JP5989319B2 - 睡眠の質改善剤 - Google Patents

Description

本発明は、睡眠の質改善剤に関する。

睡眠は、大脳の活動がほとんど停止しているノンレム睡眠と全身は脱力状態にあるが脳の一部は活発に活動し夢を見ているレム睡眠の２種に大別される。この２種の眠りが一定の間隔で繰り返され、眠りが形成される（図１）。良質な睡眠には、就寝からノンレム睡眠出現までの時間（入眠潜時）が短く、十分なノンレム睡眠時間と深いノンレム睡眠、特に睡眠初期の十分に深いノンレム睡眠の確保が必要である。

しかしながら、近年、２４時間社会化が進むにつれ、日本人の平均睡眠時間は大きく減少し、それと共に、睡眠への不満を訴える患者数が増加している。平成８年の健康づくりに関する意識調査によれば、２１．４％の人が何らかの睡眠への不満を訴えていることが報告されている。また、加齢による睡眠の変化に着目すると、ノンレム睡眠時間が大きく減少し、睡眠の質が低下していることが報告されている。

睡眠に対する不満として、寝つきが悪い、悪夢を見る、朝起きたとき眠気がする、ぐっすり眠った感じがしない、朝起きても疲労が残っている、昼間に眠気を感じる、等がある。これらにより仕事の効率が低下したり、思わぬ事故につながったりする。これらの原因として、睡眠時間が短いことだけではなく、良質の睡眠が得られていないことが挙げられる。すなわち、就寝からノンレム睡眠出現までの時間（入眠潜時）が長かったり、ノンレム睡眠の時間が短かったり、深いノンレム睡眠が得られていないためである。これらに対し医薬品の睡眠薬の利用が考えられる。しかし、睡眠薬利用する際には医師の診断が必要であったり、副作用として目覚めの悪さ、記憶障害、依存性などがあり、手軽に安全に利用できるものではない。また、医薬品の中には、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、バルビルツール酸系睡眠薬のように、ノンレム睡眠を減少させるものもあり、正しく使用しなければかえって睡眠の質が低下することもある。

医薬品以外では、天然成分や飲食品からの睡眠改善剤の研究開発が盛んに行われており、種々のものが提案されている。このような睡眠改善剤の有効成分としては、例えば、ナス科ウィザニア属植物由来成分（特許文献１）、アキノワスレグサの発酵処理物（特許文献２）、茶葉由来のテアミン（特許文献３）、高麗人参エキス（非特許文献１）などが提案されている。しかしながら、入眠潜時やノンレム睡眠の時間と深さに対するこれらの成分の効果は明らかではなく、睡眠の質を改善する作用は十分ではない。

睡眠改善剤の他の有効成分として、ビタミンＢ群単独、またはビタミンＥ群と、サイコ、センキュウ、ブクリョウおよびこれらの抽出物から選ばれる成分と、Ｓ−アデノシルメチオニンとの組み合わせ（特許文献４）、アデノシン含有化合物またはアデノシン上昇性の化合物（特許文献５）が提案されている。これらの成分も同様に、入眠潜時やノンレム睡眠の時間と深さに対する効果は明らかでなく、睡眠の質を改善する作用は十分ではない。

一方、安定化されたＳ−アデノシルメチオニン（すなわちＳ−アデノシルメチオニン・トシル酸２硫酸塩）を静脈注射または筋肉注射することにより、ノンレム睡眠（第４層）の時間を長期化できることが知られている（非特許文献２）。しかし、Ｓ−アデノシルメチオニン・トシル酸２硫酸塩は、入眠潜時には影響せず、睡眠の質改善には十分といえない。さらに、投与方法として静脈注射および筋肉注射のみが示されており、適切に注射を行うための訓練が必要であること、注射時に苦痛を伴い侵襲性の面で問題があること、製剤を微生物的に厳密に管理することが必要であること、など、睡眠の質改善剤として現実に使用するには甚だ不便である。

特開２００６−２８０５１号公報 特開２００６−６２９９８号公報 国際公開第２００５／０９７１０１号明細書 特開２００７−２７７２０７号公報 特表２００６−５１３２１４号公報

Ｙｏｕｎｇ Ｈｏ Ｒｈｅｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０１，ｐ．４８６−４８８（１９９０） Ｍｏｎｏｇｒ Ｇｅｓａｍｔｇｅｂ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｓｅｒ，１８，１５１−１６９，１９７８

本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、睡眠の質改善効果を十分に奏し、投与形態を問わず経口投与によっても効果が発揮され、かつ、身体への安全性が保証されている睡眠の質改善剤を提供することを目的とする。

本発明者らは上記目的を達成すべく検討を重ねた。その結果、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母に睡眠の質改善効果を見出し、本発明に到達した。

本発明は、以下の発明を提供する。
〔１〕Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を有効成分とする睡眠の質改善剤。
〔２〕入眠潜時を短縮する上記〔１〕に記載の睡眠の質改善剤。
〔３〕睡眠初期のノンレム睡眠を深くする上記〔１〕または〔２〕に記載の睡眠の質改善剤。
〔４〕睡眠時間全体に占めるノンレム睡眠時間の割合を増加する上記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
〔５〕起床時の眠気のなさを改善する上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
〔６〕寝つきと熟眠感を改善する上記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
〔７〕夢見を改善する上記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
〔８〕疲労感を改善する上記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
〔９〕経口剤である、上記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
〔１０〕上記〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤を含有する睡眠の質改善組成物。
〔１１〕経口剤である、上記〔１０〕に記載の睡眠の質改善組成物。
〔１２〕Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を睡眠の質改善のために使用する方法。

本発明によれば、睡眠の質改善効果を十分に奏し、投与形態を問わず経口投与によっても効果が発揮され、かつ、身体への安全性が保証されている睡眠の質改善剤が提供される。

図１は、一般的な睡眠のパターンを示す図である。 図２は、実施例１および比較例１〜５における、サンプル投与後６時間のマウスの累積行動量を示す図である。 図３は、実施例２および比較例６の、それぞれの睡眠ステージの割合（覚醒およびノンレム睡眠）を示す図である。 図４は、比較例７に対する実施例３の、入眠潜時の変化率を示す図である。 図５は、比較例７に対する実施例３の、睡眠初期のデルタ波パワー値の変化率を示す図である。 図６は、比較例７に対する実施例３の、因子Ｉの点数の変化率を示す図である。 図７は、比較例７に対する実施例３の、因子ＩＩの点数の変化率を示す図である。 図８は、比較例７に対する実施例３の、因子ＩＩＩの点数の変化率を示す図である。 図９は、比較例７に対する実施例３の、因子ＩＶの点数の変化率を示す図である。 図１０は、比較例７に対する実施例３の、疲労感の点数の変化率を示す図である。

本発明の睡眠の質改善剤は、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を有効成分とする。Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母とは、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩を含有する酵母である。Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母は１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

Ｓ−アデノシルメチオニンは、アデノシンとメチオニンとがメチルスルホニウム結合を介して連結してなる化合物である。生体内のメチル化反応におけるメチル基供与体として働き、リン脂質代謝の促進、タンパクや核酸のメチル化などにおいて重要な役割を演じている。Ｓ−アデノシルメチオニンの塩としては、具体的には、Ｓ−アデノシルメチオニン・トシル酸２硫酸塩、Ｓ−アデノシルメチオニン塩化物を挙げることができる。

Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母は、Ｓ−アデノシルメチオニンを本来含有する酵母であってもよいし、Ｓ−アデノシルメチオニンを酵母に産生させる方法を用いて、Ｓ−アデノシルメチオニンを含有させた酵母であってもよい。Ｓ−アデノシルメチオニンを酵母に産生させる方法の例としては、酵母を培養して、酵母内（細胞内）にＳ−アデノシルメチオニンを産生させる方法が挙げられる。係る方法の場合、得られる培養液をそのままＳ−アデノシルメチオニン含有酵母として使用してもよいし、培養後に回収された酵母を、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母として使用してもよい。さらに、培養後に集菌して乾燥して得られる乾燥したＳ−アデノシルメチオニン含有酵母を使用してもよい。本発明においては、乾燥したＳ−アデノシルメチオニン含有酵母を使用することが好ましい。

Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母の種類は、Ｓ−アデノシルメチオニンを産生し、経口投与可能なものであれば何でもよい。例えばサッカロマイセス属に属する酵母が挙げられ、サッカロマイセス・セルビシエが好適である。

Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母は種々市販されており、それら市販品を用いることができる。市販品としては例えば、三菱瓦斯化学株式会社製の「ＳＡＭｅ高含有乾燥酵母（商品名）」、イタリアグノーシス社製の「スーパーエッセ（商品名）」、磐田化学工業株式会社製の「アミー（商品名）」などが挙げられる。

本発明の睡眠の質改善剤の投与量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限は無く、また適応される被投与生体の年齢、状態などの種々の要因により適宜変えることができる。目的の効果を得る好ましい投与量としては、Ｓ−アデノシルメチオニンの量として、通常１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであり、１０ｍｇ〜１６００ｍｇが好ましく、１０ｍｇ〜１０００ｍｇがより好ましく、２０ｍｇ〜８００ｍｇがさらに好ましい。すなわち例えば、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母中のＳ−アデノシルメチオニンの含有量が１０質量％であった場合、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母の投与量は、通常１日１０ｍｇ〜２００００ｍｇであり、１００ｍｇ〜１６０００ｍｇが好ましく、１００ｍｇ〜１００００ｍｇがより好ましく、２００ｍｇ〜８０００ｍｇがさらに好ましい。また例えば、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母中のＳ−アデノシルメチオニンの含有量が５質量％であった場合、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母の投与量は、通常１日２０ｍｇ〜４００００ｍｇであり、２００ｍｇ〜３２０００ｍｇが好ましく、２００ｍｇ〜２００００ｍｇがより好ましく、４００ｍｇ〜１６０００ｍｇがさらに好ましい。なお、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母の、Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその塩の含有量は、３質量％以上であり、好ましくは４質量％以上であり、より好ましくは５質量％以上である。上限は特に限定されないが、１５重量％以下程度でも十分な効果が得られる。

本発明の睡眠の質改善剤の有効成分は、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母である。Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母は、Ｓ−アデノシルメチオニンと比較して、睡眠の質を顕著に改善し、実際に後段の実施例１と比較例５において証明されているとおりである（なお、比較例５でＳ−アデノシルメチオニン塩を用いている理由は、Ｓ−アデノシルメチオニンは単独では不安定なためである）。また、比較例４に示すように、Ｓ−アデノシルメチオニンを含まない酵母とＳ−アデノシルメチオニン塩との組み合わせでも、睡眠の質を改善する効果を有しない。Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母が睡眠の質を改善する効果を有する理由は明確ではないが、例えば酵母菌体内において消化管からの吸収性が良好な形態になることなどが推測される。

本発明の睡眠の質改善剤は、そのままの形態で製剤化し、最終製品（例えば、医薬品、医薬部外品など）として用いることもできる。また、医薬用の添加剤、医薬部外品用の添加剤として用いることができる。これにより、医薬品、医薬部外品に、睡眠の質改善効果を付与することができる。

本発明の睡眠の質改善剤は、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を有効成分としていればよく、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母以外の成分を有していてもよい。その他の成分の一例としては、主に貯蔵および流通における安定性を確保する成分（例えば保存安定剤など）が挙げられる。その他、目的の最終製品（例えば、医薬品、医薬部外品など）を構成する諸成分から選ばれる１または２以上の種類の成分（好ましくは１〜３種類程度、より好ましくは１種類程度）を予め含有しておくことも可能である。

本発明の睡眠の質改善剤は、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母以外の成分と組み合わせて睡眠の質改善組成物としてもよい。

本発明の睡眠の質改善組成物に含まれる、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母以外の成分は、本発明の目的を損なわない限り、特に限定されない。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、ビタミン剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤などの中から、睡眠の質改善効果、製剤に必要な諸特性（例えば、製剤安定性）を損なわないものであって、最終製品の剤形に応じたものを１種または２種以上選択することができる。また、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母以外の成分は、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母以外の、睡眠の質改善効果を有する成分であってもよい。

本発明の睡眠の質改善組成物の投与量は、上記本発明の睡眠の質改善剤の投与量の説明中で示した、Ｓ−アデノシルメチオニンの量の範囲となるように調整すればよい。

本発明の睡眠の質改善組成物は、そのままの形態で、最終製品（例えば、医薬品、医薬部外品など）として用いることができる。また、医薬用の添加剤、医薬部外品用の添加剤として用いることができる。これにより、医薬品、医薬部外品に、睡眠の質改善効果を付与することができる。

本発明の睡眠の質改善剤および睡眠の質改善組成物の投与形態は特に限定されないが、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与など）であることが好ましく、飲食品として経口投与されることがより好ましい。

本発明の睡眠の質改善剤および睡眠の質改善組成物の剤形は、特に限定されない。経口投与される際の剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、粉末剤（顆粒、細粒）、ソフトカプセル、液剤、シロップ剤が挙げられる。飲食品として経口投与する場合の剤形としては、通常の各種飲食品形態が例示され、例えば、粉末飲料、粉末スープ、液体飲料、液体スープなどが挙げられる。

本発明の睡眠の質改善剤および睡眠の質改善組成物の投与時期は特に限定されないが、通常は就寝前に投与され、就寝３時間前から就寝までの間に投与されることが好ましく、就寝２時間前から就寝の間に投与されることがより好ましく、就寝１時間前から就寝の間に投与されることがさらに好ましく、就寝１時間前に投与されることが特に好ましい。

本発明の睡眠の質改善剤の有効成分であるＳ−アデノシルメチオニンは、顕著な睡眠の質改善作用を有する。

本発明における「睡眠の質」とは、睡眠により疲れた身体および脳を休めることができることを意味する。睡眠時間が長くても睡眠の質が伴わなければ、疲れを十分に取ることはできない。睡眠の質を測る指標としては、例えば、就寝からノンレム睡眠出現までの時間（以下、入眠潜時という。）、睡眠初期のノンレム睡眠の深さ、睡眠時間全体に占めるノンレム睡眠時間の割合、起床時の眠気のなさ、寝つき並びに熟眠感、夢見、睡眠時間の満足感および疲労感が挙げられる。このうち、入眠潜時、睡眠初期のノンレム睡眠の深さ、睡眠時間全体に占めるノンレム睡眠時間の割合、起床時の眠気のなさ、寝つき並びに熟眠感、夢見および疲労感が好ましい。睡眠初期のノンレム睡眠とは、就寝直後からレム睡眠の出現前に出現するノンレム睡眠を意味する。入眠潜時は、実施例に示すとおり、就寝中の脳波を測定して得られる脳波記録により確認できる。睡眠初期のノンレム睡眠の深さは、実施例に示すとおり、睡眠中の脳波のデルタ波パワー値により確認できる。デルタ波パワー値が大きくなると睡眠の深さは深くなる。睡眠時間全体に占めるノンレム睡眠時間の割合も、実施例に示すとおり、就寝中の脳波を測定して得られる脳波記録により確認できる。起床時の眠気のなさ、寝つき並びに熟眠感、夢見、睡眠時間の満足感および疲労感は、実施例に示すとおり、ＯＳＡ睡眠調査票ＭＡ版（山本由華吏，田中秀樹，高瀬美紀，山崎勝男，阿住一雄，白川修一郎：中高年・高齢者を対象としたＯＳＡ睡眠調査票（ＭＡ版）の開発と標準化．脳と精神の医学 １０：４０１−４０９，１９９９．）を用いて評価できる。疲労感は、実施例に示すとおり、日本疲労学会が特定保健用食品の抗疲労臨床評価における疲労感の評価方法のガイドラインに示している日本疲労学会推奨のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）検査用紙を用いて評価できる。

本発明における「睡眠の質を改善する」とは、上記の睡眠の質が改善または向上したことを意味する。睡眠の質が改善されていることは、例えば、入眠潜時が短縮されること、睡眠初期のノンレム睡眠が深いこと、睡眠時間全体に占めるノンレム睡眠時間の割合が増加していること、起床時の眠気のなさが改善されていること、寝つきと熟眠感が改善されていること、夢見が改善されていること（例えば、頻繁に夢を見ることや悪夢を見ることがなくなる）、疲労回復感の増加（疲労感の軽減）から判断できる。睡眠の質が改善されていることは、実施例の条件にて確認することができる。

本発明の睡眠の質改善剤によれば、効果的に睡眠の質を改善することができる。また、Ｓ−アデノシルメチオニンは元来生体に含まれる物質であるから、これを有効成分とする本発明の睡眠の質改善剤は、生体に対し安全であり、利用者は安心して使用できる。さらに、本発明の睡眠の質改善剤は、下記の実施例に示すように、睡眠中の中途覚醒時間を減少させ睡眠時間を持続することができるので、疲労回復にいっそう顕著な効果が発揮されうる。よって、睡眠の質低下が関連する疾病、例えば、糖尿病、心疾患、高血圧、高脂血症、アルツハイマー等の疾病の予防・治療への応用が期待される。従って、本発明の睡眠の質改善剤は、医薬品、医薬部外品等の最終製品として有用である。

以下、本発明を実施例により説明する。

１．睡眠誘発効果の評価（実施例１および比較例１〜５：マウス行動量測定）
Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母の睡眠誘発効果を確認するために、表１に示す各サンプルを用いて以下の試験を行った。

Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母（実施例１のサンプル）は、磐田化学工業株式会社製の「アミー（商品名）」を用いた。アデノシルメチオニンを含まない酵母（比較例２のサンプル）は、日清フーズ株式会社製の「日清スーパーカメリヤドライイースト（商品名）」を用いた。Ｓ−アデノシルメチオニン・トシル酸２硫酸塩（比較例３のサンプル）は、ＣＨＥＭａｓｔｅｒ社製のＳ−アデノシルメチオニン・トシル酸２硫酸塩を用いた。Ｓ−アデノシルメチオニンを含まない酵母とＳ−アデノシルメチオニン・トシル酸２硫酸塩の混合物（比較例４のサンプル）は、比較例２のサンプルと比較例３のサンプルを混合して用いた。比較例５としてＳ−アデノシルメチオニン・塩化物（比較例５のサンプル）は、ＳＩＧＭＡ社の試薬を用いた。実施例１、および、比較例１、３、４並びに５については、サンプルを０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁して調製し、サンプル溶液として実験に供した。コントロール溶液としては、０．５％メチルセルロース水溶液（比較例１のサンプル）を用いた。

サンプルが睡眠を誘発する機能を有する場合、サンプルを投与すると必ず行動量が低下する。そのため、サンプル溶液をマウスに投与して行動量が低下するか否かを確認することにより、サンプルの睡眠誘発効果を評価した。

８週齢または９週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを日本ＳＬＣ株式会社より購入し、３〜６日馴化した。馴化中の行動量より、投与群分けを実施した。暗期開始直前に、サンプル溶液またはコントロール溶液をそれぞれ体重当たり１０ｍＬ／ｋｇ経口投与し、投与後２４時間行動量を測定した。各投与群は８匹とした（ｎ＝８）。

行動量は以下の条件で測定した。ケージにマウスを個別に飼い、その上方に赤外線カメラを設置した。赤外線カメラの撮影範囲を６４区画に分け、この区画を横切った回数を測定した。この回数を３０分毎に集計した。

表１に、実施例１および各比較例のサンプルの種類、サンプル溶液の経口投与量、および、投与後６時間の累積行動量（回／６時間）を示す。図２に、各実施例および比較例における、サンプル投与後６時間のマウスの累積行動量を示す。図２中「＊＊」は、ｐ＜０．０１において有意差があることを示す。

表１および図２から、以下のことが分かる。

サンプルとしてＳ−アデノシルメチオニン含有酵母を用いた実施例１は、コントロール溶液を投与した比較例１に比べ、投与後６時間の累積行動量が有意に低下していた。一方、比較例２〜５の投与後６時間の累積行動量と比較例１の投与後６時間の累積行動量との間には、有意差はなかった。中でもＳ−アデノシルメチオニンを投与した比較例２では投与後６時間の累積行動量は、コントロール溶液を投与した比較例１とほとんど差が無かった。

これらの結果は、Ｓ−アデノシルメチオニン自体は睡眠誘発効果を示さないにもかかわらず、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母は睡眠誘発効果を発揮することを示している。またこれらの結果は、Ｓ−アデノシルメチオニン・トシル酸２硫酸塩、Ｓ−アデノシルメチオニン塩化物は睡眠誘発効果を示さないことをも示している。

２．睡眠の質改善効果の評価１（実施例２および比較例６：マウスの脳波測定）
Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母が睡眠の質に与える効果を確認するために、以下の試験を行い脳波を測定した。すなわち、マウス頭部に電極を装着し、記録用チャンバー内において自由行動下のマウス脳波を記録し、「覚醒」「レム睡眠」「ノンレム睡眠」の各時間を測定した。

日本ＳＬＣより購入した８週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、脳波および筋電用の電極を装着した。電極装着後、回復チャンバーにて１０日間回復させた。その後、記録用チャンバーに移し、ケーブルを接続した。脳波解析ソフトであるＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標） Ｖｅｒ ３．０（キッセイコムテック株式会社）にて脳波判別可否を確認後、３日間馴化させた。その後、脳波を２４時間測定し、睡眠覚醒リズムが維持されているかどうかを確認し、投与群分けを実施した。各投与群は８匹とした（ｎ＝８）。暗期開始直前に、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を０．５質量％メチルセルロース水溶液に懸濁して調製し、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母として３ｇ／ｋｇまたはコントロール溶液を１０ｍＬ／ｋｇ経口投与し、２４時間脳波を記録した。コントロール溶液は、０．５質量％メチルセルロース水溶液である。記録後、脳波をＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標） Ｖｅｒ ３．０により自動解析を行い、評価実施者がその自動解析の結果を確認して、覚醒、レム睡眠およびノンレム睡眠の各睡眠ステージに分類した。脳波測定時間（４時間）全体に対する各睡眠ステージの時間の割合を、百分率として算出し、投与直後４時間の睡眠ステージの割合とした。８匹の平均値を算出した（表２および図３）。

表２および図３から、以下のことが分かる。サンプルとしてＳ−アデノシルメチオニン含有酵母を用いた実施例２は、コントロール溶液を投与した比較例２に比べ、覚醒時間が有意に減少し、ノンレム睡眠が有意に増加していた。なお、レム睡眠の割合は実施例２が１％、比較例６が０．７％であり、差がなかった。

この結果は、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母の投与により、睡眠時間全体に占めるノンレム睡眠時間の割合が増加しているので、睡眠の質が改善されることを示している。また、中途覚醒を減少し、睡眠時間を持続することができることが示される。

３．睡眠の質改善効果の評価２（実施例３および比較例７：ヒトの脳波測定および睡眠感調査）
Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母がヒトの睡眠の質に与える効果を確認するために、表３に示す各サンプルを用いて以下の試験を行った。

実施例３のサンプルとして、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を配合した錠剤（９錠中のＳ−アデノシルメチオニン含有量：８８ｍｇ）を用意した。また、比較例７のサンプルとして、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を含まないプラセボの錠剤を用意した。各組成の詳細は、表３に示すとおりである。

あらかじめピッツバーグ睡眠調査表で調査し、比較的睡眠状態の良くない成人男女１２名をパネラーにした。これら１２名のパネラーに上記実施例３のサンプルを就寝１時間前に経口摂取してもらい、２電極方式の携帯型脳波測定器を装着し、就寝中の脳波を測定した。また、同様にして、同じパネラー１２名に比較例７のサンプルを就寝１時間前に経口摂取してもらい、２電極方式の携帯型脳波測定器を装着し、就寝中の脳波を測定した。翌朝、睡眠感調査票および疲労感ＶＡＳ検査用紙に回答してもらった。各サンプルの投与および測定の実施回数は、パネラー各一人につきそれぞれ４回とした。なお、各パネラーの平均睡眠時間は、６．５時間であり、最も睡眠時間の短いパネラーの睡眠時間と最も睡眠時間が長いパネラーの睡眠時間の差は、２時間であり、大差はなかった。

（脳波解析）
脳波はスリープウェル（株）に依頼して解析した。就寝（脳波測定開始）からノンレム睡眠出現までの時間を入眠潜時とした。睡眠の深さは睡眠中脳波のデルタ波パワー値によって知ることができ、デルタ波パワー値が大きいほど睡眠の深さは深い。就寝直後にノンレム睡眠が出現し、その後レム睡眠が出現する。レム睡眠が出現するまでの就寝直後のノンレム睡眠中のデルタ波パワー値を、睡眠初期のデルタ波パワー値とした。

入眠潜時の値は、個々人により異なる。そこで、入眠潜時をパネラーごとに４回測定し、４回の測定値の平均値を算出し、パネラーごとのプラセボ摂取に対する入眠潜時の変化率（％）を下式（１）により算出した（表４および図４）。

〔式（１）〕
入眠潜時の変化率（％）＝
｛（Ｓ−アデノシルメチオニン摂取後の入眠潜時の平均値）／（プラセボ摂取後の入眠潜時の値の平均値）｝×１００−１００

デルタ波パワー値も、入眠潜時と同様個々人により異なる。そこで、デルタ波パワー値をパネラーごとに４回測定し、４回の測定値の平均値を算出し、パネラーごとのプラセボ摂取に対するデルタ波パワー値の変化率（％）を下式（２）により算出した（表４および図５）。

〔式（２）〕
デルタ波パワー値の変化率（％）＝
｛（Ｓ−アデノシルメチオニン摂取後のデルタ波パワー値の平均値）／（プラセボ摂取後のデルタ波パワー値の平均値）｝×１００−１００

（睡眠感調査）
睡眠感の調査には、ＯＳＡ睡眠調査票ＭＡ版（山本由華吏，田中秀樹，高瀬美紀，山崎勝男，阿住一雄，白川修一郎：中高年・高齢者を対象としたＯＳＡ睡眠調査票（ＭＡ版）の開発と標準化．脳と精神の医学 １０：４０１−４０９，１９９９．）を用いた。ＯＳＡ睡眠調査票ＭＡ版は、２０項目の質問から構成されており、因子Ｉ：起床時眠気（すなわち起床時の眠気のなさ）、因子ＩＩ：入眠と睡眠維持（すなわち良い寝つきと熟眠感のよさ）、因子ＩＩＩ：夢見（すなわち夢見のよさ）、因子ＩＶ：疲労回復（すなわち疲労感のなさ）を評価するものである。

各因子の点数を計算し、各パネラーについて、摂取サンプル別に４回の平均値を算出した。パネラーごとのプラセボ摂取に対する各因子の点数の変化率（％）を下式（３）により算出した。パネラーごとの変化率について、パネラー１２名の平均値を算出した（表５、図６〜９）。

〔式（３）〕
各因子の点数の変化率（％）＝
｛（Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母摂取後の値の平均値）／（プラセボ摂取後の値の平均値）｝×１００−１００

（疲労感調査）
疲労感の調査には、日本疲労学会が特定保健用食品の抗疲労臨床評価における疲労感の評価方法のガイドラインに示している日本疲労学会推奨のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）検査用紙を用いた。すなわち、一定の長さの水平な直線の左端を「疲れをまったく感じない最良の感覚」、右端を「何もできないほど疲れきった最悪の感覚」とし、パネラーが朝起きたときの感覚を、直線の左右両端に示した感覚を参考にこの直線上に×印で回答した。

直線の左端から×印までの距離を測り、距離の数値が小さいほうが疲労を感じていないと判断した。この値を、摂取サンプルごとに４回の平均値を算出し、パネラーごとのプラセボ摂取に対する変化率（％）を下式（４）により算出した。パネラーごとの変化率について、パネラー１２名の平均値を算出した（表６および図１０）。

〔式（４）〕
疲労感の変化率（％）＝｛（Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母摂取後の値の平均値）／（プラセボ摂取後の値の平均値）｝×１００−１００ ・・・（４）

（脳波解析の結果）

表４、図４および図５から、以下のことが分かる。サンプルとしてＳ−アデノシルメチオニン含有酵母の錠剤を経口摂取させた実施例３では、プラセボ錠を経口摂取させた比較例７に比べ、入眠潜時が短縮した。また、睡眠初期のデルタ波パワー値が大きくなり、睡眠初期のノンレム睡眠が十分深くなった。

この結果は、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母の投与により、入眠潜時が短縮し、睡眠初期のノンレム睡眠が深まり、睡眠の質が効果的に改善されることを示している。

（睡眠感調査の結果）

表５、図６〜９から、以下のことが分かる。サンプルとしてＳ−アデノシルメチオニン含有酵母の錠剤を経口摂取させた実施例３では、プラセボ錠を経口摂取させた比較例７に対する因子Ｉ（起床時の眠気のなさ）の変化率が高かった。また、因子ＩＩ（入眠と睡眠維持）の点数の変化率、因子ＩＩＩ（夢見の状態）の点数の変化率および因子ＩＶ（疲労回復）の点数の変化率も同様であった。この結果は、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母の投与により、睡眠の質改善効果が発揮され、起床時の眠気を改善したことを示している。また、睡眠の質改善効果が発揮され、寝つきと熟眠感を改善したことを示している。また、睡眠の質改善効果が発揮され、夢見の状態を改善したことを示している。さらに、睡眠の質改善効果が発揮され、疲労回復感を増加させたことを示している。

（疲労感調査の結果）

表６および図１０から、以下のことが分かる。サンプルとしてＳ−アデノシルメチオニン含有酵母の錠剤を経口摂取させた実施例３では、プラセボ錠を経口摂取させた比較例７と比較してマイナスに変化していた。この結果は、Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母の投与により、睡眠の質改善効果が発揮され、疲れを感じなくなった（疲労感が軽減した）ことを示している。

本発明の睡眠の質改善剤および睡眠の質改善組成物の処方例を以下に示す。

（処方例１：錠剤（１））
Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母２９０ｍｇ、ステアリン酸カルシウム５ｍｇを常法どおり打錠し錠剤を製造した。

（処方例２：錠剤（２））
Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母２５０ｍｇ、塩酸ピリドキシン１．６ｍｇ、シアノコバラミン１０μｇ、葉酸３３μｇ、結晶セルロース４５ｍｇ、ステアリン酸カルシウム５ｍｇを常法どおり打錠し、錠剤を製造した。

（処方例３：錠剤（３））
Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母２５０ｍｇ、塩酸ピリドキシン１００μｇ、シアノコバラミン０．２μｇ、葉酸１２μｇ、結晶セルロース４５ｍｇ、ステアリン酸カルシウム５ｍｇを常法どおり打錠し錠剤を製造した。

（処方例４：錠剤（４））
以下の原料を用いて、常法により錠剤を製造した。

造粒品（１０８ｍｇ）を製造した。造粒品の各原料とその比率は以下の通りである：Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母（２０ｍｇ）、ソルビトール（１１０ｍｇ）、部分α化でんぷん（１５ｍｇ）、リン酸マグネシウム（７５ｍｇ）、ステアリン酸カルシウム（３ｍｇ）、メントール粒子（４０ｍｇ）、アスパルテーム（５ｍｇ）。

上記造粒品、エリスリトール（１９３５ｇ）およびコーンスターチ（３００ｇ）に、ヒドロキシプロピルセルロース６質量％水溶液（４０００ｇ）を加えることにより、錠剤（４）を製造した。錠剤（４）の平均粒径は２９０μｍであった。

（処方例５：ソフトカプセル）
以下の原料を用いて、常法によりソフトカプセルを製造した。

まず、以下の原料を混合して内容物を調製した：Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母（２０ｍｇ）、植物油脂（１１０ｍｇ）、グリセリン脂肪酸エステル（１０ｍｇ）、蜜蝋（１０ｍｇ）

上記内容物と、豚ゼラチンとを用いてソフトカプセルを製造した。

Claims (12)

1. Ｓ−アデノシルメチオニン含有酵母を有効成分とし、Ｓ−アデノシルメチオニンの１日当たり投与量が１０〜１０００ｍｇであり、経口投与剤である睡眠の質改善剤。
2. 入眠潜時を短縮する請求項１に記載の睡眠の質改善剤。
3. 睡眠初期のノンレム睡眠を深くする請求項１または２に記載の睡眠の質改善剤。
4. 睡眠時間全体に占めるノンレム睡眠時間の割合を増加する請求項１〜３のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
5. 起床時の眠気のなさを改善する請求項１〜４のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
6. 寝つきと熟眠感を改善する請求項１〜５のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
7. 夢見を改善する請求項１〜６のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
8. 疲労感を改善する請求項１〜７のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
9. 経口剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤。
10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の睡眠の質改善剤を含有する睡眠の質改善組成物。
11. 経口剤である、請求項１０に記載の睡眠の質改善組成物。
12. 酵母菌体にＳ−アデノシルメチオニンを含有させることを含む、Ｓ−アデノシルメチオニンの経口投与による睡眠の質改善効果を増強する方法。