方法制备。另外，吉非替尼的制备方法例如记载于美国专利第5770599号说明书；西妥昔单抗的制备方法例如记载于国际公开WO96/40210号说明书；贝伐单抗的制备方法例如记载于国际公开WO94/10202号说明书；奥沙利铂的制备方法例如记载于美国专利第5420319号说明书、美国专利第5959133号说明书；吉西他滨的制备方法例如记载于美国专利第5434254号说明书、美国专利第5223608号说明书；喜树碱的制备方法记载于美国专利第5162532号说明书、美国专利第5247089号说明书、美国专利第5191082号说明书、美国专利第5200524号说明书、美国专利第5243050号说明书、美国专利第5321140号说明书；伊立替康的制备方法例如记载于美国专利第4604463号说明书；拓扑替康的制备方法例如记载于美国专利第5734056号说明书；替莫唑胺的制备方法例如记载于日本特许公报平4-5029号说明书；利妥昔玛的制备方法记载于日本公表特许公报平2-503143号说明书。
上述抗癌性烷化剂可分别如下由市场渠道获得：例如N-氧化氮芥购自三菱ウェルファ一マ的ナイトロミン(商品名)；环磷酰胺购自盐野义制药的エンドキサン(商品名)；异环磷酰胺购自盐野义制药的イフォミド(商品名)；美法仑购自グラクソスミスクライン的アルケラン(商品名)；白消安购自武田药品的マブリン(商品名)；二溴甘露醇购自杏林制药的ミエブロ一ル(商品名)；卡波醌购自三共的エスキノン(商品名)；塞替派购自住友制药的テスパミン(商品名)；雷诺氮芥购自三菱ウェルファ一マ的シメリン(商品名)；尼莫司汀购自三共的ニダラン(商品名)；替莫唑胺购自シェリング的テモダ一ル(商品名)；卡莫司汀购自グリフォ一ド的ウオファ一(商品名)。
上述抗癌性代谢拮抗剂可分别如下由市场渠道获得：甲胺蝶呤购自武田药品的メトトレキサ一ト(商品名)；6-巯基嘌呤苷购自アベンティス的チオイノシ(商品名)；巯嘌呤购自武田药品的ロイケリン(商品名)；5-氟尿嘧啶购自协和发酵的5-FU (商品名)；喃氟啶购自大鹏药品的フトラフ一ル(商品名)；去氧氟尿苷购自日本ロシュ的フルツロン(商品名)；卡莫氟购自山之内制药的ヤマフ一ル(商品名)；阿糖胞苷购自日本新药的シロサイド(商品名)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠购自日本化药的ストラシド(商品名)；依诺他宾购自旭化成的サンラビン(商品名)；S-1购自大鹏药品的TS-1(商品名)；吉西他滨购自リリ一的ゲザ一ル(商品名)；氟达拉滨购自日本シェ一リング的フルダラビン(商品名)；培美曲塞二钠购自イ一ライリリ一的アリムタ(商品名)。
上述抗癌性抗生素可分别如下由市场渠道获得：放线菌素D购自万有制药的コスメゲン(商品名)；阿霉素购自协和发酵的アドリアシン(商品名)；柔红霉素购自明治制果的ダウノマイシン(商品名)；新制癌菌素购自山之内制药的ネカルチノスタチン(商品名)；博来霉素购自日本化药的ブレオ(商品名)；培来霉素购自日本化药的ペプロ(商品名)；丝裂霉素C购自协和发酵的マイトマイシン(商品名)；阿克拉霉素购自山之内制药的アクラシノン(商品名)；吡柔比星购自日本化药的ピノルビン(商品名)；表柔比星购自ファルマシア的ファルモルビシン(商品名)；净司他丁斯替马拉美购自山之内制药的スマンクス(商品名)；伊达比星购自ファルマシア的イダマイシン(商品名)；西罗莫司购自ワイス的ラパムン(商品名)；戊柔比星购自アンスラ ファマ一シュ一ティカル的バルスタ一(商品名)。
上述来自植物的抗癌药物可分别如下由市场渠道获得：例如长春新碱购自盐野义制药的オンコビン(商品名)；长春碱购自杏林制药的ビンブラスチン(商品名)；长春地辛购自盐野义制药的フィルデシン(商品名)；依托泊苷购自日本化药的ラステット(商品名)；索布佐山购自全药工业的ペラヅリン(商品名)；多西他赛购自アベンテイス的タキソテ一ル(商品名)；紫杉醇购自ブリストル的タキソ一ル(商品名)；长春烯碱购自协和发酵的ナベルビン(商品名)。
上述抗癌性铂配位化合物可分别如下由市场渠道获得：例如顺铂购自日本化药的ランダ(商品名)；碳铂购自ブリストル的パラプラチン(商品名)；奈达铂购自盐野义制药的アクプラ(商品名)；奥沙利铂购自サノフィ的エロキサチン(商品名)。
上述抗癌性喜树碱衍生物可分别如下由市场渠道获得：例如伊立替康购自ヤクルト的カンプト(商品名)；拓扑替康购自グラクソスミスクライン的ハイカムチン(商品名)；喜树碱购自美国アルドリッチケミカル等。
上述抗癌性酪氨酸激酶抑制剂可分别如下由市场渠道获得：例如吉非替尼购自アストラゼネカ的イレッサ(商品名)；伊马替尼购自ノバルティス的グリベック(商品名)；索拉非尼购自バイエル的ネキサバ一(商品名)；舒尼替尼购自ファイザ一的ステント(商品名)；达沙替尼购自ブリストル·マイヤ一ズ·スクイブ的スプライセル(商品名)；埃罗替尼购自オ一エスアイ ファマ一シュ一ティカル的タルセバ(商品名)。
上述单克隆抗体可分别如下由市场渠道获得：例如西妥昔单抗购自ブリストルマイヤ一ズスクイブ的エルビタックス(商品名)；贝伐单抗购自ジェネンテック的アバスチン(商品名)；利妥昔玛购自バイオジェン的リツキサン(商品名)；阿仑单抗购自ベルレックス的カンパス(商品名)；司徒曼布购自中外制药的ハ一セプチン(商品名)。
上述干扰素可分别如下由市场渠道获得：例如干扰素α购自住友制药的スミフェロン(商品名)；干扰素α-2a购自武田药品的カンフェロン-A(商品名)；干扰素α-2b购自シェリングプラウ的イントロンA(商品名)；干扰素β购自持田制药的IFNβ(商品名)；干扰素γ-1a购自盐野义制药的イムノマックス-γ(商品名)；干扰素γ-n1购自大塚制药的オガンマ(商品名)。
上述生物学应答调节剂可分别如下由市场渠道获得：例如云芝多糖购自三共的クレスチン(商品名)；香菇多糖购自アベンテイス的レンチナン(商品名)；裂裥多糖购自科研制药的ソニフィラン(商品名)；沙培林购自中外制药的ピシバニ一ル(商品名)；乌苯美司购自日本化药的ベスタチン(商品名)。
上述其它抗癌药可分别如下由市场渠道获得：例如米托蒽醌购自日本ワイスレダリ一的ノバントロン(商品名)；L-天冬酰胺酶购自协和发酵的ロイナ一ゼ(商品名)；丙卡巴肼购自日本ロシュ的ナツラン(商品名)；达卡巴嗪购自协和发酵的ダカルバジン(商品名)；羟基脲购自ブリストル的ハイド レア(商品名)；喷司他丁购自化学和血清疗法研究所的コフォリン(商品名)；维A酸购自日本ロシュ的ベサノイド(商品名)；阿法赛特购自バイオジェン的アメビブ(商品名)；阿法达比泊汀购自アムジェン的アラネスプ(商品名)；阿那曲唑购自アストラゼネカ的アリミデックス(商品名)；依西美坦购自ファイザ一的アロマシン(商品名)；比卡鲁胺购自アストラゼネカ的カソデックス(商品名)；亮丙瑞林购自武田药品的リュ一プリン(商品名)；氟他胺购自シェリングプラウ的ユ一レキシン(商品名)；氟维司群购自アストラゼネカ的ファスロデックス(商品名)；培加尼布八钠购自ギリ一ドサイエンス的マクゲン(商品名)；地尼白介素购自リガンド的オンタック(商品名)；阿地白介素购自キロン的プロリュ一キン(商品名)；促甲状腺素α购自ゲンザイム的チログン(商品名)；三氧化二砷购自セルセラピュ一ティクス的トリセノックス(商品名)；硼替佐米购自ミレニウム的ベルケイド(商品名)；卡陪他滨购自ロシュ的ゼロダ(商品名)；性瑞林购自アストラゼネカ的ソデックス(商品名)。
本说明书中使用的“抗癌药”是指选自上述“抗癌性烷化剂”、“抗癌性代谢拮抗物质”、“抗癌性抗生素”、“来自植物的抗癌药物”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物应答调节剂”、以及“其它抗癌药”的抗癌药。
本说明书中使用的“氨基吡啶衍生物”是指含有具氨基的吡啶或吡啶衍生物的化合物，例如为上式(I)所示的化合物等，优选以下所示的(a)-(l)的化合物，即，
(a)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸(实施例1和2)
(b)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸(实施例4)
(c)反式-4-(2，3-二氯苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸(实施例6)
(d)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸(实施例9)
(e)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺(实施例15)
(f)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(实施例20)
(g)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(实施例23)
(h)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(实施例29)
(i)5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)磺酰基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(实施例36)
(j)反式-1-((4-溴-6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸(实施例40)
(k)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(实施例41)或
(l)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(实施例42)。
下面对上式(I)所示化合物的实施方案进一步详细说明。
R1为氢原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2′、NRa3CORa3′、CONRa4ORa4′、NRa5CONRa5′Ra5″、NRa6COORa6′、SO2NRa7Ra7′、NRa8SO2Ra8′、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、NRa12Ra12′、可被取代的低级烷基、或可被取代的杂环基，
其中，
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6和Ra8各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基，
Ra2、Ra2′、Ra5′、Ra5″、Ra7、Ra7′、Ra12和Ra12′各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基，其中，Ra2和Ra2′、Ra5′和Ra5″、Ra7和Ra7′、以及Ra12和Ra12′各自独立，可与它们所结合的氮原子一起形成可被取代的杂环基，
Ra3′、Ra4′、Ra6′、Ra8′、Ra9、Ra10和Ra11各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基。
优选R1为氢原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2′、NRa3CORa3′、CONRa4ORa4′、NRa5CONRa5′Ra5″、NRa6COORa6′、SO2NRa7Ra7′、NRa8SO2Ra8′、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、或NRa12Ra12′(其中，
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6和Ra8各自独立，为氢原子或低级烷基，
Ra2、Ra2′、Ra5′、Ra5″、Ra7、Ra7′、Ra12和Ra12′各自独立，为氢原子或可被1个或2个以上选自<取代基组L1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基，其中，<取代基组L1>为卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基；Ra2和Ra2′、Ra5′和Ra5″、Ra7和Ra7′、以及Ra12和Ra12′各自独立，可与它们所结合的氮原子一起形成可被1个或2个以上选自<取代基组L2>的相同或不同的取代基取代的5元环或6元环芳族或脂族杂环基，其中，<取代基组L2>为卤素原子、羟基、氨基和羟基甲基，
Ra3′、Ra4′、Ra6′、Ra8′、Ra9、Ra10和Ra11各自独立，为氢原子或可被1个或2个以上选自<取代基组L1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基)；或者
R1为可被1个或2个以上选自<取代基组M>的相同或不同的取代基取代的低级烷基(其中，<取代基组M>为卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基)；或者
R1为选自以下任意的杂环基，其中，Y1和Y2相同或不同，为氢原子或可被取代的低级烷基。
进一步优选R1为OH、COOH或CONRa2Ra2′(其中，Ra2和Ra2′相同或不同，为氢原子或碳原子数为1个-3个的低级烷基)，或者R1选自以下任意的基团。
<取代基组L1>为卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基，优选为卤素原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和低级烷氧基。
<取代基组L2>为卤素原子、羟基、氨基和羟基甲基，优选羟基和羟基甲基。
<取代基组M>为卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基，优选羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基和羧基。
R1′为氢原子或可被取代的低级烷基，优选为氢原子。
R2为O、S、SO、SO2、NH、NRb或CRc1Rc2，其中，Rb为可被取代的低级烷基，Rc1和Rc2相同或不同，为氢原子或可被取代的低级烷基。
R2优选为O、S、SO或SO2，进一步优选为O。
R3优选为可被取代的苯基，优选为取代苯基，进一步优选其2位、3位为被2个选自F、Cl、CF3和CN的相同或不同的取代基分别取代的苯基。
X1为CH、CX1a或N，其中，X1a为可被取代的低级烷基。
X1优选为CH或N，进一步优选为CH。
X2为CH、CX2a或N(其中，
X2a为低级烷基，或者
X2a为选自<取代基组A1>的取代基、或可被1个或2个以上选自<取代基组A1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基(其中，<取代基组A1>为卤素原子、氰基、羟基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可被1个或2个以上羟基取代的低级烷氧基、低级烷硫基、和低级烷基磺酰基)，或者
X2a为COORX1、CONRX2RX3、NHCORX1、NHCONRX2RX3、NHSO2NRX2RX3、NRX4RX5或CH2NRX4RX5(其中，
RX1为氢原子或可被取代的低级烷基，
RX2和RX3相同或不同，为氢原子、可被取代的低级烷基或环烷基，或者RX2和RX3与它们所结合的氮原子一起形成可被取代的、含有选自N、O和S的至少1个原子的5元环或6元环的脂族杂环基，
RX4和RX5相同或不同，为氢原子、可被取代的低级烷基或环烷基)，或者
X2a为可具有取代基的、含有选自N、O和S的至少1个原子的5元环或6元环的脂族杂环基(其中，与该脂族杂环基的同一碳原子结合的2个氢原子可被氧代基取代，构成该脂族杂环基的环的相邻2个碳原子可形成双键)，或可被该脂族杂环基取代的低级烷基，或者
X2a为可具有取代基的、含有选自N、O和S的至少1个原子的5元环或6元环的芳族杂环基，或者可被该芳族杂环基取代的低级烷基。
X2优选为CH、CX2a或N(其中，X2a为低级烷基或卤素原子)。
X2进一步优选为CH或N。
X3为CH、CX3a或N(其中，X3a为可被取代的低级烷基)。
X3优选为CH。
X1、X2和X3中，N的数目为0个-1个。
关于X1和X2的组合，优选X1和X2均为CH，或X1为CH、X2为N，或X1为N、X2为CH或CX2a(其中，X2a为低级烷基或卤素原子)。
关于X1和X2的组合，进一步优选X1和X2均为CH，或X1为CH、X2为N。
<取代基组A1>为卤素原子、氰基、羟基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可被1个或2个以上羟基取代的低级烷氧基、低级烷硫基、和低级烷基磺酰基，优选为卤素原子、羟基、二低级烷基氨基和低级烷基磺酰基。
W为以下基团：
其中，
W1为CH、N、NH、O或S，
W2为CH、CW2a、N、NW2b、O或S(其中，W2a和W2b相同或不同，为氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数1个-2个的低级烷基、碳原子数3个-5个的环烷基、或可被1个或2个以上卤素原子取代的碳原子数1个-2个的低级烷基)，
W3为C或N，
W1、W2和W3中的至少1个为碳原子，W1、W2和W3中的2个不同时为O和S。
W优选选自下述任意基团。
W进一步优选选自下述任意基团，
其中，W2a为氢原子、卤素原子、氰基、或可被1个-3个氟原子取代的甲基。
W尤其优选选自下述任意基团。
W更优选为下述。
上式(I)所示的化合物的优选方案可如下表现。即，
(1)上式(I)所示化合物或其可药用的盐或酯，其中，R1′为氢原子，X3为CH；或
(2)上述(1)所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，
R1为氢原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2′、NRa3CORa3′、CONRa4ORa4′、NRa5CONRa5′Ra5″、NRa6COORa6′、SO2NRa7Ra7′、NRa8SO2Ra8′、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11或NRa12Ra12′(其中，
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6和Ra8各自独立，为氢原子或低级烷基，
Ra2、Ra2′、Ra5′、Ra5″、Ra7、Ra7′、Ra12和Ra12′各自独立，为氢原子或1个或2个以上选自<取代基组L1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基，其中，<取代基组L1>为卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基，Ra2和Ra2′、Ra5′和Ra5″、Ra7和Ra7′、以及Ra12和Ra12′各自独立，可与它们所结合的氮原子一起形成可被1个或2个以上选自<取代基组L2>的相同或不同的取代基取代的5元环或6元环芳族或脂族杂环基，其中，<取代基组L2>为卤素原子、羟基、氨基和羟基甲基，
Ra3′、Ra4′、Ra6′、Ra8′、Ra9、Ra10和Ra11各自独立，为氢原子或可被1个或2个以上选自<取代基组L1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基；或者
R1为可被1个或2个以上选自<取代基组M>的相同或不同的取代基取代的低级烷基(其中，<取代基组M>为卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基；或者
R1为选自以下任意的杂环基(其中，Y1和Y2相同或不同，为氢原子或可被取代的低级烷基)；或者
(3)上述(1)-(2)中任一项所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，W选自以下任意基团；或者
(4)上述(1)-(3)中任一项所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，R3是其2位、3位为被2个选自F、Cl、CF3和CN的相同或不同的取代基分别取代的苯基；或者
(5)上述(1)-(4)中任一项所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，<取代基组L1>为卤素原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、和低级烷氧基，<取代基组M>为羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基和羧基；或者
(6)上述(1)-(5)中任一项所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，X1和X2均为CH，或X1为CH、X2为N，或X1为N、X2为CH或CX2a(其中，X2a为低级烷基或卤素原子)；或者
(7)上述(1)-(6)中任一项所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，R1为OH、COOH或CONRa2Ra2′(其中，Ra2和Ra2′相同或不同，为氢原子或碳原子数为1个-3个的低级烷基)，或者R1选自以下任意的基团，
R2为O、S、SO或SO2；或者
(8)上述(1)-(7)中任一项所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，W选自下述任意基团：
W2a为氢原子、卤素原子、氰基或可被1个-3个氟原子取代的甲基；或者
(9)上述(1)-(8)中任一项所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，X1和X2均为CH，或X1为CH、X2为N，W为下述任意基团；或者
(10)化合物或其可药用的盐或酯：
(a)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(b)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(c)反式-4-(2，3-二氯苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(d)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(e)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺、
(f)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(g)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(h)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(i)5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)磺酰基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(j)反式-1-((4-溴-6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸、
(k)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、或
(l)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮；
本发明的另一实施方案涉及通式[I0]所示的化合物、或其可药用的盐或酯。
[式中，
R10为氢原子、F、CN、OH、CH2OH、COOH或CONRa10Ra20(其中，Ra10和Ra20相同或不同，为氢原子或低级烷基)；
R20为O、S、NH、NRb或CRc1Rc2(其中，Rb为低级烷基，Rc1和Rc2相同或不同，为氢原子或低级烷基)；
R3为可被取代的苯基；
X1为CH、CX1a或N(其中，X1a为可被取代的低级烷基)；
X2为CH、CX2a或N(其中，
X2a为低级烷基，或者
X2a为选自<取代基组A1>的取代基、或可被1个或2个以上选自<取代基组A1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基(其中，<取代基组A1>为卤素原子、氰基、羟基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可被一个或2个以上羟基取代的低级烷氧基、低级烷硫基、以及低级烷基磺酰基)，或者
X2a为COORx1、CONRx2Rx3、NHCORx1、NHCONRx2Rx3、NHSO2NRx2Rx3、NRx4Rx5或CH2NRx4Rx5(其中，
Rx1为氢原子或可被取代的低级烷基，
Rx2和Rx3相同或不同，为氢原子、可被取代的低级烷基或环烷基，或者Rx2和Rx3与它们所结合的氮原子一起形成可被取代的、含有选自N、O和S的至少1个原子的5元环或6元环的脂族杂环基，
Rx4和Rx5相同或不同，为氢原子、可被取代的低级烷基或环烷基)，或者
X2a为可具有取代基的、含有选自N、O和S的至少1个原子的5元环或6元环的脂族杂环基(其中，与该脂族杂环基的同一碳原子结合的2个氢原子可被氧代基取代，构成该脂族杂环基的环的相邻的2个碳原子可以形成双键)、或可被该脂族杂环基取代的低级烷基，或者
X2a为可具有取代基的、含有选自N、O和S的至少1个原子的5元环或6元环的芳族杂环基，或者可被该芳族杂环基取代的低级烷基)；
X1和X2中，N的个数为0个-1个；
W为以下基团：
其中，
W1为CH、N、NH、O或S，
W2为CH、CW2a、N、NW2b、O或S(其中，W2a和W2b相同或不同，为氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数为1-2个的低级烷基、碳原子数为3-5个的环烷基、或可被1个或2个以上卤素原子取代的碳原子数为1-2个的低级烷基)，
W3为C或N，
W1、W2和W3中的至少一个为碳原子，但W1、W2和W3中的两个不同时为O和S]。
本发明的含有两种分别的制剂的组合制剂中，优选分别的两种制剂的其中一种或两种为口服制剂。
本发明的含有分别的两种制剂的组合制剂中，优选一种制剂为与可药用的载体或稀释剂一起含有下述化合物或其可药用的盐或酯的制剂：
(a)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(b)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(c)反式-4-(2，3-二氯苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(d)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(e)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺、
(f)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(g)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(h)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(i)5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)磺酰基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(j)反式-1-((4-溴-6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸、
(k)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、或
(l)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮，
以及另一种制剂为与可药用的载体或稀释剂一起含有紫杉醇或多西他赛或其可药用的盐或酯的制剂。
并且，本发明的含有两种分别的制剂的组合制剂中可以进一步组合1种以上制剂，该制剂是与可药用的载体或稀释剂一起，含有选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物学应答调节剂以及其它抗癌药(这里，各抗癌药的定义与上述相同)的抗癌药物或其可药用的盐或酯而成。
本发明的药物组合物优选是与可药用的载体或稀释剂一起，含有下述化合物或其可药用的盐或酯、以及紫杉醇或多西他赛或其可药用的盐或酯，
(a)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(b)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(c)反式-4-(2，3-二氯苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(d)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(e)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺、
(f)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(g)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(h)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(i)5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)磺酰基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(j)反式-1-((4-溴-6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸、
(k)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、或
(l)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮。
通式(I)的化合物的制备方法的描述
本发明的通式(I)所示的化合物中，式(I-1)的化合物例如可按照以下的方法制备。
(式中，R1、R1′、R2、R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)；
(式中，R1为COOH，R1′为氢原子，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)；
以下，“与上式(I)的符号含义相同”中的“上式(I)的符号”是指“本说明书中最初记载的通式(I)所述的各符号”。
(步骤1)本步骤是向化合物(II)(其中，LG1表示卤素等的离去基团，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)中导入叔丁基二甲基甲硅烷等保护基团PG1，制备化合物(III)(其中，LG1和PG1与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(II)例如有：(6-溴吡啶-2-基)甲醇、(4-氯吡嗪-2-基)甲醇等。上述化合物(II)可以通过商业渠道获得，或者按照公知的方法制备。
保护基团PG1根据其种类而不同，可按照文献记载的方法[参照Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley &Sons出版(1981)]或与其近似的方法导入。例如，在N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在咪唑等碱存在下，使用氯化叔丁基二甲基甲硅烷等合成上述化合物(II)。在保护反应中使用氯化叔丁基二甲基甲硅烷时，相对于1mol化合物(II)，使用1-10mol氯化叔丁基二甲基甲硅烷、优选使用1-3mol，还使用1-20mol、优选1-5mol的碱。这种情况下，反应温度可根据所使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择，通常为0℃-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
这样得到的上述化合物(III)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤2)本步骤是使上述步骤1所得的化合物(III)(其中，LG1和PG1与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)与化合物(IV)(其中，PG2可以不存在，如果存在，则为4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、苄基、甲氧基甲基、(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基、叔丁基等，优选为(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基、甲氧基甲基、叔丁基等保护基团，另外，W与上式(I)的符号含义相同)进行氨基化反应，制备化合物(V)(式中，PG1和PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(IV)例如有：2-氨基噻唑-5-甲腈、2-氨基噻唑、2-氨基-5-甲基噻唑、5-氨基-1，2，4-噻二唑、5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺等。上述化合物(IV)可以从市场渠道获得，或者按照公知的方法(例如Phosphorus，Sulfur andSilicon and the Related Elements、2002年、第177卷11号、2651-2659页；Journal of Chemical Research，Synopses、1979年、第6卷、198页)制备。
本步骤中使用的氨基化反应可以采用本领域技术人员所周知的方法。例如可按照文献记载的方法Organic Letter 2002年、第4卷、3481页实施。本步骤中使用的氨基化反应具体来说例如是在1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中，使用三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、乙酸钯等钯催化剂，2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨等配体，以及碳酸铯、叔丁醇钠等碱，使上述化合物(III)和上述化合物(IV)反应合成。该反应中，相对于1mol化合物(III)，可使用0.5-3mol、优选使用1mol化合物(IV)，使用0.001-1mol、优选0.05-0.5mol钯催化剂，使用0.002-2mol、优选0.1-1.0mol配体，使用1-10mol、优选使用1-3mol碱。反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为50℃-反应中所使用的溶剂的沸点。反应通常在1-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(V)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤3)本步骤是将上述步骤2所得的化合物(V)(其中，PG1和PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的保护基团PG1进行脱保护，制备化合物(VI)(其中，PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的保护基团PG1的除去根据其种类和化合物的稳定性而不同，可按照文献记载的方法[参照Protective Groups in OrganicSynthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons出版(1981)]或与其近似的方法进行。例如，在四氢呋喃等溶剂中，使用氟化四丁基铵等对PG1为叔丁基二甲基甲硅烷基的上述化合物(V)进行脱保护。脱保护反应使用氟化四丁基铵时，相对于1mol化合物(V)，可使用1-10mol、优选使用1-3mol氟化四丁基铵。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为0℃-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(VI)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤4)本步骤是将上述步骤3所得的化合物(VI)(其中，PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的羟基变换为甲磺酰氧基、氯基、溴基等离去基团，制备化合物(VII)(其中，LG2表示甲磺酰氧基、卤素原子等离去基团，PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的反应可采用本领域技术人员所周知的方法。本步骤中采用的反应具体来说例如在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二***、乙酸乙酯等溶剂中，在三乙胺、二异丙基乙胺等碱存在下，通过使上述化合物(VI)与甲磺酰氯反应，可以得到LG2为甲磺酰氧基的上述化合物(VII)。这种情况下，相对于1mol化合物(VI)，使用1-10mol、优选1-3mol甲磺酰氯，使用1-20mol、优选1-6mol碱。反应温度可由本领域技术人员根据所使用的原料化合物适当选择，通常为0℃-室温。反应通常在10分钟-2小时内结束，可适当增减反应时间。
LG2为溴基的上述化合物(VII)可在N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等溶剂中，使LG2为甲磺酰氧基的上述化合物(VII)与溴化锂反应获得。这种情况下，相对于1molLG2为甲磺酰氧基的上述化合物(VII)，使用1-100mol、优选1-10mol溴化锂。反应温度可由本领域技术人员根据所使用的原料化合物适当选择，通常为0℃-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，可适当增减反应时间。
上述所得化合物(VII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤5)本步骤是通过上述步骤4所得到的化合物(VII)(其中，LG2和PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)与化合物(VIII)(其中，PG3为叔丁基(二甲基)甲硅烷基或叔丁基(二苯基)甲硅烷基等保护基团，PG4是甲基、乙基、叔丁基等保护基团)的烷基化反应，制备化合物(IX)(其中，PG2、PG3和PG4与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(VIII)例如有：4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁酯、4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸乙酯等。上述化合物(VIII)可使用4-羟基环己烷羧酸乙酯，按照公知的保护或脱保护的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons出版(1981))制备。
本步骤中采用的烷基化反应可以使用本领域技术人员所周知的方法。本步骤中使用的烷基化反应具体来说例如在四氢呋喃等溶剂中，使上述化合物(VIII)与二异丙基氨基化锂、六甲基硅氨化锂(リチウムヘキサメチルジシラジド)等反应，生成上述化合物(IX)的烯醇化物，接着，加入上述化合物(VII)以及根据需要添加的六甲基磷酸三酰胺或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等添加物，可以合成上述化合物(IX)。该反应中，相对于1mol化合物(VII)，使用1-10mol、优选1-3mol化合物(VIII)，使用1-10mol、优选1-3mol碱，使用1-100mol、优选1-10mol添加物。反应温度可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为-78℃-室温。反应通常在1-48小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(IX)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤6)本步骤是通过对上述步骤5所得化合物(IX)(其中，PG2、PG3和PG4与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的保护基团PG3进行脱保护反应，制备化合物(X)(其中，PG2和PG4与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的保护基团PG3的除去根据其种类和化合物的稳定性而不同，可按照文献记载的方法[参照Protective Groups in OrganicSynthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons出版(1981)]或与其近似的方法，例如，可在四氢呋喃等溶剂中，使用氟化四丁基铵等对PG3为叔丁基二苯基甲硅烷基的上述化合物(IX)进行脱保护。脱保护反应使用氟化四丁基铵时，相对于1mol化合物(IX)，使用1-10mol、优选1-5mol氟化四丁基铵。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为0℃-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(X)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤7)本步骤是使上述步骤6所得化合物(X)(其中，PG2和PG4与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)与化合物(XI)(其中，R2为O或S，R3与上式(I)的符号含义相同)反应，制备化合物(XII)(其中，R2为O或S，PG2和PG4与上述含义相同，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(XI)例如有：3-氯-2-氟苯酚、2-氟-3-(三氟甲基)苯酚、2，3-二氟苯酚、2，3-二氯硫苯酚等。上述化合物(XI)可由市场渠道获得。
本步骤中使用的反应可采用本领域所周知的方法，例如光延反应(Synthesis 1981年，1页)。本步骤中使用的光延反应中，具体来说，例如可以在四氢呋喃、甲苯、氯仿或乙酸乙酯等溶剂中，使上述化合物(X)和上述化合物(XI)与三苯膦、三丁基膦、三呋喃基膦等膦化合物和偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯等偶氮化合物反应，合成上述化合物(XII)。这种情况下，相对于1mol化合物(X)，使用1-10mol、优选1-3mol化合物(XI)，使用1-10mol、优选1-3mol膦化合物，使用1-10mol、优选1-3mol偶氮化合物。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为0℃-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(XII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤8)本步骤是将上述步骤6所得化合物(X)(其中，PG2和PG4与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的羟基变换为甲磺酰氧基、氯基、溴基等离去基团LG3，制备化合物(XIII)(其中，LG3表示甲磺酰氧基、卤素原子等离去基团，PG2和PG4与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的反应可采用本领域技术人员所周知的方法。本步骤中采用的反应具体来说例如在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二***、乙酸乙酯等溶剂中，在三乙胺、二异丙基乙胺等碱存在下，通过使上述化合物(X)与甲磺酰氯反应，可以得到LG3为甲磺酰氧基的上述化合物(XIII)。这种情况下，相对于1mol化合物(X)，使用1-10mol、优选1-3mol甲磺酰氯，使用1-20mol、优选1-6mol碱。反应温度可由本领域技术人员根据所使用的原料化合物适当选择，通常为0℃-室温。反应通常在10分钟-2小时内结束，可适当增减反应时间。
上述所得化合物(XIII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤9)本步骤是使上述步骤8所得化合物(XIII)(其中，LG3、PG2和PG4与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)与化合物(XI)(其中，R2为O或S，R3与上式(I)的符号含义相同)反应，制备化合物(XII)(其中，PG2和PG4与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(XI)例如有：3-氯-2-氟苯酚、2-氟-3-(三氟甲基)苯酚、2，3-二氟苯酚、2，3-二氯硫苯酚等。如上所述，上述化合物(XI)可由市场渠道获得。
本步骤中使用的反应可采用本领域所周知的方法。本步骤中使用的反应中，具体来说，例如可以在N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等溶剂中，使上述化合物(XIII)和上述化合物(XI)与碳酸钾、碳酸铯等碱反应来合成。这种情况下，相对于1mol化合物(XIII)，使用1-10mol、优选1-3mol化合物(XI)，使用1-20mol、优选1-5mol碱。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(XII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤10)本步骤是将上述步骤7或9所得化合物(XII)(其中，PG2和PG4与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的保护基团PG2和PG4脱保护，制备化合物(I-1)(其中，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的保护基团PG2和PG4的除去根据其种类和化合物的稳定性而不同，可按照文献记载的方法[参照Protective Groups in OrganicSynthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons出版(1981)]或与其近似的方法进行。例如，可使用氯化氢1，4-二噁烷溶液，对PG2为甲氧基甲基、PG4为叔丁基的上述化合物(XII)进行脱保护。脱保护反应中，使用氯化氢1，4-二噁烷溶液时，相对于1mol化合物(XII)，使用1-1000mol、优选10-100mol氯化氢。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(I-1)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
上述化合物(XII)(其中，PG2和PG4与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)物例如可按照以下的方法制备。
(步骤11)本步骤是将化合物(II)(其中，LG1表示卤素等离去基团，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的羟基变换为甲磺酰氧基、氯基、溴基等离去基团，制备化合物(XIV)(其中，LG4表示甲磺酰氧基、卤素原子等离去基团，LG1与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的化合物(II)例如有：(6-溴吡啶-2-基)甲醇、(4-氯吡嗪-2-基)甲醇等。上述化合物(II)可以通过商业渠道获得，或可按照公知的方法制备。
本步骤按照与上述步骤4同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来进行。
上述所得化合物(XIV)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤12)本步骤是通过上述步骤11所得到的化合物(XIV)(其中，LG4表示甲磺酰氧基、卤素原子等离去基团，LG1与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)与化合物(VIII)(其中，PG3为叔丁基(二甲基)甲硅烷基、叔丁基(二苯基)甲硅烷基等保护基团，PG4是甲基、乙基、叔丁基等保护基团)的烷基化反应，制备化合物(XV)(其中，LG1、PG3和PG4与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(VIII)例如有：4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁酯、4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸乙酯等。上述化合物(VIII)可使用4-羟基环己烷羧酸乙酯，按照公知的保护或脱保护的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons出版(1981))制备。
本步骤按照与上述步骤5同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来进行。
上述所得化合物(XV)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤13)本步骤是通过对上述步骤12所得化合物(XV)(其中，LG1、PG3和PG4与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的保护基团PG3脱保护，制备化合物(XVI)(其中，LG1和PG4与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤按照与上述步骤6同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来进行。
上述所得化合物(XVI)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤14)本步骤是使上述步骤13所得化合物(XVI)(其中，LG1和PG4与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)与化合物(XI)(其中，R2为O或S，R3与上式(I)的符号含义相同)反应，制备化合物(XVII)(其中，LG1和PG4与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(XI)例如有：3-氯-2-氟苯酚、2-氟-3-(三氟甲基)苯酚、2，3-二氟苯酚、2，3-二氯硫苯酚等。如上所述，上述化合物(XI)可由市场渠道获得。
本步骤可按照与上述步骤7同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来进行。
上述所得化合物(XVII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤15)本步骤是将上述步骤13所得化合物(XVI)(其中，LG1和PG4与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的羟基变换为甲磺酰氧基、氯基、溴基等离去基团LG5，制备化合物(XVIII)(其中，LG5表示甲磺酰氧基、卤素原子等离去基团，LG1和PG4与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤可按照与上述步骤8同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来进行。
上述所得化合物(XVIII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤16)本步骤是使上述步骤15所得化合物(XVIII)(其中，LG5表示甲磺酰氧基、卤素原子等离去基团，LG1和PG4与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)与化合物(XI)(其中，R2为O或S，R3与上式(I)的符号含义相同)反应，制备化合物(XVII)(其中，LG1和PG4与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(XI)例如有：3-氯-2-氟苯酚、2-氟-3-(三氟甲基)苯酚、2，3-二氟苯酚、2，3-二氯硫苯酚等。如上所述，上述化合物(XI)可由市场渠道获得。
本步骤可按照与上述步骤9同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来进行。
上述所得化合物(XVII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤17)本步骤是使上述步骤14或16所得的化合物(XVII)(其中，LG1和PG4与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)与化合物(IV)(其中，PG2可以不存在，如果存在，则为4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、苄基、甲氧基甲基、(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基、叔丁基等，优选为(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基、甲氧基甲基、叔丁基等保护基团，另外，W与上式(I)的符号含义相同)进行氨基化反应，制备化合物(XII)(式中，PG2和PG4与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(IV)例如有：2-氨基噻唑-5-甲腈、2-氨基噻唑、2-氨基-5-甲基噻唑、5-氨基-1，2，4-噻二唑、5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺等。上述化合物(IV)可以从市场渠道获得，或者按照公知的方法(例如Phosphorus，Sulfur andSilicon and the Related Elements、2002年、第177卷11号、2651-2659页；Journal of Chemical Research，Synopses、1979年、第6卷、198页)制备。
本步骤可按照与上述步骤2同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来进行。
上述所得化合物(XII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
上述化合物(VI)(其中，PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)例如可按照以下的方法制备。
(步骤18)本步骤是使化合物(XIX)(其中，LG6和LG7表示卤素原子等离去基团，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)与化合物(IV)(其中，PG2可以不存在，如果存在，则为4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、苄基、甲氧基甲基、(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基、叔丁基等，优选为(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基、甲氧基甲基、叔丁基等保护基团，另外，W与上式(I)的符号含义相同)进行氨基化反应，制备化合物(XX)(式中，PG2和LG7与上述含义相同，X1、X2和X3与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(IV)例如有：2-氨基噻唑-5-甲腈、2-氨基噻唑、2-氨基-5-甲基噻唑、5-氨基-1，2，4-噻二唑、5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺等。上述化合物(IV)可以从市场渠道获得，或者按照公知的方法(例如Phosphorus，Sulfur andSilicon and the Related Elements、2002年、第177卷11号、2651-2659页；Journal of Chemical Research，Synopses、1979年、第6卷、198页)制备。
本步骤可按照与上述步骤2同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来进行。
上述所得化合物(XX)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤19)本步骤是通过上述步骤18所得的化合物(XX)(其中，PG2和LG7与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的乙烯基化反应，制备化合物(XXI)(式中，PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的乙烯基化反应可采用本领域技术人员所周知的方法。例如可按照文献记载的方法Organic Letters 2002年、第4卷、107页制备。本步骤中使用的乙烯基化反应中，具体来说例如是在1-丙醇等溶剂中，在1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物等钯催化剂和三乙胺等碱的存在下，使上述化合物(XX)与乙烯基三氟硼酸钾反应，合成上述化合物(XXI)。这种情况下，相对于1mol化合物(XX)，可使用0.001-1mol、优选0.01-0.5mol钯催化剂，使用1-10mol、优选使用1-5mol碱，使用1-10mol、使用1-3mol乙烯基化剂。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(XXI)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤20)本步骤是通过上述步骤19所得的化合物(XXI)(其中，PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的氧化开裂反应，制备化合物(XXII)(式中，PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的氧化开裂反应可采用本领域技术人员所周知的方法。例如可按照文献记载的方法Chemical Reviews 1980年、第80卷、187页、以及Tetrahedron Letters 1983年、第24卷、1377页制备。本步骤中使用的氧化开裂反应中，具体来说例如是在乙腈等溶剂中，使上述化合物(XXI)与四氧化锇水溶液和N-甲基吗啉N-氧化物等共氧化剂反应，得到1，2-二醇化合物，接着，在乙腈-水混合溶剂中，将得到的1，2-二醇化合物与高碘酸钠等氧化剂反应，合成上述化合物(XXII)。其中，在前者的反应中，相对于1mol化合物(XXI)，可使用0.01-1mol、优选0.1-0.5mol四氧化锇，使用1-10mol、优选使用1-3mol共氧化剂。在后者的反应中，相对于1mol所得1，2-二醇化合物，可使用1-10mol、优选1-3mol氧化剂。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为0℃-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(XXII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤21)本步骤是对上述步骤20所得的化合物(XXII)(其中，PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)进行还原反应，制备化合物(VI)(式中，PG2与上述含义相同，X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的还原反应可采用本领域技术人员所周知的方法。本步骤中使用的还原反应中，具体来说例如可在甲醇、乙醇等溶剂中，使上述化合物(XXII)与硼氢化钠等还原剂反应，合成上述化合物(VI)。这种情况下，相对于1mol化合物(XXII)，可使用1-10mol、优选1-3mol还原剂。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为0℃-溶剂的沸点。反应通常在10分钟-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(XXII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
本发明的通式(I)(式中，R1、R1′、R2、R3、X1、X2、X3和W与上述含义相同)所示的化合物中，式(I-2)的化合物例如可按照以下的方法制备。
(式中，R1为1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，R2为O或S，R1′为氢原子，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)。
(步骤22)本步骤是将上述步骤7所得的化合物(XII)(其中，PG2和PG4与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的PG4进行脱保护，制备化合物(XXIII)(其中，PG2与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的保护基团PG4的除去根据其种类和化合物的稳定性而不同，可按照文献记载的方法[参照Protective Groups in OrganicSynthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons出版(1981)]或与其近似的方法进行。例如，PG4为叔丁基的上述化合物(XII)可通过在三氟乙酸和氯仿的混合溶剂中脱保护来获得。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(XXIII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
(步骤23)本步骤是通过上述步骤22所得的化合物(XXIII)(其中，PG2与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)与化合物(XXIV)(其中，PG5可以不存在，如果存在，PG5则为叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、苄氧基羰基等的保护基团)的缩合反应，制备化合物(XXV)(式中，PG2和PG5与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(XXIV)例如有：肼基甲酸叔丁酯(tetr-ブチルカルバゼイト)、乙氧基羰基肼、苄氧基羰基肼或肼等。上述化合物(XXIV)可以从市场渠道获得，或者按照公知的方法制备。
本步骤中采用的缩合反应可使用上述化合物(XXIII)所示的羧酸或其反应性衍生物和上述化合物(XXIV)进行。上述化合物(XXIII)的“反应性衍生物”例如可以是混合酸酐、活性酯、活性酰胺等，它们例如可通过国际公开WO98/05641号公报所述的方法获得。具体来说，例如可以在四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿等溶剂中，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等缩合剂以及1-羟基苯并***，使上述化合物(XXIII)和上述化合物(XXIV)缩合来合成。这种情况下，相对于1mol化合物(XXIII)，可使用1-3mol、优选1mol化合物(XXIV)，使用1-10mol、优选1-3mol缩合剂。反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为室温-反应中使用的溶剂的沸点。反应通常在1-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(XXV)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
(步骤24)本步骤是将上述步骤23所得的化合物(XXV)(其中，PG2和PG5与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的PG5进行脱保护，制备化合物(XXVI)(其中，PG2与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的保护基团PG5的除去根据其种类和化合物的稳定性而不同，可按照文献记载的方法[参照Protective Groups in OrganicSynthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons出版(1981)]或与其近似的方法进行。例如，PG5为叔丁氧基羰基的上述化合物(XXV)可在三氟乙酸和氯仿的混合溶剂中脱保护。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(XXVI)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤25)本步骤是将上述步骤24所得化合物(XXVI)(其中，PG2与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的碳酰肼基变换为杂环基，制备化合物(XXVII)(其中，PG2与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的反应可采用本领域技术人员所周知的方法。例如可按照文献记载的方法Journal of Medicinal Chemistry 1993年，36卷，1090页来制备。本步骤中采用的反应具体来说例如在四氢呋喃、1，4-二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮等溶剂中，根据需要使用三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等碱，通过使上述化合物(XXVI)与1，1′-羰基二咪唑反应，可以合成上述化合物(XXVII)。这种情况下，相对于1mol化合物(XXVI)，使用1-10mol、优选1-3mol 1，1′-羰基二咪唑，根据需要使用1-10mol、优选1-3mol碱。反应温度可由本领域技术人员根据所使用的原料化合物适当选择，通常为室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，可适当增减反应时间。
上述所得化合物(XXVII)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
上述化合物(XXVII)中，如果无需脱保护，则无需进行以后的步骤26，上述化合物(XXVII)即为本发明的化合物。
(步骤26)本步骤是将上述步骤25所得的化合物(XXVII)(其中，PG2与上述含义相同，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的的保护基团PG2进行脱保护，制备化合物(I-2)(其中，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的保护基团PG2的除去根据其种类和化合物的稳定性而不同，可按照文献记载的方法[参照Protective Groups in OrganicSynthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons出版(1981)]或与其近似的方法进行。例如，可在甲酸溶剂中对PG2为叔丁基的上述化合物(XXVII)脱保护。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(I-2)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的通式(I)(式中，R1、R1′、R2、R3、X1、X2、X3和W与上述含义相同)所示的化合物中，式(I-3)(式中，R1为1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，R1′为氢原子，R为SO2，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的化合物例如可按照以下的方法制备。
(步骤27)本步骤在上述步骤26所得化合物(I-2)(其中，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)中，将化合物(I-2’)(其中，R2为S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的硫原子氧化，制备化合物(I-3)(其中，R2为SO2，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的氧化反应可采用本领域技术人员所周知的方法。例如可按照文献记载的方法Tetrahedron Letters 1981年22卷，1287页来制备。本步骤中采用的氧化反应具体来说例如在乙腈和水的混合溶剂中，使化合物(I-2’)与OXONE(商品名，购自アルド リッチ)反应，可以合成上述化合物(I-3)。这种情况下，相对于1mol化合物(I-2’)，使用1-10mol、优选2-5mol OXONE。反应温度可由本领域技术人员根据所使用的原料化合物适当选择，通常为室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，可适当增减反应时间。
上述所得化合物(I-3)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
本发明的通式(I)(式中，R1、R1′、R2、R3、X1、X2、X3和W与上述含义相同)所示的化合物中，式(I-4)(式中，R1为CONRa2Ra2′，R1′为氢原子，R2为O或S，R3、Ra2、Ra2’、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的化合物例如可按照以下的方法制备。
(步骤28)本步骤是通过上述步骤10所得的化合物(I-1)(其中，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)与化合物(XXVIII)(其中，Ra2和Ra2’与上式(I)的符号含义相同)的缩合反应，制备化合物(I-4)(式中，R2为O或S，R3、Ra2、Ra2’、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(XXVIII)例如有：氯化铵、甲基胺、二甲基胺等。上述化合物(XXVIII)可以从市场渠道获得，或者按照公知的方法制备。
本步骤中采用的缩合反应可使用上述化合物(I-1)所示的羧酸或其反应性衍生物和上述化合物(XXVIII)进行。上述化合物(I-1)的“反应性衍生物”例如可以是混合酸酐、活性酯、活性酰胺等，它们例如可通过国际公开WO98/05641号公报所述的方法获得。具体来说，例如可以在四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿等溶剂中，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等缩合剂以及1-羟基苯并***，使上述化合物(I-1)和上述化合物(XXVIII)缩合来合成。这种情况下，相对于1mol化合物(I-1)，可使用1-10mol、优选1-3mol化合物(XXVIII)，使用1-10mol、优选1-3mol缩合剂。反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为室温-反应中使用的溶剂的沸点。反应通常在1-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(I-4)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
R1为CONRa4Ra4′(其中，Ra4和Ra4’与上式(I)的符号含义相同)时，可按照与上述步骤28同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来进行。
本发明的通式(I)(式中，R1、R1′、R2、R3、X1、X2、X3和W与上述含义相同)所示的化合物中，式(I-5)(式中，R1为NRa3CORa3′，R2为O或S，R1′为氢原子，R3、Ra3、Ra3’、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的化合物例如可按照以下的方法制备。
(步骤29)本步骤是将上述步骤10所得化合物(I-1)(其中，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的羧酸变换为氨基，制备化合物(XXIX)(其中，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的反应可采用本领域技术人员所周知的方法。例如为库尔提斯转变反应(Tetrahedron 1974年，30卷，2151页)。本步骤中采用的转变反应具体来说例如在1，4-二噁烷、甲苯等溶剂中，在三乙胺等碱的存在下，使上述化合物(I-1)与二苯基磷酰叠氮化物反应，生成酰叠氮化物，然后通过加热可以合成上述化合物(XXIX)。这种情况下，相对于1mol化合物(I-1)，使用1-10mol、优选1-3mol碱，使用1-10mol、优选1-3mol二苯基磷酰叠氮化物。反应温度可由本领域技术人员根据所使用的原料化合物适当选择，通常为室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，可适当增减反应时间。
上述所得化合物(XXIX)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤30)本步骤是使上述步骤29所得化合物(XXIX)(其中，R2为O或S，R3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)与化合物(XXX)(其中，LG8表示卤素原子等离去基团，Ra3与上式(I)的符号含义相同)反应，制备化合物(XXXI)(其中，R2为O或S，R3、Ra3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(XXX)例如有：甲基碘、乙基碘等。上述化合物(XXX)可由市场渠道获得。
本步骤中使用的反应可采用本领域所周知的方法。本步骤中使用的反应中，具体来说，可以在四氢呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，使上述化合物(XXX)与碳酸钾、碳酸铯、三乙胺，二异丙基乙胺、氢氧化钠等碱反应，合成上述化合物(XXXI)。这种情况下，相对于1mol化合物(XXIX)，使用0.5-10mol、优选0.5-3mol化合物(XXX)，使用1-10mol、优选1-3mol碱。反应温度可由本领域技术人员根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为室温-溶剂的沸点。反应通常在1小时-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(XXXI)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化，或者无需分离纯化而用于以后的步骤。
(步骤31)本步骤是通过上述步骤30所得的化合物(XXXI)(其中，R2为O或S，R3、Ra3、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)与化合物(XXXII)(其中，Ra3’与上式(I)的符号含义相同)的缩合反应，制备化合物(I-5)(其中，R2为O或S，R3、Ra3、Ra3’、X1、X2、X3和W与上式(I)的符号含义相同)的方法。
本步骤中使用的上述化合物(XXXII)例如有：乙酸酐、丙酸、丁酸等。上述化合物(XXXII)可以从市场渠道获得，或者按照公知的方法制备。
本步骤中采用的缩合反应可使用上述化合物(XXXI)和上述化合物(XXXII)所示的羧酸或其反应性衍生物进行。上述化合物(XXXII)的“反应性衍生物”例如可以是混合酸酐、活性酯、活性酰胺等，它们例如可通过国际公开WO98/05641号公报所述的方法获得。具体来说，例如可以在四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿等溶剂中，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等缩合剂以及1-羟基苯并***，使上述化合物(XXXI)和上述化合物(XXXII)缩合来合成。这种情况下，相对于1mol化合物(XXXI)，可使用1-10mol、优选1-3mol化合物(XXXII)，使用1-10mol、优选1-3mol缩合剂。反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，通常为室温-反应中使用的溶剂的沸点。反应通常在1-24小时内结束，反应时间可适当增减。
上述所得化合物(I-5)可通过公知的分离纯化方法、例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱等分离纯化。
R1为NRa5CONRa5′、NRa6COORa6′或NRa8SO2Ra8′(其中，Ra5、Ra5′、Ra6、Ra6′、Ra8和Ra8′与上式(I)的符号含义相同)时，可按照与上述步骤30同样的方法、与其近似的方法、或它们与常规方法组合来制备。
下面对本发明的通式(I)的化合物的AuroraA和B抑制作用进行说明。
AuroraA抑制作用
(1)AuroraA蛋白质的纯化
将在氨基末端融合有组氨酸标记的AuroraA的cDNA掺入到表达载体中，在大肠杆菌BL21-Codon Plus(DE3)-RIL菌株中高表达。回收大肠杆菌，使其溶解，然后将组氨酸标记的AuroraA蛋白质吸附于镍螯合柱上，用咪唑由柱子中洗脱，用脱盐柱对活性组份进行脱盐，制成纯化酶。
(2)AuroraA的活性测定
AuroraA的活性测定中，底物是由(株)东レリサ一チセンタ一购入并使用的用荧光素标记的合成肽(5-FAM-γ-氨基丁酸-Ala-Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly-NH2)(SEQ.ID.NO.1)。这里，5-FAM是5-羧基荧光素。
磷酸化反应参考Upstate公司的方法[Kinase ProfilerTM测定方法]进行，使用IMAP(注册商标)技术(Molecular Devices公司)检测底物的磷酸化(Gaudet EA等人，J.Biomol.Screen，8，164-175(2003))。具体来说，磷酸化反应及其检测如下进行。
磷酸化反应使用384孔板进行，每孔的反应液量为10μl。反应缓冲液的组成是50mM Tris-盐酸缓冲液(pH 7.4)/15mM乙酸镁/0.2mM乙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(EDTA)，向其中加入纯化的AuroraA蛋白质和100nM的肽底物以及20μM三磷酸腺苷(ATP)，在30℃下反应120分钟。然后为了终止反应以及进行检测，向每孔中添加30μl用1x IMAP(注册商标)结合缓冲液A(IMAP Progressive结合缓冲液A，5x stock，R7282)稀释400倍的IMAP结合试剂(Progressive结合试剂，R7284)。遮光，在室温下静置60分钟，然后用high-ehd微量板读数仪、在激发波长485nm、测定波长520nm下测定荧光偏光。
在向反应体系内添加被检化合物时，首先制备被检化合物的二甲基亚砜(DMSO)稀释系列，然后向各孔内分别添加0.5μl，进行试验。向作为对照的孔内分别添加0.5μl DMSO代替被检化合物的DMSO溶液。
AuroraB抑制作用
(1)AuroraB的活性测定(方法A)
使用由Carna Biosciences公司购入的IMAP(注册商标)用测定开发试剂盒(AuroraB)进行磷酸化反应，采用IMAP技术检测底物的磷酸化。所使用的测定开发试剂盒包含测定缓冲液、GST标记的AuroraB(AurB)/组氨酸标记的人内着丝粒中心蛋白(INCENP)(氨基酸序列803-918，AAU04398.1)复合蛋白、ATP/底物溶液。使用该试剂盒，对该试剂盒附属的说明书进行部分改变，进行磷酸化反应，采用IMAP技术检测底物的磷酸化。具体来说，磷酸化反应及其检测如下进行。
磷酸化反应使用384孔板进行，每孔的反应液量为10μl。反应缓冲液(测定缓冲液)的组成是20mM HEPES缓冲液(pH 7.4)/0.01％吐温-20/2mM二硫苏糖醇(DTT)，向其中添加AurB/INCENP复合蛋白和100nM的肽底物以及40μM ATP和1mM镁盐，在25℃下反应45分钟。然后为了终止反应以及进行检测，向每孔中添加30μl用1x IMAP(注册商标)结合缓冲液A(IMAP Progressive结合缓冲液A，5x stock，R7282)稀释400倍的IMAP结合试剂(Progressive结合试剂，R7284)。遮光，在室温下静置60分钟，然后用high-end微量板读数仪、在激发波长485nm、测定波长520nm下测定荧光偏光。
在向反应体系内添加被检化合物时，首先制备被检化合物的二甲基亚砜(DMSO)稀释系列，然后向各孔内分别添加0.5μl，进行试验。向作为对照的孔内分别添加0.5μl DMSO代替被检化合物的DMSO溶液。
(2)AuroraB的活性测定(方法B)
(a)AuroraB蛋白质的纯化
将在氨基末端融合有组氨酸标记的AuroraB的cDNA掺入到表达载体中，在大肠杆菌BL21-Codon Plus(DE3)-RIL菌株中高表达。回收大肠杆菌，使其溶解，然后将组氨酸标记的AuroraB蛋白质吸附于镍螯合柱上，用咪唑由柱子中洗脱，用脱盐柱对活性组份进行脱盐，制成纯化酶。
(b)AuroraB的活性测定
AuroraB的活性测定中，底物是由SIGMA购入并使用的合成肽-肯普肽(Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly)(SEQ.ID.NO.2)[Certificate ofanalysis(Upstate)]。
反应是将AuroraA的活性测定方法部分改变进行。反应液量为21.1μl，反应缓冲液(R2缓冲液)的组成是50mM Tris-盐酸缓冲液(pH 7.4)/15mM乙酸镁/0.2mM乙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(EDTA)，向其中加入纯化的AuroraB和100μM的底物肽以及100μM未标记的三磷酸腺苷(ATP)和1μCi的[γ-33P]标记ATP(2500Ci/mmol以上)，在30℃下反应20分钟。然后向反应体系内加入10μl 350mM磷酸缓冲液，中止反应。使底物肽吸附于P81滤纸96孔板上，然后用130mM磷酸缓冲液洗涤多次，用液体闪烁计数仪测定其放射活性。[γ-33P]标记ATP由Amersham Biosciences公司购入。
向反应体系中添加被检化合物时，首先制备化合物的二甲基亚砜(DMSO)稀释系列，然后加入1.1μl。以向反应体系内加入1.1μl DMSO所得的样品作为对照。
用上述方法(AuroraB活性测定中使用方法A)测定AuroraA抑制活性、AuroraB抑制活性的结果如表1所示。本发明的化合物显示优异的AuroraA选择性抑制活性作用。AuroraB活性测定中使用方法B也得到了同样的结果。
表1
下面对本发明的通式(I)的化合物的细胞增殖抑制作用进行说明。
使用细胞进行的药物效果判定方法
a)试剂
胎牛血清(FCS)购自モルゲ一ト公司，DMEM培养基购自インビトロジェン公司。WST-8购自キシダ化学株式会社。
b)细胞
人子***细胞(HeLa S3)由美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得。
c)效果判定方法
将细胞悬浮于添加了10％FCS的DMEM培养基中，分注到96孔塑料板中，使每孔中有750个/100μl的细胞悬浮液。在37℃下、在5％CO2-95％空气中培养一夜。将药物用二甲基亚砜分梯度稀释，再用添加了10％FCS的DMEM培养基稀释，然后分注100μl到预先接种了细胞的板上。再在37℃、5％CO2-95％空气中培养3天。通过WST-8法(H.Tominaga等人、Anal.Commun.，36，47-50(1999))测定培养后细胞的增殖。这里，WST-8法是指向各孔中加入20μl WST-8试剂溶液，在37℃下持续培养60分钟，然后搅拌板，用比色法测定生成的甲
的量，求出药物抑制率的方法。求出化合物的50％增殖抑制浓度(IC50，μM)。
如表2所示，本发明的化合物对于来自人的癌细胞(HeLa S3)显示优异的细胞增殖抑制效果。
表2
| 细胞增殖抑制作用(HeLaS3)(IC50，μM) | |
| 实施例1 | 1.97 |
| 实施例3 | 3.95 |
| 实施例4 | 0.83 |
| 实施例6 | 1.93 |
| 实施例8 | 1.26 |
| 实施例9 | 2.21 |
| 实施例11 | 2.80 |
| 实施例15 | 1.76 |
| 实施例18 | 0.90 |
| 实施例20 | 0.90 |
| 实施例23 | 0.76 |
| 实施例24 | 1.15 |
| 实施例26 | 3.30 |
| 实施例29 | 0.67 |
| 实施例30 | 0.34 |
| 实施例31 | 5.89 |
| 实施例32 | 0.59 |
| 实施例33 | 2.22 |
| 实施例34 | 0.87 |
| 实施例35 | 0.22 |
| 实施例36 | 1.13 |
使用细胞进行联合用药效果判定的方法
a)试剂
胎牛血清(FCS)购自モルゲ一ト公司，DMEM培养基购自インビトロジェン公司，紫杉醇(商品名タキソ一ル)购自シグマ公司。WST-8购自キシダ化学株式会社。
b)细胞
人子***细胞(HeLa S3)由美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得。
c)效果判定方法
将细胞悬浮于添加了10％FCS的DMEM培养基中，分注到2片96孔塑料板中，使每孔中有750个/100μl的细胞悬浮液。在37℃下、在5％CO2-95％空气中培养一夜。将药物用二甲基亚砜分梯度稀释，再用DMSO或含有0.6nM紫杉醇并添加了10％FCS的DMEM培养基稀释，然后分注到预先接种了细胞的板上，每片各分注100μl，此时的紫杉醇终浓度为0.3nM。单独给予本发明的化合物时的浓度是0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM。再在37℃、5％CO2-95％空气中培养3天。通过WST-8法(H.Tominaga等人、Anal.Commun.，36，47-50(1999))测定培养后细胞的增殖。这里，WST-8法是指向各孔中加入20μl WST-8试剂溶液，在37℃下持续培养60分钟，然后搅拌板，用比色法测定生成的甲的量，求出药物抑制率的方法。以DMSO单独处理时的值为0％，求出此时紫杉醇和本发明的化合物的增殖抑制效果。
如表3所示，本发明的化合物对于来自人的癌细胞(HeLa S3)显示优异的细胞增殖抑制效果，同时显示与紫杉系抗癌药(紫杉醇)的协同作用。
表3
| 多西他赛单独给予(0.3nM)时的细胞增殖抑制效果(％) | 实施例化合物的浓度(μM) | 实施例化合物单独给时的细胞增殖抑制效果(％) | 多西他赛与实施例化合物联合给予时的细胞增殖抑制效果(％) | |
| 实施例1 | 25.6 | 0.3 | 4.4 | 84.7 |
| 实施例3 | 53.4 | 0.31.0 | 5.426.9 | 74.190.4 |
| 实施例4 | 52.1 | 0.31.0 | 22.952.9 | 88.693.8 |
| 实施例6 | 52.1 | 0.31.0 | 7.225.6 | 70.087.0 |
| 实施例8 | 53.4 | 0.31.0 | 12.249.0 | 84.695.0 |
| 实施例9 | 53.4 | 1.03.0 | 37.159.0 | 91.895.0 |
| 实施例11 | 53.4 | 0.31.0 | 15.125.4 | 72.184.5 |
| 实施例15 | 53.4 | 0.31.0 | 17.042.4 | 76.490.8 |
| 实施例18 | 52.1 | 0.10.3 | 7.421.3 | 61.577.4 |
| 实施例20 | 52.1 | 0.31.0 | 25.949.8 | 85.094.4 |
| 实施例23 | 49.6 | 0.10.3 | 3.736.0 | 71.587.4 |
| 实施例24 | 49.6 | 0.10.3 | 0.525.4 | 72.887.8 |
| 实施例26 | 49.6 | 0.31.0 | 11.818.2 | 67.388.5 |
| 实施例29 | 49.6 | 0.10.3 | 11.339.9 | 79.092.9 |
| 实施例30 | 52.1 | 0.10.3 | 28.353.4 | 81.292.0 |
| 实施例31 | 48.9 | 1.03.0 | 1.038.5 | 75.189.0 |
| 实施例32 | 48.9 | 0.10.3 | 6.340.8 | 88.694.0 |
| 实施例33 | 48.9 | 0.31.0 | 0.323.4 | 75.591.3 |
| 实施例34 | 48.9 | 0.10.3 | 3.940.8 | 83.893.9 |
| 实施例35 | 48.9 | 0.030.1 | 25.142.7 | 78.089.9 |
| 实施例36 | 49.6 | 0.10.3 | 2.632.0 | 76.888.9 |
由以上可知，本发明的化合物不仅具有优异的基于AuroraA选择性抑制活性的细胞增殖抑制作用，通过与其它抗癌药物联合使用，可以显示协同作用，因此可用作抗癌药。即，含有本发明的新型氨基吡啶衍生物或其可药用的盐或酯的药物组合物、以及AuroraA选择性抑制剂、或者含有本发明的化合物或者本发明的化合物或其可药用的盐或酯的抗癌药在癌症患者的治疗中有效。
该药物组合物和该抑制剂以及该抗癌药可以含有可药用的载体或稀释剂。其中，“可药用的载体或稀释剂”是指赋型剂[例如脂肪、蜜蜡、半固体和液体的多元醇、天然或固化油等]；水(例如蒸馏水、特别是注射用蒸馏水等)、生理盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露糖醇、植物油等；添加剂[例如有增量剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、保存剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、可实现贮藏效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂、或抗氧化剂]等。
有望获得本发明的化合物治疗效果的优选的肿瘤例如有人的实体癌等。人的实体癌例如有：脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫癌、子***、肾盂·输尿管癌、膀胱癌、***癌、***癌、睾丸癌、胚胎性癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织肉瘤等。
下面，对上述“其可药用的盐或酯”进行说明。
本发明的化合物用作抗癌药等时，可以以其可药用的盐的形式使用。可药用的盐的典型例子例如有：与钠、钾等碱金属的盐；盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐；例如乙盐酸、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；例如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐；例如天冬胺酸盐、谷胺酸盐等酸性氨基酸盐等。上述式(I)的化合物的盐优选为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐，进一步优选盐酸盐。
本发明的化合物的可药用的盐的制备方法可以将有机化学合成领域中通常使用的方法适当组合进行。具体来说有：将本发明的化合物的游离态溶液用碱溶液或酸溶液进行中和滴定等。
本发明的化合物的酯例如有甲酯、乙酯等。这些酯可按照常规方法将游离羧基进行酯化来制备。
本发明的组合制剂中的各制剂可以选择各种形态，例如有片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或液体制剂等口服制剂，或者例如溶液或混悬液等经灭菌的液体状非口服制剂、栓剂、软膏剂等。
固体制剂可以直接制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末的形式，也可以使用适当的载体(添加物)制备。所述载体(添加物)有：例如乳糖或葡萄糖等糖类；例如玉米、小麦或米等淀粉类；例如硬脂酸等脂肪酸；例如偏硅铝酸镁或无水磷酸钙等无机盐；例如有聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇等合成高分子；例如有硬脂酸钙或硬脂酸镁等脂肪酸盐；例如有硬脂醇或苄醇等醇类；例如有甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等合成纤维素衍生物；其它还有明胶、滑石粉、植物油、***树胶等通常使用的添加物。
这些片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉末等固体制剂通常是以制剂全体的重量为基准，例如可含有上式(I)所示化合物0.1-100重量％、优选含有5-98重量％的有效成分。
液体状制剂可以使用水、醇类或例如大豆油、花生油、芝麻油等来自植物的油等在液体制剂中通常使用的适当的添加物，制成混悬液、糖浆剂、注射剂、输液剂(静脉内输液)等形式。
特别是以非口服的肌内注射、静脉内注射或皮下注射的形式给予时，适当的溶剂或稀释剂例如有注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(肌内注射液)、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、静脉内注射用液体(例如柠檬酸和柠檬酸钠等的水溶液)或电解质溶液(输液静脉注射和静脉内注射用)等，或者它们的混合溶液。
这些注射剂除预先溶解的之外，还可以以在使用时溶解粉末本身或加入了适当载体(添加物)的物质的形态获得。以制剂全体的重量为基准，所述注射液例如可含有0.1-10重量％的有效成份。
以制剂全体重量为基准，口服用混悬剂、糖浆剂等的液体制剂例如可含有0.1-10重量％的有效成分。
本发明的组合制剂中的各制剂还可以按照常规方法或常用技术由本领域技术人员容易地制备。例如，对于含有与上述通式(I)所示化合物联合使用的其它抗癌药物的制剂，当其为口服制剂时，例如可以将适量该抗癌药与适量乳糖混合，装入适合口服给药的硬质明胶胶囊中制备。当含有该抗癌药的制剂为注射剂时，例如可将适量该抗癌药与0.9％生理盐水适量混合，将该混合物装入注射用安瓿瓶中制备。
为含有本发明的上述通式(I)所示的化合物和其它抗癌药的合剂时，可以按照常规方法或常用技术，由本领域技术人员容易地制备。
本发明的方法中，优选的治疗单位可以根据上述通式(I)所示化合物的给药形式、所使用的上述通式(I)所示化合物的种类、所使用的上述通式(I)所示化合物的剂型；联合使用的其它抗癌药的种类、给药形式、剂型等；以及要治疗的癌细胞、患者的状态等变化。在规定的条件下的最佳治疗是以常用的治疗决定单位为基础，和/或考虑本说明书，由本领域技术人员确定。
本发明的方法中，上述通式(I)所示化合物的治疗单位具体来说可根据所使用的化合物的种类、配合的组合物的种类、使用频率和要治疗的特定部位、病症的轻重、患者的年龄、医师的诊断、癌症的种类等改变，大致例如如下：对于成人每人每天的给药量，为口服给药时例如可以是1-1000mg范围内。非口服给药、优选静脉内给药，进一步优选输液静脉注射时，例如每天可在1-100mg/m2(体表面积)的范围内。其中，静脉输注时，例如可连续1-48小时给药。给药次数根据给药方法和症状而不同，例如每天给药1-5次。还可以采用隔天给药、隔两天给药等间隔给药等给药方法。非口服给药时，治疗的停药期间例如为1-6周。
与上述通式(I)所示化合物联合使用的其它抗癌药的治疗单位没有特别限定，可由本领域技术人员根据公知文献等，根据需要确定。例如如下所示。
5-氟脲嘧啶(5-FU)的治疗单位如下：为口服给药时，例如每天200-300mg，分1-3次连续给药；为注射剂时，例如最初的5天连续每天一次静脉注射或静脉输注5-15mg/kg，以后以5-7.5mg/kg，隔日每天一次静脉注射或静脉输注(给药量可适当增减)。
S-1(喃氟啶·吉莫斯特(Gimestat)·Ostat potassium)的治疗单位如下：例如结合体表面积，以初次给药量(第一次量)作为以后的基准量，在早餐后和晚餐后每天2次、连续28天口服给药，然后停药14天。将其作为一个疗程，反复给药。按照体表面积确定的初次基准量(相当于喃氟啶的量)为：低于1.25m2，则为40mg/次；1.25m2以上-低于1.5m2，则为50mg/次；1.5m2以上，则为60mg/次，可根据患者的状态适当增减。
吉西他滨的治疗单位如下：例如每次1g/m2、30分钟静脉输注吉西他滨，每周给药一次，连续3周，第4周停药。将其作为一个疗程，反复给药。可根据年龄、症状或副作用的表现适当增减。
阿霉素(例如盐酸阿霉素)的治疗单位如下：为静脉内注射时，例如以每天1次10mg(0.2mg/kg)(效价)，连续4-6天静脉内注射给药，然后停药7-10天，将其作为一个疗程，反复2-3个疗程。其中，给药总量优选500mg(效价)/m2(体表面积)以下，可在该范围内适当增减。
依托泊苷的治疗单位如下：静脉内注射时，例如以每天60-100mg/m2(体表面积)连续给药5天，停药3周(给药量可适当增减)。将其作为一个疗程反复。口服给药时，例如以每天175-200mg连续给药5天，停药3周(给药量可适当增减)。将其作为一个疗程反复。
多西他赛(多西他赛水合物)的治疗单位如下：例如每天1次、用1个小时以上静脉输注60mg/m2(体表面积)，以3-4周的间隔静脉输注(给药量可适当增减)。
紫杉醇的治疗单位如下：例如每天1次、用3小时静脉输注210mg/m2(体表面积)，至少停药3周。将其作为一个疗程反复，给药量可适当增减。
顺铂的治疗单位如下：静脉内注射时，例如以50-70mg/m2(体表面积)、每天1次给药，停药3周以上(给药量可适当增减)。将其作为一个疗程反复。
碳铂的治疗单位如下：例如用30分钟的时间静脉输注300-400mg/m2，每天1次，至少停药4周(给药量可适当增减)。将其作为一个疗程反复。
奥沙利铂的治疗单位如下：每天1次静脉注射85mg/m2，停药2周，将其作为一个疗程反复。
伊立替康(例如盐酸伊立替康)的治疗单位如下：例如每天1次静脉输注100mg/m2，每周3-4次，至少停药2周。
拓扑替康的治疗单位如下：例如静脉输注1.5mg/m2，每天1次，共5天，至少停药3周。
环磷酰胺的治疗单位如下：静脉内注射时，例如连续静脉注射100mg，每天1次，如果患者能耐受也可以增量至每天200mg，以总量3000-8000mg给药，可适当增减。还可根据需要采取肌内注射、胸腔内或肿瘤内注射或注入。口服给药时，例如以每天100-200mg给药。
吉非替尼的治疗单位如下：例如每天1次口服给药250mg。
西妥昔单抗的治疗单位如下：例如第1天静脉输注400mg/m2，之后每周静脉输注250mg/m2。
贝伐单抗的治疗单位如下：例如每周静脉输注3mg/kg。
司徒曼布的治疗单位如下：例如通常成人每天1次，初次给药时为4mg/kg(体重)司徒曼布，第二次以后用90分钟以上的时间每间隔一周静脉输注2mg/kg。
依西美坦的治疗单位如下：例如通常成人每天1次、饭后口服给药25mg。
亮丙瑞林(例如乙酸亮丙瑞林)的治疗单位如下：例如通常成人每12周1次、皮下给药11.25mg。
伊马替尼的治疗单位如下：例如通常对于慢性骨髓性白血病慢性期的成人，饭后口服给药400mg，每天1次。
5-FU和亚叶酸组合时的治疗单位如下：例如第1天至第5天静脉输注425mg/m2 5-FU、200mg/m2亚叶酸，以4周的间隔反复。
索拉非尼的治疗单位如下：例如饭前至少1小时前或饭后至少2小时后，每天2次口服给药各200mg(每天400mg)。
舒尼替尼的治疗单位如下：例如每天1次口服给药50mg，连续4周，停药2周。
实施例
实施例和参考例的薄层色谱中，板使用硅胶60F254(Merck)，检测方法使用UV检测器。柱用硅胶使用Biotage FLASH柱(SI，NH)。反相制备液相色谱的柱子使用XBridge Prep C18(Waters)，流动相使用0.1％三氟乙酸水溶液、0.1％三氟乙酸的乙腈溶液。MS谱使用Waters micromass ZQ2000(ESI，ESCi)测定。NMR谱使用JEOL JNM-AL400(400MHz)或VarianMERCURY400(400MHz)型谱仪测定，总δ值用ppm表示。融点是将METTLER TOLEDO FP82HT Hot Stage和NIKON Eclipse E600 POL组合，在1℃/分钟的升温条件下测定。
简略符号的含义如下所示。
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
t：三重峰
dt：双三重峰
q：四重峰
qui：五重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
DMSO-d6：氘二甲基亚砜
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
MOM：甲氧基甲基
TBDPS：叔丁基(二苯基)甲硅烷基
TsOH：对甲苯磺酸
SEM：(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基
实施例1
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐的合成
(1)2-溴-6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶的合成
在室温下，向10g(6-溴-吡啶-2-基)甲醇的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中依次加入4.0g咪唑和8.4g叔丁基二甲基甲硅烷基氯，在室温下将反应混合物搅拌2小时.在反应化合物中加入水，然后用己烷萃取，将所得己烷溶液用无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩滤液，得到为无色油状物质的标题化合物。
(2)6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)吡啶-2-胺的合成
在120℃下，将15.92g 2-溴-6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶、5.53g 2-氨基噻唑、3.04g 9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨、2.72g三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿络合物、18.86g碳酸铯和100ml甲苯的混合物搅拌过夜，回复至室温，然后将不溶解物用C盐过滤。将所得甲苯溶液用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩滤液，得到粗产物。
将所得粗产物悬浮于100ml氯仿中，在冰冷却下依次加入13.7mlN，N-二异丙基乙胺和4.8ml氯甲基甲基醚，将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压馏去氯仿，然后向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，将所得的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到为浅褐色固体的标题化合物。
(3)(6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲醇的合成
在冰冷却下，向14.28g 6-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-N-((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)吡啶-2-胺的30ml氯仿和30ml甲醇溶液中加入30ml三氟乙酸，将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压馏去反应混合物，然后将残余物用饱和碳酸氢钠水中和，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物。
(4)6-(溴甲基)-N-((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)吡啶-2-胺的合成
冰冷却下，向4.43g(6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲醇的40ml四氢呋喃溶液中依次加入3.2ml三乙胺和1.5ml甲磺酰氯，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在室温下依次加入0.74ml三乙胺和0.27ml甲磺酰氯，将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤析出物，用四氢呋喃洗涤，然后减压浓缩滤液。冰冷却下，向所得的残余物的30ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入4.58g溴化锂，在室温下将反应混合物搅拌过夜。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿-氯仿/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物。
(5)顺式-4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
冰冷却下，向3.8ml二异丙胺的50ml四氢呋喃溶液中加入17.3ml正丁基锂的1.58M己烷溶液，冰冷却下将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，然后加入12g参考例1得到的4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的30ml四氢呋喃溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。加入2.87g 6-(溴甲基)-N-((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)吡啶-2-胺和7.9ml六甲基磷酸三酰胺的20ml四氢呋喃溶液，然后将反应混合物缓慢升温至室温，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝10/1-4/1)纯化，得到为浅褐色油状物的标题化合物。
(6)顺式-4-羟基-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
在室温下，向5.56g顺式-4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯的100ml四氢呋喃溶液中加入49.6ml氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液，在60℃下反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯稀释。将所得溶液依次用pH 6.8的磷酸缓冲液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(7)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
冰冷却下，向4.34g顺式-4-羟基-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯、2.93g 3-氯-2-氟苯酚和5.24g三苯膦的70ml四氢呋喃溶液中加入3.94ml偶氮二甲酸二异丙基酯，在室温下将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(8)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐的合成
向3.9g反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯中加入100ml 4M氯化氢-1，4-二噁烷溶液，将反应混合物在90℃下搅拌5小时。冷却反应混合物，然后加入100ml叔丁基甲基醚。滤取所得的沉淀物，用叔丁基甲基醚洗涤，得到白色固体。
在80℃下将所得的白色固体溶解于1.2l乙醇。蒸馏馏去乙醇，将溶液量减少至约1/3。将所得的溶液冷却，然后在室温下搅拌过夜。滤取所得的固体，用冷却乙醇洗涤，得到为无色晶体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.92(8H，m)，3.03(2H，s)，4.62(1H，brs)，6.90(1H，d，J＝7.4Hz)，7.05-7.22(5H，m)，7.53(1H，d，J＝4.1Hz)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz).
质谱：462,464(M+1)+
实施例2
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸的合成
(方法A)
在室温下，向47.9mg实施例1中得到的反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐中依次加入4ml水和4ml乙醇，将反应混合物在室温下搅拌12小时。滤取所得的固体，用水洗涤，得到为无色针状晶体的标题化合物(融点：202-222℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.92(8H，m)，2.98(2H，s)，4.61(1H，brs)，6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，6.98(1H，d，J＝3.5Hz)，7.10-7.22(3H，m)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz)，7.60(1H，t，J＝7.6Hz).
质谱：462,464(M+1)+
(方法B)
在室温下，向460mg实施例1中得到的反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐中依次加入40ml水和40ml乙醇，将反应混合物在室温下搅拌4天。滤取所得的固体，用水洗涤，得到为无色板状晶体的标题化合物(融点：224-242℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.92(8H，m)，2.98(2H，s)，4.61(1H，brs)，6.71(1H，d，J＝7.2Hz)，6.90(1H，d，J＝8.2Hz)，6.98(1H，d，J＝3.5Hz)，7.10-7.22(3H，m)，7.38(1H，d，J＝3.5Hz)，7.60(1H，t，J＝7.6Hz).
质谱：462,464(M+1)+
实施例3
反式-4-(2，3-二氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐的合成
使用2，3-二氟苯酚代替实施例1(7)中使用的3-氯-2-氟苯酚，按照与实施例1同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.92(8H，m)，3.02(2H，s)，4.62(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，6.97-7.15(5H，m)，7.49(1H，d，J＝3.7Hz)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz).
质谱：446(M+1)+
实施例4
反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐的合成
使用2-氟-3-(三氟甲基)苯酚代替实施例1(7)中使用的3-氯-2-氟苯酚，按照与实施例1同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.62-1.95(8H，m)，3.03(2H，s)，4.68(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝7.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，d，J＝3.7Hz)，7.28-7.35(2H，m)，7.52(1H，d，J＝3.7Hz)，7.56(1H，t，J＝6.8Hz)，7.73(1H，t，J＝7.8Hz).
质谱：496(M+1)+
实施例5
反式-4-(3-氯苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐的合成
使用3-氯苯酚代替实施例1(7)中使用的3-氯-2-氟苯酚，按照与实施例1同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.87(4H，m)，1.95-2.13(4H，m)，3.12(2H，brs)，4.54(1H，brs)，6.45(1H，brs)，6.80-7.01(5H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz).
质谱：444,446(M+1)+
实施例6
反式-4-(2，3-二氯苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐的合成
使用2，3-二氯苯酚代替实施例1(7)中使用的3-氯-2-氟苯酚，按照与实施例1同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51-1.66(2H，m)，1.69-1.89(6H，m)，2.97(2H，s)，4.72(1H，brs)，6.75-6.85(1H，m)，6.95-7.10(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.25(1H，t，J＝8.2Hz)，7.42-7.49(1H，m)，7.62-7.72(1H，m).
质谱：478,480(M+1)+
实施例7
反式-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸盐酸盐的合成
使用3-(三氟甲基)苯酚代替实施例1(7)中使用的3-氯-2-氟苯酚，按照与实施例1同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.72-1.90(4H，m)，1.91-2.04(4H，m)，3.18(2H，s)，4.60-4.66(1H，m)，7.09-7.16(3H，m)，7.16-7.22(2H，m)，7.27(1H，d，J＝4.3Hz)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝4.3Hz)，7.87(1H，t，J＝7.9Hz).
质谱：478(M+1)+
实施例8
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰胺的合成
在室温下，向实施例1中得到的20mg反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐的3ml氯仿溶液中依次加入21mg氯化铵、0.056ml三乙胺、31mg羟基苯并***一水合物、以及38mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压浓缩滤液。将所得残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art5744(Merck)，氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.63-1.93(8H，m)，2.92(2H，s)，4.55(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝7.4Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(2H，d，J＝3.1Hz)，7.05-7.20(3H，m)，7.25(1H，s)，7.35(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，11.13(1H，s).
质谱：461,463(M+1)+
实施例9
反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
(1)2-溴-6-(溴甲基)吡啶的合成
冰冷却下，向498mg(6-溴吡啶-2-基)甲醇的6ml of N，N-二甲基甲酰胺溶液中依次加入1.15ml二异丙基乙胺和695mg甲磺酸酐的2mlN，N-二甲基甲酰胺溶液，将反应混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入693mg溴化锂，将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝20/1-3/2)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物。
(2)顺式-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
冰冷却下，向0.82ml二异丙胺的20ml四氢呋喃溶液中加入3.7ml正丁基锂的1.58M己烷溶液，冰冷却下将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，然后加入2.67g参考例1得到的4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的10ml四氢呋喃溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。加入980mg 2-溴-6-(溴甲基)-吡啶和2.7ml六甲基磷酸三酰胺的5ml四氢呋喃溶液，然后将反应混合物缓慢升温至室温，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。将所得的氯仿溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100/1-9/1)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(3)顺式-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-羟基环己烷羧酸叔丁基酯的合成
在室温下，向1.6g顺式-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的30ml四氢呋喃溶液中加入四丁基氟化铵的16ml 1M四氢呋喃溶液，在60℃下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却，然后用氯仿稀释。将所得的溶液依次用pH 6.8的磷酸缓冲液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝8/1-乙酸乙酯)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物。
(4)反式-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
冰冷却下，向150mg顺式-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-羟基环己烷羧酸叔丁基酯、219mg 2-氟-3-(三氟甲基)苯酚和320mg三苯膦的2.5ml四氢呋喃溶液中加入0.24ml偶氮二甲酸二异丙酯，在室温下将反应混合物搅拌15分钟。减压浓缩反应混合物，将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝50/1-4/1)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(5)反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
将140mg反式-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸叔丁酯、102mg参考例4得到的1-叔丁基-1H-吡唑-5-胺对甲苯磺酸盐、25.4mg 9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨、21.6mg三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿络合物、139mg磷酸钾和4ml 1，4-二噁烷的混合物在100℃下搅拌过夜，回复至室温后，将不溶物用C盐滤除，用乙酸乙酯洗涤。将所得的乙酸乙酯溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝20/1-3/2)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(6)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
将88.8mg反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的1ml甲酸溶液在110℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却，减压浓缩。将所得的残余物通过反相制备液相色谱纯化，将所得的组分减压浓缩，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.82-2.17(8H，m)，3.24(2H，s)，4.70(1H，s)，6.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.19-7.31(3H，m)，7.45(1H，dt，J＝8.4，2.8Hz)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.8，7.2Hz).
质谱：479(M+1)+
实施例10
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
使用3-氯-2-氟苯酚代替实施例9(4)中使用的2-氟-3-(三氟甲基)苯酚，按照与实施例9同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.79-2.15(8H，m)，3.20(2H，s)，4.62(1H，s)，6.18(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01-7.15(4H，m)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.8，7.2Hz).
质谱：445,447(M+1)+
实施例11
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰胺的合成
在室温下，向32.1mg实施例10中得到的反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的1ml二甲基亚砜溶液中依次加入7.5mg氯化铵、0.038ml三乙胺、20.2mg羟基苯并***一水合物和24.6mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，接着通过制备用薄层层析(NH-PLC05(FUJISILYSIA CHEMICAL)(氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.82-2.00(8H，m)，3.04(2H，s)，4.55(1H，s)，5.75(1H，brs)，6.60-6.80(2H，m)，7.00-7.10(3H，m)，7.44(1H，brs)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz).
质谱：444,446(M+1)+
实施例12
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-N-甲基-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰胺的合成
使用甲基胺盐酸盐代替实施例11中使用的氯化铵，按照与实施例11同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.73-2.03(8H，m)，2.62(3H，s)，2.98(2H，s)，4.54(1H，s)，6.08(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝7.2Hz)，6.70-6.80(1H，m)，7.01-7.11(3H，m)，7.46(1H，brs)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz).
质谱：458,460(M+1)+
实施例13
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-N，N-二甲基-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰胺的合成
使用二甲基胺盐酸盐代替实施例11中使用的氯化铵，按照与实施例11同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.75-1.87(2H，m)，1.90-2.03(4H，m)，2.18-2.30(2H，m)，3.02(3H，brs)，3.10(3H，brs)，4.56(1H，s)，5.83(1H，brs)，6.55-6.80(2H，m)，7.00-7.10(3H，m)，7.35-7.65(2H，m).
质谱：472,474(M+1)+
实施例14
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
(1)N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-氯吡嗪-2-胺的合成
将60.6g 2，6-二氯吡嗪、62.2g参考例3中得到的1-叔丁基-1H-吡唑-5-胺、23.5g 9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨、21.0g三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿络合物、172.6g磷酸钾、1.17L 1，4-二噁烷的混合物在100℃下搅拌过夜，回复至室温，然后将不溶物用C盐滤除，用乙酸乙酯洗涤。将所得的乙酸乙酯溶液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1-2/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物。
(2)N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-乙烯基吡嗪-2-胺的合成
将65.04g N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-氯吡嗪-2-胺、41.6g乙烯基三氟硼酸钾、4.22g 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物、72ml三乙胺、685ml 1-丙醇的混合物在110℃下搅拌过夜，回复至室温，然后减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯稀释，将不溶物用C盐滤除。将所得的乙酸乙酯溶液用洗涤水，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得残余物悬浮于100ml乙酸乙酯中，加入400ml二异丙基醚。滤取所得的沉淀物，得到为浅褐色固体的标题化合物。
(3)6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-甲醛的合成
在室温下，向56.36g N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-乙烯基吡嗪-2-胺的570ml乙腈溶液中依次加入48.9g N-甲基吗啉N-氧化物和215ml0.1M四氧化锇水溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入73g亚硫酸钠和580ml水，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。
冰冷却下，向所得残余物的572ml乙腈和858ml水的溶液中加入62.8g高碘酸钠，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿-氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到为暗褐色油状物的标题化合物。
(4)(6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
冰冷却下，向14.99g 6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-甲醛的235ml乙醇溶液中加入2.31g硼氢化钠，将反应混合物搅拌1小时。冰冷却下，向反应混合物中缓慢加入61ml 1M盐酸，然后减压馏去乙醇。将所得残余物用水稀释，用氯仿萃取。将所得的氯仿溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿-氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到为褐色固体的标题化合物。
(5)N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-(氯甲基)吡嗪-2-胺的合成
冰冷却下，向507.3mg(6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)甲醇的6.8ml氯仿溶液中依次加入1.08ml二异丙基乙胺和0.24ml甲磺酰氯，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入442.9mg氯化锂和6.8ml N，N-二甲基甲酰胺，将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝20/1-1/4)纯化，得到为黄色固体的标题化合物。
(6)顺式-4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
冰冷却下，向0.15ml二异丙胺的4.2ml四氢呋喃溶液中加入正丁基锂的0.7ml 1.58M己烷溶液，将反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，然后加入参考例1中得到的488mg4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的2ml四氢呋喃溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。加入115mg N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-(氯甲基)吡嗪-2-胺和0.5ml六甲基磷酸三酰胺的1.5ml四氢呋喃溶液，然后将反应混合物缓慢升温至室温，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。将所得的氯仿溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝1/4)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物。
(7)顺式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷羧酸叔丁基酯的合成
在室温下，向60.5mg顺式-4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯的1ml四氢呋喃溶液中加入0.36ml四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液，将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，然后用氯仿稀释。将所得的溶液依次用pH 6.8磷酸缓冲液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿/甲醇＝50/1-4/1)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物。
(8)反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
冰冷却下，向28.9mg顺式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)甲基)-4-羟基环己烷羧酸叔丁基酯、30mg 3-氯-2-氟苯酚和52.2mg三苯膦的0.5ml四氢呋喃溶液中加入0.04ml偶氮二甲酸异丙酯，将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，将所得的残余物用制备用薄层层析(NH-PLC05(FUJI SILYSIA CHEMICAL)，己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物。
(9)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
将16.2mg反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸叔丁酯的0.5ml甲酸溶液100℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却，然后减压浓缩。将所得的残余物通过反相制备液相色谱纯化，将所得的组分减压浓缩，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.75-2.04(8H，m)，3.05(2H，s)，4.53-4.59(1H，m)，6.39(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98-7.09(3H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.84(1H，s)，8.17(1H，s).
质谱：446,448(M+1)+
实施例15
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺的合成
使用实施例14中得到的反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐代替实施例11中使用的反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐，按照与实施例11同样的方法，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.62-1.93(8H，m)，2.82(2H，s)，4.54(1H，brs)，6.50(1H，brs)，6.93(1H，brs)，7.06-7.22(3H，m)，7.26(1H，brs)，7.55(1H，brs)，7.67(1H，s)，8.28(1H，brs)，9.60(1H，brs).
质谱：445,447(M+1)+
实施例16
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲腈的合成
(1)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲腈的合成
使用参考例2中得到的4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷甲腈代替实施例9(2)中使用的4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯，将按照与实施例9(2)-9(4)同样的方法得到的71.2mg反式-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷甲腈、53.7mg1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、29.2mg 9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨、26.1mg三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)-氯仿络合物、89.2mg磷酸钾、3ml 1，4-二噁烷的混合物在100℃下搅拌过夜，回复至室温。将不溶物用C盐滤除，用乙酸乙酯洗涤。将所得的乙酸乙酯溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝20/1-3/2)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(2)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲腈的合成
将29.6mg反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲腈的1ml三氟乙酸和0.1ml水溶液在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入2M氢氧化钠水溶液，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液。所得残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art5744(Merck)，氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81-2.01(6H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.99(2H，s)，4.58(1H，s)，6.11(1H，s)，6.78(1H，d，J＝7.4Hz)，6.85-6.93(2H，m)，6.94-7.03(2H，m)，7.30(1H，brs)，7.47(1H，s)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz).
质谱：426,428(M+1)+
实施例17
6-((反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2H-四唑-5-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺三氟乙酸盐的合成
(1)6-((反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2H-四唑-5-基)环己基)甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
将34.2mg实施例16(1)中得到的反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲腈、40.0mg叠氮化钠、84.7mg三乙胺盐酸盐和2ml甲苯的混合物在100℃下搅拌过夜，回复至室温。向反应混合物中加入1M盐酸，将混合物用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液。所得残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art5744(Merck)，氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(2)6-((反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2H-四唑-5-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺三氟乙酸盐的合成
将7.8mg 6-((反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(2H-四唑-5-基)环己基)甲基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺的2ml三氟乙酸和0.2ml水溶液在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将所得的残余物通过反相制备液相色谱纯化，对所得的组分减压浓缩，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.49-1.62(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.23-2.40(4H，m)，3.27-3.33(2H，m)，4.50-4.55(1H，m)，6.10(1H，d，J＝2.2Hz)，6.70(1H，d，J＝7.2Hz)，6.99-7.14(4H，m)，7.73(1H，d，J＝2.2Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.8，7.2Hz)，
质谱：469,471(M+1)+
实施例18
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-N-甲氧基-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰胺的合成
使用O-甲基羟胺盐酸盐代替实施例8的氯化铵，按照与实施例8同样的方法，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-2.15(8H，m)，3.07(2H，s)，3.64(3H，s)，4.46(1H，brs)，6.60(1H，s)，6.70-7.03(5H，m)，7.31(1H，s)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，9.39(1H，brs).
质谱：491,493(M+1)+
实施例19
N-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)乙酰胺的合成
(1)6-((反式-1-氨基-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己基)甲基)-N-1，3-噻唑-2-基吡啶-2-胺的合成
在室温下，向99.7mg实施例1中得到的反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸盐酸盐的5ml1，4-二噁烷悬浮液中依次加入0.084ml三乙胺和0.052ml二苯基磷酰叠氮化物，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，向反应混合物中加入0.056ml三乙胺和0.034ml二苯基磷酰叠氮化物，将反应混合物在室温下搅拌1小时、在50℃下搅拌1小时、在100℃下搅拌过夜。将反应混合物回复至室温，向反应混合物中加入2ml 2M盐酸，将反应混合物在70℃下搅拌3小时。将反应混合物回复至室温，然后用1M氢氧化钠水溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液。将所得的残余物通过反相制备液相色谱纯化。将所得的组分减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水制成碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤。减压浓缩滤液，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(2)N-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)乙酰胺的合成
在室温下，向26mg 6-((反式-1-氨基-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己基)甲基)-N-1，3-噻唑-2-基吡啶-2-胺的2ml吡啶溶液中加入0.0068ml乙酸酐，将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，将所得的残余物用乙酸乙酯稀释，将所得的乙酸乙酯溶液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art5744(Merck)，氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为浅褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.84(3H，s)，1.80-1.98(2H，m)，2.31-2.49(2H，m)，3.26(2H，s)，4.45(1H，brs)，5.92(1H，s)，6.75-7.01(6H，m)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，t，J＝7.6Hz).
质谱：475,477(M+1)+
实施例20
5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的合成
(1)反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
在0℃下，向2.51g实施例9(5)中得到的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的39ml氯仿溶液中加入19ml三氟乙酸，将反应混合物在室温下搅拌过夜，将所得的溶液减压浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物。
(2)2-((反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基)羰基)肼羧酸叔丁基酯的合成
在室温下，向3.2g反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的14.1ml氯仿溶液中依次加入5.62g肼基甲酸叔丁基酯、3.27g羟基苯并***一水合物和4.13g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将反应混合物在室温下搅拌8小时。相反应混合物中加入乙酸乙酯，然后依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝1/4)纯化，得到为浅褐色固体的标题化合物。
(3)反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷甲酰肼的合成
在室温下，向2.93g 2-((反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基)羰基)肼羧酸叔丁基酯的30ml氯仿溶中加入15ml三氟乙酸，将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，然后将所得的残余物溶解于氯仿中。将氯仿溶液依次用饱和碳酸氢钠水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿-氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物。
(4)5-(反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的合成
在室温下，向1.9g反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷甲酰肼的35ml四氢呋喃溶液中加入3.05ml N，N-二异丙基乙胺和1.70g 1，1′-羰基二咪唑。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿-氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物。
(5)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的合成
将2.11g 5-(反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的37ml甲酸溶液在95℃下搅拌1.5小时，减压浓缩反应混合物，然后将所得的残余物用饱和碳酸氢钠水制成碱性，用氯仿萃取。将氯仿溶液依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿-氯仿/甲醇＝4/1)纯化，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.80(2H，m)，1.89-2.07(6H，m)，3.02(2H，s)，4.47-4.53(1H，m)，6.23(1H，brs)，6.50(1H，d，J＝8.0Hz)，6.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.06(1H，brs)，7.10-7.22(3H，m)，7.35-7.42(2H，m).
质谱：519(M+1)+
实施例21
6-((反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(5-亚氨基-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺三氟乙酸盐的合成
(1)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰肼的合成
在室温下，向33.8mg实施例9中得到的反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的1.5ml二甲基亚砜溶液中依次加入59.9mg肼二盐酸盐、0.2ml N，N-二异丙基乙胺、26.2mg 1-羟基苯并***一水合物和32.9mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，然后依次用2M氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art5744(Merck)，氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(2)6-((反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(5-亚氨基-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺三氟乙酸盐的合成
在室温下，向12.1mg反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰肼的1ml甲醇溶液中加入3.9mg溴化氰，将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩。将所得的残余物通过反相制备液相色谱纯化，将所得的组分减压浓缩，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.28(8H，m)，3.20(2H，s)，4.49-4.60(1H，m)，6.09-6.16(1H，m)，6.81(1H，d，J＝6.7Hz)，7.12-7.24(4H，m)，7.38-7.51(1H，m)，7.73-7.87(1H，m).
质谱：518(M+1)+
实施例22
6-((反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成
将15.1mg实施例21(1)中得到的反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰肼和1.5ml原甲酸三乙酯的混合物在150℃下搅拌5小时，减压浓缩反应混合物。所得残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art5744(Merck)，氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.30(8H，m)，3.14(2H，s)，4.45-4.54(1H，m)，5.94(1H，brs)，6.50(1H，d，J＝7.2Hz)，6.77-6.90(1H，m)，7.09-7.23(4H，m)，7.38-7.48(2H，m)，8.33(1H，s).
质谱：503(M+1)+
实施例23
5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的合成
(1)反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷甲酰肼的合成
使用3-氯-2-氟苯酚代替实施例9(4)中使用的2-氟-3-(三氟甲基)苯酚，按照与实施例9(4)、(5)、实施例20(1)-20(3)同样的方法，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(2)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的合成
使用反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷甲酰肼代替实施例20(4)中使用的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷甲酰肼，按照与实施例20(4)和20(5)同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-2.00(8H，m)，2.97(2H，s)，4.63(1H，brs)，6.30-6.45(2H，m)，6.95-7.30(4H，m)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.48-7.56(1H，m)，9.15(1H，s)，12.02(1H，s)，12.07(1H，brs).
质谱：485,487(M+1)+
实施例24
5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮的合成
(1)5-(反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮的合成
在室温下，向97mg实施例23(1)中得到的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷甲酰肼的3ml乙醇溶液中加入0.078ml二硫化碳和0.432ml 0.87M氢氧化钾乙醇溶液。将反应混合物在80℃下搅拌3小时，用2M盐酸制成酸性，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝2/3)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(2)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮的合成
使用5-(反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮代替实施例20(5)中使用的5-(反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，按照与实施例20(5)同样的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.61-1.74(2H，m)，1.85-2.01(6H，m)，2.96(2H，s)，4.56(1H，brs)，6.24(1H，s)，6.33(1H，d，J＝7.2Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.09-7.24(3H，m)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.48(1H，s)，9.01(1H，brs).
质谱：501,503(M+1)+
实施例25
6-((反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成
(1)N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-((反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)甲基)吡啶-2-胺的合成
使用实施例23(1)中得到的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷甲酰肼和原甲酸三乙酯代替实施例22的反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰肼和原甲酸三乙酯，按照与实施例22同样的方法，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(2)6-((反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成
使用N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-((反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)环己基)甲基)吡啶-2-胺代替实施例20(5)中使用的5-(反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，按照与实施例20(5)同样的方法，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.76(2H，m)，1.97-2.27(6H，m)，2.40(3H，s)，3.08(2H，s)，4.45(1H，brs)，5.90(1H，s)，6.48(1H，d，J＝6.8Hz)，6.69(1H，d，J＝7.6Hz)，6.85-7.15(4H，m)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(1H，s).
质谱：483,485(M+1)+
实施例26
5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-3-甲基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的合成
使用1-甲基肼羧酸叔丁基酯代替实施例23中使用的肼羧酸叔丁酯，按照与实施例23同样的方法，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.75(2H，m)，1.96-2.05(6H，m)，2.99(2H，s)，3.20(3H，s)，4.46(1H，brs)，6.09(1H，s)，6.55(1H，d，J＝6.8Hz)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80-7.20(4H，m)，7.42(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46(1H，s).
质谱：499,501(M+1)+
实施例27
6-((反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成
(1)反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N′-甲酰基环己烷甲酰肼的合成
在室温下，向97mg实施例20(1)中得到的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的5ml氯仿溶液中加入45mg甲酰肼和86mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，然后用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/4)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(2)N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-((反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)环己基)甲基)吡啶-2-胺的合成
在室温下，向54.3mg反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-N′-甲酰基环己烷甲酰肼的4ml甲苯溶液中加入38.1mg Lawesson′s试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物(2，4-ビス(4-メトキシフェニル)-1，3-ジチア-2，4-ジホスフェタン-2，4-ジスルフィド))。将反应混合物在110℃下搅拌1小时，减压浓缩反应混合物。所得残余物通过制备用薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art5744(Merck)，氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
(3)6-((反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成
使用N-(1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-6-((反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1，3，4-噻二唑-2-基)环己基)甲基)吡啶-2-胺代替实施例20(5)中得到的5-(反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮，按照与实施例20(5)同样的方法，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.77(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.25-2.42(4H，m)，3.14(2H，s)，4.47(1H，brs)，5.91(1H，s)，6.38(1H，d，J＝7.2Hz)，6.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00(1H，brs)，7.09-7.20(3H，m)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42(1H，s)，8.99(1H，s).
质谱：519(M+1)+
实施例28
6-((反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)环己基)甲基)-N-1H-吡唑-3-基吡啶-2-胺的合成
使用乙酰肼代替实施例27(1)中使用的甲酰肼，按照与实施例27同样的方法，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.77(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.18-2.32(4H，m)，2.61(3H，s)，3.09(2H，s)，4.47(1H，brs)，5.83(1H，s)，6.46(1H，d，J＝7.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09-7.20(4H，m)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40(1H，s).
质谱：533(M+1)+
实施例29
5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮的合成
使用实施例14(8)中得到的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡嗪-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸叔丁基酯，按照与实施例20同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-1.95(8H，m)，2.92(2H，s)，4.57(1H，brs)，6.38(1H，s)，7.10-7.25(3H，m)，7.52(1H，s)，7.62(1H，s)，8.27(1H，s)，9.66(1H，s)，11.98(1H，s)，12.16(1H，s).
质谱：486,488(M+1)+
实施例30
反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
(1)反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
在0℃下，向107.4mg实施例1(6)中得到的顺式-4-羟基-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁酯的0.83ml四氢呋喃溶液中加入0.070ml三乙胺和0.029ml甲磺酰氯，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。滤除沉淀物，用四氢呋喃洗涤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到顺式-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯。
在室温下，向110mg顺式-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-((甲基磺酰基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的0.72ml N-甲基-2-吡咯烷酮的溶液中加入62.8mg碳酸钾和78.0mg 2，3-二氯苯硫醇，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物回复至室温，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物。
(2)反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
向39.0mg反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁酯中加入1ml 4M氯化氢1，4-二噁烷溶液，将反应混合物在95℃下搅拌2.5小时。将反应混合物回复至室温，然后减压浓缩。将所得的残余物通过反相制备液相色谱纯化，减压浓缩所得的组分，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.71-1.96(8H，m)，3.00(2H，s)，3.64(1H，brs)，6.74(1H，d，J＝7.6Hz)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d，J＝4.0Hz)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝4.0Hz)，7.41-7.47(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，11.40(1H，brs).
质谱：494,496(M+1)+
实施例31
反式-4-((2，3-二氯苯基)亚硫酰基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
在室温下，向8.0mg实施例30中得到的反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的0.24ml乙腈和0.12ml水的溶液中加入8.6mg
(过硫酸钾化合物，购自Aldrich)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将所得的残余物通过反相制备液相色谱纯化，减压浓缩所得的组分，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.26-1.41(1H，m)，1.73-1.82(1H，m)，1.85-2.21(6H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.29(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝4，0Hz)，7.59(1H，d，J＝4.0Hz)，7.59(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71-7.78(2H，m)，7.83(1H，t，J＝8.0Hz).
质谱：510,512(M+1)+
实施例32
反式-4-((2，3-二氯苯基)磺酰基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
在室温下，向6.60mg实施例30中得到的反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的0.24ml乙腈和0.12ml水溶液中加入14.7mg(过硫酸钾化合物)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将所得的残余物通过反相制备液相色谱纯化，减压浓缩所得的组分，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.59-1.76(4H，m)，1.85-1.92(2H，m)，1.98-2.11(2H，m)，3.02(2H，s)，3.61-3.70(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.01(1H，d，J＝3.6Hz)，7.38(1H，d，J＝3.6Hz)，7.56(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，t，J＝8.0Hz)，8.03(2H，d，J＝8.0Hz)，11.15(1H，brs).
质谱：526,528(M+1)+
实施例33
反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
(1)顺式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-羟基环己烷羧酸叔丁基酯的合成
使用实施例9(3)中得到的顺式-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-羟基环己烷羧酸叔丁基酯代替实施例9(5)中得到的反式-1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸叔丁基酯，按照与实施例9(5)同样的方法，得到为黄色固体的标题化合物。
(2)反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-((2，3-二氯苯基)硫代)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
使用顺式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-羟基环己烷羧酸叔丁基酯代替实施例30(1)中使用的顺式-4-羟基-1-((6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸叔丁基酯，按照与实施例30(1)同样的方法，得到为淡灰色固体的标题化合物。
(3)反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
使用反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-((2，3-二氯苯基)硫代)环己烷羧酸叔丁基酯代替实施例9(6)中使用的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸叔丁基酯，按照与实施例9(6)同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NM R(CD3OD)δ：1.77-2.12(8H，m)，3.22(2H，s)，3.60-3.70(1H，m)，6.13(1H，d，J＝2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.37(1H，d d，J＝8.0，1.2Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz).
质谱：477,479(M+1)+
实施例34
5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮三氟乙酸盐的合成
使用实施例33中得到的反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐代替实施例20(2)中使用的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷羧酸三氟乙酸盐，按照与实施例20(2)-20(4)同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.82-1.92(2H，m)，1.96-2.17(6H，m)，3.29(2H，s)，3.66-3.72(1H，m)，6.14(1H，d，J＝2.8Hz)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.75(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz).
质谱：517,519(M+1)+
实施例35
5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)亚硫酰基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮三氟乙酸盐的合成
使用实施例34中得到的5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮三氟乙酸盐代替实施例31中使用的反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐，按照与实施例31同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.45-1.56(1H，m)，1.86-1.99(1H，m)，2.00-2.23(6H，m)，3.12-3.23(1H，m)，3.36(1H，d，J＝14.4Hz)，3.42(1H，d，J＝14.4Hz)，6.15(1H，d，J＝2.8Hz)，6.97(1H，d，J＝7.2Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.0，7.2Hz)，7.76-7.80(3H，m)，8.03(1H，dd，J＝8.8，7.2Hz).
质谱：533,535(M+1)+
实施例36
5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)磺酰基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮三氟乙酸盐的合成
使用实施例34中得到的5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮三氟乙酸盐代替实施例32中使用的反式-4-((2，3-二氯苯基)硫代)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐，按照与实施例32同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.90-2.25(8H，m)，3.34(2H，s)，3.73-3.83(1H，m)，6.15(1H，d，J＝2.8Hz)，6.97(1H，d，J＝7.2Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，t，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.8，7.2Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz).
质谱：549,551(M+1)+
实施例37
反式-4-(2-氰基-3-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
使用2-氰基-3-氟苯酚代替实施例9(4)中使用的2-氟-3-(三氟甲基)苯酚，按照与实施例9同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.84-2.16(8H，m)，3.22(2H，s)，4.86(1H，brs)，6.18(1H，d，J＝2.6Hz)，6.90(1H，t，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.66(1H，m)，7.77(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.8，7.2Hz).
质谱：436(M+1)+
实施例38
反式-4-(2-氰基-3-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷甲酰胺的合成
使用实施例37中得到的反式-4-(2-氰基-3-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐代替实施例11中使用的反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐，按照与实施例11同样的方法，得到为浅黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.85-2.08(8H，m)，3.04(2H，brs)，4.80(1H，brs)，5.74(1H，brs)，6.55-6.75(2H，m)，6.90(1H，t，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.55(2H，m)，7.58-7.67(1H，m).
质谱：435(M+1)+
实施例39
反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸三氟乙酸盐的合成
使用3-氯-2-氟苯酚和1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺代替实施例9(4)和(5)中使用的2-氟-3-(三氟甲基)苯酚和1-叔丁基-1H-吡唑-5-胺对甲苯磺酸盐，按照与实施例9同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.78-2.10(8H，m)，3.16(2H，s)，4.59(1H，brs)，5.90(1H，s)，6.95-7.20(5H，m)，7.99(1H，t，J＝8.0Hz).
质谱：459,461(M+1)+
实施例40
反式-1-((4-溴-6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸盐酸盐的合成
使用(4-溴-6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲醇(国际公开说明书第2006/046734号，98页)代替实施例1(4)中使用的(6-(((2Z)-3-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基)氨基)吡啶-2-基)甲醇，按照与实施例1同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74-1.95(4H，m)，2.03-2.18(4H，m)，3.09(2H，brs)，4.58(1H，s)，6.77-6.82(1H，m)，6.90-6.96(1H，m)，6.98-7.05(3H，m)，7.17(1H，s)，7.33(1H，s).
质谱：540,542(M+1)+
实施例41
5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮三氟乙酸盐的合成
使用2，4-二氯-6-甲基嘧啶代替实施例14(1)中使用的2，6-二氯吡嗪，按照与实施例14同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.73-1.86(2H，m)，1.93-2.16(6H，m)，2.48(3H，s)，3.15(2H，brs)，4.62(1H，brs)，6.99-7.11(3H，m)，7.63(1H，brs).
质谱：500,502(M+1)+
实施例42
5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮三氟乙酸盐的合成
使用实施例20(3)中得到的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)环己烷甲酰肼代替实施例24(1)中得到的反式-1-((6-((1-叔丁基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷甲酰肼，按照与实施例24同样的方法，得到为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.73-1.85(2H，m)，2.01-2.25(6H，m)，3.35(2H，s)，4.66(1H，brs)，6.15(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97(1H，d，J＝7.2Hz)，7.18-7.28(3H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.76(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，t，J＝7.6Hz).
质谱：535(M+1)+
参考例1
4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
(1)4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸乙酯的合成
冰冷却下，向25g 4-羟基环己烷羧酸乙酯的125ml N，N-二甲基甲酰胺溶液依次加入21.7g咪唑和39.6ml叔丁基(二苯基)甲硅烷基氯，将反应混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用己烷萃取。将所得的己烷溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物。
(2)4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸的合成
在室温下，向64.2g 4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸乙酯的200ml甲醇和200ml四氢呋喃的溶液中加入58ml 5M氢氧化钠水溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。冰冷却下，用5M盐酸中和反应混合物，然后减压馏去甲醇和四氢呋喃，将残余物用乙酸乙酯萃取。将所得乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物。
(3)4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸叔丁基酯的合成
在室温下，向62.8g 4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸的270ml叔丁基醇的溶液中依次加入63.3g二碳酸二叔丁酯和5.31g4-二甲基氨基吡啶，将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压馏去叔丁基醇，将所得的残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝19/1)纯化，得到标题化合物。
参考例2
4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷甲腈的合成
(1)4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷甲酰胺的合成
在室温下，向6.64g参考例1(2)得到的4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷羧酸的100ml氯仿溶液中依次加入4.65g氯化铵、30.3ml二异丙基乙胺、8.0g羟基苯并***一水合物和10.0g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1-乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。
(2)4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷甲腈的合成
在-78℃下，向6.42g 4-((叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基)环己烷甲酰胺和2.39ml二甲基亚砜的90ml二氯甲烷溶液中加入2.06ml草酰氯的10ml二氯甲烷溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在-78℃下向反应混合物中加入7.05ml三乙胺。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷-己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到标题化合物。
参考例3
1-叔丁基-1H-吡唑-5-胺的合成
向600ml乙醇中依次加入59.94g叔丁基肼盐酸盐、79.3g乙酸钠和50ml 2-氯丙烯腈，将反应混合物在80℃下搅拌12小时。馏去溶剂，加入水，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。所得残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/2)纯化，得到标题化合物。
参考例4
1-叔丁基-1H-吡唑-5-胺对甲苯磺酸盐的合成
向850ml乙醇中依次加入85.64g叔丁基肼盐酸盐、112.54g乙酸钠、72ml 2-氯丙烯腈。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。馏去溶剂，然后加入水，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。将所得的乙酸乙酯溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液。搅拌下向所得残余物的700ml乙酸乙酯溶液中加入96.16g对甲苯磺酸一水合物的140ml乙醇溶液，所得的混合物放置过夜。滤取所得沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物。
产业实用性
本发明的化合物具有基于优异的AuroraA选择性抑制作用的细胞增殖抑制作用以及与其它抗癌药的协同作用，因此有望在医药领域中作为有用的抗肿瘤剂应用。
序列表
<110>Banyu Pharmaceutical Co..Ltd.
<120>具有AuroraA选择性抑制作用的新型氨基吡啶衍生物
<130>BY0216Y
<150>JP2006-236472
<151>2006-08-31
<150>US60/926086
<151>2007-4-25
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>完全合成的氨基酸序列
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa＝5-FAM-γ-氨基丁酸
5-FAM＝5-羧基荧光素
酰胺化
<400>1
Xaa Ala Leu Arg Arg Ala Ser Leu Gly
1 5
<210>2
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>完全合成的氨基酸序列
<400>2
Leu Arg Arg Ala Ser Leu Gly
1 5
Claims (20)
1.通式[I]所示化合物或其可药用的盐或酯，
式中，
R1为氢原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2′、NRa3CORa3′、CONRa4ORa4′、NRa5CONRa5′Ra5″、NRa6COORa6′、SO2NRa7Ra7′、NRa8SO2Ra8′、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、NRa12Ra12′、可被取代的低级烷基、或可被取代的杂环基，其中，
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6和Ra8各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基，
Ra2、Ra2′、Ra5′、Ra5″、Ra7、Ra7′、Ra12和Ra12′各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基，其中，Ra2和Ra2′、Ra5′和Ra5″、Ra7和Ra7′、以及Ra12和Ra12′各自独立，可与它们所结合的氮原子一起形成可被取代的杂环基，
Ra3′、Ra4′、Ra6′、Ra8′、Ra9、Ra10和Ra11各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基；
R1′为氢原子、或可被取代的低级烷基；
R2为O、S、SO、SO2、NH、NRb或CRc1Rc2，其中，Rb为可被取代的低级烷基，Rc1和Rc2相同或不同，为氢原子或可被取代的低级烷基；
R3为可被取代的苯基；
X1为CH、CX1a或N，其中，X1a为可被取代的低级烷基；
X2为CH、CX2a或N，其中，
X2a为低级烷基，或者
X2a为选自<取代基组A1>的取代基、或可被1个或2个以上选自<取代基组A1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基，其中，<取代基组A1>为卤素原子、氰基、羟基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可被一个或2个以上羟基取代的低级烷氧基、低级烷硫基、以及低级烷基磺酰基，或者
X2a为COORx1、CONRx2Rx3、NHCORx1、NHCONRx2Rx3、NHSO2NRx2Rx3、NRx4Rx5或CH2NRx4Rx5，其中，
Rx1为氢原子或可被取代的低级烷基，
Rx2和Rx3相同或不同，为氢原子、可被取代的低级烷基或环烷基，或者Rx2和Rx3与它们所结合的氮原子一起形成可被取代的、含有选自N、O和S的至少一个原子的5元环或6元环的脂族杂环基，
Rx4和Rx5相同或不同，为氢原子、可被取代的低级烷基或环烷基，或者
X2a为可被取代的、含有选自N、O和S的至少一个原子的5元环或6元环的脂族杂环基，其中，与该脂族杂环基的同一碳原子结合的2个氢原子可被氧代基取代，构成该脂族杂环基的环的相邻的2个碳原子可以形成双键，或X2a为可被该脂族杂环基取代的低级烷基，或者
X2a为可被取代的、含有选自N、O和S的至少一个原子的5元环或6元环的芳族杂环基，或者可被该芳族杂环基取代的低级烷基；
X3为CH、CX3a或N，其中，X3a为可被取代的低级烷基；
X1、X2和X3中，N的个数为0个-1个；
W为以下基团：
其中，
W1为CH、N、NH、O或S，
W2为CH、CW2a、N、NW2b、O或S，其中，W2a和W2b相同或不同，为氢原子、卤素原子、氰基、碳原子数为1-2个的低级烷基、碳原子数为3-5个的环烷基、或可被1个或2个以上卤素原子取代的碳原子数为1-2个的低级烷基，
W3为C或N，
W1、W2和W3中的至少一个为碳原子，但W1、W2和W3中的两个不同时为O和S。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，R1′为氢原子，X3为CH。
3.权利要求2所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，R1为氢原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2′、NRa3CORa3′、CONRa4ORa4′、NRa5CONRa5′Ra5″、NRa6COORa6′、SO2NRa7Ra7′、NRa8SO2Ra8′、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11或NRa12Ra12′，其中，
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6和Ra8各自独立，为氢原子或可被取代的低级烷基，
Ra2、Ra2′、Ra5′、Ra5″、Ra7、Ra7′、Ra12和Ra12′各自独立，为氢原子，或可被1个或2个以上选自<取代基组L1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基，其中，<取代基组L1>为卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基；Ra2和Ra2′、Ra5′和Ra5″、Ra7和Ra7′、以及Ra12和Ra12′各自独立，可与它们所结合的氮原子一起形成可被1个或2个以上选自<取代基组L2>的相同或不同的取代基取代的5元环或6元环芳族或脂族杂环基，其中，<取代基组L2>为卤素原子、羟基、氨基和羟基甲基，
Ra3′、Ra4′、Ra6′、Ra8′、Ra9、Ra10和Ra11各自独立，为氢原子或可被1个或2个以上选自<取代基组L1>的相同或不同的取代基取代的低级烷基)；或者
R1为可被1个或2个以上选自<取代基组M>的相同或不同的取代基取代的低级烷基，其中，<取代基组M>为卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、亚氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷硫基和羧基；或者
R1为选自以下任意的杂环基，其中，Y1和Y2相同或不同，为氢原子或可被取代的低级烷基，
4.权利要求3所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，W选自以下任意基团，
5.权利要求4所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，R3是其2位、3位被2个选自F、Cl、CF3和CN的相同或不同的取代基分别取代的苯基。
6.权利要求5所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，<取代基组L1>为卤素原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基以及低级烷氧基，<取代基组M>为羟基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、以及羧基。
7.权利要求6所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，X1和X2均为CH，或X1为CH、X2为N，或X1为N、X2为CH或CX2a，其中，X2a为低级烷基或卤素原子。
8.权利要求7所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，R1为OH、COOH或CONRa2Ra2′，其中，Ra2和Ra2′相同或不同，为氢原子或碳原子数为1个-3个的低级烷基；或者R1选自以下任意的基团，
R2为O、S、SO或SO2。
9.权利要求8所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，W选自下述任意基团，
W2a为氢原子、卤素原子、氰基、或可被1个-3个氟原子取代的甲基。
10.权利要求9所述的化合物或其可药用的盐或酯，其中，X1和X2均为CH，或X1为CH、X2为N；W选自下述任意基团，
11.下述化合物或其可药用的盐或酯：
(a)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(b)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(c)反式-4-(2，3-二氯苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(d)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(e)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺、
(f)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(g)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(h)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(i)5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)磺酰基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(j)反式-1-((4-溴-6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸、
(k)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、或
(l)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮。
12.药物组合物，其特征在于：与可药用的载体或稀释剂一起，含有一种以上权利要求1所述的化合物作为有效成分。
13.AuroraA选择性抑制剂，其特征在于：与可药用的载体或稀释剂一起，含有一种以上权利要求1所述的化合物作为有效成分。
14.抗癌药，其特征在于：与可药用的载体或稀释剂一起，含有一种以上权利要求1所述的化合物作为有效成分。
15.组合制剂，该组合制剂是在癌症治疗中用于同时、分别或依次给予的组合制剂，含有下述两种分别的制剂：
*与可药用的载体或稀释剂一起含有权利要求1所述的通式[1]所示化合物或其可药用的盐或酯的制剂；以及
*与可药用的载体或稀释剂一起含有选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、以及其它抗癌药的抗癌药或其可药用的盐或酯的制剂，其中，
抗癌性烷化剂为N-氧化氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷诺氮芥、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀，
抗癌性代谢拮抗剂是甲胺蝶呤、6-巯基嘌呤苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、喃氟啶、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他宾、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠，
抗癌性抗生素是放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培来霉素、丝裂霉素C、阿克拉霉素、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯替马拉美、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星，
来自植物的抗癌药是长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐山、多西他赛、紫杉醇或长春烯碱，
抗癌性铂配位化合物是顺铂、碳铂、奈达铂或奥沙利铂，
抗癌性喜树碱衍生物是伊立替康、拓扑替康或喜树碱，
抗癌性酪氨酸激酶抑制剂是吉非替尼、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼、达沙替尼或埃罗替尼，
单克隆抗体是西妥昔单抗、利妥昔玛、贝伐单抗、阿仑单抗或司徒曼布，
干扰素是干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1，
生物学应答调节剂是云芝多糖、香菇多糖、裂裥多糖、沙培林或乌苯美司，
其它抗癌药是米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸、阿法赛特、阿法达比泊汀、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、培加尼布八钠、地尼白介素、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡陪他滨或性瑞林。
16.权利要求15所述的制剂，其中，两种分别的制剂的其中一方或两方为口服制剂。
17.权利要求15所述的制剂，该制剂中进一步组合一种以上制剂，该制剂与可药用的载体或稀释剂一起，含有选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物学应答调节剂以及其它抗癌药的抗癌药物或其可药用的盐或酯，这里，各抗癌药的定义与权利要求15所述相同。
18.权利要求15所述的制剂，该制剂是在组合的制剂中，一种制剂与可药用的载体或稀释剂一起含有以下所示化合物或其可药用的盐或酯的制剂，另一种制剂是与可药用的载体或稀释剂一起含有紫杉醇或多西他赛的制剂，
(a)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(b)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(c)反式-4-(2，3-二氯苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(d)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(e)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺、
(f)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(g)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(h)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(i)5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)磺酰基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(j)反式-1-((4-溴-6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸、
(k)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、或
(l)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮。
19.药物组合物，其特征在于：与可药用的载体或稀释剂一起含有权利要求1所述的通式[I]所示化合物或其可药用的盐或酯、以及选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来自植物的抗癌药、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物学应答调节剂以及其它抗癌药的抗癌药或其可药用的盐或酯，这里，各抗癌药的定义与权利要求15所述相同。
20.权利要求19所述的药物组合物，其中，权利要求1所述的通式[1]所示的化合物为下述的任意化合物，抗癌药为紫杉醇或多西他赛：
(a)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(b)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(c)反式-4-(2，3-二氯苯氧基)-1-((6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(d)反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己烷羧酸、
(e)反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己烷甲酰胺、
(f)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(g)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(h)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(i)5-(反式-4-((2，3-二氯苯基)磺酰基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、
(j)反式-1-((4-溴-6-(1，3-噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基)甲基)-4-(3-氯-2-氟苯氧基)环己烷羧酸、
(k)5-(反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-((4-甲基-6-(1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮、或
(l)5-(反式-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-((6-(1H-吡唑-3-基氨基)吡啶-2-基)甲基)环己基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮。
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