RU2302417C1 - 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека - Google Patents

1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека Download PDF

Info

Publication number
RU2302417C1
RU2302417C1 RU2006107658/04A RU2006107658A RU2302417C1 RU 2302417 C1 RU2302417 C1 RU 2302417C1 RU 2006107658/04 A RU2006107658/04 A RU 2006107658/04A RU 2006107658 A RU2006107658 A RU 2006107658A RU 2302417 C1 RU2302417 C1 RU 2302417C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
indol
alkyl
aryl
general formula
Prior art date
Application number
RU2006107658/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Александр Васильевич Иващенко (US)
Александр Васильевич Иващенко
Дмитрий Владимирович Кравченко (RU)
Дмитрий Владимирович Кравченко
Марина Васильевна Лосева (RU)
Марина Васильевна Лосева
Иль Матусович Окунь (US)
Илья Матусович Окунь
Сергей Евгеньевич Ткаченко (RU)
Сергей Евгеньевич Ткаченко
Александр Викторович Хват (US)
Александр Викторович Хват
Original Assignee
Иващенко Андрей Александрович
Алла Хем, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иващенко Андрей Александрович, Алла Хем, Ллс filed Critical Иващенко Андрей Александрович
Priority to RU2006107658/04A priority Critical patent/RU2302417C1/ru
Priority to PCT/RU2007/000116 priority patent/WO2007105989A2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2302417C1 publication Critical patent/RU2302417C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к новым 1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам и их цис- и транс-изомерам, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы, способам их получения, а также комбинаторной и фокусированной библиотекам для выявления соединений-лидеров. 1-Оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины соответствуют общим формулам 1 и 2:
Figure 00000001
Figure 00000002
где: R1, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, алкила; R3 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл. Способ получения соединений 1 заключается во взаимодействии соответствующих индол-3-илметиленаминов и гомофталевых ангидридов в среде органического растворителя. Способ получения соединений формулы 2 заключается в обработке соединений 1 тионилхлоридом или 1,1′-карбонилдиимидазолом, с получением соответствующих производных, и взаимодействии последних с аминами с соответствующими аминами в среде органического растворителя. 6 н. и 2 з. п. ф-лы, 3 табл.

Description

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, к созданию новых комбинаторных и фокусированных библиотек, способам их получения и применения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинам, комбинаторной и фокусированной библиотекам на их основе, а также способам их получения и применения.
Существует большое количество физиологически активных соединений-лидеров и лекарств, молекулы которых включают 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолиновый фрагмент. Достаточно сослаться на базу «EnsembleR» фирмы Prous Science (www.prous.com), содержащую описание более 130000 биологически активных соединений, среди которых более 150 веществ, представляют собой различные замещенные 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, обладающие широким спектром активности, главным образом связанной с пептидомиметическими свойствами этой гетероциклической системы. Особенно ярко эти свойства проявляются у 1-оксо-3-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоксамидов, в ряду которых найдены потенциальные противоопухолевые агенты, способные вызывать апоптоз как посредством активации каспаз (соединение A [Pararajasingham, К., Gangloff, A.R., Litvak, J., Sperandio, D. (Celera Genomics) 3,4-Dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis. WO 2004004727 January 15, 2004]), так и блокируя взаимодействие проапоптических полипептидов tBid и Bcl-xL (соединение В [Kataoka, К., Shimizu, H., Nishitoba, Т., Takahashi, M. Compounds having Bcl-2 inhibitory activity and screening method of the compounds. JP 2003313168 November 6, 2003]). Среди соединений этого класса найдены также эффективные антагонисты пептидэргического нейротензинового GPCR-рецептора NT-2, являющиеся потенциальными анальгетиками (соединение С [Meier, H., Wirtz, S.-N., Griebenow, N., Kalthof, В., Spreyer, P. (Bayer AG) Tetrahydroisochinolines, their production and the use there of as analgesics. US 2005049240 March 3, 2005]), и антагонисты HDM2, обладающие антиканцерогенными свойствами [L.Weber, РСТ/ЕР2006/002471, Publ. WO2006/097323 September 21, 2006].
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Следует отметить, что до настоящего времени были известны лишь несколько представителей азагетероциклов, включающих фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, а именно: 2-(4-хлорбензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота [L.Weber, PCT/EP2006/002471, Publ. WO2006/097323 September 21, 2006], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил или бензил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Терентьев П.В. и др. ХГС, 1980, (10), 1395-1397. Koleva M. Et. Al. Godishnic na Sofiiskiya Universitet "Sv. Kliment Okhridsky", Khimicheski Fakultet, 1998, 90, 211-219; Stanoeva E. et al. Yzvestiya po Khimiya, 1981, 14(1), 63-67; Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l′Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-этил-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l′Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356], метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(пропил или фенил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты [Терентьев П.В. и др. ХГС, 1980, (10), 1395-1397], 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил, этил, пропил или бензил)-4-изохинолинкарбоновая кислота [Khaimova M. et al. ComptesRendos des seances de l′Academie des Sciences, Series C. Sciencnes Chimiques, 1977, 285(10), 353-356].
Учитывая высокий потенциал физиологической активности замещенных 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, актуальным является разработка новых 1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, комбинаторных и фокусированных библиотек, включающих эти соединения, способов их получения и применения.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили неизвестные азагетероциклы, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов, которым свойственна физиологическая активность, комбинаторную библиотеку, включающую эти соединения, разработали способы их получения и применения.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которой определено в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.
«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил. анелированные гетероарилгетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.
«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь.
Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано;
гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил.
Предпочтительными алкенильными группами являются:
этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.
«Алкенилокси» означает алкенил-О-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенилоксигруппами являются аллилокси и 3-бутенилокси.
«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-О-алкилгруппу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NC(=S)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Алкилоксиалкил» означает алкил-О-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Алкилтио» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
«Алкокси» означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.
«Алкоксикарбонил» означает алкил-О-С(=О)-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
«Алкоксикарбонилалкил» означает алкил-О-С(=О)-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси-карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.
«Аминогруппа», означает G1G2N-группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» G1 и G2, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Аминокислота» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты и могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.
«Аннелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «аннелирован», имеют как минимум два общих атома.
«Аннелированный арилгетероциклоалкенил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкенил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Н-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.
«Аннелированный арилгетероциклоалкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиокол и т.п.
«Аннелированный арилциклоалкенил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин, инден и т.п.
«Аннелированный арилциклоалкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.
«Аннелированные гетероарилалциклоалкенил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бенимидазолил и т.п.
«Аннелированные гетероарилциклоалкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бенимидазолил и т.п.
«Аннелированные гетероарилгетероцикленил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п.
«Аннелированные гетероарилгетероциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-нирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п.
«Аралкенил» означает арил-алкенилгруппу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенилгруппой.
«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.
«Аралкиламино» означает арил-алкил-NH-группу, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Аралкилсульфинил» означает аралкил-SO-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Аралкилсульфонил» означает аралкил-SO2-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Аралкилтио» означает аралкил-S-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Аралкокси» означает аралкил-О-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.
«Аралкоксиалкил» означает аралкил-О-алкил-группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.
«Аралкоксикарбонил» означает аралкил-О-С(=О)-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
«Аралкоксикарбонилалкил» означает аралкил-О-С(=О)-алкилгруппу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Арилкарбамоил» означает арил-NHC(-О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Арилокси» означает арил-О-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксигрупп являются фенокси и 2-нафтилокси.
«Арилоксикарбонил» означает арил-О-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.
«Арилсульфинил» означает арил-SO-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Арилсульфонил» означает арил-SO2-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Арилтио» означает арил-S-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.
«Ароиламино» означает ароил-NH-группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
«Ароил» означает арил-С(=О)-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.
«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.
«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Ацил» означает Н-С(=О)- или алкил-С(=О)-, циклоалкил-С(=О)-, гетероциклил-С(=О)-, гетероциклилалкил-С(=О)-, арил-С(=О)-, арилалкил-С(=O)- или гетероарил-С(=О)-, гетероарилалкил-С(О)-группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.
«Ациламино» означает ацил-NH-группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Бифункциональный реагент» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакциях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксо-этилкарбамоил)-бензойная кислота, 2-(3-формил-тиофен-2-ил)-бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)-тиофен-3-карбоновая кислота.
«1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значения которых даны в данном разделе.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.
«Гетероаннелированный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.
«Гетероаралкенил» означает гетероарил-алкенилгруппу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п.
«Гетероаралкил» означает гетероарил-алкилгруппу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п.
«Гетероаралкилокси» означает гетероарилалкил-О-группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероаралкилоксигрупп являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п.
«Гетероароил» означает гетероарил-С(=О)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.
«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает гетероарил-SO2-NH-C(=O)-группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.
«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, значение которых определены в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.
«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.
«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гетероциклилокси» означает гетероциклил-О-группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидроксиалкил» означает НО-алкил-группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбоксильный», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.
«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определены в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.
«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.
«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбомаильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей карбамоильных» определено в данном разделе.
«Заместитель карбоксильный» означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=О)-алкил аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбоксильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-алкил, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Заместитель нуклеофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, глоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, G1G2N-, G1G2N-алкил-, G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, где G1 и G2 представляют собой независимо друг от друга водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель G1G2N-, в котором один из G1 и G2 может быть ацил или ароил, а значение другого из G1 и G2 определено выше, или «заместителями циклической системы» являются G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, в котором G1 и G2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или G1G2N-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то «заместитель циклической системы» может иметь значение метилен (СН2=), оксо (O=) или тиоксо (S=).
«Заместитель электрофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
«Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный С1-С7 алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др.
«Защищенный первичный или вторичный амин» означает группу формулы G1G2N-, в котором один из G1 и G2 представляет собой защитную группу PG, а значение другого из G1 и G2 представляет собой водород, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарил циклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал включая, но не ограничивая С1-С7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, С1-С7 алкокси, С7-С12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, С7-С12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С2- С12 алкоксиалкил, С2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C1-C7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются С1-С7 алкил, C2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, C1-C7 алкокси, С7-C12 аралкил, С7-С12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями С1-С7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (СН2)m-О-(С1-С7 алкил), -(CH2)m-N(C1-С7 алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Карбамоил» означает G1G2NC(=O)-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей карбамоильных» G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Карбамоилазагетероцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве «заместителя циклической системы», по крайней мере, одну карбамоильную группу. Значение «азагетероцикл», «заместитель циклической системы» и «карбамоильная группа» определены в данном разделе.
«Карбокси» означает НОС(=О)- (карбоксильную) группу.
«Карбоксиалкил» означает НОС(=О)-алкилгруппу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Карбоцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими. Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух - разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1]нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «насыщенными», например, как циклогексан, или «частично насыщенными», например, как тетралин.
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Метиленовый радикал» означает -СН2-группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определены в данном разделе.
«Неароматический цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных С=С или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.
«Ненатуральная аминокислота» означает аминокислоту не нуклеиновой природы (codon). Примерами ненатуральных аминокислот могут служить D-изомеры натуральных α-аминокислот, аминомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диалкил-α-аминокислоты, 1-амино-циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-алкил-β-аланины, 2-циклоалкил-β-аланины, 2-арил-β-аланины, 2-гетероарил-β-аланины, 2-гетероциклил-β-аланины и (1-амино-циклоалкил)-уксусные кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.
«Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
«Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированной цикл, значения которых определены в данном разделе.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
«1,3-Пропиленовый радикал» озачает -СН2-СН2-СН2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.
«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Сульфамоильная группа» означает G1G2NSO2-группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» G1 и G2, значения которых определены в данном разделе.
«Сульфонил» означает G3-SO2-группу, в которой G3 представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».
«Тиокарбамоил» означает G1G2NC(=S)-группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей тиокарбамоильных» G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Циклоалкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или G1G2N, значение которых определено в данном разделе.
«Циклоалкилкарбонил» означает циклоалкил-С(=О)-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклоалкокси» означает циклоалкил-О-группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку.
«1,2-Этиленовый радикал» означает -СН2-СН2-группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.
Целью настоящего изобретения являются новые азагетероциклы, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1H-индол-3ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина, способ их получения и применения.
Поставленная цель достигается 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновыми кислотами общей формулы 1:
Figure 00000008
где: R1, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из группы водорода, алкила; R3 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, за исключением 3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-2-(4-хлорбензил)-изохинолин-4-карбоновой кислоты, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-(метил, этил, пропил или бензил)-4-изохинолинкарбоновой кислоты.
Согласно изобретению более предпочтительными 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновыми кислотами являются цис-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.1 или транс-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.2:
Figure 00000009
Figure 00000010
где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Поставленная цель достигается также 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинами общей формулы 2:
Figure 00000011
где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение;
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.
Согласно изобретению более предпочтительными 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинами являются цис-4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.1 и транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2:
Figure 00000012
Figure 00000013
где: R1, R2, R3,R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1, 1.1 или 1.2 получают взаимодействием индол-3-илметиленаминов общей формулы 3 и гомофталевых ангидридов общей формулы 4 в среде органического растворителя по схеме 1.
Figure 00000014
где: R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2, 2.1 или 2.2 получают из 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1 или 1.2, превращением последних в соответствующие производные общей формулы 5(а,b,с), например, под действием хлористого тионила в хлорангидриды или под действием карбодиимидазола в имидазолиды, и последующим взаимодействием этих производных 5(а,b,с) с аминами общей формулы 6 в среде органического растворителя.
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
где: R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение;
R8 представляет собой С1 или 1-имидазолил.
Объектом данного изобретения является также комбинаторная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, состоящая из 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2.
Объектом данного изобретения является также фокусированная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, один 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин общей формулы 2.
Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки и испытаний их биологической активности. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализов. Представленные примеры, иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Общий способ получения 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1, 1.2 и их комбинаторной библиотеки.
К раствору 0,49 моль индол-3-илметиленамина 3 в 1 л ацетонитрила прибавляют при перемешивании 0,49 моль гомофталевого ангидрида 4 при температуре не выше 50°С. Полученный раствор перемешивают 1 час, охлаждают до 10-15°С, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают с выходом 55-75% 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновую кислоту общей формулы 1, представляющую собой смесь цис-изомера 1.1 и транс-изомера 1.2, которую разделяют на отдельные изомеры перекристаллизацией или превращают в транс-изомер кипячением в уксусной кислоте, в том числе: 1-оксо-2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1 (1), LCMS m/z 441 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 13.27-12.21 br.s. (1Н); [10.98 s., (A), 10.90 br.s., (В)], (1Н); [8.10 d (J=7.3 Hz), (A), 8.00 br.s., (В)], (1Н); 7.70-6.60 m (11H); 5.99 s (2H); [5.50 s (В), 5.33 d (J=5.8 Hz), (A)], (1H); [5.30 d (J=15.4 Hz) (B), 5.21 d (J=15.4 Hz), (A)], (1H); [4.60 d (J=5.8 Hz), (A), 4.15 s (В)], (1Н); [3.80 d (J=15.4 Hz), (B), 3.72 d (J=15.4 Hz), (A)], (1H) {A:В~80:20}; цис-1-оксо-2-метил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(1), выход 56%, т.пл. 221-223°С, LCMS m/z 321(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 13.03-11.86 br.s. (1H); [10.70 s (A*)(* Здесь и далее (А) отмечен сигнал цис-изомера.), 10.60 s (В**)(** Здесь и далее (В) отмечен сигнал транс-изомера)], (1Н); [8.07 d (J=7.3 Hz), (А), 7.99 br.s., (В)] (1Н); 7.67 d (J=7.3 Hz), (1H), 7.56-7.32 m (3Н); [7.28 d (J=7.3 Hz) (A), 7.14 br.s.(B)] (1H); 7.02 t (J=7.3 Hz) (1H); 6.96 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.62 s (1H); [5.52 s (B), 5.42 d (J=5.5 Hz) (A)], (1H), [4.58d (J=5,5 Hz) (A), 4.04 s (В)], (1Н); [3.15 s (B), 3.01 s (А)], (3Н) {А:В~93:7}; цис-1-оксо-6,7-диметокси-2-метил-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(2), LCMS m/z 395(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.84-12.10 br.s. (1H); 7.60-7.47 m (2H); 7.25 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.20 s (1H); 7,10 t (J=7.8 Hz), (1H); 7.02 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.58 s (1H); [5.46 s (B), 5,37 d (J=5.5 Hz), (A)], (1H); 4.49 d (J=5.5 Hz), (A), (1H); 3.91 s (3H); 3,83 s (3H); 3.67 s (3H); 2.96 s (3Н). {А:В~97:3}; цис-1-оксо-2-(4-диметиламинобензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(3), LCMS m/z 440 (M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.67-12.05 br.s. (1H); 10.67 s (1H); 8.16 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.68 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.54-740 m (2H); 7.37 d (J=7.3 Hz) (1H); 7.28 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.13 d (J=7.8 Hz), (2H); 7.02 t (J=7.3 Hz), (1H); 6,96 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.67 d (J=7.8 Hz), (2H); 6.56 s (1H); 5.43 d (J=14.7 Hz), (1H); 5.43 d (J=14.7 Hz), (1H); 5.32 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.40 d (J=5.7 Hz), (1H); 3.49 d (J=14.7 Hz), (1H); 2.97 s (6H). {A:В~100:0}; цис-1-оксо-2-циклопентил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(4), LCMS m/z 375(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.84 br.s. (1H); 10.79 s. (1H); 8.07 d (J=7.2 Hz), (1H); 7.63 d (J=7.2 Hz), (1H); 7.56-7.40 m (3H); 7.28 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.04 t (J=7.2 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.2 Hz), (1H); 6,44 d (J=2.4 Hz), (1H); 5.49 d (J=5,1 Hz), (1H); 4.71 сикстет (J=8.3 Hz)m (1H); 4.67 d (J=5.1 Hz), (1H); 1.90-1.25 m (8H). {A:В=100:0}; цис-1-оксо-2-циклопропил-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(5), LCMS m/z 347 (M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.76 br.s. (1H); 10.85 s (1H); 8.04 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.70 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.62-7.50 m., (2Н); 7.46 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.30 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.45 d (J=2.3 Hz), (1H); [5.55 s (B), 5.45 d (J=5.5 Hz) (A)], (1H); [4.72 d (J=5.5 Hz) (A), 4.21 s (B)], (1H); 2.49 m (1H); 0.98-0.56 m (4H). {A:В~95:5}; цис-1-оксо-2-(2-метоксибензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(6), LCMS m/z 427(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.74 br.s. (1H); 10.94 s (1H); [8.08 d (J=7.3 Hz), (А), 8.04 br.s.(B)], (1Н); 7.69 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.56 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.49 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.38-7.16 m (4H); 7.12-6.82 m (4H); [6.66 s (B), 6.61 d (J=2.4 Hz), (A)], (1H); [5.57 s (B), 5.46 d (J=5.7 Hz), (A)], (1H); [5.11 d (J=15.8 Hz) (B), 5.02 d (J=15.8 Hz)], (1H); [4.68 d (J=5.7 Hz), (A), 4.16 s (В)], (1H); [4.07 d (J=15.8 Hz). (B), 3.98 d (J=15.8 Hz), (A)], (1H); [3.75 s (A), 3.70 s (В)], (3Н). {A:В ~ 95:5}; цис-1-оксо-2-(3-этоксипропил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(6), LCMS m/z 393(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.73 br.s. (1H); 10.90 s., (1H); 8.03 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.68 d (J=7.5 Hz), (1H); 7.60-7.38 m (3H); 7.30 d (J=7.7 Hz), (1H); 7.23 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.04 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.95 t (J=7.5 Hz), (1H); 6.55 d (J=2.4 Hz), (1H); 5.48 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.72 d (J=5.7 Hz), (1H); 3.87 m (1H); 3.51-3.30 m (3H); 2.98 m (1H); 1.89 b- 1.63 m (2H); 1.10 t (J=7.1 Hz), (3Н). {А:В=100:0}; цис-1-оксо-2-(3-этоксифенетил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.1(7), LCMS m/z 441(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 12.55 br.s. (1H); 10.89 s., (1H); 8.05 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.63 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.54 t (J=7.3mHz), (1H); 7.47 t (J=7.3 Hz), (1H); 7.41 d (J=7.7 Hz), (1H); 7.31 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.16 t (J=7.7 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.95 t (J=7.7 Hz), (1H); 6.79-6.59 m (4H); 5.34 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.46 d (J=5.7 Hz), (1H); 4.11-3.97 m (1H); 3.68 s (3H); 3.21-3.07 m (1H); 2.92-2.62 m (2H). {A:В=100:0}; транс-1-оксо-2-(3-пиридилметил)-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(1), LCMS m/z 412(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 13.44-12.48 br.s. (1H); 8.50 s (1H); 8.46 d (J=4.7 Hz), (1H); 8.03 m (1H); 7.69 d (J=7.9 Hz), (1H); 7.50-7.25 m (5H); 7.25-7.11 m (2H); 7.06 t (J=7.3 Hz), (1H); 6.59 s (1H); 5.58 s (1H); 5.32 d (J=15.1 Hz), (1H); 4.22 s (1H); 4.07 d (J=15.1 Hz); 3.61 s (3H). {A:В ~ 0:100}; транс-1-оксо-2-(2-диэтиламиноэтил)-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(2), LCMS m/z 406(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 14.20-11.00 br.s. (1H); 10.86 s (1H); 7.89 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.44 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.39-7.21 m (3H); 7.18 d (J=7.3 Hz); 7.07 t (J=7.9 Hz), (1H); 6.98 t (J=7.9 Hz), (1H); 6.66 d (J=2.1 Hz), (1H); 5.52 s (1H); 4.59-4.43 m (1H); 3.81 s (1H); 3.33 m (2H); 3.16-2.97 m (5H); 1.16 t (J=7.3 Hz), (6H). {A:В=0:100}; транс-1-оксо-2-{3-(метил-бутил-амино)пропил}-3-(1-метилиндол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновая кислота 1.2(3), LCMS m/z 434(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.80 s (1H); 7.91 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.50 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.40-7.22 m (3H); 7.18-6.92 m (3H); 6.58 s (1H); 5.64 s (1H); 4.18-4.02 m (1H); 3.98 s (1H); 2.95-2.80 m (1H); 2.78-2.54 m (4H); 2.39 s (3H); 1.90 m (2H); 1.46 квинтет (J=7.2 Hz), (2H); 1.25 сикстет J=7.2 Hz), (2H); 0.84 t (J=7.2 Hz), (3H). {А:В=0:100} и другие кислоты общей формулы 1, некоторые 1(1-19) из которых представлены в таблице 1 в виде комбинаторной библиотеки 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1, 1.1 и 1.2.
Таблица 1.
Комбинаторная библиотека 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-4-карбоновых кислот общей формулы 1.
№ соед.1 Формула Брутто-формула Мол. вес., Мвыч. Масс спектр, mz (M+1)
1
Figure 00000019
 C26H20N2O5 440.460 441
2
Figure 00000020
 C19H16N2O3 320.351 321
3
Figure 00000021
 C20H18N2O3 334.378 335
4
Figure 00000022
 C22H22N2O5 394.431 395
5
Figure 00000023
 C21H20N2O4 364.405 365
6
Figure 00000024
 C23H22N2O3 374.443 375
7
Figure 00000025
 C26H22N2O4 426.476 427
8
Figure 00000026
 C24H27N3O3 405.501 406
9
Figure 00000027
 C21H18N2O3 346.389 347
10
Figure 00000028
 C26H22N2O4 426.476 427
11
Figure 00000029
 C26H22N2O4 426.476 427
12
Figure 00000030
 C23H24N2O4 392.459 393
13
Figure 00000031
 C26H29N3O3 431.539 432
14
Figure 00000032
 C26H31N3O3 433.555 434
15
Figure 00000033
 C27H25N3O3 439.519 440
16
Figure 00000034
 C27H24N2O4 440.503 441
17
Figure 00000035
 C25H22N2O4 414.465 415
18
Figure 00000036
 C25H21N3O3 411.464 412
19
Figure 00000037
 C22H22N2O4 378.432 379
Пример 2. Общий способ получения 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2, 2.1, 2.2 и их комбинаторной библиотеки.
К раствору 300 ммоль кислоты 1, 1.1 или 1.2 в 200 мл ДМСО прибавляют небольшими порциями 48,6 г (305 ммоль) 1,1′-карбонилдиимидазола. Полученную смесь перемешивают 1 ч при 70°С, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 500 мл ДМСО. Полученный раствор помещают по 5 мл в реакторы комбинаторного синтезатора. В каждую пробирку прибавляют по 310 ммоль соответствующего амина 6, растворенного в 3 мл ДМСО. Реакционные массы перемешивают 2-3 ч при 70-80°С, затем охлаждают до 20°С и разбавляют 15 мл воды. Осадки отфильтровывают, промывают 10% водным аммиаком (3×10 мл) и водой (3×10 мл) и перекристаллизовывают из смеси бензола с гексаном или из ацетонитрила. Получают с выходом 70-80% 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинов общей формулы 2, 2.1, 2.2, в том числе: цис-2-метил-4-{4-(4-хлорфенил)-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин, 2.1(1), LCMS m/z 514 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8,06 m., (1Н); 7.64 d (J=7.8 Hz) (1Н); 7.39 m (2Н); 7.27-7.02 m (5Н); 7.00 m (1Н); 6.98 s (1Н); 6.67 d (J=8.7 Hz), (2Н); 5.21 d (J=7.8 Hz), (1Н); 4.91 d (J=7.8 Hz), (1H); 3.98-1.72 br.s., (8H); 3.67 s (3H); 2.95 s (3H). {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-(2-пиридил)-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(2), LCMS m/z 480 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, 5): 8.12-7.97 m (2H); 7.48 d (J=8.2 Hz), (1Н); 7.40 m (3H); 7.19 m (2H); 7.09 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.99 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.88 s (1H); 6.54 m (2H); 5.32 d (J=5.5 Hz), (1H); 4.88 d (J=5.5 Hz), (1H); 3.71 s (3H); 3.74-2.78 br.s. (8H); 2.95 s (3H). {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-(3-хлорфенил)-пиперазин-карбонил} 1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(3), LCMS m/z 514 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.06 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.68-7.33 m (3H); 7.27-6.86 m (6H); 6.79-6.57 m (3H); [5.33 d (J=5.5 Hz), (I изомер), 5.21 d (J=7.8 Hz), (II изомер)], (1Н); [4.92 d (J=7.8 Hz), (II изомер), 4.88 d (J=5.5. Hz), (I изомер)], (1H); 4.01-2.18 br.s. (8H); [3.70 s (I изомер), 3.67 s (II изомер)], (3Н); [2.94 s (I изомер), 2.82 s (II изомер)], (3Н). {I:II=70:30}, {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{тетрагидро-2-фурилметил-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(4), LCMS m/z 418(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.05 m (1H); 7.61 m (1H); 7.39 m (2H); [7.24-6.97 m & 6.65 m], (5H); [6.63 s (I изомнр), 6.55 s (II изомер)], (1Н); [5.48 s.(II изомер), 5.39 d (J=2.7 Hz), (I изомер)], (1Н); [4.07 d (J=2.7 Hz), (I изомер), 4.01 s (II изомер)], (1H); 3.86-3.71 m (1H); [3.67 s (I изомер), 3.65 s (II изомер)], (3Н); 3.61-3.50 m (2H); 3.33-3.15 m (2H); [3.10 s (II изомер), 3.06 s (I изомер)], (3Н); 1.87-1.66 m (3Н); 1.44-1.28 m (1H). {I:II=40:60}, {A:В=100:0}; цис-2-метил-4-{4-этилоксикарбонил-пиперазин-карбонил}-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.1(5), LCMS m/z 475 (М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.04 d (J=7.3 Hz), (1H); 7.51-7.33 m (3Н); 7.28 d (J=7.8 Hz); 7.18 d (J=6.9 Hz); 7.12 t (J=7.3 Hz); 6.99 t (J=7.3 Hz); 6.89 s (1H); 5.29 d (J=4.6 Hz), (1H); 4.86 d (J=4.6 Hz), (1H); 4.02 qw (J=7.3 Hz), (2H); 3.75 s (3H); 3.45-2.52 br.s., (8H); 2.92 s (3H); 1.21 t (J=7.0 Hz), (3Н). {А:В=100:0}; транс-2-метил-4-(2,4-диметоксианилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(1), LCMS m/z 470(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.35 s (1H); 8.07 d (J=6.9 Hz), (1H); 7.90 d (J=8.2 Hz), (1H); 7.60 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.51-7.39 m (2H); 7.35 d (J=6.9 Hz), (1H); 7.28 d (J=8.2 Hz), (1H); 7.14 t (J=7.8 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.67 s (1H); 6.46 d (J=2.3 Hz), (1H); 6.40 dd (J=2.3, 8.7 Hz), (1H); 5.54 d (J=1.4 Hz), (1H); 4.31 d (J=1.4 Hz), (1H); 3.74 s (3H); 3.71 s (3H); 3.66 s (3H); 3.10 s (3Н). {А:В ~ 0:100}; транс-2-метил-4-(4-метил-2-пиридиламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(2), LCMS m/z 425(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.45 s (1H); 8.08 d (J=5.0 Hz), (1H); 8.02 br.s. (1H); 7.97 s (1H); 7.62 d (J=7.3 Hz); 7.37 br.s.(1H); 7.25 d (J=7.3 Hz); 7.13 t (J=7.3 Hz); 7.04 t (J=7.3 Hz); 6.82 d (J=5.0 Hz), (1H); 6.70 s (1H); 5.31 s (1H); 4.50 s (1H); 3.67 s (3H); 3.10 s (3H); 2.33 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(4-фторанилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(3), LCMS m/z 428(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.05 s (1H); 8.02 m (1H); 7.68-7.53 m (3H); 7.44-7.21 m (4H); 7.14 t (J=7.5 Hz), (1H); 7.05 t (J=7.5 Hz), (1H); 6.97 t (J=8.7 Hz), (2H); 6.71 s (1H); 5.30 d (J=2.3 Hz), (1H); 4.25 d (J=2.3 Hz), (1H); 3.76 s (3H); 3.09 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(3-метоксианилино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(4), LCMS m/z 440(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 10.15 s (1H); 8.00 m (1H); 7.60 d (J=7.8 Hz), (1H); 7.45-7.23 m (5H); 7.19-6.98 m (4H); 6.75 s (1H); 6.57 d (J=7.8 Hz), (1H); 5.31 d (J=1.8 Hz), (1H); 4.29 d (J=1.8 Hz), (1H); 3.73 s (3H); 3.66 s (3H); 3.13 s (3Н). {А:В=0:100}; транс-2-метил-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-иламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(5), LCMS m/z 468(M+1), 1H NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 9.69 s (1H); 8.03 m (1H); 7.63 d (J=7.8 Hz), (1Н); 7.41-7.32 m (2Н); 7.29 m (1H); 7,24 d (J=7.8 Hz), (1Н); 7.18 d (J=2.3 Hz), (1H); 7.13 t (J=7.8 Hz)m (1H); 7.05 t (J=7.8 Hz), (1H); 6.95 dd (J=2.3 Hz), (1H); 4.23 d (J=2.3 Hz), (1H); 4.19 m (4H); 3.68 s (3H); 3.09 s (3H). {A:В=0:100}; транс-2-метил-4-(2-бутиламино-карбонил)-1-оксо-3-(1-метил-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин 2.2(6), LCMS m/z 490(М+1), 1Н NMR (DMSO d6 + CCl4, δ): 8.03 m (1H); 7.59 d (J=7.3 Hz), (1Н); 7.37 m (2H); 7.26-6.79 m (5H); [6.69 s (I изомер), 6.64 s (II изомер)], (1Н); [5.31 d (J=2.3 Hz), (I изомер), 5.28 d (J=3.7 Hz), (II изомер)], (1Н); [3.99 d (J=2.3 Hz), (1изомер), 4.03 d (J=3.7 Hz), (II изомер)], (1H); 3.71 m (1H); [3,67 s (I изомер), 3.66 s (II изомер)], (3H); [3.07 s (I изомер), 3.05 s (II изомер)], (3H); 1.45-1.22 m (2H); [1.03 d (J=6.9 Hz), (I изомер), 1.01 d (J=6.9 Hz), (II изомер)], (3Н); [0.77 t (J=7.3 Hz), (I изомер), 0.74 t (J=7.3 Hz), (II изомер)], (3Н). {I:II=50:50}, {A:В=0:100}.
Таблица 2.
Транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2.
№ соед. 2.2 Формула Брутто-формула Мол. вес., Мвыч. Масс спектр, mz (M+1)
1
Figure 00000038
 C27H31N3O2 429.567 430
2
Figure 00000039
 C32H36N4O2 508.669 509
3
Figure 00000040
 C29H36N4O2 472.636 473
4
Figure 00000041
 C27H29N3O2 427.551 428
5
Figure 00000042
 C25H27N3O2 401.513 402
6
Figure 00000043
 C23H23N3O2 373.459 374
7
Figure 00000044
 C35H41N5O3 579.749 580
8
Figure 00000045
 C31H33N3O3S 527.691 528
9
Figure 00000046
 C26H24N4O2 424.507 425
10
Figure 00000047
 C28H31N3O2 441.578 442
11
Figure 00000048
 C27H25N3O3 439.519 440
12
Figure 00000049
 C26H22FN3O2 427.483 428
13
Figure 00000050
 C26H22ClN3O2 443.937 444
14
Figure 00000051
 C27H22F3N3O2 477.490 478
15
Figure 00000052
 C27H24BrN3O2 502.415 503
16
Figure 00000053
 C25H22N4O2 410.480 411
17
Figure 00000054
 C26H29N3O2 415.540 416
18
Figure 00000055
 C26H21ClFN3O2 461.928 462
19
Figure 00000056
 C32H27N3O3 501.590 502
20
Figure 00000057
 C27H24ClN3O3 473.964 474
21
Figure 00000058
 C28H27N3O4 469.545 470
22
Figure 00000059
 C26H21F2N3O2 445.473 446
23
Figure 00000060
 C28H27N3O4 469.545 470
24
Figure 00000061
 C27H24ClN3O3 473.964 474
25
Figure 00000062
 C26H22FN3O2 427.483 428
26
Figure 00000063
 C26H21ClFN3O2 461.928 462
27
Figure 00000064
 C27H25N3O3 439.519 440
28
Figure 00000065
 C29H29N3O5 499.572 500
29
Figure 00000066
 C28H26ClN3O4 503.990 504
30
Figure 00000067
 C27H22F3N3O2 477.490 478
31
Figure 00000068
 C28H25N3O4 467.529 468
32
Figure 00000069
 C24H27N3O2 389.502 390
33
Figure 00000070
 C24H25N3O2 387.486 388
34
Figure 00000071
 C26H29N3O2 415.540 416
35
Figure 00000072
 C31H32N4O3 508.626 509
36
Figure 00000073
 C25H28N4O2 416.528 417
37
Figure 00000074
 C30H29FN4O2 496.590 497
38
Figure 00000075
 C28H27N3O3 453.546 454
39
Figure 00000076
 C30H29ClN4O2 513.044 514
40
Figure 00000077
 C30H29N5O4 523.597 524
41
Figure 00000078
 C27H32N4O3 460.581 461
42
Figure 00000079
 C25H27N3O3 417.512 418
43
Figure 00000080
 C27H24FN3O2 441.510 442
44
Figure 00000081
 C23H25N3O3 391.474 392
45
Figure 00000082
 C25H23N3O3 413.480 414
46
Figure 00000083
 C23H25N3O2 375.475 376
47
Figure 00000084
 C24H28N4O2 404.516 405
48
Figure 00000085
 C24H27N3O2 389.502 390
49
Figure 00000086
 C24H27N3O3 405.501 406
50
Figure 00000087
 C27H34N4O2 446.598 447
51
Figure 00000088
 C27H31N3O2 429.567 430
52
Figure 00000089
 C27H32N4O2 444.582 445
53
Figure 00000090
 C26H32N4O2 432.571 433
54
Figure 00000091
 C26H30N4O3 446.554 447
55
Figure 00000092
 C30H31N3O4 497.599 498
56
Figure 00000093
 C26H24N4O2 424.507 425
57
Figure 00000094
 C26H24N4O2 424.507 425
58
Figure 00000095
 C27H30N4O4 474.565 475
59
Figure 00000096
 C28H27N3O3 453.546 454
60
Figure 00000097
 C28H27N3O4 469.545 470
61
Figure 00000098
 C26H31N3O2 417.556 418
62
Figure 00000099
 C31H32N4O2 492.626 493
63
Figure 00000100
 C29H29N5O2 479.587 480
64
Figure 00000101
 C27H24N4O5 484.516 485
65
Figure 00000102
 C27H23N3O4 453.502 454
66
Figure 00000103
 C25H29N3O2 403.529 404
67
Figure 00000104
 C27H29N3O4 459.550 460
68
Figure 00000105
 C27H31N3O2 429.567 430
69
Figure 00000106
 C30H29FN4O2 496.590 497
70
Figure 00000107
 C32H32N4O4 536.636 537
71
Figure 00000108
 C28H27N3O3 453.546 454
72
Figure 00000109
 C26H30N4O2 430.555 431
73
Figure 00000110
 C31H32N4O3 508.626 509
74
Figure 00000111
 C28H27N3O3 453.546 454
75
Figure 00000112
 C24H27N3O2 389.502 390
76
Figure 00000113
 C29H27N3O4 481.556 482
77
Figure 00000114
 C24H25N3O3 403.485 404
78
Figure 00000115
 C28H27N3O2 437.546 438
79
Figure 00000116
 C29H29N3O2 451.573 452
80
Figure 00000117
 C28H26ClN3O3 487.991 488
81
Figure 00000118
 C28H35N5O2 473.623 474
82
Figure 00000119
 C29H36N4O2 472.636 473
83
Figure 00000120
 C30H38N4O2 486.663 487
84
Figure 00000121
 C29H37N5O2 487.651 488
85
Figure 00000122
 C28H36N4O2 460.625 461
86
Figure 00000123
 C27H32N4O2 444.582 445
87
Figure 00000124
 C31H34N4O2 494.642 495
88
Figure 00000125
 C27H24BrN3O2 502.415 503
89
Figure 00000126
 C32H35N3O4 525.653 526
90
Figure 00000127
 C27H33N3O4 463.582 464
91
Figure 00000128
 C25H23N3O2S 429.545 430
92
Figure 00000129
 C26H25N3O3 427.507 428
93
Figure 00000130
 C25H29N3O2 403.529 404
94
Figure 00000131
 C28H25N3O4 467.529 468
95
Figure 00000132
 C25H29N3O3 419.528 420
96
Figure 00000133
 C28H27N3O3 453.546 454
97
Figure 00000134
 C31H31ClN4O2 527.071 528
98
Figure 00000135
 C29H28N4O4 496.571 497
99
Figure 00000136
 C32H32N4O3 520.637 521
100
Figure 00000137
 C32H34N4O2 506.653 507
101
Figure 00000138
 C30H29ClN4O2 513.044 514
102
Figure 00000139
 C29H29N3O3 467.573 468
103
Figure 00000140
 C27H30N4O3 458.565 459
104
Figure 00000141
 C28H32N4O4 488.592 489
105
Figure 00000142
 C29H27N3O4 481.556 482
106
Figure 00000143
 C27H24ClN3O2 457.964 458
107
Figure 00000144
 C27H24N4O4 468.517 469
108
Figure 00000145
 C23H23N3O2 373.459 374
109
Figure 00000146
 C34H30N4O2 526.644 527
110
Figure 00000147
 C32H34N4O2 506.653 507
111
Figure 00000148
 C27H22N4O2 434.502 435
112
Figure 00000149
 C30H29N3O2 463.585 464
113
Figure 00000150
 C33H36FN5O2 553.686 554
114
Figure 00000151
 C28H27N3O2 437.546 438
115
Figure 00000152
 C34H38N4O2 534.708 535
116
Figure 00000153
 C26H24N4O2 424.507 425
117
Figure 00000154
 C30H31N3O2 465.600 466
118
Figure 00000155
 C27H25N3O2S 455.583 456
119
Figure 00000156
 C29H29N3O2 451.573 452
120
Figure 00000157
 C33H36FN5O2 553.686 554
121
Figure 00000158
 C28H27N3O2 437.546 438
122
Figure 00000159
 C32H34N4O2 506.653 507
123
Figure 00000160
 C29H38N4O2 474.652 475
124
Figure 00000161
 C28H26BrN3O3 532.442 533
125
Figure 00000162
 C32H33N3O2 491.639 492
126
Figure 00000163
 C30H29N3O4 495.583 496
127
Figure 00000164
 C31H32N4O2 492.626 493
128
Figure 00000165
 C27H34N4O2 446.598 447
129
Figure 00000166
 C32H34ClN5O2 556.113 557
130
Figure 00000167
 C25H27N3O2 401.513 402
131
Figure 00000168
 C27H23ClFN3O2 475.955 476
132
Figure 00000169
 C29H29N3O4 483.572 484
133
Figure 00000170
 C32H34FN5O2 539.658 540
134
Figure 00000171
 C33H37N5O2 535.695 536
135
Figure 00000172
 C26H24N4O2 424.507 425
136
Figure 00000173
 C25H21ClN4O2 444.925 445
137
Figure 00000174
 C25H22N4O2 410.480 411
138
Figure 00000175
 C33H36N4O4 552.679 553
139
Figure 00000176
 C30H39N5O2 501.678 502
140
Figure 00000177
 C31H33N5O2 507.641 508
141
Figure 00000178
 C30H32N4O2 480.615 481
142
Figure 00000179
 C27H25N3O2 423.519 424
143
Figure 00000180
 C29H29N3O2 451.573 452
144
Figure 00000181
 C29H29N3O4 483.572 484
145
Figure 00000182
 C28H27N3O2 437.546 438
146
Figure 00000183
 C28H27N3O3 453.546 454
147
Figure 00000184
 C29H29N3O3 467.573 468
148
Figure 00000185
 C25H22N4O2 410.480 411
149
Figure 00000186
 C27H22N4O3S 482.565 483
150
Figure 00000187
 C28H22N4O2 446.513 447
151
Figure 00000188
 C26H23N3O3 425.492 426
152
Figure 00000189
 C25H20FN3O2 413.455 414
153
Figure 00000190
 C25H20ClN3O2 429.910 430
154
Figure 00000191
 C26H20F3N3O2 463.463 464
155
Figure 00000192
 C26H22BrN3O2 488.388 489
156
Figure 00000193
 C24H20N4O2 396.453 397
157
Figure 00000194
 C26H22FN3O2 427.483 428
158
Figure 00000195
 C25H19ClFN3O2 447.900 448
159
Figure 00000196
 C31H25N3O3 487.563 488
160
Figure 00000197
 C26H22ClN3O3 459.937 460
161
Figure 00000198
 C27H25N3O4 455.518 456
162
Figure 00000199
 C25H19F2N3O2 431.446 432
163
Figure 00000200
 C27H25N3O4 455.518 456
164
Figure 00000201
 C25H20FN3O2 413.455 414
165
Figure 00000202
 C25H19ClFN3O2 447.900 448
166
Figure 00000203
 C26H23N3O3 425.492 426
167
Figure 00000204
 C28H27N3O5 485.544 486
168
Figure 00000205
 C27H24ClN3O4 489.963 490
169
Figure 00000206
 C26H20F3N3O2 463.463 464
170
Figure 00000207
 C26H22BrN3O2 488.388 489
171
Figure 00000208
 C27H23N3O4 453.502 454
172
Figure 00000209
 C23H25N3O2 375.475 376
173
Figure 00000210
 C27H25N3O3 439.519 440
174
Figure 00000211
 C26H30N4O3 446.554 447
175
Figure 00000212
 C27H31N3O2 429.567 430
176
Figure 00000213
 C24H25N3O3 403.485 404
177
Figure 00000214
 C26H22FN3O2 427.483 428
178
Figure 00000215
 C22H23N3O3 377.447 378
179
Figure 00000216
 C24H21N3O3 399.453 400
180
Figure 00000217
 C22H23N3O2 361.448 362
181
Figure 00000218
 C23H26N4O2 390.489 391
182
Figure 00000219
 C23H25N3O2 375.475 376
183
Figure 00000220
 C23H25N3O3 391.474 392
184
Figure 00000221
 C26H29N3O2 415.540 416
185
Figure 00000222
 C25H30N4O2 418.543 419
186
Figure 00000223
 C25H28N4O3 432.527 433
187
Figure 00000224
 C25H22N4O2 410.480 411
188
Figure 00000225
 C25H22N4O2 410.480 411
189
Figure 00000226
 C27H25N3O3 439.519 440
190
Figure 00000227
 C27H25N3O4 455.518 456
191
Figure 00000228
 C26H21N3O4 439.475 440
192
Figure 00000229
 C27H25N3O3 439.519 440
193
Figure 00000230
 C27H25N3O3 439.519 440
194
Figure 00000231
 C28H25N3O4 467.529 468
195
Figure 00000232
 C27H29N3O4 459.550 460
196
Figure 00000233
 C26H29N3O2 415.540 416
197
Figure 00000234
 C27H25N3O2 423.519 424
198
Figure 00000235
 C25H27N3O2 401.513 402
199
Figure 00000236
 C30H30N4O3 494.599 495
200
Figure 00000237
 C24H26N4O2 402.500 403
201
Figure 00000238
 C29H27FN4O2 482.563 483
202
Figure 00000239
 C25H27N3O2 401.513 402
203
Figure 00000240
 C25H27N3O2 401.513 402
204
Figure 00000241
 C29H27ClN4O2 499.017 500
205
Figure 00000242
 C29H27N5O4 509.570 510
206
Figure 00000243
 C29H28N4O2 464.572 465
207
Figure 00000244
 C25H27N3O2 401.513 402
208
Figure 00000245
 C31H31N3O2 477.612 478
209
Figure 00000246
 C26H28N4O4 460.537 461
210
Figure 00000247
 C25H29N3O2 403.529 404
211
Figure 00000248
 C30H30N4O2 478.599 479
212
Figure 00000249
 C28H27N5O2 465.560 466
213
Figure 00000250
 C24H27N3O2 389.502 390
214
Figure 00000251
 C26H27N3O4 445.523 446
215
Figure 00000252
 C26H29N3O2 415.540 416
216
Figure 00000253
 C29H27FN4O2 482.563 483
217
Figure 00000254
 C31H30N4O4 522.609 523
218
Figure 00000255
 C25H28N4O2 416.528 417
219
Figure 00000256
 C30H30N4O3 494.599 495
220
Figure 00000257
 C23H25N3O2 375.475 376
221
Figure 00000258
 C23H23N3O3 389.458 390
222
Figure 00000259
 C24H25N3O2 387.486 388
223
Figure 00000260
 C27H25N3O2 423.519 424
224
Figure 00000261
 C28H27N3O2 437.546 438
225
Figure 00000262
 C31H34N4O2 494.642 495
226
Figure 00000263
 C28H34N4O2 458.609 459
227
Figure 00000264
 C28H34N4O2 458.609 459
228
Figure 00000265
 C29H36N4O2 472.636 473
229
Figure 00000266
 C27H34N4O2 446.598 447
230
Figure 00000267
 C28H35N5O2 473.623 474
231
Figure 00000268
 C27H34N4O2 446.598 447
232
Figure 00000269
 C26H30N4O2 430.555 431
233
Figure 00000270
 C30H32N4O2 480.615 481
234
Figure 00000271
 C31H33N3O4 511.626 512
235
Figure 00000272
 C25H29N3O3 419.528 420
236
Figure 00000273
 C26H31N3O4 449.555 450
237
Figure 00000274
 C24H21N3O2S 415.518 416
238
Figure 00000275
 C25H23N3O3 413.480 414
239
Figure 00000276
 C24H27N3O2 389.502 390
240
Figure 00000277
 C27H23N3O4 453.502 454
241
Figure 00000278
 C27H24ClN3O2 457.964 458
242
Figure 00000279
 C24H27N3O3 405.501 406
243
Figure 00000280
 C27H25N3O3 439.519 440
244
Figure 00000281
 C30H27F3N4O2 532.570 533
245
Figure 00000282
 C30H29ClN4O2 513.044 514
246
Figure 00000283
 C28H26N4O4 482.544 483
247
Figure 00000284
 C29H34N4O2 470.620 471
248
Figure 00000285
 C31H30N4O3 506.610 507
249
Figure 00000286
 C31H32N4O2 492.626 493
250
Figure 00000287
 C31H32N4O2 492.626 493
251
Figure 00000288
 C29H27ClN4O2 499.017 500
252
Figure 00000289
 C28H27N3O3 453.546 454
253
Figure 00000290
 C26H28N4O3 444.538 445
254
Figure 00000291
 C27H30N4O4 474.565 475
255
Figure 00000292
 C26H22ClN3O2 443.937 444
256
Figure 00000293
 C22H21N3O2 359.432 360
257
Figure 00000294
 C33H28N4O2 512.617 513
258
Figure 00000295
 C26H20N4O2 420.475 421
259
Figure 00000296
 C29H27N3O2 449.557 450
260
Figure 00000297
 C32H34FN5O2 539.658 540
261
Figure 00000298
 C27H25N3O2 423.519 424
262
Figure 00000299
 C33H36N4O2 520.680 521
263
Figure 00000300
 C26H23N3O2S 441.556 442
264
Figure 00000301
 C28H27N3O2 437.546 438
265
Figure 00000302
 C32H34FN5O2 539.658 540
266
Figure 00000303
 C27H25N3O2 423.519 424
267
Figure 00000304
 C31H32N4O2 492.626 493
268
Figure 00000305
 C28H36N4O2 460.625 461
269
Figure 00000306
 C27H24BrN3O3 518.415 519
270
Figure 00000307
 C31H31N3O2 477.612 478
271
Figure 00000308
 C29H27N3O4 481.556 482
272
Figure 00000309
 C34H38N4O2 534.708 535
273
Figure 00000310
 C30H30N4O2 478.599 479
274
Figure 00000311
 C26H32N4O2 432.571 433
275
Figure 00000312
 C31H32ClN5O2 542.086 543
276
Figure 00000313
 C24H25N3O2 387.486 388
277
Figure 00000314
 C26H21ClFN3O2 461.928 462
278
Figure 00000315
 C28H27N3O4 469.545 470
279
Figure 00000316
 C31H32FN5O2 525.631 526
280
Figure 00000317
 C32H35N5O2 521.668 522
281
Figure 00000318
 C25H22N4O2 410.480 411
282
Figure 00000319
 C29H37N5O2 487.651 488
283
Figure 00000320
 C29H30N4O2 466.588 467
284
Figure 00000321
 C26H23N3O2 409.492 410
285
Figure 00000322
 C28H27N3O2 437.546 438
286
Figure 00000323
 C28H27N3O4 469.545 470
287
Figure 00000324
 C27H25N3O3 439.519 440
288
Figure 00000325
 C28H27N3O3 453.546 454
289
Figure 00000326
 C27H26N4O3 454.533 455
290
Figure 00000327
 C29H26N4O4S 526.619 527
291
Figure 00000328
 C29H33N3O3 471.605 472
292
Figure 00000329
 C30H26N4O3 490.567 491
293
Figure 00000330
 C28H27N3O4 469.545 470
294
Figure 00000331
 C27H24FN3O3 457.509 458
295
Figure 00000332
 C27H24ClN3O3 473.964 474
296
Figure 00000333
 C28H24F3N3O3 507.517 508
297
Figure 00000334
 C28H26BrN3O3 532.442 533
298
Figure 00000335
 C26H24N4O3 440.506 441
299
Figure 00000336
 C27H31N3O3 445.566 446
300
Figure 00000337
 C28H26FN3O3 471.536 472
301
Figure 00000338
 C27H23ClFN3O3 491.954 492
302
Figure 00000339
 C33H29N3O4 531.617 532
303
Figure 00000340
 C28H26ClN3O4 503.990 504
304
Figure 00000341
 C29H29N3O5 499.572 500
305
Figure 00000342
 C29H29N3O5 499.572 500
306
Figure 00000343
 C28H26ClN3O4 503.990 504
307
Figure 00000344
 C27H24FN3O3 457.509 458
308
Figure 00000345
 C27H23ClFN3O3 491.954 492
309
Figure 00000346
 C28H27N3O4 469.545 470
310
Figure 00000347
 C30H31N3O6 529.598 530
311
Figure 00000348
 C29H28ClN3O5 534.017 535
312
Figure 00000349
 C28H24F3N3O3 507.517 508
313
Figure 00000350
 C28H26BrN3O3 532.442 533
314
Figure 00000351
 C29H27N3O5 497.556 498
315
Figure 00000352
 C25H29N3O3 419.528 420
316
Figure 00000353
 C28H33N3O3 459.594 460
317
Figure 00000354
 C29H33N3O5 503.603 504
318
Figure 00000355
 C25H27N3O3 417.512 418
319
Figure 00000356
 C27H31N3O3 445.566 446
320
Figure 00000357
 C32H34N4O4 538.652 539
321
Figure 00000358
 C31H31FN4O3 526.616 527
322
Figure 00000359
 C27H31N3O3 445.566 446
323
Figure 00000360
 C29H29N3O4 483.572 484
324
Figure 00000361
 C31H31ClN4O3 543.071 544
325
Figure 00000362
 C31H31N5O5 553.623 554
326
Figure 00000363
 C31H32N4O3 508.626 509
327
Figure 00000364
 C28H34N4O4 490.608 491
328
Figure 00000365
 C27H31N3O3 445.566 446
329
Figure 00000366
 C33H35N3O3 521.665 522
330
Figure 00000367
 C26H29N3O4 447.539 448
331
Figure 00000368
 C28H26FN3O3 471.536 472
332
Figure 00000369
 C24H27N3O4 421.500 422
333
Figure 00000370
 C26H25N3O4 443.507 444
334
Figure 00000371
 C24H27N3O3 405.501 406
335
Figure 00000372
 C25H30N4O3 434.543 435
336
Figure 00000373
 C25H29N3O3 419.528 420
337
Figure 00000374
 C25H29N3O4 435.528 436
338
Figure 00000375
 C28H36N4O3 476.624 477
339
Figure 00000376
 C28H33N3O3 459.594 460
340
Figure 00000377
 C28H34N4O3 474.608 475
341
Figure 00000378
 C27H34N4O3 462.597 463
342
Figure 00000379
 C27H32N4O4 476.580 477
343
Figure 00000380
 C31H33N3O5 527.626 528
344
Figure 00000381
 C27H26N4O3 454.533 455
345
Figure 00000382
 C27H26N4O3 454.533 455
346
Figure 00000383
 C28H32N4O5 504.591 505
347
Figure 00000384
 C29H29N3O4 483.572 484
348
Figure 00000385
 C27H33N3O3 447.582 448
349
Figure 00000386
 C32H34N4O3 522.653 523
350
Figure 00000387
 C30H31N5O3 509.613 510
351
Figure 00000388
 C28H26N4O6 514.543 515
352
Figure 00000389
 C28H25N3O5 483.529 484
353
Figure 00000390
 C26H31N3O3 433.555 434
354
Figure 00000391
 C28H31N3O5 489.576 490
355
Figure 00000392
 C28H33N3O3 459.594 460
356
Figure 00000393
 C31H31FN4O3 526.616 527
357
Figure 00000394
 C33H34N4O5 566.663 567
358
Figure 00000395
 C29H29N3O4 483.572 484
359
Figure 00000396
 C27H32N4O3 460.581 461
360
Figure 00000397
 C32H34N4O4 538.652 539
361
Figure 00000398
 C29H29N3O4 483.572 484
362
Figure 00000399
 C25H29N3O3 419.528 420
363
Figure 00000400
 C30H29N3O5 511.583 512
364
Figure 00000401
 C25H27N3O4 433.512 434
365
Figure 00000402
 C26H29N3O3 431.539 432
366
Figure 00000403
 C29H29N3O3 467.573 468
367
Figure 00000404
 C30H31N3O3 481.600 482
368
Figure 00000405
 C29H28ClN3O4 518.017 519
369
Figure 00000406
 C33H38N4O3 538.696 539
370
Figure 00000407
 C32H36N4O3 524.669 525
371
Figure 00000408
 C33H38N4O3 538.696 539
372
Figure 00000409
 C29H37N5O3 503.650 504
373
Figure 00000410
 C30H38N4O3 502.662 503
374
Figure 00000411
 C30H38N4O3 502.662 503
375
Figure 00000412
 C31H40N4O3 516.689 517
376
Figure 00000413
 C31H40N4O3 516.689 517
377
Figure 00000414
 C29H38N4O3 490.651 491
378
Figure 00000415
 C30H39N5O3 517.677 518
379
Figure 00000416
 C28H34N4O3 474.608 475
380
Figure 00000417
 C32H36N4O3 524.669 525
381
Figure 00000418
 C33H37N3O5 555.680 556
382
Figure 00000419
 C27H33N3O4 463.582 464
383
Figure 00000420
 C28H35N3O5 493.608 494
384
Figure 00000421
 C26H25N3O3S 459.571 460
385
Figure 00000422
 C27H27N3O4 457.534 458
386
Figure 00000423
 C26H31N3O3 433.555 434
387
Figure 00000424
 C29H27N3O5 497.556 498
388
Figure 00000425
 C29H28ClN3O3 502.018 503
389
Figure 00000426
 C26H31N3O4 449.555 450
390
Figure 00000427
 C29H29N3O4 483.572 484
391
Figure 00000428
 C32H33ClN4O3 557.098 558
392
Figure 00000429
 C30H30N4O5 526.597 527
393
Figure 00000430
 C31H38N4O3 514.674 515
394
Figure 00000431
 C33H36N4O3 536.680 537
395
Figure 00000432
 C31H31ClN4O3 543.071 544
396
Figure 00000433
 C28H27N3O3 453.546 454
397
Figure 00000434
 C28H32N4O4 488.592 489
398
Figure 00000435
 C29H34N4O5 518.618 519
399
Figure 00000436
 C30H29N3O5 511.583 512
400
Figure 00000437
 C28H26ClN3O3 487.991 488
401
Figure 00000438
 C28H26N4O5 498.543 499
402
Figure 00000439
 C24H25N3O3 403.485 404
403
Figure 00000440
 C35H32N4O3 556.670 557
404
Figure 00000441
 C33H36N4O3 536.680 537
405
Figure 00000442
 C28H24N4O3 464.528 465
406
Figure 00000443
 C31H31N3O3 493.611 494
407
Figure 00000444
 C34H38FN5O3 583.712 584
408
Figure 00000445
 C29H29N3O3 467.573 468
409
Figure 00000446
 C35H40N4O3 564.734 565
410
Figure 00000447
 C27H26N4O3 454.533 455
411
Figure 00000448
 C31H33N3O3 495.627 496
412
Figure 00000449
 C28H27N3O3S 485.610 486
413
Figure 00000450
 C30H31N3O3 481.600 482
414
Figure 00000451
 C34H38FN5O3 583.712 584
415
Figure 00000452
 C29H29N3O3 467.573 468
416
Figure 00000453
 C33H36N4O3 536.680 537
417
Figure 00000454
 C30H40N4O3 504.678 505
418
Figure 00000455
 C29H28BrN3O4 562.468 563
419
Figure 00000456
 C33H35N3O3 521.665 522
420
Figure 00000457
 C28H36N4O3 476.624 477
421
Figure 00000458
 C33H36ClN5O3 586.140 587
422
Figure 00000459
 C26H29N3O3 431.539 432
423
Figure 00000460
 C28H25ClFN3O3 505.981 506
424
Figure 00000461
 C30H31N3O5 513.599 514
425
Figure 00000462
 C33H36FN5O3 569.685 570
426
Figure 00000463
 C34H39N5O3 565.722 566
427
Figure 00000464
 C27H26N4O3 454.533 455
428
Figure 00000465
 C26H24N4O3 440.506 441
429
Figure 00000466
 C34H38N4O5 582.706 583
430
Figure 00000467
 C31H41N5O3 531.704 532
431
Figure 00000468
 C32H35N5O3 537.667 538
432
Figure 00000469
 C31H34N4O3 510.642 511
433
Figure 00000470
 C28H27N3O3 453.546 454
434
Figure 00000471
 C30H31N3O3 481.600 482
435
Figure 00000472
 C30H31N3O5 513.599 514
436
Figure 00000473
 C29H29N3O3 467.573 468
437
Figure 00000474
 C29H29N3O4 483.572 484
438
Figure 00000475
 C30H31N3O4 497.599 498
439
Figure 00000476
 C28H28N4O3 468.560 469
440
Figure 00000477
 C30H28N4O4S 540.646 541
441
Figure 00000478
 C29H26N4O3S 510.620 511
442
Figure 00000479
 C30H35N3O3 485.632 486
443
Figure 00000480
 C31H28N4O3 504.594 505
444
Figure 00000481
 C29H29N3O4 483.572 484
445
Figure 00000482
 C28H26FN3O3 471.536 472
446
Figure 00000483
 C28H26ClN3O3 487.991 488
447
Figure 00000484
 C29H26F3N3O3 521.544 522
448
Figure 00000485
 C29H28BrN3O3 546.469 547
449
Figure 00000486
 C27H26N4O3 454.533 455
450
Figure 00000487
 C28H33N3O3 459.594 460
451
Figure 00000488
 C29H28FN3O3 485.563 486
452
Figure 00000489
 C28H25ClFN3O3 505.981 506
453
Figure 00000490
 C34H31N3O4 545.644 546
454
Figure 00000491
 C29H28ClN3O4 518.017 519
455
Figure 00000492
 C30H31N3O5 513.599 514
456
Figure 00000493
 C28H25F2N3O3 489.527 490
457
Figure 00000494
 C30H31N3O5 513.599 514
458
Figure 00000495
 C29H28ClN3O4 518.017 519
459
Figure 00000496
 C28H26FN3O3 471.536 472
460
Figure 00000497
 C28H25ClFN3O3 505.981 506
461
Figure 00000498
 C29H29N3O4 483.572 484
462
Figure 00000499
 C31H33N3O6 543.625 544
463
Figure 00000500
 C30H30ClN3O5 548.044 549
464
Figure 00000501
 C29H26F3N3O3 521.544 522
465
Figure 00000502
 C29H28BrN3O3 546.469 547
466
Figure 00000503
 C30H29N3O5 511.583 512
467
Figure 00000504
 C26H31N3O3 433.555 434
468
Figure 00000505
 C29H35N3O3 473.621 474
469
Figure 00000506
 C30H31N3O3 481.600 482
470
Figure 00000507
 C26H29N3O3 431.539 432
471
Figure 00000508
 C28H33N3O3 459.594 460
472
Figure 00000509
 C33H36N4O4 552.679 553
473
Figure 00000510
 C27H32N4O3 460.581 461
474
Figure 00000511
 C32H33FN4O3 540.643 541
475
Figure 00000512
 C28H33N3O3 459.594 460
476
Figure 00000513
 C28H33N3O3 459.594 460
477
Figure 00000514
 C30H31N3O4 497.599 498
478
Figure 00000515
 C32H33ClN4O3 557.098 558
479
Figure 00000516
 C32H33N5O5 567.650 568
480
Figure 00000517
 C32H34N4O3 522.653 523
481
Figure 00000518
 C29H36N4O4 504.635 505
482
Figure 00000519
 C30H37N3O3 487.648 488
483
Figure 00000520
 C34H37N3O3 535.692 536
484
Figure 00000521
 C27H31N3O4 461.566 462
485
Figure 00000522
 C29H28FN3O3 485.563 486
486
Figure 00000523
 C25H29N3O4 435.528 436
487
Figure 00000524
 C27H27N3O4 457.534 458
488
Figure 00000525
 C25H29N3O3 419.528 420
489
Figure 00000526
 C26H32N4O3 448.570 449
490
Figure 00000527
 C26H31N3O3 433.555 434
491
Figure 00000528
 C26H31N3O4 449.555 450
492
Figure 00000529
 C29H38N4O3 490.651 491
493
Figure 00000530
 C29H35N3O3 473.621 474
494
Figure 00000531
 C29H36N4O3 488.635 489
495
Figure 00000532
 C28H36N4O3 476.624 477
496
Figure 00000533
 C28H34N4O4 490.608 491
497
Figure 00000534
 C32H35N3O5 541.653 542
498
Figure 00000535
 C28H28N4O3 468.560 469
499
Figure 00000536
 C28H28N4O3 468.560 469
500
Figure 00000537
 C29H34N4O5 518.618 519
501
Figure 00000538
 C30H31N3O4 497.599 498
502
Figure 00000539
 C30H31N3O5 513.599 514
503
Figure 00000540
 C33H36N4O3 536.680 537
504
Figure 00000541
 C31H33N5O3 523.640 524
505
Figure 00000542
 C29H27N3O5 497.556 498
506
Figure 00000543
 C27H33N3O3 447.582 448
507
Figure 00000544
 C29H33N3O5 503.603 504
508
Figure 00000545
 C32H33FN4O3 540.643 541
509
Figure 00000546
 C30H31N3O4 497.599 498
510
Figure 00000547
 C28H34N4O3 474.608 475
511
Figure 00000548
 C33H36N4O4 552.679 553
512
Figure 00000549
 C30H31N3O4 497.599 498
513
Figure 00000550
 C26H31N3O3 433.555 434
514
Figure 00000551
 C31H31N3O5 525.610 526
515
Figure 00000552
 C30H31N3O3 481.600 482
516
Figure 00000553
 C31H33N3O3 495.627 496
517
Figure 00000554
 C34H40N4O3 552.723 553
518
Figure 00000555
 C30H39N5O3 517.677 518
519
Figure 00000556
 C31H40N4O3 516.689 517
520
Figure 00000557
 C31H40N4O3 516.689 517
521
Figure 00000558
 C32H42N4O3 530.717 531
522
Figure 00000559
 C30H40N4O3 504.678 505
523
Figure 00000560
 C31H41N5O3 531.704 532
524
Figure 00000561
 C29H36N4O3 488.635 489
525
Figure 00000562
 C33H38N4O3 538.696 539
526
Figure 00000563
 C34H39N3O5 569.707 570
527
Figure 00000564
 C28H35N3O4 477.609 478
528
Figure 00000565
 C29H37N3O5 507.635 508
529
Figure 00000566
 C27H27N3O3S 473.599 474
530
Figure 00000567
 C28H29N3O4 471.561 472
531
Figure 00000568
 C27H33N3O3 447.582 448
532
Figure 00000569
 C30H29N3O5 511.583 512
533
Figure 00000570
 C30H30ClN3O3 516.045 517
534
Figure 00000571
 C27H33N3O4 463.582 464
535
Figure 00000572
 C30H31N3O4 497.599 498
536
Figure 00000573
 C33H33F3N4O3 590.651 591
537
Figure 00000574
 C33H35ClN4O3 571.125 572
538
Figure 00000575
 C31H32N4O5 540.624 541
539
Figure 00000576
 C32H40N4O3 528.701 529
540
Figure 00000577
 C34H38N4O3 550.707 551
541
Figure 00000578
 C34H38N4O3 550.707 551
542
Figure 00000579
 C32H33ClN4O3 557.098 558
543
Figure 00000580
 C32H40N4O3 528.701 529
544
Figure 00000581
 C29H34N4O4 502.619 503
545
Figure 00000582
 C31H31N3O5 525.610 526
546
Figure 00000583
 C29H28ClN3O3 502.018 503
547
Figure 00000584
 C25H27N3O3 417.512 418
548
Figure 00000585
 C36H34N4O3 570.697 571
549
Figure 00000586
 C29H26N4O3 478.556 479
550
Figure 00000587
 C35H40FN5O3 597.739 598
551
Figure 00000588
 C30H31N3O3 481.600 482
552
Figure 00000589
 C36H42N4O3 578.761 579
553
Figure 00000590
 C28H28N4O3 468.560 469
554
Figure 00000591
 C32H35N3O3 509.654 510
555
Figure 00000592
 C29H29N3O3S 499.637 500
556
Figure 00000593
 C31H33N3O3 495.627 496
557
Figure 00000594
 C35H40FN5O3 597.739 598
558
Figure 00000595
 C30H31N3O3 481.600 482
559
Figure 00000596
 C31H42N4O3 518.705 519
560
Figure 00000597
 C30H30BrN3O4 576.495 577
561
Figure 00000598
 C34H37N3O3 535.692 536
562
Figure 00000599
 C32H33N3O5 539.637 540
563
Figure 00000600
 C29H38N4O3 490.651 491
564
Figure 00000601
 C34H38ClN5O3 600.167 601
565
Figure 00000602
 C27H31N3O3 445.566 446
566
Figure 00000603
 C29H27ClFN3O3 520.008 521
567
Figure 00000604
 C31H33N3O5 527.626 528
568
Figure 00000605
 C34H38FN5O3 583.712 584
569
Figure 00000606
 C35H41N5O3 579.749 580
570
Figure 00000607
 C28H28N4O3 468.560 469
571
Figure 00000608
 C27H25ClN4O3 488.978 489
572
Figure 00000609
 C35H40N4O5 596.733 597
573
Figure 00000610
 C32H43N5O3 545.731 546
574
Figure 00000611
 C33H37N5O3 551.695 552
575
Figure 00000612
 C32H36N4O3 524.669 525
576
Figure 00000613
 C29H29N3O3 467.573 468
577
Figure 00000614
 C31H33N3O3 495.627 496
578
Figure 00000615
 C31H33N3O5 527.626 528
579
Figure 00000616
 C30H31N3O3 481.600 482
580
Figure 00000617
 C30H31N3O4 497.599 498
581
Figure 00000618
 C31H33N3O4 511.626 512
Пример 3. Составили фокусированную библиотеку, включающую 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 1 и 2, представленные в таблицах 1 и 2, и испытали ее на способность ингибировать активность протеин-киназы, которая определялась следующим образом. Раствор полипептида (Calbiochem, USA), состоящего из случайной последовательности глутаминовой кислоты и тирозина в количественном соотношении 4:1 соответственно, выдерживался в лунках 96-луночных тарелок с оптически прозрачным дном в течение ночи. За это время полипептид прочно сорбировался на поверхности лунок. Сорбированный полипептид служил субстратом для киназы, которая фосфориллировала тирозин в этом полипептиде.
Добавляли 100 микролитров 1U киназы (Calbiochem, USA, 1U определялась, как концентрация этого фермента, способная присоединить к субстрату пикомоль фосфата за 1 минуту) в лунки с адсорбированным полипептидом без тестируемых соединений (контрольная активность) или в присутствии разных концентраций этих соединений. После 30-минутной инкубации эти растворы удаляли путем вытряхивания из лунок и лунки дважды промывали физиологическим раствором. В лунки заливали 100 микролитров раствора антифосфотирозиновых моноклональных IGg антител с конъюгированной пероксидазой из хрена (Sigma, USA). Количество связавшихся антител определялось по соответствующей активности пероксидазы, которая, в свою очередь, определялась по скорости преобразования пероксидазного субстрата (OPD, о-phenolenediamine dihydrochloride, Sigma) в окрашенный продукт. Концентрация этого продукта, образовавшегося за 30 минут реакции, определялась по оптической плотности при 490 nm, измеренной с помощью параллельного 96-луночного считывателя VICTOR2V (PerkinElmer, USA).
Для расчета процента ингибирования киназной активности, каждая 96-луночная тарелка содержала следующие контрольные лунки: 1) реакционный раствор, содержащий все компоненты, кроме киназы, 2) реакционный раствор вместе с киназой. Оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (1), принималась за нулевую активность (OD0), а оптическая плотность, измеренная в контрольных лунках (2), за 100% (OD100). Оптические плотности, измеренные в присутствии тестируемых соединений (ODi), выражались в процентах от максимальной активности и процент ингибирования киназной активности рассчитывался по следующей формуле:
Figure 00000619
Величины ингибирования ABL-киназы, полученные при испытании фокусированной библиотеки, колеблятся в интервале (30-100%) и подтверждают биологическую активность соединений общей формулы 2. Некоторые конкретные примеры величин ингибирования ABL-киназы представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Величины процента ингибирования ABL-киназы некоторыми 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолинонами 2.
№ соед. Ингибирования
ABL-киназы (%)
2.2(21) 76
2.2(49) 23
2.2(63) 79
2.2(101) 75
2.2(110) 59
2.2(135) 45
2.2(208) 63
2.2(356) 68
2.2(372) 43
2.2(407) 56
2.1(2) 69
2.1(5) 58

Claims (8)

1. 1-Оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1
Figure 00000620
где R1, R2 и R4 независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, алкила; R3 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из алкила, циклоалкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламиногруппой, исключая 2-(4- хлорбензил)-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-метил-4-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-этил-4-изохинолинкарбоновую кислоту, 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-1-оксо-2-пропил-4-изохинолинкарбоновую кислоту и 1,2,3,4-тетрагидро-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-оксо-2-бензил-4-изохинолинкарбоновую кислоту.
2. Соединения по п.1, представляющие собой цис-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.1 или транс-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы 1.2:
Figure 00000621
Figure 00000622
где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение.
3. 4-Карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины общей формулы
Figure 00000623
где R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанное значение:
R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, алкила или алкила, возможно замещенного арилом, гетероарилом, гетероциклилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, или R5 и R6 вместе с атомом азота, с которым они связаны,образуют возможно замещенный азагетероцикл.
4. Соединения по п.3, представляющие собой цис-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины общей формулы 2.1 или транс-4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолины общей формулы 2.2:
Figure 00000624
Figure 00000625
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение.
5. Способ получения 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновых кислот по п.1 или 2 взаимодействием индол-3-илметиленаминов общей формулы 3 и гомофталевых ангидридов общей формулы 4 в среде органического растворителя
Figure 00000626
Figure 00000627
где R1, R2, R3, R4 имеют вышеуказанное значение.
6. Способ получения 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по п.3 или 4 превращением 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-карбоновых кислоты общей формулы 1, 1.1 или 1.2 под действием соответствующих реагентов, в том числе хлористого тионила или 1,1′-карбонилдиимидазола, в соответствующие производные 5(а,b,с) и взаимодействием последних с аминами общей формулы 6 в среде органического растворителя:
Figure 00000628
Figure 00000629
Figure 00000630
Figure 00000631
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют вышеуказанное значение;
R8 представляют собой С1 или 1-имидазолил.
7. Комбинаторная библиотека для поиска физиологически активных соединений-лидеров, состоящая из 4-карбамоил-1-оксо-3-(1H-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов, общей формулы 2 по п.3.
8. Фокусированная библиотека для поиска физиологически активных соединений- лидеров, содержащая, по крайней мере один 4-карбамоил-1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин общей формулы 2 по п.3.
RU2006107658/04A 2006-03-14 2006-03-14 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека RU2302417C1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006107658/04A RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2006-03-14 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
PCT/RU2007/000116 WO2007105989A2 (fr) 2006-03-14 2007-03-12 1-oxo-3-(1h-indol-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydroisoxynolines, procédés de production associés, bibliothèque combinatoire et bibliothèque ciblée

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006107658/04A RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2006-03-14 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2302417C1 true RU2302417C1 (ru) 2007-07-10

Family

ID=38316657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006107658/04A RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2006-03-14 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2302417C1 (ru)
WO (1) WO2007105989A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2472792C2 (ru) * 2007-08-15 2013-01-20 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Соединения 2-(2-оксоиндолин-3-илиден)метил-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-6,7 дигидро-1-н-пиррол[3,2-с]пиридин-4(5н)-она и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2006115135A1 (ja) 2005-04-21 2008-12-18 アステラス製薬株式会社 過敏性腸症候群治療剤
TWI425945B (zh) 2007-05-28 2014-02-11 Seldar Pharma Inc 四氫異喹啉－１－酮衍生物或其鹽
GB0820856D0 (en) * 2008-11-14 2008-12-24 Univ Leuven Kath Novel inhibitors of flavivirus replication
BR112014004437B1 (pt) 2011-08-25 2021-12-14 St. Jude Children's Research Hospital Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, formulação farmacêutica, processo para preparação de um composto, e intermediário
NZ762985A (en) 2017-09-22 2024-03-22 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8163744B2 (en) * 2005-03-18 2012-04-24 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolin-1-ones for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOLEVA MILENA et al. "Synthesis of diastereomeric 4-(hydroxymethyl)tetrahydroisoquinolines with central depressive activity". Godishnic na Sofiiskiya Universitet "Sv. Kliment Okhridsky", Khimicheski Facultet, 1998, 90, 211-219. STANOEVA E. et al. "Some isoquinoline, indole et yohymban derivatives from CH-acid anhydrides and imines" Yzvestiya po Khimiya, 1981, 14(1), 63-67. ТЕРЕНТЬЕВ П.В. и др. Масс спектры стереоизомеров цис- и транс-2-алкил-3-арил(гетарил)-4-метоксикарбонил)-3,4-дигидро-1Н-изохинол-1-онов и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов. Химия гетероциклических соединений. 1980, (10), 1395-7. KHAIMOVA M. et al. Synthesis of diastereomeric indole derivatives from azomethines and homophtalic anhydrides. One-steps preparation of hexahydroyohymbans. Comptes Rendus des seances de l′Academie des Sciences. Series C.Sciencaes Chimiques, 1977, 285(10), 353-6. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2472792C2 (ru) * 2007-08-15 2013-01-20 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Соединения 2-(2-оксоиндолин-3-илиден)метил-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-6,7 дигидро-1-н-пиррол[3,2-с]пиридин-4(5н)-она и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007105989A2 (fr) 2007-09-20
WO2007105989A3 (fr) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2302417C1 (ru) 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
RU2329044C1 (ru) Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
US9655886B2 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, methods for use thereof
RU2303597C1 (ru) Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
WO2007117180A1 (fr) Bibliothèques combinatoire et focalisée d'azahétérocycles, composition pharmaceutique et procédés de leur fabrication
WO2008115098A2 (fr) 2,3,4,5-tétrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles substitués ainsi que procédés de leur fabrication et leur utilisation
WO2008123800A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТEТPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-b]ИНДOЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
TW200413370A (en) Methods for effecting chiral salt resolution from racemic mixtures of enantiomers used in making pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2019014308A1 (en) 5-CHAIN AND BICYCLIC HETEROCYCLIC AMIDES AS ROCK INHIBITORS
EP2767531B1 (en) Cyclic n,n'-diarylthioureas and n,n'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, method for producing and using same
WO2008024029A1 (fr) Azépino[4,3-b]indoles substitués, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d'utilisation
RU2281947C1 (ru) Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения
CZ111497A3 (cs) Diazepinoindoly jako inhibitory fosfodiesterásy IV
RU2304584C1 (ru) Производные носкапина (варианты), комбинаторная и фокусированная библиотеки, фармацевтическая композиция, способы их получения (варианты) и применения
WO2009093934A2 (ru) Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения
RU2682678C1 (ru) Способ получения диспироиндолинонов
EP3020719B1 (en) Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof and methods for the production and use thereof
JP5898233B2 (ja) 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法
US20190233409A1 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles, methods for use thereof
WO2007136302A2 (fr) Substances actives, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisations correspondants
EP2433939A1 (en) Substituted 8-sulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-gamma-carbolines, ligands and pharmaceutical composition; method for the production and use of same
WO2008026965A1 (fr) Pyrrolo[4,3-b]indoles substitués, bibliothèques focalisées ou combinatoires, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d'utilisation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110315