TWI440463B - 原人蔘二醇型人蔘皂苷組合物及其用途 - Google Patents
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Description
本文中提供人蔘皂苷組合物及方法，其適用於降低乙醛濃度，預防或改善乙醛濃度升高之症狀，及降低由與醛接觸、例如暴露於來自環境來源之醛或來自活體內由攝取醇所產生之醛所引起之疾病或病症的風險。
本申請案主張於2008年1月24日申請之美國臨時申請案第61/023,310號之權利，該案之內容係以引用之方式併入本文中。
醛為對人及動物具有毒性作用之化學反應性物質。醛經由醛脫氫酶(ALDH)催化成為反應性較小之羧酸，該醛脫氫酶係由身體以原樣分泌或以結合物形式分泌(Lindahl,Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1992
,27,283-335)。存在多種形式之ALDH，包括諸如胞內ALDH1A1及線粒體ALDH1B1及ALDH2，其催化廣泛範圍之醛(Yoshida等人，Eur. J. Biochem. 1998
,251,
549-557；Vasiliou等人，Pharmacogenetics 1998
,9,
421-434)。
由於ALDH2對乙醛之親合力較高(Km
<5μM)，所以其在脫氫酶當中主要用於移除乙醛，乙醛例如為乙醇在人體內分解代謝之主要醛產物(Klyosov,Biochemistry 1996
,35,4457-4467；Kurys等人，J. Biol. Chem. 1989
,264,
4715-4721)。乙醛與諸如以下各者之急性症狀有關：面部潮紅、心跳過速、呼吸急促、眩暈、噁心、嘔吐及頭痛，且與例如以下各者之長期作用有關：上消化道癌症、乳癌、肝病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、高血壓及心肌梗塞之風險增加(參見Visap 等人，Gut 2004
,53,871-876；Yokoyama等人，Jpn. J. Clin. Oncol. 2003
,33(3),
111-121；Ohsawa等人，J. Hum. Genet. 2003
,48,
404-409；及本文中所引用之參考文獻)。具有對乙醛催化作用之活性降低之變異ALDH2(本文中稱作ALDH2*2)的人員當飲用通常不會誘發較普遍之ALDH2同功異型物攜帶者產生下列反應之少量乙醇時表現出醇相關敏感性，例如面部潮紅、心跳過速等(Goedde等人，Hum. Genet. 1992
,88,
344-346；Xiao等人，J. C1in. Invest. 1995
,96,
2180-2186)。
人群(尤其從事某些職業之彼等人群)對乙醛之暴露可經常發生。舉例而言，乙醛發現於煙草煙霧及汽車及柴油機廢氣中。其亦在(例如)加工食品之合成調味劑、薰蒸劑及室內空氣除臭劑之製造中使用或產生。木材、一些塑膠及一些硬質及軟質聚胺基甲酸酯發泡體燃燒產生乙醛(Ally1 Compounds,A1dehydes,Epoxides，and Peroxides.
IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans，第36卷。Lyon,France:International Agency for Research on Cancer，第369頁)。
適用於輔助活體內維持低醛含量之組合物及方法將有利於避免醛(諸如乙醛)之不合需要及有害的作用。
據報導人蔘萃取物具有尤其適用於治療癌症、增強醇自血液排除、調節醇脫氫酶及ALDH活性之特性(參見，例如Helms,Alternative Medicine Review 2004
,9(3),
259-274；Lee等人，Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology 1987 14,
543-546；Joo等人，Korean Biochem
.J
. 1977
,10(2),
109-120)。然而，不同人蔘植物種之活性成份可包括許多不同皂苷、多醣、類黃酮及揮發油。舉例而言，已鑑別出四十餘種不同人蔘皂苷(ginseng saponin/ginsenoside)，其被分為多種類型，包括原人蔘二醇(PPD)型、原人蔘三醇(PPT)型及齊墩果酸型(參見，例如Zhu等人，Chem
.Pham. Bull
. 2004
,52,995-998及Yu等人，Chem
.Pharm
.Bull
. 2007
,55(2),
231-235，該等文獻各自以引用之方式全部併入本文中)。此外，視諸如所用根部之年齡或類型及所應用之萃取方法之各種參數而定，人蔘萃取物之活性成份組成顯著不同(參見，例如美國專利第4,157,894號)。
在一態樣中，提供適於投與個體(例如人類)之人蔘皂苷組合物。該等人蔘皂苷組合物可(例如)包含一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷，諸如人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1、Rs2、R1、R4、F2等。
在某些實施例中，適於投與人類之人蔘皂苷組合物包含至少10%(w/w)、至少15%(w/w)、至少20%(w/w)、至少25%(w/w)、至少30%(w/w)、至少50%(w/w)、至少75%(w/w)、至少85%(w/w)、至少90%(w/w)或至少95%(w/w)之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。在某些實施例中，原人蔘二醇型人蔘皂苷為人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1或Rs2。在一些實施例中，原人蔘二醇型人蔘皂苷係選自Rb1、Rb2、Rc及Rd。
在某些實施例中，人蔘皂苷組合物基本上由一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷組成。在一些實施例中，人蔘皂苷組合物基本上由人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及/或Rd組成。
在一些實施例中，人蔘皂苷組合物為營養藥劑(nutraceu-tical)組合物。
在其他實施例中，人蔘皂苷組合物為醫藥組合物。
在其他實施例中，本文中所提供之人蔘皂苷組合物進一步包含麩醯胺酸或水飛薊素。
在另一態樣中，本文中提供包含包裝材料及如本文中所述之人蔘皂苷組合物的製品。
在一態樣中，本文中提供(例如)用於增加ALDH降低活體內醛濃度之催化速率的方法，或作為另一實例，用於預防、減輕或改善活體內醛濃度升高之症狀的方法。舉例而言，該醛可為乙醛。
在某些實施例中，提供用於增加個體之乙醛濃度降低速率的方法，其包含向有需要之個體投與一定量的人蔘皂苷組合物以便有效地使該個體之乙醛濃度降低速率相對於該個體在不存在人蔘皂苷組合物之情況下之乙醛濃度降低速率有所增加。
在某些實施例中，提供用於預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀的方法，其包含向有需要之個體投與一定量的人蔘皂苷組合物以便有效預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀。乙醛升高之症狀可例如為生理症狀，包括與飲用醇相關或可能與飲用醇相關之急性症狀，諸如面部潮紅，心率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混亂。
在一些實施例中，提供用於降低個體由暴露於乙醛所引起之疾病或病症之可能性或風險的方法，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷組合物以便有效增加該個體之乙醛分解代謝，從而降低該個體由暴露於乙醛所引起之疾病或病症之可能性或風險。舉例而言，暴露於乙醛可為飲用乙醇之結果。作為另一實例，暴露於乙醛可為暴露於個體外部環境中之乙醛的結果。
在一態樣中，本文中提供如本文中所提供之人蔘皂苷組合物的用途，其係用於增加ALDH降低活體內醛濃度之催化速率，或作為另一實例，用於預防、減輕或改善活體內醛濃度升高之症狀。
在某些實施例中，本文中提供如本文中所提供之(例如)包含至少10%(w/w)之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷之人蔘皂苷組合物的用途，其係用於製備達成以下作用之藥劑：a)增加個體之乙醛濃度降低速率；b)預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀；或c)降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之風險。
一般而言，本文中所用之術語及本文中所述之藥物化學、生物化學及藥理學方面之實驗室程序為此項技術中熟知且通常採用的。除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語一般具有與一般熟習本揭示案所屬之技術者通常所瞭解之含義相同之含義。在對於本文中所用之術語存在複數個定義之情況下，除非另外說明，否則以此部分中之彼等定義為準。
如本文中所用，術語「約」係指比經該術語修飾之值高或低10%以內之值。舉例而言，術語「約5%」意謂4.5%至5.5%之範圍。
術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、猴、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、豬、鹿、熊、大鼠、小鼠及其類似者。在較佳實施例中，該個體為人類。
如本文中所用，術語「治療」係指減輕或消除病症及/或其伴隨症狀的方法。
在某些實施例中，術語「預防」係指防止個體產生病症及/或其伴隨症狀的方法。在某些實施例中，術語「預防」係指降低個體產生病症及/或其伴隨症狀之可能性或風險的方法。
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之管理機構批准或列於美國藥典或其他公認藥典中可用於動物，且更特定而言用於人類。「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在一實施例中，各組份在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：其與醫藥調配物之其他成份相容，且適於與人類及動物之組織或器官接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理之利益/風險比相稱。(參見，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy
，第21版；Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients
，第5版；Rowe等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2005
；及Handbook of Pharmaceutical Additives
，第3版；Ash及Ash編，Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,
Gibson編，CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
如本文中所用，術語「組合物」意欲包括(例如)膳食補充劑、食品添加劑、營養藥劑、醫藥組合物及生理學上可接受之組合物等。應瞭解，在「組合物」中之人蔘皂苷(例如人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及/或Rd)亦存在於天然來源中之情況下，術語「組合物」不包括該組份之天然來源，但在某些實施例中，可涵蓋天然來源之經物理或化學改質或加工之形式，諸如天然來源之萃取物。
如本文中所用，術語「有效量」係指當(例如)與醛脫氫酶接觸時或(作為另一實例)當向個體投與時，足以產生合意或有益作用之人蔘皂苷組合物的量。在某些實施例中，人蔘皂苷組合物之「有效量」為例如使個體之乙醛濃度降低速率與在不存在人蔘皂苷組合物之情況下之乙醛濃度降低速率相比有所增加的量。在一些實施例中，「有效量」為(例如)預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀，或降低個體由乙醛暴露所引起之疾病或病症之可能性或風險的量。
如本文中所用，術語「症狀」可與「病徵」互換。因此，如本文中所用，「症狀」係指指示特定疾病或病症之身體狀況(例如Longman Dictionary of Contemporary English(1995).第三版)，該身體狀況可由罹患特定疾病或病症之個體偵測到或可由除該個體以外之人員在無來自該個體之言語資訊之情況下偵測到。
術語「缺陷型醛脫氫酶」或「缺陷型ALDH2」意指個體具有與在人類族群中最常見之ALDH2酶相比表現較小活性之ALDH2酶。ALDH2之酶活性可例如藉由如Xiao等人，J
.Clin. Invest. 1995
,96,
2180-2186中所述之醛脫氫酶活性檢定來測定。如本文中所用，具有「缺陷型醛脫氫酶」或「缺陷型ALDH2」之個體可(例如)包括為Goedde等人，Hum. Genet. 1992
,88,
344-346及Xiao等人，J. Clin. Invest. 1995
,96,
2180-2186(該等文獻以引用之方式全部併入本文中)中所述之ALDH2基因之變異ALDH2等位基因之純合或雜合攜帶者的彼等個體。
在一態樣中，本文中提供適於向個體投與之組合物，其包含一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷，例如人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1、Rs2、R1、R4、F2等。在一些實施例中，所提供之組合物基本上由原人蔘二醇型人蔘皂苷組成。在某些實施例中，所提供之組合物基本上由人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及/或Rd組成。
在不意欲受任何特定理論或限制約束之情況下，咸信原人蔘二醇型人蔘皂苷增加醛脫氫酶(ALDH)之活性，但(例如)原人蔘三醇人蔘皂苷一般不增加醛脫氫酶之活性。因而，在不意欲受任何特定理論或限制約束之情況下，咸信本文中所提供之人蔘皂苷組合物增加醛含量在活體內將以其他方式降低之速率。
在某些實施例中，本文中提供適於向人類投與之人蔘皂苷組合物，其包含至少10%(w/w)、至少15%(w/w)、至少20%(w/w)、至少25%(w/w)、至少30%(w/w)、至少50%(w/w)、至少75%(w/w)、至少85%(w/w)、至少90%(w/w)或至少95%(w/w)之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。在某些實施例中，一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷係選自由人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1及Rs2組成之群。在一些實施例中，一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷係選自Rb1、Rb2、Rc及Rd。
在一些實施例中，提供組合物，其中原人蔘二醇型人蔘皂苷與原人蔘三醇型人蔘皂苷之比率為約100：0至25：27或約75：25至約50：60。在所提供之人蔘皂苷組合物之某些實施例中，原人蔘二醇型人蔘皂苷與原人蔘三醇型之比率為約90:10、約80:20或約60:40。
在某些實施例中，人蔘皂苷組合物由非人蔘皂苷部份及人蔘皂苷部份組成，其中人蔘皂苷部份包含至少10%、15%、20%、25%、30%、50%、75%或95%(w/w)之原人蔘二醇型人蔘皂苷，例如Rb1、Rb2、Rc及Rd中之一或多者。在某些實施例中，人蔘皂苷部份由原人蔘二醇型人蔘皂苷(例如Rb1、Rb2、Rc及Rd中之一或多者)組成。非人蔘皂苷部份可例如包括一或多種賦形劑、媒劑、營養藥劑、食料、維生素、礦物質、膳食補充劑等，達到該等組份不包括人蔘皂苷之程度。
人蔘皂苷(包括諸如人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及Rd之原人蔘二醇型人蔘皂苷)之化學結構為熟習此項技術者所知(參見，例如Yu等人，Chem. Pharm. Bull. 2007
,55(2),
231-235；Court,「The Principal Active Chemicals inPanax
species」,Ginseng:The Genus Panax
(Court編，Harwood Academic Publishers,Amsterdam,The Netherlands,2000)中，該等文獻均以引用之方式全部併入本文中)。原人蔘二醇型人蔘皂苷可藉由此項技術中已知之任何方法獲得，該等方法包括例如自天然植物來源(例如人蔘，包括人蔘(Panax ginseng
)(亞洲人蔘或高麗人蔘)及西洋參(Panax quinquefolius
)(美國人蔘))及培養植物來源(包括人蔘培養物)純化(參見，例如Ginseng:The Genus Panax
(Court編，Harwood Academic Publishers,Amsterdam,The Netherlands,2000)及其中所引用之引文；Yua等人，Biochemical Engineering Journal 2002
,11,
211-215，該等文獻各自以引用之方式併入本文中)。包括人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及Rd之人蔘皂苷亦可自諸如ChromaDex Inc.、Irvine(California,USA)、Wako Pure Chemical Industries,Ltd.、Osaka(Japan)及Sigma-Aldrich(St. Louis,Missouri USA)之供應商購得。
舉例而言，獲得人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及/或Rd之程序通常包含對一或多種合適之人蔘物種進行水性或有機萃取，將所萃取之溶液蒸發至乾燥，繼而進行管柱層析、薄層層析及/或高效層析以獲得經純化之人蔘皂苷部份。用於萃取及純化植物萃取物之技術為熟習此項技術者所知，且可適用於藉由諸如下列文獻中所揭示之技術的技術來製備Rb1、Rb2、Rc或Rd中之各者或一或多者之混合物：美國專利第6,156,291號、美國專利第6,083,932號、美國專利第4,157,894號、美國專利第5,137,878號及美國專利第5,230,889號(該等文獻各自以引用之方式併入本文中)。Rb1、Rb2、Rc及Rd之分離及純化程序亦描述於(例如)Shibata等人，Economic and Medicinal Plant Research,
World Scientific,Philadelphia，第217-284頁，1985；美國專利第7,235,267號；Kawashima等人，J. Med. Pharmacol. Soc. Wakan-Yaku 1986
,3,
235-236及Oura等人，Journal of Biochemistry (Tokyo) 1975
,77(5),
1057-65(該等文獻各自以引用之方式併入本文中)中。
在多個實施例中，視所欲用途而定且不受限制，本文中所提供之組合物可呈膳食補充劑或營養藥劑之形式。舉例而言，在某些實施例中，提供包含或基本上由原人蔘二醇型人蔘皂苷組成的膳食補充劑或營養藥劑。在某些實施例中，該膳食補充劑或營養藥劑包含或基本上由人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1及/或Rs2中之一或多者組成。在一些實施例中，膳食補充劑或營養藥劑包含或基本上由人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及/或Rd中之一或多者組成。
一般而言，膳食補充劑係獨立於任何食品組合物而為個體食用，不同於食品添加劑在加工、製造、製備或輸送食品組合物期間或在食用前併入食品組合物中。除提供營養之外，膳食補充劑亦提供消費者治療性或預防性功能。如本文中所用，「營養藥劑(nutraceutical)」係指自通常與食品無關之天然來源諸如植物或植物產品(例如人蔘類之根)製備、分離或純化而欲投與個體以提供生理益處或預防或改善個體之病狀或病症的產品，亦即該營養藥劑提供營養益處(若有)以外之益處。
在多個實施例中，本發明之組合物通常包含一或多種可食用之填充劑或載劑。術語「可食用(consumable)」意謂一般適於或經聯邦政府或州政府之管理機構批准用於動物且更特別是人類食用之填充劑或載劑。在某些實施例中，術語「膳食補充劑」或「營養藥劑」之含義為如聯邦政府或州政府之管理機構(包括美國食品及藥物管理局)所定義之該等術語之含義。
如本文中所提供，該膳食補充劑或營養藥劑可用於降低個體之醛(例如乙醛)濃度，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷，以膳食補充劑或營養藥劑之形式，以有效降低個體之醛濃度。
亦如本文中所提供，膳食補充劑或營養藥劑可用於預防或改善個體之醛(例如乙醛)濃度升高之症狀，其包含向有需要之個體以膳食補充劑或營養藥劑之形式投與一定量之人蔘皂苷以便有效預防或改善個體之醛濃度升高之症狀。
在某些實施例中，膳食補充劑或營養藥劑可用於降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之風險，其包含向有需要之個體以膳食補充劑或營養藥劑之形式投與一定量之人蔘皂苷以便有效增加個體之乙醛分解代謝，其中乙醛為個體飲用乙醇之產物且其中增加乙醛之分解代謝降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之風險。
通常，如本文中所提供之膳食補充劑或營養藥劑意欲經口服用或食用。膳食補充劑或營養藥劑可呈固體形式或液體形式。
舉例而言，如本文中所提供之組合物(諸如膳食補充劑或營養藥劑)可為可復水之粉末，當其用諸如飲用水之液體復原時，可提供飲料。在另一實施例中，如本文中所提供之組合物可併入其他食料中，諸如(但不限於)烹調油、煎炸油、色拉油、人造奶油、蛋黃醬或花生醬。含有本發明之化合物之油可經乳化且用於多種水基食料(諸如飲料)中。因此，在一實施例中，本發明之組合物可為飲料，諸如(但不限於)強化礦質水、強化蒸餾水、果汁基飲料、牛奶冰淇淋攪合飲料(shake)、奶基飲料、乳製品基飲料、酸酪乳基飲料、碳酸水基飲料、酒精飲料、咖啡基飲料、綠茶基飲料、紅茶基飲料、穀物基飲料、大豆基飲料或基於植物萃取物之飲料。
除飲料之外，本發明之組合物亦可與例如糖漿、澱粉、穀物或穀物麵粉之其他食料組合。
在一實施例中，本文中所提供之人蔘皂苷組合物適於向個體經口投與。
在另一實施例中，本文中所提供之人蔘皂苷組合物為營養藥劑組合物且進一步包含生理學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑。
在某些實施例中，本文中提供組合物，其中如上文所述之人蔘皂苷組合物為醫藥組合物且進一步包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑。
醫藥載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。生理食鹽水溶液及右旋糖及甘油水溶液亦可用作液體載劑，尤其可用於可注射溶液。Remington：Science and Practice of Pharmacy
，第21版，Lippincott Williams ＆ Wilkins,Philadelphia PA(2005)及Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems
，第8版，Lippincott Williams ＆ Wilkins,Philadelphia PA(2004)中描述合適醫藥載劑之實例。
合適賦形劑為熟習藥學技術者所熟知，且合適賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。一特定賦形劑是否適於併入醫藥組合物中視此項技術中所熟知之多種因素而定，包括(但不限於)向患者投與劑型之方式及劑型中之特定活性成份。必要時，醫藥組合物亦可含有少量濕潤劑或乳化劑或pH值緩衝劑。
本文中所提供之組合物可(例如)涵蓋包含活性成份之無水醫藥組合物及劑型，因為水會促進一些化合物降解。
如本文中所提供之醫藥組合物經調配以與其預期投藥途徑相容。投藥途徑之實例包括(但不限於)非經腸投藥(例如靜脈內、皮內、皮下投藥)、經口投藥(例如吸入)、鼻內投藥及經皮(局部)投藥。在一特定實施例中，組合物係根據常規程序調配成適於向個體靜脈內、皮下、肌肉內、經口、鼻內或局部投與之醫藥組合物。在一較佳實施例中，醫藥組合物係根據常規程序調配以用於向人類經口投與。通常，用於靜脈內投與之組合物為於無菌等滲水性緩衝劑中之溶液。必要時，組合物亦可包括助溶劑及諸如利多卡因(lidocaine)之局部麻醉劑以減輕注射部位處之疼痛。劑型之實例包括(但不限於)：錠劑；囊片；膠囊，諸如軟彈性明膠膠囊；扁膠劑；片劑；***劑；分散液；栓劑；油膏；泥罨劑(泥敷劑)；糊劑；散劑；敷料；乳膏劑；膏藥；溶液；貼片；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠；適於向患者經口或經黏膜投與之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液及酏劑；適於向患者非經腸投與之液體劑型；及可復水以提供適於向患者非經腸投與之液體劑型之無菌固體(例如結晶或非晶形固體)。
一般而言，如本文中所提供之醫藥組合物之成份可個別地供給或混合在一起以單位劑型之形式供給，例如以於指示活性劑之量之密封容器(諸如安瓿或藥囊)中的乾燥凍乾粉或無水濃縮物形式供給。在組合物欲藉由輸注投與之情況下，其可用含有無菌醫藥級水或生理食鹽水之輸注瓶分配。在組合物藉由注射投與之情況下，可提供一安瓿無菌注射用水或生理食鹽水，以便在投與前可混合該等成份。
在某些實施例中，人蔘皂苷組合物(包括包含人蔘皂苷組合物之醫藥或營養藥劑組合物)可呈持續釋放調配物形式。持續釋放調配物之合適實例包括例如含有本文中所提供之人蔘皂苷組合物之固體疏水性聚合物半透性基質，該等基質係呈成形物品之形式，諸如膜或微囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙烯醋酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM
(由乳酸-乙醇酸共聚物及柳菩林(leuprolide acetate)組成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
在一些實施例中，如本文中所提供之組合物可呈單位劑型形式。單位劑型可例如為營養藥劑組合物或醫藥組合物。本發明之單位劑型包含預防或治療有效量之如上文所述之人蔘皂苷組合物及通常一或多種如上文所述之可食用及/或生理學上或醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在某些其他實施例中，單位劑型包含一定量的人蔘皂苷組合物以便有效降低個體之乙醛濃度，有效預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀或有效降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之風險。
本文中進一步提供包含一或多種降低活性成份分解速率之化合物之單位形式。該等化合物在本文中稱作「穩定劑」，包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑。
不同有效量可適用於不同條件。單位劑型可例如採用溶液、懸浮液、乳劑、錠劑、藥丸、膠囊、散劑、持續釋放調配物及其類似物之形式。經口調配物可包括標準載劑，諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。該等組合物及劑型將含有預防或治療有效量之較佳呈經純化形式之預防劑或治療劑，以及合適量之載劑，以便提供用於適當投與患者之形式。調配物應適合於投藥方式。在一較佳實施例中，單位劑型為無菌的且呈向個體、較佳人類投與之合適形式。
本發明之劑型之組成、形狀及類型通常將視其用途而變化。舉例而言，對於不同類型之疾病，預防及治療有效劑型可能不同。同樣，非經腸劑型可含有量小於用於治療相同疾病或病症之口服劑型的人蔘皂苷組合物。本發明所涵蓋之特定劑型互不相同的此等及其他方式應易於為熟習此項技術者所瞭解。參見，例如Remington:Science and Practice of Pharmacy
，第21版，Lippincott Williams ＆ Wilkins,Philadelphia PA(2005)；Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems
，第8版，Lippincott Williams ＆ Wilkins,Philadelphia PA(2004)。
在一實施例中，單位劑型為含有有效量之人蔘皂苷組合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之容器，較佳為無菌容器。
在一些實施例中，提供可使向個體投與人蔘皂苷組合物簡化之製品。本發明之典型製品包含人蔘皂苷組合物之單位劑型。
在一實施例中，製品包含包裝材料及人蔘皂苷組合物，其中該組合物為如本文中所述之醫藥組合物或營養藥劑組合物。
製品可進一步包含關於組合物之使用或其他資訊材料之標籤或印刷說明書，以告知營養師、醫師、技師、消費者、個體或患者如何適當增加個體之醛濃度降低、預防或改善個體之醛濃度升高之症狀或降低個體由與醛接觸(例如歸因於暴露於環境中之醛或歸因於由於攝取醇而在活體內產生醛)所引起之疾病或病症之可能性或風險。換言之，製品包括指示或建議包括(但不限於)實際劑量、監測程序及其他監測資訊之給藥方案的說明材料。
連同任何醫藥產品、膳食補充劑或營養藥劑一起包括於製品中之包裝材料及容器經設計以在儲存及運輸期間保護產品之穩定性。
本發明之製品可進一步包含適用於投與單位劑型之裝置。該等裝置之實例包括(但不限於)注射器、點滴袋、貼片及吸入器。
如本文中所提供之組合物可例如適於經口投與，且可經口食用之組合物(包括(但不限於)本發明之膳食補充劑或營養藥劑組合物)可以離散劑型呈現，諸如(但不限於)錠劑(例如可咀嚼錠劑)、囊片、膠囊及液體(例如調味糖漿)。該等劑型含有預定量之活性成份且可藉由熟習此項技術者所熟知之藥學方法製備。一般而言，參見Remington:Science and Practice of Pharmacy
，第21版，Lippincott Williams ＆ Wilkins,Philadelphia PA(2005)；Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems
，第8版，Lippincott Williams ＆ Wilkins,Philadelphia PA(2004)。
在其他實施例中，如本文中所提供之組合物可包含與一或多種活性劑組合之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。例示性活性劑可包括(例如)維生素、抗氧化劑、消炎劑、非類固醇消炎劑、抗組織胺劑及其類似物。在某些實施例中，組合型組合物包含與麩醯胺酸或水飛薊素(水飛薊(Slybum marianum
)或乳薊(milk thistle)之類黃酮複合物)組合之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。在某些實施例中，組合型組合物包含與阿司匹靈(aspirin)或布洛芬(ibuprofen)組合之一或多種原人蔘二醇型人蔘皂苷。
在某些實施例中，包含原人蔘二醇型人蔘皂苷及麩醯胺酸或水飛薊素或麩醯胺酸與水飛薊素兩者之組合型組合物可呈單位劑型形式。舉例而言，呈單位劑型形式之組合型組合物可包含約5mg至約500mg原人蔘二醇型人蔘皂苷、約50mg至約3g麩醯胺酸及/或約20mg至約800mg水飛薊素。該等單位劑型視情況可進一步包含一或多種稀釋劑、載劑、媒劑、穩定劑、調味劑或熟習此項技術者所知用於在製備(例如)營養藥劑或醫藥組合物時納入單位劑型中之其他組份。
在一態樣中，本文中提供使用人蔘皂苷(包括如上文所述之人蔘皂苷組合物)之方法。
在某些實施例中，所提供之方法包含向個體投與人蔘皂苷。該人蔘皂苷可為此項技術中已知之任何人蔘皂苷或人蔘皂苷組合。舉例而言，在所提供之方法中，人蔘皂苷可為原人蔘二醇型、原人蔘三醇型、齊墩果烷型及/或其他類型中之一或多者，如(例如)Court,「The Principal Active Chemicals inPanax
species」,Ginseng：The Genus Panax
(Court編，Harwood Academic Publishers,Amsterdam,The Netherlands,2000)(該文獻係以引用之方式全部併入本文中)中所述。
在一些實施例中，人蔘皂苷為原人蔘二醇型人蔘皂苷，諸如Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、Rg3、Rh2、Rs1及/或Rs2。在某些實施例中，人蔘皂苷為人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及Rd中之一或多者。
人蔘皂苷可以(例如)純或高度純化之人蔘皂苷或人蔘皂苷混合物形式，或以其組合物(例如包含載劑、稀釋劑、媒劑及/或賦形劑及其類似物)或如上文所述之營養藥劑、醫藥或其他組合物形式投與。
在某些實施例中，提供用於增加個體之醛濃度降低的方法，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以便有效地使該個體之醛濃度降低相對於未向該個體投與人蔘皂苷之情況有所增加。在一些實施例中，該醛為乙醛。
應瞭解，個體之醛來源可歸因於任何來源或因素，例如暴露於個體外部環境中所存在之醛或與之接觸，或暴露於(例如)因吸收(例如藉由攝取、經皮穿越、吸入等)醇而在個體體內代謝產生之醛或與之接觸。
舉例而言，在某些實施例中，該醛為因飲用乙醇而在活體內產生之乙醛。在一些實施例中，該醛係因攝取甲醇、防凍劑、乙二醇或其他醇而在活體內產生。
在一些實施例中，提供用於降低個體之醛濃度的方法，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以便有效降低個體之醛濃度。
如下文實例中所表明，且在不意欲受任何理論或機制限制之情況下，原人蔘二醇型人蔘皂苷增加醛脫氫酶(ALDH)之活性。因為醛脫氫酶通常存在於個體體內，所以本文中結合所提供之使用人蔘皂苷之方法所用的諸如「降低個體之醛濃度」及其類似短語之短語可(例如)意謂增加個體之醛降低速率。此外，如本文所提供之實例中所表明，且在不意欲受任何理論或機制限制之情況下，原人蔘二醇型人蔘皂苷降低醇脫氫酶之活性。因為醇脫氫酶通常存在於個體體內以便將醇催化成醛，所以本文中結合所提供之使用人蔘皂苷之方法所用的諸如「降低個體之醛濃度」及類似短語之短語可(例如)意謂預防或降低個體在不向其投與人蔘皂苷之情況下將出現之醛濃度。亦應瞭解，在不意欲受任何特定理論或限制約束之情況下，向個體投與之原人蔘二醇型人蔘皂苷可降低個體之醇脫氫酶活性且增加個體之醛脫氫酶活性。
在一些實施例中，提供用於預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀的方法，其包含向有需要之個體投與一定量的人蔘皂苷以便有效預防或改善個體之乙醛濃度升高之症狀。
在其他實施例中，本文中提供用於降低個體由攝取乙醇所引起之疾病或病症之可能性或風險的方法，其包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以便有效增加個體之乙醛分解代謝。乙醛可例如為個體飲用乙醇之產物，其中增加乙醛之分解代謝降低由個體攝取乙醇所引起之疾病或病症之可能性或風險。
在本文中所提供之方法之某些實施例中，該個體為人類。在某些實施例中，該個體具有改變之乙醇代謝。舉例而言，在一些實施例中，該個體具有降低之醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性。在其他實施例中，如上文所論述，該個體為ALDH2*2等位基因之純合或雜合攜帶者。
在某些實施例中，提供用於增加個體之乙醛分解代謝，從而降低個體之乙醛濃度之方法。
因而，應瞭解，該等方法可(例如)用於減輕乙醛之急性症狀之不適(諸如眩暈、心跳過速、面部潮紅、頭痛等)。
本文中所提供之方法亦可例如有利於將對乙醛濃度之暴露降至最低且從而降低與長期暴露於乙醛相關之疾病或病症發生之可能性或風險。
乙醛暴露可例如起因於飲用乙醇。在一些實施例中，乙醛為諸如(但不限於)香煙煙霧或暴露於個體外部環境中之乙醛的產物。
在某些實施例中，乙醛濃度升高之症狀包含面部潮紅、心率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混亂。
在某些實施例中，疾病或病症包含宿醉、酒精性胃炎或酒精誘發之肝損傷。
在某些實施例中，疾病或病症包含上呼吸消化道癌、消化道癌或乳癌。在另一實施例中，上呼吸消化道癌包含食道癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、頭部或頸部癌。在另一實施例中，消化道癌包含胃癌或結腸癌。
在某些實施例中，疾病或病症包含晚發型阿茲海默氏症、高血壓、心肌梗塞、帕金森氏症(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化及大腦局部缺血。
在某些實施例中，乙醛濃度係於個體之血液、唾液及/或組織中。
在某些實施例中，本文中所提供之方法降低個體內任何可為ALDH2受質之醛的濃度，該等方法包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以有效降低個體內該醛之濃度。
在某些實施例中，本文中所提供之方法預防或改善個體之醛濃度升高之症狀，其中該醛為ALDH2之受質，該等方法包含向有需要之個體投與一定量之人蔘皂苷以有效預防或改善個體之醛濃度升高之症狀。
在某些實施例中，提供用於增加個體之ALDH2活性之方法，該等方法包含投與一定量之人蔘皂苷以有效增加個體之ALDH2活性。
在某些實施例中，提供用於降低醇脫氫酶活性之方法。舉例而言，在一些實施例中，一種方法可包含向個體投與一定量之人蔘皂苷以有效降低該個體之醇脫氫酶活性。
在一些實施例中，提供包含向個體投與一定量之人蔘皂苷以有效增加ALDH活性及降低醇脫氫酶活性之方法。
在其他實施例中，提供與動物健康相關之方法。與飲用醇(包括防凍劑中之醇)相關之毒性對於動物可致命，甚至致死。舉例而言，在一些實施例中，提供包含向動物投與一定量之人蔘皂苷以有效增加動物之ALDH活性，降低動物之醇脫氫酶活性，或增加動物之ALDH活性且降低動物之醇脫氫酶活性之方法。該等方法可以例如減輕動物之醇症狀。醇可包括甲醇、乙醇、乙二醇、丁醇、異丙醇及其類似物。在一些實施例中，所提供之方法增加動物之醛降低速率。在一些實施例中，該等方法防止或降低動物自醇至醛之催化作用。
在某些實施例中，動物為哺乳動物。在一些實施例中，動物為伴侶動物、馴養動物、研究動物或家畜(例如狗、兔、大鼠、小鼠、豚鼠、貓、豬、綿羊、山羊、馬、牛及其類似者)或野生動物(例如猴、熊、鹿、海豹、水獺等)。
在上文所提供之方法中，所投與之人蔘皂苷之量應有效用於(例如)增加個體之醛濃度降低、預防或改善個體之醛濃度升高之症狀或降低個體由攝取醇所引起之疾病或病症之可能性或風險，該量將隨著對醛之暴露之性質及嚴重程度及投與人蔘皂苷之途徑而變化。頻率及劑量亦將根據每一個體或患者之特定因素而變化，諸如患者年齡、體重、反應及既往病史。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。合適方案可由熟習此項技術者考慮該等因素且遵循(例如)文獻中所報導及醫師桌上參考手冊(Physician's Desk Reference
，第57版，2003)中所推薦之劑量來選擇。
在本文中所提供之方法中，人蔘皂苷之例示性劑量包括每公斤個體重量總人蔘皂苷之毫克或微克量(例如，約1微克/公斤至約100毫克/公斤、約100微克/公斤至約5毫克/公斤或約1微克/公斤至約50微克/公斤)。一般而言，本文中所述之人蔘皂苷之日劑量範圍處於每日約0.01mg總人蔘皂苷至約1000mg總人蔘皂苷之範圍內。舉例而言，此等量可以一日一次之單一劑量形式或以一天內之分開劑量形式給予。在一實施例中，日劑量係分成相等劑量每日投與兩次。更通常，人蔘皂苷之劑量應在預期暴露於醛之前，或在暴露於醛之後投與，該對醛之暴露(例如)藉由個體表現醛暴露之急性症狀而變得明顯。
特定而言，日劑量範圍應為每日約5mg至約500mg，更特定而言，介於每日約10mg與約200mg之間。在處理個體之過程中，治療應以較低劑量(可能約1mg至約25mg)開始，且必要時，以單一劑量或分開劑量形式增加至每日約200mg至約1000mg，此視個體之整體反應而定。如一般熟習此項技術者將顯而易見，在一些狀況下，可能需要使用處於本文中所揭示之範圍以外之活性成份劑量。此外，如一般熟習此項技術者將容易地瞭解，應注意營養師、臨床醫師或主治醫師將知曉結合個別患者之反應及病狀如何及何時中斷、調整或結束治療。
在一些實施例中，在如本文中所提供之方法中，向個體投與之總人蔘皂苷之量為約5μg/kg、約50μg/kg、約100μg/kg、約150μg/kg、約250μg/kg、約500μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約25mg/kg、約50mg/kg、約75mg/kg、約100mg/kg或100mg/kg以上。在一些實施例中，所投與之總人蔘皂苷之劑量為每日每公斤個體體重約0.01mg至約10mg、約0.1mg至約30mg、約0.5mg至約50mg、約1.0mg至約60mg、約5.0mg至約80mg或約10mg至約100mg。
在某些實施例中，應在暴露於由於(但不限於)攝取乙醇而升高之醛含量之前約10min、約20min、約40min、約1h、約2h、約3h、約10h、約12h或約24h，向個體投與人蔘皂苷。
在某些實施例中，應在引起醛濃度升高之事件(諸如飲用乙醇)發生之同時，向個體投與人蔘皂苷。
在某些實施例中，應在暴露於由於(但不限於)攝取乙醇而升高之醛含量之後約10min、約20min、約40min、約1h、約2h、約3h、約6h或約12h，向個體投與人蔘皂苷。
在一實施例中，如由熟習此項技術者所確定，人蔘皂苷之投與進度根據個體需要包含單一或重複投與。
在某些實施例中，向個體投與人蔘皂苷與麩醯胺酸之組合。有待於向個體投與之麩醯胺酸之量通常處於(例如)每日約50毫克至約3公克、約150毫克至約1.5公克、約400毫克至約2公克，更通常約900毫克至約1.2公克或約1公克麩醯胺酸之範圍內。
在向個體投與人蔘皂苷與水飛薊素之組合之實施例中，每日向個體投與通常約20毫克至約800毫克，更通常約100毫克至約600毫克或約400公克之水飛薊素。
在一實施例中，經歷乙醛含量升高之個體已暴露於來自環境來源(諸如木材燃燒火焰、煙草煙霧、汽車或柴油機廢氣)之乙醛。
在一實施例中，經歷乙醛含量升高之個體為缺陷型醛脫氫酶之攜帶者。
在一實施例中，經歷乙醛含量升高之個體已飲用乙醇。
1.醇脫氫酶(ADH)活性
本實例表明一些但非所有人蔘皂苷降低醇脫氫酶(ADH)之催化活性。特定而言，發現原人蔘二醇型人蔘皂苷降低ADH活性而原人蔘三醇型人蔘皂苷對ADH活性無顯著作用。
人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re及Rg1係自ChromaDex Inc.,Irvine,California,USA獲得。將人蔘皂苷溶解於DMSO中以製備儲備溶液。在進行活性檢定之前，將多份人蔘皂苷儲備溶液稀釋於水性反應緩衝溶液中，且自其中獲取樣品且進行活性檢定。
藉由如Gibla及Gonzalex-Durante,J. Biochem. Biophys. Methods 1993
,26,
87-93(該文獻之內容係以引用之方式全部併入本文中)中所述之比色檢定量測ADH活性。
圖1
中所提供之結果展示個別人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re及Rg1對ADH活性之作用。圖2
提供原人蔘二醇Rb1、Rb2、Rc及Rd之平均作用與原人蔘三醇Re及Rg1之平均作用之比較。此等結果表明濃度大於約50μg/mL之原人蔘二醇型人蔘皂苷降低ADH活性。特定而言，人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及Rd降低ADH活性，而原人蔘三醇型人蔘皂苷Re及Rg1對ADH活性無顯著作用(圖1)
。與原人蔘三醇相比，原人蔘二醇使ADH活性平均降低大於20%(圖2)
。
2.醛脫氫酶(ALDH)活性檢定
本實例表明一些但非所有人蔘皂苷增加ALDH之催化活性。特定而言，發現原人蔘二醇型人蔘皂苷增加ALDH活性而原人蔘三醇型人蔘皂苷對ALDH活性無顯著作用。
製備如上文所述之人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re及Rg1於DMSO中之儲備溶液。ALDH係自Sigma-Aldrich(產品編號：A6338)獲得。根據供應商所提供之說明書，藉由添加測試物質加以修改，在活體外進行酶活性檢定，該添加係基於Bostian等人，Biochemical Journal 1978
,173,
773-786(該文獻之內容係以引用之方式全部併入本文中)中所述之檢定。此檢定量測經由ALDH催化還原所致之乙醛向乙酸之轉化。
圖3
中所提供之結果展示個別人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re及Rg1對ALDH活性之作用。圖4
提供原人蔘二醇Rb1、Rb2、Rc及Rd之平均作用與原人蔘三醇Re及Rg1之平均作用之比較。此等結果表明濃度大於約5μg/mL之原人蔘二醇型人蔘皂苷增加ALDH活性。特定而言，人蔘皂苷Rb1、Rb2、Rc及Rd增加ALDH活性，且原人蔘三醇型人蔘皂苷Re及Rg1對ALDH活性無顯著作用(圖3)
。與原人蔘三醇相比，原人蔘二醇使ALDH活性平均增加大於50%(圖4)
。
3.例示性人蔘皂苷組合物
本實例描述不同人蔘皂苷營養藥劑組合物之製備。
膠囊組合物之製備
實例A：
人蔘皂苷組合物500mg(Rb1 165mg、Rb2 40mg、Rc 250mg、Rd 45mg)、乳糖50mg、澱粉50mg、滑石2mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。
實例B：
人蔘皂苷(諸如Rb1 35mg)、乳糖50mg、澱粉50mg、滑石2mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合，且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。
實例C：
人蔘皂苷(諸如Rb2 10mg)、乳糖50mg、澱粉50mg、滑石2mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合，且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。
實例D：
人蔘皂苷組合物100mg(Rb1 25mg、Rb2 25mg、Rc 25mg、Rd 25mg)、麩醯胺酸400mg、乳糖50mg、澱粉50mg、滑石2mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。
實例E：
人蔘皂苷(諸如Rb1 35mg)、麩醯胺酸400mg、乳糖50mg、澱粉50mg、滑石2mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合，且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。
實例F：
人蔘皂苷(諸如Rb2 10mg)、水飛薊素200mg、乳糖50mg、澱粉50mg、滑石2mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合，且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。
實例G：
人蔘皂苷組合物300mg(Rb1 75mg、Rb2 75mg、Rc 75mg、Rd 75mg)、水飛薊素200mg、乳糖50mg、澱粉50mg、滑石2mg及適量硬脂酸鎂。將上述成份混合且根據熟習此項技術者所知之習知膠囊製備法填充於明膠膠囊中以得到膠囊。
4.降低個體之乙醛濃度
下文實例將表明人蔘皂苷可預防或減輕與人類個體之乙醇不耐性相關之症狀。
4.1. 1號研究
本實例將表明在向個體投與人蔘皂苷後其因飲用乙醇而出現之血液中之峰值乙醛濃度相對於該個體在飲用乙醇後在不存在人蔘皂苷之情況下之峰值乙醛濃度有所降低。
血液取樣及分析血液中之乙醛含量之技術為熟習此項技術者所熟知。參見，例如Inoue等人，Alcoholism：Clincical and Experimental Research 1984
,8,
319-322；Stowell,Clin. Chim. Acta
.
1979,98,
201-5及Chen等人，Alcoholism：Clinical and Experimental Research 1995
,19,939-944，該等文獻各自以引用之方式全部併入本文中。同樣，熟習此項技術者瞭解個體之乙醛含量增加將增加個體心率，且心率可用作乙醛含量之指示物。在例如因ALDH2活性降低或缺乏而具有乙醇不耐性之個體中，最大乙醛積聚濃度通常在飲用乙醇後15分鐘至1小時後出現。
已知具有乙醇不耐性之人類個體經鑑別且隨機分入治療組(人蔘皂苷及乙醇)及對照組(安慰劑及乙醇)中。在投與人蔘皂苷或安慰劑及乙醇之前及之後，不時自每一個體獲得心率及血液樣品。以每公斤體重0.8mg人蔘皂苷之劑量向治療組經口投與呈液體組合物形式之原人蔘二醇人蔘皂苷且向對照組投與安慰劑。投與人蔘皂苷或安慰劑後30分鐘時，向每一個體投與乙醇(0.5g/kg)。經至多6小時之時程，週期性監測心率且抽取血液樣品。亦可要求個體自己報導諸如頭痛、眩暈等症狀，且可評估面部潮紅及/或其他症狀。約1週後，對相同個體重複實驗，但變換處理，亦即先前處於對照組中之個體將分入治療組中且先前處於治療組中之個體將分入對照組中。
比較每一組之個體關於心率、乙醛濃度等之資料。
4.2. 2號研究
如上文所說明，某些個體對乙醇作用敏感，當該等個體飲用在其他大多數一般人群中通常不會引發諸如面部潮紅及心率增加之症狀之少量乙醇時，其將出現該等症狀。本研究將表明在具有對少量醇表現面部潮紅及心率增加之既往史之個體中，該等症狀之嚴重程度可藉由投與如本文中所提供之人蔘皂苷組合物而得以減輕。選擇具有面部潮紅既往史之個體作為參與下文所述之研究之個體。
人蔘皂苷組合物：
製備呈粉末狀之具有30%總人蔘皂苷部份之人蔘萃取物且囊封(每粒膠囊25mg萃取物)。人蔘皂苷部份中原人蔘二醇型人蔘皂苷與原人蔘三醇型人蔘皂苷之比率為約60:40。在本研究中所用之人蔘皂苷組合物製劑被視作公認為安全的(GRAS)。
研究係由各個體根據下列方案自己進行。
步驟A1：確定基礎醇耐受性
a)在飲用任何醇前，個體記錄其在靜坐時靜止狀態下之脈搏。在此基礎量測前至少24小時內，個體不應服用咖啡因、偽麻黃鹼、血壓藥物或已知改變心率之任何其他藥物，且在此基礎量測前至少4小時內不應服用固體食物。該個體應要求家庭成員或朋友來判斷「發紅」且拍攝該個體之面部照片以供飲酒前基礎值之用。該個體亦應評估其面部潮紅。
b)個體在所能承受之情況下，在內飲用6oz白葡萄酒(11%至12.5%醇含量-無甜酒)或直至下列事件中之至少兩者發生及/或個體不能再承受更多醇：
i. 靜止狀態下之靜坐HR(心率)增加至少30次/分鐘(在30分鐘飲酒期內每隔15分鐘監測心率)；
ii.面部潮紅得分；
iii.經歷一或多種與乙醛暴露有關之症狀，諸如頭痛、中度眩暈、噁心、嘔吐。
c)若上述事件中無一者發生，則個體可每隔20分鐘重複再次飲用3oz白葡萄酒，總量不超過12oz(包括第一次的6oz)。只有當上述症狀中之至少一者隨攝取醇而出現時，方可繼續參與步驟G2及G4之研究。
d)在相同照明條件下且在與上文步驟A1部分a相同之背景下拍攝照片。
e)記錄所飲用之醇量及飲用時間。
f)醇攝取結束後，每隔15min量測心率且監測面部潮紅，持續4小時或直至心率與面部潮紅均恢復正常(飲酒前基礎值)。記錄心率及面部潮紅恢復至飲酒前基礎值之時間。
步驟G2：對50毫克人蔘皂苷組合物之測試
在步驟A結束後的至少第3日進行步驟G2。
a)在飲用任何醇之前，個體記錄其在靜坐時靜止狀態下之脈搏。在預定醇攝取時間前至少24小時內，該個體不應服用任何咖啡因、偽麻黃鹼、血壓藥物或已知改變心率之任何其他藥物，且在預定醇攝取時間前至少4小時內不應服用固體食物。該個體應要求家庭成員或朋友來判斷「發紅」且拍攝該個體之面部照片以供飲酒前基礎值之用。該個體亦應評估其自身面部潮紅。
b)服用2粒人蔘皂苷組合物膠囊。
c)服用人蔘皂苷組合物1.5小時後，該個體應進行下列操作：
i. 在即將飲用任何醇之前，記錄其在靜坐時靜止狀態下之脈搏；
ii.要求家庭成員或朋友判斷「發紅」，且自己評估面部潮紅。拍攝面部照片以供飲酒前基礎值之用。(在整個研究期間，所有照片之照明條件應相同)。
iii.飲用與上述步驟A1部分b相同量之白葡萄酒，且記錄醇攝取時間。
攝取醇後，每隔15min量測心率且監測面部潮紅，持續四小時或直至心率與面部潮紅均恢復正常(飲酒前基礎值)。記錄心率及面部潮紅恢復至飲酒前基礎值之時間。
步驟G4：對100毫克人蔘皂苷組合物之測試
在步驟G2結束後至少第3日進行步驟G4。
a)在飲用任何醇前，個體記錄其在靜坐時靜止狀態下之脈搏。在預定醇攝取時間前至少24小時內，個體不應服用任何咖啡因、偽麻黃鹼、血壓藥物或已知改變心率之任何其他藥物，且在預定醇攝取時間前至少4小時內不應服用固體食物。該個體應要求家庭成員或朋友來判斷「發紅」且拍攝該個體之面部照片以供飲酒前基礎值之用。該個體亦應評估其自身面部潮紅。
b)服用4粒人蔘皂苷組合物膠囊。
c)服用人蔘皂苷組合物1.5小時後，該個體應進行下列操作：
i. 在即將飲用任何醇之前，記錄其在靜坐時靜止狀態下之脈搏；
ii.要求家庭成員或朋友判斷「發紅」，且自己評估面部潮紅。拍攝面部照片以供飲酒前基礎值之用。(在整個研究期間，所有照片之照明條件應相同)。
iii.飲用與上述步驟A1部分b相同量之白葡萄酒，且記錄醇攝取時間。
攝取醇後，每隔15min量測心率且監測面部潮紅，持續四小時或直至心率與面部潮紅均恢復正常(飲酒前基礎值)。記錄心率及面部潮紅恢復至飲酒前基礎值之時間。
結果：
兩名個體完成上文所述之2號研究方案之步驟A1以及步驟G2及G4中之至少一者。個體1為46歲女性，其自己報導具有在飲用醇時出現嚴重面部潮紅反應之既往史。個體1描述自己通常回避醇。個體1如上文所述進行步驟A1及G4。回應於飲用醇之心率及面部潮紅評估係如表1
中所報導。
在飲用醇前服用人蔘皂苷組合物之後，個體1報導在飲用乙醇之後，當服用人蔘皂苷組合物時比未服用人蔘皂苷組合物時感覺較為舒適。其報導當其服用人蔘皂苷組合物時，較長時間之後才表現出其在飲用醇時所出現之面部潮紅(表1
)。如圖5A
中所示，在服用人蔘皂苷組合物後個體1回應於醇之峰值心率(圓圈
)比在未服用人蔘皂苷組合物之情況下飲用等量醇時之峰值心率(實心方塊
)低得多。
個體2為23歲男性，其自己報導具有飲用醇時出現面部潮紅反應之既往史。個體2描述自己偶爾飲用少量醇。個體2如上文所述進行步驟A1及G2。回應於飲用醇之心率及面部潮紅評估係如表2
中所報導。
在飲用醇前服用人蔘皂苷組合物之後，個體2報導通常在未服用人蔘皂苷組合物之情況下在飲用醇時出現的面部潮紅發生顯著減輕(表1
)。如圖5B
中所示，在服用人蔘皂苷組合物後個體2回應於醇之峰值心率(圓圈
)比在未服用人蔘皂苷組合物之情況下飲用等量醇時之峰值心率(實心方塊
)低得多。
此等結果表明如本文中所提供之人蔘皂苷組合物可減輕與醇敏感性相關之症狀，諸如不適、面部潮紅及心率增加。
儘管出於清楚理解之目的已藉由說明及實例方式較詳細地描述上述發明，但熟習此項技術者將顯而易見可作出某些變化及修改。因此，描述及實例不應視作限制隨附之申請專利範圍所描述之本發明範疇。
本說明書中所引用之所有公開案及專利申請案係以引用之方式併入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個別地將各個公開案或專利申請案以引用之方式併入一般。
圖1
提供相對於不存在人蔘皂苷(「0μg/mL」)之情況下之ADH活性，5μg/mL、50μg/mL或500μg/mL之人蔘皂苷Rb2、Re、Rb1、Rd、Rg1及Rc對醇脫氫酶(「ADH」)活性之作用的比較。
圖2
提供相對於不存在人蔘皂苷(「0μg/mL」)之情況下之ADH活性，5μg/mL、50μg/mL或500μg/mL之原人蔘二醇型人蔘皂苷Rb2、Rb1、Rd及Rc(「二醇」)與5μg/mL、50μg/mL或500μg/mL之原人蔘三醇型人蔘皂苷Re及Rgl(「三醇」)對ADH活性之平均作用的比較。
圖3
提供相對於不存在人蔘皂苷(「0μg/mL」)之情況下之ALDH活性，5μg/mL、50μg/mL或500μg/mL之人蔘皂苷Rb2、Re、Rb1、Rd、Rg1及Rc對醛脫氫酶(「ALDH」)活性之作用的比較。
圖4
提供相對於不存在人蔘皂苷(「0μg/mL」)之情況下之ALDH活性，5μg/mL、50μg/mL或500μg/mL之原人蔘二醇型人蔘皂苷Rb2、Rb1、Rd及Rc(「二醇」)與5μg/mL、50μg/mL或500μg/mL之原人蔘三醇型人蔘皂苷Re及Rg1(「三醇」)對ALDH活性之平均作用的比較。
圖5
提供在未食用人蔘皂苷組合物(實心方塊)或已食用人蔘皂苷組合物(圓圈)之條件下，個體1(圖5A
)及個體2(圖5B
)在飲用乙醇後隨時間變化之心率。
(無元件符號說明)
Claims (24)
- 一種適於向個體投與之人蔘皂苷組合物，其由非人蔘皂苷部份及人蔘皂苷部份組成，其中該人蔘皂苷部份由Rb1、Rb2、Rc及Rd組成。
- 如請求項1之人蔘皂苷組合物，其中該人蔘皂苷組合物為醫藥組合物及包含醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑之非人蔘皂苷部份。
- 如請求項1之人蔘皂苷組合物，其中該人蔘皂苷組合物適於經口投與個體。
- 如請求項1之人蔘皂苷組合物，其中該人蔘皂苷組合物為營養藥劑(nutraceutical)組合物及包含生理學上可接受之載劑、賦形劑、稀釋劑或溶劑之非人蔘皂苷部份。
- 如請求項1之人蔘皂苷組合物，其中該非人蔘皂苷部份進一步包含麩醯胺酸或水飛薊素(silymarin)。
- 一種製品，其包含包裝材料及如請求項2或4之人蔘皂苷組合物。
- 一種如請求項1之人蔘皂苷組合物的用途，其係用於製備用於增加個體之乙醛濃度降低速率之藥劑。
- 一種如請求項1之人蔘皂苷組合物的用途，其係用於製備用於預防或改善個體乙醛濃度升高之症狀之藥劑。
- 一種如請求項1之人蔘皂苷組合物的用途，其係用於製備用於降低個體由攝取乙醇所引起疾病或病症之風險之藥劑。
- 如請求項7-9中任一項之用途，其中該個體為人類。
- 如請求項7-9中任一項之用途，其中該個體具有改變之乙醇代謝。
- 如請求項11之用途，其中該個體具有降低之醛脫氫酶亞型2(ALDH2)活性。
- 如請求項7或8之用途，其中該乙醛為該個體之乙醇分解代謝產物。
- 如請求項7或8之用途，其中該個體係暴露於香煙煙霧中或該個體外部環境中之乙醛。
- 如請求項8之用途，其中乙醛濃度升高之症狀包含面部潮紅、心率加快、心悸、低血壓、噁心、眩暈、頭痛、嘔吐、腹瀉、胃部不適、共濟失調或意識混亂。
- 如請求項9之用途，其中該疾病或病症包含宿醉、酒精性胃炎或酒精誘發之肝損傷。
- 如請求項9之用途，其中該疾病或病症包含上呼吸消化道癌、消化道癌或乳癌。
- 如請求項17之用途，其中該上呼吸消化道癌包含食道癌、口咽癌、下咽(hypopharynx)癌、喉癌、頭部或頸部癌。
- 如請求項17之用途，其中該消化道癌包含胃癌或結腸癌。
- 如請求項9之用途，其中該疾病或病症包含晚發型阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、高血壓、心肌梗塞、帕金森氏症(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化及大腦局部缺血。
- 如請求項7或8之用途，其中該乙醛濃度係於該個體之血液、唾液及/或組織中。
- 如請求項7-9中任一項之用途，其中該製備藥劑之施用為每日投與該個體每公斤體重約0.1μg至約100mg人蔘皂苷。
- 如請求項22之用途，其中該製備藥劑之施用為每日與約400毫克至約2公克麩醯胺酸並用。
- 如請求項22之用途，其中該製備藥劑之施用為每日與約20毫克至約800毫克水飛薊素並用。
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