ES2558677T3 - Derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona o sal del mismo - Google Patents

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Itsuro Shimada
Tsukasa Ishihara
Tomofumi Takuwa
Takafumi Shimizu
Noriko Ishikawa
Kyoichi Maeno
Norio Seki
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Seldar Pharma Inc
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Abstract

Un derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: **Fórmula** R1: (alquileno C1-6 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-6 o -OR0 y -OH)-OH, o cicloalquilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OR0, - N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)S(O)2- alquilo C1-6 y un grupo heterocíclico, R0: el mismo o diferente entre sí, que cada uno representa -H o alquilo C1-6, R2: fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -OR0, R3: -H, R4: -N(R0)-O-alquilen C1-6-(arilo o heteroarilo, que pueden estar cada uno sustituido con un grupo seleccionado del el grupo G6), Grupo G6: halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con -OR0, halogeno-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con -OR0, -CN, -N(R0)2, -CO2R0, -CO2-alquilen C1-6-arilo, -C(O)N(R0)2, alquilen C1-6-OC(O)R0, alquilen C1-6-OC(O)arilo, alquilen C1-6-CO2R0, halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-arilo, alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-alquilen C1-6-CO2R0, -O-alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-arilo, -O-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, -O-halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, alquilen C1-6-C(O)N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(R0)2, grupo heterocíclico, -C(>=NH)NH2, -C(-NH)>=NO-C(O)O-alquilo C1-10, -C(>=NOH)NH2, -C(O)N>=C(N(R0)2)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)C(O)OR0, -N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -C(arilo)3 y oxo, con lo que el "arilo" y el "grupo heterocíclico" en el Grupo G6 cada uno puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6, oxo, y tioxo (>=S), m: un número entero de 0 a 3, y R5: alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, halógeno, nitro, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6, -N(R0)2, -O-alquilen C1-6-CO2R0 o -O-alquilen C1-6-arilo, en donde el arilo en R5 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0 y -O-halogeno-alquilo C1-6.

Description

Derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona o sal del mismo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un producto farmacéutico, en particular, un derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona o una sal del mismo, que es útil como un agente terapéutico para el síndrome del intestino irritable. 5
Antecedentes de la técnica
El síndrome del intestino irritable (SII) es un síndrome que causa síntomas crónicos, tales como dolor abdominal, hinchazón y similares, trastornos del movimiento abdominal, tales como diarrea, estreñimiento y similares, problema para defecar, esfuerzo para defecar y similares. Es causado por la anormalidad funcional del tracto digestivo inferior, principalmente el intestino grueso, a pesar de la ausencia de trastornos orgánicos, tales como la inflamación, 10 tumores y similares, y se clasifica basándose en las condiciones de las heces en pacientes predominantemente con diarrea, pacientes predominantemente con estreñimiento, y que alternan SII que de modo alternativo repite diarrea y estreñimiento. El SII es una enfermedad que tiene una frecuencia relativamente alta de ocupación del 20 al 50 % de los pacientes con enfermedad intestinal que consultan los cuidados ambulatorios, que es predominante en las mujeres, con una relación hombre a mujer de 1:2 sin importar la raza, y que tiene una alta tasa de prevalecencia en 15 la generación más joven. Ya que el estrés mental se correlaciona fuertemente con el estado de la enfermedad, se considera como una enfermedad somática relacionada con el estrés representativo y se dice que el manejo del estrés es importante para la mejora de los síntomas. Actualmente, se sabe que la motilidad anormal del tracto gastrointestinal se acelera significativamente y los síntomas de agravan cuando el estrés emocional se aplica a los pacientes con SII. Además, ya que los síntomas continúan, es probable que se forme un círculo vicioso en el que se 20 incremente la ansiedad del paciente además de agravarse los síntomas.
Como terapia fármaco de SII, se usa un anticolinárgico para el dolor abdominal, y un antidepresivo tricíclico para la mejora de la reducción del valor de umbral del dolor en el tracto digestivo, y para la mejora de la motilidad intestinal anormal, un estegnótico, un fármaco para el control de la función intestinal y similares en el caso de diarrea y un catártico salino y similares en el caso de estreñimiento, sin embargo estas son terapias meramente sintomáticas y 25 sus efectos no están claros. Como un agente del que se pueden esperar efectos tanto para la diarrea como para el estreñimiento, existe el policarbofilo cálcico, que regula la dureza de las heces por la gelatina en los intestinos, sin embargo, ejerce efectos muy limitados porque no solo hay una hinchazón en la etapa inicial de su administración sino que también requieren tiempo para exhibir los efectos. Se usan ansiolíticos y antidepresivos cuando la ansiedad y la tensión se incrementan considerablemente debido al estrés, sin embargo se administran en una dosis inferior 30 que la dosis en el campo psiquiátrico, de modo que hay casos en los que no se mejoran los síntomas mentales o casos en los que estos se mejoran, pero no exhiben ningún efecto en el trastorno del movimiento intestinal. Generalmente, entre los síntomas de SII, los ansiolíticos son eficaces para la diarrea y el dolor abdominal en algunos casos, pero tienen una tendencia a exhibir un efecto pequeño en el estreñimiento.
Existen un antagonista del receptor 5-HT3, alosetron, y un agonista del receptor 5-HT4, tegaserod, como los 35 agentes, que han llamado la atención en los últimos años y son usados en los pacientes predominantemente con diarrea y predominantemente con estreñimiento, respectivamente. Estos agentes mejoran el movimiento intestinal mediante la regulación del movimiento de los intestinos, y exhiben un efecto rápidamente. Sin embargo, aunque el alosetron muestra una tasa de mejora relativamente alta del 40 al 60 % para los síntomas abdominales y diarrea, el estreñimiento ocurre en el 30 al 35 % de los pacientes y causa colitis isquémica (incluyendo casos mortales) como 40 un efecto secundario grave, de modo que su uso está limitado (Documento no de Patente 1). Además, no se puede decir que el efecto de tegaserod en los pacientes predominantemente con diarrea sea suficiente y hay una posibilidad de causar taquifilaxia (un fenómeno en el que se genera resistencia cuando un fármaco se administra repetidamente en un corto período de tiempo).
Al respecto, cuando el cuerpo vivo recibe un estrés, este genera una reacción del sistema hipotalámico-hipofisiario-45 adrenal (sistema HHA), en la que se libera una hormona adrenocorticotrópica (ACTH) a través de la secreción de una sustancia relacionada con el estrés del hipotálamo y una posterior acción sobre la hipófisis anterior, y la ACTH liberada en la sangre secreta corticosterona de la corteza adrenal y, de este modo, muestra diversas respuestas al estrés, tal como aumento de la tensión sanguínea y similares. Como la sustancia relacionada con estrés se conocen la hormona liberadora de corticotropina (CRH), el péptido bombesina (BB)/liberador de gastrina (GRP), la 50 vasopresina, el neuropéptido Y, la sustancia P, la neurotensina, y similares. La secreción de estas sustancias del hipotálamo se acelera cuando se aplica un estrés a un animal. De forma particular, con respecto a la CRH, se ha informado que, cuando se administra a pacientes SII, refuerza la liberación de ACTH y el movimiento del intestino grueso (Documento no de Patente 2).
La bombesina/GRP como una de las sustancias relacionadas con el estrés es un péptido cerebro-intestino y expresa 55 diversas acciones fisiológicas a través de los receptores de bombesina. El receptor de bombesina se clasifica en 3 subtipos de BB1, BB2 y BB3/BRS3 (receptor de subtipo 3 bombesina ), y han sido identificados como ligandos intrínsecos de mamíferos para los receptores BB1 y BB2, neuromedina B y GRP respectivamente. Se ha indicado
que los receptores GRP y BB2 se presentan ubicuamente en el cerebro, el tracto digestivo y similares, pero cuando se aplica estrés a un animal GRP se incrementa notablemente en la amígdala y al hipotálamo (Documento no de Patente 3). Además, también se ha indicado que un antagonista de receptor BB2 inhibe el incremento en ACTH cuando se administra en el ventrículo cerebral en una rata confinada con estrés añadido (Documento no de Patente 4). 5
Como el papel del receptor de GRP/BB2 en las funciones del tracto digestivo, se ha indicado que mejora la contracción en el músculo longitudinal del íleon en muestras aisladas de seres humanos y conejos (Documentos no de Patentes 5 y 6), y mejora la secrección de agua en los conejillos de indias con la coexistencia de un péptido intestinal vasoactivo (PIV) (Documento no de Patente 7). Además, se ha indicado que el anatgonista del receptor BB2 que incluye RC-3095, que es un antagonista del receptor BB2 peptídico, es eficaz para una motilidad intestinal 10 normal en un modelo de defecación inducido por el estrés. También se ha indicado que, usando una reacción de contracción del músculo abdominal an abdominal como índice, RC-3095 es eficaz para un síntoma abdominal en un modelo de dolor abdominal inducido por una distensión intestinal grande. Por consiguiente el antagonista del receptor BB2 muestra una excelente eficacia tanto en el síntoma abdominal y la motilidad intestinal anormal (Documento de Patente 1). 15
Como se ha mostrado anteriormente, el antagonista del receptor de BB2 se espera que sea un agente terapéutico para SII, que muestra una excelente eficadia tanto en el síntoma abdominal y en la motilidad intestinal anormal.
Además, como la bombesina/GRP también tiene un factor de crecimiento celular y la expresión del receptor de GRP/BB2 se incrementa en diversas células cancerígenas del cáncer de pulmón, cáncer de próstata y similares, la eficacia del RC-3095 ha sido indicada en un gran número de pruebas antitumorales (Documentos no de Patentes 8 a 20 10).Desde este punto de vista, el antagonista del receptor de BB2 también se puede esperar que sea eficaz contra diversos cánceres.
El derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona ha sido indicado en los Documentos de Patente 2 a 4.
El Documento de Patente 2 describe que un derivado de 3,4-dihidroisoquinolin-1-ona representado por la siguiente fórmula (A) tiene una acción que activa la caspasa y una acción que induce la apoptosis, y es eficaz para cánceres, 25 enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, psoriasis y similares. Sin embargo, no existe descripción de su acción antagónica en un receptor de tipo 2 de bombesina o de su eficacia respecto a SII.
[Compuesto químico 1]
(para los símbolos en la fórmula, consultar a la publicación) 30
El Documento de Patente 3 describe que un derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona representado por la siguiente fórmula (B) es un ligando de una proteína HDM2, tiene una actividad que induce la apoptosis y una actividad que inhibe la proliferación y es eficaz contra el cáncer. Sin embargo, no existe descripción de su acción antagónica en un receptor de tipo 2 de bombesina o de su eficacia respecto a SII.
[Compuesto químico 2] 35
(para los símbolos en la fórmula, consultar a la publicación)
El Documento de Patente 4 describe que un derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona representado por la siguiente fórmula (C) es un antagonista del receptor de neurotensin-2 (NT-2) y es eficaz contra el dolor. Sin embargo, para R5 correspondiente a R1 de la presente invención, no existe descripción en el grupo R1 de la presente invención. 40 Además, no existe descripción de su acción antagonista en un receptor de tipo 2 de bombesina o de su eficacia
respecto a SII.
[Compuesto químico 3]
(donde R5 significa alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre trifluorometilo, halógeno, saturado o cicloalquilo (C3-C8) parcialmente insaturado y arilo (C6-C10). Para los otros símbolos, consulte 5 la publicación.)
Los compuestos descritos en las siguientes Tablas 1 a 11 a continuación se indican como Compuestos de Catalogo. Sin embargo, no existe una descripción de la acción antagónica en un receptor de tipo 2 de bombesina 2 y la eficacia para SII, de estos compuestos. Además, en las siguientes Tablas, se usan las abreviaturas. Me: Metilo, Et: Etilo, iPr: Isopropilo, nBu: Butilo normal, F: fenilo. 10
[Tabla 1]
N.º de registro CAS
RaRbN-
931939-66-1
931315-65-0
902607-43-6
Me2N-
902450-09-3
F-(CH2)2-NH-
891914-00-4
FCH2-NH-
891913-84-1
891913-76-1
891913-68-1
N.º de registro CAS
RaRbN-
891913-28-3
891913-04-5
891912-88-2
EtNH-
891912-80-4
[Tabla 2]
891912-64-4
891912-56-4
891912-48-4
891912-40-6
891912-16-6
891912-08-6
891912-00-8
891911-84-5
891911-60-7
891911-52-7
891911-44-7
891911-36-7
[Tabla 3]
891911-29-8
891911-22-1
891911-07-2
891910-93-3
891910-86-4
891910-72-8
891910-65-9
891910-58-0
891910-23-9
891910-07-9
891909-99-2
891909-91-4
EtO-(CH2)3-NH-
891909-83-4
[Tabla 4]
891909-75-4
891909-67-4
891909-59-4
iPrO-(CH2)3-NH-
891909-51-6
891909-27-6
FN(Et)-(CH2)3-NH-
891909-11-8
891909-03-8
891908-95-5
891908-55-7
Et2N-
891907-99-6
891907-91-8
891907-83-8
891907-75-8
891907-43-0
MeO-(CH2)3-NH-
891907-35-0
nBuNH-
891907-27-0
iPrNH-
891907-19-0
891907-11-2
MeO-(CH2)2-NH-
[Tabla 5]
891907-03-2
891906-95-9
891906-87-9
891906-79-9
891906-71-1
891906-55-1
891906-39-1
891905-75-2
891904-87-3
[Tabla 6]
N.º de registro CAS
RaRbN-
685520-62-1
685520-61-0
442858-62-0
EtO2C-CH2-NH-
442858-61-9
442858-27-7
MeO2C-(CH3)2-NH-
442858-05-1
MeO2C-CH2-NH-
442858-04-0
442857-76-3
442857-73-0
442856-86-2
442856-85-1
442856-80-6
Et2N-
[Tabla 7]
442856-71-5
442856-34-0
442856-31-7
442856-30-6
442856-29-3
iPrNH-
442856-28-2
442856-17-9
442856-15-7
FN(Et)-(CH2)3-NH-
442855-08-5
442854-93-5
442854-92-4
442854-57-1
MeO-(CH2)2-NH-
442854-41-3
[Tabla 8]
N.º de registro CAS
RaRbN-
685520-63-2
442859-46-3
442859-42-9
442859-40-7
442859-39-4
442859-38-3
442859-36-1
442859-27-0
442859-26-9
[Tabla 9]
442859-25-8
442859-20-3
Et2N-
442859-13-4
442859-12-3
442859-11-2
MeO-(CH2)3-NH-
442859-09-8
nBuN(Et)-
442859-06-5
442859-05-4
nBuNH-
442859-03-2
442859-02-1
EtO2C-CH2-NH-
442859-01-0
MeO-(CH2)2-NH-
442858-99-3
nBuN(Me)NH-
442858-98-2
442858-93-7
442858-91-5
FCH2N(Me)-
442858-86-8
442858-79-9
[Tabla 10]
442858-77-7
442858-76-6
442858-72-2
442858-67-5
442858-56-2
iPrNH-
442858-55-1
[Tabla 11]
5
N.º de registro CAS
RaRbN-
442888-72-4
442888-70-2
442888-60-0
442888-49-5
442888-41-7
442888-39-3
442888-37-1
442888-35-9
Documento no de Patente 1: quot;American Journal of Gastroenterologyquot;, (Estados Unidos), 2003, vol. 98, p. 750-758
Documento no de Patente 2: quot;Gutquot;, (Inglaterra), 1998, vol. 42, p. 845-849
Documento no de Patente 3: quot;The Journal of Neurosciencequot;, (Estados Unidos), 1998, vol. 18, p. 4758-4766 5
Documento no de Patente 4: quot;Life Sciencesquot;, (Holanda), 2002, vol. 70, p. 2953-2966
Documento no de Patente 5: quot;Gastroenterologyquot;, (Estados Unidos), 1991, vol. 100, p. 980-985
Documento no de Patente 6: quot;Neurogastroenterology and Motilityquot;, (Inglaterra), 1997, vol. 9, p. 265-270
Documento no de Patente 7: quot;Annals of the New York Academy of Sciencequot;, (Estados Unidos), 2000, vol. 921, p. 420-424 10
Documento no de Patente 8: quot;Cancerquot;, (Estados Unidos), 1998, vol. 83, p. 1335-1343
Documento no de Patente 9: quot;British Journal of Cancerquot;, 2000, vol. 83, p. 906-913,
Documento no de Patente 10: quot;Cancerquot;, (Estados Unidos), 2000, vol. 88, p. 1384-1392
Documento de Patente 1: Folleto de Publicación Internacional N.º 2006/115135
Documento de Patente 2: Folleto de Publicación Internacional N.º 2004/04727 15
Documento de Patente 3: Folleto de Publicación Internacional N.º 2006/97323
Documento de Patente 4: Folleto de Publicación Internacional N.º 03/29221
Descripción de la invención
Problema que la invención resolverá
Es un objeto de la presente invención proporcionar un producto farmacéutico novedoso que tiene una acción 20 antagónica en un receptor de BB2, en particular, un compuesto novedoso que es útil como un agente terapéutico para SII.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios extensivos en antagonistas de receptores de BB2, y como
resultado, han encontrado que un derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona novedosa que tiene un grupo amida como un sustituyente en la posición 4 tiene una excelente acción antagónica del receptor de BB2, que completa de ese modo la presente invención.
Concretamente la presente invención se refiere a un derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 5
[Compuesto químico 4]
en donde los símbolos representan los siguientes significados:
R1: (alquileno C1-6 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-6 o -OR0 y - OH)-OH, o 10
cicloalquilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OR0, - N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-OR0, - N(R0)S(O)2- alquilo C1-6 y un grupo heterocíclico,
R0: el mismo o diferente entre sí, que cada uno representa -H o alquilo C1-6,
R2: fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -OR0,
R3: -H, 15
R4: -N(R0)-O-C1-6alquilen-(arilo o heteroarilo, que cada uno puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G6),
Grupo G6: halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con -OR0, halogeno-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con -OR0, -CN, -N(R0)2, -CO2R0, -CO2-alquilen C1-6-arilo, -C(O)N(R0)2, alquilen C1-6-OC(O)R0, alquilen C1-6-OC(O)arilo, alquilen C1-6-CO2R0, halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-arilo, alquilen 20 C1-6-C(O)N(R0)2, halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-alquilen C1-6-CO2R0, -O-alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-arilo, -O-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, -O-halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)S(O)2- alquilo C1-6, alquilen C1-6-C(O)N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(R0)2, grupo heterocíclico,
-
C(=NH)NH2, -C(-NH)=NO-C(O)O-alquilo C1-10, -C(=NOH)NH2, -C(O)N=C(N(R0)2)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-25 alquilen C1-6-OR0, -N(R0)C(O)OR0, -N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -C(arilo)3 y oxo,
Con lo que el quot;ariloquot; y el quot;grupo heterocíclicoquot; en el Grupo G6 puede cada uno estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6, oxo y tioxo (=S),
m: un número entero de 0 a 3, y 30
R5: alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, halógeno, nitro, -OR0, -O-halogeno- alquilo C1-6, - N(R0)2, -O-alquilen C1-6-CO2R0 o -O-alquilen C1-6-arilo,
en donde el arilo en R5 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0 y -O-halogeno-alquilo C1-6.
La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 35 Tetrahidroisoquinolin-1-ona representados por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable:
en donde los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados:
R1: (alquileno C1-6 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G1)-OH, cicloalquilo que 40 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G2, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G2,
Grupo G1: halógeno, -OR0, -N(R0)(R6) y arilo, con lo que el quot;ariloquot; en el Grupo G1 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0 y -O-halogeno-alquilo C1-6, 45
Grupo G2: halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, alquilen C1-6-OR0,-OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6, -N(R0)2,
-
N(R0)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)-alquilen C1-6-CO2R0, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)OR0, -N(R0)C(O)-arilo, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-N(R0)2, -N(R0)C(O)N(R0)2, -N(R0)C(=NR0)-alquilo C1-6, -N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -N(alquilen C1-6-OR0)-S(O)2-alquilo C1-6, -N(alquilen C1-6-CO2R0)-S(O)2-alquilo C1-6, -N(R0)S(O)2-alquilen C1-6-CO2R0, -N(R0)S(O)2-alquilen C1-6-S(O)2- alquilo C1-6, -N(R0)S(O)2-arilo, -N(R0)S(O)2N(R0)2, -S(O)2-alquilo C1-6, -CO2R0, -CO2-alquilen C1-6-Si(alquilo C1-6)3, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)-5 alquilen C1-6-OR0, -C(O)N(R0)-alquilen C1-6-N(R0)2,-C(O)N(R0)-alquilen C1-6-CO2R0, grupo -C(O)N(R0)-O-alquilen C1-6-heterocíclico, grupo heterocíclico, -C(O)R0, -C(O)-alquilen C1-6-OR0, -C(O)-alquilen C1-6-N(R0)2, grupo -C(O)-heterocíclico y oxo,
con lo que el quot;ariloquot; y el quot;grupo heterocíclico quot; en el Grupo G2 puede cada uno estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno- alquilo 10 C1-6, y oxo;
R0: el mismo o diferente entre sí, que cada uno representa -H o alquilo C1-6,
R2: fenilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-6 o -OR0,
R3: -H,
R4: -N(R0)-O-alquilen C1-6-(arilo o heteroarilo, que cada uno puede estar sustituido con un grupo seleccionado del 15 grupo G6),
Grupo G6: halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con -OR0, halogeno-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con -OR0, -CN, -N(R0)2, -CO2R0, -CO2-alquilen C1-6-arilo, -C(O)N(R0)2, alquilen C1-6-OC(O)R0, alquilen C1-6-OC(O)arilo, alquilen C1-6-CO2R0, halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-arilo, alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-alquilen C1-6-CO2R0, -O-alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-20 arilo, -O-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, -O-halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)S(O)2- alquilo C1-6, alquilen C1-6-C(O)N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(R0)2, grupo heterocíclico,
-
C(=NH)NH2, -C(-NH)=NO-C(O)O-alquilo C1-10, -C(=NOH)NH2, -C(O)N=C(N(R0)2)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)C(O)OR0, -N(R0)S(O)2- alquilo C1-6, -C(arilo)3 y oxo, 25
con lo que el quot;ariloquot; y el quot;grupo heterocíclicoquot; en el Grupo G6 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6, oxo y tioxo (=S),
m: un número entero de 0 a 3,
R5: alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, halógeno, nitro, -OR0, -O-halogeno- alquilo C1-6, - N(R0)2, -O-alquilen C1-6-30 CO2R0 o -O-alquilen C1-6-arilo,
Con lo que el arilo en R5 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0 y -O-halogeno-alquilo C1-6, y
R6: R0, -C(O)-R0, -CO2-alquilo C1-6 o -S(O)2-alquilo C1-6.
Los símbolos en lo sucesivo representan los mismos significados. 35
La presente solicitud se refiere al uso del compuesto representado por la fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para el síndrome de intestino irritable.
Además, la presente solicitud se refiere al uso del compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para cánceres.
A saber, la presente solicitud se refiere al compuesto representado por la fórmula (I') o una sal del mismo para su 40 uso en el tratamiento de síndrome de intestino irritable, y el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de cánceres.
Efectos de la invención
El compuesto de la presente invención es útil como un agente terapéutico para SII ya que tiene una excelente acción antagónica en un receptor de BB2. 45
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La primera realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I).
La primera realización se describirá con más detalle a continuación.
El quot;alquilo inferiorquot; es preferiblemente un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (que se denomina en lo sucesivo en la presente memoria como C1-6), y específicamente, incluye el grupo metilo, etilo, n-50 propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Más preferiblemente, es alquilo C1-4, y más preferiblemente, incluye metilo, etilo, n-propilo y isopropilo.
El quot;alquileno inferiorquot; es preferiblemente un alquileno C1-6 lineal o ramificado, y específicamente, incluye el grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno y similares. Preferiblemente, es alquileno C1-4, y más preferiblemente, incluye 55 metileno, etileno y trimetileno.
El quot;halógenoquot; significa F, Cl, Br o I.
El quot;halogeno-alquilo inferiorquot; se refiere a alquilo C1-6 sustituido con uno o más halógenos. Es preferiblemente alquilo inferior sustituido con 1 a 5 halógenos y más preferiblemente trifluorometilo.
El quot;halogeno-alquileno inferiorquot; se refiere a alquileno C1-6 sustituido con uno o más halógenos. Es preferiblemente alquileno inferior sustituido con 1 a 5 halógenos y más preferiblemente, incluye difluorometileno y difluoroetileno. 5
El quot;cicloalquiloquot; se refiere a un grupo de anillo hidrocarburo C3-10 saturado, que puede tener un puente. Específicamente, incluye el grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo y similares. Es preferiblemente cicloalquilo C3-8 y más preferiblemente cicloalquilo C3-6, e incluso más preferiblemente, incluye ciclopentilo y ciclohexilo.
El quot;ariloquot; se refiere a un grupo de anillo hidrocarburo aromático monocíclico a tricíclico C6-14, y preferiblemente, 10 incluye fenilo y naftilo, y más preferiblemente fenilo.
El quot;heteroariloquot; significa un grupo de anillo que consiste en i) heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y ii) heterociclo bicíclico de 8 a 10 miembros y un heterociclo tricíclico de 11 a 14 miembros, que cada uno contiene de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de O, S y N, que se forman por condensación del heteroarilo monocíclico, y uno o dos anillos seleccionados del grupo que 15 consiste en heteroarilo monocíclico y un anillo de benceno. El átomo de S o N del anillo puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido.
El quot;heteroariloquot; incluye preferiblemente pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, imidazopiridilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftilidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, 20 benzotiazolilo y carbazolilo, y más preferiblemente pirrolilo, piridilo, furilo, tienilo y tiazolilo.
El quot;grupo heterocíclicoquot; significa un grupo de anillo que consiste en i) un heterociclo monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 7 miembros) que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y ii) un heterociclo bicíclico de 8 a 14 miembros (preferiblemente de 9 a 11 miembros) y un heterociclo tricíclico de 11 a 20 11 a 20 miembros (preferiblemente de 12 a 15 miembros), que cada uno contiene de 1 a 5 heteroátomos 25 seleccionados del O, S y N, que se forman por la condensación del heterociclo monocíclico, y uno o dos anillos seleccionados del grupo que consiste en un heterociclo monocíclico, un anillo de benceno, cicloalcano C5-8 y cicloalqueno C5-8. El átomo S o N del anillo puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido o puede tener un puente.
El quot;grupo heterocíclicoquot; incluye preferiblemente aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 30 homopiperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, homomorfolinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, imidazopiridilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, naftilidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinolilo, benzodioxolilo, 35 dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzoxazinilo, tetrahidronaftilidinilo, carbazolilo y quinuclidinilo, y más preferiblemente pirrolidilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, piridilo, furilo, tienilo y tiazolilo.
La expresión quot;que no está sustituido quot; significa quot;que no está sustituido quot; o quot;que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes los unos de los otrosquot;. La expresión quot;que está sustituido quot; se refiere a quot;que está sustituido con 1 a 5 sustituyentes que son los mismos o diferentes los unos de los otrosquot;. Además, si se 40 contienen una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes los unos de los otros.
El sustituyente para el quot;cicloalquiloquot;, quot;cicloalqueniloquot; y quot;grupo heterocíclicoquot; que cada uno puede estar sustituido en R1 es preferiblemente un grupo seleccionado del Grupo G2, más preferiblemente -OR0, -CO2R0, -N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-alquilen inferior-OR0 o -N(R0)S(O)2-alquilo inferior e incluso más preferiblemente –OR0, -45 N(R0)C(O)R0 o -N(R0)S(O)2-alquilo inferior.
El quot;grupo heterocíclicoquot; como el sustituyente para cicloalquilo en R1 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0, -O-halogeno-alquilo inferior y oxo.
El sustituyente para el quot;ariloquot; que puede estar sustituido en R4 es preferiblemente un grupo seleccionado del grupo 50 que consiste en halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0 y -O-halogeno-alquilo inferior.
Las realizaciones preferidas de la presente invención se describirán a continuación.
(a) R1 es preferiblemente (alquileno inferior que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo inferior o -OR0, y -OH)-OH, o ciclopentilo o
ciclohexilo, que cada uno está sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en –OR0, -N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-alquilen inferior-OR0, -N(R0)S(O)2-alquilo inferior y un grupo heterocíclico. De manera particular preferiblemente, es ciclohexilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en –OR0, -N(R0)C(O)R0 y -N(R0)S(O)2-alquilo inferior.
(b) R2 es preferiblemente fenilo sustituido con halógeno. 5
(c) R3 es -H.
(d) R4 es preferiblemente -NH-O-alquilen inferior-(fenilo, piridilo, N-oxidopiridilo, tienilo, o tiazolilo, que cada uno puede estar sustituido). Más preferiblemente, -NH-O-alquilen inferior-(fenilo, piridilo, N-oxidopiridilo, tienilo, o tiazolilo, que cada uno puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OR0, alquilen inferior-OR0, -CO2R0, alquilen inferior-CO2R0 y -O-alquilen inferior-CO2R0). Incluso más 10 preferiblemente, es -NH-O-alquilen inferior-(fenilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OR0, alquilen inferior-OR0, -CO2R0, alquilen inferior-CO2R0 y -O-alquilen inferior-CO2R0).
(e) R5 es preferiblemente halógeno o -OR0.
(f) m es preferiblemente 0 o 1, y más preferiblemente 0. 15
En otras realizaciones preferidas, se prefieren los compuestos que tienen cualquier combinación de cada uno de los grupos preferidos como se ha descrito en (a) a (f) anteriormente.
Además, otras realizaciones preferidas para el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) se muestran a continuación.
Un compuesto representado por la general fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste en: 20
(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida,
(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-N-[(1-oxidopiridin-2-il)metoxi]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida,
ácido 3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- 25 quinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}benzoico,
ácido (4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}fenilo)acético,
ácido (3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}fenoxi)acético, 30
ácido {3-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolin-4-il]carbonil}amino)etil]fenil}(difluoro)acético,
(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-N-(2-{3-[(metilsulfonil)carbamoil]fenil}etil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida,
ácido {4-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- 35 quinolin-4-il]carbonil}amino)etil]fenil}acético, y
ácido 4-(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}fenoxi)butanoico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como una segunda la solicitud además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una 40 tetrahidroisoquinolin-1-ona representada por la fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la fórmula (I') los significados de m y los grupos R0, R3, R4 y R5 son los mismos que en la primera realización.
El sustituyente para el quot;alquileno inferiorquot; que puede estar sustituido en R1 de fórmula (I') es preferiblemente un grupo seleccionado entre el Grupo G1 y más preferiblemente -OH o fenilo.
Grupo G1: halógeno, -OR0, -N(R0)(R6) y arilo. 45
Siempre que, el quot;ariloquot; en el Grupo G1 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0 y -O-halogeno-alquilo inferior.
El sustituyente para el quot;cicloalquiloquot; y quot;grupo heterocíclicoquot; que cada uno puede estar sustituido R1 es un grupo seleccionado entre el Grupo G2, preferiblemente -OR0, -CO2R0, -N(R0)2, - N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-alquilen inferior-OR0 o -N(R0)S(O)2-alquilo inferior, y más preferiblemente –OR0, -N(R0)C(O)R0 o -N(R0)S(O)2-alquilo inferior. 50
Siempre que el quot;ariloquot; y el quot;grupo heterocíclicoquot; en el Grupo G2 puede estar cada uno sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, -OR0, -O-halogeno-alquilo inferior y oxo.
El sustituyente para el grupo fenilo que puede estar sustituido en R2 es un grupo seleccionado entre halógeno, alquilo inferior o -OR0, y preferiblemente halógeno. 55
Además, en la presente memoria descriptiva, el quot;síndrome de intestino irritablequot; (que se denomina en lo sucesivo en la presente memoria como SII) incluye diarrea tipo SII, estreñimiento tipo SII y otros tipos alternativos de SII. La enfermedad para la que el agente terapéutico de la presente invención se aplica, es preferiblemente diarrea tipo SII u otros tipos alternativos de SII, y de manera particular preferiblemente diarrea tipo SII.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de otros tautómeros o isómeros geométricos 5 dependiendo de la clase de los sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto puede describirse en una sola forma de un isómero, pero la presente invención incluye los isómeros, una forma aislada o una mezcla de los isómeros.
Además, el compuesto (I) y el compuesto (I') pueden tener carbonos asimétricos o axial asimétricos, y consecuentemente, pueden existir en forma de isómeros ópticos tales como una forma (R), una forma (S) y 10 similares. El compuesto de la presente invención incluye tanto una mezcla y como una forma aislada de estos isómeros ópticos.
Además, un profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) y del compuesto (I') también se incluye en la presente invención. El profármaco farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto, que tiene un grupo que puede convertirse en un grupo amino, OH, CO2H y similares de la presente invención, mediante solvólisis o en 15 una condición fisiológica. Los ejemplos del grupo que forman el profármaco incluyen los descritos en Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), o quot;Pharmaceutical Research and Developmentquot; (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198. alternativamente.
Además, el compuesto de la presente invención puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base, dependiendo de la clase de los sustituyentes, y estas sales se incluyen en la presente invención siempre y cuando 20 son sales farmacéuticamente aceptables. Específicamente, los ejemplos de los mismos incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, 25 ácido glutámico o similares, y sales con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio y similares, y con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina y similares, sales de amonio.
Además, la presente invención también incluye diversos hidratos y solvatos, y polimorfismo del compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención también 30 incluye los compuestos que se marcan con diversos isótopos radioactivos o no radioactivos.
(Proceso de producción)
El compuesto de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse aplicando diversos métodos sintéticos conocidos, mediante el uso de las características basándose en sus columnas básicas o la clase de los sustituyentes. Aquí, dependiendo de la clase de los grupos funcionales, es eficaz en 35 algunos casos a partir del punto de vista de la preparación de las técnicas, sustituir el grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que fácilmente puede convertirse en el grupo funcional), durante las etapas de los materiales de partida a los intermedios. Los ejemplos de tales grupos funcionales incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y similares, y los ejemplos de un grupo protector del mismo incluyen los descritos en quot;Protective Groups in Organic Synthesisquot; (3ª edición, 1999), editado por Greene y Wuts, que puede seleccionarse y 40 usarse opcionalmente en respuesta a las condiciones de reacción. Mediante tal método, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector y llevando a cabo la reacción, y después, si se desea, retirando el grupo protector.
Además, un profármaco del compuesto (I) y del compuesto (I') puede prepararse introduciendo un grupo específico durante las etapas de los materiales de partida a los intermedios, de la misma manera que los grupos protectores 45 anteriormente mencionados, o llevando a cabo la reacción usando el compuesto (I) obtenido. La reacción puede realizarse empleando un método conocido para un experto en la técnica, tal como esterificación general, amidación y deshidratación.
A continuación en la presente memoria, se describirán los procesos de producción representativos de los compuestos de la presente invención. Cada uno de los procesos de producción también puede llevarse a cabo con 50 referencia a los documentos de referencia unidos a la presente descripción. Además, los procesos de producción de la presente invención no se limitan a los ejemplos que se muestran a continuación.
(Proceso de producción 1)
[Compuesto químico 5]
Este proceso de producción es un proceso para obtener el compuesto (I) de la presente invención y el compuesto (I') sometiendo a un compuesto ácido carboxílico (1) y a un compuesto amina (2) a una amidación.
La reacción puede llevarse a cabo usando cantidades equivalentes del compuesto ácido carboxílico compuesto (1) y del compuesto amina (2), o una cantidad excesiva de ambas, y agitándolas de enfriamiento hasta calentamiento, 5 preferiblemente de -20 ºC a 60 ºC, normalmente durante 0,1 horas hasta 5 días, en un disolvente que es inerte a la reacción, en presencia de un agente de condensación. El disolvente como se emplea en esta memoria no se limita particularmente, pero ejemplos de los mismos incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y similares, éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano y similares, N,N-dimetilformamida 10 (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetato de etilo, acetonitrilo, agua y similares, o mezclas de los mismos. Ejemplos del agente de condensación incluyen 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), diciclohexilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), difenilfosforilazida, oxicloruro de fósforo y similares, pero sin limitarse a estos. Puede preferirse un aditivo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y similares) para la reacción en algunos casos. Puede ser ventajoso para el 15 progreso suave de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP) y similares, o una base inorgánica, tal como carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido potásico y similares en algunos caso.
Además, también puede usarse un proceso en el que el compuesto ácido carboxílico (1) se obtiene en un derivado reactivo, y después se hace reaccionar con el compuesto amina (2). Ejemplos de los derivados reactivos del ácido 20 carboxílico con los empleados en esta memoria incluyen un haluro de ácido obtenido mediante la reacción con un agente de halogenación, tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo y similares, un anhídrido de ácido mixto obtenido mediante la reacción con cloroformato de isobutilo o similar, un éster activo obtenido mediante la condensación con 1-hidroxibenzotriazol o similar y otros. La reacción del derivado reactivo y el compuesto amina (2) puede llevarse a cabo de enfriamiento hasta calentamiento, preferiblemente de -20 ºC a 60 ºC, en un disolvente que 25 es inerte a la reacción, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres y similares.
Proceso de producción 2: Otros procesos de producción
Además, algunos compuestos representados por la fórmula (I) y la fórmula (I') también pueden prepararse sometiendo el compuesto de la presente invención obtenido como anteriormente para cualquier combinación de los procesos que se emplean normalmente por un experto en la técnica, tal como amidación convencional, hidrólisis, N-30 oxidación, aminación reductora, sulfonilación, oxidación, reducción, N-alquilación, O-alquilación y similares. Por ejemplo, pueden prepararse mediante las reacciones que siguen a continuación, los métodos descritos en los Ejemplos que se describirán posteriormente, un método evidente para un experto en la técnica o un método modificado del mismo.
2-1: Amidación 35
Un compuesto amida puede obtenerse sometiendo a un compuesto ácido carboxílico y a un compuesto amina a una amidación.
La amidación puede llevarse a cabo de la misma manera que en el Proceso de producción 1.
2-2: Hidrólisis
Un compuesto que tiene un grupo carboxilo puede prepararse hidrolizando un compuesto que tiene un grupo éster. 40
La reacción puede llevarse a cabo de enfriamiento hasta calentamiento en un disolvente, tales como hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes, DMF, DMA, NMP, DMSO, piridina, agua y similares en presencia de un ácido que incluye ácidos minerales, tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético y similares; o en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de 45 cesio, amoniaco y similares.
2-3: N-oxidación
Puede prepararse un compuesto N-óxido oxidando el átomo de nitrógeno de un heterociclo que tiene un átomo de nitrógeno, tales como piridina y similares, con diversos oxidantes.
La reacción puede realizarse de enfriamiento, a temperatura ambiente hasta calentamiento, usando una cantidad equivalente o cantidad excesiva de ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético, peróxido de hidrógeno acuoso y similares como un oxidante, en un disolvente tal como hidrocarburos halogenados, ácido acético, agua y similares. 5
2-4: Aminación reductora
Un compuesto amina puede alquilarse reduciendo un compuesto imina que se prepara a partir de un compuesto amina primaria o secundaria y un compuesto carbonilo.
La reacción puede realizarse usando cantidades equivalentes de un compuesto amina y un compuesto carbonilo, o una cantidad excesiva de cualquiera de los mismos, en presencia de un agente reductor, en un disolvente, tal como 10 hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres y similares. Como agente reductor, pueden usarse cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico y similares. La reacción puede preferiblemente llevarse a cabo, en algunos casos, en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico, complejos de isopropóxido de titanio (IV) y similares.
2-5: Sulfonilación 15
Un compuesto sulfonamida puede obtenerse mediante la sulfonilación de un compuesto amina.
La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, de enfriamiento, a temperatura ambiente hasta calentamiento, usando cantidades equivalentes de un compuesto amina y un haluro de sulfonilo, o una cantidad excesiva de cualquiera de los mismos, en un disolvente, tal como hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, piridina y similares. Puede ser ventajoso para el progreso suave de la reacción llevar a cabo la reacción en presencia 20 de una base orgánica, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y similares, o una base inorgánica, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido potásico y similares en algunos casos.
(Procesos de producción para los compuestos de partida)
El material de partida usado para la preparación del compuesto de la presente invención puede prepararse, por ejemplo, aplicando los métodos descritos a continuación, los métodos descritos en los Ejemplos de producción que 25 se describirán posteriormente, un método conocido, un método evidente para un experto en la técnica o un método modificado de los mismos.
(Síntesis de los materiales de partida 1)
[Compuesto químico 6]
30
Etapa 1:
Puede obtenerse un compuesto (5) haciendo reaccionar un compuesto (3) con un compuesto (4).
La reacción puede realizarse de una temperatura ambiente hasta calentamiento, usando cantidades equivalentes del compuesto (3) y del compuesto (4) o una cantidad excesiva de cualquiera de los mismos, en un disolvente tal como 35
éteres, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y similares.
Etapa 2:
Cuando R3 es -H, puede obtenerse un compuesto (6) en el que los sustituyentes en las posiciones 3 y 4 son trans mediante la isomerización del compuesto (5).
La reacción puede realizarse tratando el compuesto (5) con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico y 5 similares, de una temperatura ambiente hasta calentamiento, en un disolvente, tal como hidrocarburos halogenados, alcoholes, agua y similares.
(Síntesis de materiales de partida 2)
[Compuesto químico 7]
10
El compuesto (3) puede obtenerse llevando a cabo la deshidratación-condensación de un compuesto (7) con un compuesto (8).
La reacción puede realizarse de una temperatura ambiente hasta calentamiento, usando cantidades equivalentes del compuesto (7) y del compuesto (8) o una cantidad excesiva de cualquiera de los mismos, en un disolvente, tal como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos y similares. Puede ser ventajosamente para el progreso suave 15 de la reacción usar un agente de deshidratación, tal como sulfato sódico anhidro, sulfato de magnesio anhidro, tamices moleculares y similares en algunos casos.
(Síntesis de materiales de partida 3)
[Compuesto químico 8]
20
Etapa 1:
Puede obtenerse un compuesto (10) haciendo reaccionar un compuesto (9) con un nitrito.
La reacción puede realizarse de enfriamiento, a temperatura ambiente hasta calentamiento en un disolvente tal como éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes y similares en presencia de un nitrito, tal como nitrito de etilo, nitrito de butilo, nitrito de isoamilo y similares. 25
De acuerdo con los compuestos, es ventajoso para el progreso de la reacción para llevar a cabo la reacción en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido clorhídrico y similares, o una base, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico y similares en algunos casos.
Etapa 2
Puede prepararse un compuesto (11) sometiendo el compuesto (10) a un reordenamiento y después a hidrólisis.
La reacción de reordenamiento puede realizarse tratando el compuesto (10) con cloruro de tionilo o similar en enfriamiento.
La reacción de hidrólisis puede realizarse de una temperatura ambiente hasta calentamiento, en un disolvente, tales como alcoholes, agua y similares, usando una base tal como hidróxido sódico, hidróxido pótasico y similares. 5
Etapa 3
El compuesto (4) puede obtenerse por la deshidratación del compuesto (11).
La reacción de deshidratación puede realizarse de una temperatura ambiente hasta calentamiento, usando cloruro de acetilo o similar como agente de deshidratación.
El compuesto de la presente invención se aísla y se purificó como un compuesto libre, una sal farmacéuticamente 10 aceptable, hidrato, solvato o polimorfismo del mismo. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) de la presente invención puede prepararse mediante una reacción de formación de sal dentro de una tecnología convencional.
El aislamiento y purificación puede llevarse a cabo empleando operaciones químicas generales, tales como extracción, cristalización fraccional, diversos tipos de de cromatografía fraccional y similares. 15
Pueden separarse diversos isómeros seleccionando un compuesto de partida apropiado, o haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, el isómero óptico puede obtenerse en un isómero estereoquímicamente puro por medio de métodos de resolución óptica general (por ejemplo, cristalización para inducir a las sales diastereoméricas con bases o ácidos ópticamente activos, cromatografía usando una columna quiral, etc. y similares). Además, los isómeros también pueden prepararse a partir de un compuesto de 20 partida ópticamente activo apropiado.
La actividad farmacológica del compuesto de la presente invención se confirmó por la siguiente prueba.
Ejemplo de prueba 1: Actividad antagónica del receptor de BB2
Se realizó una prueba de unión al receptor de BB2 usando una muestra de membrana a partir de células PC-3 obtenidas de seres humanos con cáncer de próstata. La célula PC-3 se cultivó usando un medio RPMI-1640 que 25 contenía suero bovino fetal al 5 %, y después se preparó una muestra de membrana por los siguientes métodos. Las células separadas por un tratamiento de tripsina se añadieron con un tampón Tris-HCl de 50 mM (pH 7,4, que contenía 0,2 mg/ml de inhibidor de tripsina y 0,2 mg/ml benzamidina) y se homogenizó mediante. La suspensión celular se centrifugó a 1.500 rpm durante 10 minutos y el sobrenadante obtenido de ese modo se sometió a 1 hora de ultracentrifugation a 37.000 rpm. 30
El precipitado se suspendió en el tampón mencionado anteriormente a una concentración de 0,4 mg proteína/ml y se almacenó a -80 ºC.
La prueba de unión al receptor de BB2 se realizó por el siguiente método, y se calculó la actividad antagónica del receptor de un compuesto que se iba a probar. 50 µl de la muestra de membrana, 50 µl de un tampón de ensayo (20 mM de HEPES-HBSS que contenía albumina de suero bovino al 0,1 % y 0,1 mg/ml bacitracina, pH 7,4), 125I 35 [Tyr4] bombesina (0,075 nM) y 2 µl del compuesto que se iba a probar disuelto en sulfóxido de dimetilo, se añadieron a una placa de ensayo de 96 pocillos y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se midió la unión no específica usando 1 µM de bombesina. Después de completarse la incubación, la solución de reacción se filtró a través de un filtro Whatman GF/B que había sido remojada en polietilenoimina al 0,5 %. La radioactividad en el filtro se midió usando un contador de centelleo de microplacas (Top Count, Perkin-Elmer Co., Ltd.). Las concentraciones 40 de inhibición de unión al 50 % de los Compuestos de ejemplos representativos se muestran en la Tabla 12. Además, Ej. representa el número del Compuesto de ejemplo.
[Tabla 12]
Ej.
CI50 (nM)
61 *
12,8
62 *
18,3
236 *
3,0
4,7
4,8
5,7
4,5
700 *
6,7
701 *
7,4
8,9
712 *
6,7
6,8
*: no forma parte de la invención
Ejemplo de prueba 2: Restricción del modelo de defecación inducido por estrés
El compuesto que se iba a probar de la presente prueba se usó mediante la disolución en agua para la inyección que contenía propilenglicol al 20 % +Tween 80 al 20 % o una solución al 0,5 % de MC (metilcelulosa).
Quince minutos después de la administración oral del compuesto que se iba a probar en una rata Wistar macho 5 alimentada, el animal fue puesto en una jaula de restricción de estrés (KN-468, Natsume Seisakusho Co Ltd.). Se midió la cantidad de heces excretada durante un periodo desde el comienzo de la restricción hasta 1 hora después. El grupo normal se puso en una jaula distinta y se midió la cantidad de heces excretadas de la misma manera.
La tasa de inhibición (%) de los Compuestos de ejemplos representativos cuando se administraron oralmente en una dosis de 1 mg/kg se muestra en la Tabla 13. Como resultado, se confirmó que el compuesto de la presente 10 invención exhibía una acción excelente para mejorar el síntoma del movimiento intestinal.
[Tabla 13]
Ej.
Tasa de inhibición (%)
40,0
62,1
73,9
53,8
700*
69,8
701*
41,3
41,5
712*
55,0
61,4
*: no forma parte de la invención
Como resultado de la prueba como se ha descrito anteriormente, se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene una acción inhibitoria del receptor de BB2. A partir de este punto, es obvio que el compuesto es útil 15 como un agente terapéutico para las enfermedades asociadas con los receptores de BB2, en particular, SII, cánceres, dispepsia funcional, gastroparesis diabética, esofagitis por reflujo, úlcera peptica y similares.
La preparación que contenía uno o dos o más del compuesto (I) de la presente invención o una del mismo como un principio activo puede prepararse de acuerdo con un método usado generalmente, usando un vehículo farmacéutico, un excipiente y similares, que se emplean generalmente en la técnica. 20
La administración puede acompañarse por cualquier modo de administración oral vía comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, preparaciones líquidas o similares; o administración parenteral vía inyecciones, tales como inyecciones intraarticulares, intravenosas o intramusculares, supositorios, gotas para los ojos, pomadas para los ojos, preparaciones líquidas transdermales, pomadas, parches transdermales, preparaciones líquidas transmucosales, parches transmucosales, inhalaciones y similares. 25
Respecto a la composición sólida para la administración oral según la presente invención, se usan comprimidos, polvos, gránulos o similares. En tal composición sólida, uno o dos o más de los principios activos se mezclan con al
menos un excipiente inactivo, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona y/o aluminometasilicato magnesio y similares. Según un método convencional, la composición puede contener aditivos inertes, tal como un lubricante, tal como estearato de magnesio, un desintegrador, tal como carboximetil de almidón sódico, un agente estabilizante y un agente solubilizante. Si fuese necesario, los comprimidos o píldoras pueden recubrirse con un recubrimiento de azúcar o una película de material 5 gástrico o entérico.
La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables o similares, y contiene un diluyente inerte usado generalmente, tal como etanol y agua purificada. Además del disolvente inerte, esta composición líquida puede contener un agente auxiliar, tales como un agente solubilizante, un agente humectante y un agente de suspensión, un edulcorante, un saborizante, un 10 aromatizante y un antiséptico.
Las inyecciones para la administración parental incluyen preparaciones líquidas acuosas o no acuosas estériles, suspensiones y emulsiones. Como disolvente acuoso, se incluyen, por ejemplo, agua destilada para la inyección y suero fisiológico. Ejemplos de disolventes no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tal como aceite de oliva, alcoholes, tales como etano, y Polisorbato 80 (Farmacopea Japonesa) y similares. Tal 15 composición puede contener adicionalmente un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, unas emulsiones, un dispersante, un estabilizador o un agente solubilizante. Estos se esterilizan, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezcla de un bactericida o irradiación. Además, estos también pueden usarse preparando una composición sólida estéril, y disolviendo o suspendiéndola en agua estéril o un disolvente estéril para la inyección antes de su uso. 20
El fármaco para uso externo incluye pomadas, emplasto, cremas, gelatinas, cataplasmas, aerosoles, lociones, gotas para los ojos, pomadas para los ojos y similares. El fármaco contiene bases de pomada, bases de loción, soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones, emulsiones y similares usadas generalmente. Ejemplos de las bases de pomada o loción incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abejas blanqueada, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, monostearato de glicerilo, alcohol de estearilo, alcohol de cetilo, lauromacrogol, 25 sesquioleato de sorbitan y similares.
Respecto a un agente transmucosal, tal como una inhalación, un agente transnasal y similares, se usan aquellos en un estado sólido, líquido o semisólido, y pueden producirse según un método convencionalmente conocido. Por ejemplo, pueden añadirse a la misma, si se desea, un excipiente conocido, y además, un agente de ajuste de pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un agente estabilizante, un agente espesante y similares. Para su 30 administración, puede usarse un dispositivo apropiado para la inhalación o soplado. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, usando un dispositivo o pulverizado convencionalmente conocido, tal como un dispositivo de inhalación de administración medido y similar. El inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administración única o múltiple, y pueden usarse un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. De modo 35 alternativo, esta puede ser en una forma, tal como un pulverizador de aerosol de alta presión que usa un propulsor apropiado, por ejemplo, un gas adecuado, tal como clorofluoroalqueno, hidrofluoroalqueno, dióxido de carbono y similares.
En el caso de una administración oral convencional, la dosis diaria puede ser generalmente de aproximadamen5te 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg e incluso más preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, por peso 40 corporal, y esta se administra en una porción o en porciones divididas de 2 a 4. También, en el caso de administración intravenosa, la dosis diaria es de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, un vez al día o dos veces o más veces al día. Además, se administra un agente transmucosal en un dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos veces o más veces al día. La dosis se decide de manera apropiada en respuesta a un caso individual teniendo en consideración los síntomas, edad, 45 género o similar.
El compuesto de la presente invención puede usarse junto con diversos agentes terapéuticos o profilácticos para las enfermedades, para que se considere eficaz el compuesto de la presente invención. La preparación combinada puede administrarse simultáneamente, o separada y continuamente o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones a ser coadmnistradas pueden ser una mezcla o preparadas individualmente. 50
Ejemplos
A continuación en la presente memoria, los procesos de producción para el compuesto (I) de la presente invención se describirán con más detalle con referencia a los Ejemplos. El compuesto de la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los Ejemplos a continuación. Además, los procesos de producción para los compuestos de partida se describirán en los Ejemplos de producción. 55
Además, se usan las siguientes abreviaturas en los Ejemplos, Ejemplos de producción y Tablas que se describirán posteriormente.
Ejp.: Ejemplo de producción, Ej.: Ejemplo, N.º: Compuesto N.º, Datos: Datos fisicoquímicos (EI+: m/z valor en EI-EM (catión) (a menos que se mencione otra cosa, (M)+.), FAB+: m/z valor en FAB-EM (catión) (a menos que se mencione otra cosa, (M+H)+.), FAB-: m/z valor en FAB-EM (anión) (a menos que se mencione otra cosa, (M-H)-.), IEN+: m/z valor en IEN-EM (catión) (a menos que se mencione otra cosa, (M+H)+.), IEN-: m/z valor en IEN-EM (anión) (a menos que se mencione otra cosa, (M-H)-.), CI+: m/z valor en CI-EM (catión) (a menos que se mencione 5 otra cosa, (M+H)+.), APCI+: m/z valor en APCI-EM (catión) (a menos que se mencione otra cosa, (M+H)+.), APCI-: m/z valor en APCI-EM (anión) (a menos que se mencione otra cosa, (M-H)-.), RMN1: δ (ppm) de pico característico en δ (ppm) por RMN 1H en DMSO-d6), Estructura: Fórmula estructural (un caso donde HCl, HBr, fum o TFA se describe en la fórmula estructural, indica que el compuesto es hidrocloruro, hidrobromuro, fumarato o trifluoroacetato, respectivamente. En el caso en donde un numeral está unido antes de un componente salino, el 10 numeral significa una relación molar del compuesto al componente salino. Por ejemplo, un caso en donde se describe 2HCl significa que el compuesto es dihidrocloruro. Además, en el caso en donde se describe H2O en la fórmula estructural indica que el compuesto es un hidrato en cada caso.), Sin.: Proceso de producción (el numeral muestra que se preparó usando un material de partida correspondiente, similar al caso de un Compuesto de ejemplo que tiene su número como el Ejemplo N.º). En el caso en donde P está unido antes del numeral, el número muestra 15 que se produjo usando un material de partida correspondiente, similar al caso de un Compuesto del ejemplo de producción que tiene su número como el Ejemplo de producción N.º. Un caso en donde se describe una pluralidad de los numerales indica que el compuesto se preparó llevando a cabo la reacción para iniciar desde el numeral delantero, usando un material de partida correspondiente. Nota: (la mezcla racémica significa una mezcla racémica, la mezcla diastereómera significa una mezcla diastereómera, y el compuesto quiral significa un compuesto quiral, en 20 el que una parte de su esterequímica no es transparente. Además, menos polar y más polar significa un producto de polaridad inferior y un producto de polaridad superior, respectivamente, en comparación con los diastereómeros correspondientes, en cromatografía de capa fina. Además, 3,4-trans, 1',2'-cis y similares significa las configuraciones relativas de los sustituyentes o similares. Siempre que el numeral no es discontinuo, significa la posición sustituida en al anillo de tetrahidroisoquinolin-1-ona, y el numeral discontinuo significa la posición sustituida en el sustituyente 25 en un anillo de tetrahidroisoquinolin-1-ona. Por ejemplo, 3,4-trans indica que los sustituyentes en las posiciones 3 y 4 en los anillos tetrahidroisoquinolin-1-ona son trans.) Boc: un grupo terc-butoxicarbonilo, DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Además,
[Compuesto químico 9] 30
indica que el doble enlace es cis o trans o una mezcla de los mismos.
Ejemplo de producción 1
Se añadieron 10 g de 5-(benciloxi)-1H-inden-1,2(3H)-diona 2-oxima a 20 ml de cloruro de tionilo a 0 ºC, seguido de agitación durante 20 minutos en la misma condición. Después de calentar a temperatura ambiente, el cloruro de 35 tionilo se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadieron 20 ml de a de una solución acuosa al 40 % de hidróxido potásico, seguido de calentamiento a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, y neutralizar mediante la adición de ácido clorhidrico concentrado, el sólido precipitado se recogió por filtración para obtener 9,9 g de ácido 4-(benciloxi)-2-(carboximetil)benzoico en forma de un polvo de color pardo oscuro. 40
Ejemplo de producción 2
A una mezcla de 2,01 g de [3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]malonato de dietilo, 2,89 g de cloruro cálcico y 50 ml de etanol se le añadieron 2,47 g de borohidruro sódico en refrigeración con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadieron 10 ml de agua a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. El material insoluble se separó por filtración 45 usando Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 0,76 g de 2-[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]propano-1,3-diol en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de producción 3
Una mezcla de 1,83 g de diacetato de 2-[3-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]propano-1,3-diilo y 60 ml de una solución acuosa al 83 % de ácido acético se agitó a 50 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida 50 para obtener 1,59 g de diacetato de 2-(3-formilfenilo)propano-1,3-diilo en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de producción 4
A una solución de 958 mg de (6-metilpiridin-3-il)metanol, 1,3 ml de trietilamina, y 95 mg de DMAP en 40 ml de diclorometano se le añadieron gota a gota 1,08 ml de cloruro de benzoílo, seguido de agitación a temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de llevar a cabo una operación de extracción con 55
cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 1767 mg de benzoato de (6-metilpiridin-3-il)metilo.
Ejemplo de producción 5 5
A una solución de 1767 mg de benzoato de (6-metilpiridin-3-il)metilo en 26,5 ml de cloroformo se le añadieron 2440 mg de ácido m-cloroperbenzoico en refrigeración con hielo, seguido de agitación durante 1 hora. Una solución acuosa de carbonato potásico se añadió a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se concentró a presión reducida para obtener 1891 mg de benzoato de xidopiridin-3-il)metilo. 10
Ejemplo de producción 6
A una solución de 1891 mg de benzoato de (xidopiridin-3-il)metilo en 38 ml de DMF se le añadieron 11 ml de anhídrido trifluoroacético, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación del anhídrido tifluoroacético a presión reducida, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la misma, seguido de la extracción con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de 15 magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 3,675 g de benzoato de [6-(hidroximetil)piridin-3-il]metilo.
Ejemplo de producción 7
A una solución de 858 mg de diacetato de pirazin-2,5-diilo bis(metileno) en 8,6 ml de metanol se le añadieron 20 600 mg de zeolita, seguido de calentamiento a reflujo durante 4 días. La zeolita se retiró por filtración y después se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 209 mg de acetato de [5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metilo.
Ejemplo de producción 8
A una mezcla de 313 mg de 6-(hidroximetil)nicotinamida, 540 mg de trifenilfosfina, 503 mg de N-hidroxiftalimida, y 25 4,7 ml de THF se le añadieron gota a gota 0,53 ml de diisopropilazodicarboxilato, seguido de agitación durante una noche. Después de la concentración, el sólido producido de este modo se suspendió en agua y se añadió acetato de etilo a la misma. Después de agitar durante 30 minutos, el sólido se recogió por filtración para obtener 292 mg de 6-{[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)oxi]metil}nicotinamida.
Ejemplo de producción 9 30
A una suspensión de 292 mg de 6-{[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)oxi]metil}nicotinamida en 4,4 ml de metanol se le añadieron 0,2 ml de una solución al 40 % de metilamina/metanol, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró, se añadió acetato de etilo a la misma, y el cristal precipitado se separó por filtración y después se concentró a presión reducida para obtener 146 mg de 6-[(aminooxi)metil]nicotinamida. 35
Ejemplo de producción 10
A una mezcla de 3,0 g de ácido 6-cloronicotínico y 111 ml de THF se le añadieron 6,4 g de terc-butóxido potásico, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 día. La solución de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido cítrico y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 2,16 g de ácido 6-terc-butoxinicotínico. 40
Ejemplo de producción 11
A un líquido mezcla de 2163 mg de ácido 6-terc-butoxinicotínico y 32 ml de acetona se le añadieron 2297 mg de carbonato potásico y 0,97 ml de yoduro de metilo, seguido de agitación a 35 ºC durante una noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una separación líquida, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 1,191 g de 6-terc-butoxinicotinato de 45 metilo.
Ejemplo de producción 12
A un líquido mezcla de 1191 mg de metilo 6-terc-butoxinicotinato y 35,7 ml de etanol se añadió lentamente 2153 mg de borohidruro sódico, seguido de agitación a 50 ºC durante 18 horas. Después de la adición de metanol, se añadieron a la misma agua y acetato de etilo para llevar a cabo una operación de extracción. La fase orgánica se 50 secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 0,949 g de (6-terc-butoxipiridin-3-il)metanol.
Ejemplo de producción 13
A un líquido mezcla de 1020 mg de 5-[(aminooxi)metil]-2-terc-butoxipiridina, que ha sido obtenido haciendo reaccionar (6-terc-butoxipiridin-3-il)metanol y N-hidroxiftalimida según el Ejemplo de producción 8, y después se llevó a cabo la retirada de la ftalimida según el Ejemplo de producción 9 y se añadieron 20 ml de acetato de etilo a 1,3 ml de ácido clorhídrico concentrado en refrigeración con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos. El sólido 5 resultante se separó por filtración, se añadió adicionalmente ácido clorhídrico concentrado al filtrado y el sólido precipitado se recogió por filtración para obtener 351 mg de hidrocloruro de 5-[(aminooxi)metil]piridin-2(1H)-ona en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de producción 14
A una mezcla de 659 mg de 1-(clorometil)-4-(metilsulfonil)benceno y 10 ml de DMSO se le añadieron 525 mg de N-10 hidroxiftalimida y 445 mg de carbonato potásico, seguido de agitación a 50 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió, después se añadió agua a la misma y el cristal precipitado se recogió por filtración para obtener 685 mg de 2-{[4-(metilsulfonil)bencil]oxi}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de producción 15
A una solución de 5,08 g de [4-(hidroximetil)fenoxi]acetato de terc-butilo y 4,6 ml de trietilamina en 30 ml de 15 diclorometano se le añadieron 1,98 ml de cloruro de metanosulfonilo en refrigeración con hielo, seguido de agitación durante 1 hora en refrigeración con hielo. La solución de reacción se vertió en agua, seguida de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó. A una solución del residuo obtenido en 40 ml de DMF se le añadieron 4,26 g de azida sódica, seguido de agitación a 60 ºC durante 15 horas. Después de dejarla enfriar, la solución de reacción se 20 vertió en agua, seguida de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para obtener 5,16 g de [3-(azidometil)fenoxi]acetato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de producción 16 25
A un líquido mezcla de 5,00 g de 5-formiltiofen-3-carboxilato de metilo y 50 ml de THF se le añadieron 0,67 g de borohidruro sódico en refrigeración con hielo. A la solución de reacción se le añadieron gota a gota 5 ml de metanol, seguido de agitación durante 1 hora en refrigeración con hielo. La solución de reacción se añadió con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el 30 disolvente después se evaporó para obtener 4,86 g de 5-(hidroximetil)tiofen-3-carboxilato de metilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de producción 17
A un líquido mezcla de 4,86 g de 5-(hidroximetil)tiofen-3-carboxilato de metilo y 50 ml de diclorometano se le añadieron 4,12 ml de cloruro de tionilo en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente 35 durante 15 horas. La solución de reacción se concentró, se añadió con acetato de etilo, y después se calentó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó después para obtener 4,90 g de 5-(clorometil)tiofen-3-carboxilato de metilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de producción 18 40
A una solución de 3,69 g de imidodicarbonato de di-terc-butilo en 54 ml de DMF se le añadieron 1,91 g de terc-butóxido potásico a 0 ºC en argón, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de 2,7 g de 5-(clorometil)tiofen-3-carboxilato de metilo en 8,1 ml de DMF se añadió lentamente a la misma, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacción, seguido de llevar a cabo una operación de extracción, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada 45 de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 4,394 g de 5-{[bis(terc-butoxicarbonil)amino]metil}tiofen-3-carboxilato de metilo.
Ejemplo de producción 19
A un líquido mezcla de 400 mg de difluoro(3-metilfenilo) acetato de etilo y 10 ml de tetracloruro de carbono se le 50 añadieron 349 mg de N-bromosuccinimida y 15 mg de 2,2'-azobis(isobutironitrilo), seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse la solución de reacción, el material insoluble se separó por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se añadió con hexano, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de 55
sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 458 mg de [3-(bromometil)fenil](difluoro) acetato de etilo en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de producción 20
A un líquido mezcla de 2,89 g de 2-metil-2-(3-metilfenilo)propionato de etilo y 90 ml de tetracloruro de carbono se le añadieron 4,98 g de N-bromosuccinimida y 115 mg de 2,2'-azobis(isobutironitrilo), seguido de agitación a 80 ºC 5 durante 2 horas, y se añadieron adicionalmente 4,98 g de N-bromosuccinimida y 115 mg de 2,2'-azobis(isobutironitrilo) a la misma, seguido de agitación a 80 ºC durante 14 horas. Después de enfriarse la solución de reacción, el material insoluble se separó por filtración, y el disolvente se evaporó. Al residuo se le añadió hexano y seguido del lavado con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente después se 10 evaporó para obtener 6,0 g de una sustancia oleosa de color amarillo pálido. La sustancia oleosa obtenida se disolvió en 30 ml de THF, y se añadieron 21,7 ml de fosfito de dietilo y 29,3 ml de diisopropiletilamina a la misma en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, seguido de la extracción con hexano. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio 15 anhidro, el disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 2,95 g de 2-[3-(dibromometil)fenil]-2-metilpropionato de etilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de producción 21
A un líquido mezcla de 2,95 g de 2-[3-(dibromometil)fenil]-2-metilpropionato de etilo y 30 ml de ácido acético se le 20 añadieron 4,77 g de acetato potásico, seguido de agitación a 100 ºC durante 6 horas. Después de enfriarse la solución de reacción, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 6 M a la misma, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua, seguida de la extracción con hexano, y la fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente después se evaporó para obtener 1,74 g de 2-(3-formilfenil)-2-metilpropionato 25 de etilo en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de producción 22
A un líquido mezcla de 1,00 g de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo y 20 ml de piridina se le añadieron 0,77 ml de cloruro de metanosulfonilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la evaporación de la piridina a presión reducida, se añadió acetato de etilo a la misma, seguido del lavado con una 30 solución acuosa al 5 % de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó y el sólido obtenido se lavó con éter dietílico para obtener 1,19 g de [1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]carbamato de t-butilo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de producción 23 35
A una solución de 1 g de [3-(cianometil)fenoxi]acetato de terc-butilo en 20 ml de THF y 10 ml de metanol se le añadió gota a gota una suspensión de 1,31 g de cloruro de cobalto y 20 ml de agua, y después se añadió en porciones a la misma 459 mg de borohidruro sódico a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, el material insoluble se separó por filtración sobre Celite, se lavó con metanol y después se concentró. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y 40 después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol-amoniaco acuoso saturado) para obtener 632 mg de [3-(2-aminoetil)fenoxi]acetato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.
Ejemplo de producción 24
A un líquido mezcla de 5,16 g de [3-(azidometil)fenoxi]acetato de t-butilo y 50 ml de THF se le añadieron 6,17 g de 45 trifenilfosfina y 1,04 ml de agua, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se evaporó y se añadió éter diisopropílico a la misma. El sólido precipitado se separó por filtración y el disolvente se evaporó de nuevo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol-amoniaco acuoso saturado) para obtener 4,10 g de [3-(aminometil)fenoxi]acetato de t-butilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido. 50
Ejemplo de producción 25
A un líquido mezcla de 2,00 g de ácido (1RS,2SR)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico y 40 ml de diclorometano se le añadieron 1,41 ml de 2-(trimetilsilil)etanol, 0,40 g de DMAP y 2,21 g de WSC en este orden, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 60 horas. Después de la evaporación del disolvente, se añadió acetato de etilo a la misma, seguido del lavado con agua, una solución acuosa al 5 % de ácido cítrico, una solución 55 acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente después se evaporó para obtener 2,82 g de (1RS,2SR)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de producción 26
A una solución de 2,82 g de (1RS,2SR)-2-[(t-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo en 5 10 ml de acetato de etilo, se le añadieron 20 ml de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se evaporó para obtener 2,30 g de (1RS,2SR)-2-aminociclohexanocarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo en forma de una sustancia amorfa incolora.
Ejemplo de producción 27 10
A un líquido mezcla de 4,40 g de éster metílico de N-[(benciloxi)carbonil]-3-[(metilsulfonil)amino]-D-alanina, 100 ml de THF y 50 ml de etanol se le añadieron 1,13 g de cloruro de litio, y se le añadieron adicionalmente 1,01 g de borohidruro sódico a la misma en refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y el disolvente después se evaporó a presión reducida. Después de la adición de 150 ml de agua, se añadió ácido clorhídrico concentrado a la misma hasta que el pH alcanzó de 2 a 3. La solución se extrajo con 15 acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó para obtener 3,10 g de [(1R)-2-hidroxi-1-{[(metilsulfonil)amino]metil}etil]carbamato de bencilo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de producción 28
A un líquido mezcla de 3,10 g de [(1R)-2-hidroxi-1-{[(metilsulfonil)amino]metil}etil]carbamato de bencilo y 50 ml de 20 etanol se le añadieron 500 mg de paladio al 5 %/carbono, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno. El paladio/carbono se separó por filtración y el disolvente después se evaporó para obtener 1,72 g de N-[(2R)-2-amino-3-hidroxipropil]metanosulfonamida en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de producción 29 25
A 700 mg de 2-(6-metoxipiridin-2-il)etilamina se le añadieron 10 ml de una solución acuosa al 47 % de bromuro de hidrógeno, seguido de agitación a 80 ºC durante 60 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se lavó con éter dietílico para obtener 1,21 g de un hidrobromuro de 6-(2-aminoetil)piridin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color pardo pálido.
Ejemplo de producción 30 30
Una mezcla de 3980 mg de 2-[2-(1H-tetrazol-1-il)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, 0,90 g de hidrazina monohidrato y 80 ml de etanol se agitó a 70 ºC durante 12 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y el material insoluble después se recogió por filtración. E material filtrado se suspendió en dioxano y se añadieron 3,57 g de dicarbonato de di-terc-butilo a la misma a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 horas. El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en 35 columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como disolvente eluyente para obtener 2210 mg de [2-(1H-tetrazol-1-il)etil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de producción 31
A una solución de 2,62 g de 1H-pirrol-3-carboxilato de terc-butilo y 7,96 g de N-(2-bromoetil)ftalimida en DMF (100 ml) se le añadieron 10,2 g de carbonato de cesio a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 40 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/cloroformo como disolvente eluyente y se lavó con éter dietílico para obtener 670 mg de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro. 45
Ejemplo de producción 32
Una mezcla de 660 mg de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1H-pirrol-3-carboxilato de terc-butilo, 194 mg de hidrazina monohidrato y 19 ml de etanol se agitó a 70 ºC durante 12 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y el material insoluble después se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 430 mg de 1-(2-aminoetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa de color 50 amarillo.
Ejemplo de producción 33
A una solución de 8,75 g de 2,4-diclorobenzaldehído en 100 ml de cloroformo se le añadieron 5,11 g de ciclopentilamina y 5 g de tamices moleculares de 4Å, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de la retirada de los tamices moleculares de 4Å por filtración, se añadieron 6,48 g de anhidrido homoftálico a la misma, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche y después reflujo durante 5 5 horas. Después de la concentración a presión reducida, se añadieron a la misma acetato de etilo y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico para llevar a cabo una operación de separación líquida. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M, seguido de la extracción con cloroformo-alcohol isopropílico (3:1). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente después se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se añadió con éter y se recogió por filtración 10 para obtener 4,48 g de ácido 3,4-cis-2-ciclopentil-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico (Ejemplo de producción 33-1) en forma de un cristal incoloro. Las aguas madre se concentraron para obtener 6,46 g de ácido 3,4-trans-2-ciclopentil-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico (Ejemplo de producción 33-2) en forma de una sustancia amorfa incolora.
Ejemplo de producción 34 15
A una solución mezcla de 2,4-diclorobenzaldehído en cloroformo-metanol se le añadieron trans-2-aminociclohexanol, trietilamina y sulfato sódico anhidro a temperatura ambiente, la solución de reacción se agitó a 50 ºC durante una noche, y después se añadió homoftálico anhídrido a la misma a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de retirar el sulfato sódico por filtración, se añadieron cloroformo y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida y 20 la fase acuosa se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M, y se añadió acetato de etilo a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió éter dietílico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. El cristal precipitado se recogió por filtración para obtener 7655 mg de ácido 3RS,4RS-25 3-(2,4-diclorofenil)-2-(1SR,2SR-2-hidroxiciclohexil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico (Ejemplo de producción 34-1) en forma de un cristal incoloro. Después de la concentración del líquido madre, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol) para obtener 6600 mg de ácido 3SR,4SR-3-(2,4-diclorofenil)-2-(1RS,2RS-2-hidroxiciclohexil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico (Ejemplo de producción 34-2) en forma de un cristal incoloro. 30
Ejemplo de producción 35
A 4,33 g de ácido (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-aminociclohexil]-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico se le añadieron 50 ml de etanol y 2 ml de ácido sulfúrico concentrado, seguido de calentamiento a reflujo durante una noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una 35 solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 2,3 g de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-aminociclohexil]-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxilato de etilo en forma de una espuma de color amarillo.
Ejemplo de producción 36 40
A una solución de 2,25 g de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-aminociclohexil]-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxilato de etilo en 30 ml de acetonitrilo se le añadieron 0,75 ml de cloruro de metanosulfonilo y 1,6 ml de diisopropiletilamina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico 45 anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se añadió con éter dietílico para la cristalización y se recogió por filtración para obtener 2,02 g de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxilato de etilo en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo de producción 37 50
A una solución de 1,4 g de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxilato de etilo en 20 ml de DMF se le añadió 229 mg de hidruro sódico en refrigeración con hielo, seguido de agitación a la misma temperatura durante 10 minutos, y después se añadieron 0,17 ml de yoduro de metilo a la misma, seguido de agitación en refrigeración con hielo durante 30 minutos. Se añadió agua a la misma, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución 55 acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 545 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[metil(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-4-carboxilato de etilo en forma de una sustancia amorfa incolora.
Ejemplo de producción 38
A una mezcla de 2,0 g de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxilato de etilo, 10 ml de metanol y 10 ml de THF se le añadieron 10 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución 5 se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 1,9 g de ácido (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico en forma de un cristal de color amarillo pálido. 10
Ejemplo de producción 39
Una mezcla de 8 g de ácido 4-(benciloxi)-2-(carboximetil)benzoico y 30 ml de cloruro de acetilo se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, añadida con éter y se recogió por filtración para obtener 7,50 g de 6-(benciloxi)-1H-isocromen-1,3(4H)-diona en forma de un sólido de color pardo oscuro.
Ejemplo de producción 40 15
A 612 mg de 6-[(aminooxi)metil]piridin-2(1H)-ona, que ha sido preparada sometiendo 2-[(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)metoxi-1H-isoindol-1,3(2H)diona a la retirada de ftalimida según el Ejemplo de producción 9, se le añadieron 1,6 ml de de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y el sólido precipitado se recogió por filtración para obtener 263 mg de hidrocloruro de 6-[(aminooxi)metil]piridin-2(1H)-ona en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de producción 41 20
A 2,04 g de hidrocloruro de (4-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se le añadieron 20 ml de acetonitrilo, y se añadieron a la misma 2,1 ml de trietilamina, 3,14 g de dicarbonato de di-terc-butilo y 0,17 g de DMAP en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente. Después de la concentración de la solución de reacción a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato 25 sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se hizo reaccionar con N-hidroxiftalimida según el Ejemplo de producción 14, se hizo reaccionar con metilamina según el Ejemplo de producción 9 y después se sometió a desprotección de un grupo Boc según el Ejemplo de producción 26 para obtener 0,53 g de dihidrocloruro de 5-[(aminooxi)metil]-4-metil-1H-imidazol en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de producción 42 30
A una solución de 529 mg de (5-fluoropiridin-2-il)metanol y 0,64 ml de trietilamina en 8 ml de diclorometano se le añadieron 0,35 ml de cloruro de metanosulfonilo en refrigeración con hielo, seguido de agitación durante 1 hora en refrigeración con hielo. La solución de reacción se vertió en agua, seguida de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se hizo reaccionar con N-hidroxiftalimida según el Ejemplo de producción 14 para 35 obtener 522 mg de 2-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de producción 43
A una mezcla de 2,97 g de 4-(hidroximetil)fenol, 4,90 g de bromoacetato de terc-butilo y 25 ml de DMF se le añadieron 4,96 g de carbonato potásico a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 40 agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-hexano) para obtener una sustancia oleosa de color amarillo pálido. Esta sustancia oleosa se sometió a metanosulfonilación según el Ejemplo de producción 15 y después se hizo reaccionar con azida sódica para obtener 4,03 g de [4-(azidometil)fenoxi]acetato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido. 45
Ejemplo de producción 44
A una solución de 1,63 g de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-{[(3-cloropropilo)sulfonil]amino}ciclohexil]-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxilato de etilo en 20 ml de THF se le añadieron 142 mg de hidruro sódico, seguido de agitación a 50 ºC durante una noche. Se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, 50 se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 466 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)ciclohexil]-1-oxo-tetrahidroisoquinolin-4-carboxilato de etilo en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo de producción 45
Una solución de 5,0 g de 4-bromotiofen-2-carbaldehído, 11,4 ml de viniltributilestaño, y 3,6 g de tetraquistrifenilfosfina paladio en 100 ml de tolueno se calentó a 110 ºC durante 4 horas en una condición de tubo cerrado herméticamente. La fase orgánica se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Además, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por 5 cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 3,4 g de 4-viniltiofen-2-carbaldehído en forma de un líquido de color pardo.
Ejemplo de producción 46
Una solución de 5 g de 1-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo y 22,5 g de paraformaldehído en 50 ml de metanol se calentó a 140 ºC durante 60 horas en una condición de tubo cerrado herméticamente. El precipitado se 10 retiró por filtración y la solución se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 4 g de 2-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de producción 47
Se añadieron gota a gota 7,4 ml de oxicloruro de fósforo a 8,1 ml de DMF a 0 ºC, seguido de calentamiento a 15 temperatura ambiente. A la solución se le añadió 3-furanato de etilo, seguido de calentamiento a 126 ºC y agitación durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo. La fase orgánica se extrajo con éter dietílico y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico. Además, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 850 mg de 20 5-formil-3-furnato de etilo en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de producción 48
A un líquido mezcla de 1,51 g de cianuro potásico y 70 ml de acetonitrilo, se le añadieron 6,12 g de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano, seguido de agitación durante 2 horas. A partir de entonces, se añadió a la misma una solución de 5,00 g de 3-(clorometil)benzoato de terc-butilo en 30 ml de acetonitrilo, seguido de agitación a 25 temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró, se diluyó con éter dietílico-hexano (1:1), y después se calentó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 3,86 g de 3-(cianometil)benzoato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa incolora. 30
Ejemplo de producción 49
Una solución de 2 g de ácido (benciloxi)acético en 30 ml de DMF se enfrió a 0 ºC, y se añadieron a la misma 2,44 g de 1-(4-aminofenilo)etanona, 294 mg de DMAP y 3,73 g de WSC/hidrocloruro, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La separación líquida se realizó con acetato de etilo-ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y una solución acuosa 35 saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 3,12 g de N-(4-acetilfenil)-2-(benciloxi)acetamida.
Ejemplo de producción 50
A una solución de 1,64 g de 2-(hidroximetil)isonicotinato de etilo en 32,8 ml de diclorometano se le añadieron 1,24 ml de dihidropirano y 2,32 g de p-toluenosulfonato de piridinio, seguido de agitación durante una noche. Se añadió 40 acetato de etilo a la misma, seguido del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 2,4 g de 2-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]isonicotinato de etilo.
Ejemplo de producción 51
A una solución de 1,8 g de 1-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]etanona oxima en 36 ml de metanol se le añadieron 500 mg 45 de paladio al 10 %-carbono (húmedo al 50 %) en una atmósfera de argón, seguido de agitación durante 7 horas en un flujo de gas de hidrógeno. Después de la filtración a través de Celite, el filtrado se evaporó a presión reducida para obtener 1,5 g de [6-(1-aminoetil)piridin-2-il]metanol.
Ejemplo de producción 52
A una solución de 2,06 g de ácido 3-amino-4-hidroxibenzoico en 20,6 ml de THF se le añadieron 4,81 g de CDI, 50 seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió gota a gota a un líquido mezcla de 3,06 g de borohidruro sódico en 20,6 ml de THF y 8,26 ml de agua, se enfrió a 0 ºC, que había sido preparado separadamente, seguido de agitación durante una noche. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la misma, seguido de la extracción con acetato de etilo y el lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 1,2 g de 5-(hidroximetil)-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona.
Ejemplo de producción 53
A 5 g de dietilpiridin-2,4-dicarboxilato se añadieron 50 ml de etanol y 50 ml de dicloroetano, seguido de refrigeración con hielo. Se añadieron en porciones 932 mg de borohidruro sódico a la misma, seguido de agitación durante 1 hora 5 en refrigeración con hielo y además a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la refrigeración con hielo, la solución de reacción, se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico 6 M a la misma, seguido de agitación durante 5 minutos y concentración. Se añadió a la misma una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, seguido de la extracción con cloroformo-isopropanol (10:1) y el secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentración a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 10 (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 0,7 g de 4-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de etilo (Ejemplo de producción 53-1) y 1,6 g de 2-(hidroximetil)isonicotinato de etilo (Ejemplo de producción 53-2), respectivamente.
Ejemplo de producción 54
A 1,6 g de 1-(6-metoxipiridin-2-il)etanamina se le añadió 23,7 ml de una solución acuosa al 47 % ácido bromhídrico, seguido de agitación a 80 ºC durante 60 horas. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, el 15 residuo se lavó con éter dietílico para obtener 2,95 g de hidrobromuro de 6-(1-aminoetil)piridin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color pardo pálido.
Ejemplo de producción 55
A una solución de 2,31 g de 1H-pirazol-3-carboxilato de terc-butilo y 6,98 g de N-(2-bromoetil)ftalimida en DMF (65 ml) se le añadieron 8,95 g de carbonato de cesio a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 20 horas. La solución de reacción se diluyó con agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-hexano) para obtener 1,51 g de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-1H-pirazol-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo de producción 56 25
A una mezcla de 2,92 g de (2-hidroxifenilo)acetonitrilo, 4,71 g de bromoacetato de terc-butilo y 110 ml de DMF se le añadieron 6,06 g de carbonato potásico a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo como disolvente eluyente para obtener 5,29 g de [2-30 (cianometil)fenoxi]acetato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
Ejemplo de producción 57
Una mezcla de 1,38 g de 6-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona, 2,15 g de bromoacetato de terc-butilo, 3,07 g de óxido de plata y 33 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después a 60 ºC durante 12 horas. El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con 35 acetato de etilo, seguido del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 1,92 g de {[6-(hidroximetil)piridin-2-il]oxi}acetato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
Ejemplo de producción 58 40
A una mezcla de 1,00 g de 3-hidroxibenzaldehído, 1,80 g de (R)-lactato de terc-butilo, 2,58 g de trifenilfosfina, y 40 ml de THF se le añadieron 1,71 g de azodicarboxilato de dietilo a temperatura ambiente, seguida de agitación durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, seguido del lavado con una solución acuosa al de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 45 (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 1,49 g de (2S)-2-(3-formilfenoxi)propanoato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa incolora.
A una solución de 1,48 g de (2S)-2-(3-formilfenoxi)propanoato de terc-butilo en metanol(30 ml) se le añadieron 0,48 g de borohidruro sódico en refrigeración con hielo, seguido de agitación durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, añadido con agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con acetato de 50 etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 1,38 g de (2S)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]propanoato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa incolora.
Ejemplo de producción 59
Una solución de 2,90 g de ácido 1,3-fenilen diacético, 3,00 g de 4-metoxibencilbromuro y 2,99 g de hidrogenocarbonato potásico en 15 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. A la solución de reacción se le añadió agua, seguido de neutralización con ácido clorhídrico 1 M. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración a presión 5 reducida, se obtuvieron 4,72 g de una sustancia oleosa incolora. Una mezcla de la sustancia oleosa incolora obtenida (4,72 g), 2,42 g de HOBt, 2,78 g de hidrocloruro de WSC, 3,99 g de cloruro de amonio, 7,55 g de trietilamina y 18 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-10 acetato de etilo) para obtener [3-(2-amino-2-oxoetil)fenil]acetato de 4-metoxibencilo en forma de un sólido incoloro.
A una solución de 1,31 g de [3-(2-amino-2-oxoetil)fenil]acetato de 4-metoxibencilo en piridina (20 ml) se le añadieron 718 mg de cloruro de metanosulfonilo en refrigeración con hielo, seguido de agitación durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa al 5 % de ácido cítrico, una solución acuosa saturada al 5 % de hidrogenocarbonato sódico y después una 15 solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 1,25 g de [3-(cianometil)fenil]acetato de 4-metoxibencilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
Ejemplo de producción 60 20
Una mezcla de 5,05 g de ácido 5-metil-2-furancarboxílico, 7,14 g de CDI y 40 ml de DMF se agitó a 50 ºC durante 2 horas. A la solución de reacción se le añadieron 6,71 g de DBU y 6,53 g de 2-metil-2-propanol a temperatura ambiente, seguido de agitación a 50 ºC durante 48 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se diluyó con éter dietílico y se lavó con una solución acuosa al 5 % de cloruro de amonio, una solución acuosa saturada al 5 % de hidrogenocarbonato sódico y después una solución acuosa saturada de cloruro 25 sódico en este orden. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo) para obtener 2,82 g de 5-metil-2-furancarboxilato de terc-butilo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
Ejemplo de producción 61
A una solución de 1643 mg de 1-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]etanona en 25 ml de etanol se le añadieron 0,72 ml de 30 una solución acuosa al 50 % de hidroxilamina, seguido de agitación durante una noche. La solución de reacción se concentró a presión reducida para obtener 1806 mg de 1-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]etanona oxima en forma de una sustancia amorfa.
Ejemplo de producción 62
A una mezcla de 2,06 g de ({6-[(hidroximetil)piridin-2-il]oxi}acetato de terc-butilo, 2,60 g de trifenilfosfina, 2,70 g de 35 ftalimida y 40 ml de THF se le añadieron 1,73 g de azodicarboxilato de dietilo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 36 horas. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo, seguido del lavado con una solución acuosa al 5 % de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener 2,33 g de ácido ({6-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]piridin-2-il}oxi)acético en forma de un 40 sólido incoloro.
Ejemplo de producción 63
A una mezcla de 1266 mg de benzoato de {2-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]piridin-4-il}metilo y 25 ml de metanol se le añadieron 1166 mg de p-toluenosulfonato de piridinio, seguido de agitación durante 2 horas. Una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloroformo se añadieron a la misma para la extracción, y la fase 45 orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 941 mg de benzoato de [2-(hidroximetil)piridin-4-il]metilo en forma de una sustancia amorfa.
Los Compuestos de los Ejemplos de producción 64 a 371 se prepararon de la misma manera que en los métodos de los Ejemplos de producción 1 a 63 y los métodos de los Ejemplos que se describirán posteriormente, usando cada uno de los correspondientes materiales de partida. Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los Compuestos de 50 los Ejemplos de producción se muestran en las Tablas 14 a 69.
Ejemplo 1 (no forma parte de la invención)
A una solución de 808 mg de ácido 3,4-cis-2-ciclopentil-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico, 0,3 ml de feniletilamina y 405 mg de HOBt en diclorometano (20 ml) se le añadieron 576 mg de hidrocloruro de WSC a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 2 horas. A la solución de reacción se le 55
añadió cloroformo y la fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 902 mg de 3,4-trans-2-ciclopentil-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-N-feniletil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro. 5
Ejemplo 2 (no forma parte de la invención)
A una mezcla de 202 mg de ácido 3,4-cis-2-ciclopentil-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico y 5 ml de diclorometano se le añadieron 0,055 ml de cloruro de oxalilo y una gota de DMF en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en 5 ml de THF, y se añadieron al mismo 0,13 ml de 10 feniletilamina y 0,07 ml de trietilamina, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, añadida con acetato de etilo y se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y después el producto en bruto obtenido se recogió por filtración usando éter dietílico para 15 obtener 127 mg de 3,4-cis-2-ciclopentil-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-N-feniletil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 3 (no forma parte de la invención)
A una mezcla de 254 mg de 3,4-trans-2-ciclopentil-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-N-[2-(2-piridinilo)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 5 ml de diclorometano se le añadieron 173 mg de ácido m-cloroperbenzoico 20 en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se le añadió cloroformo, se lavó con una solución acuosa al 10 % de hidrogenosulfito sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo-metanol) y después se recristalizó a partir de etanol para obtener 138 mg de 3,4-trans-2-ciclopentil-3-25 (2,4-diclorofenil)-N-[2-(1-oxidopiridin-2-il)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 4 (no forma parte de la invención)
A 654 mg del éster etílico de N-{[(3,4-trans-2-ciclopentil-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}-β-alanina se le añadieron 5 ml de THF, 2 ml de metanol y 5 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido 30 sódico a temperatura ambiente, seguido de agitación a 50 ºC durante 3 horas. Después de la neutralización mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M, se añadió acetato de etilo para la extracción. La fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. El sólido de color blanco obtenido se recristalizó en acetato de etilo para obtener 294 mg de N- {[(3,4-trans-2-ciclopentil-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}-β-35 alanina en forma de un cristal en polvo incoloro.
Ejemplo 5 (no forma parte de la invención)
A 410 mg de {2-[3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etil}carbamato de terc-butilo se le añadieron 4 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y después se añadieron 40 cloroformo y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico para llevar a cabo una operación de separación líquida. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 192 mg de 2-(2-aminoetil)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal en polvo incoloro. 45
Ejemplo 6 (no forma parte de la invención)
A una solución de 537 mg de 3,4-trans-2-(trans-4-aminociclohexil)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 10 ml de diclorometano se le añadieron 0,33 ml de una solución acuosa de formalina y 893 mg de triacetoxiborohidruro sódico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, seguido de la 50 extracción con cloroformo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol), y el sólido de color blanco obtenido se recristalizó en acetato de etilo para obtener 82 mg de 3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-2-[trans-4-(dimetilamino)ciclohexil]-1-oxo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro. 55
Ejemplo 7 (no forma parte de la invención)
A una solución de 2,03 g de ácido 3,4-trans-2-ciclopentil-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico en 20 ml de THF se le añadieron 810 mg de CDI, seguido de agitación en calentamiento a 50 ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, una mezcla de 200 mg de borohidruro sódico y 10 ml de agua se añadió a la misma, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron acetato de 5 etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico, y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo), y el sólido obtenido se recristalizó en acetato de etilo para obtener 255 mg de 3,4-trans-2-ciclopentil-3-(hidroximetil)-1-oxo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro. 10
Ejemplo 8 (no forma parte de la invención)
A 304 mg de (3RS,4RS)-N-(benciloxi)-3-(4-metil-3-nitrofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida se añadieron 10 ml de ácido acético y 560 mg de hierro reducido, seguido de agitación a 50 ºC durante una noche. A la solución de reacción se le añadió metanol, seguido de filtración a través de Celite, y después de la concentración se añadieron a la misma licor madre, acetato de etilo y 15 agua para llevar a cabo una operación de separación líquida. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo:metanol). El sólido obtenido se hizo en hidrocloruro usando una solución 4 M de hidrógeno cloruro/acetato de etilo y se recristalizó a partir de alcohol isopropílico para obtener 180 mg de 20 hidrocloruro de (3RS,4RS)-3-(3-amino-4-metilfenil)-N-(benciloxi)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal en polvo de color amarillo pálido.
Ejemplo 9 (no forma parte de la invención)
A 393 mg de 3,4-trans-2-ciclopentil-3-(hidroximetil)-1-oxo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida se le añadieron 10 ml de THF y 44 mg de hidruro sódico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 25 minutos. A la mezcla de reacción se añadió 161 mg de 4-clorobencilbromuro, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua para llevar a cabo una operación de separación líquida, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y el sólido obtenido se cristalizó en éter-30 hexano y se recogió por filtración para obtener 134 mg de 3,4-trans-3-{[(4-clorobencil)oxi]metil}-2-ciclopentil-1-oxo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal en polvo incoloro.
Ejemplo 10 (no forma parte de la invención)
A una solución de 573 mg de (3RS,4RS)-N-(2-cloroetil)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil) amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 10 ml de DMF se le añadieron 150 mg de 35 yoduro sódico y 340 mg de 1H-pirazol, seguido de agitación a 100 ºC durante 24 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener un cristal incoloro. El cristal se recristalizó en etanol para obtener 176 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-40 2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-[2-(1H-pirazol-1-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal en polvo incoloro.
Ejemplo 11
A una mezcla de 270 mg de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-aminociclohexil]-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 5 ml de piridina se le añadieron 0,11 ml de anhídrido acético, 45 seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener un cristal incoloro. El cristal obtenido se añadió con éter dietílico y se 50 recogió por filtración para obtener 55 mg de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-acetamidaciclohexil]-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal en polvo incoloro.
Ejemplo 12
A una mezcla de 538 mg de (3RS,4RS)-2-{(1SR,2SR)-2-aminociclohexil}-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 2,5 ml de piridina se le añadieron 0,15 ml de cloruro de 55 metanosulfonilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida, y la fase orgánica se lavó con una solución
acuosa 1 M de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sulfato sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) y después se recristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener 206 mg de (3RS,4RS)-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal en polvo incoloro. 5
Ejemplo 13
A un líquido mezcla de 200 mg de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-aminociclohexil]-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 40 ml de dimetoxietano se le añadieron 357 mg de sulfamida, seguido de agitación a 80 ºC durante 2 días. La solución de reacción se concentró, añadida con cloroformo y después se calentó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente 10 se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol), se cristalizó a partir de acetato de etilo y se recogió por filtración para obtener 62 mg de (3RS,4RS)-2-{(1SR,2SR)-2-[(aminosulfonil)amino]ciclohexil}-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal de color blanco.
Ejemplo 14 (no forma parte de la invención) 15
A un líquido mezcla de 269 mg de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-aminociclohexil]-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 5 ml de cloroformo se le añadieron 0,21 ml de cloruro dimetilsulfamoílo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, y adicionalmente a 60 ºC durante 24 horas. Además, se añadieron 500 mg de carbonato sódico a la misma, seguido de agitación a 60 ºC durante 5 horas. Además, se añadieron 0,21 ml de cloruro dimetilsulfamoílo cloruro a la misma, seguido de agitación a 60 ºC 20 durante 5 horas. Después de enfriarse la solución de reacción, después se llevó a cabo una operación de separación líquida usando agua y cloroformo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener una sustancia amorfa incolora. La sustancia amorfa 25 obtenida se cristalizó con acetato de etilo para obtener 99 mg de (3RS,4RS)-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-{[(dimetilamino)sulfonilamino]amino}ciclohexil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal de color blanco.
Ejemplo 15 (no forma parte de la invención)
A un líquido mezcla de 269 mg de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-aminociclohexil]-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-1-30 oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 20 ml de etanol se le añadieron 53 mg de nitrourea, seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió y después se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol), después se cristalizó con acetonitrilo y se recogió por filtración para obtener 155 mg de (3RS,4RS)-N-(benciloxi)-2-[(1SR,2SR)-2-(carbamoilamino)ciclohexil]-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un 35 cristal de color blanco.
Ejemplo 16 (no forma parte de la invención)
A un líquido mezcla de 269 mg de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-aminociclohexil]-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 5 ml de DMF se le añadieron 58 mg de carbonato sódico y 119 mg de hidrocloruro etanimidotioato de metilo, seguido de agitación a 60 ºC durante 1 hora. A partir de entonces, 40 mientras se agitaba a 60 ºC, se añadieron 233 mg más de de carbonato sódico y 478 mg de hidrocloruro de etanimidotioato de metilo en cuatro porciones divididas cada hora. Después de enfriarse la solución de reacción, se añadió agua a la misma, seguido de la extracción con cloroformo-alcohol isopropílico (5:1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol-amoniaco acuoso) y después se cristalizó con acetato de etilo para 45 obtener 113 mg de (3RS,4RS)-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-(etanimidoilamino)ciclohexil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal de color blanco.
Ejemplo 17 (no forma parte de la invención)
Se mezclaron 644 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-hidroxiciclohexil]-N-[2-(2-metoxi-6-metilpiridin-4-il)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 1,92 g de hidrocloruro de piridina, seguido de 50 calentamiento de temperatura ambiente a 200 ºC durante 15 minutos. La mezcla fundida se dejó enfriar y después se sometió a una operación de separación líquida usando agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 480 mg de un producto de polaridad baja y 146 mg de un producto de polaridad alta. El producto de 55 polaridad baja se cristalizó con acetato de etilo para obtener 277 mg de (3RS,4RS)-2-[(1SR)-ciclohex-2-en-1-il]-3-(2,4-diclorofenil)-N-[2-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida (Ejemplo 17-1) en forma de un cristal de color blanco. El producto de polaridad alta se recristalizó con acetato de
etilo-etanol para obtener 85 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-hidroxiciclohexil]-N-[2-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida (Ejemplo 17-2) en forma de un cristal de color blanco.
Ejemplo 18
A un líquido mezcla de 456 mg de (3RS,4RS)-N-[(3-cianobencil)oxi]-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-5 [(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 15 ml de DMF se le añadieron 139 mg de azida sódica y posteriormente 114 mg de cloruro de amonio a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a 100 ºC y agitación durante 12 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió con agua y se extrajo con cloroformo. Después del secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-10 metanol). El producto en bruto purificado obtenido de este modo se recristalizó con etanol-agua para obtener 171 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-{[3-(2H-tetrazol-5-il)bencil] oxi}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal de color blanco.
Ejemplo 19
Una mezcla de 730 mg de (3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-15 oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}fenoxi)acetato de terc-butilo, 5 ml de dicloroetano y 5 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol). El producto en bruto purificado obtenido de este modo se recristalizó en acetato de etilo para obtener 184 mg de ácido (3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-20 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}fenoxi)acético en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 20
A una solución de 330 mg de ácido 3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil) amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}benzoico en 5 ml de DMF se le añadieron 122 mg de CDI, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de 25 reacción se le añadieron 71 mg de metano sulfonamida y 0,11 ml de DBU, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo, seguido del lavado con ácido clorhídrico 1 M y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener un producto en bruto purificado. Este se recristalizó con 30 acetonitrilo-agua para obtener 273 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino] ciclohexil}-N-({3-[(metilsulfonil)carbamoil]bencil}oxi)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal de color blanco.
Ejemplo 21 (no forma parte de la invención)
A una solución de 128 mg de (3RS,4RS)-N-(cianometoxi)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino] 35 ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 1,92 ml de metanol se le añadieron 0,018 ml de una solución de hidroxilamina a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a 40 ºC y agitación durante una noche. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el cristal precipitado se recogió después por filtración para obtener 26 mg de (3RS,4RS)-N-[2-amino-2-(hidroxiimino)etoxi]-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil) amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal de color blanco. 40
Ejemplo 22
A un líquido mezcla de 300 mg de (3RS,4RS)-N-({3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}oxi)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 30 ml de acetonitrilo se le añadieron 132 mg de 1,1'-carbonotioilo de bis(1H-imidazol) y 0,27 ml de DBU en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró y después 45 se añadió con 50 ml de agua y se añadió ácido clorhídrico 1 M a la misma hasta que el pH alcanzó de 4 a 5. Después de la extracción con acetato de etilo, el lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y el secado sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol). El producto en bruto purificado obtenido de este modo se añadió con acetato de etilo y se recogió por filtración para obtener 61 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-50 {(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-{[3-(5-tioxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 23
A un líquido mezcla de 280 mg de (3RS,4RS)-N-({3-[amino(hidroxiimino)metil]bencil}oxi)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 10 ml de DMF se 55 añadieron 0,037 ml de piridina y posteriormente 0,084 ml de 2-etilhexilo cloroformato en refrigeración con hielo,
seguido de agitación en refrigeración con hielo durante 30 minutos. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo, seguido de lavado con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 305 mg de (3RS,4RS)-N-[(3-{amino[({[(2-etilohexil)oxi]carbonil}oxi)imino]metil}bencil)oxi]-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil) 5 amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de una sustancia de color blanco. A 290 mg del presente compuesto se le añadieron 6 ml de NMP, seguido de agitación a 140 ºC durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió y después se añadieron 50 ml de agua a la misma, seguido de agitación. El sólido precipitado se recogió por filtración. Este sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol), después se cristalizó con acetonitrilo-agua y se recogió por filtración para obtener 10 101 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-{[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal de color blanco.
Ejemplo 24
A una solución de 500 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-15 [(1-tritil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 7,5 ml de metanol se le añadieron gota a gota 0,25 ml de ácido clorhídrico concentrado en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, seguido de la extracción con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna 20 sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) y se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 282 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 25
Una solución de 400 mg de (3RS,4RS)-6-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino] 25 ciclohexil}-1-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 245 mg de pentametilbenceno en 15 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El ácido trifluoroacético se evaporó a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se solidificó con acetato de etilo-alcohol 30 isopropílico y se recogió por filtración para obtener 350 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-6-hidroxi-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 26 (no forma parte de la invención)
A una solución de 644 mg de (3RS,4RS)-N-[(4-terc-butoxibencil)oxi]-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-35 [(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 8,4 ml de diclorometano se le añadieron 0,94 ml de ácido trifluoroacético en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró a presión reducida y después se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 363 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-hidroxi-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro. 40
Ejemplo 27 (no forma parte de la invención)
A un líquido mezcla de 350 mg de 1,2-cis-2-[3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]ciclohexanocarboxilato de etilo, 25 ml de THF y 25 ml de etanol se le añadió 1 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 60 horas y adicionalmente a 60 ºC durante 8 horas. Después de la evaporación del disolvente, se realizó una operación de 45 separación líquida usando ácido clorhídrico 1 M y cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol). El residuo obtenido se lavó con éter diisopropílico-acetato de etilo para obtener 144 mg de etilo 1,2-trans-2-[3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]ciclohexanocarboxilato en forma de un sólido de color blanco. 50
Ejemplo 28 (no forma parte de la invención)
A un líquido mezcla de 334 mg de 1,2-cis-2-[3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-4-[(piridin-2-ilmetoxi)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]ciclohexanocarboxilato de 2-(trimetilsililetilo) y 5 ml de THF se le añadieron 0,60 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución de reacción se le añadieron 20 ml de DMF, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 55 horas, después la evaporación de THF a presión reducida y de nuevo agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se calentó a 60 ºC y se agitó durante 2 horas, y después se añadieron adicionalmente a la misma 0,30 ml de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF, seguido de agitación
a 60 ºC durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 M y se añadió a la misma una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico hasta que el pH alcanzó 2. La solución se extrajo con acetato de etilo y cloroformo, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) y después el residuo obtenido se lavó con acetato de etilo para obtener 156 mg de ácido 1,2-cis-2-[3,4-trans-3-(2,4-5 diclorofenil)-1-oxo-4-[(piridin-2-ilmetoxi)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]ciclohexanocarboxílico en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 29
A una solución de 1000 mg de (3RS,4RS)-N-[2-amino-2-(hidroxiimino)etoxi]-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino] ciclohexil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 26 ml de dicloroetano se le añadieron 10 gota a gota 0,4 ml de piridina, y después se añadieron gota a gota a la misma 0,23 ml de cloro(oxo)acetato de metilo en refrigeración con hielo, seguido de agitación a 0 ºC durante 10 minutos, a temperatura ambiente durante 20 minutos y a 80 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 M y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 15 (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 670 mg de 3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metilo en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
Ejemplo 30
A 400 mg de ácido (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-20 tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico se le añadieron 8 ml de DMF, 243 mg de O-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo oxi)bencil]hidroxilamina, 159 mg de HOBt y 243 mg de WSC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se añadió con acetato de etilo y agua para llevar a cabo una operación de separación líquida, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporó a presión 25 reducida. Al residuo se le añadió metanol, y se añadió gota a gota al mismo ácido clorhídrico concentrado en refrigeración con hielo, seguido de agitación en refrigeración con hielo durante 1 hora. El cristal precipitado se recogió por filtración para obtener 275 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-[(3-hidroxibencil)oxi]-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal de color blanco.
Ejemplo 31 30
A una solución de 323 mg de (3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)macetato de etilo en 6,5 ml de metanol se le añadieron 66 mg de carbonato potásico, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo, seguido de lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El 35 residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) y después se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 157 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-{[5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi}-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal de color blanco.
Ejemplo 32 (no forma parte de la invención) 40
Mediante condensación de ácido 4-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)butanoico y etilamina usando WSC y HOBt según el Ejemplo 1, se obtuvo (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(etilamino)-4-oxobutil]-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 33 (no forma parte de la invención) 45
Mediante condensación de ácido 3,4-trans-2-ciclopentil-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico y bencilamina usando WSC y HOBt según el Ejemplo 1, se obtuvo 3,4-trans-3-bencilcarbamoil-2-ciclopentil-1-oxo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 34 (no forma parte de la invención)
Mediante condensación de ácido cis-4-[3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-3,4-dihidroiso- 50 quinolin-2(1H)-il]ciclohexanocarboxílico y 1-metilpiperazina usando WSC y HOBt según el Ejemplo 1, se obtuvo 3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-2-{cis-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]ciclohexil}-1-oxo-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 35
Mediante condensación de (3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-aminociclohexil]-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y ácido hidroxiacético usando WSC y HOBt según el Ejemplo 1, se obtuvo (3RS,4RS)-N-(benciloxi)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-(glicoloilamino)ciclohexil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahi- droisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro. 5
Ejemplo 36 (no forma parte de la invención)
Mediante tratamiento de 3,4-trans-2-ciclopentil-3-(3-piridinil)-1-oxo-N-feniletil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida con ácido m-cloroperbenzoico según el Ejemplo 3, se obtuvo 3,4-trans-2-ciclopentil-3-(1-oxidopiridin-3-il)-1-oxo-N-feniletil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 37 (no forma parte de la invención) 10
Mediante tratamiento de 3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-N-feniletil-2-[2-(3-piridinilo)etil]-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-4-carboxamida con ácido m-cloroperbenzoico según el Ejemplo 3, se obtuvo 3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-N-feniletil-2-[2-(1-oxidopiridin-3-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 38 (no forma parte de la invención) 15
Mediante tratamiento de 4-{3,4-trans-2-ciclopentil-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}benzoato de metilo con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico según el Ejemplo 4, se obtuvo ácido 4-{3,4-trans-2-ciclopentil-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}benzoico en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 39 (no forma parte de la invención) 20
Mediante tratamiento de 4-{3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}propanoato de etilo con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico según el Ejemplo 4, se obtuvo ácido 4-{3,4-trans-3-(2,4-diclorofenil)-1-oxo-4-[(2-feniletil)carbamoil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}propanoico en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 40 25
Mediante tratamiento de ácido 4-{[({[(3RS,4RS)-trans-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-trans-2-hidroxiciclohexil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}benzoico con CDI y después con borohidruro sódico según el Ejemplo 7, se obtuvo (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-1,2-trans-2-hidroxiciclohexil]-N-{[4-(hidroximetil)bencil]oxi}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 41 30
A un líquido mezcla de 400 mg de (3RS,4RS)-N-[2-amino-2-(hidroxiimino)etoxi]-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida y 40 ml de acetonitrilo se le añadieron 108 mg de CDI y 0,4 ml de DBU en refrigeración con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de la concentración de la solución de reacción, se añadieron a la misma acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, seguido de extracción. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y 35 después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) y se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 40 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-[(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 42 40
A una mezcla de 300 mg de ácido (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico y 6 ml de DMF se le añadieron dihidrocloruro de acetato de {5-[(aminooxi)metil]pirazin-2-il}metilo, 0,16 ml de trietilamina, 119 mg de HOBt y 200 mg de WSC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato 45 sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadieron 4,5 ml de metanol y 2,4 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, seguido de agitación a 0 ºC durante 2 horas y después se añadió a la misma ácido clorhídrico 1 M para la neutralización. Se añadió cloroformo a la misma para la extracción, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 50 cloroformo-metanol) y después se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 73 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-{[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]metoxi}-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal incoloro.
Ejemplo 43
A una solución de 350 mg de (3RS,4RS)-N-[2-amino-2-(hidroxiimino)etoxi]-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 9,2 ml de dicloroetano se le añadieron gota a gota 0,15 ml de piridina. A la solución de reacción se le añadieron gota a gota 0,095 ml de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo en refrigeración con hielo, seguido de 10 minutos a 0 ºC, 20 minutos a temperatura ambiente y 5 después calentamiento a reflujo durante 8 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y acetato de etilo se añadió a la misma, seguido de lavado con ácido clorhídrico 0,1 M y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 323 mg de (3-{[({[(3RS,4RS-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(mesil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-10 il]carbonil}amino)oxi]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)macetato de etilo.
Ejemplo 44
A una solución de 600 mg de 5-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}tiofen-3-carboxilato de metilo en 40 ml de THF se le añadió 45 mg de hidruro de litio y aluminio a -78 ºC. La solución se calentó a 0 ºC, seguido de agitación durante 3 15 horas. Se añadió sulfato sódico decahidratado a la misma, seguido de agitación durante 1 hora. Después de la retirada del sulfato sódico por filtración, la fase orgánica se secó añadiendo sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 162 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-{[4-(hidroximetil)-2-tienil]metoxi}-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un 20 sólido de color blanco.
Ejemplo 45
A una solución de 500 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-6-nitro-l-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 10 ml de metanol-dioxano(1:1) se le añadieron 500 mg de níquel Raney, seguido de agitación durante 30 minutos en una atmósfera de hidrógeno. El 25 catalizador se retiró por filtración y el disolvente se concentró a presión reducida para obtener 300 mg de (3RS,4RS)-6-amino-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil-1-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un sólido de color negro.
Ejemplo 46
A una solución de 300 mg de (3RS,4RS)-6-amino-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-30 1-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida, 213 mg de formaldehído y 11 mg de ácido sulfúrico en 5 ml de THF se le añadieron 125 mg de borohidruro sódico a 0 ºC, seguido de agitación durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. La solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetonitrilo-agua) para obtener 10 mg de 35 (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-6-(dimetilamino)-2-{(1R,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 47
Una solución de 343 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-(2-hidrazino-2-oxoetoxi)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 6,9 ml de THF se enfrió a 0 ºC, 40 y se añadieron a la misma 116 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y 0,12 ml de trietilamina, seguido de agitación a 0 ºC durante 2 horas y después agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió a la misma ácido clorhídrico 0,1 M, seguido de la extracción con acetato de etilo. La solución se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para obtener 221 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-45 [(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-N-[(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal en polvo de color blanco.
Ejemplo 48 (no forma parte de la invención)
A un líquido mezcla de 420 mg de ({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)etil]piridin-2-il}oxi)acetato de 50 bencilo, 5 ml de DMF y 5 ml de etanol se le añadieron 84 mg de paladio al 5 %/carbono, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos en una atmósfera de hidrógeno. Después de la separación del paladio/carbono por filtración, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 78 mg de ácido ({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)etil]piridin-2-55 il}oxi)acético en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 49 (no forma parte de la invención)
Una solución de 480 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 4,8 ml de diclorometano se enfrió a 0 ºC, se añadieron 4,5 mg de DMAP y 0,13 ml de piridina y después se añadieron gota a gota 0,7 ml de acético anhídrido, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le 5 añadió agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener acetato de (6-{[(acetil{[3-(2,4-diclorofenil)-2-{2-[(metilsulfonil) amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}piridin-2-il)etilo.
Ejemplo 50 (no forma parte de la invención) 10
Una solución de 714 mg de (3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-N-{1-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]etil}-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 14,3 ml de cloroformo se enfrió a 0 ºC, y se añadieron a la misma 0,23 ml de trietilamina, 0,16 ml de anhídrido acético y 6,8 mg de DMAP en este orden, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron a la misma acetato de etilo-agua para separación líquida, seguido de lavado con una 15 solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener acetato de {6-[1-({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin -4-il]carbonil}amino)etil]piridin-2-il}etilo.
Ejemplo 51 (no forma parte de la invención) 20
A 591 mg de ácido [({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]acético se le añadieron 8 ml de DMF, 200 mg de hidrazinacarboxilato de terc-butilo, 205 mg de HOBt y 388 mg de hidrocloruro de WSC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la misma para llevar a cabo una operación de separación líquida. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución 25 acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó a presión reducida. Se añadieron a la misma 7,7 ml de diclorometano, seguido de refrigeración a 0 ºC, y se añadieron a la misma 1,2 ml de ácido trifluoroacético, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) y se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 417 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-(2-hidrazino-2-oxoetoxi)-2-{(1SR,2SR)-2-30 [(metilsulfonil)amino]ciclohexil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un cristal en polvo de color blanco.
Ejemplo 52
Una solución de 153 mg de benzoato de (6-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil) amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}-1-oxidopiridin-3-il)metilo en 3 ml de 35 etanol se enfrió a 0 ºC, y se añadieron a la misma 32 mg de hidróxido sódico, seguido de agitación a 0 ºC durante 2 horas. La solución se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M y se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloroformo para la separación líquida. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 24 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-{[5-40 (hidroximetil)-1-oxidopiridin-2-il]metoxi}-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolin-4-carboxamida.
Ejemplo 53 (no forma parte de la invención)
A una solución de 700 mg de ácido (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxílico, 351 mg de 1-fenilmetanosulfonamida y 334 mg de DMAP en 10,5 ml 45 de DMF se le añadieron 525 mg de WSC/hidrocloruro, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió a la misma ácido clorhídrico 0,1 M, seguido de la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) y después se añadieron a la misma acetato de etilo y una solución acuosa saturada de 50 hidrogenocarbonato sódico para la separación líquida. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se añadieron a la misma acetato de etilo y éter diisopropílico y el sólido precipitado se recogió por filtración para obtener 33 mg de (3RS,4RS)-N-(bencilsulfonil)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un sólido incoloro. 55
Ejemplo 54
A una solución de 566 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-[(2,2-dimetil-4H-[1.3]dioxino[5,4-b]piridin-6-il)metoxi]-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 11,3 ml de THF se le añadieron 3,2 ml de ácido clorhídrico 1 M, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 1,6 ml más de ácido clorhídrico 1 M, seguido de agitación durante 2 días. La solución se neutralizó con 5 una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) y se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener 196 mg de rel-(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-N-{[5-hidroxi-6-(hidroximetil)piridin-2-il]metoxi}-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un 10 cristal de color blanco.
Ejemplo 55
A una solución de 433 mg de acetato de 6-{[(acetil{[3-(2,4-diclorofenil)-2-{2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}-1-oxidopiridin-2-il)etilo en 8,7 ml de metanol se le añadieron 160 mg de carbonato potásico, seguido de agitación. La solución se añadió con ácido clorhídrico 1 M y 15 después con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol). Se añadieron a la misma acetato de etilo, etanol y éter diisopropílico para la solidificación para obtener 164 mg de 3-(2,4-diclorofenil)-N-{[6-(hidroximetil)-1-oxidopiridin-2-il]metoxi}-2-{2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en 20 forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 56 (no forma parte de la invención)
A una solución de 777 mg de acetato de {6-[1-({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)etil]-1-oxidopiridin-2-il}etilo en 17 ml de metanol se le añadieron 0,21 ml de hidrazina monohidrato, seguido de agitación durante una semana. Se 25 añadió a la misma acetato de etilo, seguido de agitación durante un tiempo y concentración, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol). Se usaron acetato de etilo y éter diisopropílico para hacer un polvo, obteniendo de ese modo 501 mg de (3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-N-{1-[6-(hidroximetil)-1-oxidopiridin-2-il]etil}-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un sólido incoloro. 30
Ejemplo 57
Una mezcla de 590 mg de ácido 3-{[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il]carbonil}amino)oxi]metil}benzoico, 217 mg de CDI y 9 ml de DMF se agitó a 50 ºC durante 1 hora, y después se añadieron a la misma 241 mg de carbonato de guanidina, seguido de agitación a la misma temperatura durante 3 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y después el disolvente se evaporó a 35 presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa saturada al 5 % de hidrogenocarbonato sódico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) y se recristalizó a partir de acetonitrilo para obtener 348 mg de (3RS,4RS)-N-({3-[(diaminometileno)carbamoil]bencil}oxi)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1SR,2SR)-40 2-[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 58 (no forma parte de la invención)
A una mezcla de 990 mg de (3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-hidroxiciclohexil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il}carbonil)amino]etil}fenilo)acetato 4-metoxibencilo y 10 ml de cloruro de etileno se le añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 4 horas. La solución 45 de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 20 ml de metanol, y se añadieron al mismo 20 ml de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M. El producto se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La fase 50 orgánica se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 339 mg de ácido (3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-hidroxiciclohexil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il}carbonil)amino]etil}fenilo)acético en forma de un sólido incoloro.
Ejemplo 59 (no forma parte de la invención) 55
A una mezcla de 980 mg de (3RS,4RS)-3-(2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-hidroxiciclohexil]-N-[2-(3-hidroxifenilo)etil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida, 1160 mg de trifenilfosfina, 1080 mg de (2R)-2-
hidroxipropanato de terc-butilo y 30 ml de THF, se le añadieron 770 mg de azodicarboxilato de dietilo a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada al 5 % de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol) para obtener 1460 mg de (2S)-2-(3-{2-[({(3RS,4RS)-3-5 (2,4-diclorofenil)-2-[(1SR,2SR)-2-hidroxiciclohexil]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il}carbonil)amino]etil}fenoxi) propanato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo.
Los compuestos de los Ejemplos 60 a 899 como se muestran en las Tablas a continuación se prepararon de la misma manera que en los métodos de los Ejemplos 1 a 59, usando cada uno de los correspondientes materiales de partida. Las estructuras de cada uno de los Compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas 70 a 275, y los 10 procesos de producción y los datos fisicoquímicos de cada uno de los Compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas 276 a 300.
Además, las estructuras de los otros compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 301 a 302. Estos pueden sintetizarse fácilmente usando los procesos de producción como se han descrito anteriormente, los métodos descritos en los Ejemplos, métodos obvios para un experto en la materia o métodos modificados de los 15 mismos.
Los compuestos descritos en los ejemplos que no son parte de la invención se marcan en las siguientes tablas 70 a 275 y 301 y 302 con quot;N.ºquot;. Tales marcas no se hicieron en las tablas 276 a 300.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto que no es parte de la invención pueden ser parte de la invención ellas mismas según una realización adicional de la invención. En esta situación los compuestos en los 20 ejemplos se marcan con el símbolo adicional quot;*quot; además del marcado quot;N.ºquot;.
[Tabla 14]
Ejp.
Sin. Estructura Datos Nota
P34 IEN+:471
P34 IEN+:456
34-2
P34 IEN-:434 mezcla racémica
Ejp.
Sin. Estructura Datos Nota
34-1
P34 IEN-:434 mezcla racémica
P34 IEN+:430
[Tabla 15]
P34 IEN+:462
P34 IEN+:430
P34 IEN+:456
P34 IEN+:462
33-1
P33 IEN+:404 mezcla racémica
[Tabla 16]
33-2
P33 IEN+:404 mezcla racémica
P34 IEN+:471
P33 FAB+: 532 mezcla racémica
P30 IEN+: 214
P18 FAB+: 372
P31 IEN+: 244
P31 IEN+: 244
[Tabla 17]
P31 IEN+: 276
P31 FAB+: 340
P37 IEN+: 553 mezcla racémica
P5 FAB+: 244
P17 P14 FAB+: 313
P14 FAB+: 318
P42 FAB+: 340
[Tabla 18]
P42 FAB+: 340
P14 IEN+: 330
P14 FAB+: 332
P14 FAB+: 280
P14 FAB+: 257
P14 FAB+: 279
P14 FAB+: 246
P14 FAB+: 332
[Tabla 19]
P14 FAB+: 487
P14 FAB+: 285
P14 FAB+: 376
P42 FAB+: 368
P14 FAB+: 326
P14 FAB+: 273
P14 IEN+: 342
[Tabla 20]
P14 IEN+: 342
P42 FAB+: 454
P14 FAB+: 368
P42 FAB+: 384
P42 FAB+: 354
P14 EI+:238
P42 FAB+: 326
[Tabla 21]
P14 EI+: 247
P42 FAB+: 273
P14 FAB+: 260
P14 IEN+: 330
P14 IEN+: 280
P14 FAB+: 298
P14 FAB+: 260
P14 FAB+: 260
[Tabla 22]
P14 FAB+: 269
P14 IEN+: 318
P14 IEN+: 330
P25 FAB+: 344 mezcla racémica
P15 FAB+: 263
P43 FAB+: 263
IEN+: 309
[Tabla 23]
FAB+: 503 mezcla racémica
P34 FAB+: 539 mezcla racémica
P34 IEN+: 433
P34 FAB+: 463 mezcla racémica
P34 FAB+: 451 mezcla racémica
P34 FAB+: 447 mezcla racémica
[Tabla 24]
P34 IEN+: 463 mezcla racémica
P34 IEN+: 463 mezcla racémica
P34 FAB+: 451 mezcla racémica
P34 IEN+: 465 mezcla racémica
P33 FAB+: 491
P33 FAB+: 488 1',2'-trans
[Tabla 25]
P33 FAB+: 562 1',2'-trans
P33 FAB+: 462 1',2'-trans
P33 FAB+: 405
P35 IEN+: 491 mezcla racémica
P34 P35 IEN+: 445 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla diastereómera
P35 IEN+: 461 mezcla racémica
[Tabla 26]
P35 IEN+: 461
P11 CI+: 210
P17 EI+: 190
P20 CI+: 365
P19 EI+: 292
P4 CI+: 228
P21 CI+: 221
P36 FAB+: 569 mezcla racémica
[Tabla 27]
P36 FAB+: 557 mezcla racémica
P36 FAB+: 557 mezcla racémica
P34 P35 P36 FAB+: 569 mezcla racémica
P34 P35 P36 FAB+: 569 mezcla racémica
[Tabla 28]
P34 P35 P36 FAB+: 539 mezcla racémica
P34 P35 P36 FAB+: 539 mezcla racémica
P36 IEN+: 553 mezcla racémica
P36 FAB+: 569 mezcla racémica
P36 IEN+: 569 mezcla racémica
[Tabla 29]
P34 P35 P36 IEN+: 535 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P34 P35 P36 FAB+: 529 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P34 P35 P36 FAB+: 513 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P36 IEN+: 523 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
[Tabla 30]
P36 IEN+: 523 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P35 P36 IEN+: 530 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P34 P35 P36 FAB+: 507 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P36 IEN+: 316
P36 IEN+: 519 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, menos polar
[Tabla 31]
P36 IEN+: 519 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, más polar
P36 IEN+: 499 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, menos polar
P36 IEN+: 499 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, más polar
P36 IEN+: 539 mezcla racémica
[Tabla 32]
P36 IEN+: 539
P22 FAB+: 331
P22 FAB+: 279
P22 FAB-: 209
P22 FAB+: 293
P34 FAB+: 426 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, menos polar
[Tabla 33]
P34 FAB+: 426 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, más polar
P34 FAB+: 434 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, menos polar
P34 FAB+: 434 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, más polar
P34 FAB+: 486
P34 IEN+: 424 1',2'-trans, 3,4-trans,
P34 IEN+: 511 3,4-trans, mezcla diasteréomera
[Tabla 34]
P34 FAB+: 497 mezcla racémica
P34 IEN-: 485 3,4-trans, mezcla diasteréomera
P34 IEN-: 485 3,4-trans, mezcla diasteréomera
P34 FAB+: 533 3,4-trans, mezcla diasteréomera
P34 IEN+: 422 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, más polar
[Tabla 35]
P34 IEN+: 422 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, menos polar
P34 FAB+: 486
P34 FAB+: 394 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, menos polar
P34 FAB+: 394 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica, más polar
P34 FAB-: 531 mezcla racémica
[Tabla 36]
P34 P35 P36 P38 IEN+: 461 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P38 IEN+: 512 mezcla racémica
P38 IEN+: 502 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P38 IEN+: 511
[Tabla 37]
P38 FAB+: 541 mezcla racémica
P38 FAB+: 541 mezcla racémica
P38 IEN+: 475 mezcla racémica
P38 FAB+: 541 mezcla racémica
[Tabla 38]
P38 IEN+: 541 mezcla racémica
P38 IEN+: 485 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P38 IEN+: 501 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P38 IEN+: 479 1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
P38 FAB+: 541 mezcla racémica
[Tabla 39]
P34 P35 P36 P38 IEN-: 617 mezcla racémica
P38 FAB+: 529 mezcla racémica
P38 FAB+: 529 mezcla racémica
P38 FAB+: 511
P38 FAB+: 511
[Tabla 40]
P38 FAB+: 525 mezcla racémica
P1 IEN-: 285
P7 CI+: 183
P39 IEN+: 177
P39 EI+: 180
P39 FAB+: 269
P23 FAB+: 215
P23 EI+: 251
[Tabla 41]
P27 FAB+: 303
P16 EI+: 172
P16 EI+:222
P16 FAB+: 267
P16 FAB+: 209
P16 FAB-: 307
P16 IEN+: 261 [M+Na]
P16 IEN+: 239
[Tabla 42]
P24 EI+: 237
P24 EI+:237
P2 IEN+: 225
P12 EI+: 181
P8 FAB+: 342
P8 FAB+: 298
P8 FAB+: 271
P8 APCI+: 384
[Tabla 43]
P8 IEN+: 384
P8 IEN+: 412
P8 FAB+: 356
P8 IEN-: 368
P56 P8 FAB+: 383
P8 IEN+: 370
P40 CI+:139
[Tabla 44]
P40 FAB+: 210
P8 P40 CI+: 140
P8 P40 FAB+: 198
P40 FAB+: 141
P8 P40 FAB+: 259
P40 FAB+: 196
P40 FAB+: 155
P8 P40 FAB+: 164
P40 FAB+: 210
P8 P40 FAB+: 126
[Tabla 45]
P26 FAB+: 244 mezcla racémica
P25 P26 FAB+: 244 mezcla racémica
P26 IEN+: 179
P26 FAB+: 172
P26 FAB+: 193
P41 FAB+: 128
P28 FAB+: 169
P3 CI+: 265
P40 FAB+: 202
[Tabla 46]
P40 FAB+: 183
P40 EI+: 148
P14 P9 FAB+: 155
P9 CI+: 212
P9 CI+: 168
P40 IEN+: 168
P40 FAB+: 150
P9 EI+: 126
P9 CI+:130
P8 P9 CI+: 145
P8 P9 EI+:138
[Tabla 47]
P9 EI+: 253
P9 CI+: 238
P9 EI+: 223
P9 FAB+: 324
P9 CI+: 196
P9 CI+: 212
P9 FAB+: 357
P9 CI+: 143
[Tabla 48]
P9 FAB+: 202
P9 CI+:130
P9 CI+: 143
P9 FAB+: 238
P14 P40 FAB+: 196
P9 CI+: 231
P8 P9 CI+: 180
P9 CI+: 212
P9 CI+: 130
P9 CI+:130
P9 EI+: 115
[Tabla 49]
P40 FAB+: 188
P9 IEN+: 254
P9 IEN+: 254
P9 IEN+: 282
P9 CI+: 226
P9 IEN+: 254
P9 IEN+: 240
P9 IEN+: 200
[Tabla 50]
P9 IEN+: 200
P9 IEN+: 200
P9 IEN+: 150
P9 IEN+: 240
P32 EI+: 152
P32 IEN+: 114
P32 IEN+: 146
P32 IEN+: 211
P13 FAB+: 141
P29 FAB+: 139
[Tabla 51]
P10 FAB+: 196
P6 IEN-: 242
P33 IEN+: 478 mezcla racémica
P35 P36 IEN+: 584 mezcla racémica
P42 FAB+: 454
P38 IEN+: 556 mezcla racémica
[Tabla 52]
P33 IEN+: 464
P42 FAB+: 261
P9 FAB+: 324
P35 P36 IEN+: 569
P55 IEN+: 342
[Tabla 53]
P8 IEN+: 342
P9 P40 FAB+: 131
P9 IEN+: 254
P32 IEN+: 212
P51 P40 IEN+: 123
P14 IEN+: 303
P8 IEN+: 333
[Tabla 54]
P57 FAB+: 240
P9 IEN+: 173
P38 EI+: 186
P52 EI+: 165
P60 CI+: 243
P9 FAB+: 203
P62 IEN+: 369
P32 IEN+: 212
[Tabla 55]
IEN-:327
P8 P9 FAB+: 203
P8 P9 FAB+: 181
P19 CI+: 321
P8 IEN+: 310
P26 FAB+: 229
P14 IEN+: 402
P9 CI+: 274
P9 FAB+: 180
[Tabla 56]
FAB-: 341
P26 FAB+: 243
P16 IEN+: 170
P8 P9 RMN1: 2,50 (2H, s), 4,50 (3H, s), 6,00 (2H, s), 6,13-6,16 (1H, m), 6,71-6,73 (1H, m), 11,84 (1H, s)
P62 IEN+: 269
IEN+: 603 mezcla racémica
[Tabla 57]
P44 IEN+: 565 mezcla racémica
P58 EI+: 252
P32 IEN+: 239
P62 FAB+: 381
P8 FAB+: 341
P9 CI+: 211
[Tabla 58]
P32 IEN+: 252
P4 FAB+: 245
P8 FAB+: 390
P9 FAB+: 260
53-1
P53 CI+: 182
53-2
P53 EI+: 180
P14 IEN+: 316
[Tabla 59]
P48 CI+: 268
P23 FAB+: 272
P50 FAB+: 266
P12 FAB+: 244
P4 FAB+: 328
P63 FAB+: 244
P14 IEN+: 332
[Tabla 60]
P8 P9 P40 IEN+: 259
P14 FAB+: 420
P9 CI+: 290
P48 FAB+: 268
P14 P9 CI+: 274
P23 EI+: 271
P61 FAB+: 167
P19 CI+: 275, 277
[Tabla 61]
P16 P8 P9 IEN+: 216
P46 IEN+: 171
P51 CI+: 153
P48 IEN-: 222
P55 IEN-: 222
P32 APCI+: 213
P8 IEN+: 316
P47 APCI+: 169
P9 IEN+: 186
[Tabla 62]
P19 APCI+: 279
P30 FAB+: 239
P55 FAB+: 343
P23 IEN+: 228
P57 IEN+: 387
P16 FAB+: 171
P32 IEN+: 214
P61 P51 EI+: 152
[Tabla 63]
P61 EI+: 249
P26 IEN+: 287
P48 IEN+: 214
P8 APCI-: 314
P51 FAB+: 236
P16 FAB-: 199
P56 FAB+: 386
[Tabla 64]
P26 IEN+: 286
P61 P51 CI+: 222
P54 FAB+: 139
P8 RMN1: 1,19 (3H,t,J= 9,0 Hz), 3,90 (2H, s), 4,10 (2H, c, J = 9,0 Hz), 5,27 (2H, s), 6,87 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,82-7,93 (4H, m)
P48 CI+: 218
P23 EI+: 221
[Tabla 65]
P61 P51 FAB+: 252
P36 IEN+: 506 mezcla racémica
P38 IEN+: 478 mezcla racémica
P49 CI+: 184
P61 P51 FAB+: 195
[Tabla 66]
P56 IEN+: 248
P59 IEN+: 300
P56 EI+: 264
P61 P51 CI+: 266
P23 IEN+: 296
P45 RMN1: 5,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,79 (1H, d, J = 13,3 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 13,3, 8,2 Hz), 8,07 (1H, s), 8,25 (1 H, s), 9,92 (1H, s)
[Tabla 67]
P8 RMN1: 3,92 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,35 (1 H, d, J = 3,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,82-7,88 (4H, m)
P16 P8 RMN1: 5,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,62 (2H, d, J = 13,2 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 13,2, 8,1 Hz), 7,50 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,83-7,89 (4H, m)
P33 P34 IEN+: 450 mezcla racémica
P9 IEN+: 152
P48 IEN+: 224
[Tabla 68]
P8 P9 RMN1: 3,38-3,52 (2H, m), 4,48-4,55 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,66-4,71 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,08 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,22 (1H, s)
P23 IEN+: 228
P33 P34 IEN-: 480 diastereómero de Ejp. 364, mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
P33 P34 IEN+: 482 diastereómero de Ejp. 363, mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
P33 P34 IEN-: 480 diastereómero de Ejp. 366, mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
[Tabla 69]
P33 P34 IEN+: 482 diastereómero de Ejp. 365, mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
P33 P34 IEN+: 486
P33 P34 IEN+: 511 mezcla racémica
P60 EI+: 182
P19 EI+: 260, 262
P48 IEN-: 206
P23 IEN+: 212
[Tabla 70]
Ej.
Estructura Nota
N.º 60
N.º 61
N.º 62
N.º 63
mezcla racémica
N.º 64
[Tabla 71]
N.º 65
N.º 66
mezcla racémica
N.º 67
mezcla racémica
N.º 68
N.º 69
mezcla racémica
[Tabla 72]
N.º 70
mezcla racémica
N.º 71
N.º 72
mezcla racémica
N.º 73
mezcla racémica
N.º 74
mezcla racémica
[Tabla 73]
N.º 75
mezcla racémica
N.º 1
mezcla racémica
N.º 76
mezcla racémica
N.º 77
mezcla racémica
N.º 78
[Tabla 74]
N.º 3
mezcla racémica
N.º 79
mezcla racémica
N.º 80
mezcla racémica
N.º 81
N.º 82
mezcla racémica
[Tabla 75]
N.º 83
mezcla racémica
N.º 84
mezcla racémica
N.º 85
mezcla racémica
N.º 86
mezcla racémica
N.º 37
mezcla racémica
[Tabla 76]
N.º 87
N.º 88
mezcla racémica
N.º 89
mezcla racémica
N.º 90
N.º 91
mezcla racémica
[Tabla 77]
N.º 92
mezcla racémica
N.º 93
mezcla racémica
N.º 94
N.º 95
mezcla racémica
N.º 96
mezcla racémica
N.º 97
mezcla racémica
[Tabla 78]
N.º 98
mezcla racémica
N.º 99
mezcla racémica
N.º 100
mezcla racémica
N.º 101
mezcla racémica
N.º 102
N.º 103
mezcla racémica
[Tabla 79]
N.º 104
mezcla racémica
N.º 105
mezcla racémica
N.º 106
mezcla racémica
N.º 107
mezcla racémica
N.º 108
N.º 2
mezcla racémica
[Tabla 80]
N.º 109
mezcla racémica
N.º 39
mezcla racémica
N.º 110
mezcla racémica
N.º 111
mezcla racémica
N.º 4
mezcla racémica
[Tabla 81]
N.º 112
N.º 113
mezcla racémica
N.º 114
mezcla racémica
N.º 115
mezcla racémica
N.º 116
mezcla racémica
N.º 117
mezcla racémica
[Tabla 82]
N.º 118
N.º 119
mezcla racémica
N.º 120
mezcla racémica
N.º 121
mezcla racémica
N.º 122
mezcla racémica
N.º 123
mezcla racémica
[Tabla 83]
N.º 124
mezcla racémica
N.º 36
mezcla racémica
N.º 125
mezcla racémica
N.º 126
mezcla racémica
N.º 127
mezcla racémica
N.º 38
mezcla racémica
[Tabla 84]
N.º 128
mezcla racémica
N.º 7
mezcla racémica
N.º 129
mezcla racémica
N.º 130
mezcla racémica
N.º 10
mezcla racémica
[Tabla 85]
N.º 131
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 133
mezcla racémica
N.º 134
mezcla racémica
[Tabla 86]
N.º 135
mezcla racémica
N.º 136
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 87]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 88]
N.º 143
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 145
3,4-trans, mezcla diasteréomera
N.º 146
mezcla racémica
[Tabla 89]
N.º 9
mezcla racémica
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 149, más polar
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 148, más polar
[Tabla 90]
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 151 *
N.º 152
mezcla racémica
N.º 153
mezcla racémica
[Tabla 91]
N.º 158
1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla diasteréomera
[Tabla 92]
N.º 159
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 160, menos polar
N.º 160
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 159, más polar
N.º 161
mezcla racémica
N.º 162
mezcla racémica
N.º 163
mezcla racémica
[Tabla 93]
N.º 164
mezcla racémica
N.º 165
mezcla racémica
N.º 166
mezcla racémica
N.º 167
mezcla racémica
N.º 168
1',2'-cis, 3,4-trans, mezcla racémica
[Tabla 94]
N.º 169
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 171
mezcla racémica
N.º 172
mezcla racémica
N.º 173
mezcla racémica
[Tabla 95]
N.º 174
mezcla racémica
N.º 175
mezcla racémica
N.º 176
mezcla racémica
N.º 177
mezcla racémica
N.º 178
mezcla racémica
[Tabla 96]
N.º 34
mezcla racémica
N.º 179
mezcla racémica
N.º 180
mezcla racémica
N.º 181
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 97]
N.º 183
mezcla racémica
N.º 185 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 186, menos polar
N.º 186 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 185
N.º 187
mezcla racémica
[Tabla 98]
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 190, menos polar
1 ' ,2' -trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 189, más polar
3,4-trans, diastereómero de Ej. 192, menos polar
3,4-trans, diastereómero del Ej. 191, más polar
[Tabla 99]
N.º 193
mezcla racémica
N.º 194
N.º 195
3,4-trans, diastereómero de Ej. 197, menos polar
3,4-trans, diastereómero del Ej. 196, más polar
[Tabla 100]
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 199, menos polar
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 198, más polar
N.º 200 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 201, menos polar
N.º 201 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 200, más polar
N.º 202 *
3,4-trans
[Tabla 101]
N.º 203 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 409
N.º 204 *
mezcla racémica
N.º 205 *
1',2,'-trans, 3,4-trans, mezcla diasteréomera
N.º 206 *
3,4-trans, mezcla diasteréomera
N.º 207 *
3,4-trans, mezcla diasteréomera
[Tabla 102]
N.º 208 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 209
N.º 209 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 208
mezcla racémica
3,4-trans, diastereómero del Ej. 212, menos polar
3,4-trans, diastereómero del Ej. 211, más polar
[Tabla 103]
N.º 213
mezcla racémica
N.º 214
N.º 215
mezcla racémica
N.º 217
mezcla racémica
[Tabla 104]
N.º 218 *
N.º 219 *
N.º 220
3,4-trans
mezcla racémica
3,4-trans, diastereómero del Ej. 223, menos polar
[Tabla 105]
3,4-trans, diastereómero del Ej. 222, más polar
N.º 224
1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 225 *
1',2'-trans, 3,4-trans
mezcla racémica, 1',2'-cis, 3,4-trans
N.º 227
mezcla racémica
[Tabla 106]
N.º 228
mezcla racémica
N.º 229
mezcla racémica
N.º 230
mezcla racémica
N.º 231
mezcla racémica
[Tabla 107]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 108]
N.º 236
N.º 237
N.º 238
mezcla racémica
N.º 239
mezcla racémica
[Tabla 109]
N.º 240
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 242
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 110]
N.º 244
mezcla racémica
N.º 245
mezcla racémica
N.º 246
mezcla racémica
N.º 247
mezcla racémica
[Tabla 111]
N.º 248
mezcla racémica
N.º 249
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 112]
N.º 252
mezcla racémica
N.º 253
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 113]
mezcla racémica
N.º 258
mezcla racémica
N.º 259
mezcla racémica
[Tabla 114]
N.º 260
3,4-trans, mezcla diasteréomera
N.º 261
mezcla racémica
N.º 262
mezcla racémica
N.º 263
mezcla racémica
[Tabla 115]
N.º 264
mezcla racémica
N.º 265 *
3,4-trans, diastereómero del Ej. 266, menos polar
N.º 266 *
3,4-trans, diastereómero del Ej. 265, más polar
N.º 267 *
mezcla racémica
N.º 268
mezcla racémica
[Tabla 116]
N.º 269
mezcla racémica
N.º 270 *
3,4-trans
N.º 271 *
diastereómero del Ej. 275, más polar
N.º 272
mezcla racémica
[Tabla 117]
N.º 273
mezcla racémica
N.º 274
mezcla racémica
diastereómero del Ej. 271, menos polar
N.º 276 *
mezcla racémica
[Tabla 118]
N.º 279
mezcla racémica
N.º 280
mezcla racémica
N.º 281
mezcla racémica
[Tabla 119]
N.º 282
mezcla racémica
N.º 283
mezcla racémica
3,4-trans, mezcla diasteréomera
3,4-trans, mezcla diasteréomera
[Tabla 120]
3,4-trans, mezcla diastereómera
3,4-trans, mezcla diasteréomera
N.º 288 *
1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla diasteréomera
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 290, más polar
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 289, menos polar
[Tabla 121]
mezcla racémica
N.º 292
mezcla racémica
3,4-trans, diastereómero del Ej. 294, menos polar
3,4-trans, diastereómero del Ej. 293, más polar
[Tabla 122]
mezcla racémica
N.º 296 *
3,4-trans
mezcla racémica
N.º 298
mezcla racémica
[Tabla 123]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 306, menos polar
[Tabla 124]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 302, más polar
[Tabla 125]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 126]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 127]
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 317
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 128]
N.º 319
mezcla racémica
N.º 320
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 129]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 130]
mezcla racémica
[Tabla 131]
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 132]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 133]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 342
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 343, menos polar
[Tabla 134]
N.º 343
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 342, más polar
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 135]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 136]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 137]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla diastereómera
[Tabla 138]
N.º 360
mezcla racémica
N.º 361
mezcla racémica
N.º 362
mezcla racémica
[Tabla 139]
N.º 363
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 365
mezcla racémica
N.º 366
mezcla diastereómera
[Tabla 140]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 141]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 374
mezcla racémica
[Tabla 142]
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 377, más polar
mezcla racémica
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 375, menos polar
mezcla racémica
[Tabla 143]
N.º 379
mezcla racémica
N.º 380
mezcla racémica
N.º 381
mezcla racémica
N.º 382
[Tabla 144]
N.º 383
mezcla racémica
N.º 386
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 387, menos polar
[Tabla 145]
N.º 387
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 386, más polar
N.º 388
mezcla racémica
N.º 389
mezcla racémica
N.º 390
mezcla racémica
[Tabla 146]
N.º 391
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 394
mezcla racémica
[Tabla 147]
N.º 395
mezcla racémica
N.º 396
mezcla racémica
N.º 397
mezcla racémica
N.º 398
mezcla racémica
[Tabla 148]
mezcla racémica
N.º 400 *
N.º 401 *
N.º 402 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 404
N.º 403
mezcla racémica
[Tabla 149]
N.º 404 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 402
N.º 405
mezcla racémica
N.º 406 *
mezcla racémica
Tabla 150]
N.º 409 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 203
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 411, menos polar
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 410, más polar
mezcla racémica, 1',2'-cis, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 28
[Tabla 151]
N.º 414 *
1',2'-trans, 3,4-trans
[Tabla 152]
N.º 420
1',2'-cis, 3,4-trans, mezcla racémica, menos polar
N.º 421
1',2'-cis, 3,4-trans, mezcla racémica, más polar
N.º 422
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 153]
mezcla racémica
N.º 425
N.º 427
mezcla racémica
N.º 428
mezcla racémica
[Tabla 154]
N.º 429
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 443, más polar
N.º 430 *
mezcla racémica
N.º 432
mezcla racémica
N.º 433
3,4-trans, mezcla diasteréomera
3,4-trans, mezcla diasteréomera
[Tabla 155]
N.º 435
mezcla racémica
N.º 436
3,4-trans
N.º 437
mezcla racémica
N.º 438 *
1',2'-trans, 3,4-trans
mezcla racémica
[Tabla 156]
N.º 440
1',2'-cis, 3,4-trans, mezcla racémica
N.º 441 *
1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla racémica
N.º 442 *
1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 443
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 429, menos polar
mezcla racémica
[Tabla 157]
N.º 449 *
1',2'-trans, 3,4-trans
[Tabla 158]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 453 *
1',2'-cis, 3,4-trans, mezcla racémica
N.º 454 *
1',2'-cis, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 455
[Tabla 159]
N.º 455 *
1',2'-cis, 3,4-trans, mezcla racémica
N.º 456 *
1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 457 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 456
N.º 458
3,4-trans
N.º 459
compuesto quiral, 3,4-trans
[Tabla 160]
N.º 460
mezcla racémica
N.º 461
mezcla racémica
N.º 462
mezcla 3:1 mezcla racémica
N.º 463
mezcla racémica
[Tabla 161]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 162]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 163]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 475
mezcla racémica
[Tabla 164]
mezcla racémica
N.º 477
mezcla racémica
N.º 478
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 165]
N.º 480
mezcla racémica
N.º 481
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 483
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 166]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 489
mezcla racémica
[Tabla 167]
mezcla racémica
N.º 491
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 168]
N.º 495
mezcla racémica
N.º 496
mezcla racémica
N.º 497
mezcla racémica
N.º 498
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 169]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 503
mezcla racémica
N.º 504
mezcla racémica
[Tabla 170]
mezcla racémica
N.º 506
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 32
mezcla racémica
[Tabla 171]
N.º 508
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 172]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 33
mezcla racémica
N.º 516 *
1',2'-trans, 3,4-trans
[Tabla 173]
N.º 517 *
1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 518 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 519
N.º 519 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 518
N.º 520 *
1',2'-trans, 3,4-trans
[Tabla 174]
N.º 521 *
1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 522 *
1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 523 *
1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 524 *
3,4-trans, mezcla racémica
[Tabla 175]
N.º 525
3,4-trans
N.º 526 *
3,4-trans
mezcla racémica
N.º 527 *
mezcla racémica
[Tabla 176]
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 177]
N.º 532
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 535
mezcla racémica
[Tabla 178]
N.º 536
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 179]
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 180]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 181]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 551 *
mezcla racémica
[Tabla 182]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 183]
N.º 558 *
mezcla racémica
N.º 559
mezcla racémica
[Tabla 184]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 185]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 186]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 187]
N.º 572 *
mezcla racémica
N.º 573 *
3,4-trans mezcla racémica
N.º 574
mezcla racémica
N.º 575 *
mezcla racémica
[Tabla 188]
N.º 576
mezcla racémica
N.º 577
mezcla racémica
N.º 578
3,4-trans
N.º 16 *
mezcla racémica
N.º 15 *
mezcla racémica
[Tabla 189]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 190]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 191]
mezcla racémica
N.º 581 *
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 582, menos polar
N.º 582 *
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 581, más polar
mezcla racémica
[Tabla 192]
N.º 14 *
mezcla racémica
N.º 584 *
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 193]
diastereómero del Ej. 594, menos polar
N.º 588 *
mezcla racémica
[Tabla 194]
N.º 590
mezcla racémica
N.º 591
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 593 *
mezcla racémica
[Tabla 195]
diastereómero del Ej. 587, más polar
N.º 595
mezcla racémica
N.º 596
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 196]
N.º 597
mezcla racémica
N.º 598
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 599
N.º 599
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 598
mezcla racémica
[Tabla 197]
N.º 21
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 27
1',2'-trans, 3,4-trans
[Tabla 198]
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 8
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 604 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 605
[Tabla 199]
N.º 605 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 604
N.º 606 *
N.º 6
mezcla racémica
N.º 607 *
mezcla racémica
[Tabla 200]
mezcla racémica
N.º 608 *
1',2'-trans, 3,4-trans, mezcla diasteréomera
N.º 609
mezcla racémica
N.º 610 *
mezcla racémica
N.º 611 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 616
[Tabla 201]
N.º 612 *
N.º 613 *
N.º 614 *
N.º 615 *
N.º 616 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 611
N.º 617
[Tabla 202]
N.º 618
N.º 619
mezcla racémica
N.º 620
mezcla racémica
N.º 5
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 203]
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 623 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 624
N.º 28 *
1',2'-cis, 3,4-trans
N.º 624 *
1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 623
[Tabla 204]
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 626
mezcla racémica
N.º 627
mezcla racémica
[Tabla 205]
N.º 628
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 630
mezcla racémica
[Tabla 206]
N.º 632
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 634
mezcla racémica
[Tabla 207]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 208]
N.º 26
mezcla racémica
17-N.º 2
mezcla racémica
17-N.º 1
3,4-trans
[Tabla 209]
N.º 640
mezcla racémica
N.º 53
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 210]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 211]
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 646
mezcla racémica
[Tabla 212]
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 213]
mezcla racémica
N.º 652
mezcla racémica
N.º 653
mezcla racémica
[Tabla 214]
N.º 656
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 657, más polar
N.º 657
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 656, menos polar
N.º 51
mezcla racémica
[Tabla 215]
mezcla racémica
N.º 659
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 667, más polar
mezcla racémica
[Tabla 216]
mezcla racémica
N.º 665 *
mezcla racémica
[Tabla 217]
mezcla racémica
N.º 667
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 659, menos más
N.º 668 *
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 218]
mezcla racémica
N.º 670
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 219]
N.º 671
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 673
mezcla racémica
[Tabla 220]
mezcla racémica
N.º 675
mezcla racémica
N.º 676
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 221]
N.º 678
mezcla racémica
N.º 680
mezcla racémica
[Tabla 222]
N.º 682
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 49
mezcla racémica
[Tabla 223]
N.º 685
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 224]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 691
mezcla racémica
[Tabla 225]
N.º 692
mezcla diastereómera, 1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 693
mezcla diastereómera, 1',2'-trans, 3,4-trans
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 226]
mezcla racémica
N.º 696 *
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 227]
N.º 699 *
mezcla racémica
N.º 700
N.º 701
N.º 702
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 228]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 229]
mezcla racémica
N.º 711
mezcla racémica
[Tabla 230]
N.º 712
N.º 713
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 231]
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 232]
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 723
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 724, más polar
[Tabla 233]
N.º 724
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 723, menos polar
mezcla racémica
N.º 726
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 727, menos polar
[Tabla 234]
N.º 727
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 726, más polar
mezcla racémica
N.º 729
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 733, más polar
mezcla racémica
[Tabla 235]
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 733
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 729, menos polar
[Tabla 236]
N.º 734
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 735, más polar
N.º 735
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 734, menos polar
N.º 736
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 738, más polar
[Tabla 237]
N.º 737
compuesto quiral
N.º 738
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 736, menos polar
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 238]
mezcla racémica
N.º 742
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 743, menos polar
N.º 743
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 742, más polar
N.º 744
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 749, menos polar
mezcla racémica
[Tabla 239]
N.º 746
mezcla racémica
N.º 747
mezcla racémica
N.º 748
mezcla racémica
N.º 59
[Tabla 240]
N.º 749
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 744, más polar
N.º 750
mezcla racémica
N.º 751
mezcla diastereómera, 1',2'-trans, 3,4-trans
mezcla racémica
[Tabla 241]
N.º 754
N.º 755
mezcla racémica
N.º 756
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 757, menos polar
N.º 757
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 756, más polar
[Tabla 242]
N.º 758
mezcla racémica
N.º 50
compuesto quiral
N.º 759
N.º 760
[Tabla 243]
N.º 761
N.º 762
N.º 763
mezcla racémica
[Tabla 244]
N.º 765
mezcla racémica
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 245]
mezcla racémica
N.º 770
N.º 771
mezcla racémica
N.º 772
mezcla racémica
[Tabla 246]
N.º 773
N.º 774
mezcla racémica
N.º 775
mezcla racémica
[Tabla 247]
mezcla racémica
N.º 48
mezcla racémica
N.º 778
[Tabla 248]
N.º 780
N.º 782
mezcla racémica
N.º 783
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 784, menos polar
[Tabla 249]
N.º 784
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 783, más polar
N.º 785
N.º 786
N.º 787
compuesto quiral
[Tabla 250]
N.º 788
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 790
N.º 791
N.º 792
[Tabla 251]
mezcla racémica
N.º 794
mezcla diastereómera
N.º 795
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 796, menos polar
[Tabla 252]
N.º 796
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 795, más polar
mezcla racémica
N.º 798
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 799, menos polar
N.º 799
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 798, más polar
[Tabla 253]
N.º 800
mezcla diastereómera
N.º 801
compuesto quiral
N.º 802
mezcla diastereómera
N.º 803
compuesto quiral
[Tabla 254]
mezcla racémica
N.º 805
compuesto quiral
N.º 56
compuesto quiral
mezcla racémica
[Tabla 255]
mezcla racémica
N.º 808
mezcla racémica
N.º 809
mezcla racémica
N.º 810
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 811, menos polar
[Tabla 256]
N.º 811
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 810, más polar
N.º 812
N.º 813
mezcla racémica
N.º 814
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 815, menos polar
[Tabla 257]
N.º 815
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 814, más polar
N.º 816
mezcla racémica
N.º 817
N.º 818
[Tabla 258]
N.º 819
mezcla racémica
N.º 820
mezcla racémica
N.º 821
mezcla racémica
[Tabla 259]
mezcla racémica
N.º 824 *
mezcla racémica
N.º 825 *
mezcla racémica
N.º 826 *
mezcla racémica
[Tabla 260]
N.º 827 *
mezcla racémica
N.º 828
N.º 829
mezcla racémica
N.º 58
Tabla 261]
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans, diastereómero del Ej. 831, más polar
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 832
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 833, menos polar
N.º 833
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 832, más polar
mezcla racémica
[Tabla 262]
N.º 835 *
mezcla diastereómera
mezcla racémica
mezcla racémica
N.º 838
mezcla racémica
N.º 839 *
mezcla racémica
[Tabla 263]
N.º 840 *
mezcla racémica
mezcla diastereómera
mezcla diastereómera
N.º 843
[Tabla 264]
N.º 844
mezcla racémica
N.º 845
N.º 846
mezcla racémica
N.º 847
compuesto quiral, 3,4-trans
N.º 848
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 849, menos polar
[Tabla 265]
N.º 849
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 848, más polar
N.º 850
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 851, menos polar
N.º 851
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 850, más polar
N.º 852
N.º 853
mezcla racémica
[Tabla 266]
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 855, menos polar
compuesto quiral, diastereómero del Ej. 854, más polar
mezcla racémica
N.º 858
mezcla racémica
[Tabla 267]
N.º 859
mezcla racémica
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
mezcla racémica
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 864 *
mezcla racémica
[Tabla 268]
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 866 *
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 872, 1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 867 *
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 868 *
mezcla racémica
N.º 869
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
[Tabla 269]
N.º 870 *
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 863, 1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 872 *
mezcla racémica, diastereómero del Ej. 866, 1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 873 *
mezcla racémica, 1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 874
1',2'-trans, 3,4-trans
[Tabla 270]
N.º 875 *
1',2'-trans, 3,4-trans
N.º 876
N.º 877
N.º 878
mezcla racémica
[Tabla 271]
mezcla racémica
N.º 880
N.º 881
mezcla racémica
N.º 882
mezcla racémica
mezcla racémica
[Tabla 272]
mezcla racémica
N.º 886
N.º 887
mezcla racémica
N.º 888
[Tabla 273]
mezcla racémica
N.º 890
N.º 891
[Tabla 274]
N.º 893
mezcla racémica
N.º 894
mezcla racémica
N.º 895
menos polar, diastereómero del Ej. 896
N.º 896
más polar, diastereómero del Ej. 895
[Tabla 275]
N.º 897
mezcla racémica
N.º 898
mezcla racémica
N.º 899
mezcla racémica
[Tabla 276]
Ej.
Sin. Datos
FAB+: 573
FAB+: 574
FAB+: 559
FAB+: 537
FAB+: 590
FAB+: 548
IEN+ : 537
FAB+: 537
FAB+: 573
FAB+: 544
FAB+: 519
FAB+: 533
FAB+: 508
FAB+: 523
FAB+: 536
FAB+: 564
FAB+: 507
FAB+: 508
FAB+: 521
FAB+: 525
IEN+ : 524
FAB+: 525
FAB+: 503
FAB+: 565
FAB+: 511
FAB+: 467
IEN+ : 499
FAB+: 491
FAB+: 539
FAB+: 560
FAB+: 533
FAB+: 503
FAB+: 511
FAB+: 525
FAB+: 483
[Tabla 277]
FAB+: 513
FAB+: 483
FAB+: 548
FAB+: 522
FAB+: 567
FAB+: 538
FAB+: 475
FAB+: 499
FAB+: 491
FAB+: 499
FAB+: 559
FAB+: 550
FAB+: 524
FAB+: 503
FAB+: 499
FAB+: 497
FAB+: 565
FAB+: 507
FAB+: 497
FAB+: 511
FAB+: 391
FAB+: 431
FAB+: 475
FAB+: 573
FAB+: 488
FAB+: 474
FAB+: 407
FAB+: 420
FAB+: 434
FAB+: 573
FAB+: 514
FAB+: 516
FAB+: 529
FAB+: 440
FAB+: 440
FAB+: 440
[Tabla 278]
FAB+: 456
FAB+: 456
FAB+: 456
FAB+: 497
FAB+: 483
FAB+: 483
FAB+: 393
FAB+: 467
FAB+: 498
FAB+: 604
FAB+: 527
IEN+: 633
IEN+: 617
IEN+: 617
IEN+: 645
IEN+: 617
FAB+: 647
IEN+: 663
IEN+: 647
IEN+: 651
IEN+: 633
IEN+: 633
IEN+: 667
FAB+: 647
IEN+: 655
IEN+: 631
IEN+: 633 RMN1: 1,00-1,90 (7H, m), 2,06-2,23 (1H, m), 2,92 (3H, s), 3,25-3,45 (1H, m), 3,60 (1H, s), 4,12 (1H, s a), 4,90-5,06 (2H, m), 5,21 (1H, s), 6,39 (1H, s a), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04-7,20 (2H, m), 7,27-7,69 (6H, m), 7,87-7,97 (1H, m), 8,29 (1H, d, J = 6,4 Hz), 11,64 (1H, s a)
FAB+: 517
FAB+: 580
FAB+: 580
FAB+: 581
IEN-: 635
FAB+: 550
FAB+: 589
FAB+: 582
FAB+: 561
[Tabla 279]
FAB+: 561
FAB+: 563
FAB+: 563 RMN1: 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,10-3,40 (2H, m), 3,54 (1H, s), 3,99-4,12 (1H, m), 4,34 (1H, s a), 4,46-4,58 (1H, m), 4,80 (2H, s a), 4,90 (1H, s a), 5,75 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,99-7,08 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,51 (6H, m), 7,61 (1H, s), 7,96-8,09 (1H, m), 11,63 (1H, s a)
FAB+: 523
FAB+: 498
FAB+: 498
FAB+: 555
FAB+: 551
FAB+: 552
FAB+: 538
FAB+: 636
FAB+: 579
FAB+: 482
FAB+: 536
FAB+: 510
FAB+: 540
FAB+: 553
FAB+: 578
FAB+: 552
FAB+: 583
FAB+: 565
FAB+: 579
FAB+: 549
FAB+: 538
FAB+: 647
FAB+: 551
FAB+: 664
FAB+: 555
FAB+: 539
FAB+: 555
FAB+: 540
FAB+: 668
FAB+: 668
FAB+: 547
FAB+: 540
FAB+: 505
[Tabla 280]
FAB+: 505
FAB+: 499
FAB+: 499
FAB+: 533
FAB+: 528
IEN+: 528
IEN+: 561
IEN+: 559
FAB+: 505
FAB+: 505
FAB+: 594
FAB+: 594
FAB+: 597
FAB+: 527
IEN+: 534
FAB+: 626
FAB+: 610
FAB+: 610
FAB+: 682
FAB+: 682
FAB+: 539
IEN+: 515
IEN+: 515
FAB+: 533
IEN-: 541
IEN-: 541 RMN1: 1,16 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,54-2,64 (2H, m), 3,09-3,38 (4H, m), 3,77 (1H, s), 3,99-4,11 (1H, m), 4,27-4,37 (1H, m), 4,52 (1H, s a), 5,13 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,70 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11-7,24 (2H, m), 7,36-7,49 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95-8,08 (1H, m), 8,35-8,50 (1H, m), 9,17 (1H, s)
FAB+: 632
FAB+: 533
FAB+: 538
FAB+: 538 RMN1: 1,54-1,71 (1H, m), 1,76-1,90 (1H, m), 1,96-2,21 (2H, m), 3,01-3,24 (2H, m), 3,27-3,40 (1H, m), 3,55 (1H, s a), 3,70 (1H, s), 4,70-4,80 (2H, m), 5,25 (1H, s), 7,10-7,18 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,30-7,47 (7H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82-7,90 (1H, m), 11,34 (1H, s)
[Tabla 281]
FAB+: 610
FAB+: 573
FAB+: 529
IEN-: 527
IEN+: 541
FAB+: 561
FAB+: 616
FAB+: 549
FAB+: 664
FAB+: 679
FAB+: 679
FAB+: 602
IEN+: 680
IEN+: 694
FAB+: 678
IEN+: 674
FAB+: 614
FAB+: 614
FAB+: 693
FAB+: 659
FAB+: 587
FAB+: 694
FAB+: 587
IEN+: 675
FAB+: 670
IEN+: 602
IEN+: 607
IEN+: 672
R38 IEN+: 574
R38 FAB+: 573
FAB+: 567
FAB+: 566
IEN+: 658
IEN+: 658
FAB+: 632
FAB+: 585
FAB+: 584
FAB+: 674
IEN+: 658
[Tabla 282]
FAB+: 630
FAB+: 639
IEN+: 603
FAB+: 600
FAB+: 607
FAB+: 628
FAB+: 616
FAB+: 616
IEN+: 603
IEN+: 631
FAB+: 629
FAB+: 617
FAB+: 577
FAB+: 554
IEN+: 601
FAB+: 601
FAB+: 577
IEN+: 602
IEN+: 539
IEN+: 539
FAB+: 601
IEN+: 554
FAB+: 624
IEN-: 626
FAB+: 582
IEN+: 593
IEN+: 593
FAB+: 592
FAB+: 592
FAB+: 498
FAB+: 530
FAB+: 530
FAB+: 704
FAB+: 502
FAB+: 529
IEN-:527
FAB+: 638
FAB+: 630
FAB+: 633
FAB+: 744
FAB+: 746
[Tabla 283]
IEN+: 718
FAB+: 730
FAB+: 647
IEN+: 633
FAB+: 751
IEN+: 688
IEN+: 647
IEN+: 723
FAB+: 730
FAB+: 652
FAB+: 638
FAB+: 710
IEN+: 849
IEN+: 660
IEN+: 673
FAB+: 647
FAB+: 647
IEN+: 730
IEN+: 656
FAB+: 730
IEN+: 728
IEN+: 618
FAB+: 688
FAB+: 692
FAB+: 704
FAB+: 704
FAB+: 634
FAB+: 702
FAB+: 617
IEN+: 674
FAB+: 680
FAB+: 635
FAB+: 608
IEN+: 688
FAB+: 622
IEN+: 631
FAB+: 617
FAB+: 617
IEN+: 660
FAB+: 635
IEN+: 622
[Tabla 284]
FAB+: 647
FAB+: 563
FAB+: 563
FAB+: 635
IEN+: 660
FAB+: 631
IEN+: 622
IEN+: 647
IEN+: 673
IEN+: 606
FAB+: 620
IEN+: 632
FAB+: 619
IEN-: 568
FAB+: 620
FAB+: 642
FAB+: 622
IEN+: 631
IEN+: 680
IEN+: 565
FAB+: 607
IEN+: 591
IEN+: 642
FAB+: 613
IEN+: 651
FAB+: 657
FAB+: 637
FAB+: 631
IEN+: 637
FAB+: 623
FAB+: 631
IEN+: 618
IEN+: 688
FAB+: 631
FAB+: 601
FAB+: 702
FAB+: 601
IEN+: 647
IEN+: 643
FAB+: 654
IEN+: 602
[Tabla 285]
FAB+: 630
FAB+: 657
FAB+: 587
FAB+: 587
FAB+: 630
FAB+: 630
FAB+: 631
FAB+: 671
IEN+: 679
FAB+: 640
IEN+: 647
FAB+: 608
IEN+: 643
FAB+: 660
IEN+: 602
IEN+: 602
IEN+: 640
IEN+: 641
FAB+: 538
FAB+: 538 RMN1: 1,54-1,71 (1H, m), 1,75-1,89 (1H, m), 1,97-2,21 (2H, m), 2,99-3,25 (2H, m), 3,26-3,41 (1H, m), 3,55 (1H, s a), 3,70 (1H, s), 4,67-4,82 (2H, m), 5,25 (1H, s), 7,10-7,18 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,27-7,40 (7H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,80-7,90 (1H, m), 11,34 (1H, s)
IEN+: 528
FAB+: 547
IEN+: 528
FAB+: 569
FAB+: 582
FAB+: 529
FAB+: 529
FAB+: 527
FAB+: 539
FAB+: 539
IEN-: 593
FAB+: 540
FAB+: 668
FAB+: 540
FAB+: 592
FAB+: 592
[Tabla 286]
FAB+: 592
FAB+: 592
FAB+: 537
FAB+: 537
FAB+: 551
FAB+: 540
FAB+: 539
FAB+: 587
FAB+: 575
FAB+: 566
FAB+: 551
FAB+: 530
FAB+: 510
FAB+: 538
FAB+: 508
FAB+: 608
FAB+: 538
FAB+: 601
FAB+: 587
FAB+: 613
FAB+: 674
FAB+: 539
FAB+: 593
FAB+: 500
FAB+: 499
FAB+: 530
FAB+: 540
FAB+: 530
FAB+: 530
FAB+: 530
FAB+: 530
FAB+: 596
FAB+: 540
IEN+: 515
FAB+: 540
FAB+: 596
IEN+: 595
IEN+: 595
IEN+: 595
IEN+: 595
FAB+: 571
[Tabla 287]
FAB+: 571
FAB+: 538
FAB+: 605
IEN+: 618
IEN+: 606
IEN+: 746
IEN+: 690
IEN+: 703
IEN+: 692
IEN+: 746
IEN+: 732
IEN+: 718
IEN+: 692
IEN+: 692
FAB+: 642
IEN+: 732
IEN+: 606
IEN+: 746
FAB+: 618
IEN+: 638
IEN+: 692
IEN+: 605
FAB+: 543
IEN+: 557
FAB+: 571
FAB+: 674
IEN+: 674
FAB+: 597
FAB+: 553
FAB+: 597
FAB+: 589
FAB+: 576
FAB+: 567
FAB+: 545
FAB+: 546
IEN-: 567
FAB+: 567
FAB+: 567
FAB+: 607
FAB+: 553
IEN+:573
[Tabla 288]
FAB+: 573
IEN+: 592
FAB+: 603
IEN+: 565
FAB+: 565
FAB+: 573
FAB+: 505
IEN+: 557
FAB+: 623
FAB+: 595
IEN+: 659
FAB+: 610
IEN+: 582
IEN+: 596
FAB+: 610
FAB+: 582
FAB+: 596
FAB+: 496
FAB+: 581
FAB+: 567
FAB+: 595
FAB+: 595
FAB+: 611
FAB+: 637
FAB+: 638
FAB+: 650
FAB+: 596
FAB+: 609
IEN-: 627
FAB+: 596
FAB+: 623
IEN+: 674
IEN-: 571 RMN1: 1,19 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,12-3,48 (2H, m), 3,55 (1H, s), 4,01-4,13 (1H, m), 4,28-4,38 (1H, m), 4,47-4,60 (1H, m), 4,80-4,97 (3H, m), 5,73 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01-7,09 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,39-7,69 (5H, m), 7,91-8,08 (3H, m), 11,67 (1H, s), 13,04 (1H, s a)
IEN+: 661
IEN-: 571
FAB+: 644
[Tabla 289]
IEN+: 666
IEN+: 666
IEN+: 665
IEN+: 645
FAB+: 688
IEN+: 688
IEN+: 690
IEN+: 674
IEN+: 674 RMN1: 1,00-2,30 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,07 (1H, s a), 4,74 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,77 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,18 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08-7,11 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43-7,48 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz) 7,93-7,96 (1H, m), 11,42 (1H, s), 12,34 (1H, s a)
FAB+: 71 RMN1: 0,48-0,71(1H, m), 1,01-1,37 (4H, m), 1,40-1,65 (2H, m), 2,46-2,59 (1H, m), 2,78 (3H, s), 3,15-3,50 (2H, m), 4,66-4,84 (3H, m), 5,17 (1H, s),6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02-7,09 (1H, m), 7,12-7,20 (3H, m), 7,27-7,40 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,57 (1H, s a)
IEN+: 718
IEN+: 702
IEN-: 702
FAB+: 638
FAB+: 624
IEN+: 702
IEN+: 676
IEN+: 674
IEN+: 640
IEN+: 678
IEN-: 688
IEN+: 690
FAB+: 660
IEN+: 660
IEN+: 666
FAB+: 620
IEN+: 596
IEN+: 660
FAB+: 583
IEN+: 583
[Tabla 290]
IEN+:660
IEN+: 660
IEN+: 678
FAB+: 678
IEN+: 690
FAB+: 718
IEN+: 647
IEN+: 678
FAB+: 678
FAB+: 592
IEN+: 569
IEN+: 582
IEN+: 602
FAB+: 565
FAB+: 636
FAB+: 573
FAB+: 579
IEN-: 579
IEN+: 716
FAB+: 680
IEN+: 666
IEN+: 700
FAB+: 624
IEN+: 830
FAB+: 617
FAB+: 609
FAB+: 577
FAB+: 577
FAB+: 618
FAB+: 645
FAB+: 576
FAB+: 616
FAB+: 617
IEN+: 617
FAB+: 608
FAB+: 678
IEN+: 617
FAB+: 615
FAB+: 562
FAB+: 630
FAB+: 616
[Tabla 291]
FAB+: 608
FAB+: 580
FAB+: 610
IEN+: 684
FAB+: 592
IEN+: 606
IEN+: 606
IEN+: 608
IEN+: 598
IEN+: 674
IEN+: 737
FAB+: 593
IEN-: 568
FAB+: 569
FAB+: 577
FAB+: 566
FAB+: 540
FAB+: 540
FAB+: 524
FAB+: 564
FAB+: 524
IEN+: 648
FAB+: 638
IEN+: 526
IEN+: 484
FAB+: 538
FAB+: 582
IEN+: 510
IEN+: 510
IEN+: 510
IEN+: 510
FAB+: 582
FAB+: 508
FAB+: 508
FAB+: 536
FAB+: 536
FAB+: 482
FAB+: 538
FAB+: 632
IEN+: 648
FAB+: 568
[Tabla 292]
FAB+: 568
FAB+: 568
IEN+: 607
IEN+: 632
FAB+: 674
IEN+: 672
IEN+: 688
FAB+: 654
FAB+: 674
IEN+: 690
IEN+: 584
IEN+: 613
IEN+: 690
IEN+: 647
IEN+: 632
FAB+: 690
IEN+: 633
FAB+: 690
FAB+: 526
17-2
FAB+: 568
17-1
FAB+: 550
IEN+: 724
IEN+: 780
IEN+: 650
IEN+: 664
IEN+: 648
IEN+: 662
IEN+: 632
IEN+: 676
IEN+: 623
IEN+: 748
IEN+: 704
IEN+: 688
FAB+: 676
IEN+: 690
FAB+: 718
FAB+: 767
IEN+: 663
[Tabla 293]
IEN+: 648
FAB+: 611
IEN+: 674
IEN+: 674
FAB+: 615
FAB+: 615
IEN+: 598
FAB+: 665
IEN+: 631
IEN+: 695
IEN+: 624
IEN+: 680
IEN+: 638
IEN+: 767
IEN+: 703
IEN+: 651
IEN+: 631
IEN+: 675
FAB+: 660
FAB+: 673
IEN+: 721
IEN+: 624
IEN+: 704
FAB+: 672
IEN+: 731
IEN+: 710
IEN+: 648
FAB+: 675
IEN+: 695
IEN+: 735
IEN+: 710
IEN+: 688
P8 P9 IEN-: 675
[Tabla 294]
FAB+: 658
IEN+: 663
FAB+: 611
FAB+: 689
FAB+: 705
FAB+: 597
FAB+: 633
IEN+: 731
FAB+: 663
FAB+: 703
FAB+: 674
IEN+: 675
IEN+: 744
IEN+: 688
IEN+: 663
FAB+: 719
FAB+: 752
P38 IEN+: 714
FAB+: 679
IEN+: 648
FAB+: 700
IEN+: 735 RMN1: 0,99-1,85 (8H, m), 2,10-2,24 (1H, m), 2,69-2,83 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,25-3,45 (5H, m), 3,73 (1H, s), 3,95 (1H, s a), 5,21 (1H, s), 6,41-6,51 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11-7,22 (2H, m), 7,35-7,48 (4H, m), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,73-7,81 (2H, m), 7,88-7,96 (1H, m), 8,07 (1H, s a), 12,08 (1H, s a)
IEN+: 672 RMN1: 0,99-1,87 (8H, m), 2,11-2,26 (1H, m), 2,59-2,74 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,18-3,40 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,75 (1H, s), 3,93 (1H, s a), 5,24 (1H, s), 6,41-6,54 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,01-7,23 (6H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89-7,98 (1H, m), 8,08 (1H, s a), 12,28 (1H, s a)
FAB+: 595
FAB+: 589
IEN+: 669
FAB+: 555
IEN+: 746
FAB+: 531
IEN+: 678
[Tabla 295]
IEN-: 650
FAB+: 718 RMN1: 1,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,00-2,00 (5H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,94 (3H, s), 3,18-3,50 (3H, m), 3,57 (1H, s), 3,98 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,73 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,78 (1H, d J = 11,3 Hz), 5,16 (1H, s), 6,32-6,38 (1H, m), 6,85-6,95 (3H, m), 7,05-7,50 (3H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89-7,98 (1H, m), 11,39 (1H, s a)
IEN+: 751
IEN+: 708
IEN+: 708 RMN1: 0,99-1,87 (8H, m), 2,11-2,26 (1H, m), 2,59-2,74 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,18-3,40 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,75 (1H, s), 3,93 (1H, s a), 5,24 (1H, s), 6,41-6,54 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,01-7,23 (6H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89-7,98 (1H, m), 8,08 (1H, s a), 12,28 (1H, s a)
IEN+: 631
IEN+: 633
IEN+: 767
IEN+: 701
FAB+: 650
IEN+: 596
IEN+:663
FAB+: 596
IEN+: 572
IEN+: 641
FAB+: 610
IEN+: 596
FAB+: 596
FAB+: 751
IEN+: 639
IEN+: 639
P9 P40 IEN+: 617
IEN+: 622
IEN+: 647
FAB+: 767
FAB+: 663
IEN+: 622
IEN+: 682
IEN+: 682
[Tabla 296]
IEN+: 672
IEN+: 698
IEN+: 672
IEN+: 589
IEN-: 650
IEN+: 782
IEN+: 538
IEN+: 538
IEN+: 554
IEN-: 573
IEN+: 555
IEN+: 563
IEN+: 596
IEN+: 681
IEN+: 554
IEN+: 622
IEN-: 623
FAB+: 710
IEN+: 633
IEN+: 708
IEN+: 631
IEN+: 645
IEN+: 645
IEN+: 644
IEN+: 687
IEN+: 731
IEN+: 706
IEN-: 609
FAB+: 675
IEN+: 650
IEN+: 709
IEN-: 656
IEN+: 678
IEN+: 667
FAB+: 664
IEN+: 650
IEN+: 720
IEN+: 643
IEN+: 587
IEN+: 664
IEN+: 779
[Tabla 297]
IEN+: 706
P8 P9 IEN+: 633
IEN+: 597
IEN+: 689
IEN+: 650
FAB+: 633
IEN+: 661
IEN+: 619
IEN-: 577
IEN+: 631
IEN+: 631
IEN+: 601
IEN+: 601
IEN+: 672
IEN+: 612
IEN+: 613
IEN+: 647
IEN+: 617
IEN+: 617
P9 IEN+: 678
IEN+: 714
IEN+: 658
IEN+: 658
IEN+: 638
IEN+: 562
IEN+: 562
FAB+: 744
IEN+: 688
IEN+: 667
IEN+: 611
IEN-: 634
IEN+: 703
IEN: 661
IEN+: 650
IEN+: 636
IEN+: 658
IEN+: 581
[Tabla 298]
IEN+: 671
IEN+: 671
IEN-: 718
P23 IEN-: 641
IEN+: 687
IEN+: 687
IEN+: 587
IEN+: 664
P23 IEN+: 744
IEN+: 667
IEN+: 611
IEN+: 688
P9 IEN+: 681
FAB+: 666
IEN+: 655
IEN+: 641
IEN+: 513
IEN+: 599
IEN+: 792
IEN+: 715
IEN+: 672
IEN+: 526
IEN+: 526
IEN+: 702
IEN+: 702
IEN+: 556
P33 IEN-: 601
IEN+: 644
IEN+: 567
IEN+: 595
IEN+: 580
IEN+: 596
IEN-: 680
FAB+: 605
IEN+: 721
[Tabla 299]
IEN+: 643
IEN+: 664
IEN+: 587
P33 FAB+: 541
FAB+: 587
FAB+: 587
FAB+: 587
FAB+: 587
IEN+: 701
IEN+: 581
FAB+: 591
FAB+: 591
IEN+: 674 RMN1: 1,00-2,30 (8H, m), 2,94 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,07 (1H, s a), 4,74 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,77 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,18 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08-7,11 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,43-7,48 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz) 7,93-7,96 (1H, m), 11,42 (1H, s), 12,34 (1H, s a)
FAB+: 616
IEN+: 627
IEN+: 571
IEN+: 540
IEN+: 513
IEN+: 545
IEN+: 564
IEN+: 589
IEN+: 537
IEN+: 532
IEN+: 505
IEN+: 616
IEN+: 548
IEN+: 574
FAB+: 564
FAB+: 532
IEN+: 542
IEN+: 573
IEN+: 608
IEN+: 598
FAB+: 728
[Tabla 300]
FAB+: 651
FAB+: 603
FAB+: 764
FAB+: 687
FAB+: 764
FAB+: 689
IEN+: 766
IEN+: 689
IEN+: 764
IEN+: 687
IEN-: 665
FAB+: 601
IEN+: 691
IEN+: 691
P9 IEN+: 678
IEN+: 714
FAB+: 637
FAB+: 758
IEN+: 758
FAB+: 636
P33 IEN+: 622
P33 APCI+:435
[Tabla 301]
N.º
Estructura
N.º 3
N.º 4
[Tabla 302]
N.º 5
Aplicabilidad industrial
El compuesto (I) de la presente invención como se ha descrito anteriormente es útil como un agente terapéutico para 5 las enfermedades en las que se relacionan los receptores de BB2, en particular, para SII ya que tiene una excelente actividad antagónica del receptor de BB2, y además, exhibe una excelente eficacia con respecto a los trastornos del movimiento del intestino.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en donde los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: 5
    R1: (alquileno C1-6 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en fenilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-6 o -OR0 y -OH)-OH, o
    cicloalquilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OR0, - N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)S(O)2- alquilo C1-6 y un grupo heterocíclico,
    R0: el mismo o diferente entre sí, que cada uno representa -H o alquilo C1-6, 10
    R2: fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -OR0,
    R3: -H,
    R4: -N(R0)-O-alquilen C1-6-(arilo o heteroarilo, que pueden estar cada uno sustituido con un grupo seleccionado del el grupo G6),
    Grupo G6: halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con -OR0, halogeno-alquilo C1-6 que puede 15 estar sustituido con -OR0, -CN, -N(R0)2, -CO2R0, -CO2-alquilen C1-6-arilo, -C(O)N(R0)2, alquilen C1-6-OC(O)R0, alquilen C1-6-OC(O)arilo, alquilen C1-6-CO2R0, halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-arilo, alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-alquilen C1-6-CO2R0, -O-alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-arilo, -O-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, -O-halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, alquilen C1-6-C(O)N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -20 S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(R0)2, grupo heterocíclico, -C(=NH)NH2, -C(-NH)=NO-C(O)O-alquilo C1-10, -C(=NOH)NH2, -C(O)N=C(N(R0)2)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)C(O)OR0, -N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -C(arilo)3 y oxo,
    con lo que el quot;ariloquot; y el quot;grupo heterocíclicoquot; en el Grupo G6 cada uno puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-25 alquilo C1-6, oxo, y tioxo (=S),
    m: un número entero de 0 a 3, y
    R5: alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, halógeno, nitro, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6, -N(R0)2, -O-alquilen C1-6-CO2R0 o -O-alquilen C1-6-arilo,
    en donde el arilo en R5 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en 30 halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0 y -O-halogeno-alquilo C1-6.
  2. 2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde R4 es -NH-O-alquilen C1-6-(fenilo, piridilo, N-oxidopiridilo, tienilo o tiazolilo, que cada uno pueden estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OR0, alquilen C1-6-OR0, -CO2R0, alquilen C1-6-CO2R0 y –O-alquilen C1-6-CO2R0).
  3. 3. El compuesto como se describe en la reivindicación 2, en donde R1 es cicloalquilo sustituido con un grupo 35 seleccionado del grupo que consiste en -OR0, -N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)-C1-6alquilene-OR0, -N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, y grupo heterocíclico.
  4. 4. El compuesto como se describe en la reivindicación 3, en donde m es 0.
  5. 5. El compuesto como se describe en la reivindicación 4, en donde R1 es ciclohexilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en -OR0, -N(R0)C(O)R0 y -N(R0)S(O)2-alquilo C1-6. 40
  6. 6. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    (3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]-ciclohexil}-1-oxo-N-(piridin-2-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida,
    (3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]-ciclohexil}-N-[(1-oxidopiridin-2-il)metoxi]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida, 45
    ácido 3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)-amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolin-4-il]carbonil}amino)-oxi]metil}benzoico,
    ácido (4-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)-amino]-ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolin-4-il]carbonil}amino)-oxi]metil}fenilo)acético,
    ácido (3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)-amino]ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- 50 quinolin-4-il]carbonil}amino)-oxi]metil}fenoxi)acético,
    ácido {3-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]-ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- quinolin-4-il]carbonil}amino)-etil]fenil}(difluoro)acético,
    (3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]-ciclohexil}-N-(2-{3-[(metilsulfonil)carbamoil]fenil} etil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxamida,
    ácido {4-[2-({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]-ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroiso- 5 quinolin-4-il]carbonil}amino)-etil]fenil}acético, y
    ácido 4-(3-{[({[(3R,4R)-3-(2,4-diclorofenil)-2-{(1S,2S)-2-[(metilsulfonil)amino]-ciclohexil}-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-4-il]carbonil}amino)-oxi]metil}fenoxi)butanoico;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se describe en una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona representado por la fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable:
    15
    en donde los símbolos en la fórmula representan los siguientes significados:
    R1: (alquileno C1-6 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G1)-OH, cicloalquilo que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G2, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G2,
    Grupo G1: halógeno, -OR0, -N(R0)(R6) y arilo, con lo que el quot;ariloquot; en el Grupo G1 puede estar sustituido con un 20 grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0 y -O-halogeno-alquilo C1-6,
    Grupo G2: halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, alquilen C1-6-OR0,-OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6, -N(R0)2, -N(R0)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)-alquilen C1-6-CO2R0, -N(R0)C(O)R0, -N(R0)C(O)OR0, -N(R0)C(O)-arilo, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)C(O)-alquilen C1-6-N(R0)2, -N(R0)C(O)N(R0)2, -N(R0)C(=NR0)-alquilo C1-6, -25 N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -N(alquilen C1-6-OR0)-S(O)2-alquilo C1-6, -N(alquilen C1-6-CO2R0)-S(O)2-alquilo C1-6, -N(R0)S(O)2-alquilen C1-6-CO2R0, -N(R0)S(O)2-alquilen C1-6-S(O)2-alquilo C1-6, -N(R0)S(O)2-arilo, -N(R0)S(O)2N(R0)2, -S(O)2-alquilo C1-6, -CO2R0, -CO2-alquilen C1-6-Si(alquilo C1-6)3, -C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)-alquilen C1-6-OR0, -C(O)N(R0)-alquilen C1-6-N(R0)2, -C(O)N(R0)-alquilen C1-6-CO2R0, grupo -C(O)N(R0)-O-alquilen C1-6-heterocíclico, grupo heterocíclico, -C(O)R0, -C(O)-alquilen C1-6-OR0, -C(O)-alquilen C1-6-N(R0)2, grupo -C(O)-30 heterocíclico y oxo,
    con lo que el quot;ariloquot; y el quot;grupo heterocíclicoquot; en el Grupo G2 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6 y oxo;
    R0: el mismo o diferente entre sí, que cada uno representa -H o alquilo C1-6,
    R2: fenilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-6 o -OR0, 35
    R3: -H,
    R4: -N(R0)-O-alquilen C1-6-(arilo o heteroarilo, que cada uno puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo G6),
    Grupo G6: halógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con -OR0, halogeno-alquilo C1-6 que puede estar sustituido con -OR0, -CN, -N(R0)2, -CO2R0, -CO2-alquilen C1-6-arilo, -C(O)N(R0)2, alquilen C1-6-OC(O)R0, alquilen 40 C1-6-OC(O)arilo, alquilen C1-6-CO2R0, halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-arilo, alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-alquilen C1-6-CO2R0, -O-alquilen C1-6-CO2-alquilen C1-6-arilo, -O-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -O-halogeno-alquilen C1-6-CO2R0, -O-halogeno-alquilen C1-6-C(O)N(R0)2, -C(O)N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, alquilen C1-6-C(O)N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(R0)2, grupo heterocíclico, -C(=NH)NH2, -C(-NH)=NO-C(O)O-alquilo C1-10, -C(=NOH)NH2, -C(O)N=C(N(R0)2)2, -N(R0)C(O)R0, -45 N(R0)C(O)-alquilen C1-6-OR0, -N(R0)C(O)OR0, -N(R0)S(O)2-alquilo C1-6, -C(arilo)3 y oxo,
    con lo que el quot;ariloquot; y el quot;grupo heterocíclicoquot; en el Grupo G6 que cada uno puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6, oxo y tioxo (=S),
    m: un número entero de 0 a 3, 50
    R5: alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, halógeno, nitro, -OR0, -O-halogeno-alquilo C1-6, -N(R0)2, -O-alquilen C 1-6-CO2R0 o -O-alquilen C1-6-arilo,
    con lo que el arilo en R5 puede estar sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halogeno-alquilo C1-6, -OR0 y -O-halogeno-alquilo C1-6, y
    R6: R0, -C(O)-R0, -CO2-alquilo C1-6 o -S(O)2-alquilo C1-6.
  9. 9. Uso del compuesto representado por la fórmula (I') en la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para síndrome de intestino irritable.
  10. 10. Uso del compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico para cánceres. 5
  11. 11. El compuesto representado por la fórmula (I') en la reivindicación 8 o una sal del mismo para su uso en el tratamiento del síndrome de intestino irritable.
  12. 12. El compuesto como se describe en la reivindicación 1 o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de cánceres.
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