KR20170135989A - 오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤 - Google Patents

오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤 Download PDF

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키브 에스. 라이
다니엘 제이. 피펠
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브래드 엠. 사발
챈드라바댄 알. 샤
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아키놀라 소요데-존슨
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Abstract

2치환된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 화합물이 기재되며, 이는 오렉신 수용체 조절제로서 유용하다. 이러한 화합물은 오렉신 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 장애 및 병상, 예컨대 불면증을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법에 유용할 수 있다.

Description

오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤 {DISUBSTITUTED OCTAHYDROPYRROLO[3,4-c]PYRROLES AS OREXIN RECEPTOR MODULATORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2009년 10월 23일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/254,509호의 이익을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 특정의 이치환된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들을 제조하는 방법, 및 오렉신 수용체의 조절에 이들을 사용하는 방법과, 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 병태 (disease state), 장애 및 병상의 치료에 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
오렉신 (또는 히포크레틴) 신호전달은 2개의 수용체 및 2개의 펩티드 작용제 (agonist)에 의해 매개된다. 본 명세서에서 하기에 오렉신으로 지칭되는 2개의 오렉신 펩티드 (오렉신 A 및 오렉신 B)는 오렉신-1 및 오렉신-2 수용체로 명명되는 2개의 높은 친화성 수용체에 결합한다. 오렉신-1 수용체는 오렉신 A에 유리하게 선택적인 한편, 오렉신-2 수용체는 유사한 친화성으로 오렉신 둘 모두에 결합한다. 오렉신들은 동일한 유전자의 절단 생성물, 프리프로 (prepro) 오렉신이다. 프리프로-오렉신을 발현하는 중추신경계 뉴런에서, 오렉신이 생성되는 전구체는 뇌활주위핵, 등쪽 시상하부 및 가쪽 시상하부에서 관찰된다 (문헌[C. Peyron et al., J. Neurosci., 1998, 18(23), 9996-10015]). 이들 핵 내의 오렉신유발 (orexinergic) 세포는 후각 망울에 부리 모양으로, 그리고 척수에 꼬리 모양으로 연장된 뇌의 많은 영역에 투사된다 (문헌[van den Pol, A.N. et al., J. Neuroscience., 1999, 19(8), 3171-3182]).
오렉신 투사 및 오렉신 수용체를 발현하는 뉴런의 넓은 CNS 분포는 섭식, 음용, 각성, 스트레스, 보상, 대사 및 생식을 비롯한 많은 생리적 기능에서의 오렉신의 관여를 암시한다 (문헌[T. Sakurai, Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8(3), 171-181]).
프리프로-오렉신을 발현하는 세포의 표적화된 괴사에 의해, 오렉신의 생리적으로 가장 중요한 역할이 아마도 각성, 섭식 및 대사에 영향을 미칠 것으로 제안되었다 (문헌[J. Hara et al., Neuron, 2001, 30, 345-354]). 미주 신경을 통한 중요한 오렉신 신경 투사는 아마도 심장 파라미터 (문헌[W.K. Samson et al., Brain Res., 1999, 831, 248-253]; 문헌[T. Shirasaka et al., Am. J. Physiol., 1999, 277, R1780-R1785]; 문헌[C.-T. Chen et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, R692-R697]), 위산 분비 및 위운동 (문헌[A.L. Kirchgessner and M.-T. Liu, Neuron, 1999, 24, 941-951]; 문헌[N. Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 254, 623-627])에서의 주요한 오렉신 효과를 매개할 것이다.
몇몇의 증거는 오렉신 시스템이 각성의 중요한 조절제임을 나타낸다. 오렉신을 뇌혈관내로 투여한 설치류는 더 많은 시간을 깨어있는 상태로 소비한다 (문헌[Piper et al., J. Neurosci. 2000, 12, 726-730]). 각성에서의 오렉신 매개의 효과는 조면유두체핵 (TMN) 내에서 히스타민성 뉴런에 대한 오렉신 뉴런 투사와 관련된다 (문헌[Yamanaka et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 2002, 290, 1237-1245]). TMN 뉴런은 오렉신-2 수용체를 주로 발현하고, 오렉신-1 수용체를 더 적은 범위로 발현한다. 프리프로 오렉신 유전자가 낙아웃되거나 오렉신유발 뉴런에 병변이 있는 설치류는 기면증과 유사한 변경된 수면/기상 주기를 나타낸다 (문헌[Chemelli et al., Cell 1999, 98, 437-451]; 상기 문헌[Hara et al., 2001]). 기면증의 개 모델은 돌연변이 또는 비-작용성 오렉신-2 수용체를 갖는 것으로 나타났다 (문헌[Lin et al., Cell 1999, 98, 365-376]). 인간 기면증은 결함이 있는 오렉신 신호전달과 관련이 있고, 가쪽 시상하부 내에서 오렉신유발 뉴런의 면역 차단과 관련이 있을 수 있거나 (문헌[Mignot et al., Am. J. Hum. Genet. 2001, 68: 686-699]; 문헌[Minot & Thorsby, New England J. Med. 2001, 344, 692]), 드문 경우에, 오렉신-2 유전자의 돌연변이에 관련이 있는 것으로 보인다 (문헌[Peyron et al., Nature Med. 2000, 6, 991-997]). 이중 오렉신-1/2 수용체 길항제인 ACT-078573으로 처리한 랫트, 개 및 인간 (문헌[Brisbare-Roch et al., Nature Medicine, 2007, 13, 150-155])이 수면의 특징적인 임상 및 EEG (뇌파) 신호와 함께 감소된 각성을 나타낸다는 개시내용은 각성, 수면 및 기상 상태의 조절에서의 오렉신 시스템의 역할을 지지하는 증거를 제공한다. EEG 데이터는 수면/기상의 조절에서 오렉신-2가 오렉신-1 보다 더 중요할 수 있음을 나타낸다 (문헌[P. Malherbe et al., Molecular Pharmacology (2009) 76(3):618-31]; 문헌[C. Dugovic et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(1), 142-151]). 따라서, 수면-기상 주기의 장애는 아마도 오렉신-2 수용체 길항제 치료법을 위한 표적일 것 같다. 이러한 장애의 예에는 수면-기상 이행 장애 (sleep-wake transition disorder), 불면증, 하지 불안 증후군, 비행시차증후군, 수면 방해 (disturbed sleep) 및 신경 장애 (예를 들어, 조증, 우울증, 조울증, 정신분열병 및 통증 증후군 (예를 들어, 섬유근육통, 신경병성 통증))에 대한 부차적인 수면 장애가 포함된다.
또한, 오렉신 시스템은 뇌 도파민 시스템과 상호작용한다. 마우스 내의 오렉신의 뇌실내 주사는 운동성, 그루밍 (grooming) 및 상동증을 증가시키며; 이들 행동 효과는 D2 도파민 수용체 길항제의 투여에 의해 역행된다 (문헌[Nakamura et al., Brain Research, 873(1), 181-7]). 따라서, 오렉신-2 조절제는 다양한 신경 장애를 치료하는데 유용할 수 있으며; 예를 들어, 긴장증을 치료하기 위한 작용제 또는 상향조절제, 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 불안, 델레리움 (delerium) 및 치매를 치료하기 위한 길항제 또는 하향조절제로 유용할 수 있다.
최근의 증거는 알츠하이머 병의 발병에서의 오렉신에 대한 역할을 나타낸다 (문헌[Kang et al, Science Express, 2009, 1-10]). 아밀로이드-베타의 뇌간질액 수준은 설치류에서 수면 부족이 있는 설치류 및 인간 둘 모두에서 주간에 변동하여, 아밀로이드-베타의 뇌간질액 수준에서 상당한 증가를 야기하는 것으로 나타났다. 설치류 내의 이중 오렉신 길항제의 주입으로, 아밀로이드-베타의 간질 수준이 억제되고, 아밀로이드-베타의 천연의 주간 변이가 제거되었다. 간질액 아밀로이드-베타 수준의 감소는 알츠하이머병의 증표인 아밀로이드 플라그 형성의 감소와 상호관련되며, 결과적으로, 수면 시간의 조절은 아밀로이드-베타 응집을 유력하게 억제시키고, 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있다.
약물 섭취, 보상 및 복구의 동물 모델에 중점을 둔 보상 기능 (T. Sakurai, supra) 및 연구와 관련된 뇌의 많은 영역에 대한 오렉신 뉴런 투사는 오렉신 시스템과 중독 간의 관계를 확대시켰다. 포괄적인 데이터 세트는 약물의 남용이 오렉신 시스템을 활성화시키며, 차례로 약물 보상 또는 약물 추구를 증가시키는 것을 시사한다 (문헌[G. Aston-Jones et al., Neuropharmacology, 2009, 56 (Suppl 1) 112-121]). 따라서, 니코틴 (문헌[J. K. Kane et al., Endocrinology, 2000, 141(10), 3623-3629]; 문헌[J. K. Kane et al., Neurosci. Lett., 2001, 298(1), 1-4]), 모르핀 (문헌[D.Georgescu, et al,, J.Neurosci., 2003, 23(8), 3106-3111]) 및 암페타민 (문헌[C. J. Winrow et al., Neuropharmacology, 2010, 58(1),185-94])과 오렉신 시스템 간의 상호작용이 기재되어 있다. 수많은 실험실로부터의 추가의 연구에서는 오렉신 시스템과 에탄올 소비 간의 중요한 관계가 나타났다. 예로서, 랫트의 알코올-선호 스트레인 (strain)에서의 에탄올 소비가 가쪽 시상하부에서 오렉신 mRNA를 상향조절하는 것으로 보이며, 오렉신-1 수용체 길항제는 에탄올에 대한 오페란트 (operant) 반응을 감소시킨다 (문헌[Lawrence, et. al., Br. J. Pharmacol., 2006, 148, 752-759]). 또한, 오렉신-1 길항제로의 처리는 에탄올에 대한 오페런트 반응을 감소시키는 것으로 보인다 (문헌[Richards, et. al., Psychopharmacology, 2008, 199 (1), 109-117]). 다른 연구에서는 에탄올 추구에 대한 정황적 복구 후에, 오렉신 뉴런의 증가된 Fos 활성화가 나타났다 (문헌[Dayas, et. al., Biol. Psychiatry, 2008, 63 (2), 152-157] 및 문헌[Hamlin, et. al., Neuroscience, 2007, 146, 525-536]). 또한, 연구에서는 시상하부의 실방핵 또는 가측 시상하부 내로의 오렉신 주입 후에 에탄올 소비의 증가가 나타났다 (문헌[Schneider, et. al., Alcohol. Clin. Exp. Res., 2007, 31(11), 1858-1865]). 이들 연구는 오렉신 시스템의 조절이 알코올 선호에 영향을 미치는 증거를 제공하며, 이에 따라 오렉신 수용체 길항제는 아마도 알코올중독의 치료에 유용할 것 같다.
오렉신 및 이들의 수용체는 장의 신경계의 근육층신경얼기 및 점막밑신경얼기 둘 모두에서 관찰되었으며, 여기서, 오렉신은 시험관 내에서 운동성을 증가시키고 (문헌[Kirchgessner & Liu, Neuron 1999, 24, 941-951]), 시험관 내에서 위산 분비를 자극하는 것으로 보인다 (문헌[Takahashi et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 254, 623-627]). 소화관에서의 오렉신 매개의 효과는 미주 신경을 통한 투사에 의해 작동될 수 있는데 (상기 문헌[van den Pol, 1999]), 이는 미주 신경 절제술 또는 아트로핀이 위산 분비에서의 오렉신의 뇌실내 주입의 효과를 막기 때문이다 (상기 문헌[Takahashi et al., 1999]). 이에 따라, 오렉신 수용체 길항제 또는 오렉신 수용체-매개의 시스템의 다른 하향조절제는 궤양, 과민성 대장 증후군, 설사 및 위식도 역류에 대한 유력한 치료제이다.
또한, 체중이 식욕 및 대사의 오렉신-매개의 조절에 의해 영향을 받을 수 있다 (문헌[T. Sakurai et al., Cell, 1998, 92(4), 573-585]; 문헌[T. Sakurai, Reg. Pept., 1999, 85(1), 25-30]). 대사 및 식욕에서의 오렉신의 몇몇 효과가 소화관에서 매개될 수 있으며, 여기서, 언급된 바와 같이, 오렉신은 위운동 및 위산 분비를 변경시킨다. 따라서, 오렉신 수용체 길항제는 과체중 또는 비만 및 과체중 또는 비만과 관련된 병상, 예컨대 인슐린 내성, II형 당뇨병, 고지질혈증, 담석증, 협심증, 고혈압, 호흡곤란, 빈맥, 불임증, 수면무호흡, 요통 및 관절통, 정맥류 및 골관절염의 치료에 유용할 것 같다. 역으로, 오렉신 수용체 작용제는 체중미달 및 관련 병상, 예컨대 저혈압, 느린맥, 무월경 및 관련 불임증 및 섭식 장애, 예컨대 식욕부진 및 폭식증의 치료에 유용할 것 같다.
뇌실내 투여된 오렉신은 자유롭게 이동하는 (깨어 있는) 동물에서 평균 동맥 혈압 및 심박동수를 증가시키는 것으로 보이며 (문헌[Samson et al., Brain Res. 1999, 831, 248-253]; 문헌[Shirasaka et al., Am. J. Physiol. 1999, 277, R1780-R1785]), 우레탄-마취된 동물에서 유사한 결과를 가졌다 (문헌[Chen et al., Am. J. Physiol. 2000, 278, R692-R697]). 따라서, 오렉신 수용체 작용제는 이와 관련된 저혈압, 느린맥 및 심부전의 치료에 대한 후보물질일 수 있으며, 한편, 오렉신 수용체 길항제는 고혈압, 빈맥 및 다른 부정맥, 협심증 및 급성 심부전의 치료에 유용할 수 있다.
상기 논의로부터, 오렉신 수용체 조절제, 일 실시형태에서 오렉신-2 수용체의 조절제의 동정이 이들 수용체 시스템을 통해 매개되는 매우 다양한 장애의 치료를 위한 치료제의 개발에 아주 유익할 것임을 알 수 있다.
본 명세서에서 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 종래 기술이라는 승인으로 간주되어서는 안된다. 본 명세서에 언급된 모든 참고문헌은 그들 전문이 참고로 포함된다.
다양한 소분자 오렉신 수용체 조절제, 예를 들어, N-아로일 사이클릭 아민 유도체 (국제 특허 공개 제WO2003002561호, 3003년 1월 9일), 에틸렌 다이아민 유도체 (국제 특허 공개 제WO2003051872호, 2003년 6월 26일), 설포닐아미노-아세트산 유도체 (국제 특허 공개 제WO2004033418호, 2004년 4월 22일), N-아릴 아세틸 사이클릭 아민 유도체 (국제 특허 공개 제WO2004041791호, 2004년 5월 21일), 다이아제판 유도체 (국제 특허 공개 제WO2007126935호, 2007년 11월 8일), 아미도에틸티오에테르 유도체 (국제 특허 공개 제WO2007126934호, 2007년 11월 8일), 2-치환된 프롤린 비스-아미드 유도체 (국제 특허 공개 제WO2008008551호, 2008년 1월 17일), 가교된 다이아제판 유도체 (국제 특허 공개 제WO2008008517호, 2008년 1월 17일), 치환된 다이아제판 유도체 (국제 특허 공개 제 WO2008008518호, 2008년 1월 17일; 제US20080132490호, 제WO2009058238호), 옥소 가교된 다이아제판 유도체 (국제 특허 공개 제WO2008143856호, 2008년 11월 27일), 1,2-다이아미도 에틸렌 유도체 (국제 특허 공개 제WO2009022311호, 2009년 2월 19일), 헤테로아릴 유도체 (국제 특허 공개 제WO20090163485호, 2009년 6월 25일), 메틸 치환된 피페리디닐 유도체 (국제 특허 공개 제WO2009124956호, 2009년 10월 15일), N,N-이치환된-1,4-다이아제판 유도체 (문헌[Cox et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(11), 2997-3001]), 오렉신 /하이포크레틴 수용체 리간드 (문헌[Boss, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(4), 891-903]) 3,9-다이아자바이사이클로[4.2.1]노난 (문헌[Coleman et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(14), 4201-4205]), 이중 오렉신 수용체 길항제, [(7R)-4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-7-메틸-1,4-다이아제판-1-일][5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]메탄온 (문헌[Cox, et. al., Journal of Medicinal Chemistry, 2010 53(14) 5320-5332]), 피리다진 카복사미드 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010051238호), 2,5-이치환된 벤즈아미드 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010051237호, 2010년 5월 6일), 아이소니코틴아미드 (국제 특허 공개 제WO2010051236호), 헤테로사이클릴벤조일피페라진 유도체 (국제 특허 공개 제WO201048012호), 치환된 다이아제판 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010048017호), 치환된 피롤리딘 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010048014호), 트라이아졸릴벤조일피페리딘 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010048010호), 트라이아졸릴벤조일모르폴린 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010048013호), 입체배좌적으로 억제된 N,N 이치환된 1,4-다이아제판 유도체 (문헌[Coleman et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(7), 2311-2315]), 트라이피리딜 카복사미드 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010017260호), 이미다조피리딜메틸 치환된 피페리딘 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010072722호), 이미다조피라진 치환된 피페리딘 유도체 (미국 특허 공개 제2010160344호, 2010년 6월 24일; 미국 특허 공개 제20100160345호, 2010년 6월 24일; 국제 특허 공개 제WO2010060472호, 2010년 6월 3일), N-{[(1R,4S,6R)-3-(2-피리디닐카보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체 (국제 공개 제WO2010063663호), N-{[(1S,4S,6S)-3-(2-피리디닐카보닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵트-4-일]메틸}-2-헤테로아릴아민 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010063662호), 이미다조피리미딘 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010060471호) 및 이미다조피라진 유도체 (국제 특허 공개 제WO2010060470호)가 보고되어 있다. 그러나, 바람직한 약제학적 특성을 갖는 강력한 오렉신 수용체 조절제가 여전히 필요하다.
치환된 다이아자-바이사이클릭 화합물은 중추신경계 활성제 (국제 특허 공개 제WO2001081347호, 2001년 11월 1일; 미국 특허 공개 제2002/0019388호, 2002년 2월 14일), α7 아세틸콜린 수용체 조절제 (미국 특허 공개 제2005/101602호, 2005년 5월 12일; 미국 특허 공개 제2005/0065178호, 2005년 3월 24일 및 문헌[Frost et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(26), 7843-7853]), 인지 장애의 치료용 (국제 특허 공개 제WO2008067121호, 2008년 6월 5일) 및 인지능력 개선용 (국제 특허 공개 제WO2006124897호, 2006년 11월 23일 및 미국 특허 공개 제20060258672호, 2006년 11월 16일) 프롤린 수송체 억제제, 암을 비롯한 안드로겐 수용체 관련 병상의 치료용 안드로겐 수용체 리간드 (국제 특허 공개 제WO2009081197호, 2009년 7월 2일) 및 암, 신경변성 질환 및 자가면역 질환의 치료용 히스톤 탈아세틸화효소 억제제 (국제 특허 공개 제WO20060123121호, 2006년 11월 23일)로서 보고되어 있다.
발명의 요약
특정의 이치환된 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 유도체는 오렉신-조절 활성을 갖는 것으로 관찰되었다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 참고로 포함된 본 명세서에 첨부된 청구범위 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의된 일반적인 실시형태 및 바람직한 실시형태에 관한 것이다.
일반적인 일 태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화학 물질 (chemical entity)에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은
A) 1개 또는 2개의 Ra 구성원으로 치환되거나 비치환되고, 오르토 위치에서 Rb로 치환된 페닐
(Ra는 -H, 할로, -C1- 4알킬, -C1- 4알콕시 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 2개의 인접한 Ra 구성원이 함께, 6-원의 방향족 고리를 형성할 수 있고;
Rb는
a) 할로, -C1-4알콕시, -C1-4알킬, -CF3, -OCF3 또는 -CN;
b) 하나의 산소 또는 하나의 황 구성원을 함유하는 5-원의 헤테로아릴 고리;
c) 할로 또는 -C1- 4알킬로 치환되거나 비치환된, 하나의 산소 구성원을 임의로 함유하는, 1개, 2개 또는 3개의 질소 구성원을 함유하는 5 내지 6-원의 헤테로아릴 고리; 및
d) 할로, -CH3 또는 -CF3으로 치환되거나 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다);
B) 1개 또는 2개의 Rc 구성원으로 치환되거나 비치환되고, Rd로 치환된 피리딘(여기서 Rd는 R1에 의한 부착점 근처에 위치하며;
Rc는 C1-4알킬이고;
Rd는
a) 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1H-피라졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 피리디닐, 3-메틸-피리딘-2-일; 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일), 페닐 및 피리미딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 6-원의 헤테로아릴 고리; 및
b) -CF3, -Br 및 -C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다);
C) 각각이 -F로 치환되거나 비치환된 페닐로 치환된, 2-메틸-1,3-티아졸-일, 1H-피라졸-5-일, 옥사졸, 아이속사졸릴, 티오펜-2-일 및 푸란-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-원의 헤테로아릴 고리; 및
D) 3-메틸푸란-2-일, 9H-플루오렌, 퀴놀린, 시놀린; 3-(1H-피롤-1-일)티오펜-2-일, 8-[1,2,3]-트라이아졸-2-일-나프탈렌-1-일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-5-일, 1H-인돌-7-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 5 내지 13-원의 아릴 또는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
R2는
A) 할로, -C1- 4알킬, -CD3, -D, -C1- 4알콕시, 사이클로프로필, 모르폴린-2-일, -CO2C1-4알킬, -CO2H, -CH2OH, -C(O)N(C1- 4알킬)2, -CF3, -CN, -OH, -NO2, -N(C1- 4알킬)2, 페닐, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 1H-피라졸-4-일 및 피롤리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 구성원으로 치환된 2개의 질소 구성원을 함유하는 6-원의 헤테로아릴 고리;
B) 할로, -C1- 4알킬, -C1- 4알콕시 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 구성원으로 치환된 피리딘;
C) 벤조옥사졸-2-일, 6-플루오로-1,3-벤조티아졸, 1,3-벤조티아졸, 6-메톡시-1,3-벤조티아졸, 6-메틸-1,3-벤조티아졸, 6-클로로-벤조티아졸-2-일 및 4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 9-원의 헤테로아릴 고리;
D) 퀴녹살린-2-일, 3-메틸퀴녹살린-2-일, 6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일, 3-(트라이플루오로메틸)퀴녹살린, 퀴놀린, 4-메틸퀴놀린 및 6-플루오로퀴나졸린-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 10-원의 헤테로아릴 고리; 및
E) 4-메틸-1,3,5-트라이아진-2-일 또는 2-메틸피리미딘-4(3H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 구성원이다.
일반적인 다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화학 물질에 관한 것이다:
Figure pat00002
상기 식에서,
R3은 -C1- 4알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 구성원으로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R4는 (5-트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일, (5-트라이플루오로메틸)-피리미딘-2-일, 4,6-다이메틸피리미딘-2-일 및 퀴녹살린-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
추가의 실시형태는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 (prodrug) 및 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적 활성 대사물질에 의해 제공된다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 하기의 상세한 설명에서 기재되거나 예시된 그러한 화학종으로부터 선택된 화합물이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약제학적 활성 대사물질로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질을 포함하는, 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명의 화학물질 실시형태는 오렉신 수용체 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 오렉신 수용체가 대상에 있는 경우, 오렉신 수용체를 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적 활성 대사물질로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질에 노출시키는 것을 포함하는, 오렉신 수용체 활성의 조절방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적 활성 대사물질로부터 선택되는 유효량의 적어도 하나의 화학 물질을 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상의 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상을 앓고 있거나 이로 진단을 받은 대상의 치료방법에 관한 것이다. 치료방법의 추가의 실시형태는 상세한 설명에 기재된다.
다른 태양에서, 대사물질 연구 (바람직하게는, 14C를 사용), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 영상화 기법 [예컨대, 양전자 단층 촬영 (PET) 또는 단일 광자 단층 촬영 (SPECT)] 또는 환자의 방사성 치료에서의 동위원소로 표지된 화합물의 연구 방법이 제공된다. 예를 들어, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET에 특히 바람직하거나, 또는 I123은 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.
본 발명의 목적은 통상적인 방법 및/또는 종래 기술의 적어도 하나의 단점을 극복하거나 개선하거나, 이에 대해 유용한 대안을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 실시형태, 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명으로부터 그리고 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
<도 1>
도 1은 예시된 화합물 X의 분말 X-선 회절이다.
본 발명은 하기의 용어 사전 및 마지막의 실시예를 비롯한, 하기의 설명을 참고하여 더 완전히 이해될 수 있다. 간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 "포함하는", "함유하는" 및 "포함하고 있는"이라는 용어는 그들의 개방적인, 비제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
"알킬"이라는 용어는 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸 (Me, 기호 "/"에 의해서도 구조적으로 도시될 수도 있음), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 본 기술분야의 통상적 기술 및 본 명세서에 제공된 교시에 비추어 전술한 예 중의 어느 하나와 균등한 것으로 간주될 기를 포함한다.
"알콕시"라는 용어는 알킬기를 분자의 나머지에 연결하는 말단 산소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬" 및 "설포닐알킬"은 알콕시와 유사하며, 알콕시의 말단 산소 원자를 각각 NH (또는 NR), S 및 SO2로 대체한 것이다.
"시아노"라는 용어는 기 -CN을 지칭한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소사이클 당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭, 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소사이클을 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질을 포함한다:
Figure pat00003
"헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 부분 포화된 모노사이클릭 고리 구조를 지칭하며, 고리 구조당, 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 2개의 헤테로원자로부터 선택되는 4 내지 7개의 고리 원자를 가진 모노사이클릭 고리 구조를 말한다. 이러한 고리 구조는 황 고리 구성원 상에 최대 2개의 옥소기를 임의로 포함할 수 있다. 적절하게 결합된 부분의 형태의 예시적인 물질은 하기를 포함한다:
Figure pat00004
"아릴"이라는 용어는 고리당 3 내지 12개 고리 원자를 가진 모노사이클릭, 또는 융합된 또는 스피로 폴리사이클릭, 방향족 탄소사이클 (고리 구조는 모두 탄소인 고리 원자를 갖는다)을 말한다. (아릴기 내의 탄소 원자는 sp2 혼성화된다.) 아릴기의 예시적인 예는 하기의 부분을 포함한다:
Figure pat00005
"헤테로아릴"이라는 용어는 헤테로사이클당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진, 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭, 또는 융합 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클 (탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 가진 고리 구조)을 말한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질을 포함한다:
Figure pat00006
당해 기술분야의 숙련자는 상기에 기재되거나 예시된 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 헤테로사이클로알킬기의 화학종이 총망라된 것은 아니며, 이들 정의된 용어의 범위 내의 추가의 화학종도 선택될 수 있음을 인지할 것이다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다. "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
"치환된"이라는 용어는 명시된 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 가짐을 의미한다. "비치환된"이라는 용어는 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. "임의로 치환된"이라는 용어는 명시된 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. "치환된"이라는 용어가 구조적 시스템을 설명하는 데 사용될 경우, 이러한 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용된 (valency-allowed) 위치에서 일어나는 것을 의미한다. 특정의 부분 또는 기가 임의의 특정의 치환기로 임의로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우에, 그러한 부분 또는 기는 치환되지 않은 것을 의도하는 것으로 이해된다.
"파라", "메타" 및 "오르토"라는 용어는 해당 분야에 이해되는 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어, 완전 치환된 페닐기는 후술되는 바와 같이, 페닐 고리의 부착점 근처의 둘 모두의 "오르토" (o) 위치, 둘 모두의 "메타" (m) 위치 및 부착점을 가로지르는 하나의 "파라" (p) 위치에서 치환기를 갖는다.
Figure pat00007
보다 간결한 기술을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 수식되지 않는다. "약"이라는 용어는 명시적으로 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하며, 또한 이것은 그러한 주어진 값에 있어서 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 당량 및 근사치를 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로서 제공되는 경우에는 언제나, 이러한 수율은 수율이 특정 비화학양론적 조건 하에서 수득될 수 있는 최대량의 동일한 물질에 관하여 제공되는 물질의 질량을 지칭한다. 백분율로서 제공되는 농도는 상이하게 기재되지 않는 한, 질량 비를 지칭한다.
용어 "완충된" 용액 또는 "완충" 용액은 본 명세서에서 그들의 표준 의미에 따라 상호호환적으로 사용된다. 완충된 용액은 매질의 pH를 조절하기 위해 사용되며, 이들의 선택, 용도 및 작용은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 완충 용액 및 완충액 구성성분의 농도가 완충액의 pH와 어떻게 관련되는지를 기재하고 있는 문헌[G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5th ed. (2005)]을 참고한다. 또한, 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 84th ed., pp. 8-37 내지 8-44]을 참고한다. 예를 들어, 완충된 용액은 10:1 중량/중량비로 MgSO4 및 NaHCO3을 용액에 첨가함으로써 수득하여, 용액의 pH를 약 7.5로 유지한다.
본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 구조식에 의해 도시된 구조뿐 아니라 소정의 변형 또는 형태를 가진 화합물도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 그의 혼합물은 화학식의 범주내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성질체 형태, 및 그의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 소정의 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 토토머 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다.
기호
Figure pat00008
는 본 명세서에 나타낸 화학 구조에서 동일한 공간적 배치를 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure pat00009
는 본 명세서에 나타낸 화학 구조에서 동일한 공간적 배치를 의미하는 것으로 사용된다.
또한, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 이러한 형태가 명확히 나타나 있지 않더라도, 또한 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 특정 화합물 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 용매화물로서 수득될 수 있다. 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매와의, 용액에서의 또는 고체 또는 결정질 형태로서의 상호작용 또는 착화로부터 형성된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용매가 물이면 용매화물은 수화물이다. 또한, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 특정 결정질 형태는 공동-결정으로서 수득될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 결정질 형태로서 수득되었다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 결정질 형태는 천연에서 정육면체였다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 결정질 형태로서 수득되었다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 결정질 형태의 혼합물로서, 다형체로서 또는 무정형으로서의 몇몇 다형체 중 하나로 수득되었다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 용액 중에서, 하나 이상의 결정형 및/또는 다형체 사이에서 전환한다.
본 명세서에서 화학 물질에 대한 언급은 하기 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다: (a) 그러한 화학 물질의 실제로 인용된 형태, 및 (b) 화학물이 명명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물, 예컨대 R-COOH에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH( sol ) 및 R-COO- ( sol ) 중 임의의 것에 대한 언급을 포함한다. 이러한 예에서, R-COOH(s)는 고체 화합물을 말하는데, 이것이 예를 들어, 정제 또는 몇몇의 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 있을 수 있기 때문이며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 비해리된 형태를 말하고; R-COO- ( sol )는 그러한 해리된 형태가 R-COOH로부터 유래되는지, 그의 염으로부터 유래되는지, 또는 고려하고 있는 매질에서의 해리시 R-COO-를 산출하는 임의의 다른 물질로부터 유래되는지 간에, 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태와 같은 용매 중의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "화학식 RCOOH의 화합물에 대한 물질의 노출"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 물질의 노출을 말한다. 또 다른 실시예에서, "물질과 화학식 R-COOH의 화합물의 반응"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 물질의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 물질과, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 반응을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 물질이, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서, 물질은 R-COOH( aq ) 및/또는 R-COO- ( aq ) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라, "수성"을 의미한다)와 같은 화학종에 노출되고 있음이 이해된다. 카복실산 작용기는 이들 명명법 예에서 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시적일뿐 제한되지 않는 것이다. 유사한 예가 다른 작용기의 견지에서 제공될 수 있음이 이해되며, 이러한 다른 작용기에는 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예를 들어 아민 내의 것, 및 상기 화합물을 포함하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 상호작용 및 변형에는 해리, 회합, 상호변이성, 가용매분해 - 가수분해를 포함함 - , 용매화 - 수화를 포함함 - , 양성자화, 및 탈양성자화가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 본 명세서에 제공되지 않으며, 이는 주어진 매질에서의 이러한 상호작용과 변형이 당업자에게 공지되어 있기 때문이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-보증 명칭이다. 이러한 면에서, 명칭 쯔비터이온은 분자 물질의 생물학적 이너레스트 (Biological Inerest(ChEBI)) 사전의 화학적 물질에 의해 명칭 규명 CHEBI:27369로서 지정된다. 일반적으로 알려진 바처럼, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 기호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이들 화합물은 용어 "내부 염"으로 불린다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "이극성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 부적절한 명칭으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산 (아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서는 (이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 공지의 그리고 잘 확립된 이들 용어의 의미에서 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내부 염 및 이극성 이온은 당업자가 그렇게 이해할 임의의 경우에서처럼, 본 발명의 범위내이다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 그들은 본 발명의 실시형태의 일부이다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 본 명세서에 제공되지 않으며, 이는 주어진 화합물의 다양한 형태를 야기하는 주어진 매질에서의 상호작용과 변형이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타내어진 구조를 가진다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 포함한다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 영상화 기술 [예를 들어, 양전자 단층 촬영 (PET) 또는 단일-광자 단층 촬영 (SPECT)]이나, 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET를 위해 특히 바람직하거나, 또는 I123은 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 더욱이, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 동위원소로 비-표지된 시약 대체에 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 하기에 기재된 도식에 개시되거나 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 달리 진술되지 않으면, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환 용어에 대한 첫번째 예로서, 치환기 S1 예가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나라면, 이들 지정은 하기의 선택에 따라 주어지는 본 발명의 실시형태, 및 그러한 선택 중 각각의 하나의 등가물을 말한다: S1 예는 S1이고, S2 예는 S3이며; S1 예는 S1이고, S2 예는 S4이며; S1 예는 S2이고, S2 예는 S3이며; S1 예는 S2이고, S2 예는 S4이다. 따라서, 보다 짧은 술어 "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나이다"가 제한하는 것이 아닌 간략함을 위해 본 명세서에서 사용된다. 치환기 술어에 대한 전술된 첫 번째 예 - 이는 일반 용어로 기술됨 - 는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정들을 예시함을 의미한다. 치환기에 대한 본 명세서에서 주어진 전술한 약속은 적용가능한 경우, R1, R2, R3, R4, A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk와 같은 구성원 및 본 명세서에서 사용되는 임의의 다른 일반적인 치환기 기호에까지 확대된다.
더욱이, 하나보다 많은 지정이 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 주어질 때, 본 발명의 실시형태는 열거된 지정으로부터 독립적으로 취해져 만들어질 수 있는 다양한 기 및 이들의 등가물을 포함한다. 치환기 용어의 두번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 기재된다면, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이며; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이며; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이며; S예는 이들 선택 중 각각의 하나의 임의의 등가물인 본 발명의 실시형태를 말한다. 따라서, 보다 짧은 술어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나이다"가 제한하는 것이 아닌 간략함을 위해 본 명세서에서 사용된다. 치환기 술어에 대한 전술된 두 번째 예 - 이는 일반 용어로 기술됨 - 는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 예시함을 의미한다. 치환기에 대한 본 명세서에서 주어진 전술한 약속은 적용가능한 경우, R1, R2, R3, R4, A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj 및 Rk와 같은 구성원, 및 본 명세서에서 사용되는 임의의 다른 일반적인 치환기 기호에까지 확대된다.
명명법 "Ci -j" (j > i)는 이것이 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하는 i 내지 j까지의 탄소 구성원의 수 중 각각 및 모든 것이 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시형태를 말하는 것을 의미한다. 예로서, C1-3이라는 용어는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원 (C1)을 갖는 실시형태, 2개의 탄소 구성원 (C2)을 갖는 실시형태, 그리고 3개의 탄소 구성원 (C3)을 갖는 실시형태를 말한다.
Cn - m알킬이라는 용어는 n ≤ N ≤ m (m > n)을 충족시키는 사슬 내 탄소 구성원의 총 수가 N인 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 사슬을 말한다. 본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기 (disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말하며, 그것은 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말한다.
지정 및 명명법에 대한 전술된 해석적인 고려사항에 따르면, 한 세트에 대한 본 명세서에서의 명시적인 언급이, 화학적으로 유의미하고 달리 지시되지 않으면, 그러한 세트의 실시형태에 대한 독립적인 언급 및 명시적으로 언급된 상기 세트의 하위세트의 가능한 실시형태들 각각에 대한 그리고 모든 것에 대한 독립적인 언급을 의미함이 이해된다.
일부 실시형태는 R1이 Ra로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물에 의해 제공되며, 여기서, Ra는 -F, -I, -Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 또는 -NO2이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이며, 여기서, Rb는 -Br, -F, -I, -C1-4알킬, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3 또는 -OCF3이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 Ra로 치환된 페닐이며, 여기서, Ra는 -H, -F, -Cl, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고, Rb는 -Br, -F, -I, -C1- 4알킬, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CF3 또는 -OCF3이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이며, 여기서, Rb는 2-티오펜-2-일 또는 2-푸란-2-일이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이며, 여기서, Rb는 페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-메틸페닐 또는 4-트라이플루오로메틸페닐이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이며, 여기서, Rb는 1H-피롤-1-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-5-일, 2H-1,2,4-트라이아졸-1-일, 2H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 4H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 4H-1,2,4-트라이아졸-4-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일, 1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일 또는 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이며, 여기서, Rb는 피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-2-일, 3-플루오로피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 4-메틸피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 2-피리딘-3-일 또는 2-피리미딘-2-일이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이며, 여기서, Rb는 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 또는 옥사졸-2-일이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 Ra로 치환된 페닐이며, 여기서, Ra는 할로, -C1-4알킬 또는 -C1- 4알콕시이고, Rb는 할로 또는 -C1- 4알킬로 치환되거나 비치환된 트라이아졸 또는 피리미딘이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 (1-메틸에틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐, 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 3-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐, 3-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐, 3-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 3-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐, 4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 4-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 4,5-다이메톡시-2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐, 4,5-다이메톡시-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐, 5-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조[1,3]다이옥솔-4-일, 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 5-아이오도-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 1-[1,2,3]트라이아졸-2-일-나프탈렌-2-일, 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐, 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐, 2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐, 2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐, 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐, 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 2-플루오로-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 4,5-다이플루오로-2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐), 2-플루오로-6-피리미딘-2-일페닐, 2-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일, 3-플루오로-2-피리미딘-2-일페닐, 4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐, 4-메톡시-2-(피리미딘-2-일)페닐, 5-플루오로-2-피리미딘-2-일페닐 또는 5-메틸-2-피리미딘-2-일페닐이다.
일부 실시형태는 R1이 치환된 피리딘인 화학식 (I)의 화합물에 의해 제공되며, 여기서, Rd는 -CF3, -Br 또는 -OCH2CH2CH3이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 치환된 피리딘이고, Rd는 1H-피라졸-5-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일, 3-메틸피리딘-2-일 또는 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 치환된 피리딘이고, Rd는 1H-피라졸-5-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-1-일 또는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이다.
이들 일부 실시형태에서, R1은 1-페닐-1H-피라졸-5-일, 3-페닐티오펜-2-일, 3-페닐푸란-2-일, 5-페닐-1,3-옥사졸-4-일, 5-페닐아이속사졸-4-일, 5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일, 2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일 또는 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일이다.
일부 실시형태는 R1이 3-메틸푸란-2-일, 9H-플루오렌, 퀴놀린, 시놀린; 3-(1H-피롤-1-일)티오펜-2-일, 8-[1,2,3]-트라이아졸-2-일-나프탈렌-1-일, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-5-일, 1H-인돌-7-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-1-일이고, R2가 4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 4-페닐-피리미딘-2-일, 퀴녹살린 또는 4-메톡시피리미딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물에 의해 제공된다.
일부 실시형태는 R2가 -F, -Cl, -D, -CD3, -CH3, 에틸, 아이소프로필, 프로필, tert-부틸, -CF3, -OCH3, -N(CH3)2, -CN, -OH, -CH2OH, -NO2, -CO2CH3, -CO2H, -C(O)N(CH3)2, 페닐, 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 1H-피라졸-4-일, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일로 치환된 피리미딘인 화학식 (I)의 화합물에 의해 제공된다.
이들 일부 실시형태에서, R2는 4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 4,5-다이메틸피리미딘-2-일, 4,6-다이메톡시피리미딘-2-일, 4-페닐-피리미딘-2-일, 4-푸란-2-일피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 4-메톡시피리미딘-2-일, 4-티오펜-2-일피리미딘-2-일, N,N,6-트라이메틸-피리미딘-4-아민, 4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일, 4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일, 4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트, 4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산, 5-니트로-피리미딘-2-일, 6-메틸피리미딘-4-카복실산, N,N-다이메틸-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복사미드, N,N,6-트라이메틸피리미딘-카복사미드, 6-메틸피리미딘-4-카보니트릴, 4,6-비스(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일, 6-메틸-피리미딘-4-올, 4-(푸란-2-일)-6-메틸피리미딘-2-일, 5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 4-에틸-6-메틸피리미딘-2-일, 4-아이소프로필-6-메틸피리미딘-2-일, 4-tert-부틸-6-메틸피리미딘-2-일, 4-사이클로프로필-6-메틸피리미딘-2-일, 4-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일, 5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일, 5-클로로-4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 5-플루오로-4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 5-트라이플루오로메틸피리미딘-2-일, 4,6-비스[(2H3)메틸](2H)피리미딘-2-일 또는 5-에틸-4,6-다이메틸피리미딘-2-일이다.
이들 일부 실시형태에서, R2는 하나 이상의 -Cl, -F, -CH3, -CF3, -N(CH3)2, -D 또는 -CD3으로 치환된 피리미딘이다.
이들 일부 실시형태에서, R2는 4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 4,5-다이메틸피리미딘-2-일, 4,6-다이메톡시피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 4-메톡시피리미딘-2-일, N,N,6-트라이메틸-피리미딘-4-아민, 4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일, 4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일, 4,6-비스(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일, 6-메틸-피리미딘-4-올, 5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일, 5-클로로-4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 5-플루오로-4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 5-트라이플루오로메틸피리미딘-2-일 또는 4,6-비스[(2H3)메틸](2H)피리미딘-2-일이다.
일부 실시형태는 R2가 하나 이상의 -CH3으로 치환된 피라진 또는 트라이아진인 화학식 (I)의 화합물에 의해 제공된다.
일부 실시형태는 R2가 하나 이상의 -F, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3 또는 -CF3으로 치환된 피리딘인 화학식 (I)의 화합물에 의해 제공된다.
이들 일부 실시형태에서, R2는 벤조옥사졸-2-일, 2-메틸피리미딘-4(3H)-온 및 4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘이고, R1은 오르토 위치에서 Rb로 치환된 페닐이며, 여기서, Rb는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 또는 2-피리미딘-2-일이다.
일부 실시형태는 R2가 퀴녹살린-2-일, 3-메틸퀴녹살린-2-일, 6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일, 3-(트라이플루오로메틸)퀴녹살린, 4-메틸퀴놀린 또는 6-플루오로퀴나졸린-2-일이고, R1이 오르토 위치에서 Rb로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물에 의해 제공되며, 여기서, Rb는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일 또는 2-피리미딘-2-일이다.
일부 실시형태는 R3이 바이페닐 또는 2-메톡시페닐이고, R4가 (5-트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일, (5-트라이플루오로메틸)-피리미딘-2-일, 4,6-다이메틸피리미딘-2-일 또는 퀴녹살린-2-일인 화학식 (II)의 화합물에 의해 제공된다.
일부 실시형태는 R1이 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐, 2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 3-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐, 3-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐, 3-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 3-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐, 4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 4-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 4,5-다이메톡시-2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐, 4,5-다이메톡시-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐, 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐, 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐, 2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐, 2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐, 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐, 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 2-플루오로-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 4,5-다이플루오로-2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)페닐), 2-플루오로-6-피리미딘-2-일페닐, 2-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일, 3-플루오로-2-피리미딘-2-일페닐, 4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐, 4-메톡시-2-(피리미딘-2-일)페닐, 5-플루오로-2-피리미딘-2-일페닐 또는 5-메틸-2-피리미딘-2-일페닐이고, R2가 4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 4,5-다이메틸피리미딘-2-일, 4,6-다이메톡시피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 4-메톡시피리미딘-2-일, N,N,6-트라이메틸-피리미딘-4-아민, 4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일, 4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일, 4,6-비스(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일, 6-메틸-피리미딘-4-올, 5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일, 5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일, 5-클로로-4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 5-플루오로-4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 5-트라이플루오로메틸피리미딘-2-일 또는 4,6-비스[(2H3)메틸](2H)피리미딘-2-일인 화학식 (I)의 화합물에 의해 제공된다.
일부 실시형태는 R1이 3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐, 6-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐, 4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐 또는 3-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리딘-2-일이고, R2가 4,6-다이메틸피리미딘-2-일, 5-플루오로-4,6-다이메틸피리미딘-2-일 또는 5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일인 화학식 (I)의 화합물에 의해 제공된다.
화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용하여, 약제학적 조성물을 제형화한다. 따라서, 약제학적 조성물은 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물, 바람직하게는 전술된 것들 및 본 명세서에 예시되는 특정 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그러한 염을 이용한 치료방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 비독성이거나, 생물학적 내성을 나타내거나, 아니면 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적절한 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 나타내는 화합물의 유리 산 또는 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 통상 문헌[G.S. Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72], 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19] 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적절한 것이다. 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 충분하게 산성인 기, 충분하게 염기성인 기, 또는 이들 둘 모두의 유형의 작용기를 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 그리고 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
약제학적으로 허용되는 염을 형성하기 위한 염기, 무기 및 유기산.
약제학적으로 허용되는 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로익산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베린산염, 세바신산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시 부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 산의 임의의 상용성 혼합물, 예컨대 본 명세서에 예로서 주어진 것, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용되는 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물과 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이 산, 예컨대 카복실산 또는 설폰산인 경우에는, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들면, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 염기의 임의의 상용성 혼합물, 예컨대 본 명세서에 예로서 주어진 것, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용되는 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물과 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 사이클릭 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 이러한 약제학적으로 허용되는 전구약물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상에게 투여된 후에, 화학 또는 생리적 과정, 예컨대 가용매 분해 또는 효소적 절단을 통해, 또는 생리적 조건하에서 (예를 들면, 생리적 pH에 가져온 전구약물이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물로 전환된다) 생체 내에서 화합물을 산출하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 다르게는 대상에 투여하기에 생물학적으로 적절한 전구약물이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 개시되어 있다.
예시적인 전구약물에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록시기, 또는 카복실산기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기 또는 2개 이상 (예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기로 된 폴리펩티드 쇄를 갖는 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예로는 통상 3개의 문자 기호로 나타내는 20개의 천연 발생 아미노산, 및 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티온 설폰이 포함된다.
추가의 전구약물 유형은 예를 들어, 아미드 또는 알킬 에스테르로서 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조의 유리 카복실기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 아미드의 예로는 암모니아, 일차 C1- 6알킬 아민 및 이차 다이(C1- 6알킬) 아민이 포함된다. 이차 아민에는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1- 3알킬 일차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1- 7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1- 6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 또한, 전구약물은 헤미석신산염, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세트산염, 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 기를 사용하여, 절차, 예컨대 문헌[Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]에 약술된 것과 같은 절차에 따라, 유리 하이드록시기를 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시기 및 아미노기의 카바메이트 유도체는 또한 전구약물을 산출할 수 있다. 하이드록시기의 탄산염 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르도 전구약물을 제공할 수 있다. 아실기가 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카복실산 작용기로 임의로 치환되는 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실기가 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시기의 유도체화도 전구약물을 산출하기에 유용하다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39(I),10-18]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드, 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이러한 모든 전구약물 부분은 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 비롯한 기를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 약제학적 활성 대사물질에 관한 것이며, 이 대사물질은 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적 활성 대사물질"은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물질은 당해 기술분야에 공지되거나 이용가능한 통상적인 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참고한다.
본 발명의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 약제학적 활성 대사물질은 본 발명의 방법에서 오렉신 수용체의 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서, 상기 화합물은 길항제, 작용제 (agonist) 또는 역작용제로서 작용할 수 있다. "조절제"라는 용어는 억제제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서, "억제제"는 오렉신 수용체 발현 또는 활성을 줄이거나, 방지하거나, 불활성화시키거나, 탈감작화시키거나, 또는 하향조절하는 화합물을 지칭하며, "활성화제"는 오렉신 수용체 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 용이하게하거나, 감작화하거나 또는 상향조절하는 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 오렉신 수용체 활성의 조절을 통한 치료 또는 예방 효과를 달성하기 위해 본 발명의 활성제 또는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 말하는 것으로 의도된다. 치료는 질환, 장애, 또는 병상, 또는 오렉신 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 이러한 질환, 장애, 또는 병상의 하나 이상의 징후를 역전시키거나, 개선하거나, 경감하거나, 그 진행을 억제하거나, 그 중증도를 완화하거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"는 이러한 치료를 요하는 포유동물 환자, 예컨대 인간을 말한다.
따라서, 본 발명은 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병상, 예컨대 수면-기상 주기의 장애, 대사 장애, 신경 장애 및 다른 장애 (예컨대 섭식, 음용, 각성, 스트레스, 중독, 대사 및 생식)를 앓고 있거나 이로 진단을 받은 대상을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 사용방법에 관한 것이다. 징후 또는 병태는 "의학적 병상, 장애 또는 질환"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
수면 장애에는 수면-기상 이행 장애, 불면증, 하지 불안 증후군, 비행시차증후군, 수면 방해 및 신경 장애 (예를 들어, 조증, 우울증, 조울증, 정신분열병 및 통증 증후군 (예를 들어, 섬유근육통, 신경병성 통증))에 부차적인 수면 장애가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
대사 장애에는 과체중 또는 비만 및 과체중 또는 비만과 관련된 병상, 예컨대 인슐린 내성, II형 당뇨병, 고지질혈증, 담석증, 협심증, 고혈압, 호흡곤란, 빈맥, 불임증, 수면무호흡, 요통 및 관절통, 정맥류 및 골관절염이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
신경 장애에는 파킨슨병, 알츠하이머병, 뚜렛 증후군, 긴장증, 불안, 델레리움 및 치매가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
다른 장애에는 궤양, 과민성 대장 증후군, 설사 및 위식도 역류가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 치료방법에 있어서, 유효량의 본 발명에 따른 약제는 이러한 질환, 장애, 또는 병상을 앓고 있거나 이를 갖는 것으로 진단을 받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 병상의 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 바람직한 치료 또는 예방 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 용량은 통상적인 방법, 예컨대 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험에 의해, 통상적인 인자, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달 방법 또는 경로, 화합물의 약물 동태학, 질환, 장애 또는 병상의 중증도 및 과정, 대상의 약력 또는 진행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물 반응, 및 주치의의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 일 예는 단회 또는 분할 투여 단위 (예를 들어, BID, TID, QID)로 화합물 약 0.001 내지 약 200 ㎎/㎏ (대상 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 ㎎/㎏/일 또는 약 1 내지 35 ㎎/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏의 인간에 관해서는, 적절한 용량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 7 g/일, 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
환자의 질환, 장애, 또한 병상의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘다는 징후의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 물론, 징후가 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 징후의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 활성제는 상기 병상의 치료에 있어서 추가의 활성 성분과 병용하여 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 이러한 약제와 함께 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 오렉신 활성에 의해 매개되는 병상, 장애, 또는 질환의 치료에 유효한 것으로 알려져 있거나 발견된 것들, 예를 들어 다른 오렉신 조절제 또는 특정의 병상, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대하여 활성을 나타내는 화합물이다. 병용은 유효성을 증가시키거나 (예를 들어, 본 발명에 따른 활성제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물과 병용함으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성제에 따른 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
본 발명의 활성제는 단독으로 사용되거나, 하나 이상의 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용되어, 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적절한 물질, 예컨대 생리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 약제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 말한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세 (sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지 (lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 액제, 유제, 또는 현탁제로서 제공될 수 있다. 경구용 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 투여량이 약 0.05 내지 약 100 ㎎/㎏이거나, 1일 투여량이 약 0.05 내지 약 35 ㎎/㎏이거나, 1일 투여량이 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏이 되도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약 5 ㎎ 내지 5 g/일의 총 1일 투여량은 1일에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여함으로써 달성할 수 있다.
경구용 정제는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 불활성 희석제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합되는 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등이 포함된다. 예시적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미결정성 셀룰로스, 및 알긴산은 적절한 붕괴제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴이 포함될 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 물질, 예컨대 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴로 코팅하거나, 장용 코팅으로 코팅할 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 낙화생유 또는 올리브유 등의 오일, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노글리세라이드와 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁제, 액제, 유제 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 재구성하기 위한 건조물로서 동결 건조되거나 제시될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드유 또는 분별 코코넛유), 프로필렌글리콜, 에틸알콜 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯하여 비경구적으로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성으로 완충화된 멸균 수용액 또는 현탁액, 또는 비경구적으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 이러한 형태는 단위 투여형, 예컨대 앰풀 또는 일회용 주사기구, 다중 투여형, 예컨대 적절한 용량이 배출될 수 있는 바이알, 또는 주사가능한 제형을 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비 농축물 (pre-concentrate)로 제시될 것이다. 예시적인 주입량은 수분 내지 수일간의 기간에 걸쳐서 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위일 수 있다.
국소 투여를 위해서는, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 투여 방법은 경피적 전달에 영향을 주도록 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이제부터 하기 이들의 일반적인 제법에 관한 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환기가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기를 대체하여, 반응식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 변수는 화학식 (I)을 참고로 상기에서 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열할 수 있다. 또한, 반응은 용매의 정상 환류 온도 초과의 온도에서, 밀봉된 가압 용기에서 행해질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다:
Figure pat00010
반응식 A
Figure pat00011
화학식 (VIa) 및 (VIb)의 중간체 화합물은 반응식 A에 약술된 바와 같이, 상업적으로 입수할 수 있거나, 합성하여 이용하기 쉬운 화학식 (IV)의 화합물로부터 용이하게 제조된다. 화학식 (VIa)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 (여기서, Ra2는 -H, 할로, -C1- 4알킬, -C1- 4알콕시, -NO2, -NHCOCH3이거나, 또는 2개의 Ra2 구성원은 함께 6-원의 아릴 고리를 형성할 수 있고, X는 C 또는 N이나, 단 오직 하나의 X 구성원이 N일 수 있다)을 요오드화구리(I), Cs2CO3 및 N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민의 존재 하에서, DMF 또는 다이옥산과 같은 용매 중에, 60℃ 내지 100℃ 범위의 온도 (통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용)에서, 화학식 (V)의 상업적으로 입수할 수 있는 HET 화합물 (여기서, HET는 1 내지 3개의 질소 구성원을 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리이다)과 반응시킴으로써 수득된다. 당업자는 1,2,3-트라이아졸이 2H-[1,2,3]트라이아졸 및 1H-[1,2,3]트라이아졸로 규정된 2개의 토토머 (tautomer) 형태로 존재하여, 2개의 입체이성질체의 형성을 설명할 수 있음을 인식할 것이다.
대안적으로, 화학식 (VIb)의 화합물은 DMF 등과 같은 용매 중에서, K2CO3 등과 같은 무기 염기의 존재 하에서, 100℃ 내지 130℃ 범위의 온도에서의 화학식 (VII)의 할로벤조니트릴 화합물과 HET (여기서, HET는 트라이아졸 또는 피라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원의 헤테로아릴 고리이다)의 반응에 의해 제조된다. 메탄올과 같은 용매 중에서의 NaOH 수용액 등과 같은 염기를 사용한 니트릴의 이후의 가수분해로, 화학식 (VIb)의 화합물이 제공된다.
또한, 화학식 (VIb)의 화합물은 DME와 같은 용매 중에서, Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 촉매량의 요오드화구리의 존재 또는 부재 하에, 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용한 100℃ 내지 160℃ 범위의 온도에서의 화학식 (VII)의 할로벤조니트릴 화합물과 HET-Sn(알킬)3 (여기서, HET-Sn(알킬)3은 상업적으로 입수할 수 있거나 합성하여 이용하기 쉬운 트라이알킬틴헤테로아릴 화합물이다)의 반응에 의해 제조된다. 메탄올과 같은 용매 중에서의 NaOH 수용액 등과 같은 염기를 사용한 니트릴의 이후의 가수분해로, 화학식 (VIb)의 화합물이 제공된다.
또한, 화학식 (VIb)의 화합물은 DME와 같은 용매 중에서, NaHCO3와 같은 염기, Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 80℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서의 화학식 (VII)의 할로벤조니트릴 화합물과 HET-보론산 (여기서, HET-보론산은 상업적으로 입수할 수 있거나, 합성하여 이용하기 쉬운 헤테로아릴보론산이다)의 반응에 의해 제조된다. 메탄올과 같은 용매 중에서의 NaOH 수용액 등과 같은 염기를 사용한 이후의 가수분해로, 화학식 (VIb)의 화합물이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 (여기서, Rb2는 -I이다)은 화학식 (I)의 화합물 (여기서, Rb2는 HET이며, HET는 1개의 산소 구성원을 임의로 함유하는 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리이다)로 추가로 정교화된다. DME와 같은 용매 중에서, Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 촉매량의 요오드화구리의 존재 또는 부재 하에, 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용한 100℃ 내지 160℃ 범위의 온도에서의 화학식 (I)의 화합물 (여기서, Rb2는 -I이다)과 HET-Sn(알킬)3 (여기서, HET-Sn(알킬)3은 상업적으로 입수할 수 있거나 합성하여 이용하기 쉬운 트라이알킬틴헤테로아릴 화합물이다)의 반응으로, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
반응식 B
Figure pat00012
반응식 B에 따르면, 화학식 (VIc)의 화합물은 먼저, 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물의 알코올 용액을 산으로 처리함으로써, 상업적으로 입수할 수 있거나 합성하여 이용하기 쉬운 화학식 (IV)의 화합물 (여기서, Ra2는 -H, 할로, -C1- 4알킬, -C1-4알콕시, -CF3 또는 -NO2이고, X는 C 또는 N이나, 단 오직 1개의 X만이 N일 수 있다)을 에스테르화 조건 하에서 화학식 (IX) 중 하나로 전환시킴으로써, 화학식 (IV)의 화합물로부터 수득된다. 바람직한 방법에서, 화학식 (IV)의 화합물을 MeOH와 같은 용매 중에 용해시키고, H2SO4로 처리하여, 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다. 화학식 (X)의 화합물은 적절한 화학식 (IX)의 화합물을 포스핀 및 팔라듐 촉매의 존재 하에, 아민 염기의 존재 하에, THF와 같은 용매 중에서, 실온 내지 70℃ 범위의 온도에서, 피나콜 보란과 반응시킴으로써 수득된다. 바람직한 방법에서, 포스핀은 트라이(o-톨릴)포스핀이고, 팔라듐 촉매는 Pd(OAc)2이며, 아민 염기는 트라이에틸아민이다.
화학식 (VIc)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 팔라듐 촉매, Na2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에, 2-메틸-테트라하이드로푸란 (2-메틸-THF) 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 80℃ 범위의 온도에서, 화합물 Rb2-Cl (여기서, Rb2-Cl은 적절한 상업적으로 입수할 수 있거나 합성하여 이용하기 쉬운 6-원의 클로로-치환된 헤테로아릴 화합물이다)과 반응시킴으로써 수득된다. 바람직한 방법에서, 팔라듐 촉매는 PdCl2(dppf)-dcm 부가물이며, 염기는 Na2CO3이고, 용매는 2-메틸-THF이다. 화학식 (VIc)의 화합물은 에스테르 가수분해를 통하여 화학식 (XI)의 화합물로부터 수득된다. 가수분해의 바람직한 방법에서, 메틸-THF 중의 화학식 (XI)의 화합물을 NaOH 수용액으로 처리하여, 화학식 (VIc)의 화합물을 제공한다.
반응식 C
Figure pat00013
반응식 C에 따르면, 화학식 (XIVa) 및 (XVIb)의 치환된 헤테로아릴 화합물 R2Cl은 상업적으로 입수할 수 있거나 합성하여 이용하기 쉬운 화학식 (XIIIa) 또는 (XIIIb)의 화합물로부터 제조된다. 화학식 (XIIIa) 또는 화학식 (XIIIb)의 피리미돌은 상업적으로 입수할 수 있거나, 화학식 (XII)의 치환된 알킬 말로네이트 (여기서, Re는 할로이다)를 소듐 에톡사이드 등과 같은 염기의 존재 하에서, 에탄올과 같은 적절한 용매 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 우레아와 반응시킴으로써 제조된다. CH2Cl2와 같은 용매 중에서, N,N-다이메틸아닐린 등과 같은 염기의 존재 하에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 염화옥살릴 등과 같은 염소화제를 사용한, 화학식 (XIIIb)의 상업적으로 입수할 수 있는 피리미디놀 또는 화학식 (XIIIa)의 합성하여 이용하기 쉬운 화합물의 염소화로, 화학식 (XIVa) 또는 (XIVb)의 클로로피리미딘이 제공된다. 또한, 화학식 (XIVa) 또는 (XIVb)의 클로로피리미딘을 추가로 정교화한다. 화학식 (XIVa) 또는 (XIVb)의 클로로피리미딘을 촉매량의 Fe(acac)3의 존재 하에서, Et2O와 같은 용매 중에, 0℃에서, 화학식 (XV)의 그리냐르 (Grignard) 시약 (RgMgBr)과 반응시켜, 화학식 (XVIa) 또는 (XVIb)의 알킬 크롤로피리미딘을 제공한다.
반응식 D
Figure pat00014
반응식 D에 따르면, 화학식 (XX)의 화합물은 먼저, 카바메이트로서 2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤의 2차 질소를 보호시킴으로써, 합성하여 이용하기 쉽거나 상업적으로 입수할 수 있는 2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤로부터 수득된다. 바람직한 실시형태에서, 카바메이트는 tert-부틸카바메이트 (boc)이며, 이를 2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤을 DCM과 같은 용매 중에서, 다이-tert-부틸-다이카보네이트로 처리함으로써 도입시켜, 화합물 (XVII)를 제공한다. 화합물 (XVIII)는 화합물 (XVII)을 촉매의 존재 하에서, 수소 기체로 처리하여 수득된다. 특히 바람직한 실시형태에서, 촉매는 AcOH의 존재 하에서의 MeOH와 같은 용매 중의 탄소상 Pd이다. 화학식 (XIX)의 화합물은 화합물 (XVIII)을 화학식 R2Cl (여기서, R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다)의 화합물로 처리함으로써 수득된다. 화학식 R2Cl의 상업적으로 입수할 수 있거나 합성하여 이용하기 쉬운 적당한 헤테로아릴 화합물을 Cs2CO3, Na2CO3, TEA 등과 같은 적절하게 선택된 3차 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서, DMF, 다이클로로메탄, THF, n-부탄올 등과 같은 용매 중에서, 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 화합물 (XVIII)과 반응시켜, 화학식 (XIX)의 화합물을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 염기는 Cs2CO3이고, 용매는 DMF이다. 화학식 (XIX)의 화합물 중의 tert-부틸카바메이트 (boc)의 제거는 CH3OH, 다이옥산 또는 CH2Cl2와 같은 용매 중의 HCl, TFA 또는 p-톨루엔설폰산과 같이, 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용함으로써 달성된다. 바람직한 실시형태에서, 화학식 (XIX)의 화합물을 DCM 또는 HCl 중의 TFA로 처리하여, 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다.
또한, 화학식 (XX)의 화합물은 2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤로부터 수득된다. 반응식 D를 참조하여, 2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤을 R2Cl (여기서, R2는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다)로 처리한다. 상업적으로 입수할 수 있거나 합성하여 이용하기 쉬운 화학식 R2Cl의 적절하게 치환된 헤테로아릴 화합물을 Cs2CO3, Na2CO3, TEA 등과 같은 3차 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서, DMF, 다이클로로메탄, THF 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 화합물 2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤과 반응시켜, 화학식 (XXI)의 화합물을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 염기는 Cs2CO3이고, 용매는 DMF이다. 화학식 (XX)의 화합물은 화학식 (XXI)의 화합물을 촉매의 존재 하에서, AcOH와 같은 용매 중에서, 수소 기체로 처리함으로써 수득된다. 바람직한 실시형태에서, 촉매는 탄소상 Pd이다.
반응식 E
Figure pat00015
반응식 E를 참조하면, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIX), (XX) 또는 (XXI)의 화합물을 아미드 형성 조건 하에서 화학식 R1CO2H의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 (XIX), (XX) 또는 (XXI)의 화합물로부터 수득된다. 화학식 R1CO2H의 화합물 (여기서, R1은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다)은 기재된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있거나, 합성하여 이용하기 쉬운 적절하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 카복실산이다. 바람직한 실시형태에서, 유리 염기로서 또는 산 염으로서 화학식 (XIX), (XX) 또는 (XXI)의 화합물을 HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT와 같은 탈수제; DIPEA, TEA 등과 같은 적절하게 선택된 염기의 존재 하에서, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, DMF, THF, 염화메틸렌 등과 같은 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서, 화학식 R1CO2H의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XXII), (XXIII) 또는 (I)의 화합물을 제공한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 탈수제는 HATU이고, 염기는 DIPEA이다.
대안적인 실시형태에서, 화학식 R1CO2H의 화합물 (상술된 바와 같음)이 먼저 화학식 R1COCl의 화합물로 전환될 수 있거나, 또는 화학식 R1COCl의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 치환된 아릴 설포닐 클로라이드이다. 바람직한 실시형태에서, 화학식 R1CO2H의 화합물을 톨루엔과 같은 용매 중에서 염화티오닐로 처리하여, 화학식 R1COCl의 화합물을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물은 화학식 R1COCl의 화합물을 TEA 등과 같은 적절하게 선택된 3차 유기 염기의 존재 하에서, 다이클로로메탄, THF 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 화학식 (XIX), (XX) 또는 (XXI)의 화합물로 처리하여 수득된다. 화학식 (II)의 화합물은 화학식 R1SO2Cl의 화합물을 TEA 등과 같은 적절하게 선택된 3차 유기 염기의 존재 하에, 다이클로로메탄, THF 등과 같은 용매 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 화학식 (XIX), (XXI) 또는 (XXV)의 화합물 (여기서, R4는 (5-트라이플루오로메틸)-피리딘-2-일, (5-트라이플루오로메틸)-피리미딘-2-일, 4,6-다이메틸피리미딘-2-일 또는 퀴녹살린-2-일이다)로 처리함으로써 수득된다.
반응식 E를 참조하면, 당업자는 아미드 결합 형성이 초기 반응일 수 있게 반응식 D 및 E에 나타낸 변환 순서가 재배열되어, 화학식 (XXII) 및 (XXIII)의 화합물을 제공할 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 (XXII)의 화합물로부터의 N-벤질기의 제거 또는 화학식 (XXIII)의 화합물로부터의 카바메이트의 제거에 이은 화합물 R2Cl (여기서, R2Cl은 상술된 바와 같다)과의 반응으로, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
반응식 F
Figure pat00016
3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산 및 2-플루오로-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산은 반응식 H에 따라 제조된다. 3-플루오로프탈산 무수물을 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, MeOH와 같은 용매 중에 용해시켜, 산-에스테르 (XXVIIa) 및 (XXIIb)를 제공한다. 산의 산 염화물로의 전환은 표준 염소화 조건 하에서 달성된다. 바람직한 방법에서, 산을 DCM와 같은 용매 중의 염화옥살릴과 함께 가열한다. CH2Cl2와 같은 용매 중의 산 염화물과 N-하이드록시아세트아미드의 이후의 반응으로, 에스테르 (XXVIIIa) 및 (XXVIIIb)의 혼합물이 제공된다. 마지막으로, 에스테르 (XXVIIIa) 및 (XXVIIIb)는 용매, 바람직하게는 t-BuOH의 존재 하에서, 염기, 바람직하게는 아세트산나트륨으로의 처리에 의하여, 에스테르 (XXIXa) 및 (XXIXb)와 산 (XXXa) 및 (XXXb)의 혼합물로 전환된다.
대안적으로, 산 (XXXa)은 먼저, 2-플루오로-6-아이오도벤조산을 DCM과 같은 용매 중에서, 촉매량의 DMF를 사용하여, 0℃의 온도에서의 염화옥살릴과 같은 염소화제와의 반응에 의하여 산 염화물로 전환시킴으로써 제조된다. CH2Cl2와 같은 용매 중의 산 염화물과 N-하이드록시아세트아미드의 이후의 반응으로, (Z)-N'-((2-플루오로-6-아이오도벤조일)옥시)아세트이미드아미드가 제공된다. 5-(2-플루오로-6-아이오도페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸은 (Z)-N'-((2-플루오로-6-아이오도벤조일)옥시)아세트이미드아미드를 tert-부탄올과 같은 용매 중에서, 100℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서, 아세트산나트륨과 반응시킴으로써 제조된다. 3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산 (XXXa)은 5-(2-플루오로-6-아이오도페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸을 THF 등과 같은 적절한 용매 중에, -78℃의 온도에서, i-PrMgCl과 같은 그리냐르 시약과 반응시킴으로써 제조된다. 이후의 -78℃의 온도에서의 CO2 기체의 첨가로, 3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산 (XXXa)이 제공된다.
반응식 H
Figure pat00017
화학식 (XXXII)의 중수소화 피리미딘 화합물은 반응식 H에 따라 제조된다. 아세틸아세톤을 중수 (deuterated water) 중에서, 100℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서, K2CO3과 같은 무기 염기와 반응시켜, 1,1,1,3,3,3,5,5-옥타듀테리오펜탄-2,4-다이온을 제공한다. 1,1,1,3,3,3,5,5-옥타듀테리오펜탄-2,4-다이온을 이후에 중수소화 에탄올, D2O 중의 35 중량% DCl과 같은 용매 중에서, 90℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 중수소화 우레아와 반응시켜, 화학식 (XXXI)의 중수소화 피리미디놀을 제공한다. 표준 염소화 조건 하에서의 염소화로, 화학식 (XXXII)의 클로로 중수소화 피리미딘 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 방법을 사용하여 그들의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민은 다이에틸 에테르 (Et2O), CH2Cl2, 테트라하이드로푸란 (THF) 또는 메탄올 (MeOH)과 같은 용매 중에서, 트라이플루오로아세트산 (TFA), HCl, 말레산 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 제공할 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, 산은 HCl이고, 용매는 아이소프로판올이다.
상술된 반응식에 따라 제조된 화합물은 거울상이성질체 특이적, 부분입체이성질체 특이적 또는 입체이성질체 특이적 합성에 의하여 또는 분해에 의하여, 단일의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 입체이성질체로서 수득될 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 라세미 (1:1) 또는 비-라세미 (1:1이 아님) 혼합물로서, 또는 부분입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있다. 거울상이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 수득되는 경우, 단일의 거울상이성질체는 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체이성질체 염 형성, 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화, 생물전환 또는 효소적 전환과 같은 당업자에게 공지되어 있는 통상적인 분리 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물이 수득되는 경우, 단일의 이성질체는 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법을 사용하여 분리될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시형태를 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
실시예
화학:
이하의 실시예에 기재된 화합물들 및 그것에 대응하는 분석 데이터를 획득함에 있어서, 달리 지시되지 않으면, 하기의 실험 프로토콜 및 분석 프로토콜을 따랐다.
다르게 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에, 실온(rt)에서 자기 교반시켰다. 용액을 "건조시키는" 경우, 이들을 일반적으로 Na2SO4 또는 MgSO4와 같은 건조제로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우, 이들을 전형적으로 감압 하에서 회전식 증발기에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 바이오타지 (Biotage) 개시제 또는 CEM 디스커버 (Discover) 기기에서 수행하였다.
순상 (normal-phase) 플래시 컬럼 크로마토그래피 (FCC)를 사전팩킹된 카트리지를 사용하여 실리카 겔 (SiO2)에서 수행하고, 지정된 용매로 용리시켰다. 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 엑스테라 프렙 (Xterra Prep) RP18 또는 엑스브리지(XBridge) C18 OBD (5 ㎛, 30 x 100 mm 또는 50 X 150 mm) 컬럼 및 12 내지 18분에 걸친 10 내지 99% 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH)의 기울기와, 30 mL/분의 유속을 사용하여 길슨 (Gilson) HPLC에서 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 스펙트럼 (MS)을 포지티브 모드 (positive mode)에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여, 애질런트 시리즈 (Agilent series) 1100 MSD에서 수득하였다. 계산된 (계산치) 질량은 실제 질량에 해당한다. 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 브루커 (Bruker) 모델 DRX 분광광도계에서 수득하였다. 하기 1H NMR 데이터의 형식은 테트라메틸실란 기준물질의 ppm 다운필드의 화학적 이동이다 (다중도, ㎐ 단위의 커플링 상수 J, 통합 (integration)).
화학명은 켐드로우 울트라 (ChemDraw Ultra) 6.0.2 (캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.), Cambridge, MA) 또는 ACD/네임 (Name) 버젼 9 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 (Advanced Chemistry Development), Toronto, Ontario, Canada)를 사용하여 생성하였다.
중간체 1: 5-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00018
5-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산. 5-플루오로-2-아이오도-벤조산 (3.86 g, 14.65 mmol), 2H-[1,2,3]트라이아졸 (2.5 g, 36.2 mmol), Cs2CO3 (8.62 g, 24.5 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸-사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.4 mL), CuI (244 ㎎) 및 DMF (13 mL)의 용액을 마이크로파 처리된 용기에 첨가하고, 100℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성층을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 크로마토그래피 (DCM 내지 10% MeOH/1% HOAc/DCM)에 의해, 생성물을 백색 분말 (2.14 g, 71%)로 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.91 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.8 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.9 ㎐, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H).
중간체 2 내지 12를 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 2: 2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00019
2-아이오도벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 이러한 반응에서 2개의 생성물인 1,2,3-트라이아졸의 토토머 형태의 결과로서의 2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 및 2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-벤조산이 형성되었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.91 (s, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 1.0 ㎐, 1H), 7.69 (td, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H).
중간체 3: 2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-벤조산.
Figure pat00020
표제 화합물을 중간체 2의 합성으로부터 분리하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 6.70 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 6.50 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 6.30 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.24.6.18 (m, 1H), 6.17 -6.11(m, 1H), 6.01 (dd, J = 7.8, 1.0 ㎐, 1H).
중간체 4: 4-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00021
단계 A에서 4-플루오로-2-아이오도-벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.93 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 8.7, 5.9 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 9.2, 2.5 ㎐, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H).
중간체 5: 3-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00022
단계 A에서 3-플루오로-2-아이오도-벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.93 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.29 (td, J = 8.9, 0.9 ㎐, 1H).
중간체 6: 4-클로로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00023
단계 A에서 4-클로로-2-아이오도-벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.93 (s, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.1 ㎐, 1H).
중간체 7: 5-아이오도-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00024
단계 A에서 2-브로모-5-아이오도벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.09 (d, J = 2.0, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.53 (d, J =8.4, 1H).
중간체 8: 5-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00025
단계 A에서 2-아이오도-5-메틸 벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.87 (s 2H), 7.66 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 2.45 (s, 3H).
중간체 9: 5-클로로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00026
단계 A에서 5-클로로-2-아이오도-벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.91 (s, 2H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 1H).
중간체 10: 5-메톡시-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00027
단계 A에서 2-아이오도-5-메톡시 벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.81 (s, J = 6.4, 2H), 7.55 (d, J = 8.8, 1H), 7.33 (d, J = 2.9, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.9, 1H), 3.85 (s, 3H).
중간체 11: 2-메틸-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00028
단계 A에서 2-아이오도-6-메틸 벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.89 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 2.46 (s, 3H).
중간체 12: 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00029
방법 A: 2-플루오로-6-아이오도-벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.96 (s, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.70 (td, J = 8.1, 5.1 ㎐, 1H), 7.59 (ddd, J = 9.7, 8.4, 1.4 ㎐, 1H).
방법 B: 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산. 오버헤드 (overhead) 기계식 교반기, 열전대 프로브 (thermocouple probe), 히팅 맨틀 (heating mantle), 환류 응축기 및 질소 주입구가 장착된 2 L, 3-구 둥근 바닥 플라스크에, 2-플루오로-6-아이오도벤조산 (127.6 g, 480 mmol), 요오드화구리 (4.57 g, 24 mmol) 및 Cs2CO3 (312.6 g, 959 mmol)을 첨가하였다. 이들 고체에, 다이옥산 (640 mL)에 이어서, 물 (2.6 mL, 144 mmol)에 이어서, 1H-1,2,3-트라이아졸 (55.6 mL, 959 mmol)을 첨가하고, 마지막으로 트랜스-1,2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (15.1 mL, 96 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 30분 동안 60℃로 가온시킨 다음, 30분 동안 83℃에 이어서, 3시간 동안 100℃로 가온시켰다. 100℃에서의 3시간 후에, 혼합물을 냉각시킨 다음, 1 L의 MTBE 및 1 L의 물을 첨가하였다. 격렬한 혼합 후에, 층을 분리하고 하측의 수성층을 약 148 mL의 진한 염산을 사용하여 pH 1.72로 산성화시켰다. 그 다음, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 암색의 오일을 제공하였다. 오일을 EtOAc (450 mL) 중에서 밤새 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 모액을 갈색 고체 (106.21 g, 정량적 HPLC에 의해 75 중량%, 79.7 g, 80%)로 농축시켰다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 8.22 - 8.13 (bs, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H).
중간체 13: 5-플루오로-2-피리미딘-2-일-벤조산.
Figure pat00030
단계 A: 5-플루오로-2-아이오도-벤조산 메틸 에스테르. 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (230 mL) 중의 5-플루오로-2-아이오도-벤조산 (23 g, 86.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에 진한 황산 (2.3 mL, 43.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가온시키고 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하고, 이어서 EtOAc (250 mL)와 Na2CO3 ( aq ) 반 포화 용액 (250 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 완전히 혼합한 다음, 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (23 g, 95% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.94 (dd, J = 8.7, 5.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 3.1㎐, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 B: 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르. 환류 응축기, 온도 프로브 및 질소 라인 (line)이 장착된 1L 둥근 바닥 플라스크에, 무수 THF (250 mL) 중의 5-플루오로-2-아이오도-벤조산 메틸 에스테르 (23 g, 82 mmol)를 첨가하였다. 무수 트라이에틸아민 (34 mL, 246.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 스파지 (sparge)로 5분 동안 탈기시켰다. 피나콜 보란 (17.9 mL, 123.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 1회 이상 탈기시켰다. 마지막으로, 트라이(o-톨릴)포스핀 (1.25 g, 4.1 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (461 ㎎, 2.053 mmol)를 첨가하였다. 다시 말하면, 반응 혼합물을 질소 스파지로 탈기시켰다. 혼합물을 65℃로 가열시키고, 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 염화암모늄 반 포화 용액 (250 mL)으로 켄칭하고, 생성된 층을 분리하였다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 미정제 생성물을 황색 오일 (23 g)로 수득하였다. 그 다음, 미정제 생성물을 25% EtOAc /헥산 (250 mL)에서 슬러리화시켰다. 생성된 고체는 목적 생성물이 아니었으며, 여과에 의해 제거하였다. 그 다음, 생성된 용액을 황색 오일 (21 g, 75 중량%의 목적물질, 16.1 g의 실제 생성물, 70% 수율)로 농축시키고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 또한, 1H-NMR에 의해, 미정제 생성물이 14 중량% 피나콜, 6.5 중량% 리간드 및 4 중량% 데스-아이오도 출발 물질을 함유하는 것으로 관찰되었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.61 (dd, J = 9.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.21 (td, J = 8.3, 2.5 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.41 (s, 12H).
단계 C: 5-플루오로-2-피리미딘-2-일-벤조산 메틸 에스테르. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-메틸-THF (50 mL) 중의 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (5.9 g, 21.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액에 2-클로로피리미딘 (2.9 g, 25.28 mmol), 탄산나트륨 (6.7 g, 63.19 mmol) 및 물 (17 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)-dcm 부가물 (CAS#72287-26-4) (0.688 g, 0.843 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 1회 이상 탈기시켰다. 반응 혼합물을 74℃로 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 생성된 용액에 다이에틸 에테르 (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 층을 완전히 혼합한 다음, 분리하였다. 수성층을 추가의 다이에틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 갈색의 미정제 물질 (5.85 g, 49%의 목적물질, 2.87의 실제 생성물)로 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 10% EtOAc /헥산 중에서의 재결정화를 통하여 추가로 정제하였다. 혼합물을 70℃로 가온시키고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 여과 후에, 목적 생성물을 갈색 고체 (1.72 g의 실제 생성물, 재결정화 후 전체 35% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.78 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.09 (dd, J = 8.7, 5.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 3.77 (s, 3H).
단계 D: 5-플루오로-2-피리미딘-2-일-벤조산. 2-메틸-THF (20 mL) 중의 5-플루오로-2-피리미딘-2-일벤조산 메틸 에스테르 (1.72 g, 7.407 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.74 g, 18.517 mmol) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 72℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 MTBE로 추출하였다. 그 다음, 50% HCl( aq ) 용액을 pH 1에 도달할 때까지 수성층에 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여, 원하는 생성물을 회백색 고체 (1.34 g, 83% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.82 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 7.89 (dd, J = 8.6, 5.4 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0, 2.7 ㎐, 1H), 7.39 (m, 2H).
중간체 14: 2-플루오로-6-피리미딘-2-일-벤조산.
Figure pat00031
단계 A: 2-플루오로-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르. 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로-6-아이오도-벤조산 (7.5 g, 28.2 mmol), LiOH·H2O (1.42 g, 33.8 mmol) 및 THF (100 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 다이메틸 설페이트 (4.03 mL, 42.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가온시켰다. 2시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl( aq ) (50 mL, 13 중량% 용액)을 첨가하였다. 2개의 생성된 층을 완전히 혼합한 다음, 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 밝은 갈색의 오일 (7.79 g, 99% 수율)로 감압 하에 농축시켰다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 B: 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르. 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르 (7.29, 26.0 mmol) 및 무수 THF (150 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, i-PrMgCl (13.7 mL, THF 중의 2 M, 27.3 mmol)을 적가하였다. 10분 후에, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란 (5.58 mL, 27.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 30분 후에 NH4Cl( aq ) (150 mL, 13 중량% 용액)을 첨가하였다. 층을 혼합한 다음, 분리하고, 수성층을 100 mL의 MTBE로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 최종 질량 6.07 g (90 중량%, 75% 수율)으로 농축시켰다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
단계 C: 2-플루오로-6-피리미딘-2-일-벤조산 메틸 에스테르. 질소 하에서 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-메틸-THF (50 mL) 중의 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (5.46 g, 19.5 mmol), 2-클로로피리미딘 (2.68 g, 23.4 mmol) 및 수 (17 mL) 중의 탄산나트륨 (6.2 g, 58.5 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, PdCl2(dppf)-dcm 부가물 (CAS#72287-26-4) (1.27 g, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 74℃로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 MTBE (50 mL) 및 물 (80 mL)로 희석하였다. 층을 완전히 혼합한 다음 분리하였다. 수성층을 추가의 MTBE (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.72 g, 72 중량%, 30% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.79 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.15 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.51 (td, J = 8.1, 5.6 ㎐, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 D: 2-플루오로-6-피리미딘-2-일-벤조산. 2-메틸-THF (20 mL) 중의 2-플루오로-6-피리미딘-2-일-벤조산 메틸 에스테르 (1.36 g, 5.85 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (수 중의 2 M, 9.3 mL, 18.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 72℃로 가열하고 9시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 50% HCl( aq ) (3.1 mL)의 적가에 의하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 고체를 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, MTBE 및 헵탄으로 세정한 다음, 목적 생성물을 백색 고체 (1.12 g, 88% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.83 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.59 (td, J = 8.1, 5.6 ㎐, 1H), 7.40 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.4, 8.4, 1.0 ㎐, 1H).
중간체 15: 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르.
Figure pat00032
단계 A. 5-벤질-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르. DCM (100 mL) 중의 2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (5.62 g, 27.8 mmol)의 용액에 (Boc)2O (6.16 g, 28.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) C18H26N2O2에 대한 질량 계산치, 302.41; m/z 실측치, 303.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.36 - 7.20 (m, 5H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 3.24 (br s, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (s, 9H).
단계 B: 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르. 5-벤질-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (19.85 g, 65.6 mmol), MeOH (200 mL), HOAc (3 mL) 및 10% Pd/C 데구사 (Degussa) 유형 (400 ㎎)을 파르 (Parr) 쉐이커 바이얼에 충전하고, 482.6 kPa (70 psi) 수소 기체에서 3일 동안 쉐이킹하였다. 생성된 물질을 셀라이트 (Celite)®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (FCC) (DCM 내지 10%의 MeOH/1% NH4OH를 함유하는 DCM)로 정제하여 생성물을 얻었다. MS (ESI) C11H20N2O2에 대한 질량 계산치, 212.29; m/z 실측치, 213.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 3.60-3.55 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 4H), 2.95-2.86 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
중간체 16: (2- 플루오로 -6-[1,2, 3]트라이아졸 -2-일-페닐)-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-메탄온.
Figure pat00033
방법 A:
단계 A: 5-(2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르. 3구 둥근 바닥 100 mL 플라스크 내에, 톨루엔 (8.5 mL), 탄산나트륨 수용액 (10.7 mL의 수 중의 1.42 g) 및 중간체 15 (0.905 ㎎, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조일 클로라이드를 아민 및 탄산나트륨 수용액의 교반 중인 2상 혼합물에 부었다. 발열이 관찰되었다. 혼합물이 실온으로 가온되게 하였다. 1시간 후에, 유기층의 샘플을 메탄올 내로 켄칭하고, 소량의 산 염화물이 유지되는 것으로 결정되었다 (그의 메틸 에스테르로서 관찰). 추가의 아민 (약 50 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 기간의 마지막에, 층을 분리하고, 100 mL의 메탄올을 유기층에 첨가하였다. 유기층을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (FCC) (DCM 중의 10% MeOH, 0.1% NH4OH/DCM의 용액의 5 내지 50% 기울기)를 사용하여 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜, 백색의 거품상 고체 (1.327 g, 76.8%)를 제공하였다. MS (ESI): C20H24FN5O3에 대한 질량 계산치, 401.44, m/z 실측치, 346.2 [M+H-56]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.91 - 7.73 (m, 3H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 4.00 - 2.76 (m, 10H), 1.52 - 1.33 (m, 9H).
단계 B: (2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메탄온. 5-(2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 3.21 mmol)를 DCM (6.0 mL) 중에 취하고, TFA (3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 용매를 제거한 다음, 다시 DCM 중에 취하고, 1N의 NaOH 수용액으로 염기성화시켰다. 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (및 소량의 MeOH)으로 2회 이상 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 원하는 유리 염기 생성물인 (2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메탄온을 점성/거품상 잔류물로서 제공하였으며, 이는 매우 흡습성인 것으로 관찰되었다 (950.6 ㎎, 93.3%). MS (ESI): C15H16FN5O에 대한 질량 계산치, 301.32, m/z 실측치, 302.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.90 - 7.73 (m, 3H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 3.85 - 2.65 (m, 10H).
방법 B:
단계 A: DMF (18.8 mL) 중의 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (0.97 g, 4.71 mmol), 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 15, 1.0 g, 4.71 mmol), HATU (2.68 g, 7.06 mmol)에 DIEA (2.43 mL, 14.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하였다. 정제 (FCC) (25분에 걸친, DCM 중의 10% MeOH, 0.1% NH4OH/EtOAc 용액의 5 내지 50% 및 25 내지 35분으로부터 50 내지 100%)에 의해, 5-(2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.376 g, 19.5%)를 제공하였다.
단계 B: (2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메탄온. 표제 화합물을 중간체 16, 방법 A, 단계 B와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 17: 바이페닐-2-일-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메탄온.
Figure pat00034
단계 A에서 바이페닐-2-카복실산으로 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 18: [5-(2- 플루오로 -페닐)-2- 메틸 -티아졸-4-일]-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-메탄온.
Figure pat00035
단계 A에서 5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카복실산으로 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H18FN3OS에 대한 질량 계산치, 331.41, m/z 실측치, 332.1 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.45 (m, 8H).
중간체 19: ( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-(5- 메틸 -2-[1,2, 3]트라이아졸 -2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00036
단계 A에서 5-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산으로 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H19N5O에 대한 질량 계산치, 297.36, m/z 실측치, 298.2 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.88 - 7.76 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 3.81 - 2.59 (m, 10H), 2.42 (s, 3H).
중간체 20: 2(헥사하이드로-피롤로[3,4-c] 피롤-2-일)-(2-[1,2, 3]트라이아졸 -2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00037
단계 A에서 2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산으로 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H17N5O에 대한 질량 계산치, 283.33, m/z 실측치, 284.1 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.99 (d, J = 8.2, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 3.99 - 2.42 (m, 11H).
중간체 21: (5- 플루오로 -2-[1,2, 3]트라이아졸 -2-일-페닐)-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-메탄온.
Figure pat00038
단계 A에서 5-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (중간체 97)으로 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H16FN5O에 대한 질량 계산치, 301.32, m/z 실측치, 302.0 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.96 (dd, J = 9.0, 4.8, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 3.78 - 2.48 (m, 10H).
중간체 22: (4- 플루오로 -2-[1,2, 3]트라이아졸 -2-일-페닐)-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-메탄온.
Figure pat00039
단계 A에서 4-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산으로 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H16FN5O에 대한 질량 계산치, 301.32, m/z 실측치, 302.0 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.90 - 7.72 (m, 3H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 2H), 3.39 - 2.56 (m, 8H).
중간체 23: 2 -(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00040
방법 A:
단계 A: 5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르. 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.20 g, 5.6 mmol), 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘 (1.03 g, 7.2 mmol), Cs2CO3 (2.12 g, 6.5 mmol) 및 DMF (15 mL)를 합하고, 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물이 냉각되게 하고, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 (1.27 g, 71%)을 제공하였다. MS (ESI) C17H26N4O2에 대한 질량 계산치, 318.42; m/z 실측치, 319.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.25 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.46 (m, 4H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.44 (s, 9H).
단계 B: 2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤. 5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.92 g, 2.9 mmol), DCM (10 mL) 및 TFA (5 mL)를 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 휘발물질을 제거하고, EtOAc 및 1N NaOH 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3X). 유기 분획을 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 (0.61 g, 96%)을 제공하였으며, 이는 소량의 DCM을 함유하였으며, 그대로 사용하였다. MS (ESI) C12H18N4에 대한 질량 계산치, 218.30; m/z 실측치, 219.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.27 (s, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 4H), 2.29 (s, 6H).
방법 B:
단계 A: 2-벤질-5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤. 기계식 교반기, 환류 응축기, 온도 프로브 및 질소 주입구가 장착된 3 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에, DMF (1.6 L) 중의 2-벤질-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (109 g, 538.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에 2-클로로-4,6-메틸피리미딘 (76.8 g, 538.8 mmol) 및 Cs2CO3 (351.1 g, 1.08 mol)을 첨가하였다. 비균질한 혼합물을 100℃로 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)와 물 (1.5 L)로 희석하였다. 층을 완전히 혼합하고 분리하였다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 갈색 고체 (160 g, 96% 수율)로 감압 하에 농축시켰다. MS (ESI) C19H24N4에 대한 질량 계산치, 308.20; m/z 실측치, 309 [M+H]+. 1H-NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 11.4, 3.5 ㎐, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (s, 6H).
단계 B: 2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤·HOAc. 기계식 교반기, 온도 프로브, 히팅 재킷 (heating jacket) 및 기체 주입구가 장착된 4 L 고압 오토클레이브 (autoclave)에 5% Pd/C (66.9 g, 존슨 매트니 (Johnson Matthey) 5R338, 56.8% H2O, 3.45 mol%) 및 에탄올 (3.2 L) 중의 2-벤질-5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (160 g, 519 mmol) 및 아세트산 (30 mL, 519 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 344.7 kPa (50 psi)의 H2(g) 하에서 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 촉매를 제거한 다음, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켜, 목적 생성물을 HOAc 염으로서의 백색 고체 (144 g, 정량적 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): C12H18N4에 대한 질량 계산치, 218.15; m/z 실측치, 219 [M+H]+. 1H-NMR (CDCl3, 400 ㎒): 6.30 (s, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 1.93 (s, 3H).
중간체 24: [4-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-6- 메톡시 -피리미딘-2-일]-다이메틸-아민.
Figure pat00041
단계 A: 단계 A에서 (4-클로로-6-메톡시-피리미딘-2-일)-다이메틸-아민으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 중간체 24를 중간체 23, 방법 A와 유사한 방식으로 제조하여, 5-(2-다이메틸아미노-6-메톡시-피리미딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
단계 B: [4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-6-메톡시-피리미딘-2-일]-다이메틸-아민. 5-(2-다이메틸아미노-6-메톡시-피리미딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (700 ㎎) 및 TFA (10 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 다이옥산 (30 mL) 중에서 교반하였다. 그 다음, 산 및 용매를 제거하여, 표제 화합물의 미정제 트라이플루오로 아세트산 염 (1.3 g)을 생성하였다. 미정제 생성물을 0-10 % MeOH (2 M NH3) 및 DCM (기울기)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (FCC)로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (155 ㎎, 30.4 %)을 생성하였다. MS (ESI) C13H21N5O에 대한 질량 계산치, 263.34; m/z 실측치, 264.1 [M+H]+ . 중간체를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 25: [6-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일]-다이메틸-아민.
Figure pat00042
단계 A: 단계 A에서 (6-클로로-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-다이메틸-아민으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23, 방법 A와 유사한 방식으로 제조하여, 5-(6-다이메틸아미노-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
단계 B: [6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일]-다이메틸-아민. 5-(6-다이메틸아미노-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (600 ㎎) 및 TFA (10.0 mL)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 다이옥산 (30.0 mL) 중에서 교반하였다. 그 다음, 산 및 용매를 제거하여, 표제 화합물의 미정제 트라이플루오로 아세트산 염을 얻었다 (800 ㎎, 165 %). 미정제 생성물을 0-10 % MeOH (2M NH3) 및 DCM (기울기)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (FCC)로 정제하여, 순수한 표제 화합물 (260 ㎎, 53.5 %)을 생성하였다. MS (ESI) C13H18 F3N5에 대한 질량 계산치, 301.32; m/z 실측치, 302.2 [M+H]+ . 중간체를 이후의 반응에서 그대로 사용하였다.
중간체 26: 2-(4-페닐-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
Figure pat00043
단계 A에서 2-클로로-4-페닐-피리미딘으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23, 방법 A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C29H26N4O에 대한 질량 계산치, 266.35; m/z 실측치, 267.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 2H), 5.97 - 5.82 (m, 3H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.02 (dd, J = 11.6, 2.6 ㎐, 2H), 1.58 (br s, 2H), 1.42 (br s, 2H), 1.23 (br s, 2H).
중간체 27: 2-(4-메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
Figure pat00044
단계 A에서 2-클로로-4-메틸-피리미딘으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23, 방법 A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C11H16N4에 대한 질량 계산치, 204.28; m/z 실측치, 205.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.20 - 8.12 (m, 1H), 8.16 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 6.43 - 6.33 (m, 1H), 6.38 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 11.6, 3.2 ㎐, 2H), 3.16 (dd, J = 11.1, 6.5 ㎐, 2H), 2.97 - 2.77 (m, 5H), 2.33 (s, 3H).
중간체 28: 2-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-벤조옥사졸.
Figure pat00045
단계 A에서 2-클로로-벤조옥사졸로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23, 방법 A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C11H16N4에 대한 질량 계산치, 229.28; m/z 실측치, 230.15 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.120-7.13(m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 10.9, 3.2 ㎐, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 2H).
중간체 29: 2-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-3-메틸-퀴녹살린.
Figure pat00046
단계 A에서 2-클로로-3-메틸-퀴녹살린으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C15H18N4에 대한 질량 계산치, 254.34; m/z 실측치, 255.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.78 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 0.9 ㎐, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.0, 3.1 ㎐, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 11.6, 4.0 ㎐, 2H), 2.75 (s, 3H).
중간체 30: 2 -( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-3- 트라이플루오로메틸 -퀴녹살린.
Figure pat00047
단계 A에서 2-클로로-3-트라이플루오로메틸-퀴녹살린으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C15H15F3N4에 대한 질량 계산치, 308.31; m/z 실측치, 309.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.00 - 7.89 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.60-7.52(m, 1H), 3.81-3.73(m, 2H), 3.61 (dd, J = 11.3, 3.0 ㎐, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 11.6, 4.1 ㎐, 2H).
중간체 31: 2 -(6- 메틸 -2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일)- 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤
Figure pat00048
단계 A에서 4-클로로-6-메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C12H15F3N4에 대한 질량 계산치, 272.27; m/z 실측치, 273.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 6.48 (s, 1H), 3.90 - 3.24 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.39 (s, 3 H).
중간체 32: 2-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00049
단계 A에서 2-클로로-4-메톡시-피리미딘으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C11H16N4O에 대한 질량 계산치, 220.27, m/z 실측치, 221.2 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.00 (d, J = 6.0, 1H), 6.12 (d, J = 6.0, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 4H), 3.28 - 3.15 (m, 4H).
중간체 33: 2 -(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤
Figure pat00050
단계 A에서 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 24와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C11H13F3N4에 대한 질량 계산치, 258.25, m/z 실측치, 259.1 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.52 (d, J = 4.9, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.94 - 3.54 (m, 6H), 3.29 - 3.11 (m, 4H).
중간체 34: 2-(3,6-다이메틸-피라진-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤
Figure pat00051
단계 A에서 3-클로로-2,5-다이메틸-피라진으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C12H18N4에 대한 질량 계산치, 218.30, m/z 실측치, 219.2 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 10.13 - 9.85 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 3.71 - 3.40 (m, 6H), 3.17 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
중간체 35: 2-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-퀴녹살린
Figure pat00052
단계 A에서 2-클로로-퀴녹살린으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C14H16N4에 대한 질량 계산치, 240.31, m/z 실측치, 241.2 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H).
중간체 36: [4-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-6- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일]-다이메틸-아민
Figure pat00053
단계 A에서 (4-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-다이메틸-아민으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C34H18F3N5에 대한 질량 계산치, 301.32, m/z 실측치, 302.1 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 5.92 (s, 1H), 3.91 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 9H), 2.99 - 2.75 (m, 4H).
중간체 37: ( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-(2-티오펜-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00054
단계 A에서 2-티오펜-2-일-벤조산으로 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C17H18N2OS에 대한 질량 계산치, 298.41, m/z 실측치, 299.1 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.06 - 1.63 (m, 10H).
중간체 38: (2,4- 다이메톡시 -페닐)-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-메탄온.
Figure pat00055
단계 A에서 2,4-다이메톡시벤조산으로 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하고, EDCI로 HATU를 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 39: 2 -(4,6- 다이메톡시 -피리미딘-2-일)- 옥타하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00056
표제 화합물을 출발 물질로서 2-클로로-4,6-다이메톡시피리미딘 및 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 40: 6-클로로-2-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-벤조티아졸.
Figure pat00057
표제 화합물을 출발 물질로서 2,6-다이클로로-벤조티아졸 및 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 41: (2,6- 다이메톡시 -페닐)-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-메탄온.
Figure pat00058
단계 A에서 2,6-다이메톡시벤조산으로 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 42: 2 - (4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00059
단계 A에서 2-클로로-4,5,6-트라이메틸피리미딘 (중간체 56)으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H25FN6O에 대한 질량 계산치, 232.17; m/z 실측치, 233.1 [M+H]+.
중간체 43: 6 - 플루오로 -2-( 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일) 퀴나졸린 .
Figure pat00060
단계 A에서 2-클로로-6-플루오로퀴나졸린으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H25FN6O에 대한 질량 계산치, 258.13; m/z 실측치, 259.1 [M+H]+.
중간체 44: 6 ,7- 다이플루오로 -2-( 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)퀴녹살린.
Figure pat00061
단계 A에서 2-클로로-6,7-다이플루오로퀴녹살린으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H25FN6O에 대한 질량 계산치, 276.12; m/z 실측치, 277.1 [M+H]+.
중간체 45: 2 - (4,6-다이메톡시피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00062
단계 A에서 2-클로로-4,6-다이메톡시피리미딘으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C12H18N4O2에 대한 질량 계산치, 250.14; m/z 실측치, 251.2 [M+H]+.
중간체 46: 2-(5-니트로피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤
Figure pat00063
단계 A에서 2-클로로-5-니트로피리미딘으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C10H13N5O2에 대한 질량 계산치, 235.11; m/z 실측치, 236.2 [M+H]+.
중간체 47: 메틸 2-( 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-4-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-5-카복실레이트.
Figure pat00064
단계 A에서 메틸 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C13H15F3N4O2에 대한 질량 계산치, 316.11; m/z 실측치, 317.2 [M+H]+.
중간체 48: (5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸티아졸 -4-일)( 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00065
마지막 단계에서 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸티아졸-4-카복실산으로 3-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 16, 방법 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C12H18N4에 대한 질량 계산치, 218.30, m/z 실측치, 219.2 [M+1]+
중간체 49: 2 -( 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-6- 메틸피리미딘 -4-카보니트릴.
Figure pat00066
단계 A에서 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카보니트릴로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C12H15N5에 대한 질량 계산치, 229.3; m/z 실측치, 230.2 [M+H]+.
중간체 50: 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산.
Figure pat00067
단계 A: 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조니트릴. 2-아이오도-3-플루오로벤조니트릴 (2.5 g, 10.3 mmol) 및 2-트라이부틸스탄난 피리미딘 (3.7g, 10.0 mmol)을 합하고, 탈기된 DME (18 ml) 중에 용해시킨 다음, 5분 동안 N2를 버블링 (bubbling)시키면서, 퍼지시켰다. 반응물을 Pd(PPh3)4 (577 ㎎, 0.5 mmol)로 처리한 다음, 밀봉된 용기 내에서 5분 동안 버블링시키면서 퍼지시킨 다음, 160℃에서 90분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 최소 부피로 농축시켜, 형성된 ppt를 헥산 (40 ml)으로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 고체를 정제하여 (FCC) (20-100% 에틸 아세테이트/헥산), 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조니트릴을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.93 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 ㎐, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H).
단계 B: 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산. 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조니트릴 (98 ㎎, 0.5 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 2M NaOH (수성, 1 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 환류 하에 15시간 동안 가열시킨 다음, 23℃로 냉각시키고, 1N HCl 수용액으로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다 (2 X). 합한 유기층을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 8.89 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.63 (td, J = 8.0, 5.5 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.52 (t, J = 4.9 ㎐, 1H).
중간체 51: 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조산.
Figure pat00068
단계 A: 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 (1H-피라졸-5-일)보론산 (485 ㎎, 4.6 mmol)을 합하고, 탈기된 DME (15 ml) 중에서 용해시킨 다음, 수 중의 NaHCO3 (706 ㎎, 8.4 mmol)로 처리하고, 반응을 N2를 버블링시키면서, 5분 동안 퍼지시켰다. 반응물을 Pd(PPh3)4 (243 ㎎ (0.2 mmol))로 처리한 다음, 밀봉된 용기 내에서 5분 동안 버블링시키면서 퍼지시킨 다음, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc로 헹구었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. FCC (에틸 아세테이트/헥산, 0-30%)를 통한 정제에 의해, 메틸 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트 (415 ㎎, 44%)를 얻었다.
단계 B: EtOH (10 ml) 중의 메틸 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트 (415 ㎎, 1.9 mmol)의 용액을 4.0 당량의 LiOH로 처리하고, 교반하고, 반응이 완료될 때까지 2시간 동안 모니터링하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 pH 5로 만든 다음, 용액을 감압 하에 농축시켰으며, 이 기간 동안에 ppt가 형성되었다. 용액을 최소의 부피로 농축시키고, 얼음에서 냉각시키고, 여과하고, 얼음물로 세정하여, 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조산 (172 ㎎, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 13.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 5.6 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 8.6, 2.9 ㎐, 2H), 6.44 (d, J = 2.2 ㎐, 1H).
중간체 52: 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
Figure pat00069
단계 A: 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴 및 3-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴. 2,3-다이플루오로벤조니트릴 (4.0 g, 28.8 mmol), DMF (85.0 mL) 중의 2H-1,2,3-트라이아졸 (1.9 g, 28.8 mmol) 및 K2CO3 (7.9 g, 57.5 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 125℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2 X). 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다 (Na2SO4). FCC (헥산 중의 10-100% EtOAc)를 통한 정제에 의해 2개의 생성물을 제공하였다. 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴 (1.6 g, 29%), 1H NMR (CDCl3): 7.99 (s, J = 6.6 ㎐, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.26 (s, 6 H) 및 3-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴 (2.0 g, 38%) 1H NMR (CDCl3): 7.97 (dd, J = 4.4, 2.8 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.70 (tt, J = 5.7, 2.8 ㎐, 1H), 7.65 (td, J = 8.1, 4.9 ㎐, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H).
단계 B: 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산. MeOH (30 mL) 중의 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴 (1.5 g, 8.0 mmol)에 2M NaOH 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 환류 하에 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 수용액으로 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다 (2X). 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 아질런트 (Agilent)를 통한 정제 (역상 HPLC, 염기성 조건)에 의해 표제 화합물 (290 ㎎, 18%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): 7.90 (s, 2H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H) 및 3-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 53, 140 ㎎, 8%).
중간체 53: 3-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
Figure pat00070
표제 화합물을 중간체 52, 단계 B의 합성 동안 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.3 ㎐, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H).
중간체 54: 4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
Figure pat00071
단계 A에서 2-브로모-4-메톡시벤조산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 12와 유사한 방식으로 제조하였다. 정제 시에, 2개의 분획을 수득하였으며, 하나는 순수한 4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (1H NMR (CDCl3): 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.20 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 3.89 (s, J = 17.6 ㎐, 3H))을 함유하고, 다른 하나는 4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 및 4-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산의 혼합물을 함유한다.
중간체 55: 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘.
Figure pat00072
THF/NMP (38 mL/3 mL) 중의 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘 (1.02 g, 6.08 mmol)의 용액에 Fe(acac)3 (215 ㎎, 0.61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Et2O 중의 3.0 M 메틸마그네슘 브로마이드 (3.04 mL, 9.12 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 30분 후에, 반응이 완료되었으며, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하였다. Et2O를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 몇부의 Et2O로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해, 목적 생성물을 왁스질 백색 고체 (430 ㎎, 48%)로 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.35 (s, 1H), 2.55 (d, J = 2.5 ㎐, 3H).
중간체 56: 2-클로로-4,5,6-트라이메틸피리미딘.
Figure pat00073
4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-올 (3.69 g, 26.7 mmol)에 POCl3 (21.7 mL, 26.7 mmol)에 이어서, Et2NPh (2.17 mL, 13.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 얼음에 적가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (2x). 추출은 다량의 침전물 때문에 어려웠다. 수성층 pH를 28% NH4OH를 사용하여 pH 4-5로 조정하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 그 다음, 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 황색 고체로 농축시켰다. 크로마토그래피 (FCC) (0 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 2-클로로-4,5,6-트라이메틸피리미딘 (4.26 g, 100%)을 얻었다.
중간체 57: 2-클로로-4,5-다이메틸피리미딘.
Figure pat00074
2,4-다이클로로-5-메틸피리미딘으로 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 55와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C6H7ClN2에 대한 질량 계산치, 142.03, m/z 실측치, 143.1 [M+1]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.32 - 8.25 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 3H).
중간체 58: 2 -(5-(2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일) 벤조일 ) 헥사하이 드로-피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-6-메틸피리미딘-4-일 트라이플루오로메탄설포네이트 .
Figure pat00075
THF (12 mL) 중의 2-[5-{[2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐} 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6-메틸피리미딘-4-올 (1.02 g, 2.5 mmol)의 용액에 THF (5 mL, 5 mmol) 중의 1.0 M KOtBu에 이어서, N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드) (0.893 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 2 M K2CO3 수용액으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (FCC, 헥산 내지 100% EtOAc)에 의해, 목적 생성물 (1.07 g, 79%) + 피리미딘 출발 물질 중의 잔류 MeOH에 기인한 소량의 2-{[2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}-5-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (55 ㎎, 5%)을 얻었다. MS (ESI): C21H19F4N7O4S에 대한 질량 계산치, 541.12, m/z 실측치, 542.1 [M+1]+.
중간체 59: tert -부틸 5- { [2-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-카복실레이트.
Figure pat00076
DCM (24 mL) 중의 중간체 15 (1.0 g, 4.73 mmol)의 용액에 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산 (895 ㎎, 4.73 mmol)에 이어서, EDCI (1.36 g, 7.09 mmol), HOBt (959 ㎎, 7.09 mmol) 및 TEA (1.97 mL, 14.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 2회 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (DCM 내지 8%의 MeOH 중의 2M NH3/DCM)에 의해, 목적 생성물을 연황색 거품 (1.36 g, 75%)으로 얻었다. MS (ESI): C20H25N5O3에 대한 질량 계산치, 383.45, m/z 실측치, 384.1 [M+1]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 12.62 (s, 1H), 8.19 - 8.03 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 3.96 - 2.72 (m, 10H), 1.53 - 1.35 (m, 9H).
중간체 60: tert -부틸 5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트.
Figure pat00077
DMF (4 mL) 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 80 ㎎, 2 mmol)의 비균질한 혼합물에 DMF (4 mL) 중의 중간체 59 (641 ㎎, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 요오드화메틸 (0.115 mL, 1.84 mmol)을 적가하여, 기체 발생을 중단시켰다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (DCM 내지 8%의 MeOH 중의 2 M NH3/DCM)에 의해, 1,2,4-트라이아졸 부분의 토토머 성질 때문에, 2개의 생성물, 즉, tert-부틸 5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (120 ㎎, 18%) 및 tert-부틸 5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (454 ㎎, 68%)를 얻었다. MS (ESI): C21H27N5O3에 대한 질량 계산치, 397.21, m/z 실측치, 398.2 [M+1]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.90 (s, 1H), 7.61 - 7.41 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.74 - 3.36 (m, 5H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
중간체 61: tert -부틸 5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트.
Figure pat00078
표제 화합물을 중간체 60의 합성으로부터 분리하였다. MS (ESI): C21H27N5O3에 대한 질량 계산치, 397.21, m/z 실측치, 398.2 [M+1]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.15 - 8.07 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 3H), 3.86 - 3.27 (m, 6H), 3.18 - 2.73 (m, 4H), 1.54 - 1.36 (m, 9H).
중간체 62: tert -부틸 5-{[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트.
Figure pat00079
2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산으로 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 59와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H26N4O4에 대한 질량 계산치, 398.20; m/z 실측치, 399.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.12 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.63 (td, J = 7.6 ㎐, 1.2 ㎐, 1H), 7.55 (td, J = 7.7 ㎐, 1.3 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.51 - 1.41 (m, 9H).
중간체 63: 3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산.
Figure pat00080
방법 A:
단계 A: 2-플루오로-6-(메톡시카보닐)벤조산. 3-플루오로프탈산 무수물 (377 ㎎, 2.27 mmol)을 MeOH (6 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 2개의 생성물 (400 ㎎, 89%), 즉, 2-플루오로-6-(메톡시카보닐)벤조산 및 3-플루오로-2-(메톡시카보닐)벤조산을 정제 없이 다음 단계로 취하였다.
단계 B: (Z)-메틸 2-((((1-아미노에틸리덴)아미노)옥시)카보닐)-3-플루오로벤조에이트. 0℃에서 DCM (5 mL) 중의 단계 A 로부터의 2개의 산의 비균질한 혼합물 (400 ㎎, 2 mmol)에, 염화옥살릴 (0.244 mL, 2.32 mmol)에 이어서, DMF (0.05 mL)를 첨가하였다. 기체 발생이 즉시 시작되었고, 5분 후에, 아이스 배쓰를 제거하였다. 기체 발생이 중단되고, 혼합물이 균질해졌을 때, 분취물 (aliquot)을 제거하고, MeOH로 켄칭하였다. 메틸 에스테르의 형성을 HPLC로 확인하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 점성의 액체를 새로운 DCM (5 mL)에 용해시키고, 고체 N-하이드록시아세트아미딘 (165 ㎎, 2.22 mmol)으로 수회 분획으로 처리하고, 이어서 TEA (0.351 mL, 2.52 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해, 2개의 생성물 (477 ㎎, 94%), 즉, (Z)-메틸 2-((((1-아미노에틸리덴)아미노)옥시)카보닐)-3-플루오로벤조에이트 및 (Z)-메틸 2-((((1-아미노에틸리덴)아미노)옥시)카보닐)-6-플루오로벤조에이트를 얻었고, 이들을 다음 단계에서 혼합물로서 취하였다. MS (ESI) C11H11FN2O4에 대한 질량 계산치, 254.07; m/z 실측치, 255.0.
단계 C: 3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산. t-BuOH (9 mL) 중의 단계 B로부터의 생성물의 혼합물 (477 ㎎, 1.88 mmol)에 NaOAc (156 ㎎, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 50시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 이는 4개의 생성물을 야기하였다. 잔류물을 1M K2CO3 수용액에 용해시키고, DCM으로 추출하여, 미반응 (Z)-메틸 2-((((1-아미노에틸리덴)아미노)옥시)카보닐)-3-플루오로벤조에이트와 함께, 메틸 2-플루오로-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조에이트 및 메틸 3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조에이트를 분리하였다. 그 다음, 수성층을 진한 HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 이러한 추출로부터의 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 산 이성질체를 5 내지 99%의 H2O 중의 0.05% NH4OH/ACN으로 17분에 걸쳐 용리시키는 엑스브리지 C18 OBD 50x100 mm 컬럼을 사용하는 프렙 아질런트 (Prep Agilent) 시스템에서 정제하여, Et2O 중의 1M HCl 수용액을 사용한 산성화 후에 백색 고체로서의 목적 생성물 (63 ㎎, 15%)을 얻었다. MS (ESI) C10H7FN2O3에 대한 질량 계산치, 222.04; m/z 실측치, 223.0.
방법 B:
단계 A: (Z)-N'-((2-플루오로-6-아이오도벤조일)옥시)아세트이미드아미드. 0℃에서 DCM (28 mL) 중의 2-플루오로-6-아이오도벤조산 (1.51 g, 5.66 mmol)의 비균질한 혼합물에 염화옥살릴 (0.635 mL, 7.36 mmol)에 이어서, DMF (0.15 mL)를 첨가하였다. 기체 발생이 즉시 시작되었고, 5분 후에, 아이스 배쓰를 제거하였다. 기체 발생이 중단되고, 혼합물이 균질해졌을 때, 분취물을 제거하고, MeOH로 켄칭하였다. 메틸 에스테르의 형성을 HPLC로 확인하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 점성의 액체를 새로운 DCM (28 mL)에 용해시키고, 0℃에서 고체 N-하이드록시아세트아미딘 (503 ㎎, 6.79 mmol)으로 수회 분획으로 처리하고, 이어서 TEA (1.2 mL, 8.49 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해, 목적 생성물을 무색의 오일 (1.57 g, 86%)로서 얻었다. MS (ESI) C9H8FIN2O2에 대한 질량 계산치, 321.96; m/z 실측치, 323.0. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 4.87 (br s, 2H), 2.06 (s, 3H).
단계 B: 5-(2-플루오로-6-아이오도페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸. t-BuOH (24 mL) 중의 단계 A의 생성물의 비균질한 혼합물에 H2O (0.9 mL) 중의 NaOAc(603 ㎎, 7.27 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 12일 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시킨 다음, 톨루엔 중에 용해시켰다. 그 다음, 톨루엔을 여과하여, NaOAc를 제거한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해, 목적 생성물을 무색의 오일 (1.21 g, 82%)로 얻었다. MS (ESI) C9H6FIN2O에 대한 질량 계산치, 303.95; m/z 실측치, 304.9. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
단계 C: 3-플루오로-2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산. THF (15 mL)에 THF 중의 2 M i-PrMgCl (2.2 mL, 4.47 mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 단계 B (1.09 g, 3.58 mmol)의 생성물을 THF (20 mL)에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 렉쳐 바틀(lecture bottle)로부터의 CO2를 3시간 동안 용액 내로 버블링시키면서, 온도가 천천히 상승되게 하였다. 온도가 -20℃에 도달하였을 때, 드라이 아이스 배쓰를 아이스 배쓰로 교체하고, CO2의 버블링을 중단하고, 혼합물을 하룻밤 동안 실온이 되게 하였다. 혼합물을 H2O 및 소량의 Et2O의 첨가로 켄칭하였다. 유기층을 2N 수성 NaOH로 2회 세정한 다음, 합한 수성층을 Et2O로 3회 세정하였다. 그 다음, 수성층을 진한 HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 목적 생성물을 백색 고체 (661 ㎎, 83%)로 얻었다. MS (ESI) C10H7FN2O3에 대한 질량 계산치, 222.04; m/z 실측치, 223.0. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.96 (d, J = 7.8, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 3H).
중간체 64: 2-플루오로-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산.
Figure pat00081
표제 화합물을 중간체 63, 방법 A의 합성으로부터 분리하였다. MS (ESI) C10H7FN2O3에 대한 질량 계산치, 222.04; m/z 실측치, 223.0. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.89 (d, J = 7.7, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
중간체 65: 2,5-다이클로로-4-메틸피리미딘.
Figure pat00082
2,4,5-트라이클로로피리미딘으로 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 55와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 2.61 (s,3H ).
중간체 66: 2,5-다이클로로-4,6-다이메틸피리미딘.
Figure pat00083
5-클로로-4,6-다이메틸피리미딘-2-올 (992 ㎎, 6.26 mmol)에, POCl3 (2.22 mL, 23.77 mmol)에 이어서, Et2NPh (0.75 mL, 4.69 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 대략 2시간에, 반응물이 균질하게 되었으며, 이를 HPLC로 체크하였고, 이로써, 모든 출발 물질이 소모되었음이 나타났다. 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 다음, 얼음에 적가하였다. 얼음을 용융시킨 후에, 분홍색 액체 중의 백색 고체가 있었다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 내지 10% EtOAc/헥산)에 의해, 목적 생성물을 백색 고체 (915 ㎎, 83%)로 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 2.57 (s, 6H).
중간체 67: 2-클로로-5-에틸-4,6-다이메틸피리미딘.
Figure pat00084
5-에틸-4,6-다이메틸피리미딘-2-올로 4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-올을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 56과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C8H11ClN2에 대한 질량 계산치, 170.06, m/z 실측치, 171.1 [M+1]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 2.65 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
중간체 68: (3-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)피리딘-2-일)( 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00085
단계 A: tert-부틸 5-(3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트. 3-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리딘-2-카복실산 (중간체 72)으로 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 대체하여, tert-부틸 5-(3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 중간체 59와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C19H24N6O3에 대한 질량 계산치, 384.19; m/z 실측치, 385.1.
단계 B: (3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온. DCM (6 mL) 중의 tert-부틸 5-(3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피콜리노일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (491 ㎎, 1.28 mmol)에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후에, 반응을 완료시키고, 진공 하에 농축시켰다. TFA 염을 17분에 걸쳐, 5 내지 99%의 H2O 중의 0.05% NH4OH/ACN으로 용리시키는 엑스브리지 C18 OBD 50X100 mm 컬럼을 사용하는 프렙 아질런트 시스템으로 정제하여, (3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일)(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온을 백색 고체 (306 ㎎, 84%)로서 얻었다. MS (ESI) C14H16N6O에 대한 질량 계산치, 284.14; m/z 실측치, 285.0.
중간체 69: 2-클로로-5-플루오로-4,6-다이메틸피리미딘.
Figure pat00086
단계 A: 5-플루오로피리미딘-2,4,6-트라이올. EtOH (11 mL) 중의 우레아 (641 ㎎, 10.67 mmol) 및 다이에틸플루오로말로네이트 (1.96 g, 10.67 mmol)의 비균질한 혼합물에 EtOH 중의 2.68 M NaOEt (7.96 mL, 21.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각되게 하였다. 혼합물을 여과한 다음, 케익(cake)을 따뜻한 물에 용해시키고, 생성된 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 다음, 여과 전에, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 케익을 물로 세정하고, 건조시켜, 5-플루오로피리미딘-2,4,6-트라이올을 연한 회백색의 고체 (1.45 g, 93%)로서 얻었다.
단계 B: 2,4,6-트라이클로로-5-플루오로피리미딘. POCl3 (4.49 mL, 48.15 mmol)에 5-플루오로피리미딘-2,4,6-트라이올 (1.41 g, 9.63 mmol)을 수회 분획으로 첨가하였다. 2℃의 온도 증가가 있었다. 그 다음, N,N-다이메틸아닐린 (1.23 mL, 9.73 mmol)을 적가하고, 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 잠시만 냉각되게 한 다음, 얼음에 적가함으로써 켄칭하였다. 얼음이 용해되었을 때, 수성층을 Et2O로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 냉장고에서 하룻밤 보관한 후에, 진공 하에 황색 고체로 농축하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고, 추가의 정제 없이, 다음 단계에서 취하였다.
단계 C: 2,4,6-트라이클로로-5-플루오로피리미딘으로 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 대체하여, 2-클로로-5-플루오로-4,6-다이메틸피리미딘을 중간체 55와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 2.50 (d, J = 2.7 ㎐, 6H).
중간체 70: 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산.
Figure pat00087
6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산. 2-클로로-6-메틸니코틴산 (3 g, 17.4 mmol), 요오드화구리 (0.16 g, 0.5 mol%) 및 탄산세슘 (11.4 g, 35 mmol)을 함유하는 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 다이옥산 (20 mL) 및 H2O (0.1 ml, 5.25 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 다음으로, 트라이아졸 (2.03 mL, 35 mmol)과, 마지막으로, (R,R)-(-)-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민 리간드 (0.56 mL, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 덩어리의 황색 슬러리를 고르게 분산될 때까지 교반하였다. 100℃로 가열 시에, 반응 혼합물은 황색 슬러리에서 연한 녹색으로 변하였다. 가열을 진행함에 따라, 슬러리는 덜 걸쭉하게 되고, 더욱 용이하게 교반되었다. 밝은 녹색 슬러리를 100℃에서 4시간 동안 교반하고 실온에서 하룻밤 교반되게 하였다. 이 때, 반응 혼합물은 암청색 슬러리로 보였으며, 그 다음, 이를 20 mL 에테르 및 20 mL H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 완전히 교반하고, 분리용 깔때기로 옮긴 다음, 이후에 RBF를 각각 20 mL 에테르 및 H2O로 헹구었다. 수성층을 유기층으로부터 분리하고, 6 mL 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 이제 갈색/라임빛 녹색 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 밝은 황색 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 감압 하에 황색 분말로 농축시켰다. 황색 분말에 EtOAc를 첨가하여, 황색 슬러리를 형성하였다. 고체를 여과해내고, EtOAc로 세정하여, 아주 연한 황색 분말을 제공하였으며, 이는 1H NMR에 의해, 중간체 71 (25% 수율)인 것으로 관찰되었다. 여액을 황색 고체로 농축시키고, 정제 (FCC, 0.5% AcOH와 함께 DCM 중의 0-5% MeOH)하여, 20% 수율로 표제 생성물을 제공하였다. MS (ESI): C9H8N4O2에 대한 질량 계산치, 204.18; m/z 실측치, 205.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.21 - 8.18 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H).
중간체 71: 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-니코틴산.
Figure pat00088
표제 화합물을 25% 수율로 중간체 70을 제조하는 데 사용되는 절차로부터의 부산물로서 분리하였다. MS (ESI): C9H8N4O2에 대한 질량 계산치, 204.18; m/z 실측치, 205.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 3.8 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 2.64 (s, 3H).
중간체 72: 3-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리딘-2-카복실산.
Figure pat00089
3-브로모-2-피리딘카복실산으로 2-클로로-6-메틸니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 70과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C8H6N4O2에 대한 질량 계산치, 190.10; m/z 실측치, 191.1 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.77 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.26 (dt, J = 6.5, 3.3 ㎐, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.2, 4.7 ㎐, 1H).
중간체 73: 1-[1,2,3]트라이아졸-2-일-나프탈렌-2-카복실산.
Figure pat00090
1-브로모-2-나프토산으로 2-클로로-6-메틸니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 70과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 수득하였다 (484 ㎎, 50%). MS (ESI): C13H9N3O2에 대한 질량 계산치, 239.23; m/z 실측치, 240.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.19 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 4H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 ㎐, 1H).
중간체 74: 1-[1,2,3]트라이아졸-1-일-나프탈렌-2-카복실산.
Figure pat00091
표제 화합물을 중간체 73의 제조 (25% 수율)로부터의 부산물로서 분리하였다. MS (ESI): C13H9N3O2에 대한 질량 계산치, 239.23; m/z 실측치, 240.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.33 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 ㎐, 1H).
중간체 75: 8-[1,2,3]트라이아졸-2-일-나프탈렌-1-카복실산.
Figure pat00092
8-브로모-2-나프토산으로 2-클로로-6-메틸니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 70과 유사한 방식으로 제조하였다. 목적하는 8-[1,2,3]트라이아졸-2-일-나프탈렌-1-카복실산을 수득하였다 (474㎎, 16%). MS (ESI): C1H9N3O2에 대한 질량 계산치, 239.20; m/z 실측치, 240.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.13 (t, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 7.4, 1.0 ㎐, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 5.8 ㎐, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H).
중간체 76: 5-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산.
Figure pat00093
5-브로모벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산으로 2-클로로-6-메틸니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 70과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C10H7N3O4에 대한 질량 계산치, 233.18; m/z 실측치, 234.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.85 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.16 (s, 2H).
중간체 77: 2,3-다이메톡시-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00094
2-브로모-4,5-다이메톡시벤조산 (3 g, 11.5 mmol), 요오드화구리 (0.04 g, 0.5 mol%), 탄산세슘 (7.5 g, 23 mmol), 트라이아졸 (1.33 mL, 23 mmol) 및 마지막으로 (R,R)-(-)-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민 리간드 (0.36 mL, 2.3 mmol)를 함유하는 20 ml 마이크로파 바이얼에 DMF (12 mL)를 첨가하였다. 생성된 덩어리의 황색 슬러리를 고르게 분산될 때까지 교반한 다음, 마이크로파를 사용하여 10 내지 20분 동안 120℃로 가열하였다. 이 때, 반응 혼합물은 청색 슬러리로 보였으며, 그 다음, 이를 20 mL 에테르 및 20 mL H2O로 희석하였다. 생성된 용액을 완전히 교반하고, 분리용 깔때기에 옮긴 다음, 이후에 RBF를 각각 20 mL 에테르 및 H2O로 헹구었다. 수성층을 유기층으로부터 분리하고, 6 mL 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 이제 갈색/라임빛 녹색 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 밝은 황색 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 감압 하에 황색 분말로 농축시키고, 이를 FCC (0.5% AcOH와 함께 DCM 중의 0-5% MeOH)로 정제하여, 2,3-다이메톡시-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (60%) 및 2,3-다이메톡시-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일-벤조산 (20%)을 얻었다. 2,3-다이메톡시-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산에 대한 데이터, MS (ESI): C11H11N3O4에 대한 질량 계산치, 249.23; m/z 실측치, 250.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.87 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
중간체 78: 2,3-다이메톡시-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일-벤조산
Figure pat00095
표제 화합물을 20% 수율로, 중간체 77을 제조하는데 사용되는 절차로부터 분리하였다. MS (ESI): C11H11N3O4에 대한 질량 계산치, 249.23; m/z 실측치, 250.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.17 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
중간체 79: 5-아세틸아미노-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00096
5-아세트아미도-2-브로모벤조산으로 2-브로모-4,5-다이메톡시벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 70과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C11H10N4O3에 대한 질량 계산치, 246.22; m/z 실측치, 247.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.09 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.7, 3.3 ㎐, 1H), 2.17 (dd, J = 2.5, 1.3 ㎐, 3H).
중간체 80: 4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)니코틴산.
Figure pat00097
4-클로로니코틴산으로 2-클로로-6-메틸니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 70과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C11H10N4O3에 대한 질량 계산치, 246.22; m/z 실측치, 247.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.09 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.7, 3.3 ㎐, 1H), 2.17 (dd, J = 2.5, 1.3 ㎐, 3H).
중간체 81: 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴.
Figure pat00098
DMF (80 mL) 중의 2-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (4.0 g, 29.6 mmol) 및 2H-1,2,3-트라이아졸 (2.04 g, 29.6 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (8.26 g, 59.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC (SiO2, 에틸 아세테이트/헥산, 0-50% 기울기)로 정제하여, 표제 화합물 (1.5 g, 26%)을 얻었다. MS (ESI) C10H8N4에 대한 질량 계산치, 184.2; m/z 실측치, 185.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.95 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.7, 0.7 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.8, 0.6 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 9.8, 5.7 ㎐, 1H), 2.20 (s, 3H).
중간체 82: 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산
Figure pat00099
MeOH (15 mL) 중의 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴 (1.4 g, 7.82 mmol)의 용액에 4N NaOH의 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 15시간 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성층을 pH2로 산성화시키고, EtOAc (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 FCC (SiO2, DCM 내지 10% MeOH/1%HOAc/DCM 기울기)로 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.90 (d, J = 7.7, ㎐, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 9.7, 5.8 ㎐, 1H), 2.10 (s, 3H).
중간체 83: 3-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조산.
Figure pat00100
방법 A:
단계 A: 2-브로모-3-플루오로벤조니트릴 (1.0 g, 5.0 mmol) 및 (1H-피라졸-5-일)보론산 (647 ㎎, 4.6 mmol)을 합하고, 탈기된 DME (15 mL)에 용해시킨 다음, 수 중의 NaHCO3 (1260 ㎎, 8.4 mmol)으로 처리하고, 반응물을 5분 동안 N2를 버블링시키면서, 퍼지시켰다. 반응물을 Pd(PPh3)4 (288 ㎎, 0.2 mmol)로 처리한 다음, 밀봉된 용기에서 5분 동안 버블링시키면서 퍼지시킨 다음, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 23℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc로 헹구고, 층을 분리하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 3-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 (178 ㎎,19%)을 얻었다.
단계 B: MeOH (3 mL) 중의 3-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조니트릴에 2M 수성 NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하여, (210 ㎎, 99%)의 3-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조산을 얻었으며, 이를 미정제 상태로 사용하였다.
방법 B:
단계 A에서 메틸 2-아이오도-3-플루오로벤조에이트로 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트를 대체하여, 표제 화합물을 중간체 51과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C10H7FN2O2에 대한 질량 계산치, 206.05; m/z 실측치, 207.0 [M+1]+.
중간체 84: 2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-6-(트라이플루오로메틸)니코틴산.
Figure pat00101
단계 A에서 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)니코틴산으로 5-플루오로-2-아이오도-벤조산을 대체하고, 용매로서, 첨가제로서의 0.3 당량의 물과 함께, 1,4-다이옥산으로 MeOH를 대체하여, 표제 화합물을 중간체 13과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 8.64 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H).
중간체 85: 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조산.
Figure pat00102
단계 A: 메틸-2-플루오로-브로모벤조에이트 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 (1H-피라졸-5-일)보론산 (485 ㎎, 4.6 mmol)을 합하고, 탈기된 DME (15 mL)에 용해시킨 다음, 수 중의 NaHCO3 (706 ㎎, 8.4 mmol)로 처리하고, 반응을 5분 동안 N2를 버블링시키면서 퍼지시켰다. 반응물을 Pd(PPh3)4 (243 ㎎ (0.2 mmol)로 처리한 다음, 밀봉된 용기 내에서 5분 동안 버블링시키면서 퍼지시킨 다음, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc로 헹구고, 층을 분리하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축하였다. 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 0-30%)에 의해, 메틸 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트 (415 ㎎, 44%)를 제공하였다.
단계 B: EtOH (10 mL) 중의 메틸 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트 (415 ㎎, 1.9 mmol)를 4.0 당량의 LiOH로 처리하고, 교반하고 반응이 완료될 때까지 2시간 동안 모니터링하였다. 반응물을 pH 5로 만든 다음, 용액을 감압 하에 농축시켰으며, 이 기간 동안에 침전물이 형성되었다. 그 다음, 반응물을 최소의 부피로 농축시키고, 얼음에서 냉각시킨 다음, 여과하고, 얼음물로 세정하여, 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤조산 (172 ㎎, 44% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6): 13.03 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 5.6 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 8.6, 2.9 ㎐, 2H), 6.44 (d, J = 2.2 ㎐, 1H).
중간체 86: 3-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산.
Figure pat00103
3-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴로 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 82와 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
중간체 87: 4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산.
Figure pat00104
단계 A: 2-아이오도-4-플루오로벤조니트릴 (2.54 g, 10.3 mmol) 및 2-트라이부틸스탄난 피리미딘 (3.69 g, 10.0 mmol)을 다이메톡시에탄 (18 mL)에 용해시키고, 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐 (0) (578 ㎎, 0.5 mmol) 및 요오드화구리 (I) (95 ㎎, 0.5 mmol)로 처리하였다. 그 다음, 반응물을 마이크로파로 90분 동안 160℃로 가열시켰다. 반응물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 중의 20-100% 에틸 아세테이트)에 의해, 목적 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.93 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 ㎐, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H).
단계: 4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조니트릴 (85 ㎎, 0.4 mmol)을 18 M H2SO4 (1 mL)의 첨가에 의하여 수 (1 mL) 중에서 산으로 가수분해하였다. 반응물을 100℃에서 10분 동안 가열한 다음, 23℃로 냉각시키고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에 농축하였다. 이러한 물질은 이후 반응에서 미정제 상태로 사용하였다.
중간체 88: 4-메톡시-2-(피리미딘-2-일)벤조산.
Figure pat00105
단계 A: 4-메톡시-2-(피리미딘-2-일)벤조니트릴을 중간체 87과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.93 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.14 (dd, J = 9.6, 2.7 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J = 8.6, 5.3 ㎐, 1H), 7.36 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H).
단계 B: 4-메톡시-2-(피리미딘-2-일)벤조니트릴 (85 ㎎, 0.4 mmol)을 MeOH (20 mL)에 용해시키고, 2M NaOH (15 mL) 수용액으로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 환류 하에 가열하고, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 고체를 제거하고, 차가운 MeOH로 세정하였다. 여액을 최소 부피로 농축시킨 다음, 6 N HCl 수용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 여과하고, 냉수로 세정하였다. 이 물질을 이후 단계에서 미정제 상태로 사용하였다.
중간체 89: 2-클로로-4,4,4,5,6,6,6-셉타듀테리오피리미딘.
Figure pat00106
단계 A: 1,1,1,3,3,3,5,5-옥타듀테리오펜탄-2,4-다이온. D2O (90 mL) 중의 아세틸아세톤 (10 mL, 95.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.0 g, 7.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 120℃에서 가열하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 주황색 액체로 농축시켰다 (문헌 [Frediani et. al., Catalysis Comm. 2, 2001, 125] 참조).
단계 B: 2-듀테리오하이드록시-4,4,4,5,6,6,6-셉타듀테리오피리미딘. EtOD (7 mL) 중의 1,1,1,3,3,3,5,5-옥타듀테리오펜탄-2,4-다이온 (단계 A의 생성물) (1.60 g, 14.82 mmol)의 용액에 우레아-d4 (0.95 g, 14.82 mmol)에 이어서, D2O 중의 35 중량% DCl (2 mL, 23.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 36시간 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과 전에 아이스 배쓰에서 냉각시키고, 차가운 EtOD를 사용한 백색 고체의 세정으로, 목적 생성물을 DCl 염 (1.53 g, 61%)으로 얻었다.
단계 C: 2-클로로-4,4,4,5,6,6,6-셉타듀테리오피리미딘. 2-듀테리오하이드록시-4,4,4,5,6,6,6-셉타듀테리오피리미딘 (단계 B의 생성물) (1.53 g, 9.04 mmol)에 POCl3 (7.9 mL, 9.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 다음, 얼음에 적가하였다. 수성 혼합물을 아이스 배쓰에서 5 N NaOH를 사용하여 pH 6으로 중화시켰다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 목적 생성물을 황색 고체로 얻었다 (1.3 g, 96%). (ESI): C6D7ClN2에 대한 질량 계산치, 149.07; m/z 실측치, 150.1.
중간체 90: tert -부틸 5- {4,6-비스[( 2 H 3 )메틸]( 2 H) 피리미딘-2-일} 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-카복실레이트.
Figure pat00107
ACN (3.5 mL) 중의 중간체 15 (294 ㎎, 1.38 mmol), 중간체 89 (207 ㎎, 1.38 mmol) 및 DIPEA (0.48 mL, 2.77 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 FCC (헥산 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (344 ㎎, 76%)을 얻었다. MS (ESI): C17H19D7N4O2에 대한 질량 계산치, 325.25; m/z 실측치, 326.2 [M+1]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.50 (m, 4H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
중간체 91: 5 - {4,6-비스[( 2 H 3 )메틸]( 2 H) 피리미딘-2-일} 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00108
중간체 90 (325 ㎎, 1 mmol), DCM (5 mL) 및 TFA (1 mL)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 그대로 사용하였다. MS (ESI): C12H11D7N4에 대한 질량 계산치, 225.25; m/z 실측치, 225.2 [M+1]+.
중간체 92: 2 - (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 , 비스-HCl 염.
Figure pat00109
150 mL 이지맥스 (EasyMax) 반응기에 기계식 교반기, 환류 응축기 및 온도 프로브를 장착하고, 2-클로로-4,6-다이메틸 피리미딘 (7.10 g, 49.8 mmol), 탄산칼륨 (9.77 g, 70.7 mmol), N-boc-3,7다이아자바이사이클로[3.3.0]옥탄 (10.03 g, 47.3 mmol) 및 2-프로판올 (54.2 g)을 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 5분 동안 슬러리화시킨 다음, 온도를 30분에 걸쳐 80℃로 상승시켰다. 그 다음, 반응물을 80℃에서 8시간 동안 교반하고, 30분 이내에 20℃로 냉각시키고, 하룻밤 정치시켰다. 생성된 혼합물에 톨루엔 (15.8 g)을 첨가하고, 혼합물을 흡입 여과(suction filtration)에 의해 모든 염을 제거하기 전에, 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응기 및 필터 케익을 톨루엔 (20.2 g)으로 세정하고, 생성된 여액 (약 115 mL)을 20℃의 온도로 유지한 150 mL 이지맥스 반응기에 첨가하였다. 그 다음, 2-프로판올 (25.90 g) 중의 5-6 N HCl을 30분 기간에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 20분에 걸쳐 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 대략 1.5시간 후에, 생성물의 결정화를 시작한 다음, 노르스름한 현탁액을 0-5℃로 냉각시킨 다음, 다시 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 2 분획의 2-프로판올 (25.0 g)로 세정하였다. 생성된 습윤 생성물 케익을 50℃에서 하룻밤 진공 하에서 건조시킨 다음, 70℃에서 4시간 동안 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 (11.52 g, 77%)을 회백색 결정질 고체로 수득하였다. 순도를 HPLC (99.5%, 99.7% 및 99.5 영역% (각각 254, 235 및 280 nm에서))로 평가하였다. HCl 함량이 25.26%인 것으로 결정되었다.
중간체 93: 3-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산.
Figure pat00110
3-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산. 3-플루오로-2-아이오도벤조산 (1.4 g, 5.26 mmol), 1H-피라졸 (0.72 g, 10.5 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸-사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.17 mL, 1.05 mmol), CuI (50.1 ㎎, 0.26 mmol), 다이옥산 (50 mL) 및 물 (0.028 mL)의 혼합물에 Cs2CO3 (3.43 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 물로 희석하였다. 수성층을 pH 2로 산성화시키고, EtOAc (30 mL)로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제 (FCC), (DCM 내지 10% MeOH/1%HOAC/DCM)에 의해, 표제 화합물을 무색의 오일 (790 ㎎, 72%)로 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 6.55 (s, 1H).
중간체 94: 3-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산.
Figure pat00111
3-메틸-2-아이오도벤조산으로 3-플루오로-2-아이오도벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 93과 유사한 방식으로 제조하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.79 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.07 (s, 3H).
중간체 95: 2-플루오로-6-(피리미딘-2-일)벤조산.
Figure pat00112
단계 A: 2-플루오로-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르. 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로-6-아이오도-벤조산 (7.5 g, 28.2 mmol), LiOH·H2O (1.42 g, 33.8 mmol) 및 THF (100 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 다이메틸 설페이트 (4.03 mL, 42.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃로 가온시켰다. 2시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl( aq ) (50 mL, 13 중량% 용액)을 첨가하였다. 2개의 생성된 층을 완전히 혼합한 다음, 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 밝은 갈색의 오일 (7.79 g, 99% 수율)로 감압 하에 농축시켰다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 B: 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르. 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르 (7.29, 26.0 mmol) 및 무수 THF (150 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, i-PrMgCl (13.7 mL, THF 중의 2 M, 27.3 mmol)을 적가하였다. 10분 후에, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란 (5.58 mL, 27.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물이 실온으로 가온되게 하고, 30분 후에 NH4Cl( aq ) (150 mL, 13 중량% 용액)을 첨가하였다. 층을 혼합한 다음, 분리하고, 수성층을 100 mL의 MTBE로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 최종 질량 6.07 g (90 중량%, 75% 수율)으로 농축시켰다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
단계 C: 2-플루오로-6-피리미딘-2-일-벤조산 메틸 에스테르. 질소 하에서 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-메틸-THF (50 mL) 중의 2-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (5.46 g, 19.5 mmol), 2-클로로피리미딘 (2.68 g, 23.4 mmol) 및 수 (17 mL) 중의 탄산나트륨 (6.2 g, 58.5 mmol)을를 첨가하였다. 그 다음, PdCl2(dppf)-dcm 부가물 (CAS#72287-26-4) (1.27 g, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 74℃로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 MTBE (50 mL) 및 물 (80 mL)로 희석하였다. 층을 완전히 혼합하고 분리하였다. 수성층을 추가의 MTBE (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피 (0-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 (1.72 g, 72 중량%, 30% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.79 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.15 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.51 (td, J = 8.1, 5.6 ㎐, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 D: 2-플루오로-6-피리미딘-2-일-벤조산. 2-메틸-THF (20 mL) 중의 2-플루오로-6-피리미딘-2-일-벤조산 메틸 에스테르 (1.36 g, 5.85 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (수 중의 2 M, 9.3 mL, 18.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 72℃로 가열하고 9시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 50% HCl( aq ) (3.1 mL)의 적가에 의하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 고체를 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물, MTBE 및 헵탄으로 세정한 다음, 목적 생성물을 백색 고체 (1.12 g, 88% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.83 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 0.8 ㎐, 1H), 7.59 (td, J = 8.1, 5.6 ㎐, 1H), 7.40 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.4, 8.4, 1.0 ㎐, 1H).
중간체 96: 3-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴.
Figure pat00113
표제 화합물은 중간체 81의 합성의 부산물이었다 (3.1 g, 56%). MS (ESI) C10H8N4에 대한 질량 계산치, 184.2; m/z 실측치, 185.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.94 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 9.7, 5.8 ㎐, 1H), 2.17 (s, 3H).
중간체 97: 5-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산.
Figure pat00114
5-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산. 5-플루오로-2-아이오도-벤조산 (3.86 g, 14.65 mmol), 2H-[1,2,3]트라이아졸 (2.5 g, 36.2 mmol), Cs2CO3 (8.62 g, 24.5 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸-사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.4 mL), CuI (244 ㎎) 및 DMF (13 mL)의 용액을 마이크로파 처리된 용기에 첨가하고, 100℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성층을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 FCC (SiO2, DCM 내지 10% MeOH/1% HOAc/DCM 기울기)에 의해 정제하여, 생성물을 백색 분말 (2.14 g, 71%)로 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.91 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.8 ㎐, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.9 ㎐, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H).
실시예 1: 4 -[5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6-메톡시-N,N-다이메틸피리미딘-2-아민.
Figure pat00115
[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-6-메톡시-피리미딘-2-일]-다이메틸-아민 (60.0 ㎎, 0.23 mmol), 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (52.0 ㎎, 0.25 mmol), HATU (130.0 ㎎, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)의 혼합물을 DMF (4.0 mL) 내에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2 X 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켜, 미정제 표제 화합물 (354.0 ㎎, 343 %)을 생성하였다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물 (84.0 ㎎, 81.5 %)을 생성하였다. MS (ESI) C22H25FN8O2에 대한 질량 계산치, 452.49; m/z 실측치, 453.3 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.88-7.79 (m, 2H), 7.72 (d, J = 6.7, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 3H), 3.81-3.50 (m, 5H), 3.43-3.19 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 6H)), 3.09-2.91 (m, 2H).
실시예 2: N,N-다이메틸-6-[5-{[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민.
Figure pat00116
DMF (4.0 mL) 중의 [6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일]-다이메틸-아민 (50 ㎎, 0.17 mmol), 2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (34.5 ㎎, 0.18 mmol), HATU (94.6 ㎎, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2 X 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축하였다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (34.0 ㎎, 43.4 %). MS (ESI) C22H23F3N8O에 대한 질량 계산치, 472.47; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.20-5.10 (m, 1H), 3.90-3.66 (m, 4H), 3.60-3.28 (m, 4H), 3.08 (s, 6H), 3.02-2.89 (m, 2H).
실시예 3: 6-[5-{[2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N,N-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민.
Figure pat00117
DMF (4.0 mL) 중의 [6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일]-다이메틸-아민 (50 ㎎, 0.17 mmol), 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (37.8 ㎎, 0.18 mmol), HATU (94.6 ㎎, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2 X 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 얻었다 (19.0 ㎎, 23.4 %). MS (ESI) C22H22F4N8O에 대한 질량 계산치, 490.46; m/z 실측치, [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.89-7.79 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.55-7.37 (m, 1H), 7.21-7.05 (m, 1H), 5.25-5.09 (m, 1H), 4.25-3.51 (m, 6H), 3.50-2.95 (m, 10H).
실시예 4: 4 -[5- { [5- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6-메톡시-N,N-다이메틸피리미딘-2-아민.
Figure pat00118
[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-6-메톡시-피리미딘-2-일]-다이메틸-아민 (60.0 ㎎, 0.23 mmol), 5-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (52.0 ㎎, 0.25 mmol), HATU (130.0 ㎎, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (4.0 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2 X 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축하였다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (160.0 ㎎, 54%). MS (ESI) C22H25FN8O2에 대한 질량 계산치, 452.49; m/z 실측치, 453.3 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.95 (dd, J = 9.0, 4.8, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.76-3.25 (m, 6H), 3.18-3.07 (m, 6H), 3.05-2.86 (m, 3H).
실시예 5: 4 - 메톡시 - N,N - 다이메틸 -6-[5-{[2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로-[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2-아민.
Figure pat00119
[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-6-메톡시-피리미딘-2-일]-다이메틸-아민 (60.0 ㎎, 0.23 mmol), 2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (47.4 ㎎, 0.25 mmol), HATU (130.0 ㎎, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (4.0 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축하였다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (47.0 ㎎, 47.5 %). MS (ESI) C22H26N8O2에 대한 질량 계산치, 434.5; m/z 실측치, [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 12.5, 3.9, 2H), 3.60-3.29 (m, 4H), 3.19-3.04 (m, 8H).
실시예 6: 6-[5-{[4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N,N-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민.
Figure pat00120
DMF (4.0 mL) 중의 [6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일]-다이메틸-아민 (50 ㎎, 0.17 mmol), 4-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (37.8 ㎎, 0.18 mmol), HATU (94.6 ㎎, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축하였다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 제공하였다 (42.0 ㎎, 51.6 %). MS (ESI) C22H22F4N8O에 대한 질량 계산치, 490.46; m/z 실측치, [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.90-7.65 (m, 3H), 7.57-7.35 (m, 1H), 7.18-7.02 (m, 1H), 5.23-5.05 (m, 1H), 4.02-3.20 (m, 7H), 3.16-2.84 (m, 9H).
실시예 7: 4 -[5- { [4- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-6-메톡시-N,N-다이메틸피리미딘-2-아민.
Figure pat00121
[4-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-6-메톡시-피리미딘-2-일]-다이메틸-아민 (60.0 ㎎, 0.23 mmol), 4-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (52.0 ㎎, 0.25 mmol), HATU (130.0 ㎎, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (4.0 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (52.0 ㎎, 50.5 %). MS (ESI) C22H25FN8O2에 대한 질량 계산치, 452.49; m/z 실측치, [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.83-7.66 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 4H), 3.77-3.19 (m, 6H), 3.17-2.82 (m, 9H).
실시예 8: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[3-(1H-피롤-1-일)티오펜-2-일]카보닐}옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00122
2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (60.0 ㎎, 0.28 mmol), 3-피롤-1-일-티오펜-2-카복실산 (58.4 ㎎, 0.30 mmol), HATU (156.8 ㎎, 0.41 mmol) 및 DIPEA (106.6 ㎎, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (5.0 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (79.0 ㎎, 73%). MS (ESI) C21H23N5OS에 대한 질량 계산치, 393.51; m/z 실측치, [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.42-7.39 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.85 (t, J = 2.1, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.14 (t, J = 2.1, 2H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 6H).
실시예 9: 6-[5-{[5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N,N-다이메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민.
Figure pat00123
DMF (4.0 mL) 중의 [6-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일]-다이메틸-아민 (50 ㎎, 0.17 mmol), 5-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (37.8 ㎎, 0.18 mmol), HATU (94.6 ㎎, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X 100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (42.0 ㎎, 51.6 %). MS (ESI) C22H22F4N8O에 대한 질량 계산치, 490.46; m/z 실측치, [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.96 (dd, J = 9.0, 4.8, 1H), 7.80-7.66 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.22-5.11 (m, 1H), 3.90-3.30 (m, 8H), 3.13-3.06 (m, 7H), 3.00 (s, 6H).
실시예 10: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [(1-페닐-1H-피라졸-5-일)카보닐] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00124
2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (60.0 ㎎, 0.28 mmol), 2-페닐-2H-피라졸-3-카복실산 (56.9 ㎎, 0.30 mmol), HATU (156.8 ㎎, 0.41 mmol) 및 DIPEA (106.6 ㎎, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (5.0 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (79.0 ㎎, 74 %). MS (ESI) C22H24N6O에 대한 질량 계산치, 388.47; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.67 (d, J = 1.7, 1H), 7.50 (d, J = 7.4, 2H), 7.37 (t, J = 7.8, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.56 (d, J = 1.7, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.70-3.51 (m, 2H), 3.43-3.22 (m, 3H), 3.05-2.77 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
실시예 11: 8 -{[5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]카보닐}-퀴놀린.
Figure pat00125
2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (60.0 ㎎, 0.28 mmol), 퀴놀린-8-카복실산 (52.4 ㎎, 0.30 mmol), HATU (156.8 ㎎, 0.41 mmol) 및 DIPEA (106.6 ㎎, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (5.0 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (68.0 ㎎, 66.2 %). MS (ESI) C22H23N5O에 대한 질량 계산치, 373.46; m/z 실측치, 374.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 8.95 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.9, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.8, 1H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.26 (d, J = 19.1, 1H), 4.29-4.03 (m, 1H), 3.96-3.59 (m, 4H), 3.65-3.29 (m, 2H), 3.21-2.84 (m, 3H), 2.37-2.18 (m, 6H).
실시예 12: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [(3-페닐티오펜-2-일)카보닐] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00126
2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (60.0 ㎎, 0.28 mmol), 3-페닐-티오펜-2-카복실산 (61.8 ㎎, 0.30 mmol), HATU (156.8 ㎎, 0.41 mmol) 및 DIPEA (107.0 ㎎, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (5.0 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (30.0 ㎎, 27.0 %). MS (ESI) C23H24N4OS에 대한 질량 계산치, 404.54; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.45-7.41 (m, 2H), 7.39-(d, J = 5.1, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.13 (d, J = 5.0, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.88-3.66 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 11.5, 5.1, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 6H).
실시예 13: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [(3-페닐푸란-2-일)카보닐]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00127
2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (60.0 ㎎, 0.28 mmol), 3-페닐-푸란-2-카복실산 (61.8 ㎎, 0.30 mmol), HATU (156.8 ㎎, 0.41 mmol) 및 DIPEA (107.0 ㎎, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (5.0 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 다이오넥스(Dionex) HPLC를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (30.0 ㎎, 28.0 %). MS (ESI) C23H24N4O2에 대한 질량 계산치, 388.47; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.56-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.8, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.61 (d, J= 1.8, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 11.6, 5.0 1H), 3.42 (dd, J = 11.6, 4.1, 1H), 3.33 (dd, J = 11.6, 5.4, 1H), 3.02-2.81 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 6H).
실시예 14: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00128
2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (60.0 ㎎, 0.28 mmol), 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산 (57.2 ㎎, 0.30 mmol), HATU (156.8 ㎎, 0.41 mmol) 및 DIPEA (107.0 ㎎, 0.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (5.0 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (60.0 mL)로 희석하고, 물 (2X100 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (60.0 ㎎, 56%). MS (ESI) C21H23N7O에 대한 질량 계산치, 389.46; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 8.12 (d, J = 7.5, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.76-3.55 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 2H), 3.19-3.03 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 6H).
실시예 15: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [3- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00129
2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (437.3 ㎎, 2.0 mmol), 3-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (415 ㎎, 2.0 mmol), HATU (1.14 g, 3.0 mmol) 및 DIPEA (777 ㎎, 6.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 DMF (20 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 물(2 X 500 mL)로 세정하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물을 얻었다 (458.0 ㎎, 56%). MS (ESI) C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.45; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.79 (s, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 11.6, 7.5, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.58-3.41 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 10.9, 5.2, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 6H).
실시예 16 내지 106, 108 내지 214를 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 16: 2 -{5- [(2,4-다이메톡시페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}-6-플루오로-1,3-벤조티아졸.
Figure pat00130
표제 화합물을 중간체 38 및 2-클로로-6-플루오로-벤조티아졸을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H22FN3O3S에 대한 질량 계산치, 427.5; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+.
실시예 17: 2 -{5- [(2,4-다이메톡시페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}-1,3-벤조티아졸.
Figure pat00131
표제 화합물을 중간체 38 및 2-클로로-벤조티아졸을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H23N3O3S에 대한 질량 계산치, 409.51; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+.
실시예 18: 2 -[5- {[2-(1H-피라졸-1-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]퀴녹살린.
Figure pat00132
표제 화합물을 중간체 35 및 2-피라졸-1-일-벤조산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H22N6O에 대한 질량 계산치, 410.48; m/z 실측치, 411.2 [M+H]+.
실시예 19: 2 -{5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00133
표제 화합물을 중간체 35 및 2-티오펜-2-일-벤조산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H22N4OS에 대한 질량 계산치, 426.54; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+.
실시예 20: 2 -{5- [(2-메틸나프탈렌-1-일)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00134
표제 화합물을 중간체 35 및 2-메틸-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H22N4OS에 대한 질량 계산치, 426.54; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+.
실시예 21: 2 -(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -5- 일카보닐 )-5- (4-페닐피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00135
표제 화합물을 중간체 26 및 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H24N4O3에 대한 질량 계산치, 428.50; m/z 실측치, 429.2 [M+H]+.
실시예 22: 2 -(4- 페닐피리미딘 -2-일)-5-[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ] 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00136
표제 화합물을 중간체 26 및 2-티오펜-2-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C27H24N4OS에 대한 질량 계산치, 452.58; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+ .
실시예 23: 2 -(4- 페닐피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1H- 피라졸 -1-일)페닐] 카보닐 } 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00137
표제 화합물을 중간체 26 및 2-피라졸-1-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C26H24N6에 대한 질량 계산치, 436.52; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+.
실시예 24: 2 -(4- 페닐피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1H-피롤-1-일)페닐] 카보닐 } 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00138
표제 화합물을 중간체 26 및 2-피롤-1-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C27H25N5O에 대한 질량 계산치, 435.53; m/z 실측치, 436.3 [M+H]+.
실시예 25: 2 -[(2-메틸나프탈렌-1-일) 카보닐 ]-5- (4-페닐피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00139
표제 화합물을 중간체 26 및 2-메틸-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C28H26N4O에 대한 질량 계산치, 434.51; m/z 실측치, 435.3 [M+H]+.
실시예 26: 2 -(5-퀴녹살린-2-일- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카보닐 )-벤조니트릴.
Figure pat00140
표제 화합물을 중간체 35 및 2-시아노-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19N5O에 대한 질량 계산치, 369.43; m/z 실측치, 370.3 [M+H]+.
실시예 27: 2 -[5- {[2-(1H-피롤-1-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]퀴녹살린.
Figure pat00141
표제 화합물을 중간체 35 및 2-피롤-1-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H23N5O에 대한 질량 계산치, 409.49; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+.
실시예 28: 2 -{5- [(4'-플루오로바이페닐-2-일)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00142
표제 화합물을 중간체 35 및 4'-플루오로-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C27H23FN4O에 대한 질량 계산치, 438.51; m/z 실측치, 439.2 [M+H]+.
실시예 29: 2 -{5- [(3'-플루오로바이페닐-2-일)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00143
표제 화합물을 중간체 35 및 3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C27H23FN4O에 대한 질량 계산치, 438.51; m/z 실측치, 439.2 [M+H]+.
실시예 30: 2 -{5- [(2-메틸페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00144
표제 화합물을 중간체 35 및 2-메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H22N4O에 대한 질량 계산치, 358.45; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+.
실시예 31: 2 -( 바이페닐 -2- 일카보닐 )-5- (4-푸란-2-일피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00145
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-4-푸란-2-일-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C27H24N4O2에 대한 질량 계산치, 436.52; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+.
실시예 32: 2 -(4- 메틸피리미딘 -2-일)-5-[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ] 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00146
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-4-메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H22N4OS에 대한 질량 계산치, 390.51; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+.
실시예 33: 2 -{5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴놀린.
Figure pat00147
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-퀴놀린을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C26H23N3OS에 대한 질량 계산치, 425.56; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+.
실시예 34: 2 -(4-푸란-2- 일피리미딘 -2-일)-5-[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ] 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00148
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-4-푸란-2-일-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 442.50; m/z 실측치, 443.2 [M+H]+.
실시예 35: 2 -{5- [(2-에틸페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00149
표제 화합물을 중간체 35 및 2-에틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24N4O에 대한 질량 계산치, 372.46; m/z 실측치, 373.2 [M+H]+.
실시예 36: 2 -[5- (1H-인돌-7-일카보닐)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]퀴녹살린.
Figure pat00150
표제 화합물을 중간체 35 및 1H-인돌-7-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H21N5O에 대한 질량 계산치, 383.45; m/z 실측치, 384.2 [M+H]+.
실시예 37: 2 -[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ]-5-(4-티오펜-2- 일피리미딘 -2-일)옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00151
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-4-티오펜-2-일-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H22N4OS2에 대한 질량 계산치, 458.60; m/z 실측치, 459.1 [M+H]+.
실시예 38: 2 -( 바이페닐 -2- 일카보닐 )-5- (4-티오펜-2-일피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00152
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-4-티오펜-2-일-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C27H24N4OS에 대한 질량 계산치, 452.57; m/z 실측치, 453.1 [M+H]+.
실시예 39: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페닐]-메탄온.
Figure pat00153
표제 화합물을 중간체 23 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H26N6O에 대한 질량 계산치, 402.50; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+.
실시예 40: 2 -[(2- 브로모페닐 ) 카보닐 ]-5- (4-페닐피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00154
표제 화합물을 중간체 26 및 2-브로모벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H21BrN4O에 대한 질량 계산치, 449.34; m/z 실측치, 449.1, 451.1 [M+H]+.
실시예 41: 2 -{5- [(3'-클로로바이페닐-2-일)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00155
표제 화합물을 중간체 35 및 3'-클로로-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C27H23ClN4O에 대한 질량 계산치, 454.95; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+.
실시예 42: 2 -{5- [(2-브로모페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00156
표제 화합물을 중간체 35 및 2-브로모벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H19BrN4O에 대한 질량 계산치, 423.31; m/z 실측치, 423.0, 425.0 [M+H]+.
실시예 43: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00157
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24N4OS에 대한 질량 계산치, 404.53; m/z 실측치, 405.1 [M+H]+.
실시예 44: 2 -( 바이페닐 -2- 일카보닐 )-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00158
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26N4O에 대한 질량 계산치, 398.5; m/z 실측치, 399.2 [M+H]+.
실시예 45: 2 -(4- 메톡시피리미딘 -2-일)-5-[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ] 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00159
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-4-메톡시-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 406.50; m/z 실측치, 407.0 [M+H]+.
실시예 46: 6 - 플루오로 -2-{5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}-1,3-벤조티아졸.
Figure pat00160
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-6-플루오로-벤조티아졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H20FN3OS2에 대한 질량 계산치, 449.57; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+.
실시예 47: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-[(2-메틸나프탈렌-1-일) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00161
표제 화합물을 중간체 23 및 2-메틸-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H26N4O에 대한 질량 계산치, 386.5; m/z 실측치, 387.3 [M+H]+.
실시예 48: 2 -[(3'- 플루오로바이페닐 -2-일) 카보닐 ]-5-(4- 메틸피리미딘 -2-일)옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00162
표제 화합물을 중간체 27 및 3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H23FN4O에 대한 질량 계산치, 402.46; m/z 실측치, 403.1 [M+H]+.
실시예 49: 2 -(4- 메톡시피리미딘 -2-일)-5-[(2-메틸나프탈렌-1-일) 카보닐 ] 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00163
표제 화합물을 중간체 32 및 2-메틸-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24N4O2에 대한 질량 계산치, 388.46; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+.
실시예 50: 2 -[(2-메틸나프탈렌-1-일) 카보닐 ]-5-(4- 메틸피리미딘 -2-일) 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00164
표제 화합물을 2-메틸-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24N4O에 대한 질량 계산치, 372.46; m/z 실측치, 373.1 [M+H]+.
실시예 51: 2 -[(3'- 플루오로바이페닐 -2-일) 카보닐 ]-5-(4- 메톡시피리미딘 -2-일)옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00165
표제 화합물을 중간체 32 및 3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H23FN4O2에 대한 질량 계산치, 418.46; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+.
실시예 52: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-[(3'- 플루오로바이페닐 -2-일)카보닐]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00166
표제 화합물을 중간체 23 및 3'-플루오로-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H25FN4O에 대한 질량 계산치, 416.49; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+.
실시예 53: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-플루오로-페닐)-메탄온.
Figure pat00167
표제 화합물을 중간체 23 및 2-플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C19H21FN4O에 대한 질량 계산치, 340.4; m/z 실측치, 341.2 [M+H]+.
실시예 54: 2 -(4- 메톡시피리미딘 -2-일)-5-[(4'- 메틸바이페닐 -2-일) 카보닐 ] 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00168
표제 화합물을 중간체 32 및 4'-메틸-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26N4O2에 대한 질량 계산치, 414.50; m/z 실측치, 415.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.06 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 6H), 7.17 (s, 2H), 6.01 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.66 (m, 2H), 3.65-3.35 (m, 2H), 3.25-2.55 (m, 6H), 2.33 (s, 3H).
실시예 55: 2 -[(3'- 클로로바이페닐 -2-일) 카보닐 ]-5-(4- 메톡시피리미딘 -2-일)옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00169
표제 화합물을 중간체 32 및 3'-클로로-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H23ClN4O2에 대한 질량 계산치, 434.92; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.06 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 6H), 7.32 - 7.14 (m, 2H), 6.03 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.61-3.45 (m 2H), 3.14 (br s, 3H), 2.91-2.55 (m, 3H).
실시예 56: 2 -[(2- 에톡시나프탈렌 -1-일) 카보닐 ]-5-(4-메톡시피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00170
표제 화합물을 중간체 32 및 2-에톡시-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H26N4O3에 대한 질량 계산치, 418.49; m/z 실측치, 419.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 로타머 관찰, 8.07 (t, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 ㎐, 0.6H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 0.4H), 7.50 (t, J = 7.6 ㎐, 0.6H), 7.46 - 7.32 (m, 1.5H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.05-6.00 (m, 1H), 4.32 - 3.81 (m, 7.7H), 3.80-3.52 (m, 3.0H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 11.1, 5.9 ㎐, 0.6H), 3.19-3.07 (m, 1H), 3.05-2.92 (m 1.5H), 1.46 (t, J = 7.0 ㎐, 1.3H), 1.36 (t, J = 6.9 ㎐, 1.8H).
실시예 57: 2 -[(4- 플루오로나프탈렌 -1-일) 카보닐 ]-5-(4- 메톡시피리미딘 -2-일)옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00171
표제 화합물을 중간체 32 및 4-플루오로-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H21FN4O2에 대한 질량 계산치, 392.43; m/z 실측치, 393.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.22 - 8.13 (m, 1H), 8.08 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.3 ㎐, 1H), 7.17 (dd, J = 10.1, 7.9 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.11 (dd, J = 12.8, 7.8 ㎐, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 5H), 3.80-3.63 (m, 2H), 3.57-3.39 m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 1H).
실시예 58: 2 -(4- 메톡시피리미딘 -2-일)-5- (나프탈렌-1-일카보닐)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00172
표제 화합물을 중간체 32 및 나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H22N4O2에 대한 질량 계산치, 374.44; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.08 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.59-7.46 (m, 4H), 6.04 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.13 (dd, J = 12.8, 7.9 ㎐, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 5H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 1H).
실시예 59: 2 -[(2- 에톡시페닐 ) 카보닐 ]-5-(4-메톡시피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00173
표제 화합물을 2-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 및 2-에톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H24N4O3에 대한 질량 계산치, 368.44; m/z 실측치, 369.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.07 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.02 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 5H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.34-3.22 (m, 1H), 3.16 - 2.92 (m, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 60: 2 -[(2- 메톡시나프탈렌 -1-일) 카보닐 ]-5-(4-메톡시피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00174
표제 화합물을 중간체 32 및 2-메톡시-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24N4O3에 대한 질량 계산치, 404.46; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (로타머 관찰) 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 ㎐, 0.6H), 7.63 (d, J = 8.4 ㎐, 0.4H), 7.49 (t, J = 7.6 ㎐, 0.6H), 7.45 - 7.23 (m, 3.4H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.99- 3.79 (m, 7H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 2.98 (d, J = 8.2 ㎐, 2H).
실시예 61: 2 -( 바이페닐 -2- 일카보닐 )-5-[4-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00175
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C26H24N6O에 대한 질량 계산치, 436.57; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+.
실시예 62: 2 -[4-(1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2-일]-5-[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00176
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H22N6OS에 대한 질량 계산치, 442.54; m/z 실측치, 443.1 [M+H]+.
실시예 63: 2 -(3,6- 다이메틸피라진 -2-일)-5-[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ] 옥타하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00177
표제 화합물을 중간체 37 및 3-클로로-2,5-다이메틸-피라진을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24N4OS에 대한 질량 계산치, 404.54; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+.
실시예 64: 2 -( 바이페닐 -2- 일카보닐 )-5-(3,5-다이메틸피라진-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00178
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-3,5-다이메틸-피라진을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26N4O에 대한 질량 계산치, 398.50; m/z 실측치, 399.2 [M+H]+.
실시예 65: 2 - 메틸 -3-{5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00179
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-3-메틸-퀴녹살린을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C26H24N4OS에 대한 질량 계산치, 440.56; m/z 실측치, 441.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 로타머 관찰 7.77 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (br s, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.70-3.60 (br m, 1.3H), 3.58 - 3.40 (br m, 1.6H), 3.26 - 3.10 (m, 1.7H), 2.95-2.82 (br m, 1.7H), 2.76 (br m, 1.5H), 2.62 (s, 3H).
실시예 66: 2 -[5- (바이페닐-2-일카보닐)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]-3-메틸퀴녹살린.
Figure pat00180
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-3-메틸-퀴녹살린을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C28H26N4O에 대한 질량 계산치, 434.53; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.85-7.72 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 9H), 7.21 (d, J = 10.5 ㎐, 2H), 3.80-3.54 (br m, 3.5H), 3.44 - 3.28 (br m, 1.5H), 3.15-2.90 브로드 (m, 2.5H), 2.85-2.70 (br m, 1.5H), 2.65-2.50(m, 4H).
실시예 67: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1H- 피라졸 -1-일)페닐] 카보닐 }옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00181
표제 화합물을 중간체 23 및 2-피라졸-1-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H24N6O에 대한 질량 계산치, 388.47; m/z 실측치, 389.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 로타머 관찰, 7.73 (브로드(broad) d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.52 (브로드 d, J = 7.9 ㎐, 1.6H), 7.48 - 7.39 (m, 1.3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 12.7, 4.4 ㎐, 1.4H), 3.38 브로드 (s, 7H), 3.27 (dd, J = 11.7, 4.2 ㎐, 1.3H), 3.10 (br s, 1H), 2.90-2.65 (m, 3.3H), 2.23 (s, 6H).
실시예 68: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5- [ (2- 플루오로 -6-피리미딘-2-일페닐)카보닐]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00182
표제 화합물을 중간체 14 및 중간체 39를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H23FN6O3에 대한 질량 계산치, 450.47; m/z 실측치, 451.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 로타머 관찰, 8.75-8.65 (m, 2H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.45-7.38(m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.05 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.96 - 3.41 (m, 12.4H), 3.32-2.27 (m, 0.7H), 3.22-3.15 (m, 0.5H), 3.06 - 2.86 (m, 2.4H).
실시예 69: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-[(2-피리딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00183
표제 화합물을 중간체 23 및 2-피리딘-2-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H25N5O에 대한 질량 계산치, 399.49; m/z 실측치, 400.1 [M+H]+.
실시예 70: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5-[(2-피리딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00184
표제 화합물을 중간체 39 및 2-피리딘-2-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H25N5O3에 대한 질량 계산치, 431.49; m/z 실측치, 432.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.49 (d, J = 3.9 ㎐, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.29 (m, 3H), 7.15-7.04 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.92 - 3.61 (m, 8H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 3H), 2.98 - 2.65 (m, 3H).
실시예 71: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5- [ (5- 플루오로 -2-피리미딘-2-일페닐)카보닐]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00185
표제 화합물을 중간체 39 및 중간체 13을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H23FN6O3에 대한 질량 계산치, 450.18; m/z 실측치, 451.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.68 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.25 (dd, J = 8.7, 5.5 ㎐, 1H), 7.28-7.15 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.5 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 7H), 3.63 - 3.33 (m, 5H), 3.13 - 2.86 (m, 4H).
실시예 72: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5- { [5- 플루오로 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00186
표제 화합물을 중간체 39 및 중간체 1을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H22FN7O3에 대한 질량 계산치, 439.18; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.89 (dd, J = 8.9, 4.7 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 - 7.01 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.77 (m, 8H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.26 (m, 3H), 3.01 - 2.78 (m, 3H).
실시예 73: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [ (2- 플루오로 -6-피리미딘-2- 일페닐 )카보닐]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00187
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 14를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H23FN6O에 대한 질량 계산치, 418.47; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.75-8.65 (m, 2H), 8.10-7.96 (m, 1.2H), 7.40 (dd, J = 13.8, 8.0 ㎐, 1.2H), 7.24 - 7.08 (m, 2.7H), 7.08-7.00 (m , 0.8H), 6.22 (s, 1H), 4.00 - 3.39 (m, 7H), 3.34 - 3.14 (m, 1H), 3.01 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.23 (s, 6H).
실시예 74: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [ (5- 플루오로 -2-피리미딘-2- 일페닐 )카보닐]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00188
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 13을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H23FN6O에 대한 질량 계산치, 418.47; m/z 실측치, 419.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.81 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.36 (dd, J = 8.8, 5.6 ㎐, 1H), 7.44 - 7.14 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 5H), 3.24 - 2.97 (m, 3H), 2.32 (s, 6H).
실시예 75: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [5- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00189
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 1을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.45, m/z 실측치, 408.2 [M+1]+. 1H NMR (CDCl3) 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, ㎐, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 5.9 ㎐, 4H), 3.53 - 3.46 (m, ㎐, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 4H), 2.30 (s, 6H).
실시예 76: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [(2-에틸페닐)카보닐]옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00190
표제 화합물을 중간체 23 및 2-에틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H26N4O에 대한 질량 계산치, 350.47; m/z 실측치, 351.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.34 - 7.14 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 11.6, 7.3 ㎐, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 77: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-[(2- 에톡시나프탈렌 -1-일) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00191
표제 화합물을 중간체 23 및 2-에톡시-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H28N4O2에 대한 질량 계산치, 416.53; m/z 실측치, 417.2 [M+H]+.
실시예 78: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1H- 피라졸 -1-일)페닐]카보닐}옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00192
표제 화합물을 중간체 39 및 2-피라졸-1-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H24N6O3에 대한 질량 계산치, 420.46; m/z 실측치, 421.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.74 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.59 - 7.29 (m, 5H), 6.31 (br s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.90 - 3.64 (m, 7.8H), 3.61 - 3.41 (m, 2.2H), 3.40-3.05 (m, 3H), 2.95-2.65 (m, 3H).
실시예 79: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-[(5-페닐-1,3- 옥사졸 -4-일) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00193
표제 화합물을 중간체 23 및 5-페닐-옥사졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H23N5O2에 대한 질량 계산치, 389.46; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.91 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.29 (m, 6H).
실시예 80: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-[(5- 페닐아이속사졸 -4-일) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00194
표제 화합물을 중간체 23 및 5-페닐-아이속사졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H23N5O2에 대한 질량 계산치, 389.46; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.37 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 11.7, 4.5 ㎐, 1H), 3.16 - 2.85 (m, 3H), 2.37 - 2.22 (s, 6H).
실시예 81: [5-(2- 아이소프로필 -6- 메틸 -피리미딘-4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00195
표제 화합물을 중간체 20 및 4-클로로-2-아이소프로필-6-메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H27N7O에 대한 질량 계산치, 417.51, m/z 실측치, 418.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 3.97 - 2.85 (m, 10H), 2.35 (s, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 6H).
실시예 82: 2 -[(2- 브로모페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00196
표제 화합물을 중간체 23 및 2-브로모벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C19H21BrN4O에 대한 질량 계산치, 401.31; m/z 실측치, 401.1, 403.1 [M+H]+.
실시예 83: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00197
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 2를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H23N7O에 대한 질량 계산치, 389.46; m/z 실측치, 374.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.98 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 4.1 ㎐, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.64 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 11.6, 4.2 ㎐, 1H), 3.36 (br s, 1H), 3.08 - 2.86 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 84: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00198
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로-4,6-다이메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H23N7O3에 대한 질량 계산치, 421.46; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 5H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 11.8, 5.4 ㎐, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
실시예 85: 2 -[5- { [2-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]퀴녹살린.
Figure pat00199
표제 화합물을 중간체 35 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H21N7O에 대한 질량 계산치, 411.47; m/z 실측치, 412.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 1.2 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.0 ㎐, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.20-2.98 (m, 3H).
실시예 86: 2 -[5- { [2-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-1,3-벤족사졸.
Figure pat00200
표제 화합물을 중간체 28 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H20N6O2에 대한 질량 계산치, 400.43; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.15-8.02 (m 2H), 7.56 - 7.40 (m, 2H), 7.347-7.30(m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 3.98 - 3.42 (m, 7H), 3.26 - 2.93 (m, 3H).
실시예 87: 2 -(4- 메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)페닐]카보닐}옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00201
표제 화합물을 중간체 27 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H21N7O에 대한 질량 계산치, 375.55; m/z 실측치, 376.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.18 - 8.04 (m, 3H), 7.55.7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 6.39 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H).
실시예 88: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [(2-에톡시페닐)카보닐]옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00202
표제 화합물을 중간체 23 및 2-에톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H26N4O2에 대한 질량 계산치, 366.46; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.26 (d, J = 20.0 ㎐, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 11.5, 7.3 ㎐, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.33 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 89: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [4- 플루오로 -2-( 트라이플루오로메틸 )페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00203
표제 화합물을 중간체 23 및 2-트라이플루오로메틸-4-플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H20F4N4O에 대한 질량 계산치, 408.4; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.46 - 7.27 (m, 3H), 6.37 - 6.25 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.82-3.76 (m 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 3.04-2.96 m, 1H), 2.31 (s 6H).
실시예 90: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-[(4- 플루오로나프탈렌 -1-일) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00204
표제 화합물을 중간체 23 및 4-플루오로-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H23FN4O에 대한 질량 계산치, 390.45; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.16-8.10(m 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.403-7.36(m, 1H), 7.14 (dd, J = 10.2, 7.8 ㎐, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.30 (s, 6H).
실시예 91: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1- 메틸에틸 )페닐] 카보닐 }옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00205
표제 화합물을 중간체 23 및 2-아이소프로필-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H28N4O에 대한 질량 계산치, 364.48; m/z 실측치, 365.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.19 - 2.89 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.29 - 1.17 (m, 6H).
실시예 92: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-[(3- 메톡시 -2- 메틸페닐 ) 카보닐 ]옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00206
표제 화합물을 중간체 23 및 3-메톡시-2-메틸-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H26N4O2에 대한 질량 계산치, 366.47; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.19 (dd, J = 14.3, 6.5 ㎐, 1H), 6.81 (dd, J = 14.3, 7.8 ㎐, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 11.6, 7.3 ㎐, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
실시예 93: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- (나프탈렌-1-일카보닐)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00207
표제 화합물을 중간체 23 및 나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24N4O에 대한 질량 계산치, 372.46; m/z 실측치, 373.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.91 - 7.79 (m, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 12.8, 7.9 ㎐, 1H), 3.92 (dd, J = 11.6, 7.6 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J = 12.8, 4.9 ㎐, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.31 (s, 6H).
실시예 94: 2 -[5- { [2-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-3-(트라이플루오로메틸)퀴녹살린.
Figure pat00208
표제 화합물을 중간체 30 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H20F4N7O에 대한 질량 계산치, 479.47; m/z 실측치, 480.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.12 - 7.93 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 8.5, 0.9 ㎐, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.4 ㎐, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 23.0, 15.0 ㎐, 2H), 3.16 - 2.88 (m, 3H).
실시예 95: 2 - 메틸 -3-[5- { [2-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]퀴녹살린.
Figure pat00209
표제 화합물을 중간체 29 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H23N7O에 대한 질량 계산치, 425.49; m/z 실측치, 426.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.13 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 1.1 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 5H), 4.00 - 3.65 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 3.22 - 2.89 (m, 3H), 2.70 (s, 3H).
실시예 96: 2 -[6- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-5- { [2-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00210
표제 화합물을 중간체 31 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 443.43; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 8.11 - 7.99 (m,2H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.92-3.39 (m, 7H), 3.15-2.90 (m 3H), 2.42 (s, 3H).
실시예 97: 2 -[6- 메틸 -2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]-5- { [2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00211
표제 화합물을 중간체 31 및 중간체 2를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H20F3N7O에 대한 질량 계산치, 443.43; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.05 - 3.33 (m, 7H), 3.24 - 2.91 (m, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 98: 2 -{[2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-[6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00212
표제 화합물을 중간체 31 및 중간체 12를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H19F4N7O에 대한 질량 계산치, 461.42; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.30-6.20 (br m, 1H), 4.07 - 3.52 (m, 6H), 3.42 - 3.02 (m, 4H), 2.47 (d, J = 19.9 ㎐, 3H).
실시예 99: 2 -{[4- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-[6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00213
표제 화합물을 중간체 31 및 중간체 4를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H19F4N7O에 대한 질량 계산치, 461.42; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.76 (br s, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.05 - 3.32 (m, 7H), 2.98 (dd, J = 40.7, 34.8 ㎐,3H), 2.44 (s, 3H).
실시예 100: 2 -(6- 메틸피라진 -2-일)-5- {[5-메틸-2- (2H-1,2,3- 트라이아졸 - 2 일 )페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00214
표제 화합물을 중간체 8 및 2-클로로-6-메틸-피라진을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H23N7O에 대한 질량 계산치, 389.46; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.53 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 3H), 3.12 - 2.90 (m, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 101: 2 -(3,6- 다이메틸피라진 -2-일)-5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00215
표제 화합물을 중간체 34 및 중간체 12를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.45; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.40 (m, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.13 - 2.91 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 3H).
실시예 102: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [(5-메틸-2-피리미딘-2-일페닐)카보닐] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00216
표제 화합물을 중간체 23 및 5-메틸-2-피리미딘-2-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26N6O에 대한 질량 계산치, 414.51; m/z 실측치, 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.74 (d, J = 4.9, 2H), 8.20 (d, J = 8.1, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.87 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 103: 2 -(3,6- 다이메틸피라진 -2-일)-5- [(5-메틸-2-피리미딘-2-일페닐)카보닐] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00217
표제 화합물을 중간체 34 및 5-메틸-2-피리미딘-2-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26N6O에 대한 질량 계산치, 414.51; m/z 실측치, 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.77 (d, J = 4.9, 2H), 8.22 (d, J = 8.1, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (t, J = 4.8, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 104: 2 -(3,6- 다이메틸피라진 -2-일)-5- { [4- 플루오로 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00218
표제 화합물을 중간체 34 및 중간체 4를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.45; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.83 - 7.72 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 8.5, 5.8, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.5, 7.8, 2.5, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.82 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 105: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- {[5-아이오도-2- (2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00219
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 12를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22IN7O에 대한 질량 계산치, 515.36; m/z 실측치, 516.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.53 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 2.85 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
실시예 106: 4-[5-{[2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N,N-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민.
Figure pat00220
표제 화합물을 중간체 36 및 중간체 12를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F4N8O에 대한 질량 계산치, 490.47; m/z 실측치, 491.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.89 - 7.64 (m, 3H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.01 - 5.74 (m, 1H), 4.10 - 2.86 (m, 16H).
실시예 107: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00221
방법 A:
[5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온. 질소 라인, 온도 프로브, 히팅 맨틀, 환류 응축기, 기계식 교반기 및 1 N NaOH 수용액 스크러버 (scrubber)가 장착된 3구, 3 L 둥근 바닥 플라스크에 2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (중간체 12, 120.98 g, 75 중량%, 실제 90.74 g, 438 mmol) 및 톨루엔 (1 L)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 1시간동안 50℃로 가온시켰다. 그 다음, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 염화티오닐 (47.9 mL, 657 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 50℃로 가온시키고, 1시간 동안 유지시켰다. 이 기간 동안 기계식 교반기 및 온도 프로브가 장착된 별도의 5 L 재킷형 (jacketed) 반응기에 톨루엔 (600 mL), 탄산나트륨 수용액 (185.7 g, 1.6 L 수 중의 1.75 mol) 및 2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤·HOAc (중간체 23, 122 g, 438 mmol)를 첨가하였다. 이러한 2상 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 원래의 슬러리를 필터를 통해, 그리고 아민 및 탄산나트륨 수용액의 교반 중인 2상 혼합물 위에 부었다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 2시간 후에, 추가의 2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤·HOAc (4 g, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이 기간의 마지막에, 층을 분리하고, 100 mL의 메탄올을 유기층에 첨가하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 백색 고체로 농축시켰다. 이러한 고체를 에탄올 (1.4 L) 중에 취하고, 77℃로 가온시켰다. 그 다음, 혼합물을 55℃로 냉각시키고, 이전에 결정화된 물질을 씨딩하였다. (주석: 씨드를 초기의 생성물을 실온에서 2-프로판올 중에서 슬러리화시킴으로써 생성하였다 [100 ㎎/mL]). 혼합물을 시간당 5℃의 속도로 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하고, 건조시켜, 최종 생성물을 백색 결정질 고체로서 제공하였다 (136.84 g, 74%). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.88 - 7.78 (m, 1.78H), 7.75 - 7.69 (s, 1.22H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.30 - 6.28 (m, 1H), 4.03 - 3.48 (m, 7H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 2.92 (m, 2H), 2.30 (s, 6H). MS (ESI) C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.19; m/z 실측치, 408 [M+H]+. C21H22FN7O에 대한 분석 계산치: C, 61.90, H, 5.44, N, 24.06; 실측치: C, 61.83, H, 5.42, N, 24.08.
방법 B:
단계 A: 원-피스 (one-piece) 이지맥스 반응기에 기계식 교반기, 온도 프로브, 환류 응축기 및 NaOH 스크러버를 장착하였다. 반응기에 2-플루오로-6-트라이아졸-2-일 벤조산 (15.01 g, 72.5 mmol) 및 톨루엔 (150.0 g)을 첨가한 다음, N,N-다이메틸포름아미드 (0.06 g, 0.26 mmol)를 첨가하고, 주사기 펌프를 통한 염화티오닐(11.31 g, 94.1 mmol)의 첨가 전에, 반응을 20℃로 유지하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 15분에 걸쳐, 50℃로 가열시킨 다음, 그 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 55℃로 가열하고, 20.4 g의 용매를 진공 하에 증류시켜, 139.4 g의 산 염화물 용액을 제공하였으며, 이를 하기 단계 C에서 그대로 사용하였다.
단계 B. 기계식 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 500 mL 재킷형 반응기에 2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 비스-HCl 염 (21.01 g, 72.1 mmol) 및 톨루엔 (60.1 g)을 충전하고, 슬러리를 0℃에서 교반하였다. 그 다음, 탄산나트륨 (30.6 g, 288.7 mmol)을 별도로 물 (151.5 g)에 용해시킨 다음, 슬러리에 15분에 걸쳐 첨가하여, 미정제 아민 용액을 제공하고, 이를 단계 C에서 직접 사용하였다.
단계 C. 0℃로 유지한 500 mL 반응기에서 단계 B로부터의 미정제 아민 용액에, 단계 1로부터의 미정제 산 염화물 용액을 첨가하고, 반응을 추가 15분 동안 0℃로 유지시킨 다음, 30분에 걸쳐 30℃로 가열하였다. 이 기간 동안, 생성물이 침전하기 시작하였으며, 수성층은 슬러리를 형성하였다. 그 다음, 반응물을 30분에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 하룻밤 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 40분에 걸쳐 75℃로 가열시키고, 35분 동안 교반하였다. 그 다음, 교반을 중단하고, 30분 후에 수성층을 제거하였다. 그 다음, 유기층에 물 (90.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 20분 동안 교반한 다음, 교반기를 다시 중지시켰다. 10분 후에, 수성층을 제거하였다. 남아있는 유기층에 물 (90.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 다시 75℃에서 15분 동안 교반한 후, 교반기를 다시 중지시키고, 10분 후에, 수성층을 다시 제거하였다. 그 다음, 남아있는 톨루엔 용액의 증류를 수행하여 (75℃, 35 kPa (350 mbar)), 70 mL의 용매를 제거하였다. 그 다음, 남아있는 용액을 50℃로 냉각시키고, 실시예 107 (0.04g, 결정화를 시작하기 위한 씨드 결정)의 첨가 전에 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 묽은 현탁액을 1시간에 걸쳐 30℃로 냉각시킨 다음, 1시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 90분 후에, 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 필터 케익을 사이클로헥산 (75 g)으로 세정한 다음, 물 (85.0 g)로 세정하고, 습윤 생성물 케익을 진공 하에 55℃에서 하룻밤 건조시켜, 표제 화합물 (25.21 g, 83%)을 제공하였다. 순도를 HPLC (99.3%, 99.6% 및 99.3 영역% (각각 254, 235 및 280 nm))로 평가하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물 (20.0 g, 48.9 mmol)을 원-피스 이지맥스 반응기 및 활성탄 (노리트 (Norit) CN1, 2.00 g)에 첨가한 다음, 에탄올 (120.0 g) 및 2-프로판올 (20.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 85℃로 가열시킨 다음, 45분 동안 교반한 후에, 15분 동안 75℃로 냉각시켰다. 그 다음, 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 필터를 이전에 70℃로 가열한 2-프로판올 (20.0 g)로 세정하였다. 그 다음, 여액을 기계식 교반기, 환류 응축기 및 온도계가 장착된 500 mL 재킷형 반응기에 두고, 85℃로 가열하고, 5분 동안 교반하고, 20분에 걸쳐 55℃로 냉각시키고, 10분 후에, 55℃에서, 2-프로판올 (0.20 g) 중의 실시예 107 (0.02 g)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 묽은 현탁액을 55℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 45℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반한 후에, 이를 3시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 그 온도에서 하룻밤 교반하였다. 13시간 후에, 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 필터 케익을 반응기를 통해 2-프로판올(40.0 g, 10℃)로 세정하여, 습윤 생성물 케익을 제공하고, 이를 진공 하에 60℃에서 하룻밤 건조시켜, 표제 화합물 (18.18 g, 91.3%)을 백색 내지 회백색 결정질 고체로 제공하였다. 순도를 HPLC (99.7%, 99.8% 및 99.6 영역% (각각 254, 235 및 280 nm))로 평가하였다. 잔류 용매에 대한 검정으로 다음이 나타났다: 에탄올 1089 ppm, 2-프로판올 348 ppm, 톨루엔 202 ppm, 사이클로헥산 20 ppm 미만.
실시예 108: N,N - 다이메틸 -4-{5- [(5-메틸-2-피리미딘-2-일페닐)카보닐] 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일}-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민.
Figure pat00222
표제 화합물을 중간체 36 및 5-메틸-2-피리미딘-2-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H26F3N7O에 대한 질량 계산치, 497.53; m/z 실측치, 498.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.67 (dd, J = 20.0, 4.9, 2H), 8.20 (d, J = 10.1, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 5.85 (br s, 1H), 3.98 - 2.83 (m, 16H), 2.42 (s, 3H).
실시예 109: 4 -{5- [ (5- 플루오로 -2-피리미딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ] 헥사하이 드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일}-N,N-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민.
Figure pat00223
표제 화합물을 중간체 36 및 중간체 13을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F4N7O에 대한 질량 계산치, 501.49; m/z 실측치, 502.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.70 (d, J = 4.9, 2H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.86 (br s, 1H), 4.06 - 2.78 (m, 16H).
실시예 110: 4-[5-{[5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N,N-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민.
Figure pat00224
표제 화합물을 중간체 36 및 중간체 1을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F4N8O에 대한 질량 계산치, 490.46; m/z 실측치, 490.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.87 (br s, 1H), 3.96 - 2.87 (m, 16H).
실시예 111: [5-(2-다이메틸아미노-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(4-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00225
표제 화합물을 중간체 36 및 중간체 4를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F4N8O에 대한 질량 계산치, 490.46; m/z 실측치, 490.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.84 - 7.64 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.04 - 2.79 (m, 16H).
실시예 112: 2 -[(5- 메틸 -2-피리미딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ]-5- [6-메틸-2-(트라이플루오로메틸) 피리미딘-4-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00226
표제 화합물을 중간체 31 및 5-메틸-2-피리미딘-2-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 468.48; m/z 실측치, 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.80 - 8.68 (m, 2H), 8.27 - 8.13 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 6.31 - 6.04 (m, 1H), 4.15 - 2.80 (m, 10H), 2.56 - 2.30 (m, 6H).
실시예 113: 2 -[(5- 플루오로 -2-피리미딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ]-5- (4-페닐피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00227
표제 화합물을 중간체 26 및 중간체 13을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C27H23FN6O에 대한 질량 계산치, 466.52; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.72 - 8.66 (m, 2H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (br s, 1H), 4.05 - 3.50 (m, 7H), 3.31 - 2.98 (m, 3H).
실시예 114: 2 -{[5- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보 닐}-5-[6-메틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00228
표제 화합물을 중간체 21 및 4-클로로-6-메틸-2-트라이플루오로메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F4N7O에 대한 질량 계산치, 461.42; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.04 - 7.87 (m, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.31 - 6.03 (m, 1H), 4.13 - 2.84 (m, 10H), 2.44 (s, 3H).
실시예 115: [5-(2,6- 다이메틸 -피리미딘-4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(5-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00229
표제 화합물을 중간체 21 및 4-클로로-2,6-다이메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.45, m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 7.97 (dd, J = 9.0, 4.8 ㎐, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.95 - 2.88 (m, 10H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 116: 4 -{5- [ (2- 플루오로 -6-피리미딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ] 헥사하이 드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일}-N,N-다이메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민.
Figure pat00230
표제 화합물을 중간체 36 및 중간체 14를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F4N7O에 대한 질량 계산치, 501.49; m/z 실측치, 502.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.86 - 8.63 (m, 2H), 8.22 - 8.05 (m, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.03 - 5.73 (m, 1H), 4.19 - 2.90 (m, 16H).
실시예 117: 2 -[(2- 플루오로 -6-피리미딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ]-5- [6-메틸-2-(트라이플루오로메틸) 피리미딘-4-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00231
표제 화합물을 중간체 31 및 중간체 14를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 472.45; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.81 - 8.72 (m, 2H), 8.21 - 8.01 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.36 - 6.04 (m, 1H), 4.19 - 2.93 (m, 10H), 2.60 - 2.29 (m, 3H).
실시예 118: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [4- 플루오로 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00232
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 1을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 408.45; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.30 (m, 2H), 3.10 - 2.87 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 119: N,N,6 - 트라이메틸 -2-[5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-4-아민.
Figure pat00233
표제 화합물을 중간체 20 및 (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-다이메틸-아민을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H26N8O에 대한 질량 계산치, 418.50; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 3.01 - 2.80 (m, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 120: N,N,4 - 트라이메틸 -6-[5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2-아민.
Figure pat00234
표제 화합물을 중간체 20 및 (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-다이메틸-아민을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H26N8O에 대한 질량 계산치, 418.50; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.51 - 5.39 (m, 1H), 3.91 - 2.85 (m, 19H).
실시예 121: N,N-다이메틸-4-[5-{[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민.
Figure pat00235
표제 화합물을 중간체 20 및 (4-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-다이메틸-아민을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23F3N8O에 대한 질량 계산치, 472.47; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3: 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 5.97 - 5.75 (m, 1H), 3.99 - 2.80 (m, 16H).
실시예 122: 2 -(2,6- 다이메틸피리미딘 -4-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00236
표제 화합물을 중간체 20 및 4-클로로-2,6-다이메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H23N7O에 대한 질량 계산치, 408.45; m/z 실측치, 389.46 [M+H]+; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 3H), 6.01 - 5.85 (m, 1H), 3.99 - 2.86 (m, 10H), 2.50 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 123: [5-(3,6- 다이메틸 - 피라진 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(5-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00237
표제 화합물을 중간체 19 및 3-클로로-2,5-다이메틸-피라진을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25N7O에 대한 질량 계산치, 413.49, m/z 실측치, 404.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 7.85 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.23 (m, 1H), 3.04 - 2.78 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 124: 2 -[5- { [5- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카 보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N,N,6-트라이메틸피리미딘-4-아민.
Figure pat00238
표제 화합물을 중간체 21 및 (2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)-다이메틸-아민을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25FN8O에 대한 질량 계산치, 435.49; m/z 실측치, 437.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 2.83 (m, 9H), 2.24 (s, 3H).
실시예 125: 2 -(5- 메톡시피리딘 -2-일)-5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00239
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-5-메톡시-피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23N3O2S에 대한 질량 계산치, 405.52; m/z 실측치, 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.88 (d, J = 2.7, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 1H), 6.30 - 6.13 (m, 1H), 3.94 - 2.47 (m, 13H).
실시예 126: 2 -[(2- 에톡시나프탈렌 -1-일) 카보닐 ]-5- (4-페닐피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00240
표제 화합물을 중간체 26 및 2-에톡시-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C29H28N4O2에 대한 질량 계산치, 464.57; m/z 실측치, 465.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.42 - 8.33 (m, 1H), 8.14 - 7.98 (m, 2H), 7.89 - 7.61 (m, 3H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.18 (m, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 4.31 - 2.91 (m, 12H), 1.49 - 1.23 (m, 3H).
실시예 127: 2 -{[5- 메틸 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-(4-페닐피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00241
표제 화합물을 중간체 19 및 2-클로로-4-페닐-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C26H25N7O에 대한 질량 계산치, 451.53; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.15 - 7.99 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 4.09 - 2.87 (m, 10H), 2.41 (s, 3H).
실시예 128: (4- 클로로 -2-[1,2, 3]트라이아졸 -2-일-페닐)-[5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00242
표제 화합물을 중간체 6 및 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN7O에 대한 질량 계산치, 423.91; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.03 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.53 - 3.29 (m, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 129: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5- {[5-메틸-2- (2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00243
표제 화합물을 중간체 19 및 2-클로로-4,6-다이메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25N7O3에 대한 질량 계산치, 435.49; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.85 (d, J = 8.3, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.99 - 3.60 (m, 10H), 3.57 - 3.27 (m, 3H), 3.08 - 2.82 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
실시예 130: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- {[5-메틸-2- (2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00244
표제 화합물을 중간체 19 및 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25N7O에 대한 질량 계산치, 403.49; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.84 (d, J = 8.3, 1H), 7.72 (br s, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.54 (m, 3H), 3.50 - 3.24 (m, 2H), 3.07 - 2.81 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
실시예 131: 2 -(4- 페닐피리미딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00245
표제 화합물을 중간체 26 및 중간체 2를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23N7O에 대한 질량 계산치, 437.50; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.46 - 8.31 (m, 1H), 8.21 - 7.91 (m, 3H), 7.82 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.39 (m, 6H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 4.04 - 3.31 (m, 7H), 3.17 - 2.86 (m, 3H).
실시예 132: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [5-(2- 플루오로페닐 )-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00246
표제 화합물을 중간체 18 및 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24FN5OS에 대한 질량 계산치, 437.54; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 133: 2 -[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ]-5- [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00247
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-6-트라이플루오로메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N3OS에 대한 질량 계산치, 443.49; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.62 - 7.33 (m, 5H), 7.29 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.80 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.01 - 2.47 (m, 10H).
실시예 134: 2 -(6- 메틸피리딘 -2-일)-5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00248
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-6-메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23N3OS에 대한 질량 계산치, 389.52; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.10 (m, 6H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 6.43 (d, J = 7.2, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.96 - 2.57 (m, 10H), 2.38 (s, 3H).
실시예 135: 2 -(4- 메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00249
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로-4-메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N7O에 대한 질량 계산치, 375.43; m/z 실측치, 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.17 (d, J = 5.0, 1H), 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.40 (d, J = 5.0, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 3H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 136: 2 -(4- 메틸피리딘 -2-일)-5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 .
Figure pat00250
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-4-메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23N3OS에 대한 질량 계산치, 389.52; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.00 (d, J = 5.2, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 1H), 6.42 (d, J = 5.2, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.98 - 2.59 (m, 10H), 2.27 (s, 3H).
실시예 137: 2 -(6- 메톡시피리딘 -2-일)-5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00251
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-6-메톡시-피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23N3O2S에 대한 질량 계산치, 405.52; m/z 실측치, 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 6.90 (m, 1H), 6.01 (d, J = 7.6, 1H), 5.77 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 - 2.59 (m, 10H).
실시예 138: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00252
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-4,6-다이메톡시-피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 436.54; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.52 (d, J = 7.5, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 7.00 (br s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.97 - 2.60 (m, 16H).
실시예 139: 2 -{5- [(2-티오펜-2-일페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}-1,3-벤족사졸.
Figure pat00253
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-벤조옥사졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21N3O2S에 대한 질량 계산치, 415.52; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.83 - 6.68 (m, 11H), 4.20 - 2.47 (m, 10H).
실시예 140: 2 -[(2-티오펜-2- 일페닐 ) 카보닐 ]-5- [3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00254
표제 화합물을 중간체 37 및 2-클로로-3-트라이플루오로메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F3N3OS에 대한 질량 계산치, 443.49; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.28 (dd, J = 4.7, 1.4, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.8, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.01 (br s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.7, 4.7, 1H), 3.98 - 2.54 (m, 10H).
실시예 141: [5-(4-페닐-피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-[2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐]-메탄온.
Figure pat00255
표제 화합물을 중간체 26 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23N7O에 대한 질량 계산치, 437.50; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 12.43 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.08-7.91 (m, 3H), 7.60 - 7.42 (m, 5H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 6.98 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 3H), 3.61-3.40 (m, 2H), 3.28 - 2.89 (m, 3H).
실시예 142: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5- { [5-(2- 플루오로페닐 )-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00256
표제 화합물을 중간체 18 및 2-클로로-4,6-다이메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24FN5O3S에 대한 질량 계산치, 469.54; m/z 실측치, 470.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.47 (td, J = 7.6, 1.7, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 8H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 12.8, 4.3, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 11.4, 5.4, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.72 (s, 3H).
실시예 143: 2 -(4-티오펜-2- 일피리미딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00257
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로-4-티오펜-2-일-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21N7OS에 대한 질량 계산치, 443.53; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.35 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 3H), 7.56 - 7.38 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.2, 1H), 4.00 - 3.35 (m, 7H), 3.13 - 2.89 (m, 3H).
실시예 144: 2 -[5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]-1,3-벤족사졸.
Figure pat00258
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로-벤조옥사졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20N6O2에 대한 질량 계산치, 400.44; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.99 (d, J = 8.1, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 2.97 (m, 3H).
실시예 145: 2 -{5- [(2-에톡시나프탈렌-1-일)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00259
표제 화합물을 2-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-퀴녹살린 (중간체 35) 및 2-에톡시-나프탈렌-1-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C27H26N4O2에 대한 질량 계산치, 438.53; m/z 실측치, 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.32 (d, J = 16.4, 1H), 7.95 - 7.55 (m, 6H), 7.52 - 7.17 (m, 4H), 4.34 - 2.94 (m, 12H), 1.49 - 1.19 (m, 3H).
실시예 146: 2 -{5- [ (5- 플루오로 -2-피리미딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ] 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00260
표제 화합물을 중간체 35 및 중간체 13을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H21FN6O에 대한 질량 계산치, 440.48; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.71 (d, J = 4.9, 2H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.26 - 3.03 (m, 3H).
실시예 147: 2 -(6- 에톡시피리딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00261
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로-6-에톡시피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H24N6O2에 대한 질량 계산치, 404.47; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 6.00 (d, J = 7.7, 1H), 5.83 (d, J = 7.9, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.11 - 2.86 (m, 3H), 1.38 (t, J = 7.1, 3H).
실시예 148: 2 -[(5- 플루오로 -2-피리미딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ]-5- [4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00262
표제 화합물을 중간체 33 및 중간체 13을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 459.42; m/z 실측치, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.74 (d, J = 4.9, 2H), 8.60 - 8.28 (m, 2H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 4.03 - 2.97 (m, 10H).
실시예 149: 2 -[5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 } 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]퀴녹살린.
Figure pat00263
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로퀴녹살린을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21N7O에 대한 질량 계산치, 411.47; m/z 실측치, 412.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.31 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.32 (m, 5H), 4.01 - 3.35 (m, 7H), 3.22 - 2.98 (m, 3H).
실시예 150: 2 -[(5- 플루오로 -2-피리미딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ]-5-(4-메톡시피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00264
표제 화합물을 중간체 32 및 중간체 13을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 420.45; m/z 실측치, 421.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.73 (d, J = 4.9, 2H), 8.35 (dd, J = 8.8, 5.6, 1H), 8.06 (d, J = 5.7, 1H), 7.23 - 7.02 (m, 3H), 6.01 (d, J = 5.7, 1H), 4.01 - 3.43 (m, 10H), 3.23 - 2.90 (m, 3H).
실시예 151: 2 -(4-푸란-2- 일피리미딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00265
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로-4-푸란-2-일-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21N7OS에 대한 질량 계산치, 427.47; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.37 - 8.30 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.80 - 7.37 (m, 6H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 5.1, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 1H), 3.99 - 3.30 (m, 7H), 3.12 - 2.91 (m, 3H).
실시예 152: 2 -(5- 플루오로피리딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00266
표제 화합물을 중간체 20 및 2,5-다이플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H19FN6O에 대한 질량 계산치, 378.41; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.03 (d, J = 3.0, 1H), 7.99 (d, J = 8.1, 1H), 7.73 (br s, 2H), 7.58 - 7.37 (m, 3H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 6.26 (dd, J = 9.1, 3.3, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.24 (m, 6H), 3.13 - 2.89 (m, 3H).
실시예 153: 2 -{[2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5- [4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00267
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N7O에 대한 질량 계산치, 429.40; m/z 실측치, 430.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.58 - 8.40 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.1, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 6.80 (d, J = 4.9, 1H), 3.99 - 3.29 (m, 7H), 3.19 - 2.91 (m, 3H).
실시예 154: 2 -(4- 메톡시피리미딘 -2-일)-5- { [2-(1H-1,2,4- 트라이아졸 -5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00268
표제 화합물을 중간체 32 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N7O에 대한 질량 계산치, 391.44; m/z 실측치, 392.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.16 - 7.92 (m, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 6.00 (d, J = 5.8, 1H), 4.02 - 3.33 (m, 10H), 3.20 - 2.83 (m, 4H).
실시예 155: 2 -(3,6- 다이메틸피라진 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00269
표제 화합물을 중간체 20 및 3-클로로-2,5-다이메틸-피라진을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N7O2에 대한 질량 계산치, 391.44; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.00 (d, J = 8.1, 1H), 7.88 - 7.67 (m, 3H), 7.62 - 7.39 (m, 3H), 3.90 (dd, J = 12.6, 7.6, 1H), 3.77 (dd, J = 10.7, 7.5, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 5.1, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 156: 2 -(4- 메톡시피리미딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00270
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N7O2에 대한 질량 계산치, 391.43; m/z 실측치, 392.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.1, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 6.00 (d, J = 5.7, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 5H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 3.09 - 2.89, (m, 3H).
실시예 157: 2 -{[5- 클로로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00271
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 9를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClN7O에 대한 질량 계산치, 423.91; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.95 (d, J = 8.7, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 7.40 (d, J = 2.3, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 3H), 3.55 - 3.29 (m, 2H), 3.11 - 2.78 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 158: 2 -{[4- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-(6-메틸피라진-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00272
표제 화합물을 중간체 22 및 2-클로로-6-메틸-피라진을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN7O에 대한 질량 계산치, 393.43; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.8, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.29 (m, 3H), 3.18 - 2.88 (m, 3H), 2.38 (s, 3H).
실시예 159: 2 -{[4- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-(4-메톡시피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00273
표제 화합물을 중간체 22 및 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN7O2에 대한 질량 계산치, 409.43; m/z 실측치, 388.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.06 (d, J = 5.7, 1H), 7.88 - 7.62 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.01 (d, J = 5.7, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 5H), 3.70 (dd, J = 20.4, 8.4, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.28 (m, 2H), 3.13 - 2.84 (m, 3H).
실시예 160: 2 -(4,6- 다이메톡시피리미딘 -2-일)-5- { [4- 플루오로 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00274
표제 화합물을 중간체 22 및 2-클로로-4,6-다이메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN7O3에 대한 질량 계산치, 439.45; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.86 - 7.66 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m,1H), 5.40 (s, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 8H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.29 (m, 2H), 3.09 - 2.84 (m, 3H).
실시예 161: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(5-메톡시-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00275
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 10을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25N7O2에 대한 질량 계산치, 419.49; m/z 실측치, 420.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.85 (d, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.27 (s, J = 20.0, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 5H), 3.73 - 3.25 (m, 5H), 3.08 - 2.81 (m, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 6H).
실시예 162: (2- 플루오로 -6-[1,2, 3]트라이아졸 -2-일-페닐)-[5-(4- 메톡시 -피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00276
표제 화합물을 중간체 12 및 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN7O2에 대한 질량 계산치, 409.42; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 1H), 6.03 - 5.97 (m, 1H), 4.02 - 3.46 (m, 10H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 2.88 (m, 2H).
실시예 163: 6 - 클로로 -2-{5- [(2,4-다이메톡시페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}-1,3-벤조티아졸.
Figure pat00277
표제 화합물을 중간체 40 및 2,4-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22ClN3O3S에 대한 질량 계산치, 443.96; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+.
실시예 164: 2 -( 바이페닐 -2- 일카보닐 )-5- (4-페닐피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00278
표제 화합물을 중간체 26 및 바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C29H26N4O에 대한 질량 계산치, 446.56; m/z 실측치, 447.3 [M+H]+.
실시예 165: 2 -{5- [(2,6-다이메톡시페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}퀴녹살린.
Figure pat00279
표제 화합물을 중간체 35 및 2,6-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24N4O3에 대한 질량 계산치, 404.47; m/z 실측치, 405.3 [M+H]+.
실시예 166: 2 -[(2,6- 다이메톡시페닐 ) 카보닐 ]-5- (4-페닐피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00280
표제 화합물을 중간체 26 및 2,6-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26N4O3에 대한 질량 계산치, 430.51; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+.
실시예 167: 2 -[(2,4- 다이메톡시페닐 ) 카보닐 ]-5- (4-페닐피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00281
표제 화합물을 중간체 26 및 2,4-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26N4O3에 대한 질량 계산치, 430.51; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+.
실시예 168: 2 -[5- (바이페닐-2-일카보닐)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]퀴녹살린.
Figure pat00282
표제 화합물을 중간체 35 및 바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C27H24N4O에 대한 질량 계산치, 420.52; m/z 실측치, 421.3 [M+H]+.
실시예 169: 2 -[5- (바이페닐-2-일카보닐)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]-1,3-벤조티아졸.
Figure pat00283
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-벤조티아졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C26H23N3OS에 대한 질량 계산치, 425.56; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+.
실시예 170: 2 -{5- [(2,4-다이메톡시페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}-4-메틸퀴놀린.
Figure pat00284
표제 화합물을 중간체 38 및 2-클로로-4-메틸-퀴놀린을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H27N3O3에 대한 질량 계산치, 417.51; m/z 실측치, 418.3 [M+H]+.
실시예 171: 2 -{5- [(2,4-다이메톡시페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}-6-메톡시-1,3-벤조티아졸.
Figure pat00285
표제 화합물을 중간체 38 및 2-클로로-6-메톡시-벤조티아졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H25N3O4S에 대한 질량 계산치, 439.54; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+.
실시예 172: 2 -{5- [(2,4-다이메톡시페닐)카보닐]헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}-6-메틸-1,3-벤조티아졸.
Figure pat00286
표제 화합물을 중간체 38 및 2-클로로-6-메틸-벤조티아졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H25N3O3S에 대한 질량 계산치, 423.54; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+.
실시예 173: 2 -( 바이페닐 -2- 일카보닐 )-5- (6-메틸피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00287
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-6-메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H25N43O에 대한 질량 계산치, 383.5; m/z 실측치, 384.3 [M+H]+.
실시예 174: 2 -( 바이페닐 -2- 일카보닐 )-5- (4-메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00288
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-4-메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H24N4O에 대한 질량 계산치, 384.49; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+.
실시예 175: 2 -[5- (바이페닐-2-일카보닐)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]퀴놀린.
Figure pat00289
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-퀴놀린을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C28H25N3O에 대한 질량 계산치, 419.53; m/z 실측치, 420.3 [M+H]+.
실시예 176: 2 -[5- (바이페닐-2-일카보닐)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6-플루오로-1,3-벤조티아졸.
Figure pat00290
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-6-플루오로-벤조티아졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C26H22FN3OS에 대한 질량 계산치, 443.55; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+.
실시예 177: 2 -( 바이페닐 -2- 일카보닐 )-5-(4-메톡시피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00291
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H24N4O2에 대한 질량 계산치, 400.48; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+.
실시예 178: 2 -[5- (바이페닐-2-일카보닐)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일]-4-메틸퀴놀린.
Figure pat00292
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-4-메틸-퀴놀린을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C29H27N3O에 대한 질량 계산치, 433.56; m/z 실측치, 434.3 [M+H]+.
실시예 179: (2,4- 다이메톡시 -페닐)-[5-(4- 메톡시 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00293
표제 화합물을 중간체 38 및 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H24N4O4에 대한 질량 계산치, 384.43; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+.
실시예 180: (5- 벤조옥사졸 -2-일- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-(2-메톡시-페닐)-메탄온.
Figure pat00294
표제 화합물을 중간체 28 및 2-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21N3O3에 대한 질량 계산치, 363.42; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+.
실시예 181: (2-피리딘-3-일-페닐)-(5-퀴녹살린-2-일- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-메탄온.
Figure pat00295
표제 화합물을 중간체 35 및 2-피리딘-3-일-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23N5O에 대한 질량 계산치, 421.51; m/z 실측치, 422.3 [M+H]+.
실시예 182: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-[2-(1H-이미다졸-2-일)-페닐]-메탄온.
Figure pat00296
표제 화합물을 중간체 23 및 2-(1H-이미다졸-2-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H24N6O에 대한 질량 계산치, 388.47; m/z 실측치, 398.2 [M+H]+.
실시예 183: (5- 벤조옥사졸 -2-일- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-(2,4-다이메톡시-페닐)-메탄온.
Figure pat00297
표제 화합물을 중간체 28 및 2,4-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O4에 대한 질량 계산치, 393.45; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+.
실시예 184: (5- 벤조옥사졸 -2-일- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-바이페닐-2-일-메탄온.
Figure pat00298
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-벤조옥사졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23N3O2에 대한 질량 계산치, 409.49; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+.
실시예 185: (2,4- 다이메톡시 -페닐)-[5-(6- 메틸 -피리딘-2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00299
표제 화합물을 중간체 38 및 2-클로로-6-메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H25N3O3에 대한 질량 계산치, 367.45; m/z 실측치, 368.3 [M+H]+.
실시예 186: (2,4- 다이메톡시 -페닐)-[5-(4- 메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00300
표제 화합물을 중간체 38 및 2-클로로-4-메틸피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H24FN4O3에 대한 질량 계산치, 368.43; m/z 실측치, 369.3 [M+H]+.
실시예 187: 바이페닐 -2-일-[5-(6- 메톡시 - 벤조티아졸 -2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00301
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-6-메톡시-벤조티아졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25N3O2S에 대한 질량 계산치, 455.57; m/z 실측치, 456.2 [M+H]+.
실시예 188: 바이페닐 -2-일-[5-(6- 메틸 - 벤조티아졸 -2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
표제 화합물을 중간체 17 및 2-클로로-6-메틸-벤조티아졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C27H25N3OS에 대한 질량 계산치, 439.57; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+.
실시예 189: [5-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온.
Figure pat00303
표제 화합물을 중간체 40 및 2,6-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22ClN3O3S에 대한 질량 계산치, 443.96; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+.
실시예 190: 바이페닐 -2-일-[5-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00304
표제 화합물을 중간체 40 및 바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C26H22ClN3O3S에 대한 질량 계산치, 459.99; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+.
실시예 191: (2,4- 다이메톡시 -페닐)-(5-퀴녹살린-2-일- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-메탄온.
Figure pat00305
표제 화합물을 중간체 35 및 2,4-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24N4O3에 대한 질량 계산치, 404.47; m/z 실측치, 405.3 [M+H]+.
실시예 192: (5- 벤조옥사졸 -2-일- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온.
Figure pat00306
표제 화합물을 중간체 41 및 2-클로로-벤조옥사졸을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O4에 대한 질량 계산치, 393.45; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+.
실시예 193: (4'- 메틸 - 바이페닐 -2-일)-(5-퀴녹살린-2-일- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메탄온.
Figure pat00307
표제 화합물을 중간체 35 및 4'-메틸-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C28H26N4O에 대한 질량 계산치, 434.55; m/z 실측치, 435.3 [M+H]+.
실시예 194: (5-퀴녹살린-2-일- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일)-메탄온.
Figure pat00308
표제 화합물을 중간체 35 및 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C28H23F3N4O에 대한 질량 계산치, 488.50; m/z 실측치, 489.2 [M+H]+.
실시예 195: (4'- 메틸 - 바이페닐 -2-일)-[5-(4-페닐-피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00309
표제 화합물을 중간체 26 및 4'-메틸-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C30H28N4O에 대한 질량 계산치, 460.58; m/z 실측치, 461.3 [M+H]+.
실시예 196: [5-(4-페닐-피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-일)-메탄온.
Figure pat00310
표제 화합물을 중간체 26 및 4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C30H53F3N4O에 대한 질량 계산치, 514.56; m/z 실측치, 515.3 [M+H]+.
실시예 197: (4- 메톡시 -2- 메틸 -페닐)-(5-퀴녹살린-2-일- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메탄온.
Figure pat00311
표제 화합물을 중간체 35 및 4-메톡시-2-메틸-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24N4O2에 대한 질량 계산치, 388.47; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+.
실시예 198: (3'- 클로로 - 바이페닐 -2-일)-[5-(4-페닐-피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00312
표제 화합물을 중간체 26 및 3'-클로로-바이페닐-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C29H25ClN4O에 대한 질량 계산치, 480.99; m/z 실측치, 481.2 [M+H]+.
실시예 199: (2- 메톡시 -페닐)-[5-(4- 메톡시 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00313
표제 화합물을 중간체 32 및 2-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C19H22N4O3에 대한 질량 계산치, 354.41; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+.
실시예 200: (2- 메톡시 -페닐)-[5-(4- 메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00314
표제 화합물을 중간체 27 및 2-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C19H22N4O2에 대한 질량 계산치, 338.41; m/z 실측치, 339.3 [M+H]+.
실시예 201: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-메톡시-페닐)-메탄온.
Figure pat00315
표제 화합물을 중간체 23 및 2-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H24N4O2에 대한 질량 계산치, 352.44; m/z 실측치, 353.3 [M+H]+.
실시예 202: 2 -[5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-카보닐]-벤조니트릴.
Figure pat00316
표제 화합물을 중간체 23 및 2-시아노벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N5O에 대한 질량 계산치, 347.42; m/z 실측치, 348.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.51 - 8.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 3H), 6.76 (t, J = 13.7 ㎐, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 12.9, 6.4 ㎐, 1H), 2.69 - 2.27 (m, 10H), 1.68 - 1.50 (m, 5H), 1.50 - 1.37 (m, 3H).
실시예 203: 시놀린 -4-일-[5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 -피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00317
표제 화합물을 중간체 23 및 시놀린-4-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22N6O에 대한 질량 계산치, 374.45; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 9.26 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.7, 7.5 ㎐, 1H), 3.84 (dd, J = 13.0, 4.9 ㎐, 1H), 3.78-3.68(m, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.29 (s, 6H).
실시예 204: (5- 플루오로 -2-피리미딘-2-일-페닐)-[5-(6- 메틸 -2- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00318
표제 화합물을 중간체 13 및 중간체 31을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 472.45; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+.
실시예 205: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00319
표제 화합물을 중간체 3 및 중간체 15를 출발 물질로 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. 이 경우, 중간체 C를 먼저 중간체 15에 커플링시킨 다음, 2-클로로-4,6-메틸피리미딘의 첨가 전에 t-부틸카복실레이트를 첨가하였다. (ESI): C21H23N7O에 대한 질량 계산치, 389.46; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.99 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.04 - 2.78 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
실시예 206: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00320
표제 화합물을 중간체 23 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H23N7O에 대한 질량 계산치, 389.46; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+.
실시예 207: [5-(4,6- 다이메톡시 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(3-페닐-피리딘-2-일)-메탄온.
Figure pat00321
표제 화합물을 중간체 39 및 3-페닐-피리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H25N5O3에 대한 질량 계산치, 431.50; m/z 실측치, 432.3 [M+H]+.
실시예 208: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(3-페닐-피리딘-2-일)-메탄온.
Figure pat00322
표제 화합물을 중간체 23 및 3-페닐-피리딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H25N5O에 대한 질량 계산치, 399.5; m/z 실측치, 400.3 [M+H]+.
실시예 209: [5-(6- 메틸 -2-프로필-피리미딘-4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00323
표제 화합물을 중간체 20 및 4-클로로-6-메틸-2-프로필-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H27N7O에 대한 질량 계산치, 417.51; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+.
실시예 210: [5-(2- 메틸 -피리미딘-4-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00324
표제 화합물을 중간체 20 및 4-클로로-2-메틸-피리미딘을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N7O에 대한 질량 계산치, 375.43; m/z 실측치, 376.2 [M+H]+.
실시예 211: [5-(6- 메틸 - 피라진 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00325
표제 화합물을 중간체 20 및 2-클로로-6-메틸-피라진을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21N7O에 대한 질량 계산치, 375.43; m/z 실측치, 376.2 [M+H]+.
실시예 212: [5-(3,6- 다이메틸 - 피라진 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(5-플루오로-2-피리미딘-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00326
표제 화합물을 중간체 34 및 중간체 13을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS MS (ESI): C23H23FN6O에 대한 질량 계산치, 418.47; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+.
실시예 213: [5-(3,6- 다이메틸 - 피라진 -2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-[2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐]-메탄온.
Figure pat00327
표제 화합물을 중간체 34 및 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H23N7O에 대한 질량 계산치, 389.46; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+.
실시예 214: [5-(2- 피롤리딘 -1-일-6- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-4-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00328
표제 화합물을 중간체 20 및 4-클로로-2-피롤리딘-1-일-6-트라이플루오로메틸-피리미딘 산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H25F3N8O에 대한 질량 계산치, 498.51; m/z 실측치, 499.2 [M+H]+.
실시예 215: 2 -(2,6- 다이메틸피리미딘 -4-일)-5- { [5- 플루오로 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00329
단계 A에서 (5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 (중간체 21)으로 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르를 대체하고, 4-클로로-2,6-다이메틸피리미딘으로 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 23과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.19; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+.
예측예 216 내지 218을 상기에 제공된 일반식을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 216: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-니트로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00330
MS (ESI) C21H22N8O3에 대한 질량 계산치, 434.45.
실시예 217: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-푸란-2-일-페닐)-메탄온.
Figure pat00331
MS (ESI) C23H24N4O3에 대한 질량 계산치, 388.46.
실시예 218: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-일)-메탄온.
Figure pat00332
MS (ESI) C23H25N5OS에 대한 질량 계산치, 419.54.
실시예 219: 2 -[(2,3- 다이메틸페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00333
표제 화합물을 중간체 23 및 2,3-다이메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H26N4O에 대한 질량 계산치, 350.47; m/z 실측치, 351.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 11.6, 7.4 ㎐, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 220: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [(3-플루오로-2-메틸페닐)카보닐] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00334
표제 화합물을 중간체 23 및 3-플루오로-2-메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H23FN4O에 대한 질량 계산치, 354.4; m/z 실측치, 355.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 11.6, 7.3 ㎐, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.21 (d, J = 2.0 ㎐, 3H).
실시예 221: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [5- 플루오로 -2-( 트라이플루오로메틸 )페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00335
표제 화합물을 중간체 23 및 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20F4N4O에 대한 질량 계산치, 408.4; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.71 (dd, J = 8.8, 5.0 ㎐, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 2.3 ㎐, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.7, 7.3 ㎐, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.30 (s, 6H).
실시예 222: 2 -[(4- 클로로 -2- 메톡시페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00336
표제 화합물을 중간체 23 및 4-클로로-2-메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H23ClN4O2에 대한 질량 계산치, 386.9; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.18 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 11.1, 5.0 ㎐, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
실시예 223: 2 -[(5- 클로로 -2- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00337
표제 화합물을 중간체 23 및 5-클로로-2-메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H23ClN4O에 대한 질량 계산치, 370.9; m/z 실측치, 371.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.26-7.21 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 11.6, 7.3 ㎐, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.26 (s, 3H).
실시예 224: 2 -[(2,5- 다이메틸페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00338
표제 화합물을 중간체 23 및 2,5-다이메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H26N4O에 대한 질량 계산치, 350.5; m/z 실측치, 351.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.00-3.87 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 11.5, 7.4 ㎐, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 225: 2 -[(2,6- 다이메틸페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00339
표제 화합물을 중간체 23 및 2,6-다이메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H26N4O에 대한 질량 계산치, 350.5; m/z 실측치, 351.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.13 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.51-7.00 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.15-3.87 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
실시예 226: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [(5-플루오로-2-메틸페닐)카보닐] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00340
표제 화합물을 중간체 23 및 5-플루오로-2-메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H23FN4O에 대한 질량 계산치, 354.4; m/z 실측치, 355.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.16 (dd, J = 8.5, 5.4 ㎐, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.7 ㎐, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.98-3.87 (m 2H), 3.79 (dd, J = 11.6, 7.3 ㎐, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.16 - 2.94 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.26 (d, J = 8.6 ㎐, 3H).
실시예 227: 2 -[(2,4- 다이메틸페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00341
표제 화합물을 중간체 23 및 2,4-다이메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H26N4O에 대한 질량 계산치, 350.5; m/z 실측치, 351.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.02 (s, 2H), 6.29 (s, 0H), 3.92 (ddd, J = 19.2, 12.2, 7.7 ㎐, 2H), 3.77 (dd, J = 11.6, 7.4 ㎐, 0H), 3.63 (ddd, J = 18.1, 12.2, 4.9 ㎐, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 1H), 3.06 (ddd, J = 50.9, 27.4, 6.2 ㎐, 0H), 2.30 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 3H).
실시예 228: 2 -[(2,5- 다이에톡시페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00342
표제 화합물을 중간체 23 및 2,5-다이에톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H30N4O3에 대한 질량 계산치, 410.5; m/z 실측치, 411.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.89 - 6.77 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 6H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 1H), 3.13 - 2.90 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.44 - 1.23 (m, 6H).
실시예 229: 2 -[(2,6- 다이에톡시페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00343
표제 화합물을 중간체 23 및 2,6-다이에톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H30N4O3에 대한 질량 계산치, 410.5; m/z 실측치, 411.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.19 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 11.6, 5.0 ㎐, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 11.0, 5.0 ㎐, 1H), 3.11 - 2.87 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 6H), 1.44 - 1.25 (m, 6H).
실시예 230: 2 -[(2- 클로로 -6- 메틸페닐 ) 카보닐 ]-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00344
표제 화합물을 중간체 23 및 2-클로로-6-메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H23ClN4O에 대한 질량 계산치, 370.9; m/z 실측치, 371.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): (로타머 관찰) 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.31-6.28 (m, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.74-3.36 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 9H).
실시예 231: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00345
표제 화합물을 중간체 87로 3-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H23FN6O에 대한 질량 계산치, 418.47; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+.
실시예 232: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-아이오도페닐)메탄온.
Figure pat00346
2-아이오도-3-플루오로벤조산으로 3-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C19H20FIN4O에 대한 질량 계산치, 466.3; m/z 실측치, 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.36 (ddd, J = 8.2, 7.5, 5.2 ㎐, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.5, 7.7, 1.3 ㎐, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.94 (ddd, J = 20.9, 12.2, 7.6 ㎐, 2H), 3.79 (dd, J = 11.7, 7.2 ㎐, 1H), 3.69 (dd, J = 12.8, 4.6 ㎐, 1H), 3.64 (dd, J = 11.7, 5.1 ㎐, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 10.8, 7.4 ㎐, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 3H), 2.29 (s, 6H).
실시예 233: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-3-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00347
표제 화합물을 중간체 23 및 2-(트라이플루오로메틸)니코틴산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C19H20F3N5O에 대한 질량 계산치, 391.4; m/z 실측치, 392.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.77 (dd, J = 4.7, 1.0 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 12.4, 6.2 ㎐, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.8, 7.7 ㎐, 1H), 3.90 (dd, J = 11.7, 7.6 ㎐, 1H), 3.80 (dd, J = 11.6, 7.3 ㎐, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.34 (s, 5H).
실시예 234: 2 - 브로모피리딘 -3-일)(5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00348
표제 화합물을 중간체 23 및 2-브로모피리딘-3-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C18H20BrN5O에 대한 질량 계산치, 401.09; m/z 실측치, 402.9 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.41 (dd, J = 4.7, 1.8, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 7.4, 4.8, 1H), 6.38 - 6.24 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 12.1, 7.6, 2H), 3.80 (dd, J = 11.5, 7.3, 1H), 3.74 - 3.46 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 6H).
실시예 235: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(2-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일)메탄온.
Figure pat00349
1,4 다이옥산 (1 mL) 중의 2-브로모피리딘-3-일)(5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 (실시예 234) (50 ㎎, 0.14 mmol), 2-트라이부틸스타닐피리미딘 (50 ㎎, 0.14 mmol) 및 요오드화구리 (2.6 ㎎, 0.014 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (16 ㎎, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 160℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 조사하였다. 생성된 용액을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 세정하고, 농축시켰다. 정제 (FCC) (MeOH (NH3)/DCM)에 의해, 표제 화합물 (35 ㎎, 64%)을 제공하였다. MS (ESI): C22H23N7O에 대한 질량 계산치, 401.20; m/z 실측치, 402.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.85 (s, 3H), 7.70 (d, J = 6.7, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4.4, 1H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 10.8, 5.0, 1H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 6H).
실시예 236: (5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄온.
Figure pat00350
톨루엔 (0.6 mL) 중의 2-브로모피리딘-3-일)(5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 (실시예 234) (50 ㎎, 0.12 mmol), 4-(테트라하이드로피란-2H-일)-1H 피라졸-5 보론산 피나콜 에스테르 (35 ㎎, 0.12 mmol), TBAB (4.0 ㎎, 0.012 mmol) 및 PdCl2(dppf) (10 ㎎, 0.012 mmol)의 용액에 2N Na2CO3 수용액 (0.12 ml, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 조사하였다. 생성된 용액을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 세정하고, 농축시켰다. 정제 (FCC) (MeOH (NH3)/DCM)에 의해, 표제 화합물 (52 ㎎, 88%)을 제공하였다. MS (ESI): C26H31N7O2에 대한 질량 계산치, 473.25; m/z 실측치, 474.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.72 (dd, J = 4.7, 1.8, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.5, 1H), 6.56 (dd, J = 18.2, 9.1, 1H), 6.33 - 6.23 (m, 1H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.06 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 3H), 2.65 (d, J = 6.4, 1H), 2.51 (d, J = 10.0, 1H), 2.28 (d, J = 9.8, 6H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
실시예 237: (2-(1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일)(5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00351
THF (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중의 (5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메탄온 (실시예 236) (210 ㎎, 0.43 mmol)의 용액에 4 N HCl 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반되게 놔두고, 3 N NaOH 수용액으로 중화시키고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 정제 (FCC) (MeOH (NH3)/DCM)에 의해, 표제 화합물 (128 ㎎, 73%)을 제공하였다. MS (ESI): C21H23N7O에 대한 질량 계산치, 389.20; m/z 실측치, 390.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.68 - 8.59 (m, 1H), 7.63 (d, J = 9.1, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.2, 1H), 6.33 - 6.19 (m, 1H), 3.92 - 3.55 (m, 5H), 3.54 - 2.78 (m, 5H), 2.37 - 2.24 (m, 6H).
실시예 238: (2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)피리딘-3-일)(5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00352
H2O (2 ㎕) 및 1,4 다이옥산 (2 mL) 중의 2-브로모피리딘-3-일)(5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 (실시예 234) (150 ㎎, 0.37 mmol), 1H-1,2,3 트라이아졸 (43 ㎕, 0.75 mmol), CsCO3 (247 ㎎, 0.75 mmol)의 용액에 (R,R)-(-)-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥실다이아민 (12 ㎕, 0.75 mmol) 및 CuI (3.5 ㎎, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 2시간 동안 조사하였다. 생성된 용액을 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 세정하고, 농축시켰다. 정제 (FCC)(MeOH (NH3)/DCM)에 의해, 표제 화합물 (8 ㎎, 6%)을 제공하였다. MS (ESI): C20H22N8O에 대한 질량 계산치, 390.19; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.65 (dd, J = 4.8, 1.8, 1H), 7.83 (dt, J = 13.3, 6.6, 2H), 7.43 (dt, J = 7.6, 4.5, 1H), 6.38 - 6.23 (m, 2H), 4.02 - 3.28 (m, 6H), 3.10 - 3.06 (m, 4H), 2.42 - 2.22 (m, 6H).
실시예 239: (3- 플루오로 -2-(피리미딘-2-일)페닐)(5- (4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00353
표제 화합물을 중간체 42 및 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H25FN6O에 대한 질량 계산치, 432.21; m/z 실측치, 433.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.41 (dd, J = 4.7, 1.8, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.4, 4.8, 2H), 3.94 (dd, J = 12.1, 7.6, 2H), 3.80 (dd, J = 11.5, 7.3, 1H), 3.74 - 3.46 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 3H), 2.40 - 2.13 (m, 9H).
실시예 240: (3- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐)(5-(4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00354
표제 화합물을 중간체 42 및 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H24FN7O에 대한 질량 계산치, 421.20; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (ddd, J = 9.8, 8.4, 1.3, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 3.14 (dd, J = 10.9, 5.3, 1H), 2.94 (dd, J = 10.9, 7.1, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 6H), 2.07 (d, J = 7.2, 3H).
실시예 241: (5- 메톡시 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐)(5- (4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00355
표제 화합물을 중간체 42 및 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H27N7O2에 대한 질량 계산치, 433.22; m/z 실측치, 434.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.84 (d, J = 9.0, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.8, 1H), 6.91 (d, J = 2.8, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 5H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 11.4, 5.2, 1H), 3.47 - 3.28 (m, 2H), 3.04 - 2.82 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 5H), 2.13 - 2.01 (m, 4H).
실시예 242: (3- 플루오로 -2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐)(5-(6-플루오로퀴나졸린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00356
표제 화합물을 중간체 43 및 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F2N7O에 대한 질량 계산치, 447.16; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.99 (s, 1H), 7.77 (d, J = 15.8, 2H), 7.61 (dd, J = 11.0, 5.5, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.93 (d, J = 9.9, 1H), 3.79 (dd, J = 12.3, 7.4, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 11.0, 5.3, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H).
실시예 243: (3- 플루오로 -2-(피리미딘-2-일)페닐)(5-(6-플루오로퀴나졸린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00357
표제 화합물을 중간체 43 및 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H20F2N6O에 대한 질량 계산치, 458.17; m/z 실측치, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.98 (d, J = 8.1, 1H), 8.82 - 8.74 (m, 2H), 7.61 (dt, J = 12.7, 6.4, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.31 (td, J = 8.0, 2.7, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (t, J = 4.9, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 10.9, 4.6, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H).
실시예 244: (5- (6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤 로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00358
표제 화합물을 중간체 44 및 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N7O에 대한 질량 계산치, 465.15; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 20.8, 2H), 7.65 (dd, J = 10.6, 8.4, 1H), 7.50 (tt, J = 9.6, 4.8, 1H), 7.43 (dd, J = 11.4, 8.0, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 12.5, 4.9, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 10.0, 5.6, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.32 - 3.16 (m, 3H).
실시예 245: (5- (6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤 로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00359
표제 화합물을 중간체 44 및 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F2N7O2에 대한 질량 계산치, 477.2; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.25 (s, 1H), 7.84 (t, J = 7.6, 1H), 7.64 (dt, J = 19.7, 10.8, 3H), 7.42 (dd, J = 11.4, 8.0, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 2.8, 1H), 6.92 (d, J = 2.8, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 5H), 3.64 (dd, J = 18.2, 14.6, 5H), 3.12 (dd, J = 19.8, 8.6, 3H).
실시예 246: (5- (6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤 로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00360
표제 화합물을 중간체 44 및 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N7O에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (ddd, J = 10.7, 8.5, 4.2, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 4.13 - 3.48 (m, 7H), 3.40 - 3.05 (m, 3H).
실시예 247: (2- 브로모 -3- 플루오로페닐 )(5-(6-플루오로퀴나졸린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00361
표제 화합물을 중간체 43 및 2-브로모-3-플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H17BrF2N4O에 대한 질량 계산치, 458.1; m/z 실측치, 459.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.95 (d, J = 19.8, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 13.3, 6.7, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 12.8, 8.4, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 4H), 3.27 - 3.04 (m, 3H).
실시예 248: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00362
(5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온. (5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-플루오로-2-아이오도페닐)메탄온으로 2-아이오도-3-플루오로벤조니트릴을 대체하고, 5-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 2-트라이부틸스탄난 피리미딘을 대체하고, 다이옥산으로 DME을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 50, 단계 A와 유사한 방식으로 제조하고, 60분 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹군 다음, 농축시키고, RP 아질런트 HPLC에서 정제하고, 분획을 동결건조시켰다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.21; 실측치, 432.2 [M+H]+.
실시예 249: (2- 브로모피리딘 -3-일)(5- (4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00363
표제 화합물을 중간체 42 및 2-브로모피리딘-3-카복실산을 사용하여, 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C19H22BrN5O에 대한 질량 계산치, 415.10; m/z 실측치, 416.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 4.7, 1H), 6.38 - 6.24 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.74 - 3.50 (m, 4H), 3.31 - 3.01 (m, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 6H), 2.12 - 2.06 (m, 3H).
실시예 250: (2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)(5-(4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00364
표제 화합물을 실시예 249 및 4-(테트라하이드로피란-2H-일)-1H 피라졸-5 보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, 실시예 236과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C27H33N7O2에 대한 질량 계산치, 487.27; m/z 실측치, 488.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.78 - 8.72 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 6.33 - 6.23 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.36 - 3.15 (m, 3H), 2.98 - 2.70 (m, 3H), 2.65 (d, J = 6.8, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 6H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
실시예 251: (2-(1H- 피라졸 -5-일)피리딘-3-일)(5- (4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00365
표제 화합물을 (2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)(5-(4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온 (실시예 250)을 사용하여, 실시예 237과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H18F3N7O에 대한 질량 계산치, 403.21; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 11.90 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.5, 1H), 7.65 (dd, J = 7.7, 1.6, 1H), 7.50 (d, J = 7.0, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.66-3.60 (m, 6H), 3.26 (s, 4H), 2.39 - 2.25 (m, 6H), 2.09 (d, J = 40.1, 3H).
실시예 252: 6 -[5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-2-메틸피리미딘-4(3H)-온.
Figure pat00366
n-부탄올 (0.5 mL) 중의 중간체 16 (35.3 ㎎, 0.117 mmol)의 용액에 트라이에틸아민 (0.065 mL, 0.47 mmol) 및 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-올 (33.9 ㎎, 0.234 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 18분 동안 150℃로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (21.4 ㎎, 45%)을 제공하였다. MS (ESI): C20H20FN7O2에 대한 질량 계산치, 409.4; m/z 실측치, [M+H]+ 410.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.91 - 7.76 (m, 3H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.07 - 2.94 (m, 11H), 2.37 (d, J = 8.8 ㎐, 3H).
실시예 253: 2 -(2,6- 다이메틸피리미딘 -4-일)-5- { [5-(4- 플루오로페닐 )-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00367
중간체 48 (15.8 ㎎, 0.048 mmol)의 용액에 DMF (0.4 mL), 4-클로로-2,6-다이메틸피리미딘 (8.2 ㎎, 0.057 mmol) 및 탄산세슘 (38.8 ㎎, 0.119 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (12.9 ㎎, 62%)을 제공하였다. MS (ESI): C23H24FN5OS에 대한 질량 계산치, 437.5; m/z 실측치, [M+H]+ 438.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.892-3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 3H), 3.44 (dd, J = 11.6, 5.0 ㎐, 1H), 3.32 (dd, J = 11.6, 4.5 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J = 11.3, 5.3 ㎐, 1H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (d, J = 20.0 ㎐, 6H).
실시예 254: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [5-(4- 플루오로페닐 )-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00368
2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘으로 4-클로로-2,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 253과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24FN5OS에 대한 질량 계산치, 437.5; m/z 실측치, [M+H]+ 438.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 3H), 3.44 (dd, J = 11.6, 5.0 ㎐, 1H), 3.32 (dd, J = 11.6, 4.5 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J = 11.3, 5.3 ㎐, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
실시예 255: 6 -[5- { [5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일] 카보닐 }헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-2-메틸피리미딘-4(3H)-온.
Figure pat00369
중간체 48로 중간체 16을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 252와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22FN5O2S에 대한 질량 계산치, 439.5; m/z 실측치, 440.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 12.77 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.29 - 2.82 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 256: 6 -{5- [ (5- 플루오로 -2-피리미딘-2- 일페닐 ) 카보닐 ] 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일}-2-메틸피리미딘-4(3H)-온.
Figure pat00370
(5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온으로 중간체 16을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 252와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 420.5; m/z 실측치, 421.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 12.85 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.35 (dd, J = 8.8, 5.6 ㎐, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.6 ㎐, 1H), 3.90 (dd, J = 12.6, 7.7 ㎐, 1H), 3.76-3.65 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.24 - 2.90 (m, 4H), 2.36 (d, J = 8.7 ㎐, 3H).
실시예 257: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00371
중간체 23 및 중간체 4를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24FN5O에 대한 질량 계산치, 407.19; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.80 - 7.68 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.4, 5.8, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 12.7, 7.6, 2H), 3.69 (dd, J = 12.8, 4.3, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 9.5, 5.0, 2H), 1.25 (s, 6H).
실시예 258: (5- (4,6-다이메톡시피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤 로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00372
중간체 45 및 중간체 12를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22FN7O3에 대한 질량 계산치, 439.18; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.15 (tdd, J = 8.4, 3.7, 0.9, 1H), 5.39 (d, J = 2.4, 1H), 4.02 - 3.48 (m, 13H), 3.31 - 2.89 (m, 3H).
실시예 259: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00373
표제 화합물을 중간체 23 및 중간체 11을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25N7O에 대한 질량 계산치, 403.21; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (td, J = 7.9, 2.4, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.29 (d, J = 3.8, 1H), 3.98 - 3.30 (m, 8H), 3.01 (dd, J = 11.5, 6.6, 2H), 2.30 (d, J = 3.6, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 260: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00374
표제 화합물을 중간체 23 및 3-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (중간체 82)을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25N7O에 대한 질량 계산치, 403.21; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.76 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.9, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.88 - 3.40 (m, 8H), 3.23 (dd, J = 11.0, 4.9, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 2.24 (d, J = 16.1, 3H), 1.63 (s, 3H).
실시예 261: (2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐)(5-(5-니트로피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00375
표제 화합물을 중간체 46 및 중간체 12를 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C19H17FN8O3에 대한 질량 계산치, 424.14; m/z 실측치, 425.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 9.10 (ddd, J = 9.9, 5.7, 3.3, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J = 6.6, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 4.13 - 3.60 (m, 7H), 3.40 - 3.07 (m, 3H).
실시예 262: 메틸 2-(5-(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트.
Figure pat00376
DMA (1 mL) 중의 중간체 16 (30 ㎎, 0.9 mmol), 메틸 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트 (22 ㎎, 0.09 mmol), Cs2CO3 (92.4 ㎎, 0.28 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC) (DCM 중의 10% MeOH, 0.1% NH4OH/DCM)에 의해, 표제 화합물 (19 ㎎, 37%)을 제공하였다. MS (ESI): C22H19F4N7O3에 대한 질량 계산치, 505.15; m/z 실측치, 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.98 - 8.85 (m, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (d, J = 2.8, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.15 (td, J = 8.4, 4.9, 1H), 4.15 - 3.45 (m, 11H), 3.41 - 2.95 (m, 3H). 수성층을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제 (FCC) (0-100%의 DCM 중의 5% MeOH, 0.5% HOAc의 용액/DCM)에 의해, 2-(5-(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산 (22 ㎎, 44%)을 얻었다.
실시예 263: 2 -(5- (2-플루오로-6- (2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일) 벤조일 ) 헥 사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실산.
Figure pat00377
표제 화합물을 실시예 262의 합성으로부터 분리하였다. MS (ESI): C21H17F4N7O3에 대한 질량 계산치, 491.13; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.90 (t, J = 11.7, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.29 (dt, J = 25.1, 12.6, 1H), 4.05 - 3.50 (m, 7H), 3.18 (tdd, J = 19.6, 13.8, 6.8, 3H).
실시예 264: (2-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -4-일)페닐)(5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00378
표제 화합물을 중간체 23 및 2-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)벤조산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F4N7O3에 대한 질량 계산치, 505.15; m/z 실측치, 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.49 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.9, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 6.31 (d, J = 11.3, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 4H), 3.50 (dd, J = 12.0, 4.4, 2H), 3.33 (dt, J = 11.2, 5.6, 1H), 3.08 - 2.80 (m, 3H), 2.28 - 2.26 (m, 6H).
실시예 265: 2 -(5- (2-플루오로-6- (2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일) 벤조일 ) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)-6-메틸피리미딘-4-카복실산.
Figure pat00379
메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트로 메틸 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 262와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H20FN7O3에 대한 질량 계산치, 437.16; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.96 (d, J = 6.2, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.4, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.01 - 3.53 (m, 7H), 3.28 - 2.99 (m, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 3H).
실시예 266: (4,5- 다이플루오로 -2-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -4-일)페닐)(5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00380
표제 화합물을 중간체 23 및 4,5-다이플루오로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21F2N7O에 대한 질량 계산치, 425.18; m/z 실측치, 425.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.86 (dd, J = 10.8, 7.0, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 11.8, 7.6, 2H), 3.66-3.50 (m, 5H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 6H).
실시예 267: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)메탄온.
Figure pat00381
표제 화합물을 중간체 23 및 3-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H25N7O에 대한 질량 계산치, 403.21; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.7, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.76 (dd, J = 11.6, 7.2, 2H), 3.65 - 3.29 (m, 6H), 3.12 (dd, J = 11.1, 4.9, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.15 (d, J = 18.1, 3H).
실시예 268: 2 -(5- (2-플루오로-6- (2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일) 벤조일 ) 헥 사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-N,N,6-트라이메틸피리미딘-4-카복사미드.
Figure pat00382
마지막 단계에서 다이메틸아민으로 2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤을 대체하고, EDCI로 HATU를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 실시예 265를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H25FN8O2에 대한 질량 계산치, 464.21; m/z 실측치, 464.4[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.57 (d, J = 9.8, 1H), 4.05 - 3.48 (m, 8H), 3.31 - 2.91 (m, 10H), 2.38 (s, 4H), 1.60 (s, 3H).
실시예 269: 2-(5-(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-N,N-다이메틸-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복사미드.
Figure pat00383
마지막 단계에서 다이메틸아민으로 2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤을 대체하고, EDCI로 HATU를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 실시예 263을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H22F4N8O2에 대한 질량 계산치, 518.18; m/z 실측치, 518.2 [M+H]+.
실시예 270: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(메시틸)메탄온.
Figure pat00384
표제 화합물을 중간체 23 및 2,4,6-트라이메틸벤조산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H28N4O에 대한 질량 계산치, 364.23; m/z 실측치, 365.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.82 (d, J = 8.5, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.03 - 3.29 (m, 8H), 3.11 - 2.89 (m, 2H), 2.35 - 2.11 (m, 15H).
실시예 271: (2,3- 다이플루오로페닐 )(5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00385
표제 화합물을 중간체 23 및 2,3-다이플루오로벤조산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C19H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 358.16; m/z 실측치, 358.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.26 - 7.08 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 3H), 3.39 (dd, J = 11.3, 5.0, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.36 - 2.19 (m, 6H).
실시예 272: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-메톡시-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00386
중간체 88로 3-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H26N6O2에 대한 질량 계산치, 430.5; m/z 실측치, 431.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.78 (t, J = 4.6 ㎐, 2H), 7.80 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.16 (q, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.7 ㎐, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.91 (d, J = 3.6 ㎐, 3H), 3.85 (ddd, J = 11.7, 7.8, 3.4 ㎐, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 11.6, 4.8 ㎐, 1H), 3.47 (dd, J = 11.0, 7.3 ㎐, 1H), 3.16 (dd, J = 11.1, 4.9 ㎐, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
실시예 273: (2,3- 다이메톡시페닐 )(5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00387
표제 화합물을 중간체 23 및 2,3-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H26N4O3에 대한 질량 계산치, 382.20; m/z 실측치, 383.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.09 (dd, J = 17.8, 9.7, 1H), 6.89 (dd, J = 7.9, 1.4, 2H), 6.33 - 6.19 (m, 1H), 4.02 - 3.43 (m, 13H), 3.32 - 2.83 (m, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 6H).
실시예 274: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(2-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온.
Figure pat00388
표제 화합물을 중간체 23 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H21F3N4O2에 대한 질량 계산치, 406.16; m/z 실측치, 407.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.49 - 7.27 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 4.08 - 3.36 (m, 8H), 3.28 - 2.80 (m, 3H), 2.40 - 2.19 (m, 6H).
실시예 275: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤 로[3,4-c]피롤-2-일]-(6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure pat00389
2mL의 DMF 중의 2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (중간체 23) (50 ㎎, 0.23 mmol)의 연황색 용액에 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산 (중간체 70) (51 ㎎, 0.25 mmol)에 이어서, HATU (131 ㎎, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.118 mL, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였으며, 반응이 계속됨에 따라 서서히 더 강한 황색으로 변하였다. 반응을 LCMS를 통해 모니터링하고, 출발 물질이 더이상 관찰되지 않으면, H2O로 켄칭하였다. 생성된 2상의 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 연황색 오일로 농축시켰다. 황색 잔류물을 5-50% 2M NH3/DCM 중의 MeOH를 사용하여 FCC를 통해 정제하였다. 적은 불순물이 남아 있어, 물질을 HPLC 0-99% CH3N을 통해 추가로 정제하여, 목적 생성물을 제공하였다. MS (ESI) C21H24N8O에 대한 질량 계산치, 404.47; m/z 실측치, 405.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.80 (s, 2H), 7.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 11.6, 5.3 ㎐, 1H), 3.47 (dd, J = 11.6, 3.7 ㎐, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.00 (ddd, J = 38.4, 21.7, 7.2 ㎐, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 276: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(2-메톡시-4-메틸페닐)메탄온.
Figure pat00390
표제 화합물을 중간체 23 및 2-메톡시-4-메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H26N4O2에 대한 질량 계산치, 366.21; m/z 실측치, 367.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.13 (d, J = 7.6, 1H), 6.77 (d, J = 7.6, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.00 - 3.40 (m, 11H), 3.27 - 2.85 (m, 3H), 2.41 - 2.19 (m, 9H).
실시예 277: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-메톡시-2-메틸페닐)메탄온.
Figure pat00391
표제 화합물을 중간체 23 및 4-메톡시-2-메틸벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H26N4O2에 대한 질량 계산치, 366.21; m/z 실측치, 367.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.11 (d, J = 7.9, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.46 (dt, J = 11.9, 6.0, 2H), 3.21 - 2.89 (m, 3H), 2.37 - 2.25 (m, 9H).
실시예 278: (2,6- 다이플루오로페닐 )(5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00392
표제 화합물을 중간체 23 및 2,6-다이플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C19H20F2N4O에 대한 질량 계산치, 358.16; m/z 실측치, 359.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.34 (tt, J = 8.4, 6.4, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.12 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 4H), 3.36 - 2.88 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 279: 2 -[5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카 보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6-메틸피리미딘-4-카보니트릴.
Figure pat00393
표제 화합물을 중간체 12 및 중간체 49를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F2N8O에 대한 질량 계산치, 418.44; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.4, 6.6, 4.0 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.07 - 3.46 (m, 7H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.19 - 2.94 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 280: 2 -[4,6- 비스(트라이플루오로메틸)피리미딘 -2-일]-5- { [2- 플 루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00394
단계 A: 중간체 16 (100 ㎎, 0.332 mmol)을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 1,3-다이-boc-2-(트라이플루오로메틸설포닐)구아니딘 (118.2 ㎎, 0.302 mmol) 및 트라이에틸 아민 (0.046 mL, 0.332 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 하룻밤 실온에서 교반한 다음, DCM과 물로 희석하고, 추출하고, 농축시켜, 미정제 tert-부틸 (((tert-부톡시카보닐)이미노)(5-(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)카바메이트 (165 ㎎)를 제공하였으며, 이를 단계 B에서 그대로 사용하였다. MS (ESI): C26H34FN7O5에 대한 질량 계산치, 543.60; m/z 실측치, 544.3 [M+H]+.
단계 B: 미정제 tert-부틸 (((tert-부톡시카보닐)이미노)(5-(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메틸)카바메이트를 다이옥신 (8 mL)에 용해시키고, TFA (3 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하여, 미정제 5-(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시미드아미드 (214 ㎎)를 TFA 염으로 형성하고, 이를 단계 C에서 직접 사용하였다.
단계 C: 미정제 5-(2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조일)헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복시미드아미드 - TFA 염 (66 ㎎)을 n-부탄올 (4 mL)로 희석하고, 나트륨 메톡시드 (51.9 ㎎, 0.961 mmol)로 처리하였다. 반응물을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 반응물을 환류 하에 19시간 동안 재가열하기 전에, 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로펜탄-2,4-다이온 (400 ㎎, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 농축시킨 다음, DCM 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. DCM으로 추출하고, 농축하였다. 역상 HPLC에 의해, 표제 화합물 (4.6 ㎎)을 제공하였다. MS (ESI): C21H16F7N7O에 대한 질량 계산치, 515.39; m/z 실측치, 416.2 [M+H]+. 1H NMR에서 로타머 관찰.
실시예 281: 2 -[5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6-메틸피리미딘-4-올.
Figure pat00395
단계 C에서 메틸 아세토아세테이트로 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로펜탄-2,4-다이온을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 280과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H20FN7O2에 대한 질량 계산치, 409.42; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR에서 로타머 관찰.
실시예 282: (2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐)(5- (4-(푸 란-2-일)-6-메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00396
단계 C에서 1-(푸란-2-일)부탄-1,3-다이온으로 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로펜탄-2,4-다이온을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 280과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22FN7O2에 대한 질량 계산치, 459.49; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 로타머 때문에, 매우 넓은 1H NMR 피크.
실시예 283: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- [ (3- 플루오로 -2-피리미딘-2-일페닐)카보닐]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00397
DMF (32.0 mL) 중의 2-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤 (1.4 g, 6.5 mmol), 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산 (1.4 g, 6.5 mmol) 및 TEA (1.3 mL, 9.7 mmol)의 혼합물에 HATU (2.7 g, 7.1 mmol)를 첨가하였다.
1시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다. 그 다음, 수성층을 EtOAc (1X)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중의 0-5% MeOH)를 사용하여 정제하여, 순수한 표제 화합물 (1.2 g, 44%)을 얻었다. MS (ESI) C23H23FN6O에 대한 질량 계산치, 418.48; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 8.91 - 8.56 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 11.6, 7.2 ㎐, 1H), 3.72 (ddd, J = 9.0, 7.2, 2.2 ㎐, 2H), 3.68 - 3.47 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 11.0, 4.8 ㎐, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
실시예 284: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- {[3-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일) 페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00398
중간체 86으로 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 283과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H23FN6O에 대한 질량 계산치, 406.47; m/z 실측치, 407.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 11.33 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.82 - 2.71 (m, 10H), 2.30 (s, 6H).
실시예 285: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [3- 메톡시 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00399
3-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산으로 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 283과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H25N7O2에 대한 질량 계산치, 419.49; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.74 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.0 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.1 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 3.66 (ddd, J = 19.8, 12.1, 7.0 ㎐, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 11.0, 5.1 ㎐, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.28 (s, J = 20.1 ㎐, 6H).
실시예 286: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [3- 메톡시 -2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00400
단계 A: MeOH (30 mL) 중의 3-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴 (2.1 g, 11.2 mmol)에 2 M NaOH 수용액 (10 mL)을 첨가하였다. 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 결정될 때까지, 환류 하에 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, DCM (2X)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 2개의 생성물, 즉, 3-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산 및 3-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산의 혼합물을 야기하였으며, 이를 추가의 정제 없이, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-5-{[3-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤. 실시예 286을 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산 대체에, 3-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 및 3-플루오로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산의 혼합물을 사용하여, 실시예 283과 유사한 방식으로 제조하였으며, 이로써, 2개의 생성물, 즉, 실시예 286 및 실시예 287을 제공하였다. 실시예 286에 대한: MS (ESI) C22H23N7O2 질량 계산치, 419.49; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.87 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.0 ㎐, 1H), 7.00 (dd, J = 7.7, 1.1 ㎐, 1H), 6.29 (s, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 12.4, 6.1 ㎐, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
실시예 287: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [3- 플루오로 -2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00401
표제 화합물을 실시예 286의 단계 B로부터 분리하였다. MS (ESI) C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.45; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 3H), 3.23 (dd, J = 11.0, 5.0 ㎐, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
실시예 288: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [4- 메톡시 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00402
단계 A: (5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온. DMF (7.5 mL) 중의 2-벤질옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 (282 ㎎, 1.4 mmol), 4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산 (306 ㎎, 1.4 mmol) 및 TEA (0.21 mL, 1.5 mmol)의 혼합물에 HATU (583 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하였다. 그 다음, 수성층을 EtOAc (1X)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 잔류물을 제공하였다. 아질런트 프렙 시스템 (염기성)을 통한 정제에 의해, 327 ㎎ (58%)의 표제 화합물을 투명한 오일로 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): 7.79 (s, J = 6.5 ㎐, 2H), 7.50 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 9.2, 4.2 ㎐, 1H).
단계 B: (헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온. EtOH (20 mL) 및 AcOH (1 mL) 중의 (5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온을 H-큐브 장치를 사용하여, 50℃ 및 5000 kPa (50 bar)에서, 1 mL/분의 속도로, 2시간 동안 20 중량% Pd(OH)2/C 카트리지를 통해 계속 유동시켰다. 그 다음, 반응물을 농축시키고, 5% Na2CO3 (aq)로 중화시키고, CH2Cl2 (3X)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시켜 (Na2SO4), (헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온을 투명한 오일로 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3):7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 11.9, 8.1 ㎐, 1H), 2.94 (dt, J = 11.4, 5.7 ㎐, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 17.8, 14.3 ㎐, 1H), 2.56 (dd, J = 11.4, 3.9 ㎐, 1H).
단계 C: 2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-5-{[4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤. DMF (2.2 mL) 중의 (헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온 (185 ㎎, 0.4 mmol)에 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘 (61 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 플라스크가 실온으로 냉각되게 하고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세정하였다. 수성상을 EtOAc (1X)로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시켜 (Na2SO4), 오일을 제공하였다. 실리카 겔 (헥산 중의 15-75% EtOAc)을 통한 정제에 의해, 175 ㎎ (97%)의 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI) C22H25N7O2 질량 계산치, 419.49; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.73 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 5H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.6, 5.2 ㎐, 1H), 3.46 (dd, J = 11.6, 4.3 ㎐, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.33 (s, 6H).
실시예 289: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [4- 메톡시 -2-(1H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00403
중간체 54의 합성으로부터 수득된 4-메톡시-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산 및 4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조산의 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 283과 유사한 방식으로 제조하였다. 최종 화합물의 정제에 의해, 표제 화합물을 오일로 제공하였다. MS (ESI) C22H25N7O2 질량 계산치, 419.49; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.98 (s, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.77 (s, J = 4.1 ㎐, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.90 (s, J = 7.6 ㎐, 3H), 3.83 - 3.66 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 11.6, 4.7 ㎐, 1H), 3.22 (dd, J = 11.1, 7.3 ㎐, 1H), 2.99 - 2.76 (m, 3H), 2.28 (d, J = 16.2 ㎐, 6H).
실시예 290: 2 -(5- 플루오로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00404
ACN (1 mL) 중의 중간체 20 (86 ㎎, 0.30 mmol), 중간체 55 (44 ㎎, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.16 mL, 0.91 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 (헥산 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해, 표제 화합물 (82 ㎎, 69%)을 얻었다. MS (ESI): C20H20FN7O에 대한 질량 계산치, 393.17, m/z 실측치, 394.2 [M+1]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.06 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.09 - 2.88 (m, 3H), 2.37 (d, J = 2.5 ㎐, 3H).
실시예 291: 2 -(2- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-5- { [2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00405
중간체 20을 사용하고, 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘으로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C19H17ClFN7O에 대한 질량 계산치, 413.85; m/z 실측치, 414.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.01 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.70 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.13 - 2.88 (m, 3H).
실시예 292: 2 -(5- 플루오로피리미딘 -2-일)-5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00406
중간체 16으로 중간체 20을 대체하고, 2-클로로-5-플루오로피리미딘으로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C19H17F2N7O에 대한 질량 계산치, 397.39; m/z 실측치, 398.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 4.02 - 3.45 (m, 7H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 2H).
실시예 293: 2 -(5- 플루오로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00407
중간체 16으로 중간체 20을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H19F2N7O에 대한 질량 계산치, 411.42; m/z 실측치, 412.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.01 - 3.45 (m, 7H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.37 (d, J = 2.4 ㎐, 3H).
실시예 294: 2 -{[2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-(4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00408
중간체 16으로 중간체 20을 대체하고, 중간체 56으로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H24FN7O에 대한 질량 계산치, 421.48; m/z 실측치, 422.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 3.93 - 3.47 (m, 7H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.07 (s, 3H).
실시예 295: 2 -(4,5- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00409
중간체 16을 중간체 20으로 대체하고, 중간체 57을 중간체 55로 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.45; m/z 실측치, 408.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.99 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 4.02 - 3.46 (m, 7H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 296: 2 -{[2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00410
표제 화합물을 중간체 58의 합성으로부터 분리하였다. MS (ESI) C21H22FN7O2에 대한 질량 계산치, 423.45; m/z 실측치, 424.0. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 5.87 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 4.00 - 3.50 (m, 10H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 297: 2 -(4-에틸-6- 메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00411
중간체 58을 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘으로 대체하고, THF 중의 1.0 M EtMgBr을 Et2O 중의 3.0 M MeMgBr로 대체하여, 표제 화합물을 중간체 55와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H24FN7O에 대한 질량 계산치, 421.48; m/z 실측치, 422.0. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.01 - 3.50 (m, 7H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.31 (d, J = 1.6 ㎐, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 3H).
실시예 298: 2 -{[2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-[4-메틸-6-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00412
중간체 58로 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 대체하고, THF 중의 2.0 M iPrMgBr로 Et2O 중의 3.0 M MeMgBr을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 55와 유사한 방식으로 제조하였다. 3가지 생성물, 즉, 2-{[2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}-5-[4-메틸-6-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 2-[4-메틸-6-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]-5-{[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 및 2-{[5-(1-메틸에틸)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}-5-[4-메틸-6-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤이 이 반응에서 형성되었다. MS (ESI) C23H26FN7O에 대한 질량 계산치, 435.51; m/z 실측치, 436.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 4.01 - 3.49 (m, 7H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.32 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 6H).
실시예 299: 2 -[4- 메틸 -6-(1- 메틸에틸 )피리미딘-2-일]-5- { [2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00413
표제 화합물을 실시예 298의 합성으로부터 분리하였다. MS (ESI) C23H27N7O에 대한 질량 계산치, 417.52; m/z 실측치, 418.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.98 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 6H).
실시예 300: 2 -{[5-(1- 메틸에틸 )-2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카 보닐}-5-[4-메틸-6-(1-메틸에틸)피리미딘-2-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00414
표제 화합물을 실시예 298의 합성으로부터 분리하였다. MS (ESI) C26H33N7O에 대한 질량 계산치, 459.6; m/z 실측치, 460.3. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.84 - 7.72 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 2H), 6.32 - 6.25 (m, 1H), 3.92 - 3.31 (m, 7H), 3.16 - 2.70 (m, 5H), 2.31 (d, J = 4.7 ㎐, 3H), 1.28 - 1.14 (m, 12H).
실시예 301: 2 -(4- tert -부틸-6- 메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00415
중간체 58로 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 대체하고, THF 중의 1.0 M tBuMgBr로 Et2O 중의 3.0 M MeMgBr을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 55와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H28FN7O에 대한 질량 계산치, 449.54; m/z 실측치, 450.3. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.93 - 7.72 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 4.23 - 3.60 (m, 7H), 3.38 - 3.06 (m, 3H), 2.67 - 2.43 (m, 3H), 1.29 (s, 9H).
실시예 302: 2 -(4- 사이클로프로필 -6- 메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2- 플루오 로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00416
중간체 58로 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 대체하고, THF 중의 0.5 M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드로, Et2O 중의 3.0 M MeMgBr을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 55와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24FNO에 대한 질량 계산치, 433.49; m/z 실측치, 434.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.69 - 3.45 (m, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.95 - 0.88 (m, 2H).
실시예 303: 2 -{[2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보닐 }-5-(4-메틸-1,3,5-트라이아진-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00417
단계 A: tert-부틸 5-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트. 0℃에서, ACN(5 mL) 중의 2,4-다이클로로-1,3,5-트라이아진 (150 ㎎, 0.953 mmol)의 용액에 ACN (5 mL) 중의 중간체 15 (202 ㎎, 0.953 mmol) 및 DIPEA (0.33 mL, 1.91 mmol)의 용액을 적가하였다. 10분 후에, 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 희석하였다. 그 다음, 수성층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해, 목적 생성물을 백색 고체 (137 ㎎, 44%)로 얻었다. MS (ESI) C14H20ClN5O2에 대한 질량 계산치, 325.13; m/z 실측치, 326.1.
단계 B: tert-부틸 5-(4-메틸-1,3,5-트라이아진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트. 단계 A의 생성물로 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 대체하여, tert-부틸 5-(4-메틸-1,3,5-트라이아진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 중간체 55와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C15H23N5O2에 대한 질량 계산치, 305.18; m/z 실측치, 306.0.
단계 C: 2-(4-메틸-1,3,5-트라이아진-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤. tert-부틸 5-(4-메틸-1,3,5-트라이아진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 (43 ㎎, 0.142 mmol), DCM (1.4 mL) 및 TFA (0.71 mL)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 취하였다.
단계 D: 2-{[2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}-5-(4-메틸-1,3,5-트라이아진-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤. 단계 C의 생성물로 중간체 15를 대체하고, 중간체 12로 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 대체하여, 실시예 303을 중간체 59와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C19H19FN8O에 대한 질량 계산치, 394.41; m/z 실측치, 395.0. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.51 - 8.42 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 4.02 - 3.51 (m, 8H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 3H).
실시예 304: 2 -{[2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)페닐] 카보 닐}-5-(4-메틸-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00418
중간체 58 (137 ㎎, 0.254 mmol) 및 모르폴린 (1.3 mL)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (DCM 내지 8%의 MeOH 중의 2 M NH3/DCM)에 의해, 목적 생성물을 연황색 거품 (95 ㎎, 78%)으로 얻었다. MS (ESI) C24H27FN8O2에 대한 질량 계산치, 478.53; m/z 실측치, 479.3. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.77 - 5.72 (m, 1H), 3.99 - 3.47 (m, 13H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 305: 2 -{[2-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)페닐] 카보닐 }-5- (4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00419
단계 A: (2-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온. 단계 C에서 중간체 59로 실시예 303의 생성물을 대체하여, (2-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온을 실시예 303과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C15H17NO에 대한 질량 계산치, 283.14; m/z 실측치, 284.2.
단계 B: 2-{[2-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]카보닐}-5-(4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤. 단계 A의 생성물 (167 ㎎, 0.421 mmol), 중간체 56 (66 ㎎, 0.421 mmol) 및 DIPEA (0.29 mL, 1.68 mmol)를 마이크로파로 ACN (1.4 mL) 중에 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 아질런트 HPLC (염기성 시스템)를 사용하여 정제하여, 불순물이 섞인 물질을 얻었다. 이후에, 이 물질을 순상 크로마토그래피 (DCM 내지 8%의 MeOH 중의 2M NH3/DCM)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (49 ㎎, 29%)을 얻었다. MS (ESI) C22H25N7O에 대한 질량 계산치, 403.49; m/z 실측치, 404.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.16 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.16 (br s, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.05 (s, 3H).
실시예 306: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00420
중간체 23으로 중간체 15를 대체하고, 2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)벤조산으로 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 59와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H24N6O2에 대한 질량 계산치, 404.48; m/z 실측치, 405.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.10 (dd, J = 7.9 ㎐, 0.9 ㎐, 1H), 7.62 (td, J = 7.6 ㎐, 1.2 ㎐, 1H), 7.53 (td, J = 7.7 ㎐, 1.3 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6 ㎐, 1.0 ㎐, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
실시예 307: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00421
단계 A: (헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐)메탄온. 중간체 60 (100 ㎎, 0.252 mmol), DCM (2.5 mL), TFA (0.5 mL)를 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 도웩스 (Dowex) 550 A 수지로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 수지를 여과로 제거하고, 여액을 진공 하에 무색의 오일로 농축시켜, 이를 추가의 정제 없이, 다음 단계에서 취하였다. MS (ESI) C16H19N5O에 대한 질량 계산치, 297.16; m/z 실측치, 298.0.
단계 B: 2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤. 단계 A의 생성물로 중간체 20을 대체하고, 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘으로 중간체 55를 대체하여, 실시예 307을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H25N7O에 대한 질량 계산치, 403.21; m/z 실측치, 404.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
실시예 308: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00422
단계 A에서 중간체 61로 중간체 60을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H25N7O에 대한 질량 계산치, 403.21; m/z 실측치, 404.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 5H), 3.78 - 3.60 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.29 (s, 6H).
실시예 309: 2 -{[2-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)페닐] 카보닐 }-5-(4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00423
단계 A에서 중간체 62로 중간체 60을 대체하고, 단계 B에서 중간체 56으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H26N6O2에 대한 질량 계산치, 418.21; m/z 실측치, 419.3. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.09 (dd, J = 7.9 ㎐, 0.9 ㎐, 1H), 7.60 (td, J = 7.6 ㎐, 1.2 ㎐, 1H), 7.52 (td, J = 7.7 ㎐, 1.3 ㎐, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6 ㎐, 1.0 ㎐, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).
실시예 310: 2 -(5- 플루오로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00424
단계 A에서 중간체 62로 중간체 60을 대체하고, 단계 B에서 중간체 55로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H21FN6O2에 대한 질량 계산치, 408.17; m/z 실측치, 409.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.10 (dd, J = 7.9 ㎐, 0.9 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.61 (td, J = 7.6 ㎐, 1.3 ㎐, 1H), 7.53 (td, J = 7.7 ㎐, 1.3 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6 ㎐, 1.0 ㎐, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (d, J = 2.5 ㎐, 3H).
실시예 311: 2 -{[2-(1- 메틸 -1H-1,2,4- 트라이아졸 -3-일)페닐] 카보닐 }-5-(4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00425
단계 A에서 중간체 61로 중간체 60을 대체하고, 단계 B에서 중간체 56으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H27N7O에 대한 질량 계산치, 417.23; m/z 실측치, 418.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 5H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.06 (s, 3H).
실시예 312: 2 -(5- 플루오로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00426
단계 A에서 중간체 61로 중간체 60을 대체하고, 단계 B에서 중간체 55로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H22FN7O에 대한 질량 계산치, 407.19; m/z 실측치, 408.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.09 (dd, J = 7.5 ㎐, 1.5 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.35 (d, J = 2.5 ㎐, 3H).
실시예 313: 2-[5-{[2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘.
Figure pat00427
중간체 16으로 중간체 20을 대체하고, 2-클로로-4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘으로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H24FN7O에 대한 질량 계산치, 433.20; m/z 실측치, 434.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.49 (m, 5H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 2H).
실시예 314: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [3- 플루오로 -2-(3- 메틸 -1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00428
중간체 23으로 중간체 15를 대체하고, 중간체 63으로 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 59와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H23FN6O2에 대한 질량 계산치, 422.19; m/z 실측치, 423.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 6H).
실시예 315: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2- 플루오로 -6-(3- 메틸 -1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00429
중간체 23으로 중간체 15를 대체하고, 중간체 64로 2-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 중간체 59와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H23FN6O2에 대한 질량 계산치, 422.19; m/z 실측치, 423.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 6.32 - 6.23 (m, 1H), 3.99 - 3.46 (m, 7H), 3.27 - 2.95 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 6H).
실시예 316: 2 -(5- 클로로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00430
중간체 16으로 중간체 20을 대체하고, 중간체 65로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H19ClFN7O에 대한 질량 계산치, 427.13; m/z 실측치, 428.1. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.13 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.00 - 3.54 (m, 7H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 317: 2 -(5- 클로로 -4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00431
중간체 16으로 중간체 20을 대체하고, 중간체 66으로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H21ClFN7O에 대한 질량 계산치, 441.15; m/z 실측치, 442.1. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.00 - 3.73 (m, 3H), 3.70 - 3.46 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.42 (s, 6H).
실시예 318: 2 -(5- 클로로 -4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00432
단계 A에서 중간체 62로 중간체 60을 대체하고, 단계 B에서 중간체 66으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H23ClN6O2에 대한 질량 계산치, 438.16; m/z 실측치, 439.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.11 (dd, J = 7.6 ㎐, 1.2 ㎐, 1H), 7.62 (td, J = 7.6 ㎐, 1.2 ㎐, 1H), 7.54 (td, J = 7.6 ㎐, 1.2 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6 ㎐, 1.2 ㎐, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 9H).
실시예 319: 4-메틸-2-[5-{[2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐]카보닐}헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘.
Figure pat00433
단계 A에서 중간체 62로 중간체 60을 대체하고, 단계 B에서 2-클로로-4-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H26N6O2에 대한 질량 계산치, 430.21; m/z 실측치, 431.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.10 (dd, J = 7.9 ㎐, 0.9 ㎐, 1H), 7.61 (td, J = 7.6 ㎐, 1.3 ㎐, 1H), 7.53 (td, J = 7.6 ㎐, 1.3 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 7.6 ㎐, 1.0 ㎐, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H).
실시예 320: 2 -(5- 클로로 -4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00434
단계 A에서 중간체 61로 중간체 60을 대체하고, 단계 B에서 중간체 66으로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H24ClN7O에 대한 질량 계산치, 437.17; m/z 실측치, 438.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.41 (s, 6H).
실시예 321: 2 -(5- 클로로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00435
단계 A에서 중간체 61로 중간체 60을 대체하고, 단계 B에서 중간체 65로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H22ClN7O에 대한 질량 계산치, 423.16; m/z 실측치, 424.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.15 - 8.06 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 5H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).
실시예 322: 2 -(5-에틸-4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[2-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00436
단계 A에서 중간체 61로 중간체 60을 대체하고, 단계 B에서 중간체 67로 2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 307과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H29N7O에 대한 질량 계산치, 431.24; m/z 실측치, 432.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 5H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.52 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 323: 2 -{[3-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)피리딘-2-일] 카보닐 }-5-(4,5,6-트라이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00437
중간체 68로 중간체 20을 대체하고, 중간체 56으로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 계산하였다. MS (ESI) C21H24N8O에 대한 질량 계산치, 404.21; m/z 실측치, 405.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.62 (dd, J = 4.7 ㎐, 1.4 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3 ㎐, 1.4 ㎐, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 ㎐, 4.7 ㎐, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.07 (s, 3H).
실시예 324: 2 -(5- 클로로 -4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00438
중간체 68로 중간체 20을 대체하고, 중간체 66으로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H21ClN8O에 대한 질량 계산치, 424.15; m/z 실측치, 425.1. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.62 (dd, J = 4.7 ㎐, 1.4 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3 ㎐, 1.4 ㎐, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 ㎐, 4.7 ㎐, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 6H).
실시예 325: 2 -(5- 플루오로 -4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00439
중간체 68로 중간체 20을 대체하고, 중간체 69로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H21FN8O에 대한 질량 계산치, 408.18; m/z 실측치, 409.1. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.62 (dd, J = 4.7 ㎐, 1.4 ㎐, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3 ㎐, 1.4 ㎐, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 ㎐, 4.7 ㎐, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.33 (d, J = 2.6 ㎐, 6H).
실시예 326: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-(9H-플루오렌-4-일카보닐)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00440
9H-플루오렌-4-카복실산으로 3-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H21FN8O에 대한 질량 계산치, 410.52; m/z 실측치, 411.2. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 12.8, 7.9 ㎐, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 3H), 3.80 (dd, J = 12.8, 5.0 ㎐, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.11 (dtd, J = 12.5, 7.5, 4.9 ㎐, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.28 (s, 6H).
실시예 327: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤 로[3,4-c]피롤-2-일]-(5-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조[1,3]다이옥솔-4-일)-메탄온.
Figure pat00441
5-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산 (중간체 76)으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H23N7O3에 대한 질량 계산치, 433.47; m/z 실측치, 434.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.29 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.13 - 5.99 (m, 2H), 3.95 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.50 (m, 5H), 3.26 (ddd, J = 43.0, 10.7, 5.1 ㎐, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
실시예 328: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(8-[1,2,3]트라이아졸-2-일-나프탈렌-1-일)-메탄온.
Figure pat00442
8-[1,2,3]트라이아졸-2-일-나프탈렌-1-카복실산 (중간체 75)으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C2H25N7O에 대한 질량 계산치, 439.41; m/z 실측치, 440.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 8.00 (m, J = 11.0, 7.1, 2.7 ㎐, 2H), 7.80 (m, J = 51.6 ㎐, 2H), 7.69 - 7.49 (m, 4H), 6.31 (m, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.91 (m, J = 11.6, 7.7 ㎐, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 4H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.18 (m, J = 10.9, 5.9 ㎐, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.30 (m, J = 8.3 ㎐, 6H).
실시예 329: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(4-[1,2,3]트라이아졸-1-일-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure pat00443
4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)니코틴산 (중간체 81)으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H22N8O에 대한 질량 계산치, 390.40; m/z 실측치, 391.4 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.83 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 7.82 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.86 (ddd, J = 16.6, 12.3, 7.7 ㎐, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.56 (ddd, J = 16.5, 12.3, 4.8 ㎐, 2H), 3.35 (dt, J = 14.9, 7.7 ㎐, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 330: (5- tert -부틸-2- 메톡시 -페닐)-[5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00444
5-tert-부틸-2-메톡시벤조산으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H32N4O2에 대한 질량 계산치, 408.54; m/z 실측치, 409.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.34 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 12.7, 7.9 ㎐, 1H), 3.87 (dd, J = 11.6, 7.4 ㎐, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 11.0, 4.7 ㎐, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.28 (s, 9H).
실시예 331: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(1-[1,2,3]트라이아졸-2-일-나프탈렌-2-일)-메탄온.
Figure pat00445
1-[1,2,3]트라이아졸-2-일-나프탈렌-2-카복실산 (중간체 73)으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H25N7O에 대한 질량 계산치, 439.52; m/z 실측치, 440.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.02 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.56 (dddd, J = 14.9, 8.2, 6.9, 1.3 ㎐, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 11.6, 7.5 ㎐, 1H), 3.72 (ddd, J = 14.6, 12.2, 7.1 ㎐, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 11.0, 5.4 ㎐, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 3H), 2.31 (s, 6H).
실시예 332: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(3-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리딘-2-일)-메탄온.
Figure pat00446
3-[1,2,3]트라이아졸-2-일-피리딘-2-카복실산 (중간체 72)으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. 산의 정제 (이전 단계에서)로부터 과량의 아세트산이 여전히 남아 있었으며, 부산물로서 상당량의 아세트아미드가 형성되게 하였으며, 이를 표제 화합물에 부가적으로 분리하였다. MS (ESI) C20H22N8O에 대한 질량 계산치, 390.44; m/z 실측치, 391.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.62 (dd, J = 4.7, 1.3 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3, 1.3 ㎐, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3, 4.7 ㎐, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.92 (td, J = 12.5, 7.4 ㎐, 2H), 3.80 - 3.57 (m, 5H), 3.26 (dd, J = 10.8, 5.3 ㎐, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.30 (s, 6H).
실시예 333: (2- 브로모 -4,5- 다이메톡시 -페닐)-[5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00447
5-아세트아미도-2-브로모벤조산으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H25BrN4O3에 대한 질량 계산치, 461.35; m/z 실측치, 463.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.98 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.86 (d, J = 9.2 ㎐, 6H), 3.79 (dd, J = 11.6, 7.2 ㎐, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 11.5, 4.4 ㎐, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
실시예 334: (3,4- 다이하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]다이옥세핀 -6-일)-[5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00448
3,4-다이하이드로-2H-1,5-벤조다이옥세핀-6-카복실산으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H26N4O3에 대한 질량 계산치, 394.47; m/z 실측치, 395.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 6.99 (dd, J = 7.9, 1.9 ㎐, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.88 (dd, J = 7.4, 1.9 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.90 (ddd, J = 19.1, 12.1, 7.6 ㎐, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.7 ㎐, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.14 (d, J = 5.9 ㎐, 2H).
실시예 335: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-플루오로-2-(6-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00449
6-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 5-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 248과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.21; 실측치 432.2 [M+H]+.
실시예 336: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤 로[3,4-c]피롤-2-일]-(6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure pat00450
6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-1-일-니코틴산 (중간체 71)으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H24N8O에 대한 질량 계산치, 404.47; m/z 실측치, 405.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.45 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.26 (t, J = 3.9 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 12.6, 7.7 ㎐, 1H), 3.91 (dd, J = 11.6, 7.7 ㎐, 1H), 3.76 (dd, J = 11.6, 7.2 ㎐, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.51 (ddd, J = 16.0, 11.1, 5.9 ㎐, 2H), 3.15 (dt, J = 10.1, 5.1 ㎐, 1H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 337: (1- 브로모 -나프탈렌-2-일)-[5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00451
5-아세트아미도-2-브로모벤조산으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H23BrN4O에 대한 질량 계산치, 451.36; m/z 실측치, 451.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.29 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.85 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.64 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.77 (dt, J = 14.9, 7.4 ㎐, 2H), 3.66 (dd, J = 11.6, 5.0 ㎐, 1H), 3.51 (d, J = 52.5 ㎐, 2H), 3.18 (d, J = 65.6 ㎐, 2H), 2.98 (d, J = 21.2 ㎐, 1H), 2.30 (s, 6H).
실시예 338: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(3-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온.
Figure pat00452
3-메톡시-2-나프토산으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H26N4O2에 대한 질량 계산치, 402.49; m/z 실측치, 403.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.7, 7.9 ㎐, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.79 - 3.62 (m, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 11.1, 4.9 ㎐, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.30 (s, 6H).
실시예 339: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(8-[1,2,3]트라이아졸-2-일-나프탈렌-1-일)-메탄온.
Figure pat00453
1-[1,2,3]트라이아졸-1-일-나프탈렌-2-카복실산 (중간체 74)으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H25N7O에 대한 질량 계산치, 439.52; m/z 실측치, 440.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.08 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 11.6, 7.3 ㎐, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 11.2, 7.1 ㎐, 1H), 3.49 (dd, J = 11.5, 3.8 ㎐, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 11.2, 4.9 ㎐, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.29 (s, 6H).
실시예 340: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일]-(1-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄온.
Figure pat00454
1-메톡시-2-나프토산으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H26N4O2에 대한 질량 계산치, 402.49; m/z 실측치, 403.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.84 (dt, J = 6.2, 2.6 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 4H), 3.91 (dd, J = 11.5, 7.5 ㎐, 1H), 3.80 - 3.55 (m, 4H), 3.48 (dd, J = 11.5, 4.6 ㎐, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.30 (s, 6H).
실시예 341: (4,5- 다이메톡시 -2-[1,2, 3]트라이아졸 -1-일-페닐)-[5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00455
2,3-다이메톡시-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일-벤조산 (중간체 78)으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H27N7O3에 대한 질량 계산치, 449.51; m/z 실측치, 450.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.95 (d, J = 1.6 ㎐, 6H), 3.74 (ddd, J = 29.3, 15.1, 7.9 ㎐, 3H), 3.46 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 3.28 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 3.14 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 2.29 (s, 6H).
실시예 342: (4,5- 다이메톡시 -2-[1,2, 3]트라이아졸 -2-일-페닐)-[5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-메탄온.
Figure pat00456
2,3-다이메톡시-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산 (중간체 77)으로 6-메틸-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-니코틴산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 275와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C23H27N7O3에 대한 질량 계산치, 449.51; m/z 실측치, 450.3 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.70 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (dt, J = 11.6, 7.6 ㎐, 2H), 3.65 (dd, J = 12.5, 4.1 ㎐, 2H), 3.55 (dd, J = 11.5, 5.2 ㎐, 1H), 3.44 (dd, J = 11.6, 3.8 ㎐, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.85 (d, J = 24.5 ㎐, 2H), 2.30 (s, 6H).
실시예 343: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00457
4-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 5-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 248과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.21; m/z 실측치, 432.2 [M+H]+ .
실시예 344: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-프로폭시피리딘-2-일)메탄온.
Figure pat00458
표제 화합물을 중간체 23 및 2-프로폭시니코틴산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H27N5O2 질량 계산치, 381.48; m/z 실측치, 382.0 [M+H]+ . 1H NMR (CD3OD): 8.47 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 5.5 ㎐, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.54 (s, 6H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
하기의 예측예를 이전의 실시예에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 345: (3- 프로폭시피리딘 -2-일)(5- (5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00459
MS (ESI) C20H23F3N5O2에 대한 질량 계산치, 421.17.
실시예 346: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-플루오로-2-(3-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00460
3-플루오로-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 5-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 248과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 435.19; 실측치, 436.2 [M+H]+.
예측예 347 및 348을 이전의 실시예에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 347: (3- 프로폭시피리딘 -2-일)(5- (퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00461
MS (ESI) C23H25N5O2에 대한 질량 계산치, 403.20.
실시예 348: 2 -(5- ([1,1'-바이페닐]-2-일설포닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)퀴녹살린.
Figure pat00462
표제 화합물을 바이페닐설포닐클로라이드 및 중간체 35를 사용하여 합성할 수 있다. MS (ESI) C26H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 456.16.
실시예 349: 2 -[(2,6- 다이메톡시페닐 ) 카보닐 ]-5- [5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00463
표제 화합물을 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 및 2,6-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H22F3N3O3 질량 계산치, 421.42; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+ . 1H NMR (CD3OD): 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 4.03-3.48 (m, 14H), 3.28-3.22 (m, 2H).
실시예 350: (2,6- 다이메톡시페닐 )(5- (5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00464
예측적 표제 화합물을 5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 및 2,6-다이메톡시벤조산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 합성할 수 있다. MS (ESI) C20H21F3N4O3에 대한 질량 계산치, 422.16.
실시예 351: (2,6- 다이메톡시페닐 )(5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00465
표제 화합물을 중간체 23 및 2,6-다이메톡시벤조산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H26N4O3 질량 계산치, 382.47; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+ . 1H NMR (CD3OD): 7.38 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.81-6.70 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.55 (m, 4H), 3.27-3.13 (m, 3H), 2.53 (s, 6H).
실시예 352: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-메틸푸란-2-일)메탄온.
Figure pat00466
3-메틸푸란-2-카복실산으로 3-플루오로-2-[1,2,3]트라이아졸-2-일-벤조산을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C18H22N4O2에 대한 질량 계산치, 326.17. m/z 실측치, 327.2 [M+H]+ .
실시예 353: 2 -[(3- 메틸푸란 -2-일) 카보닐 ]-5- [5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00467
표제 화합물을 2-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 및 3-메틸푸란-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C18H18F3N3O2 질량 계산치, 365.36; m/z 실측치, 366.0 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 8.39 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.39 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.32 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.17 (brs, 1H), 3.94 (brs, 1H), 3.81 (brs, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.50 (br s, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 354: (3- 메틸푸란 -2-일)(5- (5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00468
예측적 표제 화합물을 5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 및 3-메틸푸란-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사하게 제조할 수 있다. MS (ESI) C17H17F3N4O2에 대한 질량 계산치, 366.13.
실시예 355: (3- 메틸푸란 -2-일)(5- (퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00469
표제 화합물을 중간체 35 및 3-메틸푸란-2-카복실산을 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C20H20N4O2에 대한 질량 계산치, 348.16; m/z 실측치, 349.0 [M+H]+ .
실시예 356: 2 -([1,1'- 바이페닐 ]-2- 일설포닐 )-5- (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00470
표제 화합물을 바이페닐설포닐클로라이드 및 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ESI) C24H22F3N3O2S에 대한 질량 계산치, 473.14; m/z 실측치, 474.1 [M+H]+ .
실시예 357: 2 -([1,1'- 바이페닐 ]-2- 일설포닐 )-5- (5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00471
예측적 표제 화합물을 바이페닐설포닐클로라이드 및 5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ESI) C23H21F3N4O2S에 대한 질량 계산치, 474.13.
실시예 358: 2 -([1,1'- 바이페닐 ]-2- 일설포닐 )-5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00472
표제 화합물을 바이페닐설포닐클로라이드 및 4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) C24H26N4O2S에 대한 질량 계산치, 434.18; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+ .
실시예 359: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- ((2-메톡시페닐)설포닐)옥타하이드로피롤로 [3,4-c]피롤.
Figure pat00473
표제 화합물을 2-메톡시페닐)설포닐클로라이드 및 중간체 23을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) C19H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 388.16; m/z 실측치, 389.2 [M+H]+ .
실시예 360: 2 -((2- 메톡시페닐 ) 설포닐 )-5- (5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00474
예측적 표제 화합물을 2-메톡시페닐)설포닐클로라이드 및 5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ESI) C18H19F3N4O3S에 대한 질량 계산치, 428.11.
실시예 361: 2 -((2- 메톡시페닐 ) 설포닐 )-5- (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일) 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00475
표제 화합물을 2-메톡시페닐)설포닐클로라이드 및 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) C19H20F3N3O3S에 대한 질량 계산치, 427.12; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+ .
실시예 362: 2 -(5- ((2-메톡시페닐)설포닐)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일)퀴녹살린.
Figure pat00476
표제 화합물을 2-메톡시페닐)설포닐클로라이드 및 중간체 35를 사용하여 제조하였다. MS (ESI) C21H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 410.14; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+ .
예측예 363 내지 365는 이전에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 363: (3,6'- 다이메틸 -[2,3'- 바이피리딘 ]-2'-일)(5- (퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00477
MS (ESI) C27H26N6O에 대한 질량 계산치, 450.22.
실시예 364: (3,6'- 다이메틸 -[2,3'- 바이피리딘 ]-2'-일)(5- (5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00478
MS (ESI) C27H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 468.19.
실시예 365: (3,6'- 다이메틸 -[2,3'- 바이피리딘 ]-2'-일)(5- (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00479
MS (ESI) C25H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 467.19.
실시예 366: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-플루오로-2-(피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00480
촉매 CuI의 첨가와 함께, (5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-플루오로-2-아이오도페닐)메탄온으로 (5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-플루오로-2-아이오도페닐)메탄온을 대체하고, 다이옥산으로 DME를 대체하고, 마이크로파로 30분 동안 130℃로 가열하여, 표제 화합물을 실시예 367과 유사한 방식으로 제조하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹군 다음, 농축시키고, RP 아질런트 HPLC 상에서 정제하고, 분획을 동결건조시켰다. MS (ESI) C24H24FN5O에 대한 질량 계산치, 417.20; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+.
실시예 367: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00481
(5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-플루오로-2-(피리딘-2-일)페닐)메탄온. (5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3-플루오로-2-아이오도페닐)메탄온 (51 ㎎, 0.11 mmol) 및 2-트라이부틸스탄난 피리딘 (57 ㎎, 0.13 mmol)을 합하고, 탈기된 DME에 용해시킨 다음, N2를 버블링시키면서 5분 동안 퍼지시켰다. 반응물을 Pd(PPh3)4로 처리한 다음, 밀봉된 용기 내에서 버블링시키면서 5분 동안 퍼지시킨 다음, 마이크로파로 90분 동안 160℃로 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 0-3.5 % NH3 MeOH/CH2Cl2와 함께 16 g SiO2에서 정제하였다. MS (ESI) C24H24FN5O에 대한 질량 계산치, 417.49; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (dddd, J = 8.2, 5.6, 2.8, 1.2 ㎐, 1H), 7.37 (td, J = 7.9, 5.5 ㎐, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (ddd, J = 9.0, 2.5, 1.5 ㎐, 1H), 7.11 (tdd, J = 8.4, 2.6, 1.0 ㎐, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.97 (dd, J = 12.7, 7.8 ㎐, 1H), 3.89 (dd, J = 11.5, 7.7 ㎐, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 11.5, 4.6 ㎐, 1H), 3.40 (dd, J = 10.9, 5.4 ㎐, 1H), 3.07 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.30 (s, 6H).
실시예 368: [2,3'- 바이피리딘 ]-2'-일(5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00482
표제의 예측예를 이전에 기재된 바와 같은 절차에 따라 합성할 수 있다. MS (ESI) C23H24N6O에 대한 질량 계산치, 400.48
실시예 369: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(4-플루오로-2-(옥사졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00483
2-(트라이-N-부틸스타닐)옥사졸로 2-트라이부틸스탄난 피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 248과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H22FN5O2에 대한 질량 계산치, 407.18; 실측치, 408.2 [M+H]+.
실시예 370: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(6-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00484
6-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 2-트라이부틸스탄난 피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 367과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.51; m/z 실측치, 432.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.60 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, J = 13.8, 4.5 ㎐, 2H), 7.05 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.84 - 3.73 (m, J = 20.1, 12.0, 7.6 ㎐, 2H), 3.67 (dd, J = 11.5, 7.0 ㎐, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.40 (t, J = 13.3 ㎐, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 10.8, 5.7 ㎐, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 371: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00485
표제 화합물을 실시예 367과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.51; m/z 실측치, 432.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.37 (d, J = 40.0 ㎐, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (td, J = 7.9, 5.3 ㎐, 1H), 7.23 - 7.04 (m, J = 19.5, 9.7 ㎐, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.96 - 3.45 (m, 6H), 3.46 - 3.19 (m, J = 11.6, 7.6 ㎐, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.23 (s, 3H).
실시예 372: (2-(3- 클로로피리딘 -2-일)-3- 플루오로페닐 )(5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00486
표제 화합물을 실시예 367과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H23ClFN5O에 대한 질량 계산치, 451.93; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.51 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 28.1, 8.0 ㎐, 1H), 7.45 (td, J = 7.9, 5.3 ㎐, 1H), 7.25 - 7.14 (m, J = 10.6, 7.7 ㎐, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 - 3.59 (m, J = 23.3, 9.8 ㎐, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 33.2, 12.0 ㎐, 2H), 3.37 - 3.11 (m, J = 59.6 ㎐, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
실시예 373: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00487
표제 화합물을 실시예 367과 유사한 방식으로 계산하였다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.51; m/z 실측치, 432.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.44 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, J = 2.7, 1.1 ㎐, 2H), 6.99 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 11.5, 7.3 ㎐, 1H), 3.69 (ddd, J = 8.7, 7.1, 2.1 ㎐, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 12.6, 4.3 ㎐, 1H), 3.40 (dd, J = 10.9, 4.2 ㎐, 1H), 3.25 (dd, J = 11.0, 5.1 ㎐, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 6H).
실시예 374: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00488
표제 화합물을 실시예 367과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.51; m/z 실측치, 432.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.42 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 11.5, 7.3 ㎐, 1H), 3.76 - 3.67 (m, J = 11.3, 7.2, 4.3 ㎐, 2H), 3.58 - 3.39 (m, 4H), 3.28 (dd, J = 10.9, 4.8 ㎐, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.31 (s, 9H).
실시예 375: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(3-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00489
3-플루오로-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 2-트라이부틸스탄난 피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 367과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 435.48; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.45 (dt, J = 4.6, 1.5 ㎐, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.85 - 3.60 (m, 5H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 10.9, 4.4 ㎐, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.31 (s, 6H).
실시예 376: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(옥사졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00490
2-(트라이-N-부틸스타닐)옥사졸로 2-트라이부틸스탄난 피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 367과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H22FN5O2에 대한 질량 계산치, 407.45; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.6, 0.9 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 11.6, 4.4 ㎐, 1H), 3.45 (dd, J = 10.9, 7.5 ㎐, 1H), 3.11 (dd, J = 10.9, 5.4 ㎐, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.30 (s, 6H).
실시예 377: 2 -(5- 플루오로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)-5- { [4- 메톡시 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00491
ACN (1 mL) 중의 (헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온 (실시예 288 - 단계 B, 33 ㎎, 0.10 mmol), 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘 (중간체 55, 15 ㎎, 0.10 mmol) 및 DIPEA (54 ㎕, 0.3 mmol)를 마이크로파 반응기에서 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC (아질런트, 염기성)를 통해 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다. MS (ESI) C21H22FN7O2 질량 계산치, 423.45; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 8.06 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 5H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 11.4, 5.2 ㎐, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 3H), 2.37 (t, J = 4.9 ㎐, 3H).
실시예 378: 2 -(5- 클로로 -4- 메틸피리미딘 -2-일)-5- { [4- 메톡시 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00492
표제 화합물을 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘 대신에 2,5-다이클로로-4-메틸피리미딘 (중간체 65)을 사용하여, 실시예 377과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H22ClN7O2 질량 계산치, 439.91; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 8.13 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.51 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J = 20.6, 10.3 ㎐, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 5H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 3.08 - 2.87 (m, 3H), 2.44 (s, J = 11.6 ㎐, 3H).
실시예 379: 2 -(5- 플루오로 -4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [4- 메톡시 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00493
표제 화합물을 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘 대신에 2-클로로-5-플루오로-4,6-다이메틸피리미딘 (중간체 69)을 사용하여, 실시예 377과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H24FN7O2 질량 계산치, 437.48; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.74 (s, 2H), 7.50 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 5H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 11.5, 5.2 ㎐, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 3H), 2.32 (d, J = 6.7 ㎐, 6H).
실시예 380: 2 -(4,5- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [4- 메톡시 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00494
표제 화합물을 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘 대신에 2-클로로-4,5-다이메틸피리미딘 (중간체 57)을 사용하여 실시예 377과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H25N7O2 질량 계산치, 419.49; m/z 실측치, 420.1 [M+H]+ . 1H NMR (CDCl3): 7.99 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.5 ㎐, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 5H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 11.4, 5.2 ㎐, 1H), 3.42 (dd, J = 11.4, 4.2 ㎐, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.07 - 2.85 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
실시예 381: 2 -[(3- 프로폭시피리딘 -2-일) 카보닐 ]-5- [5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일] 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00495
표제 화합물을 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤 및 2-프로폭시니코틴산을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C21H23F3N4O2 질량 계산치, 420.40; m/z 실측치, 421.1 [M+H]+ . 1H NMR (CD3OD): 8.31 (s, 2H), 8.19 (dd, J = 9.6, 2.3 ㎐, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.26 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.07-3.93 (m, 3H), 3.79-3.60 (m, 4H), 3.44-3.35 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 382: 2 -{4,6- 비스[( 2 H 3 )메틸]( 2 H)피리미딘 -2-일}-5- { [2- 플루오로 -6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00496
DCM (2.6 mL) 중의 중간체 91 (150 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 중간체 12 (55 ㎎, 0.26 mmol)에 이어서, EDCI (76 ㎎, 0.4 mmol), HOBt (54 ㎎, 0.4 mmol) 및 TEA (0.15 mL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 추가량의 EDCI (76 ㎎, 0.4 mmol) 및 TEA (0.15 mL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가 24시간 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 (헥산 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해, 목적 생성물을 무색의 거품 (63 ㎎, 58%)으로 얻었다. MS (ESI): C21H15D7FN7O에 대한 질량 계산치, 414.23; m/z 실측치, 415.2 [M+1]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.01 - 3.50 (m, 7H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H).
실시예 383: 2 -{4,6- 비스[( 2 H 3 )메틸]( 2 H)피리미딘 -2-일}-5- { [3- 플루오로 -2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00497
중간체 63으로 중간체 12를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 382와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H16D7FN6O2에 대한 질량 계산치, 429.23; m/z 실측치, 430.2 [M+1]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 384: 2 -{4,6- 비스[( 2 H 3 )메틸]( 2 H)피리미딘 -2-일}-5- { [4- 메톡시 -2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00498
중간체 54로 중간체 12를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 382와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H18D7N7O2에 대한 질량 계산치, 426.25; m/z 실측치, 427.3 [M+1]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.73 (s, 2H), 7.50 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5 ㎐, 2.5 ㎐, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 5H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 3H).
실시예 385: 2 -(5-에틸-4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5- { [3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-2-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00499
중간체 68로 중간체 20을 대체하고, 중간체 67로 중간체 55를 대체하여, 표제 화합물을 실시예 290과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H26N8O에 대한 질량 계산치, 418.22; m/z 실측치, 419.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.62 (dd, J = 4.7 ㎐, 1.3 ㎐, 1H), 8.33 (dd, J = 8.3 ㎐, 1.4 ㎐, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3 ㎐, 4.7 ㎐, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.52 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 386: 2 -(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)-5-{[3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리딘-2-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤.
Figure pat00500
단계 A: 2-(메톡시카보닐)니코틴산. 2,3-피리딘카복실산 무수물 (2.32 g, 15.55 mmol)을 MeOH (11 mL)에 용해시키고, 14시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 백색 고체로 농축시켰으며, 이는 2-(메톡시카보닐)니코틴산 및 3-(메톡시카보닐)피콜린산의 혼합물이었다. 이러한 혼합물을 그대로 사용하였다. MS (ESI) C8H7NO4에 대한 질량 계산치, 181.04; m/z 실측치, 181.9.
단계 B: (E)-메틸 3-((((1-아미노에틸리덴)아미노)옥시)카보닐)피콜리네이트. 0℃에서, THF (7 mL) 중의 단계 A의 생성물 (250 ㎎, 1.38 mmol)에 에틸 클로로포르메이트 (0.17 mL, 1.38 mmol)에 이어서, TEA (0.29 mL, 2.07 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 아이스 배쓰를 제거하고, 2시간 후에, N-하이드록시아세트아미딘 (102 ㎎, 1.38 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 실온에서 14시간 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피 (헥산 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해, 목적하는 (E)-메틸 3-((((1-아미노에틸리덴)아미노)옥시)카보닐)피콜리네이트 (200 ㎎, 70%) 및 (E)-메틸 2-((((1-아미노에틸리덴)아미노)옥시)카보닐)니코티네이트 (60 ㎎, 18%)를 얻었다. MS (ESI) C10H11N3O4에 대한 질량 계산치, 237.08; m/z 실측치, 238.1. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.79 (dd, J = 4.8 ㎐, 1.6 ㎐, 1H), 8.28 (dd, J = 7.9 ㎐, 1.6 ㎐, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
단계 C: 3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피콜린산. 단계 B의 생성물 (180 ㎎, 0.76 mmol)에 t-BuOH (4 mL)에 이어서, NaOAc (94 ㎎, 1.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하여, 3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피콜린산 (60 ㎎, 39%)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 D: 2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-5-{[3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)피리딘-2-일]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤. DCM (3 mL) 중의 단계 C의 생성물 (60 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 중간체 23 (65 ㎎, 0.30 mmol)에 이어서, EDCI (85 ㎎, 0.44 mmol), HOBt (60 ㎎, 0.44 mmol) 및 TEA (0.08 mL, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 크로마토그래피 (DCM 내지 8%의 MeOH 중의 2 M NH3/DCM)에 의해, 목적 화합물을 무색의 거품 (49 ㎎, 41%)으로 얻었다. MS (ESI) C21H23N7O2에 대한 질량 계산치, 405.19; m/z 실측치, 406.2. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.82 - 8.75 (m, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 6H).
실시예 387: (5- (6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00501
표제 화합물을 마지막 단계에서 중간체 44 및 중간체 50을 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 476.16; m/z 실측치, 477.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) 8.74 (t, J = 12.5, 2H), 8.25 (d, J = 20.5, 1H), 7.65 (dd, J = 10.5, 8.4, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 3H), 3.97 - 3.74 (m, 3H), 3.73 - 3.52 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 11.1, 4.6, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 2H).
실시예 388: (5- (6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00502
표제 화합물을 마지막 단계에서 중간체 43 및 중간체 54를 사용하여 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22FN7O2에 대한 질량 계산치, 459.18; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) 8.97 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.59 (dd, J = 9.0, 4.7, 1H), 7.47 (ddd, J = 17.7, 9.5, 2.6, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.5, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 5H), 3.74 (ddt, J = 17.0, 11.6, 8.8, 3H), 3.64 - 3.33 (m, 2H), 3.12 - 2.93 (m, 3H).
실시예 389: (5- (6,7-다이플루오로퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤 로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00503
표제 화합물을 마지막 단계에서 중간체 44 및 중간체 54를 사용하여, 실시예 15와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H21F2N7O2에 대한 질량 계산치, 477.17; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) 8.26 (d, J = 14.7, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 10.6, 8.5, 1H), 7.49 (t, J = 7.1, 1H), 7.41 (dd, J = 11.4, 8.0, 1H), 7.33 (t, J = 6.7, 1H), 6.95 (dt, J = 8.4, 4.2, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 11.0, 3.5, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H).
실시예 390: (5- (6-(다이메틸아미노)피리미딘-4-일)헥사하이드로피롤 로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00504
표제 화합물을 (헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온 (실시예 288, 단계 B로부터의 생성물) 및 6-클로로-N,N-다이메틸피리미딘-4-아민을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) C22H26N8O2 질량 계산치, 434.49; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+.
실시예 391: (5- (6-(다이메틸아미노) -2- 메틸피리미딘 -4-일) 헥사하이드 로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00505
표제 화합물을 (헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온 (실시예 288, 단계 B로부터의 생성물) 및 6-클로로-N,N,2-트라이메틸피리미딘-4-아민을 사용하여 제조하였다. MS (ESI) C23H28N8O2 질량 계산치, 448.52; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+.
예측예 392 내지 398을 이전에 기재된 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 392: (5- (6-(다이메틸아미노) -2- 메틸피리미딘 -4-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00506
예측적 표제 화합물을 6-클로로-N,N,2-트라이메틸피리미딘-4-아민을 사용하여 합성할 수 있다. MS (ESI) C24H26FN7O에 대한 질량 계산치, 447.51
실시예 393: (5- (6-(다이메틸아미노)피리미딘-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00507
예측적 표제 화합물을 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산 및 6-클로로-N,N-다이메틸피리미딘-4-아민을 사용하여 합성할 수 있다. MS (ESI) C23H24FN7O 질량 계산치, 433.48
실시예 394: (3- 플루오로 -2-(피리미딘-2-일)페닐)(5- (5-플루오로-4,6-다이메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00508
예측적 표제 화합물을 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산 및 2-클로로-5-플루오로-4,6-다이메틸피리미딘을 사용하여 합성할 수 있다. MS (ESI) C23H22F2N6O 질량 계산치, 436.46
실시예 395: (5- (5-클로로-4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00509
예측적 표제 화합물을 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산 및 2,5-다이클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 사용하여 합성할 수 있다. MS (ESI) C23H22ClFN6O2 질량 계산치, 452.91
실시예 396: (5- (5-클로로-4-메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00510
예측적 표제 화합물을 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산 및 2,5-다이클로로-4-메틸피리미딘을 사용하여 합성할 수 있다. MS (ESI) C22H20ClFN6O 질량 계산치, 438.89.
실시예 397: (3- 플루오로 -2-(피리미딘-2-일)페닐)(5- (5-플루오로-4-메틸피리미딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00511
예측적 표제 화합물을 3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산 및 2-클로로-5-플루오로-4-메틸피리미딘을 사용하여 제조할 수 있다. MS (ESI) C22H20F2N6O 질량 계산치, 434.49.
실시예 398: (5- (4,5-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(3-플루오로-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00512
MS (ESI) C23H23FN6O 질량 계산치, 418.47
실시예 399: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(5-플루오로-2-(6-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00513
(5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(5-플루오로-2-아이오도페닐)메탄온으로 (5-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4-플루오로-2-아이오도페닐)메탄온을 대체하고, CuI의 첨가와 함께, 6-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 2-트라이부틸스탄난 피리미딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 248과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.21; m/z 실측치, 432.2 [M+1]+.
실시예 400: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(5-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00514
4-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 6-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 399와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.21; m/z 실측치, 432.2 [M+1]+.
실시예 401: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(5-플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00515
5-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 6-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 399와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.21; m/z 실측치, 432.2 [M+1]+.
실시예 402: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(5-플루오로-2-(3-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00516
3-플루오로-2-(트라이부틸스타닐)피리딘으로 6-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 399와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 435.19; m/z 실측치, 436.2 [M+1]+.
실시예 403: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(5-플루오로-2-(피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00517
2-트라이-N-부틸스타닐피리딘으로 6-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 399와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C24H24FN5O에 대한 질량 계산치, 417.20; m/z 실측치, 418.2 [M+1]+.
실시예 404: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(5-플루오로-2-(옥사졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00518
2-(트라이-N-부틸스타닐)옥사졸로 6-메틸-2-(트라이부틸스타닐)피리딘을 대체하여, 표제 화합물을 실시예 399와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI) C22H22FN5O2에 대한 질량 계산치, 407.18; 1H 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.04 (dd, J = 8.8, 5.3 ㎐, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.6 ㎐, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 12.6, 7.6 ㎐, 1H), 3.88 (dd, J = 11.6, 7.6 ㎐, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 10.8, 7.5 ㎐, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.29 (s, 6H).
예측예 405 내지 410을 이전에 기재된 절차를 사용하여 만들 수 있다.
실시예 405: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(6-플루오로-2-(6-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00519
MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.21;
실시예 406: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(6-플루오로-2-(4-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00520
MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.21;
실시예 407: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(6-플루오로-2-(5-메틸피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00521
MS (ESI) C25H26FN5O에 대한 질량 계산치, 431.21;
실시예 408: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(6-플루오로-2-(3-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00522
MS (ESI) C24H23F2N5O에 대한 질량 계산치, 435.19;
실시예 409: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(6-플루오로-2-(피리딘-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00523
MS (ESI) C24H24FN5O에 대한 질량 계산치, 417.20;
실시예 410: (5- (4,6-다이메틸피리미딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일)(6-플루오로-2-(옥사졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pat00524
MS (ESI) C22H22FN5O2에 대한 질량 계산치, 407.18;
실시예 411: (3,6'- 다이메틸 -[2,3'- 바이피리딘 ]-2'-일)(5- (퀴녹살린-2-일)헥사하이드로피롤로 [3,4-c]피롤-2(1H)-일)메탄온.
Figure pat00525
MS (ESI) C27H26N6O에 대한 질량 계산치, 450.22.
실시예 412: [5-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-2-일)- 헥사하이드로 - 피롤 로[3,4-c]피롤-2-일]-(2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온·HCl·1.65H 2 O.
Figure pat00526
실온에서, [5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온 (200 ㎎, 0.47 mmol) 및 IPA (1.5 mL)의 혼합물에, 6 M HCl( aq ) (83 ㎕, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 가온시킨 다음, 35℃로 천천히 냉각시켰다. 그 다음, 혼합물을 이전에 형성된 고체로 씨딩하였다 [씨드는 다음과 같이 형성되었다: 실온에서 [5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온 (200 ㎎, 0.47 mmol) 및 IPA (2 mL)의 혼합물에 IPA (100 ㎕, 0.5 mmol) 중의 5 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 균질하게 하고, 실온에서 3주 동안 교반하였다. 용매를 주위 분위기 하에서 증발되게 하였을 때 고체가 형성되었다]. 일단 씨딩하면, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3일 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, IPA (0.5 mL)로 세정하였다. 그 다음, 고체를 진공 오븐에서 2시간 동안 45℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (201.9 ㎎, 91%). 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6): 8.16 (s, 0.8H), 8.05 (s, 1.2H), 7.83 (d, J = 8.2, 0.4H), 7.79 (d, J = 8.2, 0.6H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.71 (bs, 1H), 4.0-3.4 (m, 7H), 3.25 - 2.96 (m, 3H), 2.48 - 2.33 (m, 6H). C21H22FN7O·HCl·1.65H2O에 대한 분석 계산치 C, 53.25; H, 5.60; N, 20.70; Cl, 7.49; 실측치 C, 53.54; H, 5.64; N, 21.04; Cl, 7.10. 수분 계산치, 6.28%; 칼-피셔 적정에 의한 실측치, 6.32%.
생물학적 검정
인간 오렉신-1 및 오렉신-2 수용체에 대한 화합물의 시험관 내 친화성을 각각 [3H]SB SB674042 (1-(5-(2-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-일)-1-((S)-2-(5-페닐-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일메틸)-피롤리딘-1-일)-메탄온) (문헌[Langmead et al., British Journal of Pharmacology 2004, 141: 340-346]) 및 [3H]EMPA (N-에틸-2[(6-메톡시-피리딘-3-일)-(톨루엔-2-설포닐)-아미노]-N-피리딘-3-일메틸 아세트아미드) (문헌[Malherbe et al., British Journal of Pharmacology, 2009, 156(8), 1326-1341])를 사용하여, 경쟁적 방사성리간드 결합에 의해 결정하였다.
인간 오렉신-1 및 오렉신-2 수용체에서의 화합물의 시험관 내 기능적 길항작용은 칼슘 검정을 기초로 한 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR)를 사용하여 결정하였다.
인간 오렉신 1 수용체 방사성리간드 결합 연구
안정적으로 인간 오렉신 1 수용체를 발현하는 중국 난소 세포 (CHO) (진뱅크 (Genebank) 수탁 번호 NM_001526)를 150 ㎠ 조직 배양 플레이트 상에서 DMEM/F12 (집코 (Gibco), 카달로그 번호 11039), 10%FBS, 1X 페니실린/스트렙토마이신, 600 ㎍/mL G418 배지에서 컨플루언시 (confluency)까지 성장시키고, PBS 중의 5 mM EDTA (칼슘 및 마그네슘이 있는 하이클론 둘베코의 인산염 완충 염수 (HyClone Dulbecco's Phoshpate Buffered Saline) 1X, 카달로그 번호 SH30264.01, 이하에서는 간단히 PBS로 지칭)로 세정하고, 긁어서 50 ml 튜브 내로 넣었다. 원심분리 (2K xG, 4 ℃에서 10분) 후에, 상층액을 흡입하고, 펠렛을 동결시키고, -80 ℃에서 보관하였다. 세포를 50 mL당 1개의 정제의 프로테아제 억제제 칵테일 (cocktail) (로슈 (Roche), 카달로그 번호 11836145001)의 존재 하에 PBS에 재현탁화시켰다. 15 ㎝ 플레이트로부터의 각각의 세포 펠렛을 10 mL에 재현탁화시키고, 얼음에 보관하고, 반응에 첨가하기 전에 45초 동안 와류시켰다. 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에서의 경쟁적 결합 실험을 [3H]-SB674042 (모라베크 코포레이션 (Moravek Corporation), 비활성 = 35.3 Ci/mmol)를 사용하여 수행하고, PBS 중에 10 nM 농도로 희석하였다 (최종 4 nM). 화합물을 100% DMSO (아크로스 오르가닉스 (Acros Organics), 카달로그 번호 61042-1000)에서 용해시키고, 7개 농도의 범위에 걸쳐 시험하였다 (0.1 nM 내지 10 μM). 반응물 중의 DMSO의 최종 농도는 0.1% 이하이다. 전체 결합 및 비특이적 결합을 10 μM (1-(6,8-다이플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)-3-[4-(다이메틸아미노)페닐]우레아, CAS 등록 번호 288150-92-5)의 부재 및 존재 하에서 결정하였다. 각 반응의 전체 부피는 200 ㎕ (20 ㎕의 희석된 화합물, PBS 중에 희석된 80 ㎕의 [3H]-SB674042 및 100 ㎕의 세포 현탁액)이다. 반응을 실온에서 60분 동안 수행하고, 세포 채취기 (퍼킨엘머 필터메이트 (PerkinElmer Filtermate))를 사용하여, 0.3% 폴리에틸렌이민에 사전침지된 GF/C 필터 플레이트 (퍼킨엘머, 카달로그 번호 6005174)를 통한 여과에 의해 종결시켰다. 플레이트를 통해 30 ml PBS를 흡입시켜, 플레이트를 3회 세정하였다. 플레이트를 55 ℃ 오븐에서 60분 동안 건조시키고, 신틸레이션 (scintillation) 유체를 첨가하고, 방사능을 탑카운트 (Topcount) (패카드 (Packard))에서 측정하였다.
IC50 값 (즉, 방사성리간드에 대한 50%의 특이적 결합에 대해 경쟁하는데 필요한 비표지 화합물의 농도)을 S자형 용량-반응 곡선에 대한 핏(fit)과 함께, 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 소프트웨어 (그래프패드 프리즘 소프트웨어 인코포레이티드 (GraphPad Prism Software Inc.), San diego, CA)를 사용하여 계산하였다. 겉보기 Ki 값을 Ki = IC50/(1+C/Kd)로 계산하였으며, 여기서, C는 방사성리간드의 농도이고, Kd는 4 nM이다.
인간 오렉신 2 수용체 방사성리간드 결합 연구
인간 오렉신-2 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 (진뱅크 수탁 번호 NM_001526)을 150 ㎠ 조직 배양 플레이트에서, DMEM/F12 (집코, 카달로그 번호 11039)에서, DMEM, 10%FBS, 1X 페니실린/스트렙토마이신, 1X 피루브산나트륨, 1X HEPES, 600 ㎍/ml G418 배지에서 컨플루언시까지 성장시키고, PBS 중의 5 mM EDTA (칼슘 및 마그네슘이 있는 하이클론 둘베코의 인산염 완충 염수 1X, 카달로그 번호 SH30264.01, 이하에서는 간단히 PBS로 지칭)로 세정하고, 긁어서 50 ml 튜브 내로 넣었다. 원심분리 (2K xG, 4℃에서 10분) 후에, 상층액을 흡입하고, 펠렛을 동결시키고, -80℃에서 보관하였다. 세포를 50 mL당 1개의 정제의 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈, 카달로그 번호 11836145001)의 존재 하에 PBS에 재현탁화시켰다. 15 ㎝ 플레이트로부터의 각각의 세포 펠렛을 10 mL에 재현탁화시키고, 얼음에 보관하고, 반응에 첨가하기 직전에 45초 동안 와류시켰다. 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에서의 경쟁적 결합 실험을 [3H]-EMPA (모라베크 코포레이션 비활성 = 27 Ci/mmol)를 사용하여 수행하고, PBS 중에 20 nM 농도로 희석하였다 (최종 5 nM). 화합물을 100% DMSO (아크로스 오르가닉스, 카달로그 번호 61042-1000)에서 용해시키고, 7개 농도의 범위에 걸쳐 시험하였다 (0.1 nM 내지 10 μM). 반응물 중의 DMSO의 최종 농도는 0.1% 이하이다. 전체 결합 및 비특이적 결합을 10 μM (N-[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸]-N-메틸나프탈렌-1-카복사미드, CAS 등록 번호 1089563-88-1)의 부재 및 존재 하에서 결정하였다. 각 반응의 전체 부피는 200 ㎕ (20 ㎕의 희석된 화합물, PBS 중에 희석된 80 ㎕의 [3H]-EMPA 및 100 ㎕의 세포 현탁액)이다. 반응을 실온에서 60분 동안 수행하고, 세포 채취기 (퍼킨엘머 필터메이트)를 사용하여, 0.3% 폴리에틸렌이민에 사전침지된 GF/C 필터 플레이트 (퍼킨엘머, 카달로그 번호 6005174)를 통한 여과에 의해 종결시켰다. 플레이트를 통해 30 ml PBS를 흡입시켜, 플레이트를 3회 세정하였다. 플레이트를 55℃ 오븐에서 60분 동안 건조시키고, 신틸레이션 유체를 첨가하고, 방사능을 탑카운트 (패카드)에서 측정하였다. IC50 값 (즉, 방사성리간드에 대한 50%의 특이적 결합에 대해 경쟁하는데 필요한 비표지 화합물의 농도)을 S자형 용량-반응 곡선에 대한 핏과 함께, 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드 프리즘 소프트웨어 인코포레이티드, San diego, CA)를 사용하여 계산하였다. 겉보기 Ki 값을 Ki = IC50/(1+C/Kd)로 계산하였으며, 여기서, C는 방사성리간드의 농도이고, Kd는 2 nM이다.
인간 오렉신 1 수용체 Ca 2+ 동원 검정
인간 오렉신-1 수용체로 안정적으로 트랜스펙션된 (transfected) CHO 세포 (진뱅크 수탁 번호 NM_001526)를 DMEM/F12, 10% FBS, 1X 피루브산나트륨, 1X 페니실린-스트렙토마이신, 400 ㎍/ml G418에서 컨플루언시까지 성장시켰다. 세포를 50,000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 패카드 뷰플레이트 (Packard viewplate)에 씨딩하고, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 세포를 2.5 mM 프로베네시드와 함께 무-혈청 DMEM/F-12 중에서, 4 μM Ca2 + 염료 플루오(Fluo)-3AM과 함께 염료-로딩하고, 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 작용제 (오렉신 A, 10 nM) 자극 전에 30분 동안 화합물 (DMEM/F-12에서 희석)과 함께 사전-인큐베이션하였다. 리간드-유도된 Ca2 + 방출을 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR, 몰레큘러 디바이스즈 (Molecular Devices), Sunnyvale, CA)를 사용하여 측정하였다. 작용적 반응을 피크 형광 세기에서 기준 세기를 감산한 것으로 측정하였다. 최대 반응의 절반을 생성하는 작용제의 농도는 EC50 값으로 나타낸다. 길항능 값을 변경된 쳉-프루소프 보정을 사용하여 겉보기 pKB 값으로 전환하였다. 겉보기 pKB = - log IC50/1+[작용제 농도/EC50]. 데이터를 평균 ± S.E.M.으로 표현한다.
인간 오렉신 2 수용체 Ca 2+ 동원 검정
인간 오렉신-2 수용체를 내재적으로 발현하는 PFSK 세포를 RPMI1640, 10% FBS, 1X 페니실린-스트렙토마이신에서 컨플루언시까지 성장시켰다. 세포를 50,000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 패카드 뷰플레이트에 씨딩하고, 37 ℃, 5% CO2에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 세포를 2.5 mM 프로베네시드와 함께 무-혈청 DMEM/F-12 중에서, 4 μM Ca2 + 염료 플루오-3AM과 함께 염료-로딩하고, 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 작용제 (오렉신 B, 100 nM) 자극 전에 30분 동안 화합물 (DMEM/F-12에서 희석)과 함께 사전-인큐베이션하였다. 리간드-유도된 Ca2 + 방출을 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR, 몰레큘러 디바이스즈, Sunnyvale, CA)를 사용하여 측정하였다. 작용적 반응을 피크 형광 세기에서 기준 세기를 감산한 것으로 측정하였다. 최대 반응의 절반을 생성하는 작용제의 농도는 EC50 값으로 나타낸다. 길항능 값을 변경된 쳉-프루소프 보정을 사용하여 겉보기 pKB 값으로 전환하였다. 겉보기 pKB = - log IC50/1+[작용제 농도/EC50]. 데이터를 평균 ± S.E.M.으로 표현하며, NT의 명시는 시험하지 않았음을 의미한다.
Figure pat00527
Figure pat00528
Figure pat00529
Figure pat00530
Figure pat00531
분말 X-선 회절
[5-(4,6-다이메틸-피리미딘-2-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일]-(2-플루오로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일-페닐)-메탄온.
기준 화합물의 분말 X-선 회절을 실시간 다수의 스트립 X-선 검출 기술이 구비된 엑스셀러레이터 구리 검출기 (X'Celerator Cu detector)가 장착된 필립스 엑스퍼트 프로 (Philips X'PERT PRO)에서 수행하여, 도 1의 X-선 분말 패턴을 수득하였다. 샘플을 0.0167 °2θ의 단계 크기 및 29.8450 초의 단계당 시간에서, 4° 내지 40° 2θ에서 스캐닝하였다. 튜브 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA이었다. 샘플을 0 백그라운드 홀더 (background holder)에 두고, 스피닝 (spining) 단계에서 분석하였다.

Claims (5)

  1. 2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-5-{[4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 2-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-5-{[4-메톡시-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐]카보닐}옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤인 화합물.
  3. (a) 제1항 또는 제2항의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량; 및
    (b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는,
    수면-기상 주기의 장애, 불면증, 하지 불안 증후군, 비행시차증후군, 수면 방해 (disturbed sleep), 신경 장애에 대한 부차적인 수면 장애, 조증, 우울증, 조울증, 정신분열병, 통증 증후군, 섬유근육통, 신경병성 통증, 긴장증, 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 불안, 섬망 (delirium), 치매, 과체중 또는 비만 및 과체중 또는 비만과 관련된 병상, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 고지질혈증, 담석증, 협심증(앙기나, angina), 고혈압, 호흡곤란, 빈맥, 불임증, 수면무호흡, 요통 및 관절통, 정맥류, 골관절염, 부정맥, 협심증(angina pectoris), 급성 심부전, 궤양, 과민성 장 증후군, 설사 및 위식도 역류로 이루어진 군으로부터 선택되는 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상의 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는, 수면-기상 주기의 장애, 불면증, 하지 불안 증후군, 비행시차증후군, 수면 방해 (disturbed sleep), 신경 장애에 대한 부차적인 수면 장애, 조증, 우울증, 조울증, 정신분열병, 통증 증후군, 섬유근육통, 신경병성 통증, 긴장증, 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 불안, 섬망 (delirium), 치매, 과체중 또는 비만 및 과체중 또는 비만과 관련된 병상, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 고지질혈증, 담석증, 협심증(앙기나, angina), 고혈압, 호흡곤란, 빈맥, 불임증, 수면무호흡, 요통 및 관절통, 정맥류, 골관절염, 부정맥, 협심증(angina pectoris), 급성 심부전, 궤양, 과민성 장 증후군, 설사 및 위식도 역류로 이루어진 군으로부터 선택되는 오렉신 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상의 치료용 약제.
  5. 제4항에 있어서, 질환, 장애 또는 의학적 병상이 불면증인 약제.
KR1020177034281A 2009-10-23 2010-10-21 오렉신 수용체 조절제로서의 이치환된 옥타하이드로피롤로［3,4-ｃ］피롤 KR101859409B1 (ko)

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