TWI439271B - 四氫咪唑並〔１，５－ａ〕吡類衍生物，其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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四氫咪唑並[1,5-a]吡 類衍生物，其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種通式(I)所示新穎的四氫咪唑並[1,5-a]吡類衍生物、其製備方法以及含有該衍生物的醫藥組合物、以及其作為治療劑的用途，特別是作為二肽基肽酶IV抑制劑的用途。
糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用的缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由於人體內胰島素絕對或相對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，進而糖大量從尿中排出，並出現多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等症狀。
永久性的或不受控制的高血糖症導致發病率與死亡率的增加。通常血糖恆定(glucose homeostasis)的異常直接或間接地與脂質、脂蛋白質、脂蛋白元新陳代謝的變更或其他的代謝和血液動力學疾病有關。II型糖尿病患者患有大多孔脂質體及微血管綜合症，如冠狀心臟病、中風、周邊血管性疾病、高血壓、腎病、神經病和視網膜病等疾病危險性顯著增加。因此，對血糖恆定、脂類代謝、高血壓等疾病進行治療控制，對於臨床上治療糖尿病是極其重要的。
通常來說，有兩種類型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，患者自身產生的胰島素很少或幾乎沒有。胰島素是體內用來調節葡萄糖利用的一種荷爾蒙。II型糖尿病人，即胰島素非依賴型糖尿病(NIDDM)，患者與非糖尿病患者的血漿內胰島素濃度是相同的或者更高，然而，此類患者卻對胰島素產生抵抗性，這些胰島素對於主要的胰島素敏感的組織細胞，如肌肉、肝臟、25個脂肪組織等的葡萄糖和脂類代謝起著刺激作用。即使血漿胰島素濃度提高，也無法克服患者對於胰島素顯著的抵抗力。
胰島素抵抗性主要是因為胰島素受體數量的減少而產生的，以及胰島素受體缺陷，到目前為止此機制還未能理解。胰島素應答性的抵抗性導致胰島素無法在肌肉組織中，對葡萄糖攝取、氧化、存儲進行啟動，無法有效抑制脂肪組織脂解作用，和肝臟葡萄糖的產生和分泌。
二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一種絲胺酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個脯胺酸殘基的肽鏈中裂解N-末端二肽，儘管DPPIV對哺乳動物的生理作用還沒有得到完全的證實，但其在神經酶代謝、T-細胞啟動、癌細胞轉移入內皮及HIV病毒進入淋巴樣細胞過程中都發生重要的作用(專利文獻WO98/19998)。
最近，有研究表示DPPIV可以阻止類胰升糖素肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的組胺酸-丙胺酸二肽，使其從活性形式的GLP-1(7-36)NH2 降解為無活性的GLP-1(9-36)NH2 (Endocrinology，1999，140：5356至5363)。由於生理情況下，循環血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1後的無活性代謝物能與GLP-1受體結合拮抗活性GLP-1從而縮短了對GLP-1的生理反應。而DPPIV抑制劑能完全保護內源性甚至外源性的GLP-1不因DPPIV失去活性，極大為提高GLP-1的生理活性(5至10倍)。由於GLP-1對胰腺胰島素的分泌是一個重要的刺激器並能直接影響葡萄糖的分配，DPPIV抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的治療發生很好的作用(專利文獻US6110949)。
目前一些DPP-IV抑制劑已被公開(專利文獻US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Merck公司製造的DPPIV抑制劑MK-0431顯示了良好的DPPIV抑制活性及選擇性，並已於2006年上市。
然而，儘管已有若干DPPIV抑制劑被公開，但是目前還未有長效的藥物，仍然需要性質得到改善的DPPIV抑制劑。
本發明的目的是提供一種具有抑制DPPIV活性並且可用於糖尿病或類似疾病的治療或緩解性藥物的化合物。
為了克服現有技術的不足之處，本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的四氫咪唑並[1,5-a]吡類化合物，以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和藥學上可接受的鹽，以及代謝產物和代謝前驅物或前藥。
其中：R1 選自氫原子、烷基、三氟甲基、環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、氰基、芳基、羥基或胺基的取代基所取代，較佳為三氟甲基；R2 選自羥基、胺基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或-NR4 R5 ，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、-NR4 R5 、-OC(O)OR8 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R3 選自氫原子或烷基；R4 和R5 各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R4 和R5 一起形成4至8員雜環基，其中該4至8員雜環內含有一個或多個N、O、S原子，並且該4至8員雜環上進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)NR4 R5 、-C(O)R7 、=O、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6 選自鹵素、氰基、羥基、烷基或者烷氧基，其中烷基或者烷氧基是未取代或進一步地經一個或多個鹵素取代；R7 為烷基；R8 為烷基或環烷基。
本發明中所述的藥學上可接受的鹽為本發明化合物與選自下列的酸形成的鹽：蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
本發明的典型化合物包括，但不限於：
或它們藥學上可接受的鹽。
進一步，本發明包括下述通式(IA)所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體：
其中：Ar是苯基，該苯基是未取代的或者進一步經1至5個R6 所取代；R1 選自氫原子、烷基、三氟甲基、環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、氰基、芳基、羥基或胺基的取代基所取代，較佳為三氟甲基；R3 選自氫原子或烷基；R6 選自鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者進一步視需要地經一個或多個鹵素取代；X為鹵素。
進一步，本發明包括下述通式(IB)所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體：
其中：R1 選自氫原子、烷基、三氟甲基、環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、氰基、芳基、羥基或胺基的取代基所取代，較佳為三氟甲基；R2 選自羥基、胺基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或-NR4 R5 ，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、-NR4 R5 、-OC(O)OR8 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R3 選自氫原子或烷基；R4 和R5 各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或者雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R4 和R5 一起形成4至8員雜環基，其中該4至8員雜環內含有一個或多個N、O、S原子，並且該4至8員雜環上進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)NR4 R5 、-C(O)R7 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7 為烷基；R8 選自烷基或環烷基。
在本發明的另一個方面，是提供中間體(IA)所示化合物的製備方法，包括以下步驟：
在冰浴下向原料吡2-甲胺中滴加酸酐，然後在室溫下反應，生成醯胺產物；
將醯胺產物與三氯氧磷在室溫下混合攪拌後，加入五氧化二磷，加熱回流縮合生成咪唑並[1,5-a]吡環；
將咪唑並[1,5-a]吡環在乙醇溶劑中，於鈀/碳催化下，以氫氣還原生成R1 ，R3 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡產物；
將R1 ，R3 取代的咪唑並[1,5-a]吡產物溶解在二氯甲烷溶劑中，並在縮合劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯及三乙胺作用下與羧酸發生縮合反應；
得到的縮合產物在室溫下於無水乙醇溶劑中與鹵代琥珀醯亞胺反應生成中間體(IA)。
在本發明的另一個方面，是製備中間體(IB)所示化合物的製備方法，包括以下步驟：
將R1 取代的咪唑並[1,5-a]吡在室溫下，於乙醇溶劑中氫化還原，然後與二碳酸二(第三丁酯)在乙醇溶劑中反應，對胺基進行保護，得到胺基經保護的R1 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡；
所得到的胺基經保護的R1 取代的四氫咪唑並[1,5-a]]吡在乙醇溶劑中，於室溫與鹵代琥珀醯亞胺反應得到鹵代產物；
所得到的鹵代產物在甲醇溶劑中，在油浴下與八羰基二鈷及氯乙酸酯在一氧化碳氛圍中反應，得到酯基經取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡；
所得到的酯基經取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡在鹼性條件下水解成酸；
所得到的羧酸化合物在乾冰-丙酮浴下，與鹵代烷基反應，得到烷基取代的酸；
烷基取代的酸可進一步酯化，得到酮取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡；
或者，烷基取代的酸可以在二氯甲烷溶劑中，在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯作用下與N-甲氧基甲胺反應；
經縮合反應得到的產物與格利雅試劑在四氫呋喃溶劑中反應，得到酮取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡；
將酮取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡在酸性條件下脫掉胺基保護基，得到中間體(IB)。
進一步，本發明的另一方面是通式化合物(I)的製備方法，該方法包括：
中間體(IA)在甲醇溶劑中，於油浴在八羰基二鈷的作用下與氯乙酸酯在一氧化碳氛圍中反應，然後在室溫，鹼性條件下水解再酸化成羧酸；
所得到的羧酸在縮合試劑作用下與胺或與醇在室溫下發生縮合反應，或者與1-鹵代碳酸酯反應，然後在酸性條件下脫掉胺基保護基得到通式化合物(I)。
本發明的另一方面是通式化合物(I)的製備方法，該方法包括以下步驟：
中間體(IB)與羧酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯的條件下進行縮合，得到的產物進一步在酸性條件下脫掉胺基保護基得到通式化合物(I)。
進一步，所述通式化合物(I)的製備方法，其中還包括通式化合物(I)的酸加成產物鹽。其中，所述的鹽為上述化合物與選自以下的酸形成的鹽：磷酸、蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸，較佳的酸是鹽酸。
本發明涉及一種藥用組合物、其含有治療有效劑量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可以接受的載體或賦形劑。
進一步，本發明還涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵抗症的藥物的用途。
本發明的一方面是抑制二肽基肽酶IV催化活性的方法，其特徵在於將所述的二肽基肽酶IV與通式(I)中任何一個所述的化合物或鹽接觸。
本發明的另一方面是通式(I)中任何一個所述化合物、鹽或醫藥組合物用於治療II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵抗症等疾病的用途。
除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基等。更較佳的是含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或第三丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個，獨立地選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)NR4 R5 、-C(O)R7 、-OC(O)OR8 、羧酸或羧酸酯。
“環烷基”指3至8員全碳單環、全碳5員/6員或6員/6員稠合環或多環稠合環(“稠合”環系意味著系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。環烷基的實例有環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烷基、環己二烯基、金剛烷基、環庚烷基、環庚三烯基等。環烷基可以是取代或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個，獨立地選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)NR4 R5 、-C(O)R7 、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指具有至少一個芳環結構的基團，即具有共軛的π電子體系的芳環，包括碳環芳基、雜芳基和聯芳基。芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個，獨立地選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)NR4 R5 、-C(0)R7 、羧酸或羧酸酯。
“雜芳基”指具有1至3個雜原子作為環原子，其餘的環原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環可以是5員或6員環。雜環芳基基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡基、咪唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個，獨立地選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)NR4 R5 、-C(O)R7 、羧酸或羧酸酯。
“雜環烷基”指單環或稠環基團，在環中，具有5至9個環原子，其中一個或兩個環原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些環還可以具有一個或多個雙鍵。不過，這些環不具有完全共軛的π電子系統。未取代的雜環烷基包括但不限於吡咯烷基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高六氫吡基等，雜環烷基可以是取代的或未取代的。芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個，獨立地選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)N R4 R5 、-C(O)R7 、羧酸或羧酸酯。
“羥基”指-OH基團。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)。代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個，獨立地選自為鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)NR4 R5 、-C(O)R7 、羧酸或羧酸酯。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯。
“三氟甲基”指-CF3 。
“胺基”指-NH2 。
“氰基”指-CN。
“羰基”指C(=O)。
“羧酸”指(烷基)C(=O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(=O)O(烷基)。
“羥烷基”指被羥基取代的烷基。
“醫藥組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，其他組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明的通式化合物(I)的製備方法，包括以下步驟：
將原料吡2-甲胺在冰浴下滴加酸酐，再於室溫下反應，生成醯胺產物；將醯胺產物與三氯氧磷在室溫混合攪拌後，加入五氧化二磷，加熱回流縮合生成咪唑並[1,5-a]吡環；將咪唑並[1,5-a]吡環在乙醇溶劑中，在鈀/碳催化下，以氫氣還原生成R1 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡產物；將R1 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡產物在二氯甲烷溶劑中，並在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯及三乙胺作用下與羧酸發生縮合反應；所得到的縮合產物在室溫下無水乙醇溶劑中與鹵代琥珀醯亞胺反應生成通式化合物(IA)；中間體通式化合物(IA)在甲醇溶劑中，油浴中在八羰基二鈷的作用下與氯乙酸酯在一氧化碳氛圍中反應，然後在室溫下，酸性條件下水解成羧酸；所得到的羧酸化合物縮合試劑作用下與胺或與醇在室溫下發生縮合反應，或者與1-鹵代碳酸酯反應然後在酸性條件下脫掉胺基保護基得到通式化合物(I)。
本發明的通式化合物(I)的製備方法，包括以下步驟：
將原料R1 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡在室溫下，乙醇溶劑中氫化還原，然後與二碳酸二(第三丁酯)在乙醇溶劑中反應，得到胺基保護的R1 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡；所得到的胺基保護的R1 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡在乙醇溶劑中，室溫下與鹵代琥珀醯亞胺反應得到鹵代產物；所得到的鹵代產物在甲醇溶劑中，在油浴下與八羰基二鈷及氯乙酸酯在一氧化碳氛圍下反應，得到酯基取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡；所得到的酯基取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡在鹼性條件下水解成酸；所得到的羧酸化合物在乾冰-丙酮浴下，與鹵代烷基反應，得到烷基取代的產物；烷基取代產物中的羧基可進一步酯化，得到中間體(IB)；所得到的羧酸化合物也可以在二氯甲烷溶劑中，在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯作用下與N-甲氧基甲胺反應；經縮合反應得到的產物與格利雅試劑在四氫呋喃溶劑中反應，得到酮取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡；將酮取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡在酸性條件下脫掉胺基保護基，得到通式化合物(IB)；中間體通式化合物(IB)與羧酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯的條件下進行縮合，得到的產物進一步在酸性條件下脫掉胺基保護基得到通式化合物(I)。
通式化合物(I)經純化後在酸的甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯溶液中反應，得到其酸加成產物鹽。
【實施方式】
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是通過核磁共振(1 HNMR)或質譜(MS)來確定的。1 HNMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位出示。1 HNMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代甲醇(CD3 OD)、氘代氯仿(CDCl3 )，六氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)內標準為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10-6 (ppm)作為單位出示；MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Therm,型號：Finnigan LCQ advantage MAX)；IC50 值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)；薄層矽膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板；管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠管柱200至300網目矽膠為載體。
實施例中無特殊說明，反應均在氮氛圍下進行。
氮氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
實施例1 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽
第一步 2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟苯基)-乙醯基]-[1,3]二噁烷-4,6-二酮
將2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-4,6-二酮(5.69g，39.5mmol)攪拌下溶解於400mL二氯甲烷中，在冰浴冷卻下，加入2,4,5-三氟苯乙酸1a(7.15g，37.6mmol)和對二甲胺基吡啶(7.35g，60.2mmol)，緩慢滴加250mL 1-(3-二甲基胺基-丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(8.28g，43.2mmol)的二氯甲烷懸濁液，室溫下攪拌36小時後，用5%硫酸氫鉀溶液(250mL×7)和飽和氯化鈉溶液(250mL×2)洗滌反應液，無水硫酸鎂乾燥，抽氣過濾，減壓濃縮濾液，
MS m/z(ESI)：315.5(M-1)。
第二步 3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸乙酯
將2,2-二甲基-5-[2-(2,4,5-三氟苯基)-乙醯基]-[1,3]二噁烷-4,6-二酮1b(15.72g，49.6mmol)攪拌下溶解於280mL乙醇中，油浴70℃下攪拌過夜。冷卻，減壓濃縮，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸乙酯1c(12g，黃色液體)，收率：88%。
MS m/z(ESI)：259(M-1)。
第三步 3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯
將3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸乙酯1c(24.6g，94.5mmol)溶解於240mL甲醇中，加入醋酸銨(36.4g，473mmol)，加熱回流3小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，加入100mL水，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機相，依次用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮得到的淡黃色固體中，加入50mL乙酸乙酯，在80℃下溶解，加入50mL正己烷，晶種，冷卻至室溫下，0.5小時後，加入100mL正己烷，置於冰箱中過夜，抽氣過濾，得到標題產物3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯1d(19.5g，白色固體)，收率：80%。
MS m/z(ESI)：260.1[M+1]
第四步 (R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸乙酯
將3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸乙酯1d(4.1g，15.8mmol)加入高壓釜中，再加入70mL甲醇，二碳酸二(第三丁酯)(3.8g,17.4mmol)，氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(32mg，0.0632mmol)和(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]-乙基-第三丁基膦(68mg，0.126mmol)，在30℃下，6.67個大氣壓的氫氣中反應24小時。過濾，減壓濃縮濾液，在50℃下加入34mL甲醇，完全溶解後加入12mL水，靜置至室溫後，在冰箱中過夜，過濾，用甲醇/水(v:v=3:2)混合溶劑洗滌固體產品，真空乾燥，得到標題產物(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸乙酯1e(4g，淡黃色固體)，收率：70%。
MS m/z(ESI)：362.4[M+1]。
第五步 (R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸
將(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸乙酯1e(10g，27.7mmol)和氫氧化鈉(3.32g，83.1mmol)攪拌下溶解於100mL甲醇和50mL水的混合溶劑中，在40至45℃反應1至1.5小時後，減壓濃縮除去部分溶劑，加入少量水，在冰浴下，加入1N鹽酸調節溶液pH為2至3，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機相，用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用乙酸乙酯/正己烷再結晶，得到標題產物(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸1f(9.2g，白色固體)，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：332.3[M-1]。
參考文獻：Tetrahedron Asymmetry,2006,17(2),205-209
第六步 C-吡-2-基-甲胺
將2-氰基吡1g(10.5g,100mmol)攪拌下溶解於150mL 1,4-二氧環己烷中，加入1.0g蘭尼鎳於250mL高壓反應釜中，在60℃下，40個大氣壓的氫氣中反應8小時。過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物C-吡-2-基-甲胺1h (10.7g,棕色油狀物)，收率：98%。
MS m/z(ESI)：110[M+1]。
第七步 2,2,2-三氟-N-吡-2-甲基-乙醯胺
將C-吡-2-基-甲胺1h(10.9g，100mmol)加入到反應瓶中，冰浴冷卻至0℃，在1小時內慢慢滴加20mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化，得到標題產物2,2,2-三氟-N-吡-2-甲基-乙醯胺1i(21.0g，棕色油狀物)。
MS m/z(ESI)：206.1[M+1]。
第八步 3-三氟甲基-咪唑並[1,5-a]吡
室溫條件下，將2,2,2-三氟-N-吡-2-甲基-乙醯胺1i(21.0g，100mmol)加入反應瓶中，加入100mL三氯氧磷，室溫攪拌30分鐘後，加入五氧化二磷(17.8g,125mmol)，加熱回流反應5小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，除去溶劑三氯化磷，反應體系用去離子水淬滅反應，再用20%氫氧化鈉溶液在冰浴中調節pH為5至6，用乙酸乙酯(250mL×4)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化，得到標題產物3-三氟甲基-咪唑並[1,5-a]吡1j(12.0g，黃色固體)，收率：65%。
MS m/z(ESI)：188.0[M+1]。
1 HNMR(400MHz,CDCl3 ):δ 9.15(s,1H),8.06(d,1H),7.92(s,1H),7.81(d,1H)
第九步 3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡
將3-三氟甲基-咪唑並[1,5-a]吡1j(12.0g，64.2mmol)攪拌下溶解於150mL無水乙醇中，加入500mg 10%鈀/碳，在氫氛圍下攪拌過夜。用粗矽膠管柱將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡1k(12.2g，棕色固體)，收率：99%。
1 HNMR(400MHz,CDCl3 ):δ 6.84(s,1H),4.10(m,4H),3.26(m,2H),1.81(s,1H)
第十步 (R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
氮氛圍下，將3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸1f(8.6g，45mmol)、9.4mL三乙胺攪拌下溶解於300mL二氯甲烷中，室溫下攪拌5分鐘後，依次加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡1k(15.0g，45mmol)及雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(17.1g,67.3mmol)，室溫下反應2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯11(20.0g，白色固體)，收率：88%。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ 7.25(m,1H),7.11(m,1H),7.032(s,1H),4.93(m,2H),4.35(m,3H),4.05(m,2H),2.99(m,2H),2.73(m,2H),1.34(s,9H)
第十一步 (R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯11(20.0g,39.6mmol)攪拌下溶解於300mL無水乙醇中，室溫下加入N-溴化琥珀醯亞胺(14.1g,79.2mmol)，繼續攪拌1小時後，加入碳酸鉀(10.9g,79.2mmol)和二碳酸二(第三丁酯)(8.6g,39.6mmol)，反應1小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，粗矽膠管柱過濾反應液，除去碳酸鉀，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯1m(20.0g,白色固體)，收率：86%。
1 HNMR(400MHz,CDCl3 ):δ 7.063(m,1H),6.88(m,1H),4.72(s,1H),4.56(s,1H),4.13(m,3H),3.88(m,2H),2.94(m,2H),2.62(m,2H),1.36(s,9H)
第十二步 (R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯
將八羰基二鈷(4.02g,11.76mmol)、氯乙酸乙酯(0.71g,5.88mmol)、碳酸鉀(1.62g,11.76mmol)以及50mL甲醇放入反應瓶中，攪拌5分鐘後，加入(R)-[3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-(1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯1m(2.3g,3.92mmol)，油浴60℃下反應，顏色由深褐色變成紫色，2小時後ESI追蹤反應，原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯1n(1.1g,白色固體)，收率：50%。
MS m/z(ESI)：565.0(M+1)。
參考文獻：Journal of Organometallic Chemistry,1985,285(1-3),293-303
第十三步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯1n(0.12g,2.12mmol)加入到5mL 2.2N的氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應5小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽1(0.12g,淡黃色固體)，收率：94.3%。
MS m/z(ESI)：465.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ 7.101-7.08(m,1H),6.906-6.864(m,1H),5.343-4.995(m,2H),4.221-4.093(m,5H),3.954(s,3H),2.978-2.937(m,2H),2.71-2.643(m,2H),2.061(s,2H)。
實施例2 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(2-甲磺醯-乙基)-甲醯胺鹽酸鹽
第一步 (R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯1n(2.0g,3.5mmol)攪拌下溶解於50mL甲醇中，加入30mL 4N的氫氧化鈉溶液，室溫下反應1小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，加入2N鹽酸調節反應液pH值為3，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取反應液，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(1.9g，淡黃色固體)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ 7.29-7.226(m,1H),7.121-7.082(m,1H),5.151-5.028(m,2H),4.409-4.064(m,5H),2.984-2.769(m,4H),1.417-1.255(m,9H)。
第二步 (R)-[3-[1-(2-甲磺醯基-乙基胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、2-甲磺酸基乙胺(65.5mg，0.41mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.104g,0.41mmol)攪拌下溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(2-甲磺醯基-乙基胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯2b(60mg,白色固體)，收率：34%。
MS m/z(ESI)：678.2(M+23)。
參考文獻：Journal of Organic Chemistry,2006,71(3),1220-1225
第三步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(2-甲磺醯-乙基)-甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(2-甲磺醯基-乙基胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯2b(0.06g,0.091mmol)溶解於少量乙酸乙酯中，加入4mL 3.1N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應4小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(2-甲磺醯-乙基)-甲醯胺鹽酸鹽2(60mg,白色固體)。
MS m/z(ESI)：556.3(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ 7.44-7.35(m,1H),7.30-7.21(m,1H),5.15-5.02(m,2H),4.53-4.45(m,2H),4.34-4.27(m,2H),4.05-3.94(m,4H),3.89-3.62(s,4H),3.12-3.07(m,2H),3.03-2.82(m,2H)。
實施例3 (R)-3-胺基-1-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(60mg,0.109mmol)、嗎啉(19mg,0.218mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(53.5mg,0.218mmol)攪拌下溶解於5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.1mL,0.65mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯3a(60mg,白色固體)，收率：89%。
MS m/z(ESI)：620.0(M+1)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯3a(0.07g,0.11mmol)溶解於少量乙酸乙酯中，加入6mL 3.1N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應4小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-(嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽3(70mg,淡黃色固體)。
MS m/z(ESI)：520.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ 7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.15-5.05(m,2H),4.53-4.44(m,2H),4.34-4.26(m,2H),4.02-3.94(m,4H),3.89-3.84(m,1H),3.76-3.61(m,4H),3.11-3.06(m,2H),3.05-2.83(m,2H)。
實施例4 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(氰基甲基)-甲醯胺鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-(氰基甲基-胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、胺基乙腈硫酸鹽(85mg,0.41mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.206g,0.81mmol)和三乙胺(0.37mL,2.7mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(氰基甲基-胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯4a(150mg,白色固體)，收率：94.4%。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(氰基甲基)-甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(氰基甲基-胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯4a(0.3g,0.25mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室溫下反應1小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(氰基甲基)-甲醯胺鹽酸鹽4(130mg,淡黃色固體)。
MS m/z(ESI)：489.2(M+1)。
實施例5 (R)-3-胺基-1-[1-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮二鹽酸鹽
第一步
(R)-[3-[1-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、1-甲基六氫吡(54mg,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解於8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯5a(80mg,白色固體)，收率：49%。MS m/z(ESI)：633.2(M+1)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮二鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯5a(0.08g,0.126mmol)溶解於6mL3.1N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應過夜後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-(4-甲基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮二鹽酸鹽5(90mg,白色固體)。
MS m/z(ESI)：533.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.45-7.38(m,1H),7.27-7.23(m,1H),5.10-5.05(m,2H),4.35-4.28(m,2H),4.10-4.09(m,1H),4.00-3.95(m,2H),3.68-3.56(m,4H),3.35-3.24(m,4H),3.13(m,2H),3.00-2.88(m,5H)。
實施例6
(R)-3-胺基-1-[1-(1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-(1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸2a(150mg,0.27mmol)、硫嗎啉-1,1-二氧化物鹽酸鹽(73mg,0.54mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解於8mL二氯甲烷中，加入4mL N,N-二甲基甲醯胺，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯6a(170mg,白色固體)，收率：94%。
MS m/z(ESI)：668.1(M+1)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-(1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯6a(0.15g,0.22mmol)溶解於4mL 3.1N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-(1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽6(140mg,淡黃色固體)。
MS m/z(ESI)：568.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.45-7.39(m,1H),7.29-7.20(m,1H),5.10-5.04(m,2H),4.35-4.28(m,2H),4.16-4.09(m,2H),4.02-3.93(m,5H),3.27-3.13(m,4H),3.18-3.04(m,2H),2.99-2.85(m,2H)。
實施例7 (R)-1-{7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡啶-4-甲醯胺鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-(4-胺基甲醯-六氫吡啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、4-氨甲醯基六氫吡啶(70mg,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解於8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，再加入4mL N,N-二甲基甲醯胺，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(4-胺基甲醯基-六氫吡啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯7a(180mg,白色固體)，收率：98%。
MS m/z(ESI)：660.9(M+1)。
第二步 (R)-1-{7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡啶-4-甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(4-胺基甲醯-六氫吡啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯7a(0.18g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中,加入6mL之2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應3.5小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-1-{7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡啶-4-甲醯胺鹽酸鹽7(0.12g,白色固體)，收率：74%。
MS m/z(ESI)：561.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ 7.42-7.31(m,1H),7.28-7.16(m,1H),5.17-4.97(m,2H),4.43-4.24(m,2H),4.20-4.03(m,1H),4.03-3.89(m,2H),3.30-3.18(m,2H),3.17-3.06(m,2H),3.03-2.72(m,4H),2.65-2.53(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.77-1.60(m,2H)。
實施例8 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-甲基)甲醯胺鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-(1-甲基胺基甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、甲胺鹽酸鹽(36.5mg,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解於8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-(1-甲基胺基甲醯基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯8a(150mg,白色固體)，收率：98.6%。
MS m/z(ESI)：563.9(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-甲基)甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-[3-(1-甲基胺基甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯8a(0.15g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中,加入5mL之2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液,室溫下反應4小時後,薄層層析追蹤反應至原料消失,減壓濃縮反應液,得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-甲基)甲醯胺鹽酸鹽8(0.135g,白色固體),收率：90%。
MSm/z(ESI)：464.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ7.40-7.38(m,1H),7.23(m,1H),5.13-5.04(m,2H),4.31-4.25(m,2H),4.07(m,1H),3.96(m,2H),3.10(m,2H),2.99-2.76(m,5H)。
實施例9 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(N,N-二甲基)甲醯胺鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-(1-二甲基胺基甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、二甲胺鹽酸鹽(44mg,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解於8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-(1-二甲基胺基甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯9a(120mg,白色固體)，收率：77%。
MS m/z(ESI)：578.1(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(N,N-二甲基)甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-[3-(1-二甲基胺基甲醯-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯9a(0.138g,0.245mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中，加入4mL之2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應3小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[l,5-a]吡-1-(N,N-二甲基)甲醯胺鹽酸鹽9(0.12g,白色固體)，收率：98%。
MSm/z(ESI)：478.2(M+1)。
實施例10 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸鹽酸鹽
第一步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸鹽酸鹽
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(218mg,0.4mmol)加入反應瓶中，加入5mL氯化氫乙醇溶液，室溫下反應，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸鹽酸鹽10(60mg,白色固體)，收率：30.8%。
MS m/z(ESI)：451.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ7.416-7.37(m,1H),7.281-7.234(m,1H),5.189-5.053(m,2H),4.361-4.286(m,1H),4.15-3.999(m,2H),3.941-3.925(m,2H),3.212-2.883(m,2H),2.861-2.805(m,2H)。
實施例11 (R)-3-胺基-1-[1-(3-胺基-六氫吡啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮二鹽酸鹽
第一步 六氫吡啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-3-胺基六氫吡啶鹽酸鹽11a(3g,22.1mmol)和碳酸鉀(6.1g,44.2mmol)攪拌下溶解於60mL甲醇中，攪拌30分鐘後，加入二碳酸二(第三丁酯)(4.8g,22.1mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物六氫吡啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯11b(1.3g，油狀液體)，收率：29%。
MS m/z(ESI)：201.0(M+1)。
第二步 (R)-(1-{7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.12g,0.218mmol)、六氫吡啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯11b(0.173g,0.545mmol)和三乙胺(0.275g,2.18mmol)攪拌下溶解於12mL二氯甲烷中，室溫下加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.545mmol)，反應過夜，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-(1-{7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯11c(0.1g，油狀液體)，收率：63%。MS m/z(ESI)：733.1(M+1)。
第三步 (R)-3-胺基-1-[1-(3-胺基-六氫吡啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽二酸鹽
將(R)-(1-{7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯11c(0.1g,0.163mmol)加入10mL之2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-(3-胺基-六氫吡啶-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮二鹽酸鹽11(0.09g,白色固體)，收率：98%。
MS m/z(ESI)：533.3(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 0D):δ 7.415-7.396(m,1H),7.26-7.2154(m,1H),5.131-4.085(m,11H),3.994-2.837(m,8H),2.11-1.846(m,5H)。
實施例12 (R)-3-胺基-1-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-氧代-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、吡咯烷(38.4mg,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解於8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-氧代-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯12a(120mg,白色固體)，收率：74%。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-氧代-3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯12a(0.12g,0.199mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中,加入4mL之2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液,室溫下反應3小時後,薄層層析追蹤反應至原料消失,減壓濃縮反應液,得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-(吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽12(0.10g,白色固體),收率：94%。
MS m/z(ESI)：504.2(M+1)。
實施例13 (R)-3-胺基-1-[1-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮二鹽酸鹽
第一步 (R)-4-{7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡-1-羧酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、六氫吡-1-羧酸第三丁酯(100.6mg,0.54mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解於6mL二氯甲烷中，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-4-{7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡-1-羧酸第三丁酯13a(200mg,白色固體)，收率：99%。
MS m/z(ESI)：719.0(M+1)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-呱-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮二鹽酸鹽
將(R)-4-{7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡-1-羧酸第三丁酯13a(0.12g,0.199mmol)加入反應瓶中，加入5mL之2.3N的氯化氫的甲醇溶液，室溫下反應過夜，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮二鹽酸鹽13(0.10g,白色固體),收率：94%。
MS m/z(ESI)：504.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ7.45-7.40(m,1H),7.26-7.23(m,1H),5.10-5.04(m,2H),4.71-4.46(m,2H),4.42-4.24(m,2H),4.18-4.06(m,2H),4.06-3.89(m,3H),3.78-3.55(m,4H),3.24-3.06(m,2H),3.06-2.80(m,2H)。
實施例14 (R)-3-胺基-1-[1-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸2a(150mg，0.27mmol)、(R)-3-羥基吡咯烷(47mg,0.54mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解於6mL二氯甲烷中，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯14a(90mg，白色固體)，收率：53%。
MS m/z(ESI)：620.0(M+1)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯14a(90mg,0.15mmol)加入10mL 2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽14(60mg，白色固體)，收率：72%。
MS m/z(ESI)：520.3(M+1)。
1 HNMR(400MHZ,CD3 OD):δ7.417-7.372(m,1H),7.275-7.234(m,1H),5.527-4.87(m,2H),4.87-4.346(m,1H),4.346-4.117(m,2H),4.117-3.352(m,8H),3.349-2.98(m,2H),2.98-2.088(m,2H),2.088-2.029(m,2H)。
實施例15 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-環丙基)甲醯胺鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-(環丙基胺基甲醯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.2g,0.36mmol)、環丙基胺(0.05g,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.18g,0.72mmol)攪拌下溶解於20mL二氯甲烷中，室溫下加入三乙胺(0.36g,3.6mmol)，室溫下反應2小時，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(環丙基胺基甲醯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯15a(0.1g,油狀液體)，收率：45%。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-環丙基)甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(環丙基胺基甲醯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯15a(0.1g,0.16mmol)加入5mL 2.2N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-環丙基甲醯胺鹽酸鹽15(82mg,淡黃色固體)，收率：95%。
MS m/z(ESI)：490.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD)：δ T.423-7.174(m,2H),5.284-4.872(m,2H),4.716-2.019(m,10H),2.019(s,2H),1.349-1.191(m,2H),0.907-0.596(m,2H)。
實施例16 (R)-({7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-胺基)-乙酸甲酯鹽酸鹽
第一步
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)和胺基-乙酸甲酯鹽酸鹽(512mg,0.408mmol)攪拌下溶解於8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，攪拌5分鐘後，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g，0.54mmol)，室溫下反應20小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-({7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-胺基)-乙酸甲酯16a(90mg，淡黃色油狀物)，收率：53.6%。
第二步
將(R)-({7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-胺基)-乙酸甲酯16a(0.09g,0.145mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中，加入4mL 2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應3小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-({7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-胺基)-乙酸甲酯鹽酸鹽16(80mg,白色固體)，收率：99%。
MS m/z(ESI)：522.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ7.47-7.30(m,1H),7.30-7.14(m,1H),5.23-5.00(m,2H),4.39-4.20(m,2H),4.18-4.06(m,3H),4.17-4.07(m,3H),4.01-3.89(m,2H),3.84-3.24(m,3H),3.20-2.76(m,4H)。
實施例17 (R)-1-[1-(4-乙醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-(4-乙醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、1-六氫吡-1-基-乙酮鹽酸鹽(90mg,0.54mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)攪拌下溶解於8mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.25mL,1.62mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(4-乙醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯17a(80mg,白色固體)，收率：45%。
MS m/z(ESI)：660.9(M+1)。
第二步 (R)-1-[1-(4-乙醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(4-乙醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯17a(0.08g,0.12mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中，加入2mL 2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-1-[1-(4-乙醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽17(70mg,白色固體)，收率：98%。MSm/z(ESI)：561.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 0D)：δ7.50-7.36(m,1H),7.33-7.15(m,1H),5.23-4.97(m,2H),4.60-4.06(m,5H),4.06-3.88(m,2H),3.88-3.48(m,6H),3.24-2.71(m，4H),2.26-2.12(m,3H)。
實施例18 (R)-3-胺基-1-[1-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、(R)-吡咯烷-2-基甲醇(54.6mg,0.54mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解於8mL二氯甲烷中，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯18a(120mg，無色油狀物)，收率：70%。
MS m/z(ESI)：633.9(M+1)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯18a(0.12g,0.19mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中，加入4mL之2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應3小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽18(0.12g，白色固體)，收率：88%。
MS m/z(ESI)：534.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 0D)：δ7.39-7.35(m,1H),7.23-7.19(m,1H),5.16-5.04(m,2H),4.33-4.26(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.98(m,1H),3.86-3.57(m,5H),3.04(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.82-2.72(m,1H)
實施例19 (R)-4-{7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡-2-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-氧代-3-[1-(3-氧代-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(150mg,0.27mmol)、2-羰基六氫吡(60mg,0.6mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.54mmol)、三乙胺(0.25mL,1.62mmol)和8mL二氯甲烷加入反應瓶中，加入10mL N,N-二甲基甲醯胺，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-氧代-3-[1-(3-氧代-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯19a(140mg，無色油狀物)，收率：82%。
MS m/z(ESI)：632.7(M+1)。
第二步 (R)-4-{7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡-2-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-氧代-3-[1-(3-氧代-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯19a(0.14g,0.22mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中，加入4mL之2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應過夜後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-4-{7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羰基}-六氫吡-2-酮鹽酸鹽19(0.12g,白色固體)，收率：93%。
MS m/z(ESI)：533.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz，CD3 OD):δ7.38(m,1H),7.24-7.22(m,1H),5.08-5.01(m,2H),4.57(m,2H),4.32-4.27(m,2H),4.08(m,1H),3.97-3.94(m,4H),3.47(m,2H),3.11(m,2H),2.97-2.84(m,2H)。
實施例20 (R)-3-胺基-1-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-氧代-3-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、噻唑烷(57mg,0.6mmol)、三乙胺(0.275g,2.72mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.544mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，室溫下攪拌2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-氧代-3-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯20a(0.15g,白色固體)，收率：89%。
MS m/z(ESI)：644.1(M+23)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-氧代-3-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯20a(0.15g,0.24mmol)加入到5mL之2.2N氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應4小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-(噻唑烷-3-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽20(100mg，淡黃色固體)，收率：75%。
MS m/z(ESI)：522.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ 7.447-7.358(m,1H),7.3-7.204(m,1H),5.217-5.05(m,2H),4.752-4.461(m,2H),4.37-4.284(m,2H),4.284-4.086(m,2H),4.086-3.952(m,2H),3.719-3.607(m,1H),3.211-2.827(m,4H),2.827-2.784(m,2H)。
實施例21 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(吡啶-3-基)甲醯胺二鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.15g,0.272mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，加入3-胺基吡啶(38.4mg,0.41mmol)、三乙胺(0.275g,2.72mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.138g,0.544mmol)，室溫下攪拌過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-氧代-3-[l-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯21a(0.1g,白色固體),收率：58.8%。
MS m/z(ESI)：627.1(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(吡啶-3-基)甲醯胺二鹽酸鹽
將(R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-3-基胺基甲醯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯21a(0.1g,0.16mmol)加入到10mL之2.2N氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應4小時,薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(吡啶-3-基)甲醯胺二鹽酸鹽21(80mg，白色固體)，收率：89%。
MS m/z(ESI)：527.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ 9.584(s,1H),8.88-8.857(m,1H),8.63-8.601(m,1H),8.115-8.07(m,1H),7.438-7.215(m,2H),5.209-5.137(m,2H),4.87-3.937(m,5H),3.34-2.902(m,5H),2.061(m,2H)。
實施例22 (R)-3-胺基-1-[1-(4-甲磺醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-(4-甲磺醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、1-甲磺醯基-六氫吡(0.109g,0.55mmol)和三乙胺(0.38mL,2.7mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中,加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.139g,0.55mmol),室溫下攪拌反應過夜,薄層層析追蹤反應至原料消失,減壓濃縮反應液,用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物,得到標題產物(R)-[3-[1-(4-甲磺醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯22a(0.2g,白色固體)。
MS m/z(ESI)：696.9(M+1)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-(4-甲磺醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(4-甲磺醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯22a(0.19g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中，加入4mL之2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應3小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-(4-甲磺醯基-六氫吡-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽22(170mg，白色固體)，收率：99%。
MS m/z(ESI)：597.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ7.46-7.34(m,1H),7.33-7.20(m,1H),5.18-5.07(s,1H),5.06-4.97(s,1H),4.56-4.28(m,4H),4.17-4.07(m,1H),4.03-3.78(m,4H),3.73-3.17(m,3H),3.16-2.75(m,8H)。
實施例23 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸乙酯鹽酸鹽
第一步 (R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸乙酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.16g,0.29mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，加入乙醇(0.05mL,0.87mmol)、三乙胺(0.202mL，1.45mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.148g,0.58mmol)，室溫下攪拌反應5小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸乙酯23a(0.1g,無色油狀液體)。
MS m/z(ESI)：579.0(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸乙酯鹽酸鹽
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸乙酯23a(0.09g,0.156mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中，加入4mL之2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應3小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸乙酯鹽酸鹽23(80mg，白色固體)，收率：99%。
MS m/z(ESI)：479.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 0D)：δ 7.50-7.45(m,1H),7.40-7.18(m,1H),5.20-5.00(m,2H),4.5-4.22(m,4H),4.15-4.06(m,1H),4.06-3.89(m,2H),3.23-2.78(m,4H),1.40-1.48(m,3H)。
實施例24 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲醯胺鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-(1-胺基甲醯-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.206g,1.08mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解於10mL四氫呋喃中,攪拌10分鐘後,加入碳酸銨(78mg,0.81mmol),室溫下攪拌反應過夜,薄層層析追蹤反應至原料消失,減壓濃縮反應液,用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物,得到標題產物(R)-[3-(1-胺基甲醯-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯24a(0.162g,白色固體)。
MS m/z(ESI)：549.9(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-[3-(1-胺基甲醯-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯24a(0.16g,0.29mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中,加入5mL之2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液,室溫下反應3小時後,薄層層析追蹤反應至原料消失,減壓濃縮反應液,得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲醯胺鹽酸鹽24(150mg,白色固體)，收率：95%。
MS m/z(ESI)：450.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz, CD3 OD)：δ7.40-7.36(m,1H),7.28-7.22(m,1H),5.14-5.05(m,2H),4.34-4.27(m,2H),4.10-4.07(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.21-3.09(m,2H),3.02-2.85(m,1H)，2.82-2.76(m,1H)。
實施例25 (R)-3-胺基-1-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(0.140g,0.54mmol)、三乙胺(0.4mL,2.6mmol)和(R)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽(68mg,0.54mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯25a(0.162g，白色固體)。
MS m/z(ESI)：622.0(M+1)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯25a(0.15g,0.27mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中，加入5mL之2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應3小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-((R)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽25(140mg,白色固體)，收率：94%。
MS m/z(ESI)：522.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD)：δ7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.47-5.29(m,1H),5.18-5.10(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.37-4.28(m,2H),4.16-3.89(m,5H),3.74-3.68(m,1H),3.16-3.11(m,2H),3.07-2.77(m,2H),2.39-2.03(m,2H)。
實施例26 (R)-3-胺基-1-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.140g,0.54mmol)、三乙胺(0.4mL,2.6mmol)和(S)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽(68mg,0.54mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯26a(0.15g,白色固體)，收率：89%。
MS m/z(ESI)：622.0(M+1)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯26a(0.15g,0.24mmol)及2mL乙酸乙酯加入反應瓶中，加入5mL之2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應3小時後，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-((S)-3-氟-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽26(140mg,白色固體)，收率：94%。MS m/z(ESI)：522.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ7.42-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.47-5.29(m,1H),5.18-5.10(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.37-4.28(m,2H),4.16-3.89(m,5H),3.74-3.68(m,1H),3.16-3.11(m,2H),3.07-2.77(m,2H),2.39-2.03(m,2H)。
實施例27 (R)-1-(1-乙醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯
將3-三氟甲基-咪唑並[1,5-a]吡1j(3.5g，18.7mmol)溶解於50mL乙醇中，攪拌下加入0.5g之10%鈀/碳，在氫氛圍下攪拌過夜，反應完畢。用矽藻土將反應液過濾，減壓濃縮濾液，得到的殘留物用100mL乙醇洗滌，得到的溶液在攪拌下，逐漸滴加二碳酸二(第三丁酯)(6.2g，28.1mmol)的100mL乙醇溶液，滴加完畢後，繼續攪拌30分鐘後反應完畢。減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到本標題產物3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯27a(3.7g，白色固體)，產率：68%。
第二步 1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯
在100mL乾燥的燒瓶中加入上述步驟所得的化合物3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯27a(300mg，1.04mmol)和50mL乙醇，攪拌溶解後，加入N-溴琥珀醯亞胺(369mg，2.08mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌，1小時後反應完畢，將反應液在減壓下濃縮，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到本標題產物1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯27b(220mg，白色固體)，產率：57.8%。
第三步 3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸7-第三丁酯1-甲酯
將八羰基二鈷(5.54g,16.2mmol)和碳酸鉀(11.2g,81.1mmol)攪拌下溶解於100mL甲醇中，在60℃攪拌15分鐘，加入1-溴-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯27b(3g,8.11mmol)和氯乙酸甲酯(5.25g,48.6mmol),在一氧化碳氛圍下,反應6小時,薄層層析追蹤反應至原料消失,將反應液冷卻至室溫,用矽膠管柱過濾,甲醇淋洗,減壓濃縮濾液,用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物,得到標題產物3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸7-第三丁酯-1-甲酯27c(1.92g,白色固體),收率：67%。(參考文獻：J.Organomet. Chem,1985,293)
MS m/z(ESI)：350.5(M+1)。
第四步 3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸7-第三丁酯
將3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸7-第三丁酯1-甲酯27c(1.92g,5.5mmol)攪拌下溶解於50mL甲醇中,加入30mL之4N氫氧化鈉溶液，室溫下反應30分鐘，薄層層析追蹤反應至原料消失，加入2N鹽酸調節反應液pH為4至5，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到標題產物3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸7-第三丁酯27d(2g,白色固體),直接用於下一步反應。
第五步 1-(甲氧基-甲基-胺基甲醯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯
將3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸7-第三丁酯27d(1.84g,5.5mmol)、N-甲氧基甲胺(0.805g,8.25mmol)攪拌下溶解於50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(3mL，22mmol)，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(2.1g,8.25mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物1-(甲氧基-甲基-胺基甲醯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯27e(2.1g，白色固體)。
MS m/z(ESI)：379.1(M+1)。
第六步 1-乙醯基-3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯
將1-(甲氧基-甲基-胺基甲醯基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8Π-咪唑並[1,5-a]吡-7-甲酸第三丁酯27e(0.3g,0.79mmol)攪拌下溶解於20mL四氫呋喃中，在0℃滴加甲基溴化鎂(1.13mL,1.58mmol)，在0℃反應1.5小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，加入50mL飽和氯化銨溶液及10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物1-乙醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8Π-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯27f(0.24g，黃色油狀液體)，收率：90%。
MS m/z(ESI)：334.0(M+1)。
第七步 1-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-乙酮
將1-乙醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯27f(0.24g,0.72mmol)攪拌下溶解於少量乙酸乙酯中，加入5mL2.7N氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物1-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-乙酮27g，直接用於下一步反應。
第八步
(R)-[3-(1-乙醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將1-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-乙酮27g(192mg,0.72mmol)和(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸1f(0.24g,0.72mmol)攪拌下溶解於20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.4mL,2.88mmol)，攪拌均勻後，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.275g,1.08mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-(1-乙醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯27h(0.3g，白色固體)。
MS m/z(ESI)：449.2(M+1)。
第九步 (R)-1-(1-乙醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-(1-乙醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯27h(0.3g,0.55mmol)攪拌下溶解於2mL乙酸乙酯中，加入5mL之2.4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-1-(1-乙醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽27(0.15g，白色固體)，收率：57%。
MS m/z(ESI)：548.9(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD)：δ 7.37(m,1H),7.26(m,1H),5.09(m,1H),5.02(d,1H),4.87-3.92(m,5H),3.1-2.78(m,4H),2.57(d,2H),2.04(d,1H)。
實施例28 (R)-3-胺基-1-(1-環戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 1-環戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯
將1-(甲氧基-甲基-胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯27e(0.3g,0.79mmol)攪拌下溶解於20mL四氫呋喃中，在0℃滴加環戊基溴化鎂(0.79mL,1.58mmol)，在0℃反應3小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，加入50mL飽和氯化銨溶液及10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物1-環戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯28a(0.1g，黃色油狀液體)，收率：30%。
MS m/z(ESI)：388.1(M+1)。
第二步 環戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-甲酮
將1-環戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-羧酸第三丁酯28a(0.1g,0.258mmol)攪拌下溶解於少量乙酸乙酯中，加入5mL之2.7N氯化氫的乙酸乙酯溶液中，室溫下反應2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物環戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-甲酮28b，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：288.2(M+1)。
第三步 (R)-[3-(1-環戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽
將環戊基-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-甲酮28b(83mg,0.258mmol)和(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸1f(0.129g,0.388mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.143mL,1.03mmol)，攪拌均勻後，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.099g,0.388mmol)，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-(1-環戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽28c(0.11g，橙色油狀液體)，收率：72%。MS m/z(ESI)：602.9(M+1)。
第四步 (R)-3-胺基-1-(1-環戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-(1-環戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯28c(0.11g,0.183mmol)攪拌下溶解於2mL乙酸乙酯中，加入5mL之2.4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-3-胺基-1-(1-環戊基羰基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽28(80mg,黃色固體)，收率：81%。
MS m/z(ESI)：503.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD)：δ7.41(m,1H),7.25(m,1H),5.10(d,1H),4.87(s,1H),4.37-3.91(m,6H),3.14-2.82(m,4H),2.03-1.72(m,8H)。
實施例29 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(2-二甲胺基乙基)-甲醯胺二鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-(2-二甲基胺基-乙基胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.14g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，加入N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(48mg,0.54mmol)，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-(2-二甲基胺基-乙基胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯29a(0.1g,白色固體)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(2-二甲胺基乙基)-甲醯胺二鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-(2-二甲基胺基-乙基胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯29a(0.10g,0.16mmol)攪拌下溶解於2mL乙酸乙酯中，加入6mL之2.4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下反應4小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，加入5mL乙酸乙酯，攪拌，過濾，用乙酸乙酯淋洗白色固體，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(2-二甲胺基-乙基)-甲醯胺二鹽酸鹽29(80mg,白色固體)，收率：63%。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD)：δ7.46-7.39(m,1H),7.29-7.23(m,1H),5.18-5.09(m,2H),4.37-4.27(m,2H),4.15-4.09(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.77-3.75(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.13-3.12(m,2H),3.02(s,3H),3.01(m,4H)，2.98-2.88(m,1H)。
實施例30 (R)-3-胺基-1-[1-((S)2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-[1-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.15g,0.27mmol)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(54.62mg,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.14g,0.54mmol)，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-[1-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯30a(0.2g,白色固體)。
第二步 (R)-3-胺基-1-[1-((S)2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽
將(R)-[3-[1-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯30a(0.16g,0.25mmoL)及2mL二氯甲烷加入反應瓶中，加入5mL之2.7N的氯化氫的甲醇溶液，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-3-胺基-1-[1-((S)2-羥基甲基-吡咯烷-1-羰基)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁-1-酮鹽酸鹽30(120mg，白色固體)，收率：84%。
1 HNMR(400MHz,CD3 0D)：δ7.34-7.30(m,1H),7.19-7.12(m,1H),5.10-4.92(m,2H),4.27-4.25(m,2H),4.21-4.18(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.91-3.90(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.72-3.48(m,3H),3.03-2.99(m,2H),2.93-2.73(m,2H),2.01-1.85(m,4H)。
實施例31 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(吡啶-2-基)甲醯胺二鹽酸鹽
第一步 (R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲醯基第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-甲酸2a(0.15g,0.27mmol)、2-胺基吡啶(51g,0.54mmol)和三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌下溶解於10mL二氯甲烷中，攪拌20分鐘後，加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.14g,0.54mmol)，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲醯基第三丁酯31a(0.1g,白色固體),收率：59%。
MS m/z(ESI)：627.1(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(吡啶-2-基)甲醯胺二鹽酸鹽
將(R)-[3-氧代-3-[1-(吡啶-2-基胺基甲醯)-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-丙基]-胺基甲醯基第三丁酯31a(0.10g,0.16mmol)及2mL二氯甲烷加入反應瓶中，加入5mL 2.7N的氯化氫的甲醇溶液，室溫下反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(吡啶-2-基)甲醯胺二鹽酸鹽31(80mg,白色固體)，收率：95.2%。
MS m/z(ESI)：527.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：δ8.48(m,2H),8.08-8.05(m,lH),7.65-7.63(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.27-7.26(m,1H),5.24-5.17(m,2H),4.43-4.34(m,2H),4.14(m,1H),4.05(m,1H),3.96(m,1H),3.21-3.03(m,2H),2.96-2.72(m,2H)。
實施例32 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(4-氟苯基)-甲醯胺鹽酸鹽
第一步 (R)--第三丁基-4-(1-((4-氟苯基)氨甲醯)-3-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)-4-氧-1-(2,4,5-三氟苯基)胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-甲酸2a(0.15g,0.27mmol)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.14g,0.54mmol)、三乙胺(0.25mL,1.62mmol)攪拌溶解於10mL二氯甲烷中，將4-氟苯胺(0.06g,0.54mmol)一次加入，攪拌過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-第三丁基-4-(1-((4-氟苯基)氨甲醯)-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)-4-氧-1-(2,4,5-三氟苯基)胺基甲酸第三丁酯32a(0.12g，白色固體)，收率：69%。
MS m/z(ESI)：643.9(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-(4-氟苯基)-甲醯胺鹽酸鹽
將(R)-第三丁基-4-(1-((4-氟苯基)氨甲醯)-3-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑並[1,5-a]吡-7(8H)-基)-4-氧-1-(2,4,5-三氟苯基)胺基甲酸第三丁酯32a(0.12g,0.186mmol)以及2mL乙酸乙酯加入到反應瓶中，再加入8mL之2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1- (4-氟苯基)-甲醯胺鹽酸鹽32(110mg，白色固體)，收率：100%。
MS m/z(ESI)：544.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz,DMSO)：δ10.124(d,1H),8.190(s,2H),7.849(s,1H),7.552(m,1H),7.157(d,2H),5.023(m，2H),4.231(m,2H),3.897(m,3H),3.014(m,4H),2.0(m,2H)。
實施例33 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-l-羧酸苄酯鹽酸鹽
第一步 (R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-甲酸苄酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.24g,0.44mmol)、1-羥基-苯並-三氮唑(0.072g,0.53mmol)以及N-(3-二甲胺丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.102g,0.53mmol)攪拌溶解於10mL二氯甲烷中，再加入苯甲醇(0.1ml，0.88mmol)，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸苄酯33a(0.056g，白色固體)，收率：20%。
MS m/z(ESI)：640.9(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸苄酯鹽酸鹽
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-甲酸苄酯33a(0.056g,0.087mmol)與2mL之2.7N的氯化氫的乙酸乙酯溶液加入反應瓶中，室溫下攪拌2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸苄酯鹽酸鹽33(0.043g，白色固體)，收率：86%。
MS m/z(ESI)：541.2(M+1)。
1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：7.526-7.498(m,2H),7.498-7.364(m,5H),5.415(s,2H),5.121-5.003(m,2H),4.498-3.820(m,5H),3.341-2.903(m,4H)。
實施例34 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸(1-乙氧醯氧基)乙酯鹽酸鹽
第一步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸(1-乙氧醯氧基)甲乙酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.275g,0.5mmol)以及4mL N,N-二甲基甲醯胺加入到反應管中，攪拌下依次加入1-氯乙基碳酸乙酯(0.092g,0.6mmol)、碘化鉀(0.0415g,0.25mmol)、以及碳酸鉀(0.083g,0.6mmol)，封管置於油浴中控制外溫65℃反應2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，將反應管冷卻至室溫後加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合併有機相用水洗(20mL×2)，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸(1-乙氧醯氧基)甲酸乙酯34a(0.26g,白色固體)，收率：78.1%。
MS m/z(ESI)：666.9(M+1)，689.1(M+23)。
1 HNMR(400MHz，CDCl3 ):δ7.08(m,2H),6.90(m,1H),5.36(m,1H),5.15(m,1H),5.01(m,1H),4.27-3.94(m,6H),3.0(m,2H),2.68(m,1H),1.71(d,3H),1.61(s,2H),1.40(s,9H)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸(1-乙氧醯氧基)乙酯鹽酸鹽
將(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸(1-乙氧醯氧基)乙酯34a(0.26g,0.39mmol)以及5mL乙酸乙酯一同加入到反應瓶中，再加入3mL之6.5N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌反應6小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸(1-乙氧醯氧基)乙酯鹽酸鹽34(0.2g，白色固體)，收率：85%。
MS m/z(ESI)：567.0(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ7.30(m,1H),7.15(m,1H),6.96(m,1H),5.06(m,2H),4.32(t,1H),4.24(m,3H),4.03(m,2H),3.60(m,1H),2.88(d,2H),2.67(m,2H),1.93(s,1H),1.65(t,3H)。
實施例35 (R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸異丙酯鹽酸鹽
第一步 (R)-7-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸異丙酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.3g,0.54mmol)放入50mL反應瓶中，加入10mL二氯甲烷，再加入2mL異丙醇,隨後再加入0.3mL三乙胺，1分鐘後加入雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.277g,1.09mmol)，室溫下攪拌反應2小時，再加入10mL異丙醇以及異丙醇鈉(0.177g,2.16mmol)，室溫下攪拌反應1.5小時,薄層層析追蹤反應至原料消失,加入約10mL飽和氯化銨溶液,有白色固體析出,墊矽膠管柱過濾,收集濾液，加入50mL水,用乙酸乙酯萃取(25mL×5)，合併有機相，用30mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-異丙基-7-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸異丙酯35a(0.185g，白色固體)，收率：57.8%。
MS m/z(ESI)：593.0(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.146-7.082(m,1H),6.929-6.883(m,1H),5.405-5.010(m,3H),4.219-3.937(m,5H),3.022-2.307(m,4H),1.484-1.242(m,15H)。
第二步 (R)-7-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸異丙酯鹽酸鹽
將(R)-7-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸異丙酯35a(0.17g,0.29mmol)以及10mL乙酸乙酯一同放入到反應瓶中，在冰浴下加入5mL之5.5N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，加畢撤去冰浴，室溫下攪拌2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用正己烷洗滌(10mL×2)，減壓濃縮濾液，得到標題產物(R)-7-(3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸異丙酯鹽酸鹽35(0.15g,白色固體)，收率：97.8%。
MS m/z(ESI)：493.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz,DMSO)：δ7.631-7.482(m,2H),5.159-4.308(m,3H),4.285-3.742(m,5H),3.110-2.735(m,4H),1.473-1.063(m,6H)。
實施例36 (R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸第三丁基酯鹽酸鹽
第一步 (R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸第三丁基酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.3g,0.54mmol)、10mL二氯甲烷、5mL第三丁醇加入到100mL反應瓶中，攪拌下依次加入0.3mL三乙胺和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(0.277g,1.09mmol)，室溫下攪拌反應2小時，再加入10mL第三丁醇以及第三丁醇鉀(0.24g,2.16mmol)，繼續於室溫下攪拌反應2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失。向反應液中加入10mL飽和氯化銨溶液，有白色固體析出，墊100-200目矽膠管柱過濾，收集濾液，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(25mL×5)，合併的有機相依次用30mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸第三丁基酯36a(0.11g,白色固體),收率：33.6%。
MS m/z(ESI)：629.2(M+23)。
1 HNMR(400MHz,CH3 0D):δ 7.255-7.090(m,2H),5.077-4.964(m,2H),4.500-4.227(m,3H),4.227-4.032(m,2H),2.994-2.744(m,4H),1.496-1.202(m,18H)。
第二步 (R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸第三丁基酯鹽酸鹽
將(R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸第三丁基酯36a(0.094g,0.15mmol)與10mL乙酸乙酯加入到反應瓶中，在冰浴下向反應瓶中加入3mL之5.5N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，滴加完畢後撤去冰浴，室溫下攪拌3小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，加入20mL正己烷洗滌，減壓濃縮，得到標題產物(R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸第三丁基酯鹽酸鹽36(0.084g，白色固體)，收率：100%。
MS m/z(ESI)：507.0(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CH3 OD):δ7.431-7.387(m,1H),7.246-7.198(m,1H),5.108-4.981(m,2H),4.354-3.926(m,5H),3.174-3.095(m,2H),2.996-2.896(m,2H),1.276(s,9H)。
實施例37 (R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸(1-異丙氧基甲醯氧基)乙酯鹽酸鹽
第一步 (R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸(1-異丙氧基甲醯氧基)乙酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.275g,0.5mmol)與4mL N,N-二甲基甲醯胺加入到反應管中，攪拌使其溶解，依次向反應管中加入碳酸-1-氯乙酯-異丙酯(0.1g,0.6mmol)、碘化鉀(0.0415g,0.25mmol)、碳酸鉀(0.083g,0.6mmol)，加畢，封管，置於油浴中控制油浴外溫65℃，反應2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失。將反應管從油浴中取出，待其冷至室溫後，向其中加水40mL，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，薄層層析檢測水相中無產物，收集有機相，用水洗(20mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸1-(異丙氧基甲醯氧基)乙酯37a(0.29g，淡黃色固體)，收率：85.3%。
MS m/z(ESI)：698.0(M+18)。
1 HNMR(400MHz,CDC13 )：δ7.12(m,1H),7.05(m,1H),6.92(m,1H),5.38(d,1H)，5.15(d,1H),5.01(S,1H),4.94(m,1H),4.23-3.94(m,5H),2.98(m,2H),2.70(m,1H),1.70(d,2H),1.62(s,1H),1.40(s,9H)。
第二步 (R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸(異丙氧基甲醯氧基)乙酯鹽酸鹽
將(R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸(異丙氧基甲醯氧基)乙酯37a(0.29g,0.43mmol)與5mL乙酸乙酯加入到反應瓶中，再加入3mL6.5N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌反應4小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸(異丙氧基甲醯氧基)乙酯鹽酸鹽37(0.24g,白色固體)，收率：91.2%。
MS m/z(ESI)：581.1(M+1)。
1 HNMR(400MHZ,CD3 0D)：δ7.38(m,1H),7.25(m,1H),6.96(m,1H),5.10(m,2H),4.88(m,1H),4.33(m,2H),4.11(m,2H),3.95(m,2H),3.05(m,2H),3.00(m,1H),2.85(m,1H),2.03(m,3H),1.64(m,3H)。
實施例38 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸-(1-環己基醯氧基)乙酯鹽酸鹽
第一步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸-(1-環己基醯氧基)乙酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(0.275g,0.5mmol)與4mL N,N-二甲基甲醯胺放入反應管中，攪拌使2a溶解，依次向反應管中加入碳酸-1-氯乙酯-環己基酯(0.124g,0.6mmol)、碘化鉀(0.0415g,0.25mmol)、碳酸鉀(0.083g,0.6mmol)，加畢，封管，至於油浴中控制外溫65℃攪拌反應2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失。將反應管從油浴中取出，待反應液冷卻至室溫後，向其中加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用30mL水洗，再用30mL飽和食鹽水洗，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸-(1-環己基醯氧基)乙酯38a(0.25g，白色固體)，收率：69.4%。
MS m/z(ESI)：721.0(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸-(1-環己基醯氧基)乙酯鹽酸鹽
將(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸-(1-環己基醯氧基)乙酯38a(0.25g，0.347mmol)與5mL乙酸乙酯放入反應瓶中，攪拌下加入3mL之6.5N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸-(1-環己基醯氧基)乙酯鹽酸鹽38(0.22g，白色固體)，收率：96.1%。
MS m/z(ESI)：621.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD)：δ7.30(m,1H),7.16(m,1H),6.95(m,1H),5.10(m,1H),4.64(m,1H),4.29(d,2H),4.02(d,2H),3.61(s,1H),2.87(d,2H),2.70(s,1H),2.65(m,1H),1.93(s,3H),1.74(s,2H),1.64(m,3H),1.47(m,3H)，1.31(m,3H)。
實施例39 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-8-甲基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸甲酯鹽酸鹽
第一步 8-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸-7-第三丁酯
將3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸7-第三丁酯27d(0.85g,2.54mmol)溶解於25mL無水甲苯和8mL無水四氫呋喃的混合溶劑中,將反應瓶置於乾冰-丙酮浴中冷卻至-78℃,加入四甲基乙二胺(1.32mL,8087mmol),逐滴加入正丁基鋰(5.55mL,8.87mmol),五分鐘滴加完畢,保持外溫-78℃,反應15分鐘,逐滴加入碘甲烷(0.4mL,6.34mmol),保持-78℃反應10分鐘,然後升至室溫反應2小時,薄層層析追蹤反應至原料消失。向反應液中加入15mL氯化銨的飽和溶液,然後加入20mL水,用2N的鹽酸調節pH值至3至4,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物8-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸-7-第三丁酯39a(0,215g,白色固體)，收率：24.3%。
第二步 8-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸-7-第三丁酯-1-甲酯
將8-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸-7-第三丁酯39a(0.349g,1mmol)溶解於15mLN,N-二甲基甲醯胺中，攪拌下加入碳酸氫鈉(0.84g,10mmol)，逐滴加入碘甲烷(0.43g,3mmol)，室溫下攪拌反應40小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物8-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸-7-第三丁酯-1-甲酯39b(0.5g,黃色油狀物)，收率：100%。
MS m/z(ESI)：364.0(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ5.85(t,1H),4.24(t,2H),4.04(t,2H),3,93(s,3H),1.56(d,3H),1.51(s,9H)。
第三步 8-甲基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽
將8-甲基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-1,7-二羧酸-7-第三丁酯-1-甲酯39b(0.35g,0.96mmol)放入反應瓶中，加入10mL之2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌反應2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，得到標題產物8-甲基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸甲酯鹽酸鹽39c粗品(0.4g，黃色油狀物)。
1 HNMR(400MHz,CDCl3 ):δ 7.10(m,1H),6.91(m,1H),5.57(m,1H),5.45(m,2H),4.18(m,2H),3.97(s,3H),3.36(t,1H),2.98(m,2H),2.26(m,2H),1.60(d,3H),1.40(s,9H)。
第四步 (R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯
將8-甲基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽39c粗品(0.289g,0.96mmol)與(R)-3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸1f(0.353g,1.06mmol)溶於10mL二氯甲烷中，攪拌下依次加入三乙胺(0.4mL,2.9mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(0.368g,1.45mmol)，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯39d(0.43g，黃色油狀物)，收率：77.2%。
MS m/z(ESI)：579.1(M+1)。
第五步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-8-甲基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽
將7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-甲酸甲酯39d(0.23g,0.4mmol)放入反應瓶中，加入5mL之2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫下攪拌反應2小時，薄層層析追蹤反應至原料消失，減壓下濃縮反應液，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-8-甲基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸-甲酯鹽酸鹽39(0.205g,白色固體)，收率：100%。
MS m/z(ESI)：479.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CDCl3 ):δ 7.33(m,1H),6.93(m,1H),5.58(m,1H),5.02(m,1H),4.33(m,2H),3.86(s,3H),3.43(t,2H),3.06(m,2H),2.49(m,2H),1.57(d,3H)。
實施例40、41 (R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-(S)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽
將(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-8-甲基-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽39(141mg,29.5mmol)進行手性拆分，採用HPLC法，用手性柱對異構體進行分離(分離條件：手性柱Chiralcel AD-H，流動相：正己烷：異丙醇：二乙胺=70：30：0.1，流速：1.0ml/min)，收集其相應組分，旋轉蒸發除去溶劑，並在室溫下真空乾燥4小時，得到標題產物(R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-(S)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽40(57mg，11.9mmol)和(R)-7-(3-胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁醯基)-(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡-1-羧酸甲酯鹽酸鹽41(50mg，10.5mmol)。
實施例42 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-乙基)甲醯胺
第一步 (R)-[3-(1-乙基氨甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(180mg,0.33mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入乙基胺鹽酸鹽(269mg,3.3mmol)，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(168mg,0.66mmol)以及三乙胺(367mg,3.63mmol)，室溫下攪拌反應4小時，薄層層析追蹤反應，原料消失，過濾反應液，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-(1-乙基氨甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯42a(190mg,白色固體)，收率：>100%。
MS m/z(ESI)：600.1(M+23)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-乙基)甲醯胺
將(R)-[3-(1-乙基氨甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯42a(190mg,0.33mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，再加入三氟乙酸(750mg,6.6mmol)，室溫下攪拌反應2小時，薄層層析追蹤反應，原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-乙基)甲醯胺42(120mg,白色固體)，收率：76.4%。
MS m/z(ESI)：478.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ1.68-1.24(m,3H),2.79-3.01(m,2H),3.10(s,2H),3.33-3.41(m,2H),4.24-4.30(d,2H),5.03-5.18(m,2H),7.14-7.23(m,1H),7.36-7.37(d,1H)。
實施例43 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-丁基)甲醯胺
第一步 (R)-[3-(1-丁基氨甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(180mg,0.33mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入丁基胺鹽酸鹽(193mg,2.64mmol)，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(167mg,0.66mmol)以及三乙胺(100mg,0.99mmol)，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應，原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-(1-丁基氨甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯43a(120mg，白色固體)，收率：60%。
MS m/z(ESI)：606.0(M+1)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-丁基)甲醯胺
將(R)-[3-(1-丁基氨甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯43a(120mg,0.198mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，再加入三氟乙酸(452mg,3.97mmol)，室溫下攪拌反應2小時，薄層層析追蹤反應，原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-丁基)甲醯胺43(70mg,白色固體)，收率：70%。MS m/z(ESI)：506.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz,CD3 OD):δ 0.93-0.99(m,3H),1.34-1.41(m,2H),1.59-1.62(m,2H),2.80-2.98(m,3H),3.07-3.15(m,2H),3.37(m,1H),3.90-3.91(d,2H),4.06-4.07(m,1H),4.27-4.34(m,2H),5.03-5.15(m,2H),7.20-7.37(m,2H)。
實施例44 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-丙基)甲醯胺
第一步 (R)-[3-(1-丙基氨甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯
將(R)-7-[3-第三丁氧羰基胺基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑[1,5-a]吡-1-羧酸2a(190mg,0.345mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入丙胺(163mg,2.76mmol)，雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯(176mg,0.69mmol)以及三乙胺(105mg,1.04mmol)，室溫下攪拌反應過夜，薄層層析追蹤反應，原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-[3-(1-丙基氨甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1，5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯44a(70mg，白色固體)，收率：34.3%。
MS m/z(ESI)：614.1(M+23)。
第二步 (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-丙基)甲醯胺
將(R)-[3-(1-丙基氨甲醯基-3-三氟甲基-5,6-二氫-8H-咪唑並[1,5-a]吡-7-基)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟-苄基)-丙基]-胺基甲酸第三丁酯44a(70mg,0.118mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，再加入三氟乙酸(270mg,2.37mmol)，室溫下攪拌反應1小時，薄層層析追蹤反應，原料消失，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱層析法純化所得殘餘物，得到標題產物(R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡-1-(N-丙基)甲醯胺44(25mg，白色固體)，收率：43.1%。
MS m/z(ESI)：492.1(M+1)。
1 HNMR(400MHz，CD3 OD)：δ0.90-1.00(m,3H),1.60-1.66(m,2H),2.75-2.84(m,1H),2.93-2.99(m,1H),3.09(s,2H),3.94-3.95(d,2H),4.07(m,1H),4.24-4.29(m,2H),5.03-5.13(m,2H),7.19-7.23(t,1H),7.36-7.38(d,1H)。
測試例： 生物學評價 DPP IV抑制活性的測定
下面的方法是用來測定本發明化合物抑制DPPIV酶活性的能力。每個化合物的抑制率或半抑制濃度IC50 (把酶活性抑制至50%時所測化合物的濃度)是以固定量的酶混合基礎物及不同濃度的待測化合物來測定的。
DPP IV抑制活性的測定 材料和方法： 材料：
a.白色96孔板(BMG)
b.Tris緩衝液：製備100mL 2mM的Tris緩衝液，將0.0242g Tris溶解於約90mL去離子水中，用HCl和NaOH調節pH到8.00，最後加去離子水至100mL。
c.DPPIV酶(CalBiochemCatalogno. 317630)，溶解於Tris緩衝液中至2mM。
d.DPPIV-GloTM 底物(Promega Catalogno. G8350)，溶解於去離子水中至1mM。
e.DPPIV-.GloTM 緩衝液(Promega Catalog no. G8350)
f.螢光素檢測試劑(Promega Catalog no. G8350)
g.DMSO
h.去離子水
操作： 按以下操作順序進行：
1.解凍DPPIV-Glo.使用前緩衝並平衡到室溫。
2.使用前緩衝凍存的螢光素檢測試劑。
3.懸浮DPPIV-Glo.在基礎物中加入超純水輕微混合均勻後，製成1mM的基礎物。
4.將螢光素檢測試劑放入茶色瓶中，加入DPPIV-Glo.。螢光素檢測試劑應在1分鐘內溶解。
5.用DMSO溶解所測化合物至最終操作濃度的50倍。
6.每個試管中加入50倍濃度的所測化合物2μL，在陰性對照和空白對照中加入2μ LDMSO。
7.在每個試管中加入46μL Tris緩衝液，在空白對照中加入48μL Tris緩衝液。
8.在陰性對照和測試樣的每個試管中加入2μL DPPIV酶。
9.振動混合並離心試管。將試管中物質全部轉移到96-well平板上。
10.混合基礎物和DPPIV-Glo.比例為1:49。振動混合至充分混合。使用前在室溫下靜置30至60分鐘。
11.在每個96-well平板孔中加入50μL DPPIV-Glo.和基礎物的混合液，用封膜封住平板。
12.用平板振盪器在300至500rpm/30s下慢慢混合96孔中物質。在室溫下培養30分鐘到3小時。
13.記錄發光。
抑制率定義：[1-(S-B)/(N-B)]＊100%
S：樣品
B：空白對照
N：陰性對照
IC50 值：
經過測試，測定的本發明化合物對DPPIV半抑制濃度IC50 值範圍在0.005μM至0.216μM，與MK-0431的IC50 值0.023μM相比，本發明的大部分化合物對DPPIV有良好的抑制活性。

Claims (20)

  1. 一種由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：Ar是苯基，該苯基是未取代的或者進一步被1至5個R6 所取代；R1 選自氫原子、烷基或經一個或多個鹵素取代的烷基；R2 選自羥基、胺基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或NR4 R5 ，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、-NR4 R5 、-OC(O)OR8 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R3 選自氫原子或烷基；R4 和R5 各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或者雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R4 和R5 一起形成4至8員雜環基，其中該4 至8員雜環內含有一個或多個N、O、S原子，並且該4至8員雜環上進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)NR4 R5 、-C(O)R7 、=O、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6 選自鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者進一步經一個或多個鹵素取代；R7 為烷基；R8 選自烷基或環烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 是三氟甲基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該鹽為該化合物與選自以下的酸 形成的鹽：蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中，該鹽是鹽酸鹽。
  7. 一種通式(IA)所示的化合物，該化合物為合成申請專利範圍第1項之的通式(I)化合物的中間體： 其中：Ar是苯基，該苯基是未取代的或者進一步被1至5個R6 所取代；R1 選自氫原子、烷基或經一個或多個鹵素取代的烷基；R3 選自氫原子或烷基；R6 選自鹵素、氰基、羥基、烷基或烷氧基，其中烷基或烷氧基是未取代的或者進一步經一個或多個鹵素取代；X為鹵素。
  8. 如申請專利範圍第7項之通式(IA)所示的化合物，其中，R1 是三氟甲基。
  9. 一種通式(IB)化合物，該化合物為合成申請專利範圍第 1項之通式(I)化合物的中間體： 其中：R1 選自氫原子、烷基或經一個或多個鹵素取代的烷基；R2 選自羥基、胺基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基或-NR4 R5 ，其中烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、-NR4 R5 、-OC(O)OR8 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R3 選自氫原子或烷基；R4 和R5 各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或者雜芳基進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；或者，R4 和R5 一起形成4至8員雜環基，其中該4至8員雜環內含有一個或多個N、O、S原子，並且該4至8員雜環上進一步視需要地經一個或多個選自鹵素、 羥基、胺基、烷氧基、烷基、氰基、芳基、雜環烷基、雜芳基、羰基、羥烷基、-SO2 R7 、-NR4 R5 、-C(O)NR4 R5 、-C(O)R7 、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R7 為烷基；R8 選自烷基或環烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項之通式(IB)所示的化合物，其中，R1 是三氟甲基。
  11. 一種申請專利範圍第7項或第8項之通式(IA)化合物的製備方法，該方法包括： 在冰浴下向原料吡2-甲胺中滴加酸酐，然後在室溫下反應，生成醯胺產物； 將醯胺產物與三氯氧磷在室溫下混合攪拌後，加入五氧化二磷，加熱回流縮合生成咪唑並[1,5-a]吡環； 將咪唑並[1,5-a]吡環在乙醇溶劑中，於鈀/碳催化下，以氫氣還原生成R1 ，R3 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡產物； 將R1 ，R3 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡產物溶解在二氯甲烷溶劑中，並在縮合劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯及三乙胺作用下與羧酸發生縮合反應； 得到的縮合產物在室溫於在無水乙醇溶劑中與鹵代琥珀醯亞胺反應生成通式(IA)化合物。
  12. 一種申請專利範圍第9項或第10項之通式(IB)化合物的製備方法，該方法包括： 將R1 取代的咪唑並[1,5-a]吡在室溫下，於乙醇溶劑中氫化還原，然後與二碳酸二(第三丁酯)在乙醇溶劑中反應，對胺基進行保護，得到胺基保護的R1 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡； 得到的胺基保護的R1 取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡在乙醇溶劑中，室溫下與鹵代琥珀醯亞胺反應得到鹵代產物； 得到的鹵代產物在甲醇溶劑中，於油浴下與八羰基二鈷及氯乙酸酯在一氧化碳氛圍下反應，得到酯基取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡； 得到的酯基取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡在鹼性條件下水解成酸； 得到的羧酸化合物在乾冰-丙酮浴下，與鹵代烷基反應，得到烷基取代的酸； 烷基取代的酸可進一步酯化，得到酮取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡； 或者，烷基取代的酸在二氯甲烷溶劑中，在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯作用下與N-甲氧基甲胺反應； 經縮合反應得到的產物與格利雅試劑在四氫呋喃溶劑中反應，得到酮取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡； 將酮取代的四氫咪唑並[1,5-a]吡在酸性條件下脫掉胺基保護基，得到通式(IB)化合物。
  13. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項之通式(I)化合物的製備方法，該方法包括： 將申請專利範圍第7項之通式(IA)在甲醇溶劑中，於油浴下在八羰基二鈷的作用下及氯乙酸酯在一氧化碳氛圍下反應，然後在室溫，鹼性條件下水解再酸化成羧酸； 得到的羧酸在縮合試劑作用下與胺，或與醇在室溫下發生縮合反應，或者與1-鹵代碳酸酯反應，然後在酸性條件下脫掉胺基保護基得到通式(I)化合物。
  14. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項之通式(I)化合物的製備方法，該方法包括： 將申請專利範圍第9項之通式(IB)化合物與羧酸在縮合試劑雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦醯氯的條件下進行縮合，得到的產物進一步在酸性條件下脫掉胺基保護基得到通式(I)化合物。
  15. 如申請專利範圍第13項或第14項之製備方法，其中還包括通式(I)化合物與酸反應生成酸加成鹽，該酸選自蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
  16. 如申請專利範圍第15項之製備方法，其中，該酸是鹽酸。
  17. 一種醫藥組合物，其含有治療有效劑量的申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽， 及藥學上可以接受的載體或賦形劑。
  18. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，係用於製備治療II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵抗症的藥物。
  19. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，係用於製造抑制二肽基肽酶IV催化活性的藥物。
  20. 一種申請專利範圍第17項之醫藥組合物的用途，係用於製備治療II型糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰島素抵抗症的藥物。
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