TWI434834B - 作為蛋白質激酶抑制劑之吡唑化合物及噻唑化合物、其醫藥組成物及用途 - Google Patents

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Description

作為蛋白質激酶抑制劑之吡唑化合物及噻唑化合物、其醫藥組成物及用途
本案主張2011年3月4日提申之美國臨時申請案第61/449,245號之優先權，其中內容合併於此以供參酌。
本發明係關於一種作為蛋白質激酶抑制劑之吡唑化合物及噻唑化合物、其醫藥組成物及用途。
在調節各種諸如分化、增殖、遷移及死亡等各種細胞功能的細胞訊息傳遞途徑中，蛋白激酶扮演重要的角色，而蛋白激酶表現下調則與一些疾病(包括癌症)有所關聯。
類FMS酪胺酸激酶3(「FLT3」)、血管內皮生長因子(「VEGF」)受體及極光激酶為三種常見的蛋白激酶。
FLT3為受體酪胺酸激酶，FLT3突變可衍發癌症，如急性骨髓性血癌，參考Pratz et al.,Current Drug Targets ,2010,11(7),781-9。
VEGF為刺激新血管生長之細胞所產的訊息蛋白，其可藉由結合至細胞表面之酪胺酸激酶受體，即VEGF受體(「VEGFR」)，經由轉移磷酸使其雙聚合並成為活化態，進而刺激細胞反應。VEGFR已經驗明成為腫瘤血管增生中具優勢的調節因子，參考Hicklin et al.,J Clin Oncol. ,2005,23,1011-1027。極光激酶為細胞增殖所必須，這些激酶內有缺陷會導致嚴重的有絲***異常，其係與腫瘤生成高度 相關的情況，參考Fu et al.,Mol.Cancer Res.,2007,5,1-10。
此三種蛋白激酶為癌症治療中引人注目的治療劑。
本發明係基於發現某些吡唑化合物及噻唑化合物，可用於抑制FLT3、VEGFR及極光激酶的活性。
本發明之一態樣關於一種式(I)化合物：
於此式中，A、B及D各為N、S、O、NR或CR' 且A、B及D中至少一者為N，其中R為H、烷基或C(O)ORf 及R' 為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基、Rf 為C1 -C12 烷基、芳基、環烷基或雜芳基；X及Y各為亞芳基或雜亞芳基；R1 為H、烷基、鹵烷基、雜烷基、環基、雜環基、芳基或雜芳基；R2 及R3 各為烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、烷氧烷基、羥烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa Rb 、CRa Rb NRc Rd 、CRa Rb NRc C(O)NRd Re 、CRa Rb NRc C(O)ORd 、CRa Rb NRc C(O)NRd Re 、CRa Rb NRc S(O)Rd 、CRa Rb NRc S(O2 )Rd 、NRa Rb 、NRa C(O)NRb Rc 、NRa S(O)Rb 、NRa S(O2 )Rb 、NRa C(O)Rb 、NRa C(O)ORb 、S(O)Ra 、S(O2 )Ra 、S(O)NRa Rb 或 S(O2 )NRa Rb ，其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各為H、烷基、雜烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜烷基；m為0或1；p為0、1、2、3、4或5；及q為0、1、2、3、4或5。
所述化合物其中一子族群包括之吡唑化合物係A為CR’、B為N或NR及D為N或NR。這些化合物中，當m為1，X及Y可為亞芳基(如苯基)及R1 可為H；當m為0，X可為亞芳基(如苯基)、Y可為雜亞芳基(如嘧啶)及R1 可為H。此子族群也包括之化合物係A為CH，B為N或NR及D為N或NR，其中R為C(O)ORf ，Rf 為C1 -C12 烷基、芳基、環烷基或雜芳基。
上述該化合物之另一子群組之噻唑化合物係A為S、B為CR' 及D為N，這些化合物中，當m為1，X及Y可為亞芳基(如苯基)及R1 可為H；當m為0，R1 可為H、X可為亞芳基(如苯基)及Y可為雜亞芳基(如嘧啶)。
「烷基」一詞係指直鏈或支鏈之單價碳氫基團，除非另有所指否則包含1-20個碳原子(如：C1 -C10 )，烷基舉例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。「烯基」一詞係指直鏈或支鏈之單價或二價碳氫基團，其包含2-20個碳原子(如：C2 -C10 )及一個以上的雙鍵，烯基舉例包括但不限於：乙烯基、丙烯基、亞丙烯基、烯丙基(allyl)及1,4-丁二烯基。「炔基」一詞係指直鏈或支鏈之單價或二價碳氫基團，其包含2-20個碳原子(如：C2 -C10 )及一個以上的參鍵，炔基舉例包括但不限於： 乙炔基、亞乙炔基、1-丙炔基、1-及2-丁炔基、及1-甲基-2-丁炔基。「烷氧基」一詞係指-O-烷基，烷氧基舉例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第三丁氧基。「胺基」一詞係指NH2 、烷胺基(alkylamino)或芳胺基(arylamino)。「芳氧基」一詞係指-O-芳基。「烷氧烷基(alkoxyalkyl)」一詞係指受一個以上的烷氧基取代之烷基。「鹵素」一詞係指氟、氯、溴或碘之任何基團。「鹵烷基」一詞係指受一個以上的鹵素基團取代之烷基。「羥烷基」一詞係指受一個以上的羥基取代之烷基。「雜烷基」一詞係指受一個以上的雜基團取代之烷基
「環基」一詞係指飽和及部分飽和之環狀碳氫環基團，其具有3至12個碳原子，環基舉例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。「雜環基」一詞係指非芳香性5-8員單環結構、8-12員雙環結構、或11-14員三環結構，其具有一個以上的雜原子(如O、N、或S)，雜環基舉例包括但不限於：哌嗪基(piperazinyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、二噁烷基(dioxanyl)、嗎啉基(morpholinyl)及四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)。
「芳基」一詞係指單價C6 單環狀芳香環結構、C10 雙環狀芳香環結構、C14 三環狀芳香環結構，芳基舉例包括但不限於：苯基、萘基及蒽基。「雜芳基」一詞係指單價芳香性5-8員單環結構、8-12員雙環結構、或11-14員三環結構， 其具有一個以上的雜原子(如O、N、S或Se)，雜芳基舉例包括但不限於：吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)及噻唑基(thiazolyl)。「亞芳基」一詞係指二價C6 單環狀芳香環結構、C10 雙環狀芳香環結構、C14 三環狀芳香環結構。「雜亞芳基」一詞係指二價芳香性5-8員單環結構、8-12員雙環結構、或11-14員三環結構，其具有一個以上的雜原子(如O、N、S或Se)。
上述之烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、胺基、鹵素、鹵烷基、羥烷基、雜烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、亞芳基及雜亞芳基，包括經取代及未經取代之兩種基團。在烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、胺基、鹵素、鹵烷基、羥烷基、雜烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、亞芳基及雜亞芳基上之可能的取代基，舉例包括但不限於：C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C20 環烷基、C3 -C20 環烯基、C1 -C20 雜環烷基、C1 -C20 雜環烯基、C1 -C10 烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、C1 -C10 烷胺基、芳胺基、羥基、鹵素、氧代(O=)、硫代(S=)、巰基、矽烷基、C1 -C10 烷巰基、芳巰基、C1 -C10 烷磺醯基、芳磺醯基、醯基胺(acylamino)、胺基醯(aminoacyl)、胺巰醯基、脒基(amidino)、硫醇基(mercapto)、醯胺基(amido)、巰脲基、氰酸基(thiocyanato)、磺醯胺基(sulfonamido)、胍基(guanidine)、脲基(ureido)、氰基、硝 基、醯基、硫醯基、醯氧基(acyloxy)、甲醯胺基(carbamido)、氨甲醯基(-C(O)NH2 )、羧基(-COOH)及羧酸酯。另一方面，在烷基、烯基、炔基或亞烷基上之可能取代基，包括C1 -C10 烷基除外之所有上述取代基。環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基亦可互相稠合。
如果可以實施的話，上述化合物不僅包括化合物本身，也包括其鹽類、其溶劑化物、以及其前驅藥。舉例而言，可為吡唑化合物或噻唑化合物上帶有正電之基團(例如胺基)與陰離子所形成之鹽類，而適合的陰離子包含氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、磺胺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、穀胺酸根、醛糖酸根、戊二酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、延胡索酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根。同樣，可為吡唑化合物或噻唑化合物上帶有負電之基團(例如羧酸根)與陽離子所形成之鹽類，而適合的陽離子包含鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨離子(如四甲基銨離子)，而化合物亦包含那些含有四級氮原子的鹽類。前驅藥舉例包含：酯類及其他醫藥上可接受之衍生物，根據給主體的投藥方式，其能夠提供活性上述化合物。
尤其，本發明具有以下結構之吡唑化合物之甲醯胺基衍生物，可為前驅藥：
R代表直鏈或支鏈C1 -C12 烷基、芳基、環烷基或雜芳基。該化合物可用於抑制FLT3、極光激酶或VEGFR，不論是體外(如研究使用)或體外(如癌症治療)。
含有一種以上前述式(I)化合物之醫藥組成物(可用於癌症治療)、使用這類組成物製造治療癌症的藥劑之用途，同樣落於本發明的範疇中。
本發明於後文將提出一個以上的詳細實施例，由此描述及申請專利範圍將更為了解本發明的其他特徵、目的、以及優點。
以下所示為本發明示例性化合物：
本文所述之吡唑化合物及噻唑化合物可使用本領域習知方法進行製備，流程1所示途徑為合成本發明吡唑化合物之示例。
在室溫下將亞硫醯氯及吡啶接續加入苯甲酸A 之CH2 Cl2 溶液，待迴流8小時後，冷卻反應混合液至室溫，而後真空濃縮以產出醯基氯化物B ，其無需進一步純化便可使用。醯基氯化物B 與第三丁基氫乙酸酯在具有NaH的情況下反應，以產出化合物F 。在室溫下將吡啶及TFA接續加入化合物F 之CH3 CN溶液，待室溫下攪拌8小時後，揮發溶劑以得到黏性殘餘物，將其純化以產出氰甲基酮G 。將G 與聯氨水合物經由於80℃下加熱反應4小時，以獲得吡唑胺H 。藉由反應吡唑胺H與適合的醯基氯化物I ，可合成出化合物K 。
本發明吡唑化合物也可利用另一種方法製備，其舉例如以下流程：
吡唑胺H 在具有氯化氫溶液(4.0 M於二噁烷)下，與4,6-二氯-2-甲基嘧啶反應產出化合物L ，化合物L 更可與適合的1°或2°胺在80℃下反應2小時，以獲得嘧啶吡唑化合物M ，其無需進一步純化便可使用。
針對以下流程3所示之途徑舉例說明本發明噻唑化合物之合成：
噻唑胺O 係根據Lee et al.,Tetrahedron Letter ,2000,41,3883-86所述步驟合成，其與4,6-二氯-2-甲基嘧啶在具有NaH之THF溶液中反應，產出化合物P 。化合物P 可進 一步與適合的1°或2°胺在80℃下反應2小時，以獲得嘧啶噻唑化合物Q ，其無需進一步純化便可使用。
當該噻唑胺O 與醯基氯化物I 在具有吡啶下反應，可獲得噻唑醯胺化合物R 。
如此獲得之吡唑化合物及噻唑化合物可進一步以管柱層析、高效液相層析、結晶或任何其他適合的方法來進行純化。
其他吡唑化合物及噻唑化合物可使用其他適當的起始材料，經由上述合成途徑或本領域其他已知途徑來製備，上述方法也可以額外包含添加或移除適當的保護基團的步驟，不論是在文中特定步驟之前或之後，最後以合成噻吩化合物。此外，各種合成步驟義可交替進行或交換次序，以得到所需化合物。用於合成可用的吡唑化合物及噻唑化合物之合成性化學轉變方法及保護基方法論(保護及去保護)為本領域已知，舉例包括R.Larock,Comprehensive Organic Transformations ,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser及M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis ,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ,John Wiley and Sons(1995)及其後續版本中所述。
文中所述之吡唑化合物及噻唑化合物可含非芳香性雙鍵及一個以上的不對稱中心，因此其可產生如外消旋物(racemates)及消旋混合物(racemic mixtures)、單一鏡像異 構物、個別非鏡像異構物、非鏡像混合物、以及順式或反式異構物的形式，所有這類的異構物皆考慮在內。
同樣都落於本發明的範疇中者為(1)含一有效劑量之式(I)化合物及一醫藥可接受載體的醫藥組成物、以及(2)將有效劑量之此種式(I)化合物投藥給治療所需主體，而治療與FLT3、極光激酶或VEGFR有關聯之癌症的方法。
於此所使用的「治療(treating或treatment)」一詞，係指將一種以上的上述化合物投予患有與FLT3、極光激酶或VEGFR有關的癌症、或具有其症狀、或傾向這類疾病發展之主體，以期達到如治癒、減輕、改變、影響或改善癌症、其症狀、或朝其發展之傾向的療效，這類主體可藉由保健專家基於任何適當的診斷方法進行判定。「有效劑量」一詞係指能夠對於受治療主體產生預期療效所需的活性吡唑或噻唑化合物藥劑量，對於有效劑量，本領域具有通常知識者可了解到其會根據投藥路徑、使用賦形劑、以及與其它藥劑共同使用的可能性而改變。
於此揭露中，「與FLT3、極光激酶或VEGFR有關的癌症」係指起因於或相互關聯於(如部分)FLT3、極光激酶或VEGFR活性，此活性包括涉及FLT3、極光激酶或VEGFR的生物途徑中調高或調低的狀況。可使用本發明方法治療之癌症，包含各種器官的實體或血液腫瘤兩者，其中實體腫瘤舉例包含：胰腺癌、膀胱癌(如尿路上皮癌)、大腸直腸癌、乳癌(如轉移性乳腺癌)、男性生殖道癌(如精囊癌、睾丸癌、生殖細胞瘤、諸如雄激素依賴性和雄激素非依賴性*** 癌等之***癌)、腎癌(如轉移性腎細胞癌)、肝癌、肺癌(如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細支氣管肺泡癌、和肺腺癌)、卵巢癌(如進行性上皮或原發性腹膜癌)、子宮頸癌、子宮癌、滋養細胞疾病(如絨毛膜癌)、胃癌、膽管癌、膽囊癌、小腸癌、食道癌、口咽癌、下咽癌、眼癌(如視網膜母細胞瘤)、神經腫瘤(如神經鞘瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤和神經瘤)、頭部和頸部癌症(如頭部和頸部鱗狀細胞癌)、黑色素瘤、漿細胞瘤、內分泌腺腫瘤(如垂體腺瘤、甲狀腺癌、腎上腺腫瘤)、神經內分泌癌(如轉移性神經內分泌腫瘤)、腦腫瘤(如膠質瘤、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤和諸如成人間變性星形細胞瘤等之星形細胞瘤)、骨癌、軟組織或骨肉瘤(如卡波西氏肉瘤)。血液惡性腫瘤舉例包括：急性髓細胞性白血病、綠色瘤(chloroma)、慢性粒細胞性白血病或慢性粒細胞白血病(如加速慢性粒細胞白血病和慢性粒細胞白血病爆發階段)、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴癌(如濾泡性淋巴癌、諸如蕈樣肉芽腫和套細胞淋巴癌等皮膚T細胞淋巴癌)、B細胞淋巴癌、多發性骨髓癌、瓦氏(Waldenstrom’s)巨球蛋白血症、骨髓增生異常症候群(如頑抗性貧血、伴有環狀含鐵胚細胞之頑抗性貧血、伴有過多胚細胞之頑抗性貧血(RAEB)、及轉變中的RAEB(RAEB-T)、以及骨髓增生性症候群)。
為了實現本發明之方法，上述組成物可經口服、非口服、噴霧吸入、局部、直腸、鼻、舌下、***或經由植入 型藥盒等方式投藥。於此使用之「非口服」一詞包括皮下注射、皮內注射、靜脈內注射、肌肉內注射、關節腔內注射、動脈內注射、關節液內注射、胸腔內注射、脊髓內注射、疾病部位內注射、顱內注射或注入技術。
無菌可注射之組成物，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據本領域已知技術，使用適合的分散劑或濕潤劑(如Tween 80)及懸浮劑來配製。無菌可注射之配製液可為無菌可注射的溶液，或是懸浮於無毒的非口服注射稀釋液或溶劑中，例如1,3-丁二醇的溶液。可使用之可接受載體及溶劑為甘露醇(mannitol)、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)或等滲透之氯化鈉溶液。除此之外，非揮發油係習用之溶劑或是懸浮介質(例如：合成單甘油酯或雙甘油酯)。脂肪酸如油酸(oleic acid)與其甘油酯衍生物，亦可用於製備注射劑；天然醫藥可接受之用油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是其多氧乙基化之型態，同樣可用於製備。這些油酯溶液或懸浮液，可包含長鏈醇類稀釋液或分散劑、羧甲基纖維素或類似之分散劑。其他常用之界面活性劑，如Tween或Spans或其他類似乳化劑或一般醫藥製造業所使用於醫藥可接受之固態、液態或其他可用於劑型開發目的之劑量型式之生物可利用增強劑。
用於口服投藥之組成物可為任何一種口服可接受之劑型，包括但不限於膠囊、錠片、乳化液與水懸浮液、分散液與溶液。以錠片為例，一般所使用之載體包括乳糖或是玉米澱粉，潤滑劑(如硬脂酸鎂)亦常被添入其中。以口 服膠囊投藥型式而言，可用的稀釋劑包括乳糖與乾燥玉米澱粉。當以水懸浮液或乳化液經口投藥時，活性成分可懸浮或是溶解於混有乳化劑或懸浮劑之油狀界面中。如果需要，可添加適度的甜味劑、風味劑或是色素。鼻用氣化噴霧劑或吸入劑組成物，可根據醫藥劑型領域中已知技術進行製備。含吡唑化合物或噻唑化合物之組成物，亦可以栓劑方式進行直腸投藥。
醫藥組成物之載體必須為「可接受性」，即其必須與組成物之活性主成份相容(較佳係能穩定活性主成份)，並且不能對被治療之主體造成傷害。例如，一種以上的溶解劑，也可作為傳遞活性化合物之醫藥載體。其他載體舉例包括膠質氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂硫酸鈉與D&C黃色10號。
適合的體外(in vitro )可用於初步評估本發明吡唑化合物及噻唑化合物對於抑制FLT3、極光激酶或VEGFR的效力，亦可進一步檢定該化合物於體外或體內對於治療與FLT3、極光激酶或VEGFR相關癌症的效力。舉例而言，檢測該化合物對於抑制癌細胞生長之效力，或者在罹癌的動物(如老鼠模式)中投遞待測化合物，然後評估其療效。基於這些結果，可同時決定適合的劑量範圍以及投藥途徑。
上述已經足以實施本發明，而無需更多的闡述，因此下列特定具體實施例僅解釋為說明性，無論以任何方式皆不限制本發明其餘揭示範圍，並將本文所引述之所有發表文獻及專利申請案全部併入本文以供參考。
實施例1：合成化合物1-8
化合物1-8各別由以下流程的合成途徑製備：
N -(苄基氧羰基)-4-(甲基胺基)苯甲酸E ：4-(甲基胺基)苯甲酸D (1.01 g、10 mmol)及碳酸氫鈉(2.10 g、25 mmol) 之二***/水(1/1、50 mL)溶液，於冰水浴中冷卻，將氯甲酸苄酯(2.05 g、12 mmol)加入此溶液中，並於室溫下將混合液劇烈攪拌8小時後，冷卻混合液至0℃，以乙酸乙酯(50 mL)稀釋，並於劇烈攪拌過程中將混合液以1 N HCl酸化至pH為3。以MgSO4 乾燥有機層並以真空濃縮，使用快速管柱層析法(以CH2 Cl2 /EA=6/4流洗)純化，產出白色固體之E (65%)。
醯基氯化物B： 於室溫下將亞硫醯氯(2.0當量)及吡啶(0.2當量)接續加入苯甲酸A 、C 或E (1.0當量)之CH2 Cl2 溶液，待迴流8小時後，將反應冷卻至室溫，真空濃縮以獲取所需化合物B ，其無需進一步純化便可使用(>95%)。
吡唑胺H：
步驟I 合成α-第三丁基羧基-β-羥基-肉桂腈F：
NaH(60%於油、1.5當量)之THF懸浮液於冰水浴中冷卻，將第三丁基氫乙酸酯(1.0當量)緩慢加入此溶液，並於室溫下攪拌0.5小時，再將醯基氯化物B (1.0當量)加入白色懸浮液，並於室溫下將反應液攪拌4小時後，反應液再於冰水浴中冷卻，並小心以1 N HCl調整pH至3以停止反應。反應液以CH2 Cl2 稀釋，分離出有機層並以MgSO4 乾燥後真空濃縮，使用快速管柱層析法(以CH2 Cl2 /EA流洗)純化，產出化合物F ，F 中僅選一者顯示其NMR光譜及質譜數據。
第三丁基-(Z )-2-氰基-3-羥基-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯酸酯(F2) 。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ 8.34(d，J =9.2 Hz， 2H)，8.14(d，J =9.2 Hz，2H)，1.61(s，9H)；MS(APCI- )m/z C14 H14 F3 N2 O5 計算值：290.09；實驗值：289.1(M-H+ )。
步驟II 合成氰甲基酮G：
於室溫下將吡啶(0.2當量)及TFA接續加入化合物F (1.0當量)之CH3 CN溶液，待室溫下攪拌8小時後，揮發溶劑以得到黏性殘餘物，其以CH2 Cl2 及水層離。分離出有機層，並以硫酸鎂乾燥後真空濃縮。使用快速管柱層析法(以二氯甲烷/EA流洗)純化，產出化合物G 。G 中僅選一者顯示其NMR光譜及質譜數據。
2-(4-硝基苯基)-2-氧代氰乙烷(G2) 。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ 8.38(d，J =8.8 Hz，2H)，8.11(d，J =8.8 Hz，2H)，4.16(s，2H)；MS(APCI- )m/z C9 H6 N2 O3 計算值：190.04；實驗值：189.1(M-H+ )。
步驟III 合成吡唑胺H：
於室溫下將聯氨水合物(1.1當量)加入氰甲基酮G (1.0當量)之EtOH溶液，所得混合液於80℃下攪拌4小時，混合液冷卻至0℃，過濾收集沉澱，以產出純化合物H1-3 及H6-8 。化合物H4 及H5 以相同反應條件合成，並以快速管柱層析法(以CH2 Cl2 /CH3 OH流洗)純化，產出不純化合物H4 及H5 ，其無需進一步純化便可用於下一步驟。
3-(3-硝基苯基)-1H -5-吡唑胺(H1)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.25(s，0.3H)，11.77(s，0.7H)，8.47(s，1H)，8.09(d，J =7.2 Hz，2H)，7.65(d，J =6.4 Hz，1H)， 6.02(s，0.3H)，5.80(s，0.7H)，5.18(s，1.4H))，4.71(s，0.6H)；MS(ES+ )m/z C9 H8 N4 O2 計算值：204.06；實驗值：205.1(M+H+ )。
3-(4-硝基苯基)-1H -5-吡唑胺(H2)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.31(s，0.3H)，11.89(s，0.7H)，8.21(d，J =7.6 Hz，2H)，7.92(d，J =7.6 Hz，2H)，6.05(s，0.3H)，5.28(s，0.7H)，5.20(s，1.4H)，4.76(s，0.6H)；MS(ES+ )m/z C9 H8 N4 O2 計算值：：204.06；實驗值：205.3(M+H+ )。
3-(3-甲基-4-硝基苯基)-1H -5-吡唑胺(H6) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 11.85(s，1H)，8.01(d，J =8.8 Hz，1H)，7.73(s,1H)，7.72(d，J =8.4 Hz，1H)，5.85(bs，1H)，5.12(s，2H))，2.57(s，3H)；MS(ES+ )m/z C10 H10 N4 O2 計算值：218.08；實驗值：219.3(M+H+ )。
3-(3-氯-4-硝基苯基)-1H -5-吡唑胺(H7) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 11.96(s，1H)，8.08(d，J =8.8 Hz，1H)，7.99(d，J =1.2 Hz，1H)，7.84(dd，J =1.2 Hz，8.4Hz，1H)，5.91(s，1H)，5.16(s，2H)。MS(ES+ )m/z C9 H7 ClN4 O2 計算值：238.63；實驗值：239.0(M+H+ )。
苄基N -[4-(5-胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(H8)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 11.76(s，1H)，7.84(t，J =5.8 Hz，1H)，7.58(d，J =8.0 Hz，2H)，7.39-7.28(m，6H)，7.24(d，J =8.0 Hz，2H)，5.73(s，1H)，5.05(s，2H)，4.82(bs，1H))，4.19(d，J =6.4 Hz，2H)；MS(ES+ )m/z C18 H18 N4 O2 計算值：322.14；實驗值：323.2(M+H+ )。
化合物K：
步驟I 合成化合物J：
於室溫下將醯基氯化物I (1.2當量)加入吡唑胺H (1.0當量)之吡啶溶液，待室溫下攪拌1小時，反應混合液揮發至乾燥，殘餘物懸浮於1 N NaHCO3 ，再室溫下將懸浮液劇烈攪拌1 h，而後過濾收集所得固體並於真空下乾燥，並以快速管柱層析法(以CH2 Cl2 /CH3 OH流洗)純化，產出化合物J 。J 中僅選一者顯示其NMR光譜及質譜數據。
N 1-[3-(4-硝基苯基)-1H -5-吡唑]-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.98(s，1H)，8.31(d，J =8.4 Hz，2H)，8.07-7.97(m，6H)，7.43(d，J =7.8 Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.34(s，4H)，2.36(s，4H)，2.15(s，3H)。MS(ES+ )m/z C22 H24 N6 O3 計算值：420.19；實驗值：421.2(M+H+ )。
步驟II 合成化合物K1-8：
於室溫氮氣下，將12 N HCl(2.0當量)及10%催化量之Pd/C加入化合物J (1.0當量)之EtOH溶液，混合液在室溫1大氣壓氫氣下劇烈攪拌12小時，過濾移除催化劑，真空濃縮濾液，以得到所需化合物K1-3 及K6-8 。自H4-5 開始，以合成化合物J 所述之相同反應條件合成化合物K4 及K5 ，並以快速管柱層析法(以CH2 Cl2 /CH3 OH流洗)純化。化合物K1-8 無需進一步純化或經由快速管柱層析法(以CH2 Cl2 /CH3 OH流洗)純化便可用於下一步驟。
N 1-[3-(3-胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯 胺(化合物1) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.69(s，1H)，10.48(s，1H)，7.91(d，J =8.8 Hz，2H)，7.07(t，1H)6.97(d，J =8.8 Hz，2H)，6.87(d，J =8.0 Hz，3H)，6.53(d，J =7.6 Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.27(t，J =4.8 Hz，4H)，2.43(t，J =5.0 Hz，4H)，2.21(s，3H)；MS(ES+ )m/z C21 H24 N6 O計算值：376.20；實驗值：377.2(M+H+ )。
N 1-[3-(4-胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物2)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.41(s，1H)，10.43(s，1H)，7.91(d，J =8.4 Hz，2H)，7.38(d，J =7.6 Hz，2H)，6.96(d，J =8.8 Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.59(d，J =8.0 Hz，2H)，5.30(s，2H)，3.26(t，J =4.2 Hz，4H)，2.42(t，J =4.4 Hz，4H)，2.21(s，3H)；MS(ES+ )m/z C21 H24 N6 O計算值：376.20；實驗值：377.2(M+H+ )，399.2(M+Na+ )。
N 1-3-[4-(甲基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物3)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.45(s，1H)，10.40(s，1H)，7.90(d，J =8.8 Hz，2H)，7.45(d，J =8.4 Hz，2H)，6.96(d，J =8.4 Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.56(d，J =8.8 Hz，2H)，5.89(s，1H)，3.28-3.20(m，4H，與水之訊號峰重疊)，2.68(d，J =5.2 Hz，3H)，2.44-2.38(m，4H)，2.20(s，3H)；MS(ES+ )m/z C22 H26 N6 O計算值：390.22；實驗值：391.2(M+H+ )。
N 1-[3-(4-胺基-3-氯-5-甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物4)。 1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )： δ 12.54(s，1H)，10.43(s，1H)，7.92(d，J =8.8 Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.35(s，1H)，6.97(d，J =8.4 Hz，2H)，6.85(s，1H)，5.28(s，2H)，3.31-3.20(m，4H，與水之訊號峰重疊)，2.40(t，J =5.2 Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)；MS(ES+ )m/z C22 H25 ClN6 O計算值：424.18；實驗值：425.2(M+H+ )。
N 1-[3-(4-胺基-3,5-二氯苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物5) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.50(s，1H)，7.93(d，J =8.1 Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.63(s，1H)，7.00(d，J =8.1 Hz，2H)，5.74(s，2H)，3.30(t，J =4.5 Hz，4H)，2.48(t，J =4.5 Hz，4H)，2.24(s，3H)；MS(ES+ )m/z C21 H22 Cl2 N6 O計算值：444.12；實驗值：445.1(M+H+ )。
N 1-[3-(4-胺基-3-甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物6) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.40(s，1H)，10.38(s，1H)，7.91(d，J =8.7 Hz，2H)，7.31(s，1H)7.27(d，J =8.4 Hz，1H)，6.96(d，J =8.7 Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.63(d，J =8.4 Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.26(br s，4H)，2.42(br s，4H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)；MS(ES+ )m/z C22 H26 N6 O計算值：390.21；實驗值：413.0(M+Na)，391.0(M+H+ )。
N 1-[3-(4-胺基-3-氯苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物7) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.55(s，1H)，10.45(s，1H)，7.91(d，J =9.0 Hz，2H)，7.60(d，J =1.8 Hz，1H)，7.40(dd，J =8.7，1.8 Hz，1H)，6.81(d，J =8.7 Hz，2H)，6.83(d，J =8.4 Hz，2H)，5.57(s，2H)，3.31-3.29(m，4H)，2.51-2.49(m，4H)，2.26(s，3H)；MS(ES+ )m/z C21 H23 ClN6 O計算值：410.16；實驗值：411.0(M+H+ )。
N 1-3-[4-(胺基甲基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物8) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 7.89(d，J =8.8 Hz，2H)，7.61(d，J =8.4 Hz，1H)，7.57(d，J =8.0 Hz，1H)，7.12(d，J =8.0 Hz，1H)，7.05(d，J =8.4 Hz，1H)，6.75(d，J =8.8 Hz，2H)，4.01(s，1H)，3.61(s，1H)，3.10(br s，4H)，2.54(br s，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C22 H26 N6 O計算值：390.22；實驗值：391.2(M+H+ )。
實施例2：合成化合物9-11
以下為合成化合物9-11 之一般合成流程：
於室溫下將苯甲醯氯(1.2當量)加入K1 、K2 或K8 (1.0當量)及吡啶(5.0當量)之DMSO溶液，待室溫下攪拌1小時後，遵循化合物J 之製備中所述的相同步驟進行反應，以產出化合物9-11 。
N 1-3-[3-(苯甲醯基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物9) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.88(s，1H)，10.62(s，1H)10.34(s，1H)，8.20(s，1H)，7.99(d，J =8.1 Hz，2H)，7.93(d，J =8.7 Hz，2H)，7.76(d，J =8.1 Hz，1H)，7.63-7.40(m，5H)，6.98(d，J =8.7 Hz，1H)，3.28(t，J =4.8 Hz，4H)，2.43(t，J =4.8 Hz，4H)，2.21(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H28 N6 O2 計算值：480.22；實驗值：481.3(M+H+ )。
N 1-3-[4-(苯甲醯基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物10) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.81(bs，1H)，10.59(bs，1H)，10.39(s，1H)，8.01-7.92(m，4H)，7.87(d，J =8.8 Hz，2H)，7.73(d，J =8.4 Hz，2H)，7.63-7.56(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.02(d，J =8.8 Hz，2H)，6.93(bs，1H)，3.46-3.26(m，4H，與水之訊號峰重疊)，3.00-2.60(m，4H)，2.48(s，3H，與溶劑訊號峰重疊)；MS(ES+ )m/z C28 H28 N6 O2 計算值：480.23；實驗值：481.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[(苯甲醯基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物11) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.64(s，1H)，9.09(t，J =6.0 Hz，1H)，7.95-7.90(m，6H)，7.37(d，J =8.0 Hz，2H)，7.55(t，J =7.2 Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.39(d，J =8.0 Hz，2H)，6.98(d，J =9.2 Hz，2H)，4.51(d，J =6.0 Hz，2H)，3.28(t，J =4.8 Hz，4H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.22(s， 3H)；MS(ES+ )m/z C29 H30 N6 O2 計算值：494.24；實驗值：495.3(M+H+ )。
實施例3：合成化合物12-28
使用以下流程所示之合成途徑製備化合物12-28 ：
於室溫下將磺醯基氯化物R4 -SO2 Cl(1.2當量)加入K1 、K2 或K8 (1.0當量)及吡啶(5.0當量)之DMSO溶液，待0.5小時的室溫攪拌後，遵循化合物J 之製備中所述的相同步驟進行反應，以產出化合物12-28 。
N 1-(3-3-[(苯磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物12) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.88(s，1H)，10.55(s，1H)，10.41(s，1H)，7.92(d，J =8.0 Hz，2H)，7.79(d，J =7.2 Hz，2H)，7.62-7.53(m，3H)，7.42-7.29(m，3H)，7.05-6.98(m，4H)，3.29(t，J =4.8 Hz，4H)，2.45(t，J =4.8 Hz，4H)，2.23(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H28 N6 O3 S計算值：516.62；實驗值：517.3(M+H+ )；HRMS(FAB)C27 H28 N6 O3 S計算值：516.1944；實驗值：516.1937。
N 1-[3-(3-[(3-氯苯基)磺醯基]胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物13) 。1 H NMR(300 MHz， DMSO-d6 )：δ 10.63(s，1H)，7.93(d，J =11.0 Hz，2H)，7.79-7.68(m，3H)，7.61-7.55(m，3H)，7.50-7.29(m，4H)，7.06-6.97(m，3H)，6.80(br s，1H)，3.28(br s，4H)，2.44(br s，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H28 N6 O3 S：550.06計算值；實驗值：551.0(M+H+ )；HRMS(FAB)C27 H27 ClN6 O3 S計算值：550.1554；實驗值：550.1545。
N 1-[3-(3-[(4-氯苯基)磺醯基]胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物14) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.89(s，1H)，12.61(s，1H)，10.59(s，1H)，7.92(d，J =8.1 Hz，2H)，7.67(d，J =8.7 Hz，2H)，7.66-7.58(m，3H)，7.45-7.31(m，3H)，7.05-6.98(m，2H)，6.91(s，1H)，3.29(t，J =4.8 Hz，4H)，2.45(t，J =4.8 Hz，4H)，2.23(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H27 ClN6 O3 S計算值：551.06；實驗值：551.1(M+H+ )。
N 1-[3-(3-[(3-甲基苯基)磺醯基]胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物15) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.89(s，1H)，10.55(s，1H)，10.36(s，1H)，7.93(d，J =8.8 Hz，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.46-7.40(m，4H)，7.31(t，J =8.0 Hz，1H)，7.05-6.97(m，3H)，6.89(s，1H)，3.28(t，J =4.8 Hz，4H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H30 N6 O3 S計算值：530.64；實驗值：531.1(M+H+ )；HRMS(FAB)C28 H30 N6 O3 S計算值：530.2100；實驗值：530.2108。
N 1-[3-(3-[(4-甲基苯基)磺醯基]胺基苯基)-1H -5-吡 唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物16) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.59(s，1H)，7.93(d，J =8.7 Hz，2H)，7.69(d，J =8.4 Hz，2H)，7.51-7.27(m，5H)，7.07-6.99(m，3H)，6.88(s，1H)，3.30(t，J =4.8 Hz，4H)，2.46(t，J =4.8 Hz，4H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H30 N6 O3 S計算值：530.64；實驗值：531.1(M+H+ )。
N 1-[3-(3-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物17)。 1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.89(s，1H)，10.56(s，1H)，7.92(d，J =8.4 Hz，2H)，7.73(dd，J =7.5，1.5 Hz，2H)，7.40(d，J =7.2 Hz，2H)，7.29(t，J =7.8 Hz，1H)，7.09-6.97(m，5H)，6.89(s，1H)，3.77(s，3H)，3.28(t，J =4.8 Hz，4H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H30 N6 O4 S計算值：546.64；實驗值：547.1(M+H+ )；HRMS(FAB)C28 H30 N6 O4 S計算值：546.2049；實驗值：546.2056。
N 1-(3-3-[(乙磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物18) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.61(s，1H)，10.56(s，1H)，9.90(s，1H)，7.92(d，J =8.1 Hz，2H)，7.47(d，J =7.8 Hz，1H)，7.52-7.39(m，2H)，7.17(d，J =6.9 Hz，1H)，6.98(d，J =7.8 Hz，1H)，3.29(d，J =4.5 Hz，4H)，3.16-3.14(m，2H)，2.44(t，J =4.5 Hz，4H)，2.22(s，3H)，1.22(t，J =7.2 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C23 H28 N6 O3 S計算值：468.6；實驗值：491.9(M+Na)，469.1(M+H+ )。
N 1-(3-3-[(丙磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物19) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.92(s，1H)，10.57(s，1H)，9.90(s，1H)，7.93(d，J =8.4 Hz，2H)，7.52-7.40(m，3H)，7.17(d，J =7.5 Hz，1H)，7.00-6.97(m，3H)，3.29(t，J =4.8 Hz，4H)，3.12(t，J =7.5 Hz，2H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.22(s，3H)，1.71(qt，J =7.5，7.5 Hz，2H)，0.95(t，J =7.5 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C24 H30 N6 O3 S計算值：482.59；實驗值：483.1(M+H+ )；HRMS(FAB)C24 H30 N6 O3 S計算值：482.2100；實驗值：482.2103。
N 1-(3-3-[(異丙磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物20) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.56(s，1H)，9.87(s，1H)，7.92(d，J =7.8 Hz，1H)，7.45(d，J =7.8 Hz，1H)，7.54-7.37(m，2H)，7.19(d，J =7.8 Hz，1H)，6.99(d，J =8.4 Hz，1H)，3.29(t，J =4.8 Hz，4H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.22(s，3H)，1.81(s，1H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)；MS(ES+ )m/z C24 H30 N6 O3 S計算值：482.6；實驗值：505.1(M+Na)，483.1(M+H+ )。
N 1-(3-3-[(苯磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-3-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物21) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.96(s，1H)，10.86(s，1H)，10.43(s，1H)，7.80(d，J =7.2 Hz，2H)，7.62-7.53(m，4H)，7.43-7.39(m，3H)，7.34-7.28(m，2H)，7.12(d，J =6.4 Hz，1H)，7.05(d，J =8.0 Hz，1H)，6.91(s，1H)，3.23(t，J =4.8 Hz，4H)，2.48(t，J =4.8 Hz，4H)，2.24(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H28 N6 O3 S計算值：516.62；實驗值：517.1(M+H+ )；HRMS(FAB)C27 H28 N6 O3 S計算值：516.1944；實驗值：516.1952。
N 1-(3-3-[(苯磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-嗎啉基苯甲醯胺(化合物22) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.86(s，1H)，10.59(s，1H)，10.39(s，1H)，7.94(d，J =10.8 Hz，2H)，7.79(d，J =11.2 Hz，2H)，7.63-7.52(m，3H)，7.45-7.40(m，2H)，7.29(t，J =10.0 Hz，1H)，7.02(t，J =12.0 Hz，3H)，6.87(br s，1H)，3.74(t，J =6.0 Hz，4H)，3.26(t，J =6.0 Hz，4H)；MS(ES+ )m/z C26 H25 N5 O4 S計算值：503.57；實驗值：504.0(M+H+ )。
N 1-(3-3-[(苯磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-3-嗎啉基苯甲醯胺(化合物23) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.96(s，1H)，10.87(s，1H)，10.42(s，1H)，7.80(d，J =8.4 Hz，2H)，7.63-7.53(m，4H)，7.46-7.41(m，3H)，7.35(t，J =8.0 Hz，1H)，7.30(t，J =8.0 Hz，1H)，7.15(d，J =8.4 Hz，1H)，7.05(d，J =8.0 Hz，1H)，6.92(br s，1H)，3.77(t，J =4.8 Hz，4H)，3.20(t，J =4.8 Hz，4H)；MS(ES+ )m/z C26 H25 N5 O4 S計算值：503.57；實驗值：504.0(M+H+ )。
N 1-(3-3-[(苯磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-四氫-1H -1-吡咯基乙氧基)苯甲醯胺(化合物24) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.87(s，1H)，10.46(s，1H)，8.05(d，J =8.7 Hz，2H)，7.79(d，J =6.9 Hz，2H)，7.61-7.41(m， 4H)，7.31-7.26(m，2H)，7.12-7.03(m，3H)，6.78(s，1H)，4.43(t，J =4.8 Hz，2H)，3.59(br，4H)，3.14-3.04(m，2H)，2.00-1.86(m，4H)；MS(ES+ )m/z C28 H29 N5 O4 S計算值：531.63；實驗值：532.1(M+H+ )；HRMS(FAB)C28 H29 N5 O4 S計算值：531.1940；實驗值：531.1944。
N 1-(3-3-[(苯磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(化合物25) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.92(s，1H)，10.73(s，1H)，10.41(s，1H)，8.00(d，J =8.4 Hz，2H)，7.79(d，J =6.8 Hz，2H)，7.63-7.55(m，3H)，7.43-7.37(m，2H)，7.30(t，J =8.0 Hz，1H)，7.05(d，J =7.6 Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.17(t，J =5.6 Hz，2H)，3.58(t，J =4.8 Hz，4H)，2.71(t，J =5.6 Hz，2H)，2.48(t，J =4.8 Hz，4H)；MS(ES+ )m/z C28 H29 N5 O5 S計算值：547.63；實驗值：548.2(M+H+ )。
N 1-(3-3-[(苯磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(嗎啉基甲基)苯甲醯胺(化合物26) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.99(s，1H)，10.91(s，1H)，10.45(s，1H)，8.02(d，J =5.6 Hz，2H)，7.80(d，J =6.8 Hz，2H)，7.63-7.53(m，4H)，7.43(d，J =8.0 Hz，1H)，7.35-7.28(m，3H)，7.06(d，J =8.0 Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.63(br s，6H)，2.41(br s，4H)；MS(ES+ )m/z C27 H27 N5 O4 S計算值：517.60；實驗值：518.1(M+H+ )；HRMS(FAB)C27 H27 N5 O4 S計算值：517.1784；實驗值：517.1793。
N 1-(3-4-[(苯磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪 基)苯甲醯胺(化合物27) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.73(s，1H)，10.48(s，1H)，10.44(s，1H)，7.91(d，J =8.7 Hz，2H)，7.79(d，J =6.6 Hz，2H)，7.64-7.53(m，5H)，7.15(d，J =8.4 Hz，2H)，6.97(d，J =8.4 Hz，1H)，6.91(s，1H)，3.28(t，J =4.8 Hz，4H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H28 N6 O3 S計算值：516.62；實驗值：517.2(M+H+ )；HRMS(FAB)C27 H28 N6 O3 S計算值：516.1944；實驗值：516.1951。
N 1-[3-(4-[(苯磺醯基)胺基]甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物28) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.51(s，1H)，8.21(t，J =6.3 Hz，1H)，7.93(d，J =78.7 Hz，2H)，7.83-7.80(m，2H)，7.67-7.58(m，4H)，7.34-7.29(m，4H)，7.00-6.97(m，3H)，4.01(d，J =6.3 Hz，2H)，3.29(br s，4H)，2.45(br s，4H)，2.23(s，3H)。MS(ES+ )m/z C28 H30 N6 O3 S計算值：530.21；實驗值：531.2(M+H+ )。
實施例4：合成化合物29-66
以下為合成化合物29-66 之一般合成流程：
於室溫或70℃下將異氰酸酯R5 -N=C=O(1.2當量)或4-硝基苯基胺甲酸酯R5 R6 NCO2 (4-NO2 -Ph)(1.5當量)加入K1 、K2 或K6-8 (1.0當量)及吡啶(5.0當量)之DMSO溶液，待室溫下攪拌0.5小時後，遵循化合物J 之製備中所述的相同步驟進行反應，以產出化合物29-66 。
N1 -(3-{3-[(苯胺基羰基)胺基]苯基}-1H-5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物29) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.85(s，1H)，10.57(s，1H)，8.81(d，J =10.8 Hz，2H)，7.93(d，J =8.7 Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.48(d，J =7.8 Hz，2H)，7.35-7.24(m，5H)，6.99-6.94(m，3H)，3.28(t，J =4.8 Hz，4H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H29 N7 O2 計算值：495.24；實驗值：496.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[(苯胺基羰基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物30) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.68(bs，1H)，10.54(s，1H)，9.22(s，1H)， 9.11(s，1H)，7.93(d，J =8.8 Hz，2H)，7.65(d，J =8.8 Hz，2H)，7.52(d，J =8.8 Hz，2H)，7.45(d，J =7.6 Hz，2H)，7.27(t，J =7.6 Hz，2H)，7.02-6.88(m，3H)，6.86(bs，1H)，3.40-3.20(m，4H，與水之訊號峰重疊)，2.64-2.60(m，4H)，2.35(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H29 N7 O2 計算值：495.24；實驗值：496.2(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[(乙基胺基)羰基]胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物31) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.67(s，1H)，10.47(s，1H)，8.57(s，1H)，7.93(d，J =8.4 Hz，2H)，7.59(d，J =8.4 Hz，2H)，7.46(d，J =8.4 Hz，2H)，6.97(d，J =8.7 Hz，2H)，6.90(bs，1H)，6.17(t，J =5.3 Hz，1H)，4.153.29-3.26(m，4H)，3.16-3.07(m，2H)，2.45-2.42(m，4H)，2.22(s，3H)，1.06(t，J =7.2 Hz，2H)；MS(ES+ )m/z C24 H29 N7 O2 計算值：447.24；實驗值：448.1(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺HCl鹽(化合物32) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.64(s，1H)，10.42(bs，1H)，9.61(s，1H)，9.23(s，1H)，7.97(d，J =8.8 Hz，2H)，7.67(d，J =8.8 Hz，2H)，7.51(d，J =8.8 Hz，2H)，7.06(d，J =8.8 Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.54(s，1H)，4.08-4.00(m，2H)，3.54-3.40(m，2H，與水之訊號峰重疊)，3.18-3.06(m，4H)，2.81(d，J =4.4 Hz，3H)，2.35(s，3H)；MS(ES+ )m/z C26 H28 N8 O3 計算值：500.23；實驗值： 501.1(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[(2-吡啶基胺基)羰基]胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物33) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.68(s，1H)，10.49(s，1H)，9.51(s，1H)，7.80(dd，J =1.2，4.8 Hz，2H)，7.93(d，J =8.4 Hz，2H)，7.79-7.73(m，2H)，7.70(d，J =8.4 Hz，2H)，7.61(d，J =8.4 Hz，2H)，7.50(d，J =8.4 Hz，2H)，7.02-7.05(m，2H)，6.99(d，J =10.5 Hz，2H)，3.28(t，J =4.8 Hz，4H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H28 N8 O2 計算值：496.23；實驗值：497.0(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]羰基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物34)。 1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.52(s，1H)，10.49(s，1H)，9.09(s，1H)，7.93(d，J =9.0 Hz，2H)，7.89(d，J =9.0 Hz，1H)，7.81(d，J =8.7 Hz，1H)，7.69(d，J =8.7 Hz，2H)，7.60(d，J =8.7 Hz，1H)，7.55(d，J =8.7 Hz，2H),7.04-6.97(m，3H)，3.29(t，J =4.8 Hz，4H)，2.45(t，J =4.8 Hz，4H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(ES+ )m/z C26 H28 N8 O2 S計算值：516.21；實驗值：517.0(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[(2,5-二氟苯胺基)羰基]胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物35) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.75(s，1H)，10.50(s，1H)，9.27(s，1H)，8.88(s，1H)，8.06(ddd，J =3.2，6.4，10.8 Hz，1H)，7.93(d，J =8.4 Hz，2H)，7.69(d，J =8.4 Hz，2H)， 7.53(d，J =8.4 Hz，2H)，7.30(ddd，J =5.2，9.2，14.4 Hz，1H)，6.99-6.97(m，3H)，6.86-6.80(m，1H)，3.29(t，J =4.8 Hz，4H)，2.45(t，J =4.8 Hz，4H)，2.23(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H27 F2 N7 O2 計算值：531.22；實驗值：532.1(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物37) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.74(s，1H)，10.51(s，1H)，9.58(s，1H)，8.99(s，1H)，7.92(d，J =9.2 Hz，2H)，7.69(d，t，J =8.4 Hz，2H)，7.53(d，J =8.8 Hz，2H)，6.99-6.92(m，3H)，6.53(s，1H)，3.29-3.27(m，4H)，2.47-2.43(m，4H)，2.23(s，3H)，1.27(s，9H)；MS(ES+ )m/z C29 H34 N8 O3 計算值：542.28；實驗值：543.1(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(3-四氫-1H -1-吡咯基丙氧基)苯甲醯胺(化合物38) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.79(s，1H)，10.68(s，1H)，9.58(s，1H)，9.12(s，1H)，8.00(d，J =8.1 Hz，2H)，7.68(d，J =8.1 Hz，2H)，7.52(d，J =8.1 Hz，2H)，7.01(d，J =8.1 Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.55(s，1H)，4.08(t，J =5.9 Hz，2H)，2.63-2.54(m，6H)，2.36(s，3H)，1.92(t，J =6.6 Hz，2H)，1.70(s,1H)；MS(ES+ )m/z C28 H31 N7 O4 計算值：529.24；實驗值：530.1(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(2-四氫-1H -1-吡咯基乙氧基)苯甲醯胺 (化合物40) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.79(s，1H)，10.66(s，1H)，9.51(s，1H)，8.95(s，1H)，8.01(d，J =8.4 Hz，2H)，7.69(d，t，J =8.8 Hz，2H)，7.53(d，J =8.4 Hz，2H)，7.03(d，J =8.4 Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.56(s，1H)，4.15(t，J =5.8 Hz，2H)，2.81(t，J =5.8 Hz，2H)，2.52-2.51(m，4H，與溶劑訊號峰重疊)，2.37(s，3H)，1.72-1.66(m，4H)；MS(ES+ )m/z C27 H29 N7 O4 計算值：515.23；實驗值：516.6(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-四氫-1H -1-吡咯基乙氧基)苯甲醯胺(化合物41) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 13.59(s，1H)，11.48(s，1H)，10.39(s，1H)，9.80(s，1H)，8.82(d，J =8.8 Hz，2H)，8.50(d，J =8.8 Hz，2H)，8.34(d，J =8.4 Hz，2H)，7.85(d，J =8.8 Hz，2H)，7.77(br s，1H)，7.32(s，1H)，4.96(t，J =5.8 Hz，2H)，2.11(s，9H)；MS(ES+ )m/z C30 H35 N7 O4 計算值：557.64；實驗值：558.6(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(化合物42) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.82(s，1H)，10.79(s，1H)，9.52(s，1H)，8.96(s，1H)7.97(d，J =8..0 Hz，2H)，7.69(d，J =8.4 Hz，2H)，7.52(d，J =8.4 Hz，2H)，7.40(d，J =8.4 Hz，2H)，6.96(br s，1H)，6.58(s，1H)，3.51(s，2H)，3.35(m，4H，與水之訊號峰重疊)，2.36(br s，7H)，2.14(s，3H)。MS(ES+ )m/z C27 H30 N8 O3 計算值： 514.24；實驗值：537.2(M+Na)，515.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(化合物43) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.79(s，1H)，9.73(s，1H)，9.23(s，1H)，7.98(d，J =8.1 Hz，2H)，7.69(d，J =8.4 Hz，2H)，7.54(d，J =8.4 Hz，2H)，7.41(d，J =8.1 Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.52(s，1H)，3.51(d，J =5.1 Hz，2H)，3.28(t，J =4.8 Hz，4H)，2.37(t，J =4.8 Hz，4H)，2.16(s，3H)，1.30(s，9H)；MS(ES+ )m/z C30 H36 N8 O3 計算值：556.29；實驗值：557.4(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(化合物44) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6) ：δ 12.79(s，1H)，10.67(s，1H)，9.57(s，1H)，8.94(s，1H)，8.01(d，J =8.8 Hz，2H)，7.69(d，J =8.4 Hz，2H)，7.53(d，J =8.8 Hz，2H)，7.04(d，J =8.8 Hz，2H)，6.96(bs，1H)，6.52(s，1H)，4.17(t，J =5.8 Hz，2H)，3.58(t，J =4.6 Hz，4H)，2.71(t，J =5.8 Hz，2H)，2.48-2.47(m，4H，與溶劑訊號峰重疊)，1.30(s，9H)；MS(ES+ )m/z C30 H35 N7 O5 計算值：573.27；實驗值：574.2(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[(3-氟苯胺基)羰基]胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(化合物45) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.77(s，1H)，10.69(s，1H)，9.35(s，1H)，9.25(s，1H)，8.02(d，J =9.0 Hz，2H)，7.68(d，J =8.7 Hz，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.34-7.27(m，1H)，7.13(dd，J =8.4 Hz，0.6 Hz，1H)，7.05(d，J =8.7 Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.78(t,d，J =8.4 Hz，1.8 Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.61-3.50(m，4H)，2.76-2.73(m，2H)，2.51-2.49(m，4H，與溶劑訊號峰重疊)；MS(ES+ )m/z C29 H29 FN6 O4 計算值：544.22；實驗值：545.1(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(化合物46a) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.80(s，1H)，10.67(s，1H)，9.53(s，1H)，8.96(s，1H)，7.99(d，J =8.4 Hz，2H)，7.66(d，J =7.8 Hz，2H)，7.50(d，J =8.4 Hz,2H)，7.01(d，J =8.1 Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.53(s，1H)，4.14(t，J =5.6 Hz，2H)，3.55(t，J =4.5 Hz，4H)，2.68(t，J =5.6 Hz，2H)，2.50-2.46(m，4H，overlapped with DMSO)，2.34(s，3H)；MS(ES+ )m/s C27 H29 N7 O5計算值：531.22；實驗值：554.1(M+Na)，532.0(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(5-乙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)-3-甲基苯基]-1H -5-吡唑-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(46b) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.77(s，1H)，10.65(s，1H)，9.91(s，1H)，8.36(s，1H)，8.03-7.98(m，3H)，7.61-7.55(m，2H)，7.04-6.98(m，3H)，6.52(s，1H)，4.17(t，J =5.6 Hz，2H)，3.58(t，J =4.8 Hz，4H)，2.75-2.70(m，4H)，2.50-2.47(m，4H，與DMSO訊號峰重疊)，2.30(s，3H)，1.22(t，J =7.6 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H33 N7 O5 計算值： 559.25；實驗值：560.3(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(5-環丙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)-3-甲基苯基]-1H -5-吡唑-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(46c) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.77(s，1H)，10.66(s，1H)，9.89(s，1H)，8.34(s，1H)，8.02-7.97(m，3H)，7.61-7.55(m，2H)，7.05-6.98(m，3H)，6.45(s，1H)，4.17(t，J =5.6 Hz，2H)，3.58(t，J =4.8 Hz，4H)，2.71(t，J =5.6 Hz，2H)，2.54-2.48(m，4H，與DMSO訊號峰重疊)，2.29(s，3H)，2.15-2.08(m，1H)，1.07-1.03(m，2H)，0.91-0.87(m，2H)；MS(ES+ )m/z C30 H33 N7 O5 計算值：571.25；實驗值：572.3(M+H+ )。
N 1-3-[3-甲基-4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物47) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.73(s，1H)，10.49(s，1H)，9.88(s，1H)，8.35(s，1H)，7.97-7.91(m，3H)，7.60(s，1H)，7.55(d，J =8.4 Hz，1H)，6.97(d，J =8.0 Hz，3H)，6.51(s，1H)，3.27(t，J =4.8 Hz，4H)，2.42(t，J =4.8 Hz，4H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H30 N8 O3 計算值：514.24；實驗值：515.2(M+H+ )。
N 1-3-[3-甲基-4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(化合物48a) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.78(s，1H)，9.89(s，1H)，8.36(s，1H)，7.99-7.97(m，3H)，7.62(s， 1H)，7.57(d，J =8.7 Hz，1H)，7.41(d，J =8.1 Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.52(s，1H)，3.52(s，2H)，3.36(s，4H)，2.37(s，7H)，2.30(s，3H)，2.15(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H32 N8 O3 計算值：528.26；實驗值：529.3(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(5-乙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)-3-甲基苯基]-1H -5-吡唑-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(48b) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.80(s，1H)，10.77(s，1H)，9.91(s，1H)，8.36(s，1H)，7.99-7.97(m，3H)，7.62-7.56(m，2H)，7.41(d，J =8.0 Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.52(s，1H)，3.50(s，2H)，3.17(d，J =4.8 Hz，3H)，2.67(q，J =7.6 Hz，2H)，2.37(br s，8H)，2.15(s，3H)，1.22(t，J =7.6 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H34 N8 O3 計算值：542.28；實驗值：543.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]-3-甲基苯基-1H -5-吡唑)-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(化合物49) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.78(s，1H)，9.95(s，1H)，8.35(s，1H)，7.99-7.97(m，3H)，7.73(s，1H)，7.57(d，J =8.4 Hz，1H)，7.41(d，J =8.1 Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.48(s，1H)，3.52(s，2H)，3.35(s，4H)，2.37(s，4H)，2.30(s，3H)，2.15(s，3H)，1.30(s，9H)；MS(ES+ )m/z C31 H38 N8 O3 計算值：570.31；實驗值：571.4(M+H+ )。
N 1-3-[3-氯-4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物50) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.88(s，1H)，10.54(s，1H)，10.25(s，1H)，8.81(s，1H)，8.24(d，J =8.4 Hz，1H)，7.94-7.91(m，3H)，7.71(d，J =8.8 Hz，1H)，7.05-6.98(m，3H)，6.52(s，1H)，3.28(t，J =4.8 Hz，4H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.38(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C26 H27 ClN8 O3 計算值：534.19；實驗值：535.2(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[(苯胺基羰基)胺基]甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物51) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.83(s，1H)，10.51(s，1H)，8.58(s，1H)，7.93(d，J =8.0 Hz，2H)，7.71(d，J =7.2 Hz，2H)，7.43-7.35(m，4H)，7.22(t，J =7.6 Hz，2H)，7.08-6.85(m，3H)，6.89(t，J =7.2 Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.33(d，J =5.2 Hz，2H)，3.32-3.20(m，4H，與水之訊號峰重疊)，2.48-2.40(m，4H，與溶劑訊號峰重疊)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H31 N7 O2 計算值：509.25；實驗值：510.2(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(2,5-二氟苯胺基)羰基]胺基甲基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物52) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.84(s，1H)，10.51(s，1H)，8.66(s，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.92(d，J =8.4 Hz，2H)，7.73(d，J =8.0 Hz，2H)，7.38(d，J =8.0 Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.04-6.93(m，2H)，6.77-6.71(m，1H)，4.35(d，J =6.0 Hz，2H)，3.29-3.27(m，4H)，2.46-2.43(m，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H29 F2 N7 O2 計算值：545.24；實驗值：546.1(M+H+ )。
N 1 -(3-4-[([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物53) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.83(s，1H)，10.52(s，1H)，9.42(s，1H)，7.91(d，J =8.0 Hz，2H)，7.69(d，J =7.6 Hz，2H)，7.33(d，J =7.6 Hz，2H)，7.03-6.88(m，4H)，6.39(s，1H)，4.32(d，J =5.2 Hz，2H)，3.28-3.18(m，4H)，2.48-2.38(m，4H)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H30 N8 O3 計算值：514.24；實驗值：515.3(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物54) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.84(s，1H)，10.52(s，1H)，9.49(s，1H)，7.91(d，J =8.8 Hz，2H)，7.69(d，J =7.6 Hz，2H)，7.33(d，J =7.6 Hz，2H)，7.06-6.92(m，4H)，6.36(s，1H)，4.32(d，J =5.6 Hz，2H)，3.30-3.20(m，4H)，2.43-2.38(m，4H)，2.20(s，3H)，1.25(s，9H)；MS(ES+ )m/z C30 H36 N8 O3 計算值：556.29；實驗值：557.4(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(3-四氫-1H -1-吡咯基丙氧基)苯甲醯胺(化合物55) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.83(bs，1H)，10.70(s，1H)，9.49(s，1H)，7.99(d，J =8.7 Hz，2H)，7.71(d，J =8.4 Hz，2H)，7.34(d，J =8.4 Hz，2H)，7.13-6.93(m，4H)，6.39(s，1H)，4.33(d，J =5.7 Hz， 2H)，4.07(t，J =6.5 Hz，2H)，3.59-3.45(m，2H)，2.45-2.41(m，4H)，2.31(s，3H)，1.95-1.83(m，2H)，1.69-1.64(m，4H)；MS(ES+ )m/z C29 H33 N7 O4 計算值：543.26；實驗值：544.1(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(3-四氫-1H -1-吡咯基丙氧基)苯甲醯胺(化合物56) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.86(s，1H)，10.68(s，1H)，9.48(s，1H)，8.01(d，J =8.7 Hz，2H)，7.71(d，J =8.4 Hz，2H)，7.34(t，J =7.9 Hz，2H)，7.18-7.01(m，4H)，6.37(s，1H)，4.34(d，J =5.7 Hz，2H)，4.10(d，J =6.6 Hz，2H)，3.33-2.45(m，6H，與溶劑訊號峰重疊)，1.95-1.86(m，4H)，1.73-1.63(s，9H)；MS(ES+ )m/z C32 H39 N7 O4 計算值：585.31；實驗值：586.1(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-四氫-1H -1-吡咯基乙氧基)苯甲醯胺(化合物57) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.87(s，1H)，10.67(s，1H)，9.41(s，1H)，8.01(d，J =8.0 Hz，2H)，7.71(d，J =7.2 Hz，2H)，7.36(d，J =7.2 Hz，2H)，7.04-7.01(m，4H)，6.40(s，1H)，4.34(d，J =5.2 Hz，2H)，4.14(t，J =5.2 Hz，2H)，2.81(t，J =5.2 Hz，2H)，2.60-2.49(m，4H，與溶劑訊號峰重疊)，2.32(s，3H)，1.70-1.67(m，4H)；MS(ES+ )m/z C28 H31 N7 O4 計算值：529.24；實驗值：530.3(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(2-四氫-1H -1-吡咯基乙氧基)苯甲醯胺(化合物58) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.87(s，1H)，10.67(s，1H)，9.48(s，1H)，8.01(d，J =8.7 Hz，2H)，7.72(d，J =7.8 Hz，2H)，7.36(d，J =7.8 Hz，2H)，7.05-7.01(m，4H)，6.38(s，1H)，4.34(d，J =5.4 Hz，2H)，4.15(t，J =5.7 Hz，2H)，2.82(t，J =5.7 Hz，2H)，2.62-2.42(m，4H，與溶劑訊號峰重疊)，1.78-1.60(m，4H)，1.27(s，9H)；MS(ES+ )m/z C31 H37 N7 O4 計算值：571.29；實驗值：572.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(化合物59a) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.68(s，1H)，9.42(s，1H)，8.01(d，J =8.4 Hz，2H)，7.72(d，J =7.8 Hz，2H)，7.36(d，J =7.8 Hz，2H)，7.05-7.02(m，4H)，6.41(s，1H)，4.35(d，J =5.4 Hz，2H)，4.16(t，J =5.4 Hz，2H)，3.59(t，J =4.5 Hz，4H)，3.38-3.31(m，6H)，2.60(t，J =5.4 Hz，2H)，2.33(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H31 N7 O5 計算值：545.24；實驗值：546.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-乙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(59b) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.86(s，1H)，10.66(s，1H)，9.43(s，1H)，8.00(d，J =8.0 Hz，2H)，7.70(d，J =7.6 Hz，2H)，7.35(d，J =7.6 Hz，2H)，7.01(d，J =8.8 Hz， 4H)，6.39(s，1H)，4.33(d，J =5.6 Hz，2H)，4.15(t，J =4.8 Hz，2H)，3.56(t，J =4.0 Hz，4H)，2.71-2.63(m，4H)，2.49-2.46(m，4H，與DMSO訊號峰重疊)，1.17(t，J =7.6 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z計算值C29 H33 N7 O5 ：559.25；實驗值：560.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-異丙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(59c) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.87(s，1H)，10.67(s，1H)，9.46(s，1H)，8.00(d，J =8.8 Hz，2H)，7.71(d，J =7.6 Hz，2H)，7.35(d，J =8.0 Hz，2H)，7.03-7.08(m，4H)，6.38(s，1H)，4.33(d，J =6.0 Hz，2H)，4.16(t，J =5.6 Hz，2H)，3.57(t，J =4.8 Hz，4H)，3.02-2.95(m，1H)，2.70(t，J =5.6 Hz，2H)，2.49-2.46(m，4H，與DMSO訊號峰重疊)，1.21(d，J =6.8 Hz，6H)；MS(ES+ )m/z C30 H35 N7 O5 計算值：573.27；實驗值：574.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-環丙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(59d) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.88(s，1H)，10.68(s，1H)，9.43(s，1H)，8.02(d，J =8.7 Hz，2H)，7.71(d，J =8.4 Hz，2H)，7.36(d，J =8.1 Hz，2H)，7.05-6.99(m，4H)，6.34(s，1H)，4.34(d，J =6.0 Hz，2H)，4.17(t，J =5.7 Hz，2H)，3.59(t，J =4.8 Hz，4H)，2.72(t，J =5.4 Hz，2H)，2.49-2.46(m，4H，與DMSO訊號峰重疊)，2.09-2.04(m，1H)，1.06-0.99(m，2H)，0.88-0.84(m，2H)；MS(ES+ )m/z C30 H33 N7 O5 計算值：571.25；實驗值：572.3(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(化合物60) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.87(s，1H)，10.68(s，1H)，9.48(s，1H)，8.00(d，J =8.0 Hz，2H)，7.71(d，J =7.2 Hz，2H)，7.35(d，J =7.6 Hz，2H)，7.03(d，J =8.0 Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.38(s，1H)，4.33(t，J =5.2 Hz，2H)，4.16(t，J =5.6 Hz，2H)，3.57(t，J =4.4 Hz，4H)，2.70(t，J =5.2 Hz，2H)，2.49-2.47(m，4H，與DMSO重疊)，1.27(s，9H)；MS(ES+ )m/z C31 H37 N7 O5 計算值：587.28；實驗值：588.3(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[(苯胺基羰基)胺基]甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(化合物61a) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.71(s，1H)，8.56(s，1H)，8.01(d，J =8.7 Hz，2H)，7.71(d，J =7.8 Hz，2H)，7.42-7.37(m，4H)，7.22(t，J =7.8 Hz，2H)，7.04-7.02(m，3H)，6.90(t，J =7.2 Hz，1H)，6.65(t，J =5.7 Hz，1H)，4.32(d，J =5.7 Hz，2H)，4.17(t，J =5.7 Hz，2H)，3.58(t，J =4.8 Hz，4H)，3.38-3.23(m，4H)，2.71(t，J =5.7 Hz，2H)；MS(ES+ )m/z C30 H32 N6 O4 計算值：540.25；實驗值：541.3(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(4-氟苯胺基)羰基]胺基甲基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(61b) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.87(s，1H)，10.67(s，1H)，8.63(s，1H)，8.00(d，J =8.7 Hz，2H)，7.71(d，J =8.1 Hz，2H)，7.44-7.35 (m，4H)，7.10-7.02(m，4H)，6.65(t，J =6.0 Hz，1H)，4.32(d，J =6.0 Hz，2H)，4.17(t，J =5.7 Hz，2H)，3.58(t，J =4.8 Hz，4H)，2.71(t，J =5.7 Hz，2H)，2.50-2.46(m，4H，與DMSO訊號峰重疊)；MS(ES+ )m/z C30 H31 FN6 O4 計算值：558.24；實驗值：559.2(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(4-氯苯胺基)羰基]胺基甲基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(61c) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.87(s，1H)，10.68(s，1H)，8.76(s，1H)，8.01(d，J =8.8 Hz，2H)，7.72(d，J =8.0 Hz，2H)，7.45(d，J =8.4 Hz，2H)，7.37(d，J =7.6 Hz，2H)，7.27(d，J =8.4 Hz，2H)，7.04(d，J =8.0 Hz，2H)，6.72(t，J =5.6 Hz，1H)，4.32(d，J =6.0 Hz，2H)，4.17(t，J =5.6 Hz，2H)，3.58(t，J =4.8 Hz，4H)，2.71(t，J =5.6 Hz，2H)，2.50-2.48(m，4H，與DMSO訊號峰重疊)；MS(ES+ )m/z C30 H31 ClN6 O4 計算值：574.21；實驗值：575.2(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(化合物62a) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.93(s，1H)，10.83(s，1H)，9.46(s，1H)，7.97(d，J =8.4 Hz，2H)，7.72(d，J =8.4 Hz，2H)，7.41(d，J =8.0 Hz，2H)，7.35(d，J =8.0 Hz，2H)，7.04(d，J =5.8 Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.34(d，J =5.6 Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.49-2.28(m，8H，與溶劑訊號峰重疊)，2.14(s，6H)；MS(ES+ )m/z C28 H32 N8 O3 計算值：528.26；實驗值：529.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-乙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(62b) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.91(s，1H)，10.79(s，1H)，9.45(s，1H)，7.98(d，J =7.6 Hz，2H)，7.72(d，J =8.4 Hz，2H)，7.38(dd，J =16.4，8.0 Hz，4H)，7.03(s，2H)，6.41(s，1H)，4.35(d，J =5.6 Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.34-3.31(m，4H，與水之訊號峰重疊)，2.68(q，J =7.6 Hz，2H)，2.35-2.31(m，4H)，2.13(s，3H)，1.17(t，J =7.6 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H34 N8 O3 計算值：542.28；實驗值：543.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-異丙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(62c) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.91(s，1H)，10.80(s，1H)，9.48(s，1H)，7.98(d，J =8.0 Hz，2H)，7.72(d，J =8.0 Hz，2H)，7.39(dd，J =19.2，8.0 Hz，4H)，7.04(s，2H)，6.39(s，1H)，4.35(d，J =6.0 Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.03-2.96(m，1H)，2.38(br s，8H)，2.17(s，3H)，1.22(d，J =6.8 Hz，6H)；MS(ES+ )m/z C30 H36 N8 O3 計算值：556.29；實驗值：557.3(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-環丙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(62d) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.91(s，1H)，10.80(s，1H)，9.42(s，1H)，7.98(d，J =8.0 Hz，2H)，7.72(d，J =7.6 Hz，2H)，7.38(dd，J =18.8，8.0 Hz，4H)，7.03-6.99 (m，2H)，6.34(s，1H)，4.34(d，J =6.0 Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.37(br s，8H)，2.15(s，3H)，2.10-2.05(m，1H)，1.04-0.99(m，2H)，0.87-0.83(m，2H)；MS(ES+ )m/z C30 H34 N8 O3 計算值：554.28；實驗值：555.3(M+H+ )。
N 1-[3-(4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺(化合物63) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.82(s，1H)，10.71(s，1H)，9.50(s，1H)，7.98(d，J =8.1 Hz，2H)，7.72(d，J =8.1 Hz，2H)，7.41(d，J =8.1 Hz，2H)，7.36(t，J =8.4 Hz，2H)，7.02(t，J =5.7 Hz，2H)，6.38(s，1H)，4.35(d，J =5.7 Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.25(s，4H)，2.37(s，4H)，2.15(s，3H)，1.27(s，9H)；MS(ES+ )m/z C31 H38 N8 O3 計算值：570.31；實驗值：571.4(M+H+ )。
N 1-(3-4-[([(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物64) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.85(s，1H)，10.54(s，1H)，10.33(s，1H)，8.12(d，J =9.2 Hz，2H)，7.93(d，J =8.0 Hz，2H)，7.36(d，J =8.4 Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.99-6.96(m，4H)，4.35(d，J =6.0 Hz，2H)，3.29-3.27(m，4H)，2.46-2.44(m，4H)，2.31(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H30 N8 O2 S計算值：530.22；實驗值：531.2(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(2-吡啶基胺基)羰基]胺基甲基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺(化合物65) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.85(s，1H)，10.54(s，1H)，9.34(s，1H)，8.69(s，1H)，8.18-8.17(m，1H)，7.93(d，J =8.8 Hz，2H)，7.73-7.66(m，3H)，7.39-7.36(m，3H)，6.98(d，J =8.4 Hz，2H)，6.94-6.91(m，2H)，4.43(d，J =4.5 Hz，2H)，3.29-3.27(m，4H)，2.45-2.43(m，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H30 N8 O2 計算值：510.25；實驗值：511.4(M+H+ )。
N 1-3-[4-([(丙基胺基)羰基]胺基甲基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(化合物66) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.65(s，1H)，10.46(s，1H)，7.80(d，J =8.6 Hz，2H)，7.47(d，J =7.4 Hz，2H)，7.10(d，J =7.4 Hz，2H)，6.82(d，J =8.6 Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.11(s，1H)，5.74(s，1H)，4.01(d，J =5.2 Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.12(s，4H)，2.80-2.73(m，2H)，2.30-2.25(m，6H)，1.18(qd，J =7.2，7.2 Hz，2H)，0.63(t，J =7.2 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H34 N6 O4 計算值：506.26；實驗值：507.3(M+H+ )。
實施例5：合成化合物67-84
以下為合成化合物67-84 之一般合成流程：
於室溫或70℃下將氯甲酸酯R4 -OCOCl(1.2當量)或4-硝基苯基碳酸酯R4 OCO2 (4-NO2 -Ph)(1.5當量)加入K2 、K6 或K8 (1.0當量)及吡啶(5.0當量)之DMSO溶液，待室溫下攪拌0.5小時後，遵循化合物J 之製備中所述的相同步驟進行反應，以產出化合物67-84 。
苄基-N -[4-(5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]胺甲酸酯(化合物67) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.74(s，1H)，10.48(s，1H)，9.93(s，1H)，7.93(d，J =8.4 Hz，2H)，7.67(d，J =8.4 Hz，2H)，7.54(d，t，J =8.4 Hz，2H)，7.47-7.31(m，5H)，6.98-6.96(m，3H)，5.17(s，2H)，3.29-3.27(m，4H)，2.45-2.42(m，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H30 N6 O3 計算值：510.24；實驗值：511.1(M+H+ )。
苯基-N -[4-(5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]胺甲酸酯(化合物68) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.77(s，1H)，10.49(s，1H)，10.38(s，1H)，7.93(d，J =8.8 Hz，2H)，7.72(d，J =8.4 Hz，2H)，7.58(d，J =8.4 Hz，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，6.98-6.97(m，3H)，3.28(bs，4H)，2.45-2.43(m，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H28 N6 O3 計算值：496.22；實驗值：497.1(M+H+ )。
苯基-N -[2-甲基-4-(5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]胺甲酸酯(化合物69) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.51(s，1H)，9.55(s，1H)，7.93(d，J =8.7 Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.56(t，J =8.1 Hz，2H)，7.43(t，J =8.1 Hz，2H)，7.28-7.22(m，3H)，6.98(d，J =9.9 Hz，4H)，3.29(t，J =4.8 Hz，4H)，2.44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H30 N6 O3 計算值：510.24；實驗值：511.3(M+H+ )。
苄基-N -[4-(5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物70) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.75(br s，1H)，10.65(s，1H)，7.99(d，J =8.4 Hz，2H)，7.88(t，J =6.0 Hz，1H)，7.71(d，J =7.8 Hz，2H)，7.38-7.31(m，6H)，7.08(d，J =8.7 Hz，2H)，6.96(br s，1H)，5.06(s，1H)，4.23(d，J =6.0 Hz，2H)，4.02(br s，2H)，3.47(br s，4H)，2.82(s，3H)，2.51-2.49(m，4H，與DMSO重疊)；MS(ES+ )m/z C30 H32 N6 O3 計算值： 524.25；實驗值：525.4(M+H+ )。
苄基-N -[4-(5-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物71) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.80(s，1H)，8.06(m，3H)，7.88(t，J =6.4 Hz，1H)，7.71(d，J =8.4 Hz，2H)，7.40-7.35(m，5H)，7.33(d，J =8.4 Hz，2H)，7.11(d，J =8.4 Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.06(s，2H)，4.53(t，J =4.4 Hz，2H)，4.23(d，J =6.0 Hz，2H)，3.97(d，J =11.6 Hz，2H)，3.84(t，J =11.6 Hz，2H)，3.58(t，J =4.4 Hz，2H)，3.59(d，J =11.6 Hz，2H)，3.21(t，J =4.4 Hz，2H)；MS(ES+ )m/z C31 H33 N5 O5 計算值：555.25；實驗值：556.1(M+H+ )。
苄基-N -[4-(5-[4-(3-四氫-1H -1-吡咯基丙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物72) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.91(s，1H)，10.73(s，1H)，8.03(d，J =8.8 Hz，2H)，7.88(t，J =6.2 Hz，1H)，7.71(d，J =8.4 Hz，2H)，7.39-7.29(m，7H)，7.05-6.95(m，3H)，5.06(s，2H)，4.23(d，J =6.0 Hz，2H)，4.13(t，J =6.0 Hz，2H)，3.11-2.84(m，6H)，2.10-2.04(m，2H)，1.84(s，4H)；MS(ES+ )m/z C32 H35 N5 O4 計算值：553.27；實驗值：554.2(M+H+ )。
苄基-N -[4-(5-[4-(2-四氫-1H -1-吡咯基乙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物73) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.86(s，1H)，10.66(s，1H)，8.00(d，J =8.4 Hz，2H)，7.87(t，J =6.0 Hz，1H)，7.68(d，J =7.2 Hz，2H)，7.39-7.34(m，5H)，7.31(d，J =7.2 Hz，2H)，7.06-6.98(m，3H)，5.04(s，2H)，4.22(d，J =6.0 Hz，2H)，4.13(t，J =5.6 Hz，2H)，2.79(t，J =5.6 Hz，2H)，2.56-2.46(m，4H，與溶劑訊號峰重疊)，1.74-1.62(m，4H)；MS(ES+ )m/z C31 H33 N5 O4 計算值：539.25；實驗值：540.3(M+H+ )。
(5-甲基-3-異噁唑基)甲基-N -[4-(5-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物74)。 1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.87(s，1H)，10.68(s，1H)，8.02-7.94(m，3H)，7.71(d，J =8.1 Hz，2H)，7.33(d，J =7.5 Hz，2H)，7.04(d，J =8.1 Hz，3H)，6.21(s，1H)，5.06(s，2H)，4.23(d，J =5.7 Hz，2H)，4.17(t，J =5.7 Hz，2H)，3.58(t，J =4.5 Hz，4H)，2.71(t，J =5.7 Hz，2H)，2.49-2.39(m，4H，與DMSO重疊)，2.34(s，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H32 N6 O6 計算值：560.24；實驗值：583.2(M+Na)，561.2(M+H+ )。
(5-甲基-3-異噁唑基)甲基-N -[4-(5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物75) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.10.51(s，1H)，7.97-7.92(m，3H)，7.70(d，J =7.2 Hz，2H)，7.33(d，J =7.8 Hz，2H)，7.00-6.97(m，3H)，6.22(s，1H)，5.06(s，2H)，4.23(d，J =5.7 Hz，2H)，3.29(t，J =4.8 Hz，4H)，2,44(t，J =4.8 Hz，4H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(ES+ )m/z 計算值C28 H31 N7 O4 ：529.24；實驗值：530.3(M+H+ )。
(5-甲基-3-異噁唑基)甲基-N -[4-(5-[4-(2-四氫-1H -1-吡咯基乙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物76) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.87(s，1H)，10.66(s，1H)，8.06-7.90(m，3H)，7.69(d，J =7.6 Hz，2H)，7.31(d，J =7.6 Hz，2H)，7.10-6.92(m，3H)，6.20(s，1H)，5.04(s，2H)，4.21(d，J =6.0 Hz，2H)，4.13(t，J =6.0 Hz，2H)，2.79(t，J =6.0 Hz，2H)，2.52-2.44(m，4H，與溶劑訊號峰重疊)，2.38(s，3H)，1.74-1.62(m，4H)；MS(ES+ )m/z C29 H32 N6 O5 計算值：544.24；實驗值：545.3(M+H+ )。
苄基-N -4-[5-(4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯基胺基)-1H -3-吡唑]苄基胺甲酸酯(化合物77) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.91(s，1H)，10.82(s，1H)，7.98(d，J =8.1 Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.71(d，J =7.8 Hz，2H)，7.43-7.31(m，9H)，7.03(s，1H)，5.06(s，2 H)，4.23(d，J =6.3 Hz，2H)，3.54(d，J =10.5 Hz，2H)，2.49-2.38(m，8H)，2.17(s，3H)；MS(ES+ )m/z C31 H34 N6 O3 計算值：538.27；實驗值：539.1(M+H+ )。
3-吡啶基甲基-N -[4-(5-[4-(2-四氫-1H -1-吡咯基乙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物78) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.85(s，1H)，10.67(s，1H)，8.55(s，1H)，8.49(d，J =3.6 Hz，1H)，7.96(d，J =8.4 Hz，2H)，7.89(t，J =6.0 Hz，1H)，7.74(d，J =7.6 Hz，1H)，7.66(d，J =8.0 Hz，2H)，7.38-7.35(m，1H)， 7.27(d，J =8.0 Hz，2H)，6.99(d，J =8.8 Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.18(d，J =6.0 Hz，2H)，4.10(t，J =6.0 Hz，2H)，2.78(t，J =6.0 Hz，2H)，2.50-2.45(m，4H，與DMSO重疊)，1.64(br s，4H)；MS(ES+ )m/z C30 H32 N6 O4 計算值：540.24；實驗值：541.3(M+H+ )。
3-吡啶基甲基-N -[4-(5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物79) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.90(s，1H)，10.82(s，1H)，8.66(s，1H)，8.59(d，J =4.4 Hz，2H)，8.00-7.98(m，3H)，7.85(d，J =7.2 Hz，1H)，7.75(d，J =7.6 Hz，2H)，7.47(dd，J =4.4，8.0 Hz，1H)，7.38(d，J =8.0 Hz，2H)，7.06-7.03(m，3H)，5.10(s，2H)，4.23(d，J =6.0 Hz，2H)，3.28(t，J =4.4 Hz，4H)，2.44(t，J =4.4 Hz，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H31 N7 O3 計算值：525.25；實驗值：526.2(M+H+ )。
3-吡啶基甲基-N -[4-(5-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物80) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.83(s，1H)，10.71(s，1H)，8.59(s，1H)，8.53(d，J =4.4 Hz，1H)，8.00(d，J =8.8 Hz，2H)，7.92-7.86(m，1H)，7.78(d，J =8.0 Hz，1H)，7.69(d，J =8.4 Hz，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.31(d，J =8.0 Hz，2H)，7.03(d，J =8.8 Hz，2H)，6.94(br s，1H)，5.09(s，2H)，4.22(d，J =6.4 Hz，2H)，4.16(t，J =5.6 Hz，2H)，3.57(t，J =4.8 Hz，4H)，2.70(t，J =5.6 Hz，2H)，2.53-2.46 (m，4H，與DMSO重疊)；MS(ES+ )m/z C30 H32 N6 O5 計算值：556.24；實驗值：557.2(M+H+ )。
乙基-N -[4-(5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物81) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.84(s，1H)，10.54(s，1H)，7.92(d，J =8.8 Hz，2H)，7.71-7.67(m，2H)，7.31(d，J =8.0 Hz，2H)，6.99-6.97(m，3H)，4.19(d，J =6.0 Hz，2H)，4.01(q，J =7.2 Hz，2H)，3.29-3.27(m，4H)，2.45-2.43(m，4H)，2.22(s，3H)，1.17(t，J =7.2 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C25 H30 N6 O3 計算值：462.24；實驗值：463.3(M+H+ )。
苯基-N -[4-(5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物82) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.86(s，1H)，10.52(s，1H)，8.35(t，J =6.4 Hz，2H)，7.93(d，J =8.8 Hz，2H)，7.74(d，J =8.0 Hz，2H)，7.38(m，4H)，7.21(t，J =7.6 Hz，1H)，7.13(d，J =7.6 Hz，2H)，7.02-6.97(m，3H)，4.30(d，J =6.0 Hz，2H)，3.33-3.29(m，4H)，2.46-2.43(m，4H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C29 H30 N6 O3 計算值：510.24；實驗值：511.2(M+H+ )。
苯基-N -[4-(5-[4-(2-四氫-1H -1-吡咯基乙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]胺甲酸酯(化合物83) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.78(s，1H)，10.71(s，1H)，10.40(s，1H)，8.02(d，J =8.4 Hz，2H)，7.72(d，J =8.4 Hz，2H)，7.58(d，J =8.4 Hz，2H)，7.45(t，J =8.0 Hz，2H)， 7.30-7.24(m，3H)，7.04(d，J =8.4 Hz，2H)，6.94(s，1H)，4.18(t，J =5.6 Hz，2H)，2.90(t，J =5.6 Hz，2H)，2.62(s，4H)，1.72(s，4H)；MS(ES+ )m/z C29 H29 N5 O4 計算值：511.22；實驗值：512.2(M+H+ )。
苯基N -[4-(5-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物84) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.90(s，1H)，10.69(s，1H)，8.35(t，J =6.0 Hz，1H)，8.02(d，J =8.4 Hz，2H)，7.74(d，J =8.0 Hz，2H)，7.48-7.32(m，4H)，7.21(t，J =7.2 Hz，1H)，7.14(d，J =8.4 Hz，2H)，7.10-6.98(m，3H)，4.31(d，J =6.0 Hz，2H)，4.17(t，J =5.6 Hz，2H)，3.58(t，J =4.6 Hz，4H)，2.71(t，J =6.0 Hz，2H)，2.58-2.46(m，4H，與溶劑訊號峰重疊)；MS(ES+ )m/z C30 H31 N5 O5 計算值：541.23；實驗值：542.2(M+H+ )。
實施例6：合成化合物85-119
以下為合成化合物85-119 之一般合成流程：
注意：化合物O 係遵循Tetrahedron Letter 2000，41 ，3883-3886所述流程合成。
步驟I 合成化合物L：
於室溫下將氯化氫溶液(4.0 M於二噁烷，1.6當量)加 入H1 、H2 或H8 (1.0當量)及4,6-二氯-2-甲基嘧啶(1.5當量)之DMF溶液，所得混合液於80℃下攪拌4小時，待冷卻至0℃後，於真空揮發溶劑，以得到黏性殘餘物，其以EtOAc及1 N NaHCO3 分層，分離出有機層，並以硫酸鎂乾燥後真空濃縮。以快速管柱層析法純化(流洗液CH2 Cl2 /CH3 OH)，產出化合物L 。L 中僅選一者顯示其NMR光譜及質譜數據。
N -(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)-N -[5-(3-硝基苯基)-1H -3-吡唑]胺 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 13.21(s，1H)，10.34(s，1H)10.34(s，1H)，8.58(s，1H)，8.18(d，J =7.2 Hz，2H)，7.74(t，J =8.0 Hz，1H)，6.85(br s，1H)，2.46(s，3H)；MS(ES+ )m/z C14 H11 ClN6 O2 計算值：330.06；實驗值：331.1(M+H+ )。
步驟II 合成化合物P：
NaH(60%於油、2.1當量)之THF懸浮液於冰水浴中冷卻，將O (1.0當量)加入此溶液，反應液於0℃下攪拌0.5小時，再將4,6-二氯-2-甲基嘧啶(1.1當量)加入白色懸浮液，並於0℃下將反應液攪拌1小時後，反應液再以冰水停止反應，並以CH2 Cl2 及1 N NaHCO3 分層，分離出有機層，並以硫酸鎂乾燥後真空濃縮。以快速管柱層析法純化(流洗液CH2 Cl2 /CH3 OH)，產出化合物P 。P 中僅選一者顯示其NMR光譜及質譜數據。
N 2-(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)-5-(4-胺基苯基)-1,3-噻唑-2-胺 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ_11.77(s，1H)，7.54 (s，1H)，7.28-7.24(m，2H)，6.89(s，1H)，6.59-6.56(m，2H)，5.31(s，2H)，2.55(s，3H)；MS(ES+ )m/z C14 H12 ClN5 S計算值：317.05；實驗值：318.1(M+H+ )。
步驟III 合成化合物M及Q：
於室溫下將1°或2°胺(2.0當量)加入L 或P (1.0當量)之吡啶溶液，所得混合液於80℃下攪拌2小時，待冷卻至室溫後，遵循化合物J 之製備中所述的相同步驟進行反應，以分別產出化合物M 及Q ，其無需進一步純化便可使用，或純化Q 以獲取化合物102 。
步驟IV 合成化合物N：
以M 起始，遵循合成K 中所述之相同流程，產出化合物N ，其無需進一步純化。
步驟V 合成化合物85-119：
以N 起始，遵循合成12-28 中所述之相同流程，產出化合物85-92 ；遵循合成29-66 中所述之相同流程，產出化合物93-95 ；遵循合成67-84 中所述之相同流程，產出化合物96-101 。以Q 起始，連循合成29-66 中所述之相同流程，產出化合物103-119 。
N 1-[3-(5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]-1-苯磺醯胺(化合物85) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.72(s，1H)，10.41(s，1H)，9.35(s，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.38-7.26(m，3H)，7.04(d，J =7.6 Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.36(s，1H)，3.49(t，J =4.4 Hz，4H)，2.38(t，J =4.4 Hz，4H)，2.30 (s，3H)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C25 H28 N8 O2 S計算值：504.61；實驗值：505.1(M+H+ )；HRMS(FAB)C25 H28 N8 O2 S計算值：504.2056；實驗值：504.2066。
N 1-[3-(5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]-3-甲基-1-苯磺醯胺(化合物86) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.70(s，1H)，10.31(s，1H)，9.38(s，1H)，7.59(d，J =6.8 Hz，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.28(t，J =7.6 Hz，1H)，7.21(t，J =7.6 Hz，1H)，7.12(d，J =7.6 Hz，1H)，7.04(d，J =8.0 Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.35(s，1H)，3.49(br，4H)，2.40(br，4H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)；MS(ES+ )m/z C26 H30 N8 O2 S計算值：518.64；實驗值：519.1(M+H+ )。
N 1-(3-5-[(6-[2-(di甲基胺基)乙基]胺基-2-甲基-4-嘧啶基)胺基]-1H -3-吡唑苯基)-1-苯磺醯胺(化合物87) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.59(s，1H)，9.13(s，1H)，7.79(d，J =7.2 Hz，2H)，7.63-7.53(m，4 H)，7.37-7.27(m，3H)，7.02(d，J =8.0 Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.37-6.29(m，1H)，3.42-3.19(m，1H，與水的訊號峰重疊)，2.39(t，J =6.8Hz，2H)，2.25(s，2H)，2.18(s，9H)；MS(ES+ )m/z C24 H28 N8 O2 S計算值：492.60；實驗值：493.2(M+H+ )。
N 1-3-[5-(2-甲基-6-[(2-嗎啉基乙基)胺基]-4-嘧啶基胺基)-1H -3-吡唑]苯基-1-苯磺醯胺(化合物88) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.59(s，1H)，10.41(s，1H)，9.13(s，1H)，7.79(d，J =7.2 Hz，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.39-7.27 (m，3H)，7.04(d，J =8.0 Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.38(s，1H)，3.33(br s，4H)，2.40(t，J =6.4 Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.18(br s，6H)；MS(ES+ )m/z C26 H30 N8 O3 S計算值：534.63；實驗值：535.1(M+H+ )。
N 1-3-[5-(2-甲基-6-[(3-嗎啉基丙基)胺基]-4-嘧啶基胺基)-1H -3-吡唑]苯基-1-苯磺醯胺(化合物89) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.62(s，1H)，10.42(s，1H)，9.23(s，1H)，7.79(d，J =7.2 Hz，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.39-7.26(m，3H)，7.03(d，J =7.6 Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.33(s，1H)，3.69(br s，4H)，3.24(br s，2H)，2.99-2.67(m，6H)，2.28(s，3H)，1.79(br s，2H)；MS(ES+ )m/z C27 H32 N8 O3 S計算值：548.66；實驗值：549.1(M+H+ )；HRMS(FAB)C27 H32 N8 O3 S計算值：548.2318；實驗值：548.2321。
N 1-[3-(5-[6-(4-羥基哌啶基)-2-甲基-4-嘧啶基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]-1-苯磺醯胺(化合物90) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.72(s，1H)，10.43(s，1H)，9.32(s，1H)，7.80(d，J =7.2 Hz，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.39-7.28(m，3H)，7.04(d，J =7.6 Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.78(s，1H)，3.96(d，J =12.8 Hz，2H)，3.75-3.69(m，1H)，3.17(t，J =10.4 Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.78(d，J =9.6 Hz，2H)，1.39-1.23(m，2H)；MS(ES+ )m/z C25 H27 N7 O3 S計算值：505.59；實驗值：506.1(M+H+ )。
N 1-3-[5-(6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1H -3-吡唑]苯基-1-苯磺醯胺(化合物91) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.83(s，1H)，10.44(s，1H)，9.56(s，1H)，7.79(d，J =6.8 Hz，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.37-7.28(m，3H)，7.03(d，J =8.0 Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.37(s，1H)，3.56-3.49(m，8H)，2.50-2.45(m，4H)，2.30(s，3H)；MS(ES+ )m/z C26 H30 N8 O3 S計算值：534.63；實驗值：535.1(M+H+ )；HRMS(FAB)C26 H30 N8 O3 S計算值：534.2162；實驗值：534.2166。
N 1-[3-(5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]-1-丁烷磺醯胺(化合物92) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.72(s，1H)，9.84(s，1H)，9.30(s，1H)，7.47-7.36(m，3H)，7.16(d，J =6.8 Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.69(s，1H)，3.43(br，4H)，3.08(t，J =7.6 Hz，2H)，2.32(br，4H)，2.24(s，3H)，2.16(s，3H)，1.61(tt，J =7.6，7.6 Hz，2H)，1.30(qt，J =7.2，7.6 Hz，2H)，0.78(t，J =7.2 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C23 H32 N8 O2 S計算值：484.62；實驗值：485.1(M+H+ )。
N -[5-(第三丁基)-3-異噁唑基]-N '-4-[5-(6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1H -3-吡唑]苄基尿素(化合物93a) 。MS(ES+ )m/z C29 H38 N10 O3計算值：574.69；實驗值：575.3(M+H+ )。
N -[5-(第三丁基)-3-異噁唑基]-N '-[4-(5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]尿素(93b) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.70(s，1H)，9.49(s，1H)，9.31(s，1H)，7.66(d，J =7.2 Hz，2H)，7.34(d，J =8.0 Hz，2H)，7.01(t，J =6.0 Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.46(s，1H)，6.37(m，1H)，4.33(d，J =6.0 Hz，2H)，3.48(d，J =4.8 Hz，4H)，2.36(t，J =4.8 Hz，4H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，1.26(s，9H)；MS(ES+ )m/z C28 H36 N10 O2 計算值：544.30；實驗值：545.3(M+H+ )。
N -[5-(第三丁基)-3-異噁唑基]-N '-(4-5-[(2-甲基-6-哌嗪基 -4-嘧啶基)胺基]-1H -3-吡唑苄基)尿素(93c) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.69(s，1H)，9.52(s，1H)，9.33(s，1H)，7.65(d，J =7.6 Hz，2H)，7.33(d，J =8.4 Hz，2H)，7.08(t，J =6.0 Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.46(d，J =6.4 Hz，1H)，6.36(m，1H)，4.32(d，J =5.6 Hz，2H)，3.53-3.49(m，4H，與DMSO訊號峰重疊)，2.91(t，J =4.8 Hz，4H)，2.28(s，3H)，1.25(s，9H)；MS(ES+ )m/z C27 H34 N10 O2 計算值：530.29；實驗值：531.3(M+H+ )。
N -[4-(5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]-N '-苯基尿素(化合物94) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.58(s，1H)，9.32(s，1H)，8.88(s，1H)，8.78(s，1H)7.61(d，J =8.8 Hz，2H)，7.57(d，J =4.4 Hz，1H)，7.52(d，J =8.8 Hz，2H)，7.45-7.27(m，3H)，6.96(t，J =7.2 Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.38(s，1H)，3.41(br s，6H)，2.37(br s，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，2H)；MS(ES+ )m/z C26 H29 N9 O計算值：483.25；實驗值：484.1(M+H+ )。
苄基-N -[4-(5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基 -1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物96) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.68(s，1H)，9.29(s，1H)，7.86(t，J =6.0 Hz，1H)，7.65(d，J =7.2 Hz，2H)，7.36-7.24(m，7H)，6.66(s，1H)，6.46(d，1H)，5.05(s，2H)，4.22(d，J =6.0 Hz，2H)，3.43-3.40(m，4H)，2.36-2.34(m，4H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H32 N8 O2 計算值：512.26；實驗值：513.3(M+H+ )。
苄基-N -4-[5-(6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1H -3-吡唑]苄基胺甲酸酯(化合物97) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.72(s，1H)，9.35(s，1H)，7.90(t，J =6.0 Hz，1H)，7.67(d，J =7.6 Hz，2H)，7.42-7.36(m，5H)，7.33(d，J =8.0 Hz，2H)，6.69(s，1H)，6.47(s，1H)，5.07(s，2H)，4.48(t，J =5.2 Hz，1H)，4.24(d，J =6.4 Hz，2H)，3.57-3.52(m，6H)，2.52-2.44(m，6H，與DMSO重疊)，2.31(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H34 N8 O3 計算值：542.27；實驗值：543.3(M+H+ )。
(5-甲基-3-異噁唑基)甲基-N -4-[5-(6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1H -3-吡唑]苄基胺甲酸酯(化合物98) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.12.68(s，1H)，9.33(s，1H)，7.96(t，J =6.0 Hz，1H)，7.64(d，J =8.1 Hz，2H)，7.30(d，J =8.4 Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.44(s，1H)，6.20(s，1H)，5.04(s，2H)，4.48-4.44(m，1H)，4.21(d，J =6.3 Hz，2H)，3.55-3.47(m，6H)，2.50-2.39(m，6H，與DMSO重疊)，2.28(s，6H)；MS(ES+ )m/z C27 H33 N9 O4 計算值：547.26；實驗值：570.3(M+Na)，548.3(M+H+ )。
(5-甲基-3-異噁唑基)甲基-N -[4-(5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物99) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.69(s，1H)，9.34(s，1H)，7.97(t，J =6.0 Hz，1H)，7.65(d，J =8.0 Hz，2H)，7.30(d，J =8.4 Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.44(s，1H)，6.20(s，1H)，5.04(s，2H)，4.21(d，J =6.0 Hz，2H)，3.55(br s，4H)，3.15(s，1H)，2.39(br s，4H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H)；MS(ES+ )m/z C26 H31 N9 O3 計算值：517.26；實驗值：518.3(M+H+ )。
2-吡啶基甲基-N -4-[5-(6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1H -3-吡唑]苄基胺甲酸酯(化合物100) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.71(s，1H)，9.34(s，1H)，8.62(s，1H)，8.56(d，J =4.8 Hz，1H)，7.94(t，J =6.0 Hz，1H)，7.80(d，J =7.8 Hz，1H)，7.67(d，J =7.5 Hz，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.33(d，J =7.8 Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.47(s，1H)，5.12(s，2H)，4.48(br s，1H)，4.24(d，J =6.0 Hz，2H)，3.55-3.50(m，6H)，2.53-2.42(m，6H，與DMSO重疊)，2.31(s，3H)；MS(ES+ )m/z C28 H33 N9 O3 計算值：543.27；實驗值：544.3(M+H+ )。
3-吡啶基甲基-N -[4-(5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1H -3-吡唑)苄基]胺甲酸酯(化合物101) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.70(s，1H)，9.32(s，1H)，8.59(s，1H)，8.52(d，J =4.4 Hz，1H)，7.92(t，J =6.4 Hz，1H)， 7.78(d，J =8.0 Hz，1H)，7.64(d，J =7.2 Hz，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.30(d，J =8.0 Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.45(s，1H)，5.08(s，2H)，4.21(d，J =6.4 Hz，2H)，3.48(br s，4H)，2.37(br s，4H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H31 N9 O2 計算值：513.26；實驗值：514.3(M+H+ )。
N 2-[2-甲基-6-(4-乙基1哌嗪基)-4-嘧啶基]-4-(4-胺基-3-苯基)-1,3-噻唑-2-胺(102) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ 7.43(s，1H)，7.23(d，J =8.1 Hz，2H)，6.58(d，J =8.7 Hz，2H)，6.04(s，1H)，5.24(s，1H)，3.48(br s，4H)，2.42-2.31(m，10H)，1.02(t，J =7.2 Hz，3H)。MS(ES+ )m/z C19 H22 ClN7 S計算值：395.52；實驗值：396.1(M+H+ )。
N -(5-甲基-3-異噁唑基)-N '-[4-(2-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪 基)-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-5-基)苯基]尿素(化合物103) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 11.15(s，1H)，9.46(s，1H)，8.92(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(ABq，△v AB =13.4 Hz，J AB =8.8 Hz，4H)，6.55(s，1H)，6.04(s，1H)，3.50(t，J =4.8 Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.37(m，7H)，2.21(s，3H)；MS(ES+ )m/z C24 H27 N9 O2 S計算值：505.20；實驗值：506.2(M+H+ )。
N -[5-(第三丁基)-3-異噁唑基]-N '-[4-(2-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-4-基)苯基]尿素(化合物104) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6) ：δ.11.13(s，1H)，9.53(s，1H)，8.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.53-7.47(m，4H)，6.51(s，1H)，6.04(s，1H)，3.50(br s，4H)，2.41(s， 3H)，2.36(t，J =4.8 Hz，4H)，2.21(s，3H)，1.30(s，9H)。MS(ES+ )m/z C27 H33 N9 O2 S計算值：547.25；實驗值：548.3(M+H+ )。
N -(3-氯苯基)-N '-(4-2-[(2-甲基-6-哌嗪基-4-嘧啶基)胺基]-1,3-噻唑-5-基苯基)尿素(108) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 11.07(s，1H)，9.01(s，1H)，8.99(s，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.57-7.50(m，4H)，7.32-7.27(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.06(s，1H)，3.43(br s，4H，與水之訊號峰重疊)，2.76(t，J =4.8 Hz，4H)，2.41(s，3H)；MS(ES+ )m/z C25 H25 ClN8 OS計算值：520.16；實驗值：521.1(M+H+ )。
N -[4-(2-[6-(4-胺基哌啶基)-2-甲基-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-5-基)苯基]-N '-苯基尿素(109) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.8.80(s，1H)，8.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49-7.45(m，6H)，7.28(t，J =7.6 Hz，2H)，6.97(t，J =7.2 Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.12(d，J =12.0 Hz，2H)，3.33(br s，2H，與水之訊號峰重疊)，2.94(t，J =11.6 Hz，4H)，2.41(s，3H)，1.76(d，J =10.0 Hz，2H)，1.16(d，J =10.4 Hz，2H)；MS(ES+ )m/z C26 H28 N8 OS計算值：500.21；實驗值：501.2(M+H+ )。
N -4-[2-(6-[4-(胺基甲基)哌啶基]-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1,3-噻唑-4-基]苯基-N '-苯基尿素(110) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.8.90(s，1H)，8.80(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49-7.46(m，6H)，7.28(t，J =7.6 Hz，2H)，6.95(t，J =6.4 Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.24(s，2H)，3.31(br s，2H，與水之訊號峰重疊)，2.82(t，J =11.6 Hz，4H)，2.40(s，3H)，1.75-1.69(m，2H)，1.51(br s，1H)，1.06(br s，2H)；MS(ES+ )m/z C27 H30 N8 OS計算值：514.23；實驗值：515.2(M+H+ )。
N -(5-乙基-3-異噁唑基)-N '-(4-2-[(2-甲基-6-哌嗪基-4-嘧啶基)胺基]-1,3-噻唑-5-基苯基)尿素(111) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.11.09(s，1H)，9.48(s，1H)，8.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(ABq，△v AB =13.2 Hz，J AB =9.0 Hz，4H)，6.54(s，1H)，6.00(s，1H)，3.41(br s，4H)，2.71-2.66(m，6H)，2.39(s，3H)，1.20(t，J =7.5 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C24 H27 N9 O2 S計算值：505.20；實驗值：506.2(M+H+ )。
N -(5-乙基-3-異噁唑基)-N '-[4-(2-[6-(4-乙基哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-5-基)苯基]尿素(112) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.11.12(s，1H)，9.48(s，1H)，8.95(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48(ABq，△v AB =16.4 Hz，J AB =8.8 Hz，4H)，6.55(s，1H)，6.05(s，1H)，3.50(br s，4H)，2.70(q，J =7.6 Hz，2H)，2.41-2.32(m，9H)，1.22(t，J =7.6 Hz，3H)，1.03(t，J =7.2 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C26 H31 N9 O2 S計算值：533.23；實驗值：534.2(M+H+ )。
N -(4-氯苯基)-N '-[4-(2-[6-(4-乙基哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-5-基)苯基]尿素(113) 。1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6 )：δ.11.10(s，1H)，8.84-8.81(m，2H)， 7.63(s，1H)，7.49-7.43(m，6H)，7.32(s，1H)，7.29(s，1H)，6.03(s，1H)，3.48(br s，4H)，2.40-2.30(m，9H)，1.01(t，J =7.2Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H29 ClN8 OS計算值：548.19；實驗值：549.2(M+H+ )。
N -(5-環丙基-3-異噁唑基)-N '-(4-2-[(2-甲基-6-哌嗪基-4-嘧啶基)胺基]-1,3-噻唑-5-基苯基)尿素(114)。 1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 11.10(s，1H)，9.47(s，1H)，8.34(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(ABq，△νAB =13.8Hz，J AB =8.7Hz，4H)，6.47(s，1H)，6.01(s，1H)，3.44(br s，4H)，2.76(br s，4H)，2.39(s，3H)，2.13-2.04(m，1H)，1.06-0.99(m，2H)，0.89-0.84(m，2H)；MS(ES+ )m/z C25 H27 N9 O2 S計算值：517.20；實驗值：518.2(M+H+ )。
N -(5-環丙基-3-異噁唑基)-N '-[4-(2-[6-(4-乙基哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-5-基)苯基]尿素(115)。 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 11.12(s，1H)，9.44(s，1H)，8.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(ABq，△νAB =18.4Hz，J AB =8.8Hz，4H)，6.47(s，1H)，6.03(s，1H)，3.48(br s，4H)，2.40(br s，7H)，2.34(q，J =7.2Hz，2H)，2.12-2.06(m，1H)，1.05-0.99(m，5H)，0.89-0.85(m，2H)；MS(ES+ )m/z C27 H31 N9 O2 S計算值：545.23；實驗值：546.2(M+H+ )。
N -[4-(2-[6-(4-乙醯哌嗪基)-2-甲基-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-5-基)苯基]-N '-(5-乙基-3-異噁唑基)尿素(116)。 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 11.18(s，1H)，9.48(s，1H)， 8.93(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(ABq，△νAB =16.4Hz，J AB =8.8Hz，4H)，6.55(s，1H)，6.06(s，1H)，3.56-3.53(m，8H)，2.70(q，J =7.6Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.03(s，3H)，1.20(t，J =7.6Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C26 H29 N9 O3 S計算值：547.21；實驗值：548.2(M+H+ )。
N -(5-乙基-3-異噁唑基)-N '-(4-2-[(2-甲基-6-四氫-1H -1-吡咯基-4-嘧啶基)胺基]-1,3-噻唑-5-基苯基)尿素(117)。 1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )：δ 11.04(s，1H)，9.50(s，1H)，8.94(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48(ABq，△νAB =14.8Hz，J AB =8.8Hz，4H)，6.54(s，1H)，5.76(s，1H)，3.32(br s，4H，與水之訊號峰重疊)，2.80(q，J =7.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.90(br s，4H)，1.20(t，J =7.6Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C24 H26 N8 O2 S計算值：490.19；實驗值：491.2(M+H+ )。
N -[4-(2-[6-(4-胺基哌啶基)-2-甲基-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-5-基)苯基]-N '-(5-乙基-3-異噁唑基)尿素(118)。 1 H NMR(300MHz，DMSO-d6 )：δ 10.55(s，1H)，10.11(d，J =9.6Hz，2H)，8.38(s，1H)，7.78(s，1H)，7.52(ABq，△νAB =18.0Hz，J AB =8.7Hz，4H)，6.55(s，1H)，6.10(s，1H)，4.26(d，J =12.6Hz，2H)，3.26(br s，2H)，2.93(t，J =12.3Hz，2H)，2.68(q，J =7.5Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.95(d，J =11.4Hz，2H)，1.40(d，J =10.8Hz，2H)，1.21(t，J =7.5Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C25 H29 N9 O2 S計算值：519.22；實驗值：520.2(M+H+ )。
N -[4-(2-[6-(3-胺基四氫-1H -1-吡咯基)-2-甲基-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-5-基)苯基]-N '-(5-乙基-3-異噁唑基)尿素(119) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ.8.94(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48(ABq，△v AB =14.0 Hz，J AB =8.4 Hz，4H)，6.53(s，1H)，5.73(s，1H)，3.37(br s，7H，與水之訊號峰重疊)，2.69(q，J =7.2 Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.99(br s，1H)，1.67(br s，1H)，1.19(t，J =7.6 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C24 H27 N9 O2 S計算值：505.20；實驗值：506.2(M+H+ )。
實施例7：合成化合物120-125
以下為合成化合物120-125 之一般合成流程：
步驟I 合成化合物R：
於室溫下將醯基氯化物I(1.2當量)加入O (1.0當量)之吡啶溶液，待室溫下攪拌1小時後，遵循化合物J 之製備中所述的相同步驟進行反應，以產出化合物R 。R 中僅選一者顯示其NMR光譜及質譜數據。
N 1-[4-(4-胺基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲 醯胺 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 9.96(s，1H)，7.87(d，J =8.8 Hz，2H)，7.74(d，J =8.4 Hz，2H)，7.37(d，J =8.4 Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.07(s，2H)，7.01(d，J =8.4 Hz，2H)，3.34-3.29(m，4H，與水重疊)，2.50-2.45(m，4H，與DMSO重疊)，2.22(s，3H)；MS(ES+ )m/z C21 H23 N5 OS計算值：393.16；實驗值：394.1(M+H+ )。
步驟II 合成化合物120-125：
以R 起始，遵循合成化合物120-125中所述之相同流程，產出化合物120-125 。
N 1-5-[4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1,3-噻唑-2-基-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺(化合物120) 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.75(s，1H)，10.20(s，1H)，9.80(s，1H)，7.96(d，J =8.8 Hz，2H)，7.84-7.72(m，3H)，7.58(d，J =8.8 Hz，2H)，7.08(d，J =8.8 Hz，2H)，6.61(s，1H)，4.18(t，J =5.6 Hz，2H)，3.58(t，J =4.4 Hz，4H)，2.72(t，J =5.6 Hz，2H)，2.47(t，J =4.4 Hz，4H)，2.39(s，3H)；MS(ES+ )m/z C27 H28 N6 O5 S：548.18計算值；實驗值：549.2(M+H+ )。
實施例8：合成46b前驅藥
以下為合成46b前驅藥 之一般合成流程：
於-40℃氬氣下將雙(三甲基矽烷基)醯胺化鋰(1.0 M，於THF，1.2 mL，1.20 mmol)加入46b (0.56 g，1 mmol)之無水THF(50 mL)攪拌溶液中，混合液於此溫度下攪拌10分鐘，加入乙基氯甲酸酯(0.13 g，1.2 mmol)，反應液於-40℃下攪拌30分鐘並以水(20 mL)小心停止反應。混合液以乙酸乙酯(100 mL)稀釋，分離出有機層，並以鹵水清洗、以硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮後，使用4% CH3 OH/CH2 Cl2 之矽膠快速層析法純化，以得到灰白色固體46b前驅藥。
5-{4-[3-(5-乙基-異噁唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯基}-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-吡唑-1-羧酸乙基酯(46b前驅藥) 。1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )：δ 9.47(s，1H)，9.37(bs，2H)，8.09(d，J =8.8 Hz，1H)，7.91(d，J =8.8 Hz，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.16(s，1H)，6.94(d，J =8.8 Hz，2H)，6.10(bs，1H)，4.33(q，J =7.0 Hz，2H)，4.15(t，J =5.6 Hz，2H)，3.79-3.68(m，4H)，2.82(t，J =5.8 Hz，2H)，2.77(q，J =7.6 Hz，2H)2.66-2.52(m，4H)，2.39(s，3H)，1.31(t，J =7.4 Hz，3H)，1.24(t，J =7.0 Hz，3H)；MS(ES+ )m/z C32 H37 N7 O7 計算值：631.28；實驗值：632.2(M+H+ )。
實施例9：專利化合物及其前驅藥之口服生物利用率(F%)
配製於DMSO/PEG400(20/80，v/v)之46b前驅藥 ，以口服方式投藥至大鼠(10 mg/Kg)進行藥物動力學研究。利用HPLC/MS/MS分析，監測15及30分鐘、1、2、4、6、8及24小時投藥後，血漿中46b前驅藥化合物與對應專利 化合物(46b)之間的轉變。所有的血液樣本取自頸靜脈並離心後，以獲得血漿。
以百分比(F %)表示之口服生物利用率，其計算方式係將前驅藥投藥後專利化合物之口服AUC值，除以經劑量標準化後之投藥後專利化合物之平均IV AUC值。
結果顯示於下表：
實施例10：抑制FLT3活性
含FLT3激酶催化區(殘基Y567~S993)之GST-FLT3-KDWT ，表現於受含pBac-PAK8-GST-FLT3-KD質體之桿狀病毒感染的Sf9昆蟲細胞。FLT3WT 激酶-Glo分析於96孔盤中在30℃下進行4小時，受測化合物的最終體積為50 μl，其中包含以下成分：75 ng GST-FLT3-KDWT 蛋白、25 mM HEPES pH 7.4、4 mM MnCl2 、10 mM MgCl2 、2 mM DTT、0.02% Triton X-100、0.1 mg/ml牛血清蛋白、25 μM Her2胜肽基質、0.5 mM Na3 VO4 及1 μM ATP。在培養後，每孔加入50 μl激酶-Glo Plus試劑(Promega， Madison，WI，USA)，混合液於於25℃下培養20分鐘。每一反應混合液取出70 μL轉至黑色微滴定盤，並於Wallac Vector 1420多標計數儀(PerkinElmer，Shelton，CT，USA)上測量冷光值。測量多數化合物後，令人出乎意料的是化合物2、6、11、12、15、24、30、32、37、41、43、44、47、49、51、57、60、61a、68、70、73、75、77、80、82、85、96、97、99、101、102、112及119展現出1-20 nM之低IC50 值。
實施例11：抑制VEGFR 1/2活性
含激酶區之重組GST-VEGFR1(殘基R781-I1338)或GST-VEGFR2(殘基V789-V1356)，表現於Sf9昆蟲細胞。於96孔盤中，激酶分析在30℃下進行4小時，受測化合物的最終體積為50 μl，其中包含以下成分：25mM HEPES pH 7.4、10 mM MgCl2 、4mM MnCl2 、0.5mM Na3 VO4 、2 mM DTT、0.02% Triton X100、0.01% BSA、1 μM ATP、2 μM polyGlu4：Tyr peptide、50~100 ng重組VEGFR1或VEGFR2。在培養後，每孔加入50 μl激酶-Glo Plus試劑(Promega，Madison，WI，USA)，混合液於於25℃下培養20分鐘。每一反應混合液取出70 μL轉至黑色微滴定盤，並於Wallac Vector 1420多標計數儀(PerkinElmer，Shelton，CT，USA)上測量冷光值。多數化合物進行VEGFR1分析，化合物12、15、24、32、37、41、43、44、68、70、73、75、82、85、96、46b、46c、59d、62b、62d、112及119出乎預料顯示出之IC50 值低於1 μM，其中化合物37、 41、43、44、70、73、82、46c、62b、112及119之IC50 值低於100 nM。多數化合物亦進行VEGFR2分析，化合物6、12、15、24、30、32、37、41、43、44、47、51、57、60、61a、68、70、73、75、82、85、96、97、107、46b、46c、59d、62b、62d、112及119出乎預料顯示出之IC50 值低於1 μM，其中化合物6、12、15、24、68、70、73、75、82、85、96、97及107之IC50 值於55 nM及400 nM之間；且化合物30、32、37、41、43、44、47、51、57、60、61a、46c、59d、62b、62d、112及119之IC50 值介於1-55 nM。
實施例12：抑制極光激酶A活性
含激酶區之之重組GST-極光A(殘基S123-S401)，表現於Sf9昆蟲細胞。於96孔盤中，激酶分析在30℃下進行90分鐘，受測化合物的最終體積為50 μl，其中包含以下成分：50 mM tris-HCl pH 7.4、10 mM NaCl、10 mM MgCl2 、0.01% BSA、5μM ATP、1mM DTT及15μM tetra(LRRASLG)peptide及150ng重組極光A。在培養後，每孔加入50 μl激酶-Glo Plus試劑(Promega，Madison，WI，USA)，混合液於於25℃下培養20分鐘。每一反應混合液取出70 μL轉至黑色微滴定盤，並於Wallac Vector 1420多標計數儀(PerkinElmer，Shelton，CT，USA)上測量冷光值。測量多數化合物後，令人出乎意料的是化合物10、12、15、30、32、43、44、47、61a、70、85、103、107、46b、46c、112及119之IC50 值低於1 μM，其中化 合物10、32、43、44、102、120、46b、46c、112及119之IC50 值低於200 nM。
實施例13：體外抗癌活性(細胞株及MTS細胞存活性分析)
自美國典型培養物保藏中心(ATCC，Manassas，VA，USA)購買血癌細胞株MOLM-13、MV4：11、RSV4：11、MOLT-4、U937及K562，亦自美國典型培養物保藏中心購買非血癌細胞株HCC827、H1975、NCIH460、A431、Huh7、SF268、MCF-7、HCT-116及正常人類胎兒纖維母細胞之細胞株Detriot 551。所有血癌細胞株及HCC827、H1975、NCIH460、A431於37℃及5% CO2 下培養於RPMI 1640培養基(含10% fetal bovine serum(FBS)、10 U/ml青黴素及10 g/ml鏈黴素)；細胞株Huh7、SF268、MCF-7及Detroit 551於37℃及5% CO2 下培養於DMEM培養基(含10% FBS、0.01%非必需胺基酸、10 U/ml青黴素及10 g/ml鏈黴素)；HCT-116培養於McCoy’s 5A培養基(含10% FBS、0.01%非必需胺基酸、10 U/ml青黴素及10 g/ml鏈黴素。為了測定藥物處理後之細胞存活性，於96孔培養盤中每孔培養10,000細胞(血癌細胞株)或2,500細胞(非血癌細胞株)以進行分析，待16小時後，以空白載體及各濃度化合物(在培養基中)處理細胞72小時。根據製造商使用手冊，以MTS方法(Promega，Madison，WI，USA)對存活細胞定量，其中使用微量盤讀取器(Victor2；PerkinElmer，Shelton，CT，USA)測量490 nm之吸光值，而GI50 定義為相較於DMSO(空白載體)處理的對照組可造成細胞存活率減少50%之化 合物量，且使用Prism第4版軟體(GraphPad，San Diego，CA，USA)進行計算。針對MOLM-13，多數化合物檢測後令人出乎意料的是在MTS細胞存活性分析中，化合物2、6、10、11、12、15、24、30、32、37、41、43、44、47、49、51、57、60、61a、68、70、73、75、77、80、82、85、96、97、99、101、103、120、46b、46c、59d、62b、62d、112及119抑制MOLM-13細胞生長且其GI50 值低於210 nM，其中化合物10、11、12、15、24、82、85及120之GI50 值介於10-210 nM；且化合物2、6、30、32、37、41、43、44、47、49、51、57、60、61a、68、70、73、75、77、80、96、97、99、101、103、46b、46c、59d、62b、62d、112及119之GI50 值介於1-10 nM。
實施例10-13所獲得之代表性IC50 及GI50 值顯示於下表：
其他實施例(OTHER EMBODIMENTS)
本說明書中所揭示之全部特徵可以任何方式組合。本說明書中所揭示之特徵可被相同、相當或類似目的之另一種特徵所取代。因此，除非另有指明，否則所揭示之各特徵僅為一般性之相當或類似特徵之實例。
藉由上述說明，本發明可輕易的由熟習本項技藝者瞭解本發明必要之特徵，且在不悖離本發明之範疇下，能夠對本發明有種種改變及修飾，以適用於種種用途與情況，因此其他具體實施例亦在本申請專利範圍內。

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物： 其中A、B及D各為N、S、O、NR或CR'且A、B及D中至少一者為N，其中R為H、C(O)ORf 或烷基及R'為H、鹵素、烷基、鹵烷基、環基、雜烷基、雜環基、芳基或雜芳基、Rf 為C1 -C12 烷基、芳基、環烷基或雜芳基；X為經(R3 )q 取代之芳基或雜芳基，及Y為經(R2 )p 取代之芳基或雜芳基；R1 為H、烷基、鹵烷基、雜烷基、環基、雜環基、芳基或雜芳基；R2 及R3 各為烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、烷氧烷基、羥烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵素、硝基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、芳氧基、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NRa Rb 、CRa Rb NRc Rd 、CRa Rb NRc C(O)NRd Re 、CRa Rb NRc C(O)ORd 、CRa Rb NRc C(O)NRd Re 、CRa Rb NRc S(O)Rd 、CRa Rb NRc S(O2 )Rd 、NRa Rb 、NRa C(O)NRb Rc 、NRa S(O)Rb 、NRa S(O2 )Rb 、NRa C(O)Rb 、NRa C(O)ORb 、S(O)Ra 、S(O2 )Ra 、S(O)NRa Rb 或S(O2 )NRa Rb ，其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各為H、烷基、雜烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜烷基； m為0或1；p為0、1、2、3、4或5；以及q為0、1、2、3、4或5；當A為S且m為0時，X為經(R3 )q 取代之芳基，q為1、2、3、4或5，且R3 為NRa C(O)NRb Rc 、或NRa Rb 。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A為CR' 、B為N或NR及D為N或NR。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中A為CH、R為C(O)ORf ，其中Rf 為C1 -C12 烷基、芳基、環烷基或雜芳基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中Rf 為C1 -C12 烷基。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中m為1。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中m為0。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中X為經(R3 )q 取代之芳基、Y為經(R2 )p 取代之芳基及R1 為H。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中X為經(R3 )q 取代之苯基及Y為經(R2 )p 取代之苯基。
  9. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中X為經(R3 )q 取代之芳基、Y為經(R2 )p 取代之雜芳基及R1 為H。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中X為經(R3 )q 取代之苯基及Y為經(R2 )p 取代之嘧啶。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A為S、B為CR' 及D為N。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中m為1。
  13. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中m為0。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中X為經(R3 )q 取代之芳基、Y為經(R2 )p 取代之芳基及R1 為H。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中X為經(R3 )q 取代之苯基及Y為經(R2 )p 取代之苯基。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中X為經(R3 )q 取代之芳基、Y為經(R2 )p 取代之雜芳基及R1 為H。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中X為經(R3 )q 取代之苯基及Y為經(R2 )p 取代之嘧啶。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為N 1-[3-(4-胺基苯基)-1H -5-吡唑]-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺；N 1-3-[3-(苯甲醯基胺基)苯基]-1H -5-吡唑-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺；N 1-(3-3-[(苯磺醯基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺；N 1-(4-甲基-3-{4-[({[(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基}胺基)甲基]苯基}-1H -5-吡唑)-4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯胺；N 1-(3-4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]苯基-1H -5-吡唑)-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺；N 1-(3-4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]-3-甲基苯基-1H -5-吡唑)-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺；N 1-[3-(4-[([5-(第三丁基)-3-異噁唑基]胺基羰基)胺基]甲基苯基)-1H -5-吡唑]-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺；苯基-N -[4-(5-[4-(4-甲基哌嗪基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]胺甲酸酯；(5-甲基-3-異噁唑基)甲基-N -[4-(5-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯基]胺基-1H -3-吡唑)苯甲基]胺甲酸酯；N 1-[3-(5-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1H -3-吡唑)苯基]-1-苯磺醯胺；N -[5-(第三丁基)-3-異噁唑基]-N '-4-[5-(6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1H -3-吡唑]苯甲基尿素；(5-甲基-3-異噁唑基)甲基-N -4-[5-(6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基胺基)-1H -3-吡唑]苯甲基胺甲酸酯；N -(5-甲基-3-異噁唑基)-N '-[4-(2-[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)-4-嘧啶基]胺基-1,3-噻唑-5-基)苯基]尿素；N 1-5-[4-([(5-甲基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)苯基]-1,3-噻唑-2-基-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯甲醯胺；N -(5-{4-[3-(5-乙基-異噁唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯基}-2H -吡唑-3-基)-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲醯胺；5-{4-[3-(5-乙基-異噁唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯基}-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲醯基胺基]-吡唑-1-羧酸乙基酯；N -(5-{4-[3-(5-環丙基-異噁唑-3-基)-脲基甲基]-苯基}-2H -吡唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺；N -(5-{4-[3-(5-環丙基-異噁唑-3-基)-脲基甲基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯甲醯胺；N -(5-{4-[3-(5-乙基-異噁唑-3-基)-脲基甲基]-苯基}-2H -吡唑-3-基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲醯胺；N 1-(3-4-[([(5-環丙基-3-異噁唑基)胺基]羰基胺基)甲基]苯基-1H -5-吡唑)-4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲醯胺；1-(5-乙基-異噁唑-3-基)-3-(4-{2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺基]-噻唑-5-基}-苯基)-尿素；或1-(4-{2-[6-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基胺基]-噻唑-5-基}-苯基)-3-(5-乙基-異噁唑-3-基)-尿素。
  19. 一種醫藥組成物，包括一醫藥可接受性載體及申請專利範圍第1項之化合物。
  20. 一種如申請專利範圍第1項所述化合物之用途，其係用於製造抑制類FMS酪胺酸激酶3、極光激酶或血管內皮生長因子受體之醫藥組成物，該醫藥組成物包括一醫藥可接受性載體及有效劑量之申請專利範圍第1項之化合物。
  21. 一種如申請專利範圍第1項所述化合物之用途，其係用於製造抑制與類FMS酪胺酸激酶3、極光激酶或血管內皮生長因子受體相關癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包括一醫藥可接受性載體及有效劑量之申請專利範圍第1項之化合物。
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