TWI412534B - Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（七） - Google Patents

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TWI412534B TW095127588A TW95127588A TWI412534B TW I412534 B TWI412534 B TW I412534B TW 095127588 A TW095127588 A TW 095127588A TW 95127588 A TW95127588 A TW 95127588A TW I412534 B TWI412534 B TW I412534B
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Description

C型肝炎病毒之大環抑制劑(七)
本發明係有關對C型肝炎病毒(HCV)之複製具有抑制活性之大環化合物。其進一步係有關包含此等化合物作為活性成分之組成物，以及製備此等化合物及組成物之方法。
C型肝炎病毒為全世界慢性肝病之最重要原因且已成為許多醫療研究之焦點。HCV為肝炎病毒(hepacivirus )屬之黃病毒科(Flaviviridae )之一員，且與黃病毒屬(其包括許多牽連人類疾病之病毒，諸如登革熱病毒及黃熱病病毒)及動物性瘟病毒科(其包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV))有密切相關。HCV為一種正義、單股RNA病毒，具有約9,600個鹼之基因體。基因體包含5’及3’未轉譯區(其採用RNA二級結構)以及一編碼約3,010－3,030個胺基酸之單股聚蛋白之中央開放讀架。聚蛋白編碼10個基因產物，其係由先體聚蛋白藉由宿主和病毒蛋白酶所媒介之共－及後轉譯內蛋白分解性斷裂之精心編成的系列所產生。病毒結構蛋白包括核心核殼蛋白及兩包膜糖蛋白E1及E2。非－結構性(NS)蛋白編碼一些必要之病毒性酵素功能(螺旋酵素、聚合酶、蛋白酶)以及未知功能之蛋白質。病毒基因體之複製係由RNA－依賴性RNA聚合酶所媒介，由非－結構性蛋白5b(NS5B)所編碼。除了聚合酶外，病毒性螺旋酵素及蛋白酶功能(兩者均於雙功能NS3蛋白中予以編碼)業經證實為HCV RNA之複製所必需者。除了NS3絲胺酸蛋白酶外，HCV亦編碼在NS2區之金屬蛋白酶。
在初始急性感染之後，多數經感染之個體發生慢性肝炎，因為HCV優先在肝細胞中複製，但並不是直接性細胞病變。尤其，缺乏強力之T－淋巴細胞反應及病毒對突變之高度傾向顯示促進高速率之慢性感染。慢性肝炎可發展成肝纖維化，導致硬化、末期肝病及HCC(肝細胞腫瘤)，使其成為肝臟移植之最重要的原因。
有6種主要之HCV基因型及超過50種亞型，其在地理上分佈不同。HCV型1為歐洲及美國之主要基因型。HCV之大量基因異質性具有重要之診斷及臨床意義，或許可解釋疫苗發展之困難性及對治療反應之缺乏。
HCV之傳播可經由例如在輸血或靜脈藥物使用之後與污染之血液或血液產物接觸而引起。血液篩檢中所使用之診斷試驗之引進已導致輸血後HCV發生率有下降趨勢。然而，考慮到末期肝病是緩慢進展的，現有的感染將持續造成嚴重的醫療及經濟負擔達數十年久。
近年來之HCV治療為以(聚乙二醇化)干擾素－α(IFN－α)與雷巴韋林(ribavirin)為基礎。組合療法在超過40%之受基因型1病毒所感染之病患及約80%受基因型2及3所感染之病患中產生持續之病毒性反應。除了對HCV型1之有限的效能外，此種組合療法有顯著的副作用且許多病患耐受性不良。主要之副作用包括類流感症候、血液異常及神經精神症候。因此，亟需更有效、合宜及更易忍受之治療法。
近來，兩種擬肽HCV蛋白酶抑制劑已受注意，成為臨床上之候選藥物，亦即揭示於WO00/59929中之BILN－2061和揭示於WO03/87092中之VX－950。許多類似之HCV蛋白酶抑制劑亦已被揭示於學術及專利文獻中。很顯然地，BILN－2061或VX－950之持續投藥選擇抵抗個別藥物之HCV突變種，即所謂之藥物逃脫突變種。此等藥物逃脫突變種在HCV蛋白酶基因體上(尤其是D168V、D168A及/或A156S)有特徵性突變。因此，需要具不同抵抗型態之其他藥物以提供衰弱之病患有治療的選擇，而具多重藥物之組合療法可能是未來的準基，甚至是第一線治療。
對於HIV藥物(尤其是HCV蛋白酶抑制劑)之經驗已進一步強調，次佳的藥物動力學及複合給藥方案很快地導致怠於堅持服藥的失敗。此依次意表在HIV療法中，個別藥物之24小時低期濃度(最低血漿濃度)在一天之大部分時間中經常落在IC9 0 或ED9 0 閾值以下。曾思及，至少IC5 0 (更實際地IC9 0 或ED9 0 )之24小時低期濃度為減緩藥物逃脫突變種之發生所必需的。
達成容許此等低期濃度之必須藥物動力學及藥物代謝提供藥物設計之嚴厲挑戰。先前技藝之HCV蛋白酶抑制劑之強力擬肽性質以多重胜肽鍵造成對有效給藥方案之藥物動力學障礙。
亟需可克服現今HCV療法之缺點(諸如副作用、有限效能、抵抗性出現及堅持服藥失敗)之HCV抑制劑。
本發明係有關HCV複製之抑制劑，其引人之處不僅在於彼等如同HCV抑制劑之活性，亦在於彼等之良好之細胞滲透性及伴隨之生物可利用性。
本發明係有關HCV複製之抑制劑，其可以式(I)代表： 其之N －氧化物、鹽類及立體化學異構形，其中虛線代表介於原子C7及C8之間的選擇性雙鍵；R 1 為芳基或飽和、部分飽和或完全不飽和5或6員單環或9至12員雙環雜環系，其中該環系包含一個氮，及選擇性一至三個其他選自由氧、硫及氮所成組群中之雜原子，而其中其餘之環員為碳原子；其中該環系可選擇性在任何的碳或氮環原子上經一、二、三或四個取代基(分別獨立地選自C3 － 7 環烷基、芳基、Het、－C(＝O)NR5 a R5 b 、－C(＝O)R7 、－C(＝O)OR6 a 及選擇性經C3 － 7 環烷基、芳基、Het、－C(＝O)NR5 a R5 b 、－NR5 a R5 b 、－C(＝O)R7 、－NR5 a C(＝O)R7 、－NR5 a SOp －R8 、－SOp R8 、－SOp NR5 a R5 b 、－C(＝O)OR6 或－NR5 a C(＝O)OR6 a 所取代之C1 － 6 烷基)所取代；及其中在雜環之任何碳原子上之取代基亦可選自－OR8 、－SR8 、鹵基、多鹵－C1 － 6 烷基、氧、硫、氰基、硝基、疊氮基、－NR5 a R5 b 、－NR5 a C(＝O)R7 、－NR5 a SOp R8 、－SOp R8 、－SOp NR5 a R5 b 、－C(＝O)OH及－NR5 a C(＝O)－OR6 a ；L 為一直接鍵、－O－、－O－C1 － 4 烷二基－、－O－CO－、－O－C(＝O)－NR5 a －或－O－C(＝O)－NR5 a －C1 － 4 烷二基；R 2 代表氫、－OR6 、－C(＝O)OR6 、－C(＝O)R7 、－C(＝O)NR5 a R5 b 、－C(＝O)－NHR5 c 、－NR5 a R5 b 、－NHR5 c 、－NHSOp NR5 a R5 b 、－NR5 a SOp R8 或B(OR6 )2 ；R 3 及R 4 為氫或C1 － 6 烷基；或R 3 及R 4 一起形成一C3 － 7 環烷基環；n 為3、4、5或6；p 為1或2；各R 5a 及R 5b 獨立地為氫、C3 － 7 環烷基、芳基、Het、C1 － 6 烷基(選擇性經鹵基、C1 － 6 烷氧基、氰基、多鹵－C1 － 6 烷氧基、C3 － 7 環烷基、芳基或經Het取代)；或R 5a 及R 5b 與彼等所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基、4－C1 － 6 烷基羰基－哌基及嗎啉基；其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或二個C1 － 6 烷基所取代；R 5c 為C3 － 7 環烷基、芳基、Het、－O－C3 － 7 環烷基、－O－芳基、－O－Het、C1 － 6 烷基或C1 － 6 烷氧基，其中該C1 － 6 烷基或C1 － 6 烷氧基可分別選擇性經－C(＝O)OR6 、C3 － 7 環烷基、芳基或Het所取代；R 6 為氫；C2 － 6 烯基；Het；選擇性經C1 － 6 烷基所取代之C3 － 7 環烷基；或選擇性經C3 － 7 環烷基、芳基或Het所取代之C1 － 6 烷基；R 6 a 為C2 － 6 烯基；C3 － 7 環烷基；Het或選擇性經C3 － 7 環烷基、芳基或Het所取代之C1 － 6 烷基；R 7 為氫、C1 － 6 烷基、C3 － 7 環烷基或芳基；R 8 為氫、多鹵－C1 － 6 烷基、芳基、Het、選擇性經C1 － 6 烷基所取代之C3 － 7 環烷基或選擇性經C3 － 7 環烷基、芳基或Het所取代之C1 － 6 烷基；芳基 (作為一個基團或基團之一部分)為苯基、萘基、茚基或1,2,3,4－四氫－萘基，各自可選擇性經一、二或三個取代基(選自鹵基、C1 － 6 烷基、多鹵－C1 － 6 烷基、羥基、C1 － 6 烷氧基、多鹵－C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 烷氧基C1 － 6 烷基、羧基、C1 － 6 烷基羰基、C1 － 6 烷氧基－羰基、氰基、硝基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基、胺基羰基、單或二C1 － 6 烷基胺基羰基、疊氮基、硫氫基、C3 － 7 環烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基、4－C1 － 6 烷基羰基－哌基及嗎啉基)所取代；其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或二個C1 － 6 烷基所取代；且苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可選擇性經1、2或3個取代基(分別獨立地選自C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、鹵基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基)所取代；Het (作為一基團或基團之一部分)為5或6員之包含1至4個雜原子(分別獨立地選自氮、氧和硫)之飽和、部分飽和或完全不飽和雜環，該雜環選擇性與苯環縮合，及其中該基團Het(整體來看)可選擇性經一、二、三或四個取代基(各自獨立地選自由鹵基、C1 － 6 烷基、多鹵－C1 － 6 烷基、羥基、C1 － 6 烷氧基、多鹵－C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 烷氧基C1 － 6 烷基、羧基、C1 － 6 烷基羰基、C1 － 6 烷氧基羰基、氰基、硝基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基、胺基羰基、單－或二C1 － 6 烷基胺基羰基、C3 － 7 環烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基、4－C1 － 6 烷基羰基－哌基及嗎啉基)所取代；其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或二個C1 － 6 烷基所取代；且苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可選擇性經1、2或3個取代基(分別獨立地選自C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、鹵基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基)所取代。
本發明之化合物為是令人驚訝的，因此儘管彼等之結構彈性降低，但彼等為抗HCV之活性藥物。此與近來預期較不活性之物藥有較低彈性之大環的普遍觀點相反。
此外，本發明之具有相當低分子量之化合物易於合成，由商業可取得或易透過技藝上已知的合成程序予以獲得之起始材料開始。
本發明進一步係有關製備式(I)化合物、其之N －氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體異構形之方法、彼等之中間體及製備式(I)化合物之中間體之用途。
本發明係有關式(I)化合物本身、其之N －氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體異構形，供用作一種醫藥品。本發明進一步係有關包含一種載劑和抗病毒有效量之如本文所詳述之式(I)化合物的醫藥組成物。醫藥組成物可包含上述化合物與其他抗HCV劑之組合物。本發明進一步係有關上述醫藥組成物供投予至罹患HCV感染之對象。
本發明係有關式(I)化合物或其之N －氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體異構形，供製備抑制HCV複製之醫藥的用途。或者本發明係有關一種抑制溫血動物體中HCV複製之方法，該方法包含投予有效量之式(I)化合物或其之N －氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體異構形。
於前後文使用時，除非另有指明，否則適用下列定義。
術語鹵基為氟、氯、溴和碘之通稱。
術語"多鹵C1 － 6 烷基"(為一基團或基團之一部分，例如於多鹵C1 － 6 烷氧基中)被定義為單－或多鹵取代之C1 － 6 烷基，尤其是經一、二、三、四、五、六或更多鹵原子取代之C1 － 6 烷基，諸如經一或多個氟原子取代之甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。較佳者為三氟甲基。亦包括者為全氟C1 － 6 烷基，其為其中所有之氫原子被氟取代之C1 － 6 烷基，例如五氟乙基。在多鹵C1 － 6 烷基之定義內，如果多於一個鹵素原子被附接至一烷基，則鹵素原子可為相同或不同。
本文中之"C1 － 4 烷基"(為一基團或基團之一部分)定義具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基團，諸如例如甲基、乙基、1－丙基、2－丙基、1－丁基、2－丁基、2－甲基－1－丙基；"C1 － 6 烷基"包含C1 － 4 烷基及其之具有5或6個碳原子之高級同系物，諸如例如1－戊基、2－戊基、3－戊基、1－己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。其中特別重要之C1-6 烷基為C1-4 烷基。
術語"C2-6 烯基"(為一基團或基團之一部分)定義具有飽和碳碳鍵和至少一個雙鍵且具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基團，諸如例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。C2-6 烯基中特別重要者為C2-4 烯基。
術語"C2-6 炔基"(為一基團或基團之一部分)定義具有飽和碳碳鍵和至少一個三鍵且具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基團，諸如例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。C2-6 炔基中特別重要者為C2-4 炔基。
C3-7 環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基之通稱。當在芳基或Het上被取代時，C3-7 環烷基特別是環丙基。
C1-6 烷二基定義具有1至6個碳原子之二價直鏈和支鏈飽和烴基團，諸如例如亞甲基、伸乙基、1,3-丙二基、1,4-丁二基、1,2-丙二基、2,3-丁二基、1,5-戊二基、1,6-己二基等。C1-6 烷二基中特別重要者為C1-4 烷二基。
C1-6 烷氧基意表C1-6 烷基氧基，其中C1-6 烷基為如上述定義。
如本文先前所使用者，術語(=O)或氧當被附接至一碳原子時形成羰基部分，當被附接至一硫原子時形成亞碸部分及當兩該術語被附接至一硫原子時形成磺醯基部分。不管何時環或環系被氧基所取代，氧所連結之碳原子為飽和碳。
二價基團L可為－O－C1 － 4 烷二基、－O－CO－、－O－C(＝O)－NR5 a －或－O－C(＝O)－NR5 a －C1 － 4 烷二基；此等二價基團特別以彼等之氧原子被連結至吡咯啶上。
基團Het為根據本說明書及申請專利範圍所詳述之雜環。Het之實例包含例如吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻喏基、異噻喏基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基(包括1,2,3－***基、1,2,4－***基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、基、三基或與苯環縮合之此等雜環之任意者，諸如吲哚基、吲唑基(特別是1H－吲唑基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、(特別是1,2,3,4－四氫喹啉基)、異喹啉基、四氫異喹啉基(特別是1,2,3,4－四氫異喹啉基)、喹唑啉基、喹唑啉基、辛喏啉基、呔基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻喏基、苯并異噻喏基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并－1,2,3－***基、苯并－1,2,4－***基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基等。尤重要者為單環之Het基團。
前段及後段所述之Het或R1 基團分別可選擇性經式(I)化合物之定義中所提及之取代基的數量及種類或式(I)化合物之任何子群予以取代。本段及下段所述之一些Het或R1 基團可經一、二或三個羥基取代基所取代。此等經羥基取代之環可發生成為乙烯之攜帶酮基之互變異構形。例如3－羥基嗒基部分可發生成為其之互變異構形2H －嗒－3酮。一些酮取代之Het或R1 基團之實例為1,3－二氫－苯并咪唑－2－酮、1,3－二氫－吲哚－2－酮、1H －吲哚－2,3－二酮、1H －苯并[d]異唑基、1H －苯并[d]異噻唑基、1H －喹啉－2－酮、1H －喹啉－4－酮、1H －喹唑啉－4－酮、9H －咔唑及1H －喹唑啉－2－酮。當Het為哌時，其較佳在其之4－位置上被一連結至4－氮之具碳原子之取代基(例如4－C1 － 6 烷基、4－多鹵C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基－C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷基羰基、C3 － 7 環烷基)所取代。
R1 可為如本說明書及申請專利範圍所詳述之飽和、部分不飽和或完全不飽和之5或6員單環或9至12員雙環雜環系。該單環或雙環系之實例包含前段所提及作為基團Het之實例的任何環及另外之如前段所提及之與吡啶或嘧啶縮合之任意單環雜環，諸如例如吡咯並吡啶(特別是1H －吡咯[2,3－b ]吡啶、1H －吡咯[2,3－c ]吡啶)、萘啶(特別是1,8－萘啶)、咪唑並吡啶(特別是1H －咪唑[4,5－c ]吡啶、1H －咪唑[4,5－b ]吡啶)、吡啶並嘧啶、嘌呤(特別是7H －嘌呤)等。
令人感興趣之Het或R1 基團包含例如吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基(包括1,2,3－***基、1,2,4－***基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡唑基、三基或與苯環縮合之此等雜環之任意者，諸如吲哚基、吲唑基(特別是1H －吲唑基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、(特別是1,2,3,4－四氫喹啉基)、異喹啉基、四氫異喹啉基(特別是1,2,3,4－四氫異喹啉基)、喹唑啉基、呔基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
Het基團吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、4－取代之哌基較佳藉由彼等之氮原子予以連結(亦即1－吡咯啶基、1－哌啶基、4－嗎啉基、1－哌基、4－取代之1－哌基)。
各"芳基"為如上所詳述且較佳為經上述取代基所取代之苯基，此同樣適用於芳基C1 － 6 烷基，特別是芳基甲基，例如苄基。
應注意的是在本定義所使用之任何分子部分上之基團位置可為使等部分上之任意處，只要其為化學上穩定的。
用於變數定義中之基團包括所有可能之異構物，除非另有指明。例如吡啶基包括2－吡啶基、3－吡啶基和4－吡啶基；戊基包括1－戊基、2－戊基和3－戊基。
當任何變數在任何組態中發生超過1次時，各定義為獨立的。
無論於下文中何時使用，術語"式(I)化合物"或"本發明化合物"或類似術語意在包括式(I)化合物(各別或其之任意子群)、彼等之前藥、N－氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體異構形式。一具體例包含式(I)化合物或本文詳述之式(I)化合物之任何子群，以及其之N－氧化物、鹽類、所有可能之立體異構形式。另一具體例包含式(I)化合物或本文所詳述之式(I)化合物之任何子群，以及其之鹽類、所有可能之立體異構形式。
式(I)化合物具有數個手性中心且以立體異構形式存在。術語"立體異構形式"於本文中定義為式(I)化合物可能具有之由相同鍵序所鍵結之相同原子所組成但具有不同三度空間結構(其為不可交互變化的)之所有可能化合物。
參照使用(R )或(S )指定一取代基內手性原子之絕對組態時，該指定係在考慮整個化合物而非獨立之取代基而為之。
除了另有提及或指明，否則化合物之化學名稱包含該化合物可能具有之所有可能立體異構形式之混合物。該混合物可包含該化合物之基本分子結構之所有的非鏡像異構物及/或鏡像異構物。意欲包含本發明化合物的所有立體異構形式之純形或互相混合者於本發明之範疇內。
本文所述之化合物之純立體異構形式及中間體被定義為實質上不含其他該化合物或中間體之相同基本分子結構之非鏡像異構物及/或鏡像異構物之異構物。尤其，術語"立體異構上純的"係關於具有至少80%立體異構過量(亦即最少90%之一種異構物和最多10%之其他可能異構物)至多達100%立體異構過量(亦即100%之一種異構物且無其他異構物)之化合物或中間體，尤特別為具有立體異構過量至少90%至多達100%，甚特別為具有立體異構過量94%至多達100%，及最特別為具有立體異構過量97%至多達100%之化合物或中間體。術語"鏡像異構上純的"及"非鏡像異構純的"應以類似方式被理解，但關於混合物之各自的鏡像異構過量及非鏡像異構過量則須討論。
本發明之化合物及中間體之純立體異構形可藉技藝上習知的程序予以獲得。例如，鏡像異構物可藉彼等之具光學活性酸或鹼之非鏡像異構鹽之選擇性結晶而互相分離。其之實例為酒石酸、二苯甲醯基－酒石酸、二甲苯甲醯基－酒石酸及樟腦磺酸。另外，鏡像異構物可藉利用手性穩定相之層析技術予以分離。該純的立體化學異構形亦可衍生自適當原料之對應純立體化學異構形，前提是反應係立體特異性地發生。較佳地，若期望有特定立體異構物，則該化合物須藉立體特異性的製備方法予以合成。此等方法有利地將應用到鏡像異構上純的原料。
式(I)化合物之非立體異構消旋物可藉傳統方法予以獲得。適合被使用之適當的物理分離方法為例如選擇性結晶及層析，例如管柱層析。
就一些式(I)化合物、彼等之N －氧化物、鹽類、溶劑合物、季胺或金屬複合物及用於其之製備的中間體而言，絕對之立體化學組態並非以實驗決定的。熟悉此項技藝者可利用技藝中已知的方法，諸如例如X－光繞射，決定此等化合物之絕對組態。
本發明亦企圖包括在現有化合物上發生之所有原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子數但不同質量數之原子。舉通常的實例(但不限於此)，氫的同位素包括氚及氘。碳之同位素包括C－13及C－14。
術語"前藥"於本文中被使用時意表藥學上可接受之衍生物，諸如酯、醯胺及磷酸鹽，使得在活體內所形成之衍生物之生物轉換產物為如式(I)化合物中所定義之活性藥物。Goodman及Gilman之描述前藥之參考文獻(治療劑之藥學基礎，第8版，McGraw－Hi11出版公司，1992，"藥物生物轉換"，第13－15頁)通常被併入作為參考。前藥較佳具有優越的水溶解度、增加之生物可利用性且於活體內易被代謝成活性抑制劑。本發明之化合物之前藥可藉由對化合物中之官能基進行修飾而製得，其使修飾可經由例行的人為操作或於活體內裂解而形成母化合物。
較佳者為藥學上可接受之酯前藥，其於活體內可水解且係衍生自具有羥基或羧基之式(I)化合物者。於活體內可水解之酯為一種在人體或動物體中可水解產生母酸或醇之酯。對於羧基之適當藥學上可接受之酯包含C1 － 6 烷氧基甲基酯(例如甲氧基－甲基)、C1 － 6 烷醯基氧基甲基酯(例如三甲基乙醯基氧基甲基、酞基酯)、C3 － 8 環烷氧基氧基羰基氧基C1 － 6 烷基酯(例如1－環己基羰基－氧乙基)；1,3－二氧環戊烯－2－酮基甲基酯(例如5－甲基－1,3－二氧環戊烯－2－酮基甲基)；及C1 － 6 烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1－甲氧基羰基－氧基乙基，其可在本發明化合物之任意羧基上形成)。
含有羥基之式(I)化合物之活體內可水解之酯包括無機酯，諸如磷酸酯及α－醯基氧基烷基醚及相關化合物，其為酯斷裂獲得本源羥基之活體內水解的結果。α－醯基氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基－甲氧基及2,－2二甲基丙醯氧基－甲氧基。對於羥基之活體內可水解酯形成基之選擇包括烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基、烷氧基羰基(提供烷基碳酸酯)、二烷基胺甲醯基及N－(二烷基胺基乙基)－N－烷基胺甲醯基(提供胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。在苯甲醯基上之取代基之實例包括嗎啉基及哌(由一環氮原子藉由亞甲基予以連結至苯甲醯環之3－或4－位置上)。
就治療用途而言，式(I)化合物之鹽類為那些其中抗衡離子為藥學上可接受者。惟，為非藥學上可接受之酸和鹼之鹽類亦於例如藥學上可接受化合物之製備或純化方面發現用途。
本文前述藥學上可接受之酸和鹼加成鹽意在包含式(I)化合物所能形成之治療上活性之無毒性酸及鹼加成鹽形式。藥學上可接受之酸加成鹽可合宜地藉以此種適當之酸處理鹼形式予以獲得。適當之酸包含例如無機酸，諸如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸及類似酸類；或有機酸，諸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸及類似酸類。
相反地，該鹽形式可藉以適當鹼處理予以轉變成游離鹼形式。
包含酸性質子之式(I)化合物可藉以適當的有機和無機鹼處理予以轉變成彼等之無毒金屬或胺加成鹽形式。適當之鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金和鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；具有機鹼之鹽，例如苄星(benzathine)、N－甲基－D－葡萄糖胺、氫巴明(hydrabamine)鹽及具胺基酸之鹽，諸如例如精胺酸、離胺酸等。
本文先前所使用之術語加成鹽亦包含式(I)化合物及其鹽類所能形成之溶劑合物。此等溶劑合物為例如水合物、醇合物等。
本文先前所使用之術語"季胺"定義式(I)化合物藉於式(I)化合物之鹼性氮和適當四級化劑(諸如例如選擇性經取代之烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物，例如碘化甲烷或碘化苄)之間的反應所能形成之季胺鹽。其他具良好離去基之反應物亦可使用，諸如三氟甲烷磺酸烷酯、甲烷磺酸烷酯及對－甲苯磺酸烷酯。季胺具有正電荷之氮。藥學上可接受之抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸鹽和乙酸鹽。選擇之抗衡離子可利用離子交換樹脂予以加入。
本發明化合物之N －氧化物形式意在包含式(I)化合物，其中一或數個氮原子被氧化成所謂的N －氧化物。
應瞭解式(I)化合物可具有金屬鍵結、螯合、錯合物形成特性，因此可以金屬複合物或金屬螯合物存在。此等式(I)化合物之金屬化衍生物被包括於本發明之範疇中。
一些式(I)化合物亦可以其之互變異構形式存在。此等雖然並未被明顯示於上述式中之形式被包括於本發明之範疇中。
如前述，式(I)化合物具有數個不對稱中心。為更有效率地提及此等不對稱中心之每一個，將使用如下結構式所示之標號系統。
不對稱中心存在於大環之位置1、4及6以及在吡咯啶部或脯胺酸殘基中之碳原子3’上，攜帶－L－R1 。此等不對稱中心各自可以彼等之R或S組態發生。
在位置1之立體化學相當於L－胺基酸(即L－脯胺酸)組態之立體化學。
式(I)化合物包括如下結構式所示之環丙基： 其中C7代表在位置7之碳，在位置4和6之碳為環丙烷環之不對稱碳原子。
雖然在本發明化合物之其他部分有其他可能之不對稱中心，但此兩不對稱中心之存在意指化合物可以非鏡像異構物之混合物存在，諸如式(I)化合物之非鏡像異構物，其中在位置7之碳被構成與羰基同邊或與醯胺同邊，如下所示。
一具體例係有關式(I)化合物，其中在位置7之碳被構成與羰基同邊。另一具體例係有關式(I)化合物，其中在位置4之碳態組為R。式(I)化合物之一特定子群為那些其中在位置7上之碳被構成與羰基同邊且其中在位置4之碳態組為R者。
式(I)化合物亦包括脯胺酸殘基。較佳者為其中在1(或5’)位置上之取代基及取代基－L－R1 (在位置3’)為反式組態之式(I)化合物。特別重要的式(I)化合物為其中位置1具有相當於L－脯胺酸之組態且－L－R1 取代基在相對於位置1為反式組態者。較佳地，式(I)化合物具有如下所繪式(I－a)結構所示之立體化學。
本發明之一具體例係有關式(I)化合物或式(I－a)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中一或多種下列條件適用：(a)R3 及R4 兩者為氫；(b)L為－O－、(c)一雙鍵存在於碳原子7及8之間。
式(I)化合物之一特殊子群為那些以下列結構式所代表者：
在式(I－b)化合物中，那些具有式(I－a)化合物之立體化學組態者為特別重要的。
在式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中介於碳原子7和8之間的雙鍵可為順式或反式組態。較佳地，介於碳原子7和8之間的雙鍵可為順式組態，如式(I－b)所示。
式(I)化合物之又一特殊子群為那些以下列結構式所代表者：
在式(I－c)化合物中，那些具有式(I－a)化合物之立體化學組態者為特別重要的。
於(I－a)、(I－b)及(I－c)中，當應用時，L、n、R1 、R2 、R3 及R4 為如於式(I)化合物之定義中或於本文所詳述之式(I)化合物之任何子群中所詳述者。
應瞭解上述定義之式(I－a)、(I－b)及(I－c)化合物之子群及本文所定義之任何其他子群亦欲包含此等化合物之N －氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體化學異構物。
當n為2時，被"n"所括弧之部分－CH2 －相當於在式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中之乙二基。當n為3時，被"n"所括弧之部分－CH2 －相當於在式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中之丙二基。當n為4時，被"n"所括弧之部分－CH2 －相當於在式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中之丁二基。當n為5時，被"n"所括弧之部分－CH2 －相當於在式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中之戊二基。當n為6時，被"n"所括弧之部分－CH2 －相當於在式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群中之己二基。式(I)化合物之特殊子群為其中n為4或5之化合物者。
其他式(I)化合物之子群為那些式(I)化合物或本文所詳述之式(I)化合物之任何子群，其中R1 為苯基、萘基、吡啶基、基、***基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、[1,8]萘啶基、吲哚啉基、1,2,3,4－四氫喹啉基、1,2,3,4－四氫異喹啉基；全都選擇性經一、二或三個選自式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中關於R1 所述之取代基予以取代。
其他式(I)化合物之子群為那些式(I)化合物或本文所詳述之式(I)化合物之任何子群，其中(a)R1 為苯基、萘基(諸如萘－1－基、萘－2－基)、喹啉基(特別是喹啉－4－基)、異喹啉基(特別是異喹啉－1－基)、喹唑啉基(特別是喹唑啉－4－基)、吡啶基(特別是3－吡啶基)、嘧啶基(特別是嘧啶－4－基)、基(特別是－3－基及－2－基)、[1,8]萘啶基(特別是[1,8]萘啶－4－基)(b)R1 為***基(特別是***－1－基、***－2－基)、四唑基(特別是四唑－1－基、四唑－2－基)、吡唑基(特別是吡唑－1－基)或咪唑基(特別是咪唑－1－基、咪唑－2－基)；(c)R1 為一雜環，選自 且其中各上述R1 基團選擇性經一、二或三個選自式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中關於R1 所述之取代基予以取代。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為一直接鍵、－O－、－OC(＝O)－或－OC(＝O)－NR5 a －，或特別地其中L為－OC(＝O)－NH－或－O－，或尤特別地其中L為－O－。
較佳地，L為－O－，且R1 為如前述(a)中所詳述者。較佳地，L為一直接鍵、且R1 為如前述(a)中所詳述者。較佳地，L為一二價基團－OC(＝O)－，且R1 為如前述(a)中所詳述者。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為－O－且R1 為喹啉基(特別是喹啉－4－基)、異喹啉基(特別是異喹啉－1－基)、喹唑啉基(特別是喹唑啉－4－基)或嘧啶基(特別是嘧啶－4－基)，其各自獨立地選擇性經C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、硝基、羥基、鹵基、三氟甲基、－NR5 a R5 b 、－C(＝O)NR5 a R5 b 、C3 － 7 環烷基、芳基、Het、－C(＝O)OH或－C(＝O)OR6 a 予以單、二或三取代；其中芳基或Het各自獨立地選擇性經鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基(例如4－甲基哌基)、硫嗎啉基或嗎啉基；及其中嗎啉基、硫嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為－O－且R1 為喹啉基(特別是喹啉－4－基)、異喹啉基(特別是異喹啉－1－基)、喹唑啉基(特別是喹唑啉－4－基)或嘧啶基(特別是嘧啶－4－基)，其各自獨立地選擇性經甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、－NR5 a R5 b 、－C(＝O)NR5 a R5 b 、苯基、甲氧苯基、氧基苯基、鹵苯基、吡啶基、C1 － 4 烷基吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、C1 － 4 烷基哌基、吡咯啶基、吡唑基、C1 － 4 烷基－吡唑基、噻唑基、C1 － 4 烷基噻唑基、環丙基噻唑基、或單－或二C1 － 4 烷基噻唑基；及其中嗎啉基、硫嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基(特別是一或兩個甲基)予以取代。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為－O－且R1 為喹啉基，選擇性經1、2、3或4(或經1。2或3)個選自如所述為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中所詳述在R1 之單環或雙環系上之可能取代基予以取代。
本發明之特殊具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為(d－1)下式之基團 (d－2)下式之基團 (d－3)下式之基團 (d－4)下式之基團 或尤其為，(d－4－a)下式之基團 (d－5)下式之基團 或尤其為，(d－5－a)下式之基團 其中於基團(d－1)－(d－5)中，以及於(d－4－a)及(d－5－a)中：各R1 a 、R1 b 、R1 b ’ 、R1 d 、R1 d ’ 、R1 e 、R1 f 獨立地為任何選自被述及為在如式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中所詳述之R1 之單環或雙環系上之可能取代基者；或特別地，其中於基團(d－1)－(d－5)中，以及於(d－4－a)及(d－5－a)中：R1 b 及R1 b ’ 獨立地為氫、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、－NR5 a R5 b (特別是胺基或單－或二C1 － 6 烷基胺基)、－C(＝O)NR5 a R5 b (特別是胺基羰基或單－或二C1 － 6 烷基胺基羰基)、硝基、羥基、鹵基、三氟甲基、－C(＝O)OH或－C(＝O)OR6 a (尤其，其中R6 a 為C1 － 6 烷基)；其中前文及後文獨立所述各R5 a 、R5 b 、R6 a 為如式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中所定義；或特別地，其中於基團(d－1)－(d－5)中，以及於(d－4－a)及(d－5－a)中：R1 a 為氫、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 烷硫基、單C1 － 6 烷基胺基、胺基C3 － 7 環烷基、芳基或Het；尤特別地，R1 a 為C1 － 6 烷氧基、芳基或Het；特別重要之具體例為其中R1 a 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基，各自如式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中所詳述予以取代；於特殊具體例中，該芳基或Het各自獨立地選擇性經C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基予以取代；且其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代；及特別地，R1 a 可為一基團Het；其中Het可包括吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、C1 － 6 烷基哌基；且其中嗎啉基、硫嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 a 為一基團 或特別地，其中R1 a 為選自由以下所成組群中： 其中，若可能，一氮可攜帶一R1 c 取代基或連結至分子之其餘部分；各R1 c 為R1 a 取代基之任意者，可選自被述及為在如式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中所詳述之R1 之單環或雙環系上之可能取代基者；特別地，各R1 c 為氫、鹵基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、多鹵C1 － 6 烷基(特別是三氟甲基)、－NR5 a R5 b (特別是胺基或單－或二C1 － 6 烷基胺基)、－C(＝O)NR5 a R5 b (特別是胺基羰基或單－或二C1 － 6 烷基胺基羰基)、硝基、羥基、－C(＝O)OH或－C(＝O)OR6 a (尤其其中R6 a 為C1 － 6 烷基)、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、4－C1 － 4 烷基哌基(特別是4－甲基哌基)；且其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代；尤特別地，各R1 c 可為氫、鹵基、C1 － 6 烷基、胺基、或單－或二C1 － 6 烷基胺基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、4－C1 － 4 烷基哌基；且其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代；及苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可選擇性經1、2或3個(尤其是經1或2個)各自獨立地選自C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、鹵基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基之取代基所取代；尤特別地，各R1 c 可為氫、鹵基、C1 － 6 烷基、胺基、或單－或二C1 － 6 烷基胺基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、4－C1 － 4 烷基哌基；且其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代；及其中R1 c 為在一氮原子上被取代，其較佳為一個經由一碳原子或其之碳原子之一被連接至氮上之含碳取代基。特別地，各R1 d 及R1 d ’ 獨立地為氫、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基或鹵基；或尤特別地，於(d－3)中各R1 d 可為氫、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基或鹵基；特別地，各R1 e 為氫、C1 － 6 烷基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基(特別是4－甲基哌基)；且其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代；較佳地，各R1 b 為C1 － 6 烷氧基，尤佳為甲氧基；特別地，各R1 f 可為氫、C1 － 6 烷基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基(特別是4－甲基哌基)或嗎啉基。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為7－甲氧基－2－苯基－喹啉－4－基且L為－O－。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為(e)異喹啉基(特別是1－異喹啉基)，選擇性經1、2、3或4(或經1、2或3)個選自如所述為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中所詳述在R1 之單環或雙環系上之可能取代基予以取代。
特別地，此等具體例為那些其中R1 為(e－1)下式之基團： 或特別地，(e－1－a)下式之基團 其中R9 a 、R9 b 、R9 c 獨立地為任何選自被述及為在如式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中所詳述之R1 之單環或雙環系上之可能取代基者；尤其R9 a 具有如上述R1 a 相同之意義；特別是其可為芳基或Het，其可選擇性經如式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之特定定義(包括取代基之數目)之芳基或Het之取代基所述之任何基團所取代；特別地，該芳基或Het可經1、2或3(特別經1個)基團R1 0 所取代；其中該R1 0 為被提及為如上定義之式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之特定定義(包括取代基之數目)之芳基或Het之取代基之任何基團；或特別地R1 0 為氫、C1 － 6 烷基、C3 － 7 環烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、胺基(選擇性經C1 － 6 烷基單或二取代)、或胺基羰基或單－或二C1 － 6 烷基胺基羰基；其中Het亦包括吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基(例如4－甲基哌基)或嗎啉基；且其中嗎啉基或哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代；及苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可選擇性經1、2或3個(尤其是經1或2個)各自獨立地選自C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、鹵基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基之取代基所取代；R9 b 具有如上述R1 b 相同之意義；特別地其可為氫、C1 － 6 烷基、C3 － 7 環烷基、芳基、Het、鹵基(例如溴、氯或氟)；R9 c 具有如上述R1 c 相同之意義；特別地其可為氫或C1 － 6 烷氧基。
特別地，在(e－1)或(1－e－a)下所詳述之異喹啉基中R9 b 包括苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基，彼等之任一可經如上所定義之R1 0 所取代，特別是選擇性經R1 0 所取代者，其可為氫、C1 － 6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基、第三－丁基)、胺基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基(例如4－甲基哌基)或嗎啉基、C1 － 6 烷基胺基、(C1 － 6 烷基)2 胺基或單－或二C1 － 6 烷基羰基；及其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代。
較佳地，在(e－1)或(e－1－a)下所詳述之異喹啉基中R9 a 包括上述基團(q)、(q’)、(q’－1)、(q－1)、(q－2)、(q－3)、(q－4)之任一以及： 其中各R1 0 為被提及為如式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義所述Het之取代基之任何基團；或特別地R1 0 為如上述定義；尤其R1 0 為氫、C1 － 6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基、第三－丁基)、胺基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基(例如4－甲基哌基)、嗎啉基、C1 － 6 烷基胺基、(C1 － 6 烷基)2 胺基、胺基羰基、或單－或二C1 － 6 烷基胺基羰基；且其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代。
亦較佳地，在(e－1)或(e－1－a)下所指定之異喹啉基中R9 b 包括： 其中各R1 0 為如上述定義，特別為氫、鹵基、C1 － 6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基、第三－丁基)、胺基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基(例如4－甲基哌基)、嗎啉基、C1 － 6 烷基胺基、(C1 － 6 烷基)2 胺基、胺基羰基、或單－或二C1 － 6 烷基胺基羰基；且其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代。
在(e－2)下所詳述之異喹啉基中R9 b 可為氫、C1 － 6 烷基、鹵基(例如溴、氯或氟)，尤其是氫或溴。
在(e－2)下所詳述之異喹基中R9 b 可為氫或C1 － 6 烷氧基(例如甲氧基)。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為 其中R9 b 為氫或鹵基(例如溴)及R9 c 為氫或C1 － 6 烷氧基(例如甲氧基)。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為 其中R9 a 為如任何式(I)化合物之群組或子群中所定義；及R9 b 為氫、鹵基或三氟甲基。
本發明之其他較佳具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為 其中R9 a 為甲氧基、乙氧基或丙氧基；及R9 b 為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
本發明之其他具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為 其中R9 b 為氫、鹵基或三氟甲基。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為(f)喹唑啉基(特別是喹唑啉－4－基)，選擇性經1、2、3或4(或經1、2或3)個選自那些被提及為如式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中所詳述在R1 之單環或雙環系上之可能取代基予以取代。
R1 之喹唑啉具體例包括(f－1)基團： 式特別地(f－1－a)基團： 其中R9 a 、R9 b 及R9 c 具有上述關於R1 為異喹啉基(諸如於基團(e－1)、(e－1－a)等中)之意義；其中尤其R9 a 為C3 － 7 環烷基、芳基或Het，其任一可選擇性經1、2或3個(特別經1個)R1 0 所取代；其中R1 0 為氫、C1 － 6 烷基、C3 － 7 環烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－甲基哌基、硫嗎啉基或嗎啉基、胺基羰基、單－或二C1 － 6 烷基胺基羰基；其中哌啶基或嗎啉基可選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代；及苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可選擇性經1、2或3個(尤其是經1或2個)各自獨立地選自C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、鹵基、胺基、單－或二C1 － 6 烷基胺基之取代基(特別是選自C1 － 6 烷基)所取代；R9 b 為氫、鹵素、C1 － 6 烷基(特別是甲基)、C3 － 7 環烷基、芳基、Het、鹵基(例如溴、氯或氟)；R9 c 為氫或C1 － 6 烷氧基。
對於喹唑啉之R9 a 的優選具體例包括芳基或Het，尤其其中R9 a 為苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基，其任一可選擇性經一、二或三個(尤其是經一個)如所定義之R1 0 所取代。
對於喹唑啉之R1 0 的具體例包括氫、甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、鹵基(包括二鹵基，諸如二氟)、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基(例如4－甲基哌基)或嗎啉基、C1 － 6 烷基胺基、(C1 － 6 烷基)2 胺基、胺基羰基、單－或二C1 － 6 烷基胺基羰基或C3 － 7 環烷基。
較佳地，於(f－1)或(f－1－a)下所詳述之喹唑啉基中，R9 a 包括上述基團(q)、(q’)、(q’－1)、(q－1)、(q－2)、(q－3)、(q－4)、(q－5)、(q－6)、(q－7)、(q－8)之任一：其中各R1 0 為上述定義或尤其為氫、C1 － 6 烷基(例如甲基、乙基、異丙基、第三－丁基)、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4－C1 － 6 烷基哌基、N －甲基哌基或嗎啉基、C1 － 6 烷基胺基、(C1 － 6 烷基)2 胺基或單－或二C1 － 6 烷基羰基。
對於喹唑啉之R9 a 可包括 其中R1 0 為氫、鹵素、C1 － 6 烷基(諸如甲基、乙基、異丙基、第三－丁基)、C1 － 6 烷基胺基、(C1 － 6 烷基)2 胺基、C1 － 6 烷基醯胺基、嗎啉基或哌啶－1－基，嗎啉基和哌啶基選擇性經一或兩個C1 － 6 烷基予以取代。
喹唑啉之其他R9 a 具體例包括經一或兩個R1 0 基(諸如氫、甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、甲氧基、飽和單環胺基、C1 － 6 烷基胺基、(C1 － 6 烷基)2 胺基、胺基羰基、單－或二C1 － 6 烷基胺基羰基或鹵基，尤其是氟)取代之苯基。
喹唑啉之R9 b 之具體例包括氫、C1 － 6 烷基(特別是甲基)、鹵基(例如溴、氯或氟)，尤其，其中R9 b 為氫或溴。
喹唑啉之R9 c 之具體例包括氫或C1 － 6 烷氧基(特別是甲氧基)。
式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之具體例為那些其中R1 為： 其中R9 b 為氫或甲基；各R1 0 和R9 c 為如上所詳述，且特別地，R9 c 為氫或C1 － 6 烷氧基(例如甲氧基)。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為 其中R9 a 為如式(I)化合物之任何群組或子群中所定義，較佳地，R9 a 為對－甲氧苯基或對－氟甲基；及R9 b 為氫、鹵基、甲基或三氟甲基。
本發明之其他較佳具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為： 其中R9 a 為甲氧基、乙氧基或丙氧基；及R9 b 為氫、氟、溴、氯、碘、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
本發明之其他具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 為： 其中R9 b 為氫、鹵基或三氟甲基。
在其中R1 為如上述基團(d－1)－(d－5)、(e－1)－(e－3)、(f－1)－(f－3)、(g－1)－(g－2)之具體例之化合物的子群中，較佳者為那些此等子群中L為－O－之化合物。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為一直接鍵，且R1 係選自由1H －吡咯、1H －咪唑、呋喃、噻吩、唑、噻唑、異唑、異噻唑、吡啶、、嘧啶、吡、呔、喹啉、喹唑啉、喹啉、辛喏啉、1H －吡咯[2,3]－b ]吡啶、1H －吲哚、1H －苯并咪唑、1H －吲唑、7H －嘌呤、苯并噻唑、苯并唑、1H －咪唑[4,5－c ]吡啶、1H －咪唑[4,5－b ]吡啶、1,3－二氫－苯并咪唑－2－酮、2,3－二氫－1H －吲哚、1,3－二氫－吲哚－2－酮、1H －吲哚－2,3－二酮、1H－吡咯[2,3－c ]吡啶、苯并呋喃、苯并[b ]噻吩、苯并[d ]異唑、苯并[d ]異噻唑、1H －喹啉－2－酮、1H －喹啉－4－酮、1H－喹唑啉－4－酮、9H －咔唑及1H －喹唑啉－2－酮所成組群中，各自選擇性經在式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之定義中所述之R1 取代基所取代。
本發明之其他具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為一直接鍵，且R1 係選自由吡咯啶、4,5－二氫－1H －吡唑、吡唑啶、咪唑啶－2－酮、吡咯啶－2－酮、吡咯啶－2,5－二酮、哌啶－2,6－二酮、哌啶－2－酮、哌－2,6－二酮、哌－2－酮、哌、嗎啉、吡唑啶－3－酮、咪唑啶－2,4－二酮、哌啶、四氫呋喃、四氫哌喃、1,4－二噁烷及1,2,3,6－四氫吡啶所成組群中，各自選擇性經在式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之啶義中所述之R1 取代基所取代。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為一直接鍵，且R1 為如下述之選擇性經取代之四唑基： 其中R1 g 為氫、C1 － 6 烷氧基、羥基、－NR5 a R5 b 、－C(＝O)R7 、－SOp R8 、C3 － 7 環烷基、芳基、Het或選擇性經C3 － 7 環烷基、芳基或Het取代之C1 － 6 烷基；R1 h 為氫、－NR5 a R5 b 、C3 － 7 環烷基、芳基、Het或選擇性經C3 － 7 環烷基、芳基或Het取代之C1 － 6 烷基；及R5 a 、R5 b 、R7 及R8 為如上述啶義。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為一直接鍵，且R1 為如下述之選擇性經取代之***基： 其中R1 i 及R1 j 各自獨立地選自由氫、鹵基、－C(＝O)NR5 a R5 b 、C(＝O)R7 、C3 － 7 環烷基、芳基、Het及選擇性經－NR5 a R5 b 或芳基取代之C1 － 6 烷基所成組群中；或另外地，R1 i 及R1 j 與彼等所附接之碳原子一起形成一選自由芳基和Het所成組群中之環狀部分。
當L為一直接鍵時之R1 的其他較佳具體例包括如下所示之酮及其之衍生物： 其中R1 k 、R1 l 及R1 m 獨立地選自由氫、疊氮基、鹵基、C1 － 6 烷基、－NR5 a R5 b 、C3 － 7 環烷基、芳基、Het所成組群中；或另外地，R1 k 和R1 l 或R1 1 和R1 m 與彼等所附接之碳原子一起形成一苯基部分，其依序可選擇性經疊氮基、鹵基、C1 － 6 烷基、－NR5 a R5 b 、C3 － 7 環烷基、芳基或Het所取代。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為－O－(C＝O)－NR5 a －，或特別地，其中L為－O－(C＝O)－NH－且R1 為如上述啶義之芳基；或R1 為苯基，選擇性經1、2或3個取代基(選自那些被提及為如式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群之啶義中基團芳基之可能取代基)所取代；尤其，R1 為下式之基團： 其中R9 e 為氫、C1 － 6 烷基、多鹵C1 － 6 烷基或鹵基；R9 f 為－COOH、－C(＝O)OR6 a 、鹵基、Het或芳基；其中Het和芳基為如本文所啶義及R6 a 為C1 － 6 烷基，較佳R6 a 為甲基或乙基；特別地，R9 e 可為氫、氟或三氟甲基。
特別地，R9 f 可為－COOC1 － 6 烷基(例如－C(＝O)Oet)、苯基、噻唑基、1－哌啶基或1－吡唑基，哌啶基及吡唑基，選擇性經C1 － 6 烷基(特別是經甲基)取代。
本發明之其他具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中L為－O－(C＝O)－NR5 a －，或特別地，其中L為－O－(C＝O)－NH－且R1 為下式之基團： 其中R1 0 和R1 1 互相獨立地為氫、鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 烷氧基C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷基羰基、C1 － 6 烷氧基－羰基、胺基、疊氮基、硫氫基、C1 － 6 烷硫基、多鹵C1 － 6 烷基、芳基或Het；尤其R1 0 和R1 1 互相獨立地為氫、鹵基、硝基、羧基、甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三－丁氧基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、第三－丁基－羰基、甲氧基碳基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三－丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、第三－丁硫基、三氟甲基或氰基；W為芳基或Het，或W為－COOH或－COOR6 a ，其中R6 a 為C1 － 6 烷基，較佳為甲基或乙基。
式(I)化合物之其他子群為那些本文所述之式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中W為苯基、萘基(特別是萘－1－基或萘－2－基)、吡咯基(特別是吡咯－1－基)、吡啶基(特別是3－吡啶基)、嘧啶基(特別是嘧啶－4－基)、嗒基(特別是嗒－3－基及嗒－2－基)、6－氧－嗒－1－基、***基(特別是1,2,3－***基、1,2,4－***基，尤特別是1,2,3－***－2－基、1,2,4－***－3－基)、四唑基(特別是四唑－1－基、四唑－2－基)、吡唑基(特別是吡唑－1－基、吡唑－3－基)、咪唑基(特別是咪唑－1－基、咪唑－2－基)、噻唑基(特別是噻唑－2－基)、吡咯啶基(特別是吡咯啶－1－基)、哌啶基(特別是哌啶－1－基)、哌基(特別是1－哌基)、4－C1 － 6 烷基哌基(特別是4－甲基哌－1－基，尤特別為4－甲基－哌－1－基)、呋喃基(特別是呋喃－2－基)、噻吩基(特別是噻吩－3－基)、嗎啉基(特別是嗎啉－4－基)；全部選擇性經一或二個選自C1 － 6 烷基、多鹵C1 － 6 烷基或C1 － 6 烷氧基羰基之取代基所取代。
特別地，W可為苯基、萘－1－基、萘－2－基、吡咯－1－基、3－吡啶基、嘧啶－4－基、嗒－3－基、嗒－2－基、6－氧－嗒－1－基、1,2,3－***－2－基、1,2,4－***－3－基、四唑－1－基、四唑－2－基、吡唑－1－基、吡唑－3－基、咪唑－1－基、咪唑－2－基、噻唑－2－基、吡咯啶－1－基、哌啶－1－基、呋喃－2－基、噻吩－3－基、嗎啉－4－基；全部選擇性經一或二個選自C1 － 6 烷基、多鹵C1 － 6 烷基(諸如三氟甲基)及C1 － 6 烷氧基羰基之取代基所取代。
式(I)化合物之其他子群為那些本文所述之式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中W為經一或二個C1 － 6 烷基(諸如甲基、乙基、異丙基或第三－ 丁基)取代之噻唑－2－基者。較佳之式(I)化合物之子群為那些本文所述之式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中W為選自下列結構者：
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 0 和R1 1 互相獨立地為氫、鹵基、硝基、羧基、C1 － 6 烷基、C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 烷基羰基、C1 － 6 烷氧基－羰基、C1 － 6 烷硫基、多鹵C1 － 6 烷基、氰基、芳基或Het。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 0 和R1 1 互相獨立地為氫、鹵基、硝基、羧基、甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三－丁氧基、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、第三－丁基－羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三－丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、第三－丁硫基、三氟甲基或氰基。
本發明之較佳具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 0 和R1 1 之一為氫。
本發明之較佳具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 0 和R1 1 之一為鹵基(特別是氟)、三氟甲基或C1 － 6 烷基(特別是甲基)。其他較佳具體例為那些其中R1 0 和R1 1 之一為鹵基(特別是氟)、三氟甲基或甲基，而R1 0 和R1 1 之另一為氫。
本發明之較佳具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 0 和R1 1 之一相對於W基為在對為在對位位置。本發明之其他較佳具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R1 0 和R1 1 之一為鹵基(特別是氟)、三氟甲基或甲基。其他較佳具體例為那些其中R1 0 和R1 1 之一為鹵基(特別是氟)、三氟甲基或甲基，且相對於W基為在對位位置；而R1 0 和R1 1 之另一可為上述定義或可為氫。
本發明之具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中(a)R2 為－NHR5 c ，特別是其中R5 c 為C1 － 6 烷基、芳基、Het、C1 － 6 烷氧基、－O－芳基或、－O－Het；(b)R2 為－OR6 ，特別是其中R6 為C1 － 6 烷基(諸如甲基、乙基或第三－丁基)且較佳其中R6 為氫；(c)R2 為－NHS(＝O)2 R8 ，特別是其中R8 為C1 － 6 烷基、C3 － 7 環烷基(選擇性經C1 － 6 烷基予以取代)或芳基，例如其中R8 為甲基、環丙基、甲基環丙基或苯基；(d)R2 為－C(＝O)OR6 、－C(＝O)R7 、－C(＝O)NR5 a R5 b 或－C(＝O)NHR5 c ，其中R5 a 、R5 b 、R5 c 、R6 或R7 、為如上述定義，且R2 較佳為－C(＝O)NHR5 c ，其中R5 c 為環丙基；(e)R2 為－NHS(＝O)2 NR5 a R5 b ，特別是其中R5 a 及R5 b 各自獨立地為氫、C3 － 7 環烷基或C1 － 6 烷基，例如NHS(＝O)2 N(C1 － 3 烷基)2 。
本發明之其他具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R2 為－NHR5 c ，且R5 c 為Het基團，選自
本發明之其他具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中R2 為－NHR5 c ，且R5 c 為經－C(＝O)OR6 取代之C1 － 6 烷基。
本發明之其他具體例為式(I)化合物或式(I)化合物之任何子群，其中(a)R3 及R4 兩者為氫；(b)R3 及R4 兩者為C1 － 6 烷基；(c)R3 及R4 與彼等所連結之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在大環中具有雙或單鍵(亦即在碳原子7和8之間)之式(I)化合物(以式(I－d)或(I－e)代表)係由三個構件(building block)P1、P2、P3所組成。構件P1另包含P1’尾。構件P1與P2、P3與P2及選擇地P1與P1’之連結與形成一醯胺鍵有關。構件P1、P1’、P2和P3之連結以製備化合物(I－d)或(I－c)可以任何順序完成。式(I－e)化合物可藉雙鍵之還原由式(I－b)化合物予以製備。
後文所述之合成程序亦適用於消旋體，立體化學純的中間體或終產物，以及任何立體異構混合物。消旋體或立體化學混合物可在合成程序之任何階段予以分離成立體異構形式。於一具體例中，中間體及終產物具有以上式(I－a)化合物中所詳述之立體化學。
於一具體例中，化合物(I－d)之製備係先形成醯胺鍵，接著形成介於P3和P1之間的雙鍵連結，伴隨著大環之環化。
於一較佳具體例中，化合物(I)(其中介於C7和C8之間的鍵為雙鍵，其為上述定義之式(I－a)化合物)可藉下列反應流程所述予以製備：
大環之形成可在適當金屬催化劑(例如Miller,S.J.,Blackwell,H.E.,Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606－9614；Kingsbuarg,J.S.,Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674－2678中所報告之以釕為底之催化劑，例如Hoveyda－Grubbs催化劑)之存在下，藉由烯烴置換反應來進行。
可使用空氣－穩定之釕催化劑，諸如氯化雙(三環己基膦)－3－苯基－1H－亞茚基釕(Neolyst M1)或雙(三環己基膦)－[(苯基硫基)亞甲基]釕(IV)二氯化物。可使用之其他催化劑為Grubbs第一及第二代催化劑，亦即分別為亞苄基－雙(三環己基膦)二氯釕及1,3－雙－(2,4,6－三甲基苯基)－2－亞咪唑啶基)二氯(苯基亞甲基)－(三環己基膦)釕。特別重要的是Hoveyda－Grubbs第一及第二代催化劑，其分別為二氯(鄰－異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)－釕(II)及1,3－雙－(2,4,6－三甲基苯基)－2－亞咪唑啶基)二氯(鄰－異丙氧基苯基亞甲基)釕。此反應亦可使用其他包含其他過渡金屬(諸如Mo)之催化劑。
置換反應可在一適當溶劑，諸如例如醚類(例如THF、二噁烷)；鹵化烴類(例如二氯甲烷、CHCl3 、1,2－二氯乙烷等)中進行。於一較佳具體例中，置換反應係在甲苯中進行。此等反應在氮氣中於增溫下進行。
式(I)化合物，其中在大環中介於C7和C8之間的連結為一單鍵，亦即式(I－e)化合物，可藉式(I－a)化合物中C7－C8雙鍵之還原，由式(I－d)予以製備。此還原可藉在貴金屬催化劑(諸如例如Pt、Pd、Rh、Ru或阮來鎳)之存在中，以氫之催化性氫化予以進行。重要者為於鋁礬土上之釕。氫化反應較佳在一溶劑，諸如例如醇(如甲醇、乙醇)或醚(諸如THF)或其之混合物中進行。水亦可被添加至此等溶劑或溶劑混合物中。
R2 基可在合成之任何階段被連接至P1構件，亦即在環化之前或之後，或在上述之環化及還原之前或之後。式(I)化合物，其中R2 代表－NR5 a R5 b 、－NHR5 c 、－NHSOp NR5 a R5 b 、－NR5 a SOp R8 ，此等基團統以－NR2 － a R2 － b 代表，該化合物以式(I－d－1)表示，可藉連結R2 基至P1，藉於兩部分間形成醯胺鍵予以製備。類似地，式(I)化合物，其中R2 代表－OR6 ，亦即式(I－d－2)，可藉連結R2 基至P1，藉形成酯鍵予以製備。於一具體例中，－NR2 － a R2 － b 或－OR6 在如下列反應流程中(其中G代表一基團)所述合成之最後一步驟中進行：
中間體(III)可藉醯胺形成反應(諸如後文所述之醯胺鍵形成之任何程序)與胺(IV－a)偶合。尤其，(III)可在一溶劑，諸如醚類(例如THF)或一鹵化烴(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)中，以偶合劑(例如N,N’－羰基二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯並***－1－基－氧－三－吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(商業上可以PyBOP購得))予以處理，接著與期望之(IV－a)反應(較佳在與偶合劑反應之後)。(III)與(IV－a)之反應較佳在鹼(例如三烷胺，諸如三乙胺或二異丙基乙胺或1,8－二氮雙環－[5.4.0]十一－7－烯(DBU))之存在下進行。中間體(III)亦可被轉換成一活化形，例如通式G－CO－Z(其中Z代表鹵基)之活化形，或其他活化酯，例如Z為一芳氧基，諸如苯氧基等可為其餘之混合酸酐。於一具體例中，G－CO－Z為一種酸氯化物(G－CO－Cl)或一種混合酸酐(G－CO－O－CO－R或G－CO－O－CO－OR，後者中R為C1 － 4 烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三－丁基、異丁基或茚基)。活化形G－CO－Z與期望之(IV－a)反應。
於上述反應中所述(III)中之羧酸的活化可導致內部環化反應成為下式之氮代內酯。
其中L、R1 、R3 、R4 、n為如上述且其中立體產生中心可有如上述之立體化學組態，例如如同於(I－a)或(I－b)中者。中間體(III－a)可利用傳統方法由反應混合物中分離，然後將分離之中間體(III－a)與(IV－a)反應，或者包含(III－a)之反應混合物可進一步在無(III－a)之分離下與(IV－a)反應。於一具體例中，若具偶合劑之反應係在一水不混溶之溶劑中進行者，則含(III－a)之反應混合物可以水或以稍鹼性水予以清洗，以去除所有之水可溶副產物。然後將由此所獲得之清洗溶液在無另外之純化步驟下與(III－a)反應。另一方面，中間體(III－a)之分離可提供某些利益在於，於選擇性之進一步純化之後，分離之產物可與(IV－a)反應，產生較少之副產物及較容易之反應的收集處理。
中間體(III)可藉酯形成反應與醇(IV－b)偶合。例如，(III)和(IV－b)一起反應並物理性地(例如共沸水去除)或化學性地藉使用脫水劑去除水。中間體(III)亦可被轉換成一活化形G－CO－Z，諸如上述之活化形，隨後與醇(IV－b)反應。酯形成反應較佳在鹼(例如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或鉀，或第三胺，諸如本文所述與醯胺形成反應有關之胺類。特別是三烷基胺，例如三乙胺)之存在下進行。可用於酯形成反應之溶劑包含醚類，諸如THF；鹵化烴(例如二氯甲烷、CHCl3 )；烴類(諸如甲苯)；極性溶劑(諸如DMF、DMSO、DMA)等溶劑。
式(I)化合物，其中R2 代表氫，亦即化合物(I－d－4)，可由酯(I－d－2－a)予以製備(其為式(I－d－2)之中間體，其中R6 為C1 － 4 烷基)，其可藉例如與錯合金屬氫化物(諸如LiAlH4 或NaBH4 )進行還原反應成對應之醇(I－d－3)，接著與一種溫和之氧化劑(例如與MnO2 )進行氧化反應，由此獲得中間體(I－d－4)予以獲得
式(I)化合物亦可如下列反應流程所繪藉中間體(V)與中間體(VI－a)－(VI－e)反應予以製備，其中各基團具有上述意義及C1 － 4 Alk代表C1 － 4 烷二基：
X於(VI－a)中代表羥基或一脫離基，諸如鹵化物，例如溴化物或氯化物，或一芳基磺醯基，例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽等。
於一具體例中，(V)與(VI－a)之反應為一種O－芳基化反應且X代表一脫離基。此反應可遵照E.M.Smith等人(J.Med.Chem.(1988)，31，875－885)所述之方法進行。尤其，此反應係在鹼(較佳為強鹼)之存在下，於一反應－惰性溶劑(例如針對醯胺鍵之形成所述之一種溶劑)中進行。
於一特殊具體例中，在鹼(其強度足以自羥基減去一個氫)，例如鹼性金屬氫化物之鹼，諸如LiH或氫化鈉，或鹼金屬氫氧化物(諸如鈉或鉀之甲氧化物或乙氧化物、第三－丁氧化鉀)之存在下，於一反應惰性溶劑(像是二極非質子溶劑，例如DMA、DMF等)中，原料(V)係與(VI－a)反應。形成之醇化物與芳基化劑(VII)(其中X為一如上述之適當的脫離基)反應。利用此種O－芳基化反應轉換(V)至(I)不會改變攜帶羥基或－L－R1 基之碳的立體化學組態。
另外，(V)與(VI－a)之反應亦可藉由Mitsunobu反應(Mitsunobu,1981,合成,1月,1－28；Rano等人之Tetrahedrone Lett.,1995,36,22,3779－3792；Krchnak等人之Tetrahedrone Lett.,1995,36,5,6193－6196；Richter等人之Tetrahedrone Lett.,1994,35,27,4705－4706)。此反應包含在三苯膦和活化劑(諸如二烷基疊氮羧酸鹽，例如二乙基疊氮二羧酸鹽(DEAD)、二異丙基疊氮羧酸鹽(DIAD)或類似物)之存在下處理中間體(V)和(VI－a)(其中X為羥基)。Mitsunobu反應改變攜帶羥基或－L－R1 基之碳的立體化學組態。
式(I)化合物，其中L為胺基甲酸乙酯基(L為－O－C(＝O)－NR5 a －)可在羰基引入劑之存在下藉(V)與(VI－b)或(VI－c)反應予以製備。後者包含之藥劑諸如光氣或光氣衍生物，諸如羰基二咪唑(CDI)。於一具體例中，(V)係與光氣反應，藉此提供對應之氯甲酸鹽，其當與胺(R1 －NH2 或H－NR1 R5 a )反應時，提供胺甲酸酯，亦即－OC(＝O)NH－或－OC(＝O)NR5 a －。氯甲酸鹽與胺之反應較佳利用後文所提及關於醯胺鍵形成所述(特別是關於(III)與(IV－a)之反應所述)之相同溶劑和鹼予以進行。尤其，鹼為鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或鉀，或第三胺，諸如三烷基胺，例如三乙胺。
醇(V)與酸(VI－d)之反應產生酯，亦即L為－O－C(＝O)－。此酯形成反應可利用類似於(III)與(VI－b)之反應所述之程序來進行。特別地，酸(VI－d)被轉變為對應之醯化劑，例如酸酐或酸鹵化物，例如酸氯化物(R1 －C(＝O)Cl)。
式(I)化合物，其中L為－O－C1 － 4 烷二基－，可藉以(VI－e)之酯形成反應予以製備。酯形成可為藉共沸水去除或化學性地，例如藉威廉森(Williamson)反應。
另外，為製備式(I)化合物，先於構件P2和P1之間形成一醯胺鍵，接著於P1－P2上偶合構件P3至P1部分，隨後於P2－P1－P3中介於P3和P2部分形成醯胺鍵，伴隨環封閉。又，尾部P1’可在式(I)化合物合成之任階段被鍵結至P1構件，例如在偶合構件P2和P1之前或之後，在偶合P3構件至P1之前或之後；或在偶合構件P3和P2及伴隨環封閉之前或之後。
又，另一種替選合成方法為於構件P2和P3之間形成一醯胺鍵，接著偶合構件P1至P3，在介於P1和P2之間形成最後之醯胺鍵，伴隨環封閉。又，尾部P1’可在式(I)化合物合成之任階段被鍵結至P1構件，也就是說，在目前例子中，在偶合構件P2和P3之前或之後，在偶合構件P1和P3之前或之後；在偶合P1和P2及伴隨環封閉之前或之後。
構件P1和P3可藉由在碳7和8上形成雙鍵，若需要，接著還原C7－C8雙鍵予以連結。由此所形成之P1－P3區可被偶合至構件P2，隨後藉形成醯胺鍵予以環化。
在一較佳具體例中，構件P1－P3未被還原且就此與P2偶合及環化，產生化合物(I－1)。
在任意前述方法中之構件P1和P3可藉由雙鍵形成予以連結，例如藉後文所述之烯烴置換反應，或Wittig型反應。
可先製備個別之構件，隨後一起或另外偶合，構件之前體可一起被偶合且在較後階段予以修飾成期望之分子組成。
在各構件中之官能性可受到保護以避免副反應。
醯胺鍵之形成可利用標準程序(諸如那些在胜肽合成中被用於偶合胺基酸者)予以進行。後者係有關一反應物之羧基與另一反應物之胺基之脫水性偶合以形成一連結之醯胺鍵。醯胺鍵形成可藉在偶合劑之存在下反應起始物質或藉轉變羧基官能性成活性形(諸如活性酯、混合酸酐或羧酸氯化物或溴化物)予以進行。此等偶合反應及其中所使用藥劑之一般說明通常可見於有關胜肽化學之教科書中，例如M.Bodanszky，"胜肽化學"，修訂2版，Springer－Berlag，柏林，德國(1993)。
以醯胺鍵形成之偶合反應的實例包括重氮法、混合型碳酸－羧酸酐(異丁基氯甲醯胺)法、碳二醯亞胺(二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺或水可溶碳二醯亞胺，諸如N－乙基－N’－[(3－二甲基胺基)丙基]碳二醯亞胺)法、活性酯(對－硝基苯酯、N－羥基琥珀酸醯亞胺酯)法、Woodward藥劑K－法、1,1－羰基二咪唑(CDI或N,N’－羰基二咪唑)法、磷劑或氧化－還原法。一些此等方法可藉添加適當之催化劑予以促進，例如在碳二醯亞胺法中藉添加1－羥基苯并***、DBU(1,8－二氮雙環－[5.4.0]十一－7－烯)或4－DMAP。其他偶合劑為(苯並***－1－基氧基)－三－(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(其本身或在1－羥基苯并***或4－DMAP之存在下)；或2－(1H－苯并***－1－基)－N,N,N’,N’－四氟硼酸四－甲基或O－(7－氮苯并***－1－基)－N,N,N’,N’－四氟硼酸四甲基。此等偶合反應可在溶液(液相)或固相中進行。
一較佳之醯胺鍵形成係利用N－乙基氧基羰基－2－乙基氧基－1,2－二氫喹啉(EEDQ)或N－異丁基氧基－羰基－2－異丁基氧基－1,2－二氫喹啉(IIDQ)。不似典型之酸酐程序，EEDQ和IIDQ不需要鹼也不需要低反應溫度。通常，程序係有關於有機溶劑(可使用各種溶劑)中反應等莫耳之羧基和胺成分。隨後過量添加EEDQ或IIDQ且使混合物在室溫下攪拌。
偶合反應較佳在一惰性溶劑中進行，諸如鹵化烴，例如二氯甲烷、氯仿，二極性非質子性溶劑，諸如乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、DMSO、HMPT，醚類，諸如四氫呋喃(THF)。
於許多情況中，偶合反應係在適當鹼，諸如第三胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、N－甲基－嗎啉、N－甲基吡咯啶、4－DMAP或1,8－二氮雙環－[5.4.0]十一－7－烯(DBU)之存在下完成。反應溫度可在介於0℃和50℃之範圍，且反應時間可在15分鐘至24小時之間。
在構件中被連結在一起之官能基可予以保護以避免非期望之鍵的形成。可使用之適當的保護基被列於例如Greene，"有機化學中之保護基"，John Wiley & Sons，紐約(1999)及"胜肽：分析、合成、生物學"第9冊，學術出版社，紐約(1987)。
羧基可被保護成為一種酯，其可被斷裂以提供羧酸。可使用之保護基包括1)烷基酯，諸如甲基、三甲基甲矽基及第三－丁基；2)芳基烷酯，諸如苄基及經取代苄基；或3)可藉溫和之鹼或溫和之還原方法予以斷裂之酯，諸如三氯乙基和苯醯酯。
胺基可藉各種N－保護基予以保護，諸如：1)醯基，諸如甲醯基、三氟乙醯基、酞基及對－甲苯磺醯基；2)芳香族胺甲酸酯基，諸如苄氧基羰基(Cbz或Z)及經取代之苄氧基羰基及9－茀基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂族胺甲酸酯基，諸如第三－丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基－羰基及丙烯基氧基羰基；4)環狀烷基胺甲酸酯基，諸如環戊基氧基羰基及金剛烷基氧基羰基；5)烷基，諸如三苯基甲基，苄基或經取代之苄基`諸如4－甲氧基苄基；6)三烷基甲矽基，諸如三甲基甲矽基或第三－丁基二甲基甲矽基；及7)含硫基，諸如苯基硫羰基及二硫琥珀醯基。重要之胺基保護基為Boc和Fmoc。
較佳地，胺基保護基在下一偶合步驟前被斷裂。N－保護之去除可在此技藝中已知程序之後完成。當使用Boc基時，選擇之方法為三氟乙酸(純的或於二氯甲烷中)，或於二噁烷中或於二乙酸乙酯中之HCl。隨後將形成之銨鹽在偶合前或就地以鹼性溶液(諸如含水緩衝液或於二氯甲烷或乙腈或二甲基甲醯胺中之第三胺)予以中和。當使用Fmoc基時，選擇之藥劑為哌啶或於二甲基甲醯胺中之經取代哌啶，但可使用任何之二級胺。
去保護係在介於0℃和室溫下進行，通常約15－25℃或20－22℃。
其他可能干擾構件之偶合反應之官能基亦受到保護。例如羥基可被保護成苄基或經取代之苄醚(例如4－甲氧基苄醚)、苄醯基或經取代苄醯酯(例如4－硝基苄醯酯)或帶有三烷基甲矽基(例如三甲基甲矽基或第三－丁基二甲基甲矽基)。
其他胺基可藉選擇性予以斷裂之保護基予以保護。例如，當使用Boc作為α－胺基保護基時，下列之側鏈保護基為適當的：對甲苯磺醯基(tosyl)部分可被用來保護其他胺基；苄基(Bn)醚可被用來保護羥基；及苄酯可被用來保護其他羧基。或當Fmoc被選擇作為α－胺基保護時，通以常第三－丁基為底之保護為可接受的。例如，Boc可被用作其他胺基保護基；第三－丁醚用於羥基；及第三－丁酯用於羧基。
任何保護基可在合成程序之任何階段予以移除，但較佳地，非關於反應步驟之任何官能性之保護基在完成大環之建構之後予以去除。可以任何方式完成之保護基之去除受到保護基之選擇所支配，該方式為精於此技藝者所熟知者。
式(II)之中間體可藉反應中間體(VII)與烯羧酸或其之衍生物(VIII)予以製備，如下述反應流程所示。
中間體(VII)與烯酸(VIII)反應適用如上述之醯胺鍵形成之反應程序。
中間體(II)可另外被製備如下：
PG1 為一O－保護基，其可為本文所述之任何基團，特別是一苄醯基或經取代之苄醯基，諸如4－硝基苄醯基。
(VIII)與(IX)之反應產生中間體(X)。此等被去保護，特別是利用上述之反應條件。例如當PG1 為苄醯基或經取代之苄醯基時，此基團藉與鹼金屬氫氧化物(LiOH、NaOH、KOH)之反應予以去除，特別是當PG1 為4－硝基苄醯基，以LiOH，於包含水和水可溶有機溶劑，諸如醇類(甲醇、乙醇)及THF之含水介質中予以去除。形成之醇(XI)與如上述關於(V)和(VI－a)－(VI－e)反應之中間體(VI－a)－(VI－e)反應，此反應形成中間體(II)。
式(III)之中間體可藉先環化開放酯(XII)成大環酯(XIII)，接著予以轉變成對應之大環羧酸(III)予以製備如下：
L為如上所詳述，且PG2 為一羧基保護基，例如上述之羧基保護基之一，特別是C1 － 4 烷基或苄酯，例如甲基、乙基或第三－丁酯。(X)至(XI)之反應為一置換反應且如上述進行。基團PG2 遵照亦如上述之程序予以去除。當PG1 為C1 － 4 烷基時，其於一水性溶劑(例如C1 － 4 醇/水混合物)中藉鹼水解(例如藉NaOH或較佳地LiOH)予以去除。苄基可藉催化性氫化予以去除。
於替選合成法中，中間體(III)可被製備如下：
PG1 基可利用技藝中已知的方法予以去除，例如甲基或乙基酯以於含水介質中之鹼性金屬氫氧化物處理，第三－丁酯以弱酸處理，以及苄酯以強酸或藉催化性氫化處理。當L為一基團時，此反應順序產生中間體(III)。此等亦可藉去除為O－保護基之L及以如上述之中間體(VI－a)醚化由此所形成之醇予以製備。
首先，中間體(XIV)被環化成大環酯(XV)，(XV)藉PG1 基之去除被去保護成(XVI)，由其與中間體(VI－a)－(VI－e)反應，接著去除羧基保護基PG2 ，產生中間體(III)。環化、PG1 和PG2 之去保護及與(VI－a)－(VI－e)之偶合可如上述予以完成。
在大環形成之前，R2 基可在合成之任何階段，在如上述之最後步驟或更早地予以導入。在下列流程中，基團－NR2 － a R2 － b 為如上所詳述：
L和PG2 為如上所定義且L2 為氮－保護基(PG，為如上所定義)或L2 為一基團，其中R3 、R4 及n為如上所定義。中間體(XIX－a)和(XIX－b)，其中L1 代表一基團(b)，相當於中間體(II)且可進一步如上述予以處理。
P1和P2構件之偶合
P1和P2構件遵照如上述之程序利用醯胺形成反應予以連結。P1構件可具有羧基保護基PG2 (如於(XVI－a)中者)或已被連結至P1’基(如於(XVI－b)中者)。L3 為羥基、－OPG1 或如上述之基團－L－R1 。於下列反應流程之任何處，L3 為羥基，在各步驟前其可被保護成一基團OPG1 ，及若需要，隨後被去保護回到游離羥基官能性。類似地，羥基官能性可被轉變成基團－L－R1 。
在上述流程之程序中，環丙基胺基酸(XXI－a)或(XXI－b)利用醯胺形成反應(諸如上述之標準胜肽偶合條件)予以偶合至P2構件之酸官能性上。獲得中間體(XVII)或(XXII)。部分後者相當於前述反應流程中之中間體(XIX－a)和(XIX－b)。於(XVII)中酸保護基之去除，利用所使用保護基之適當條件，接著與如上述之胺HNR2 － a R2 － b (IV－a)或與HOR6 (IV－b)偶合，再次產生中間體(XXII)，其中－COR2 為醯胺或酯基。於一具體例中，L2 為基團(b)且此等反應係有關偶合P1至P2－P3，其形成如上述之中間體(X)或(II)。於另一具體例中，L2 為如上述之N－保護基PG，且利用如上述反應條件之偶合反應產生中間體(XXII－a)，由其去除基團PG獲得中間體(XVII－a)，彼等為如上述之中間體(XVII)：
於一具體例中，此反應中之PG為BOC基。另外，其中L3 為羥基，起始物質為Boc－L－羥基脯胺酸。
於上述流程中，基團L3可為一基團－O－PG1 ，其被導入於起始物質(XX)上，其中L3 為羥基。於此例中，PG1 係經選擇使其對基團PG為選擇性可斷裂的。
P3和P2構件之偶合
P3和P2構件遵照如上述關於(VII)與(VIII)之偶合程序，利用醯胺形成反應予以連結。一般程序被示於下列反應流程中，其中L3 為如上述，L4 為基團－O－PG2 或一基團 其中L4 於(XXIII)中為基團－O－PG2 ，PG2 可予以去除且形成之酸與環丙基胺基酸(XXI－a)或(XVI－b)偶合，產生中間體(XVII)或(XXII)，其中L2 為基團(b)。
用於製備式(I)化合物之構件P1、P1’、P2和P3可由技藝中已知的中間體為起始來製備。許多此等合成於後文予以詳細描述。
P2構件之合成
P2構件包含經基團－L－R1 取代之吡咯啶部分。R1 基可在根據本發明之化合物合成之任何適宜階段被偶合至吡咯啶環。一方法為先偶合R1 基至吡咯啶環，隨後添加其他期望之構件，亦即P1(選擇性具P1’尾)及P3，接著形成大環。另一方法是偶合構件P2(無攜帶R1取代基)與各P1和P3，及在大環形成之前或之後附加R1 基。
構件P2可藉反應羥基脯胺酸衍生物(XXV)與如上述關於由(V)起始之(I)合成之中間體(VI－a)－(VI－e)。此反應係於下述流程中所示，其中L5 為羥基或基團－O－PG2 ，或L5 可代表P1基，諸如上述之基團(b)和(c)，其中其他基團L2 和PG2 為如上述。於一具體例中，L2 為PG，亦即N－保護基。
於一具體例中，基團L2 為PG，其中後者為第三－丁氧基羰基(Boc)，L5 為羥基且起始物質(XXV)為商業上可取得之Boc－羥基脯胺酸，或其之任何其他立體異構形，例如Boc－L－羥基脯胺酸，特別是後者之反式異構物。
若於(XXVI)中L5 為－O－PG2 者，則羧基保護基可遵照上述程序予以去除成羥基脯胺酸衍生物(XXVII)。於一具體例中，L2 為Boc，且L5 為－O－PG2 ，其中PG2 為低烷基酯，特別是甲基或乙基酯。後者之酯的水解成酸可藉標準程序予以完成，例如以於甲醇或乙醇中之氫氯酸之酸水解，以鹼金屬氫氧化物，諸如NaOH，特別是以LiOH。
中間體(VI－a)、(VI－b)、(VI－c)、(VI－d)及(VI－e)為此技藝中已知的化合物，或可遵照此技藝中已知的方法利用已知之起始物質予以製備。
為喹啉衍生物之中間體(VI－a)，諸如那些其中R1 為如上述之基團(d－1)、(d－2)、(d－3)、(d－4)、(d－4－a)、(d－5)或(d－5－a)者，可如下所示予以製備：
3－甲氧基苯胺(XXVIII)(可購自商場或藉由此技藝中已知的程序予以取得)之Friedel－Craft醯化，係在一或多種路易士酸(諸如三氯化硼及三氯化鋁)之存在下，於一像二氯甲烷之溶劑中，利用一種醯化劑，諸如乙醯氯或類似物進行，提供(XXIX)。(XXIX)與4－異丙基－***－2－羧酸(XXX)之偶合較佳在鹼性環境下(諸如於吡啶中)，在用於羧酸酯基之活化劑(例如POCl3 )之存在下進行，接著環封閉及在像於第三－丁醇中之第三－丁氧化鉀之鹼性環境中脫水，產生喹啉衍生物(VI－a－1)。後者可被轉變成(VI－a－2)(其中LG為一離去基)，例如藉(VI－a－1)與鹵化劑(例如磷醯氯或類似物)，或與芳基磺醯氯(例如甲苯磺醯氯)之反應。
經取代之苯胺(XXVIII)可購自商場或可由一適當經取代之苯甲酸(XXXII)予以製備，其在增溫下與二苯基磷醯基氮化物反應，隨後以C1 － 4 醇(特別是第三－丁醇)處理，獲得C1 － 4 烷氧基羰基胺，諸如化合物(XXXIII)。
化合物(XXXIII)之去保護產生經取代之苯胺(XXVIII)。
另外，經取代之苯胺(XXVIII)可由對應之經取代硝基苯藉在酸之存在下，以元素鋅、錫或鐵還原後者予以製備。
在上述合成中可使用各種具通式結構(XXX)之羧酸。此等酸可購自商場或可藉由技藝中已知程序予以製備。2－(經取代)胺基羧基－胺基噻唑衍生物之製備實例(遵照Berdikhina等人於Chem.Heterocycl.Compd.(英譯本)(1991)，427－433中所述之程序)被示於下列反應流程中，其說明2－羧基－4－異丙基－噻唑(XXX－a)之製備。
乙基硫代草醯胺酸酯(XXXIV)與β－溴酮(XXXV)反應形成噻唑基羧酸酯(XXXVI)，其被水解成對應之酸(XXX－a)。在此等中間體中之乙基酯可被其他如上所定義之羧基保護基PG2 予以置換。
β－溴酮(XXXV)可由3－甲基－丁－2－酮(MIK)，在一種適當鹼(特別是LiHMDS)之存在下以一種矽化劑(TMSCl)予以製備。
具有甲氧基取代基之中間體(XXVIII)(該中間體以式(XXVIII－a)代表)可藉Brown等人之J.Med.Chem.1989，32，807－826所述或如下列流程所述予以製備。
起始物質乙基乙醯基乙酸酯及乙氧基亞甲基丙二腈(其可購自商場)在一適當鹼(諸如乙氧化鈉)及一種溶劑(諸如乙醇等)之存在下反應。此反應提供中間體(XXXVI)。後者於一適當溶劑(諸如乙醇/水)中，以一種鹼(諸如鹼金屬氫氧化物，例如NaOH或LiOH)予以水解，產生(XXXVII)。中間體(XXXVII)之去羧基化成為中間體(XXXVIII)係在增溫下進行直到起泡停止為止，較佳在鹼性溶劑(諸如喹啉)之存在下。中間體(XXXVIII)之甲基化，特別是以甲基化劑(諸如MeI)，在一適當鹼(例如K2 CO3 )之存在下，於一適當溶劑(諸如DMF等)中進行，產生(XXXIX)。於一適當溶劑(例如THF)之存在下，使後者與格利納試劑(諸如MeMgBr)反應，接著水解，例如藉含水HCl，獲得中間體(XXXVIII－a)。
其他羧酸(XXX)，特別是經取代之胺基噻唑羧酸(XXX－b)，之合成被說明於下：
具不同烷基取代基R’之硫脲(XLII)可藉適當之胺(XL)與第三－丁基異硫氰酸酯，在鹼(像是二異丙基乙基胺)之存在下，於一溶劑(像二氯甲烷)中反應，接著在酸性環境下去除第三－丁基予以形成。隨後硫脲衍生物(XLII)與3－溴丙酮酸之縮合提供噻唑羧酸(XXX－b)。
本發明之化合物或構件P2(其中雜環基R1 基藉由一環氮直接被附接至吡咯啶環上，亦即L為通式(I)中之一直接鍵)例如可藉使用一種置換反應予以製備，其中在吡咯啶環上之一適當離去基為含氮環狀基所置換。此可在構件階段或在組合及/或環化構件之後完成。於一程序中，吡咯啶衍生物(V)、(XI)、(XVI)、(XXV)或具有為羥基之L3 基之任何中間體與一種離去基導入劑(諸如以一種鹵化劑，例如磷醯氯或類似物)或以一種芳基磺醯氯(例如以甲苯磺醯氯)反應。由此所形成之中間體隨後與一種具有經氫取代之環氮(亦即N－H)之雜環反應。
式(I)化合物(其中L為一直接鍵且R1 為一藉由一碳原子被連接至吡咯啶部分之環系)可由羥基化合物起始藉建構環予以製備。此可在構件階段或在組合及/或環化構件之後完成。例如，羥基官能可被變成一離去基，其接著被一氯基所取代。此氰基接著可進一步被轉變成期望之雜環。例如，其中四唑衍生物經由一四唑環之碳原子被附接之化合物可適宜地藉直接建構四唑部分於吡咯啶－環部分予以製備。此例如可藉縮合由此所導入之氰基，接著與一種疊氮藥劑(像是疊氮化鈉)反應予以達成。***衍生物亦例如藉轉換氮－環前體之羥基成疊氮基，接著進行所獲得之疊氮與一種適當炔衍生物之3＋2環加成反應而被直接建構於氮－環前體上。
用於上述反應以導入R1 基之結構上歧異之四唑可藉反應市售腈化合物與疊氮化鈉予以製備。四唑衍生物可藉反應炔烴化合物與三甲基甲矽基疊氮化物予以製備。有用之炔烴化合物可購自商場或例如可根據Sonogashira反應予以製備，亦即一級炔烴、芳基鹵化物及三乙胺在PdCl2 (PPh)3 及CuI之存在下的反應，例如於A.Elangovan,Y.－H.Wang,T.－I.Ho,Org.Lett.,2003,5,1841－1844。雜環取代基當在P2構件偶合至另一構件之前或之後被附接至P2構件時可經修飾。
化合物(其中L為一鍵且R1 為一選擇性經取代之雜環)之製備的其他替選例可見於例如WO2004/072243中。
P1構件之合成
用於製備P1片段之環丙烷胺基酸可自商場購得或可利用技藝中已知的程序予以製備。
胺基－乙烯基－環丙基乙酯(XXI－a)可根據描述於WO 00/09543中或如下列流程所說明之程序予以獲得，其中PG2 為如上述之羧基保護基：
在鹼之存在下以1,4－二鹵丁烯處理自商場購得或易於獲得之亞胺(XLIII)，產生(XLIV)，其於水解後產生環丙基胺基酸(XXI－a)，具有對稱於羧基之丙烯基取代基。鏡像異構混合物(XXI－a)之分解形成(XXI－a－1)。分解係利用技藝中已知的程序，諸如酵素分離；以手性酸結晶；或化學衍化；或藉手性管柱層析，予以進行。中間體(XXI－a)或(XXI－a－1)可被偶合至如上述之適當的脯胺酸衍生物。
N－保護PG之導入和PG2 之去除形成環丙基胺基酸(XXI－c)，其被轉變成醯胺(XXI－b－1)或酯(XXI－b－2)，如下列反應流程所述，其中R2 － a 、R2 － b 及PG為如上述。
(XXI－c)與胺(IV－a)之反應為一種醯胺形成程序。類似之與(IV－b)的反應為一種酯形成反應。兩者均可遵照上述程序予以進行。此反應產生中間體(XXI－d－1)或(XXI－d－2)，藉如上述之標準方法自其去除胺基保護基。此接著形成其他的中間體(XXI－b－1)。起始物質(XXI－c)可由中間體(XXI－a)藉先導入一N－保護基PG，隨後去除基團PG2 予以製備。
特別地，(XXI－c)與(IV－a)的反應係於一像THF之溶劑中藉以偶合劑(例如N,N’－羰基－二咪唑(CDI)或類似物)處理胺基酸，接著在鹼(諸如1,8－二氮雙環－[5.4.0]十一－7－烯(DBU))之存在下與(IV－a)反應而完成。另外，胺基酸可在像二異丙基乙胺之存在下以(IV－a)處理，接著以一種偶合劑(諸如苯並***－1－基－氧－三－吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(商業上可以PyBOP購得))處理以進行磺醯胺基之導入。
中間體(XXI－b－1)或(XXI－b－2)接著可被偶合至如上述之適當之脯胺酸衍生物。
P3構件之合成
P3構件可自商場購得或可根據此技藝中熟知的方法予以產生。下列流程說明P3構件之製備。
酯(XLV)可藉在酸或鹼之存在下被轉換成對應酸(IX)，其中R3 、R4 及n為如上所定義。
適當之P3構件偶合至P2－P1部分或單獨之P2部分可藉如上所解釋之形成醯胺鍵((XXIII)與(IX)之反應)予以完成。
P3構件偶合至單獨之P1部分(帶有或不帶有P1’尾)可經由如本文上述之烯烴置換反應予以達成。
式(I)之化合物可遵照技藝中已知的官能基轉換反應予以互相轉變。
式(I)之化合物可遵照關於轉變三價氮為其之N－氧化物形之技藝中已知的程序予以轉變成對應之N－氧化物形。該N－氧化反應通常可藉反應式(I)之起始物質與適當之有機或無機過氧化物予以進行。適當之無機過氧化物包含例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物`例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當之有機過氧化物可包含過氧酸，諸如例如苯甲過氧酸或鹵素取代之苯甲過氧酸(例如3－氯苯甲過氧酸)，過氧烷酸(例如過氧乙酸)，烷基氫過氧化物(例如第三－丁基氫過氧化物)。適當之溶劑為例如水、低級醇(例如乙醇等)、烴(例如甲苯)、酮(例如2－丁酮)、鹵化烴(例如二氯甲烷)及此等溶劑之混合物。
式(I)化合物之純立體化學異構形可藉應用技藝中已知的程序予以獲得。非鏡像異構物可藉物理方法，諸如選擇性結晶及層析技術(例如逆流分佈、液相層析等)予以分離。
式(I)之化合物可以鏡像異構物之消旋混合物予以獲得，其可遵照技藝中已知的分解程序互相分離。式(I)之消旋化合物(其為充分鹼性或酸性)分別藉與一種適當手性酸、手性鹼反應予以轉變成對應之非鏡像異構鹽。該非鏡像異構鹽形式隨後例如藉選擇性或部分結晶予以分離，及藉鹼或酸自其產生鏡像異構物。分離式(I)化合物之鏡像異構形之替選方式涉及液體層析，尤其是利用手性穩定相之液體層析。該純的立體化學異構形亦可衍生自適當起始物質之對應純的立體化學異構形。較佳地，若需要特定之立體異構物，則該化合物可藉製備之立體專一性方法予以合成。此等方法有利地可應用鏡像異構上純的起始物質。
於其他方面，本發明係有關一種醫藥組成物，其包含如本文所述之治療有效量之式(I)化合物或如本文所述之式(I)化合物之任何次群之化合物，及一種醫藥上可接受載劑。本文中之治療有效量為一種量，足以預防性地抵抗、安定或降低受感染對象或處於受感染風險對象之病毒感染，特別是HCV病毒感染。於又一方面，本發明係有關一種製備如本文所述之醫藥組成物之方法，其包含緊密地混合醫藥上可接受載劑與如本文所述之治療有效量之式(I)化合物或如本文所述之式(I)化合物之任何次群之化合物。
因此，本發明之化合物或其之任何次群可依投藥目的被調配成不同之醫藥形式。經常被應用作為全身性投予藥物之所有組成物被引用為適當組成物。為製備本發明之醫藥組成物，有效量之作為活性成分之特定化合物(選擇性其他鹽形式或金屬複合物)與醫藥上可接受載劑混合成緊密混合物，該載劑可視投藥所期望之製備物形式而採用不同形式。此等醫藥組成物期望為特別適合供口服、經腸、經皮或非經腸投藥注射之單一劑型。例如，於製備口服劑型之組成物時，於口服液體製備物，諸如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液及溶液之情況中可使用任何一般之醫藥用媒質，諸如例如水、乙二醇、油、醇等；或在粉末、藥丸、膠囊及錠劑之情況中可使用固體載劑，諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏著劑、崩解劑等。因易於服用，錠劑及膠囊代表最有利之口服劑量單位形式，於該情況中，明顯地可使用固體醫藥載劑。就非經腸組成物而言，載劑通常包含無菌水(至少大部分)，雖然可包括例如幫助溶解度之其他成分。例如，可製備可注射之溶液，其中載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射之懸浮液，於該情況中可使用適當之液體載劑、懸浮藥劑等。亦含括者為固體形式製備物，其在使用前迅速地被轉變成液體形式製備物。於適合經皮投藥之組成物中，載劑選擇性包含一種滲透促進劑及/或適當之濕潤劑，選擇性與小比例之任何適當天然添加劑混合，該添加劑不會對皮膚加入顯著有害之效果。
本發明之化合物亦可經由口部吸入或吹氣，藉此技藝中用於藉此方式投藥之方法及調配物予以投藥。因此，通常”本發明之化合物可以溶液懸浮液或乾粉末形式予以投藥至肺部，以溶液較佳。任何被發展用於溶液、懸浮液或乾粉末經由口部吸入或吹氣之系統適合供本發明化合物之投藥。
因此，本發明亦提供一種被用來藉經口吸入或吹氣投藥之醫藥組成物，其包含一種式(I)化合物及一種醫藥上可接受之載劑。本發明之化合物可以霧化或氣溶膠化劑量經由溶液之吸入予以投藥。
尤其有利地為以易於投藥之單位劑型及均一劑量調配前述醫藥組成物。本文所使用之單位劑型指的是適合作為單一劑量之物理上不連續單位，各單位包含預定量之活性成分，其經計算以結合所需醫藥載劑產生期望治療效果。此種單位劑型之實例為錠劑(包括經標記或塗覆之藥錠)、膠囊、藥丸、栓劑、粉末袋、圓片、可注射溶液或懸浮液等及其之分開的複方。
式(I)化合物顯示抗病毒特性。可利用本發明之化合物及方法予以處理之病毒感染及彼等之相關疾病包括那些由HCV及其他致病性黃病毒屬，諸如黃熱病、登革熱(1－4型)、聖路易腦炎、日本腦炎、馬勒膛腦炎、西尼羅病毒及Kunjin病毒所引起之感染。與HCV有關之疾病包括導致肝硬化之漸發性肝纖維症、發炎及壞疽、末期肝疾及HCC；及就其他致病性黃病毒屬而言，疾病包括黃熱病、登革熱、出血熱及腦炎。而且，許多本發明之化合物對抗HCV之突變株為具活性的。另外，許多本發明之化合物顯示有利之醫藥動力學性能且就生物可利用性而言具有吸引人之特性，包括可接受之半生期、AUC(曲線下面積)及峰值，且無非合宜之現象，諸如不足之快速起動及組織保留。
式(I)化合物之活體外抵抗HCV之抗病毒活性係在一依據Lohmann等人(1999)，科學285：110－113之細胞HCV複製子系統中試驗，其之進一步改良為Krieger等人(2001)，病毒學75：4614－4624所描述(其進一步被例示於實施例一節)。此模型(儘管不是完整之HCV感染模型)廣泛被接受為近年來可用之最完整及有效之自主式HCV RNA複製模型。在此細胞模型中，具有抗HCV活性之化合物被認為是用以進一步發展哺乳動物HCV感染治療之候選藥物。將察覺到很重要的是要辨別專一性干擾HCV功能之化合物與那些在HCV複製模型上發揮細胞毒素或細胞穩定效果之化合物，且其結果是引起HCV RNA或連結之報導酵素濃度之降低。檢驗為此領域中已知供利用產生螢光之氧化還原染料(諸如刃天青)來評估例如以粒腺體酵素之活性為底之細胞的細胞毒性。再者，細胞計數篩選(screens)用來評估連結之報導基因活性(諸如螢火蟲螢光素)之非選擇性抑制。適當之細胞類型可藉穩定之轉移感染被裝配上螢光素報導基因(其之表現視本質上活性之基因啟動子而定)，且此等細胞可被用作計數－篩選以排除非選擇性抑制劑。
由於彼等之抗病毒特性，特別是彼等抗－HCV特性，式(I)化合物或其之任何子群、彼等之N－氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體異構形可用於經歷病毒感染，特別是HCV感染之個體之治療及用於此等感染之預防。通常，本發明之化合物可用於經病毒，特別是黃病毒屬(諸如HCV)感染之溫血動物之治療。
因此，本發明之化合物或其之任何子群可被用作醫藥品。該作為醫藥品之用途或治療方法包含全身性投與經病毒感染之對象或至易罹患病毒感染之對象一可有效對抗與病毒感染(特別是HCV感染)有關之症狀之量。
本發明亦有關本發明化合物或其之任何子群於製造供治療或預防病毒感染(特別是HCV感染)之醫藥品的用途。
本發明另外係有關一種治療受病毒感染或處於病毒(特別是HCV)感染風險之溫血動物之方法，該方法包含投與抗病毒有效量之如本文所述之式(I)化合物或如本文所述之式(I)化合物之任何子群之化合物。
又，先前已知的抗－HCV化合物之組合物，諸如例如干擾素－α(IFN－α)、乙二醇化干擾素－α及/或雷巴韋林(ribavirin)，與式(I)化合物可於一種組合療法中被用作一種醫藥品。術語"組合療法"係有關一種包含強制性之(a)式(I)化合物，及(b)選擇性另一種抗－HCV化合物，作為組合之製備物，供同時、分別或依序用於HCV感染之治療，特別是以HCV感染之治療。
抗－HCV化合物包含選自HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、在HCV生命週期中其他標靶之抑制劑及免疫調節劑、抗病毒劑及其之組合物中之藥劑。
HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)NM283(遲丙肝藥物(valopicitabine))、R803、JTK－109、JTK－003、HCV－371、HCV－086、HCV－796及R－1479。
HCV蛋白酶之抑制劑(NS2－NS3抑制劑及NS3－NS4A抑制劑)包括(但不限於)WO02/18369之化合物(見例如第273頁第9－22行，及第274頁第4行至第276頁第11行))；BILN－2061，VX－950，GS－9132(ACH－806)，SCH－503034及SCH－6。其他可使用之藥劑為那些被揭示於WO98/17679、WO－00/056331(Vertex)；WO 98/22496(羅氏)；WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 2005/073216(Medivir)及結構上類似的藥劑。
在HCV生命週期中其他標靶之抑制劑包括NS3螺旋酶、金屬蛋白酶抑制劑；反義低聚核苷抑制劑，諸如ISIS－14803、AVI－4065等；siRNA’s，諸如SIRPLEX－140－N等；載體－編碼之短髮針型RNA(shRNA)；去氧核糖核酸酶；HCV專一性核糖酵素，諸如肝酵素(heptazyme)、RPI.13919等；進入抑制劑，諸如Hepe－X－C、HuMax－HepC等；α－葡萄糖苷酶抑制劑，諸如西格斯密(celgosivir)、UT－231B等；KPE－02003002及BIVN 401。
免疫調節劑包括(但不限於)：天然及重組干擾素異構重組化合物，包括α－干擾素、β－干擾素、γ－干擾素、ω－干擾素等，諸如Intron A、Roferon－A、Canferon－A300、Adva－feron、Infergen、Humoferon、Sumiferon MP、Alfaferone、IFN－beta、Feron等；聚乙二醇衍化(聚乙二醇化)之干擾素化合物，諸如PEG－干擾素－α－2a(Pegasys)、PEG干擾素－α－2b(PEG－Intron)、乙二醇化IFN－α－con1等；長效型調配物及干擾素化合物之衍化物，諸如白蛋白熔合之干擾素albuferon α等；刺激細胞中干擾素合成之化合物，諸如雷斯奎莫(resiquimod)等；間白素；促進1型輔助T細胞反應之化合物，諸如SCV－07等；TOLL－類似接受子拮抗劑，諸如CpG－10101(actilon)、依索拖平(isatoribine)等；胸腺素α－1；ANA－245；ANA－246；組織胺二氯化氫；四氯癸氧化物；安否利淨(ampligen)；IMP－321；KRN－7000；抗體，諸如civacir、XTL－6865等及預防及治療性疫苗，諸如Inno Vac C、HCV E1E2/MF59等。
其他抗病毒劑包括(但不限於)：雷巴韋林、金剛烷胺(amantadine)、麥拉米丁(viramidine)、尼它唑奈(nitazoxanide)；帖比戊丁(telbivudine)；NOV－205；塔里巴林(taribavirin)；核糖體進入之抑制劑；廣譜病毒抑制劑，諸如IMPDH抑制劑(例如US5807876、US6498178、US6344465、US6054472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331及黴酚酸及其之衍生物，且包括(但不限於)VX－950、麥黎米波狄(merimepodib)(VX－497)、VX－148及/或VX944)；或上述之任意組合物。
因此，為對抗或治療HCV干擾素，式(I)化合物可與干擾素－α(IFN－α)、乙二醇化干擾素－α及/或雷巴韋林，以及以抗體標靶之抗HCV抗原決定區為主之治療劑、小干擾性RNS(SiRNA)、核糖酵素、DNA酵素、反義RNA、例如NS3蛋白酶之小分子拮抗劑、NS3螺旋酶及NS5B聚合酶組合予以共同投藥。
因此，本發明係有關如上定義之式(I)化合物或其之任何子群於製造可用於抑制經HCV病毒感染之哺乳動物體中HCV活性之醫藥品的用途，其中該醫藥品被用於組合療法，該組合療法較佳包含式(I)化合物及另一種HCV抑制化合物，例如(乙二醇化)IFN－α及/或雷巴韋林。
於又一方面乃提供本文所述之式(I)化合物與一種抗HIV化合物之組合物。後者較佳為那些對改良生物可利用性之藥物代謝及/或藥物動力學有正面影響之HIV抑制劑。此一HIV抑制劑之一實例為利托那韋(ritonavir)。
因此，本發明另提供一種包含(a)式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽；及(b)利托那韋或其之醫藥上可接受之鹽。
化合物利托那韋及其之醫藥上可接受之鹽及其之製備方法被描述於WO94/14436中。至於利托那韋之較佳劑型，參見US 6,037,157及其中所引述之文獻：US 5,484,801、US 08/402,690及WO95/07696及WO95/09614。利托那韋具有下式：
於另一具體例中，包含(a)式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽；及(b)利托那韋或其之醫藥上可接受之鹽之組合物；另包含額外之選自本文所述化合物之抗－HCV化合物。
於本發明之一具體例中，提供一種製備本文所述之組合物之方法，包含組合式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽和利托那韋或其之醫藥上可接受之鹽之步驟。本發明之一替選具體例提供一種方法，其中組合物包含一或多種本文所述之其他藥劑。
本發明之組合物可被用作醫藥品。該作為醫藥品之用途或治療方法包含全身性投與經HCV－感染對象一可有效對抗與HCV及其他致病性黃病毒及瘟疫病毒屬有關之症狀之量。結果是，本發明之組合物可被用作於製造可用於治療、預防或對抗與哺乳動物中HCV感染有關之感染或疾病(特別是供治療與HCV及其他致病性黃病毒及瘟疫病毒屬有關之症狀)之醫藥品。
於本發明之一具體例中，提供一種醫藥組成物，其包含一種根據本文所述之任一具體例之組合物和醫藥上可接受之賦形劑。尤其，本發明提供一種醫藥組成物，包含(a)治療有效量之式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其之醫藥上可接受之鹽、(b)治療有效量之利托那韋或其之醫藥上可接受之鹽及(c)醫藥上可接受之賦形劑。選擇地，醫藥組成物進一步包含一種選自HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、在HCV生命週期中其他標靶之抑制劑及免疫調節劑、抗病毒劑及其之組合物中之藥劑。
組成物可被調配成適當之醫藥劑型，諸如上述之劑型。各活性成分可分開調配且調配物可被共同投與，或提供包含二者及若需要其他活性成分之調配物。
術語"組成物"於本文中意在包含一種含有所述成分之產品，以及直接或間接由所述成分之組合物而來之任何產品。
於一具體例中，本文所提供之組合物亦可被調配成一種組合之製備物，用於同時、分開或依序用於HIV治療。於此一情況中，通式(I)之化合物或其之任何子群被調配成包含其他醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組成物，而利托那韋分開地被調配成包含其他醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物。適宜地，此二分開之醫藥組成物可為供同時、分開或依序使用之套組之一部分。
因此，本發明之組合物之個別成分可在治療期間在不同時間下被分開投藥或以分次或單一組合物形式並存投藥。因此，本發明應被理解為包含所有此種同時或交替治療之療法，且術語"投藥"依此被解釋。於一較佳具體例中，分開之劑型大約同時被投藥。
於一具體例中，本發明之組合物包含某量之利托那韋或其之醫藥上可接受之賦形劑，相對於當該式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑被單獨投藥時之生物可利用性，其足以臨床上改善式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之生物可利用性。
於另一具體例中，本發明之組合物包含某量之利托那韋或其醫藥上可接受之賦形劑，其足以增加式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之至少一種藥物動力學變數，選自t1 / 2 、C最 小 、C最 大 、Cs s ，12小時下之AUC或24小時下之AUC(相對於當式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑被單獨投藥時之該至少一種藥物動力學變數)。
另一具體例係有關改良HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之生物可利用性，包含投與需要此等改良之個體一種本文所定義之組合物，包含治療有效量之該組合物之各成分。
於另一具體例中，本發明係有關利托那韋或其醫藥上可接受之賦形劑之用途，作為式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之至少一種藥物動力學變數(選自t1 / 2 、C最 小 、C最 大 、Cs s ，12小時下之AUC或24小時下之AUC)之改良劑，附帶條件是該用途不被實施於人體或動物體。
術語"個體"於本文中指的是一已成為治療、觀察或實驗對象之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人。
生物可利用性被定義為到達全身循環之投與劑量的部分。t1 / 2 、代表半生期或血漿濃度落在其原始值之一半所花的時間。Cs s ，為穩態濃度，亦即在藥物之投入速率等於消除速率下濃度。C最 小 被定義為在給藥間隔期間所測量之最低(最小)濃度。C最 大 被定義為在給藥間隔期間所測量之最高(最大)濃度。AUC被定義為在所限定之時間期，於血漿濃度－時間曲線下之面積。
本發明之組合物以被包含於該組合物中之各成分所特有之劑量範圍被投與至人體。被包含於該組合物中之各成分可一起或分別被投與。式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其之任何子群及利托那韋或其醫藥上可接受之鹽或酯可具有每天0.02至5.0克程度之劑量。
當式(I)之HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑及利托那韋被組合投藥時，式(I)之HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑對利托那韋之重量比適宜地為在約40：1至約1：15，或約30：1至約1：15，或約15：1至約1：15，通常約10：1至約1：10，尤典型約8：：1至約1：8之範圍。亦有用者，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑對利托那韋之重量比為在約6：1至約1：6，或約4：1至約1：4，或約3：1至約1：3，或約2：1至約1：2，或約1.5：1至約1：1.5之範圍。於一方面，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑以重量計之量等於或大於利托那韋者，其中式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑對利托那韋之重量比適宜地為在約1：1至約15：1，通常約1：1至約10：1，尤典型約1：1至約8：1之範圍。亦有用者，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑對利托那韋之重量比為在約1：1至約6：1，或約1：1至約5：1，或約1：1至約4：1，或約3：2至約3：1，或約1：1至約2：1或約1：1至約1.5：1之範圍。
術語"治療上有效量"於本文中指的是按照本發明為研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋求之引起組織、系統、動物或人體中生物或醫藥反應之活性化合物或成分或藥劑之用量，其包括減輕待治療之疾病之症候。申於本發明提及包含兩或多種藥劑之組合物，"治療上有效量"為一起服用之藥劑量，使得組合之效果引起期望之生物或醫藥反應。例如，包含(a)式(I)化合物和(b)利托那韋之組成物之治療上有效量為當式(I)化合物之用量和利托那韋之用量一起服用時具有治療上有效之組合效果者。
通常，考慮抗病毒有效之每日用量將為0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重，尤佳為0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重。在一天中之適當間隔下以一次、二次、三次、四次或多次次劑量地投與所需要之劑量為適宜的。該次劑量可被調配成單位劑型，例如每單位劑型包含1至1000毫克，特別是5至200毫克之活性成分。
投藥之實際劑量及頻率視所使用之特殊式(I)化合物、待治療之特殊症狀、待治療之症狀之嚴重性、年齡、體重、性別、障礙程度及特殊病患之一般身體狀況以及個人正在服用之其他醫藥品而定，此為熟悉此項技藝者所熟知者。再者，顯然地，該有效每日量可視治療對象之反應及/或視處方本發明化合物之內科醫生之評估予以降低或增加。因此上述範圍之有效每日量僅為指引。
根據一具體例，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑和利托那韋可被共同投與一天一次或兩次，較佳以口服，其中每劑式(I)化合物之用量為1至約2500毫克且每劑利托那韋之用量為1至約2500毫克。於另一具體例中，一天一次或兩次共同投藥之每劑用量為式(I)化合物之約50至約1500毫克及利托那韋之約50至約1500毫克。於再一具體例中，一天一次或兩次共同投藥之每劑用量為式(I)化合物之約100至約1000毫克及利托那韋之約100至約800毫克。於又一具體例中，一天一次或兩次共同投藥之每劑用量為式(I)化合物之約150至約800毫克及利托那韋之約100至約600毫克。於更一具體例中，一天一次或兩次共同投藥之每劑用量為式(I)化合物之約200至約600毫克及利托那韋之約100至約400毫克。於另一具體例中，一天一次或兩次共同投藥之每劑用量為式(I)化合物之約200至約600毫克及利托那韋之約20至約300毫克。於又一具體例中，一天一次或兩次共同投藥之每劑用量為式(I)化合物之約100至約400毫克及利托那韋之約40至約100毫克。
每天一次或兩次劑量之式(I)化合物(毫克)/利托那韋(毫克)之例示組合包括500/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200及1200/1200。其他例示之每天一次或兩次劑量之式(I)化合物(毫克)/利托那韋(毫克)之組合包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50及200/50。
於本發明之一具體例中，提供一種包含可有效治療HCV感染或抑制HCV之NS3蛋白酶之組成物之製造物件；及，包含一種指示組成物可被用於治療C型肝炎病毒感染之標示之包裝材料；其中組成物包含一種式(I)化合物或其之任何子群或本文所述之組合物。
本發明之另一具體例係有關一種套組或容器，其包含一種式(I)化合物或其之任何子群或根據本發明組合式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其之醫藥上可接受鹽，與利托那韋或其之醫藥上可接受鹽之組合物，具可有效於一種供測定潛在醫藥抑制HCV NS3/4a蛋白酶、HCV生長或二者之能力之試驗或檢驗中用作標準品或試劑之用量。本發明之此方面可在藥醫藥研究計畫中發現其用途。
本發明之化合物及組合物可用於高量標靶－分析物檢驗中，諸如那些供測量於HCV治療中該組合物之效能者。
 實施例
以下實施例被用來說明本發明且非據以限制本發明。
實施例1 ：18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10。
步驟A
添加1－胺基－2－乙烯基環丙烷羧酸乙酯甲苯磺酸鹽2 (8克，24毫莫耳和二異丙基乙胺(7克，54毫莫耳)至Boc－羥基脯胺酸1 (5克，22毫莫耳)於乾燥DMF(200毫升)中之經攪拌溶液中。冷卻此溶液至0℃，然後添加HATU(9克，24毫莫耳)。於氮氣下，在0℃下攪拌此溶液30分鐘，然後在RT(室溫)下攪拌4小時。以水(250毫升)稀釋反應混合物並以EtOAc(3x150毫升)萃取。合併有機層，並以NaHCO3 、水和食鹽水之飽和溶液清洗，通過MgSO4 乾燥、過濾及濃縮。藉管柱層析之純化(梯度DCM至EtOAc)獲得7.7克(97%)之期望產物3 ：m/z ＝369(M＋H)＋ 。
步驟B
在－20℃下，於氮氣中逐滴添加DIAD(6.34克，31.35毫莫耳)至醇3 (7.7克，20.9毫莫耳)、對－硝基苯甲酸(5.23克，31.3毫莫耳)和三苯膦(8.22克，31.3毫莫耳)於乾燥THF(200毫升)中之溶液中。在1小時後，於－20℃下將反應混合物加溫至室溫。於3天後，濾掉反應混合物並以EtOAc清洗沉澱物。以EtOAc稀釋過濾物並以水清洗，乾燥(MgSO4 )、過濾及蒸發。藉管柱層析之純化(EtOAc(0至10%)於CH2 Cl2 中之梯度)獲得8.45克(78%)之呈無色油之期望產物4：m/z ＝518(M＋H)＋ 。
步驟C
添加三氟乙酸(2.48克，21.7毫莫耳)至Boc－保護之脯胺酸衍生4 (1.25克，2.17毫莫耳)於CH2 Cl2 (20毫升)中之攪拌溶液中。在30分鐘後，於室溫下將反應混合物濃縮並將殘餘物區分於NaHCO3 之飽和溶液和EtOAc之間。將有機層乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮，獲得0.9克呈無色油之期望產物5 ：m/z ＝418(M＋H)＋ 。
步驟D
添加壬烯酸(330毫克，2.11毫莫耳)和二異丙基乙胺(455毫克，3.52毫莫耳)至脯胺酸衍生物5 (734毫克，1.76毫莫耳)於乾燥DMF(20毫升)中之經攪拌溶液中。然後在0℃，於氮氣下添加HATU(802毫克，2.11毫莫耳)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，然後在RT下攪拌4小時，接著以水(25毫升)稀釋並以EtOAc(3x15毫升)萃取。合併有機層並連續以飽和NaHCO3 、水和食鹽水予以清洗，通過MgSO4 乾燥、過濾及濃縮。藉管柱層析之純化(EtOAc(0至20%)於DCM中之梯度)獲得950毫克(97%)之期望產物6 ：m/z ＝556(M＋H)＋ 。
步驟E
將氫氧化鋰(300毫克，7.02毫莫耳)於水(10毫升)中之溶液添加至6 (1.95克，3.51毫莫耳)於THF(30毫升)中之攪拌溶液中。在2小時後，於0℃下，以1M HCl(pH＝6)酸化反應混合物並以AcOEt萃取。以NaHCO3 之飽和溶液清洗有機層，予以乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮，獲得1.3克(91%)呈無色油之期望產物7 ：m/z ＝407(M＋H)＋ 。
步驟F
在－20℃下，於氮氣中逐滴添加DIAD(0.37克，1.85毫莫耳，15當量)至醇7 (0.5克，1.23毫莫耳)、2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－醇(0.48克，1.6毫莫耳)和三苯膦(0.45克，1.72毫莫耳)於乾燥THF(15毫升)中之溶液中。於－20℃下1小時後，將反應混合物加溫至室溫。於20小時後，將混合物倒入冰/水中並以EtOAc萃取。合併有機層，以食鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )及於減壓下濃縮。藉管柱層析之純化(CH2 Cl2 /EtOAc，80：20)獲得535毫克(63%)呈黃色泡沫之期望產物8 ：m/z ＝689(M＋H)＋ 。
步驟G
於70℃下，於氮氣中攪拌8 (540毫克，0.78毫莫耳)和第1代Hoveyda－Grubbs催化劑(45毫克，0.07毫莫耳)於CH2 Cl2 (540毫升)中之溶液19小時。蒸發反應混合物並藉瞬間層析(AcOEt(0至20%)於CH2 Cl2 中之梯度)純化，獲得390毫克(76%)之期望大環9 ：m/z ＝661(M＋H)＋ 。
步驟H
將氫氧化鋰(1克，23.6毫莫耳)於水(15毫升)中之溶液添加至酯9 (390毫克，0.59毫莫耳)於THF(30毫升)和MeOH(20毫升)中之攪拌溶液中。在室溫下16小時後，以飽和濃縮之NH4 Cl淬冷反應混合物，以1N HCl酸化至pH 3並以CH2 Cl2 萃取，經乾燥(MgSO4 )及蒸發獲得325毫克(84%)之緩慢被結晶成為油之18－[2－[4－(異丙基)－噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 。產物由醚中予以再結晶：m/z ＝633(M＋H)＋ 。
實施例2 ：N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－基]羰基](環丙基)磺醯胺11。
於氮氣下迴流攪拌羧酸10 (100毫克，0.158毫莫耳)和羰基二咪唑(38毫克，0.237毫莫耳)於乾燥THF(8毫升)中之溶液2小時。視情況，若需要，可分離氮代內酯衍生物。冷卻反應混合物至室溫並添加環丙基磺醯胺(29毫克，0.237毫莫耳)和DBU(36毫克，0.237毫莫耳)。在50℃下加熱此溶液5小時。然後在室溫下冷卻反應混合物並於減壓下濃縮。將殘餘物區分於CH2 Cl2 和HCl 1N之間。以食鹽水清洗有機層，經乾燥(MgSO4 )及蒸發獲得180毫克之無色油。藉管柱層析之純化(EtOAc(0至20%)於DCM中之梯度)獲得90毫克(74%)呈為白色粉末之標題產物11 ：m/z＝736(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.9－1.6(m,18H),1.80－1.96(m,3H),2.20－2.28(m,1H),2.37(t,1H,J ＝12 Hz),2.45－2.72(m,4H),2.88－2.95(m,1H),3.20(q,1H,J ＝6 Hz),3.96(s,3H),4.0(d,1H,J ＝11 Hz),4.11(dd,1H,J ＝3.8Hz,11 Hz),4.6(t,1H,J ＝8Hz),5.0(t,1H,J ＝10 Hz),5.52(寬s.1H),5.73(dd,1H,J ＝8 Hz,18 Hz),6.68(s,1H),7.05(s,1H),7.12(dd,1H,J ＝2.5 Hz,9 Hz),7.38(d,1H,J ＝2.5 Hz),7.57(s,1H),7.94(d,1H,J ＝9 Hz),10.23(s,1H)。
實施例3 ：18－[2－[2－(異丙基胺基)噻唑－4－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸12 之合成。
標題化合物係由4－羥基－2－[2－(異丙基胺基)噻唑－4－基]－7－甲氧基喹啉和中間體7 遵照合成18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟F－H)予以製備：m/z ＝648(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：1.01－1.41(m,12H),1.81－1.95(m,3H),2.11－2.30(m,3H),2.43(m,1H),2.55(m,1H),2.91(m,1H),3.47(m,2H),3.60(m,1H),3.94(s,3H),4.27(M,1H),4.78(d,J ＝8.0 Hz,1H),5.52－5.70(m,3H),7.10(d,1H,J ＝8.6 Hz),7.32(s,1H),7.45－7.52(m,2H),7.96(d,1H,J ＝8.6 Hz),9.5(s.1H)。
實施例4 ：N －[[18－[2－[2－(異丙基胺基)噻唑－4－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－基]羰基](環丙基)磺醯胺羧酸13 之合成。
於氮氣下迴流攪拌18－[2－[2－(異丙基胺基)噻唑－4－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(12，54毫克，0.083毫莫耳)和羰基二咪唑(20毫克，0.125毫莫耳，1.5當量)於乾燥THF(4毫升)中之溶液2小時。視情況，若需要，可分離氮代內酯衍生物。冷卻反應混合物至室溫並添加環丙基磺醯胺(15毫克，0.125毫莫耳)和DBU(19毫克，0.125毫莫耳)。在50℃下加熱此溶液16小時。然後在室溫下冷卻反應混合物並於減壓下濃縮。將殘餘物區分於CH2 Cl2 和HCl 1N之間。以食鹽水清洗有機層，予以乾燥(MgSO4 )及濃縮。藉管柱層析之純化(EtOAc(0至50%)於DCM中之梯度)獲得45毫克(72%)標題產物，其由水予以結晶獲得淺黃色粉末之期望產物。m/z＝751(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.8－1.9(m,21 H),2.17(m,1H),2.28－2.56(m,4H),2.65(m,1H),2.86(m,1H),3.55(m,1H),3.87(m,4H),4.10(m,1H),4.57(m,1H).4.94(t,J ＝9.5 Hz,1H),5.43(m,2H),5.64(m,1H),6.92(寬s,1H),6.98(dd,J ＝9.0 Hz,3.0 Hz,1 H),7.28(m,2H),7.37(s,1H),7.80(d,J ＝9.0 Hz,1H)。
實施例5 ：18－[1,3－二氫異吲哚－2－基羰基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－基]羧酸18之合成。
在－20℃下，於氮氣中添加DIAD(149毫克，1當量)至醇7 (300毫克，0.738毫莫耳)、對硝基苯甲酸(123毫克，1當量)和三苯膦(194毫克，1當量)於乾燥THF(10毫升)中之溶液中。於－20℃下1小時後，將反應混合物加溫至室溫。於16小時後，以EtOAc稀釋反應混合物並以水清洗，予以乾燥(MgSO4 )、過濾及蒸發。藉管柱層析之純化(EtOAc 0至10%於CH2 Cl2 中之梯度)獲得200毫克(50%)之呈無色油之期望產物。m/z ＝556(M＋H＋ )。
將溶解於水(1毫升)中之LiOH單水合物(30毫克，2當量)添加至溶解於THF(3毫升)中並冷卻至0℃之對硝基苯甲酸酯14 (200毫克，0.23毫莫耳)中。於0℃下攪拌混合物2小時，然後以HCl(pH＝6)之稀釋溶液予以酸化並以AcOEt萃取。以NaHCO3 之飽和溶液萃取，以食鹽水清洗，予以乾燥(MgSO4 )及蒸發。在高真空下乾燥所獲得之無色油，產生140毫克(98%)之呈白色固體之期望產物。m/z ＝407(M＋H＋ )。
將醇15 (140毫克，0.344毫莫耳)和CDI(56毫克，1當量)混合於DCM(3毫升)中並在室溫下攪拌。於16小時後，添加胺(45毫克，2.5當量)並在室溫下攪拌反應混合物直到依LC－MS指示為完全為止。然後以於水中之HCl 1M萃取RM(反應混合物)，以食鹽水清洗，予以乾燥、過濾及濃縮。藉於矽膠上之瞬間層析之純化(EtOAc於DCM中0至20%)獲得50毫克之期望產物。m/z ＝552(M＋H＋ )。
於氮氣下將Hoveyda－Grubbs第2代催化劑(2.8毫克，0.05當量)添加至溶解於二氯乙烷(9毫升－0.01 M)中之二烯16 (50毫克，0.091毫莫耳)中。於氮氣下，在80℃以隔板加熱反應混合物過夜。濃縮RM並藉於矽膠上瞬間層析之純化(EtOAc 0至20%於DCM中)獲得30毫克(63%)呈無色油之期望產物17 。m/z ＝524(M＋H＋ )。
將LiOH單水合物17 (98毫克，2.292毫莫耳)於水(1毫升)中之溶液添加至於MeOH/THF(1/1)中之乙酯溶液(30毫克，0.057毫莫耳)中。於RT下攪拌RM 20小時，然後以稀釋之HCl酸化直到pH 4－5並以EtOAc萃取(3X)。合併有機層，以食鹽水清洗，通過MgSO4 乾燥，予以過濾及濃縮，產生30毫克呈無色固體之期望產物18 。m/z ＝496(M＋H＋ )。
實施例6 ：N －18－[1,13－二氫異吲哚－2－基羰基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基](環丙基)磺醯胺19之合成。
在迴流下攪拌羧酸18 (30毫克，0.06毫莫耳)和CDI(20毫克，2當量)於乾燥THF(3毫升)中之混合物2小時30分鐘。視情況，若需要，可分離氮代內酯衍生物。在室溫下冷卻反應混合物並添加環丙基磺醯胺(15毫克，2當量)和DBU(18毫克，2當量)。在50℃下攪拌反應混合物直到依LC－MS指示為完全為止。然後將反應混合物濃縮，再溶解於DCM中，並以HCl 1M，然後是食鹽水萃取，予以乾燥及濃縮。藉於矽膠上瞬間層析之純化，獲得期望產物19 。m/z ＝599(M＋H＋ )。
實施例7 ：18－[2－(噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸25之合成。
步驟A：
將三乙胺(42.4毫升，302毫莫耳)添加至3－甲氧基－2－甲基苯甲酸(45.6克，274毫莫耳)於乾燥甲苯(800毫升)中之懸浮液中。然後，緩慢添加於甲苯(100毫升)中之二苯基磷醯氮化物(dppa)(65.4毫升，302毫莫耳)。於室溫下1小時後，連續在50℃下加熱反應混合物0.5小時，在70℃下0.5小時，然後在100℃下1小時。在100℃下添加於甲苯(40毫升)中之t －BuOH(30.5克，411毫莫耳)至此溶液中並將形成之混合物迴流7小時。冷卻溶液至室溫，然後連續以水、0.5N HCl、0.5N NaOH及食鹽水清洗，予以乾燥(Na2 SO4 )及蒸發，獲得67克目標產物20 。m/z ＝237(M＋H＋ )。
步驟B：
將TFA(40.7毫升，548毫莫耳)添加至N－(第三－丁氧基羰基)－3－甲氧基－2－甲基苯胺(33 )於二氯甲烷(500毫升)中之溶液中。於室溫下2小時後，添加TFA(40.7毫升，548毫莫耳)並在室溫下攪拌形成之混合物過夜。然後，蒸發揮發物。以甲苯(100毫升)和二異丙醚(250毫升)研磨殘餘物，過濾並以二異丙醚(100毫升)清洗，獲得56.3克標題產物21 ，為一種TFA鹽：m/z ＝138(M＋H)＋ 。藉以NaHCO3 處理將TFA鹽轉換成游離苯胺。
步驟C：
於氬氣壓中，在0℃下將BCl3 之溶液(1.0M於CH2 Cl2 中，194毫升)藉插管逐滴添加至3－甲氧基－2－甲基苯胺(21 ，25.4克，185毫莫耳)於二甲苯(300毫升)中之溶液中，歷時20分鐘。將溫度維持在介於0℃和10℃之間直到添加完成為止。於0℃下又30分鐘之後，於氬氣中，在0℃下逐滴添加丙腈(12.6毫升，241毫莫耳)。於0℃下30分鐘之後，將形成之懸浮液轉移至滴液漏斗並以CH2 Cl2 (40毫升)稀釋。在0℃下於氬氣中，添加此混合物於AlCl3 (25.9克，194毫莫耳)於CH2 Cl2 (40毫升)中之懸浮液，歷時20分鐘。在70℃之油浴中，於氮氣流下加熱形成之橘色溶液12小時。然後，冷卻反應混合物至室溫並添加冰－冷水和CH2 Cl2 。在迴流下加熱此混合物6小時，然後冷卻至室溫。於12小時後，在0℃下以6N NaOH調整pH至3。以CH2 Cl2 萃取溶液，連續以水、1N NaOH和食鹽水清洗。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾及於真空中濃縮。在室溫下於二異丙醚(50毫升)中研磨殘餘物0.5小時。然後，在0℃下冷卻懸浮液，過濾並以小部分二異丙醚清洗，及於高真空中乾燥，獲得15.4克(46%)期望產物22 ：m/z ＝180(M＋H)＋ 。
步驟D：
將EDCI(257毫克，1.34毫莫耳)和HOAt(152毫克，1.12毫莫耳)添加至22 (200毫克，1.12毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)和乾燥DMF(1毫升)中之攪拌溶液中。然而在室溫下攪拌形成之溶液3天。然後將反應混合物區分於CH2 Cl2 和1N NaHCO3 之間。將有機層連續以1NNH4 Cl和水清洗，予以乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。藉瞬間層析之純化(梯度AcOEt/庚烷，10：90至50：50)，獲得62毫克(19%)目標產物23 ：m/z ＝291(M＋H)＋ 。
步驟E. 4－羥基－7－甲氧基－8－甲基－2－(噻唑－2－基)喹啉(24)之合成
將t BuOK(50毫克，0.448毫莫耳)添加至苯乙酮23 (62毫克，0.213毫莫耳)於t BuOK(5毫升)中之懸浮液中。在80℃下攪拌形成之混合物過夜，然後在室溫下冷卻。以AcOEt稀釋反應混合物，經KHSO4 酸化並連續以水和食鹽水清洗。乾燥(Na2 SO4 )及蒸發有機層，獲得43毫克(74%)呈白色粉末之目標產物24 ：m/z ＝273(M＋H)＋ 。
步驟F. 18－[2－(噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸25 之合成。
標題化合物係由喹啉24 和中間體7 遵照針對18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟F－H)予以製備：m/z ＝605(M＋H)＋ 。
實施例8 ：N －[18－[2－(噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺(26)之合成。
標題化合物係由18－[2－(噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸25 遵照合成N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝708(M＋H)＋ 。
實施例9 ：18－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(29)
步驟A
於氮氣下，將(2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯基)(甲基)酮(22 ，18.6克，104毫莫耳)於二噁烷(50毫升)中之溶液添加至4－異丙基噻唑－2－羰基氯化物於二噁烷(250毫升)中之懸浮液中。於室溫下2小時後，濃縮反應混合物至乾。然後，將殘餘物區分於NaHCO3 和AcOEt之水溶液之間。以食鹽水清洗有機層，予以乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。於二異丙醚中研磨殘餘物，予以過濾及以二異丙醚清洗，獲得30.8克(90%)之標題產物27 ：m/z ＝333(M＋H)＋ 。
步驟B
將第三－丁氧化鉀(21.8克，195毫莫耳)添加至2’－[[(4－異丙基噻唑－2－基)(氧)甲基]胺基]－4’－甲氧基－3’－甲基苯乙酮(27 ，30.8克，92.7毫莫耳)於第三－丁醇中之懸浮液。在100℃加熱形成之反應混合物過夜。然後，在室溫下冷卻反應混合物並以***(100毫升)稀釋。過濾沉澱物並以Et2 O清洗，獲得一種粉末(部分A)。於真空中濃縮母液，於***中研磨，過濾並以***清洗，獲得一種粉末(部分2)。混合部分1和2並倒入水(250毫升)中。以HCl 1N調整形成溶液之pH至6－7(以pH試紙控制)。過濾沉澱物，以水清洗及乾燥。然後，於二異丙醚中研磨固體，予以過濾及乾燥，獲得26克(88%)之標題產物28 ，呈褐色固體：m/z ＝315(M＋H)＋ 。
步驟C. 18－[2－(4－(異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基喹啉－4－基氧基)－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(29 )之合成。
標題化合物係由喹啉28 和中間體7 遵照針對18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟F－H)予以製備：m/z ＝647(M＋H)＋ 。
實施例10 ：N －[18－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基－喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基](甲基環丙基)磺醯胺(30)之合成。
標題化合物係由18－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基－喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(29 )遵照合成N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝750(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.90－1.00(m,1H),1.1－1.2(m,4H),1.4(d,J ＝6.9 Hz,6H),1.4－1.6(m,4H),2.15－2.25(m,1H),2.3－2.4(m,1H),2.45－2.55(m,2H),2.65(s,3H),2.6－2.7(m,2H),2.85－2.95(m,1H),3.15－3.5(m,7H),3.95(d,J ＝10.8 Hz,1H),3.95(s,3H),4.1(dd,J ＝11.5 Hz及J ＝3.8 Hz,1H),4.6(t,J ＝8 Hz,1H),5.0(t,J ＝9 Hz,1H),5.5(t,J ＝3.14 Hz,1H),5.7－5.8(dd,J ＝18.2及J ＝8.2 Hz,1H),6.85(s,1H),7.02(s,1H),7.2(d,J ＝9.5 Hz,1H),7.5(s,1H),7.85(d,J ＝9.5 Hz,1H),10.5(br s,1H)。
實施例11 ：18－[7－甲氧基－2－(噻唑－2－基)喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(31)之合成。
標題化合物係由4－羥基－7－甲氧基－2－(噻唑－2－基)喹啉和中間體7 遵照針對18－[2－[4－(其丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮二環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟F－H)予以製備：m/z ＝591(M＋H)＋ 。
實施例12 ：N －[18－[7－甲氧基－2－(噻唑－2－基)喹啉－4－基氧基J－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基](甲基環丙基)磺醯胺(32)之合成。
標題化合物係由18－[7－甲氧基－2－(噻唑－2－基)喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(31 )遵照合成N －[[18－[2－[4－(其丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝694(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.90－1.5(m,9H),1.6－1.8(m,8H),2.1－2.4(m,2H),2.45－2.55(m,2H),2.6－2.7(m,1H),2.9－3(m,1H),3.9(s,3H),4.12(dd,J ＝11.6 Hz,J ＝3.7 Hz,1H),5.1(t,J ＝7.9 Hz,1H),5.00(t,J ＝9 Hz,1H),5.48(t,J ＝2.9 Hz,1H),5.7(dd,J ＝18.2 Hz,J ＝8.8 Hz,1H),7(br s,1H),7.15(dd,J ＝9.1 Hz,J ＝2.4 Hz,1H),7.4(d,J ＝2.4 Hz,1H),7.5(d,J ＝3.2 Hz,1H),7.59(s,1H),7.9(d,J ＝3.2 Hz,1H),7.9(d,J ＝9.1 Hz,1H),10.3(br s,1H)。
實施例13 ：18－[6－甲氮基－3－(吡唑－1－基)異喹啉－1－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(33)之合成。
標題化合物係由1－羥基－6－甲氧基－3－(吡唑－1－基)異喹啉和中間體7 遵照針對18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟F－H)予以製備：m/z ＝574(M＋H)＋ 。
實施例14 ：N －[18－[6－甲氧基－3－(吡唑－1－基)異喹啉－1－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基](甲基環丙基)磺醯胺(34)之合成。
標題化合物係由18－[6－甲氧基－3－(吡唑－1－基)異喹啉－1－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(33 )遵照合成N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝677(M＋H)＋ 。
實施例15 ：18－[7－甲氧基－2－(噻唑－4－基)喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(35)之合成。
標題化合物係由4－羥基－7－甲氧基－2－(噻唑－4－基)喹啉和中間體7 遵照針對18－[2－[4－(其丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟F－H)予以製備：m/z ＝591(M＋H)＋ 。
實施例16 ：N －[18－[7－甲氧基－2－(噻唑－4－基)喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基](甲基環丙基)磺醯胺(34)之合成。
標題化合物係由18－[7－甲氧基－2－(噻唑－4－基)喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(35 )遵照合成N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝694(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.80－1.55(m,13H),1.80－1.98(m,3H),2.19－2.28(m,1H),2.30－2.40(m,1H),2.47－2.62(m,2H),2.63－2.75(m,2H),2.88－2.96(m,1H),3.97(9s,3H),4.02(d,J ＝11.5 Hz,1H),4.11(dd,J ＝11.4 Hz,J ＝3.8 Hz,1H),4.60(t,J ＝7.9 Hz,1H),5.00(t,J ＝9.5 Hz,1H),5.49(br s,1H),5.70－5.77(m,1H),6.68(s,1H),7.12(dd,J ＝2.5 Hz,J ＝9.1 Hz,1H),7.40(d,J ＝2.4 Hz,1H),7.59(s,1H),7.96(d,J ＝9.1 Hz,1H),8.35(d,J ＝2.1 Hz,1H),8.94(d,J ＝2.1 Hz,1H),9.2(br s,1H)。
實施例17 ：18－[8－溴－7－甲氧基－2－(噻唑－2－基)喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(41)之合成。
步驟A
將2－溴基－1－甲氧基－3－硝基(500毫克，2.16毫莫耳)於CH3 OH(5毫升)和THF(5毫升)中之溶液添加至NH4 Cl(572毫克，10.7毫莫耳)於水(5毫升)中之溶液中。然後，添加鐵(325篩目，601毫克，10.7毫莫耳)並於氮氣下將形成之混合物加熱至70℃。於2.5小時後，冷卻反應混合物至室溫，通過kieselguhr過濾，以AcOEt稀釋，並連續以NaHCO3 於水中之飽和溶液和食鹽水清洗。乾燥(Na2 SO4 )及蒸發有機層。於CH2 Cl2 中研磨殘餘物，予以過濾獲得390毫克(89%)之目標產物37 ，呈米白色固體。
步驟B
中間體38 係由2－溴－m－甲氧苯胺(37 )遵照合成中間體22 所報導之程序予以製備。
步驟C
於氮氣下將中間體38 (11.2克，45.9毫莫耳)添加至噻唑－2－酸氯化物.HCl(1.5當量，68.8毫莫耳)於乾燥二噁烷(500毫升)中之懸浮液中。於室溫下12小時後，於減壓下濃縮反應混合物。然後，添加***(200毫升)並將形成之反應混合物冷卻至0℃。過濾沉澱物並以***清洗，獲得一固體部分A。於減壓下濃縮過濾物。將殘餘物區分於AcOEt和1N NaHCO3 之間，予以乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。藉管柱層析之純化(庚烷/AcOEt，1：1)，獲得9.8克(60%)呈黃色粉末之目標產物39 ：m/z ＝355，357。
步驟D. 8－溴－7－羥基－7－甲氧基－2－(噻唑－2－基)喹啉(40)之合成。
標題化合物係由中間體39 遵照合成4－羥基－7－甲氧基－8－甲基－2－(噻唑－2－基)喹啉(24 )所報導之程序予以製備：m/z ＝337，339。
步驟E. 18－[8－溴－7－甲氧基－2－(噻唑－2－基)喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(41)之合成。
標題化合物係由8－溴－4－羥基－7－甲氧基－2－(噻唑－2－基)喹啉(40 )和中間體7 遵照針對18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟F－H)予以製備：m/z ＝670(M＋H)＋ 。
實施例18 ：N －[18－[8－溴－2－(噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基](環丙基)磺醯胺(42)之合成
標題化合物係由18－[8－溴－7－甲氧基－2－(噻唑－2－基)喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(41 )遵照合成N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝773(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.90－0.98(m,1H),1.05－2.0(m,2H),1.27－1.58(m,9H),1.80－1.97(m.3H),2.18－2.24(m,1H),2.29－2.38(m,1H).2.48－2.62(m,2H),2.69－2.73(m,2H),2.88－2.94(m,1H),4.01(d,J ＝11.8 Hz,1H),4.08(s,3H),4.12(dd,J ＝11.5 Hz,J ＝3.6 Hz,1H),4.61(t,.J ＝7.9 Hz,1H),5.00(t,J ＝9.5 Hz,1H),5.47－5.60(m,1H),5.70－5.77(m,1H),6.69(br s,1H),7.24(d,J ＝9.2 Hz,1H),7.55(d,J ＝3.2 Hz,1H),7.59(s,1H),7.98(d,J ＝3.2 Hz,1H),8.05(d,J ＝9.2 Hz,1H),8.20(br s,1H)。
實施例19 ：18－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－14,14－二甲基－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(49)。
步驟A ：(2－胺基－3－氯－4－甲氧基苯基)(甲基)酮(44)之合成。
於氮氣下將BCl3 於CH2 Cl2 中之溶液(1.0M，138毫升，138毫莫耳)緩慢添加至2－氯－3－甲氧基苯胺43 (20.6克，131毫莫耳)於二甲苯(225毫升)中之溶液中。於添加期間監控溫度並保持在10℃以下。於5℃下攪拌反應混合物0.5小時。然後，在5℃下添加乾燥丙腈(9.0毫升，170毫莫耳)。於5℃下0.5小時之後，將溶液轉移至滴液漏斗並在5℃隙緩慢添加至AlCl3 (18.4克，138毫莫耳)於CH2 Cl2 (80毫升)中之懸浮液中。在5℃下45分鐘之後，在70℃下，於氮氣流下加熱反應混合物。於CH2 Cl2 蒸發後，反應混合物之溫度達到65℃。於65℃下12小時之後，冷卻反應混合物至0℃，倒於冰(200克)上，並在迴流下緩慢加熱7小時。於室溫下2天後，添加6N NaOH(25毫升)和CH2 Cl2 (100毫升)。過濾混合物，以CH2 Cl2 清洗濾物。傾析有機層，連續以水、1N NaOH和食鹽水清洗，予以乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。在0℃下於二異丙醚中研磨殘餘物，予以過濾並以二異丙醚清洗，獲得19.0克(73%)呈白色固體之標題產物44 ：m/z ＝200(M＋H)＋ 。
步驟B. 2’－[[(4－異丙基噻唑－2－基)(氧)甲基]胺基－3’－氯－4’－甲氧基苯乙酮(45)之合成
標題產物45 係由(2－胺基－3－氯－4－甲氧基苯基)－(甲基)酮(44 )遵照針對中間體39 所報導之程序予以製備：m/z ＝353(M＋H)＋ 。
步驟C. 8－氯－4－羥基－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－喹啉(46)之合成。
標題產物46 係由2’－[[(4－異丙基噻唑－2－基)(氧)甲基]胺基－3’－氯－4’－甲氧基苯乙酮(45 )遵照針對4－羥基－7－甲氧基－8－甲基－2－(噻唑－2－基)喹啉(24 )所報導之程序予以製備(58%)：m/z ＝335(M＋H)＋ 。
步驟D ：4,8－二氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉(47)之合成。
在85℃下加熱8－氯－4－羥基－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉(46 ，2.0克，5.973毫莫耳)於POCl3 (10毫升)中之溶液30分鐘。然後於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物倒在冰冷水(20毫升)上，以50% NaOH調整pH至10並以CH2 Cl2 萃取。以食鹽水清洗有機層，予以乾燥(MgSO4 )、過濾及蒸發，產生2.05克(97%)之呈黃色固體之標題化合物47 ：m/z ＝353(M＋H)＋ 。
步驟E. 4－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－吡咯啶－1,2－二羧酸－1－第三－丁酯(48)之合成。
於氮氣下將NaH(60%於礦物油中，679毫克，17.0毫莫耳)添加至Boc－反式－羥基－L－脯胺酸(2.0克，5.66毫莫耳)於乾燥DMF(50毫升)中之溶液中。在室溫下30分鐘後，添加4,8－二氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉(47 ，1.38克，5.94毫莫耳)於乾燥DMF(5毫升)中之溶液。在室溫下12小時後，將反應混合物以稀釋HCl淬冷直到pH 2為止，以EtOAc萃取兩次，以食鹽水清洗，予以乾燥(MgSO4 )，過濾及於減壓下濃縮，獲得3.2克粗產物。藉瞬間層析之純化(梯度AcOEt/DCM，0：100至50：50)，獲得2.35克(75%)之標題產物48 ：m/z ＝549(M＋H)＋ 。
步驟F. 4－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2－(1－乙氧羰基－2－乙烯環丙基胺甲醯基)吡咯啶－1－羧酸第三－丁酯(49)之合成
添加(1R,2S )－1－胺基－2－乙烯基環丙烷羧酸乙酯甲苯磺酸鹽(2.23克，6.82毫莫耳)及二異丙基乙胺(2.70毫升，17.1毫莫耳)至4－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－吡咯啶－1,2－二羧酸1－第三－丁酯(48 ，3.4克，6.20毫莫耳)於乾燥DMF(50毫升)中之攪拌溶液中。然後，於氮氣下，在0℃下添加HATU(2.59克，6.82毫莫耳)。於0℃下30分鐘之後，反應混合物被連續地加溫至室溫4小時，然後以水(150毫升)稀釋並以EtOAc(3x150毫升)萃取。合併有機層並以NaHCO3 之飽和溶液、水和食鹽水清洗，經乾燥(MgSO4 )、過濾及於減壓下濃縮。藉管柱層析之純化(梯度EtOAc/H2 Cl2 ，0：1至2：8)，獲得3.0克(70%)之標題產物49 ：m/z ＝685(M＋H)＋ 。
步驟G. 1－[[4－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]吡咯啶－2－羰基]胺基]－2－乙烯環丙烷羧酸乙酯(50 )之合成。
添加三氟乙酸(2.0毫升)至4－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2－(1－乙氧羰基－2－乙烯環丙基胺甲醯基)吡咯啶－1－羧酸第三－丁酯(49 ，0.7克，1.02毫莫耳)於CH2 Cl2 (8毫升)中之攪拌溶液中。於室溫下2小時後，濃縮反應混合物並將殘餘物區分於NaHCO3 之飽和溶液和DCM之間。將有機層乾燥(MgSO4 )、過濾及濃縮，產生580毫克(97%)呈無色油之標題產物(50 )：m/z ＝585(M＋H)＋ 。
步驟H. 2,2－二甲基壬－8－烯酸乙酯(51)之合成。
在－78℃氮氣下，將n －BuLi 2.5M於己烷(3.79毫升，9.48毫莫耳)中之溶液添加至二異丙胺(1.33毫升，9.46毫莫耳)於乾燥THF(10毫升)中之溶液中。於16分鐘後，緩慢添加乙基異丁酸鹽(1.0克，8.61毫莫耳)於乾燥THF(5.0毫升)中之溶液。於－78℃下30分鐘後，逐滴添加7－溴庚－1－烯(1.68克，9.47毫莫耳)於HMPA(2.0毫升)中之溶液並使反應混合物加溫至室溫。於16小時後，將反應混合物以稀釋HCl淬冷，以AcOEt萃取，以食鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮。藉瞬間層析之純化(DCM/庚烷，2：8)，獲得800毫克(44%)呈無色油之標題產物(51 )。TLC(DCM/己烷，1/1)：Rf＝0.7。
步驟I. 2,2－二甲基壬－8－烯酸(52)之合成。
在50℃下加熱2,2－二甲基壬－8－烯酸乙酯(51 ，800毫克，3.77毫莫耳)和LiOH(806毫克，18.9毫莫耳)於THF/MeOH/水，1：1：0.5中之溶液2.5小時。然後，添加額外的LiOH(1.60克，10當量)。於15小時後，於減壓下濃縮反應混合物。以HCl 1N調整殘餘物之pH至3，以CH2 Cl2 萃取，以食鹽水清洗，予以乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮，產生650毫克(94%)呈無色油之標題產物(52 )。
步驟J. 1－[[4－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－1－(2,2－二甲基壬－8－烯醯基)吡咯啶－2－羰基]胺基]－2－乙烯－環丙烷羧酸乙酯(53 )之合成。
添加草醯氯(165毫克，2.6毫莫耳)和2滴DMF至2,2－二甲基壬－8－烯酸(52 ，239毫克，1.3毫莫耳)於乾燥CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液中。於室溫下3小時之後，濃縮反應混合物並與甲苯共蒸發。此粗製之酸氯化物連續於CH2 Cl2 中再溶解，並予以添加至1－[[4－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]吡咯啶－2－羰基]胺基]－2－乙烯環丙烷羧酸乙酯(50 ，380毫克，0.65毫莫耳)和三乙胺(264微升，1.95毫莫耳)於CH2 Cl2 (30毫升)中之攪拌溶液中。於1.5小時之後，連續以NaHCO3 之飽和溶液和食鹽水清洗形成之溶液，予以乾燥(MgSO4 )，過濾及於減壓下濃縮。藉瞬間層析之純化(梯度EtOAc/CH2 Cl2 ，0：1至2：8)，獲得為無色油之標題產物(53 )(490毫克，100%)：m/z ＝751(M＋H)＋ 。
步驟K. 18－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－14,14－二甲基－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(54)之合成。
標題化合物係由1－[[4－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－1－(2,2－二甲基壬－8－烯醯基)吡咯啶－2－羰基]胺基]－2－乙烯－環丙烷羧酸乙酯(53 )遵照針對18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟G和H)所報導之程序予以製備：m/z ＝695(M＋H)＋ 。
實施例20 ：N －[18－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－喹啉－4－基氧基]－14,14－二甲基－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基](環丙基)磺醯胺(55)之合成。
標題化合物係由18－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－14,14－二甲基－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸(54 )遵照合成N－[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝798(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.96(m,1H),1.05－1.15(m,2H),1.17(s,3H),1.23－1.36(m,7H),1.38(d,J ＝6.8 HZ,6H),1.43－1.53(m,2H),1.75－1.94(m,3H),2.39(m,1H),2.56(m,3H),2.85－2.95(m,1H),3.20(m,1H),4.02(s,3H),4.15(dd,J ＝3.7 Hz,J ＝11.6 Hz,1H),4.23(d,J ＝11.6 Hz,1H),4.73(t,J ＝7.5 Hz,1H),4.99(t,J ＝9.4 Hz,1H),5.52(m,1H),5.80(q,J ＝8.8 Hz,1H),7.08(s,1H),7.17(m,2H),7.54(s,1H),7.84(d,J ＝9.2 Hz,1H),10.3(s,1H)。
實施例21 ：17－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羧酸(56)之合成。
標題化合物係由8－氯－4－羥基－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉(46 )、辛－7－烯酸及中間體5 遵照針對18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟D－H)所報導之程序予以製備：m/z ＝653(M＋H)＋ 。
實施例22 ：N －17－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羰基](環丙基)磺醯胺(57)之合成。
標題化合物係由17－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羧酸(56 )遵照合成N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝756(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.90－0.98(m,1H),1.05－2.0(m,2H),1.3－1.4(m,9H),1.5－1.6(m,2H),1.6－1.65(m,1H),1.75－1.9(m,5H),2.2－2.3(m,1H),2.3－2.4(m,1H),2.45－2.55(m,2H),2.6－2.7(m,1H),2.75－2.85(m,1H),3.15－3.25(m,1H),3.8(d.J ＝11.2 Hz,1H),4.15(s,3H),3.25(dd,J ＝11.15 Hz,J ＝4.5 Hz,1H),4.7(t,J ＝7.1 Hz,1H),5.2(t,J ＝10.4 Hz,1H),5.5(br s,1H),5.6－5.7(m,1H),6.9(br s,1H),7.1(s,1H),7.21(d,J ＝9.5 Hz,1H),7.6(s,1H),8(d,J ＝9.5 Hz,1H),10.8(br s,1H)。
實施例23 ：17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基－喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羧酸(58)之合成。
標題化合物係由4－羥基－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基喹啉(28 )、辛－7－烯酸及中間體5遵照針對18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟D－H)所報導之程序予以製備：m/z ＝633(M＋H)＋ 。
實施例24 ：N －[17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基－喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羰基](環
標題化合物係由17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基－喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羧酸(58 )遵照合成N－[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝736(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.90－1.01(m,1H),1.05－1.15(m,1H),1.15－1.45(m,5H),1.45(d,J ＝6.9 Hz,6H),1.4－1.55(m,3H),1.6－1.8(m,2H),2.85－2.95(m,1H),2.15－2.25(m,2H),2.3－2.4(m,1H),2.45－2.55(m,1H),2.6－2.7(m,1H),2.65(s,3H),4.1(dd,J ＝11.3 Hz,J ＝3.6 Hz,1H),4.6(t,J ＝8.0 Hz,1H),5.0(t,J ＝10.6 Hz,1H),5.5(t,J ＝3.2 Hz,1H),5.60－5.70(m,1H),6.75(s,1H),7.02(s,1H),7.2(d,J ＝9.2 Hz,1H),7.5(s,1H),7.9(d,J ＝9.2 Hz,1H),11(br s,1H)。
實施例25 ：N －[17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基－喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04,6]十八－7－烯－4－羰基]－(1－甲基環丙基)磺醯胺(60)之合成。
標題化合物係由17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基－喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羧酸(58 )和1－甲基環丙基磺醯胺遵照合成N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝750(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.90－1.01(m,1H),1.05－1.15(m,1H),1.15－1.45(m,4H),1.45(d,J ＝6.9 Hz,6H),1.4－1.5(m,3H),1.55(s,3H),1.6－1.8(m,2H),2.85－2.95(m,1H),2.15－2.25(m,2H),2.3－2.4(m,1H),2.45－2.55(m,1H),2.6－2.7(m,1H),2.65(s,3H),2.9－3.0(m,1H),3－3.1(m,1H),3.15－3.25(m,1H),3.85(d,J ＝10.8 Hz,1H),3.95(s,3H),4.1(dd,J ＝11.3 Hz,1H),4.6(t,J ＝8.0 Hz,1H),5.0(t,J ＝10.6 Hz,1H),5.5(t,J ＝3.3 Hz,1H),5.60－5.70(m,1H),6.75(s,1H),7.02(s,1H),7.2(d,J ＝9.2 Hz,1H),7.5(s,1H),7.9(d,J ＝9.2 Hz,1H),11(br s,1H)。
實施例26 ：N －[17－[8－氯－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羰基]－(1－甲基環丙基)磺醯胺(61)之合成。
標題化合物係由17－[8－氯－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羧酸(56 )和1－甲基環丙基磺醯胺遵照合成N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝770(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.90－0.98(m,1H),1.05－2.0(m,2H),1.3－1.4(d,J ＝6.9 Hz,6H),1.45－1.55(m,2H),1.5(s,3H),1.55－1.7(m,2H),1.75－1.9(m,2H),1.9－2.1(m,2H),2.1－2.4(m,2H),2.4－2.5(m,2H),2.6－2.7(m,2H),3－3.1(m,1H),3.15－3.25(m,1H),3.3－3.4(m,1H),3.6－3.7(m,1H),3.9(d,J ＝11.6 Hz,1H),4.05(s,3H),4.6(t,J ＝8.0 Hz,1H),5.2(t,J ＝10.6 Hz,1H),5.5(br s,1H),5.6－5.7(m,1H),6.9(br s,1H),7.1(s,1H),7.2(d,J ＝9.3 Hz,1H),7.53(s,1H),7.95(d,J ＝9.3 Hz,1H),10.8(br s,1H)。
實施例27 ：17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基－8－甲基－喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羧酸(62)之合成。
標題化合物係由4－羥基－2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉、辛－7－烯酸和中間體5 遵照針對18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羧酸10 所報導之程序(步驟D－H)所報導之程序予以製備：m/z ＝619(M＋H)＋ 。
實施例28 ：N －[17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺(63)之合成。
標題化合物係由17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基8－甲基－喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羧酸(62 )遵照合成N －[[18－[2－[4－(異丙基)噻唑－2－基]－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,15－二氧－3,16－二氮三環[14.3.0.04 , 6 ]十九－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺11 所報導之程序予以製備：m/z ＝722(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.99－1.77(m,17H),1.94(dd,J ＝6.0 Hz,J ＝9.7 Hz,1H),2.12－2.26(m,2H),2.37(dd,J ＝7.3 Hz,16.4 Hz,1H),2.57－2.71(m,3H),2.96(m,1H),3.04(m,1H),3.22(m,1H),3.92(m,1H),3.96(s,3H),4.14(dd,J ＝3.7 Hz,11.3 Hz,1H),4.58(t,J ＝7.9 Hz,1H),5.05(t,J ＝10.6 Hz,1H),5.53(m,1H),5.66(m,1H),6.58(s,1H),7.06(s,1H).7.12(dd,J ＝2.5 Hz,J ＝9.1 Hz,1H),7.37(d,J ＝2.5 Hz,1H),7.56(s,1H),7.93(d,J ＝9.1 Hz,1H),10.8(br s,1H)。
實施例29 ：N －[17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺(64)之合成
將2,4,6－三異丙基苯磺醯肼(TrisNHNH2 )和三乙胺部分添加至被加熱至80℃之烯烴性N －[17－[2－(4－異丙基噻唑－2－基)－7－甲氧基喹啉－4－基氧基]－2,14－二氧－3,15－二氮三環[13.3.0.04 , 6 ]十八－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺(63 ,100毫克，0.139毫莫耳)於MeOH(3.0毫升)中之溶液中，歷時數小時。然後，於減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物區分於CH2 Cl2 和NaHCO3 之飽和溶液之間，連續以HCl IN和食鹽水清洗，予以乾燥(MgSO4 )、過濾及蒸發。藉瞬間層析純化(AcOEt/CH2 Cl2 之梯度，0：1至1：9)，接著自異丙醚/石油醚再結晶，然後是製備性HPLC，獲得6毫克(6%)為白色粉末之標題產物(59 )：m/z ＝724(M＋H)＋ 。1 H NMR(CDCl3 )：0.90－1.70(m,21 H),1.95－2.03(m,2H),2.25－2.35(m,2H),2.63－2.68(m,2H),2.99(m,1H),3.22(m,1H),3.41(m,1H),3.96(m,5H),4.15(d,J ＝15 Hz,1H),4.60(t,J ＝7.9 Hz,1H),5.53(m,1H),6.57(s,1H),7.05(s,1H),7.12(dd,J ＝2.5 Hz,9.1 Hz,1H),7.38(d,J ＝2.5 Hz,1H),7.56(s,1H),7.93(d,J ＝9.1Hz,1H),10.8(br s,1H)。
實施例30：作為P2建構阻斷物之喹啉的合成2－(4－氟－苯甲醯胺基)－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸甲酯(65)
將4－氟苯甲酸(700毫克，5毫莫耳)溶解於二氯甲烷(20毫升)及吡啶(2毫升)。添加2－胺基－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸甲酯(878毫克，4.5毫莫耳)並將混合物迴流5小時。添加水並以二氯甲烷萃取混合物。乾燥、過濾及蒸發有機相，藉於矽膠上之管柱層析純化所獲得之殘餘物，以***－戊烷1：1溶離，產生純的標題化合物(870毫克，61%)。MS(M＋H＋ )318。
2－(4－氟－苯甲醯胺基)－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸(66)
將LiOH(1M，4毫升)添加至2－(4－氟－苯甲醯胺基)－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸甲酯(65)(870毫克，2.7毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)、水(7.5毫升)及甲醇(7.5毫升)中之溶液中。加熱混合物至50℃達4小時。然後添加水(30毫升)並予以真空縮減至半。以乙酸酸化，接著過濾，產生純的標題化合物(830毫克，100%)。MS(M＋H＋ )304。
2－(4－氟－苯基)－7－甲氧基－8－甲基－喹唑啉－4－醇(67)
將2－(4－氟－苯甲醯胺基)－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸(66)(830毫克，2.7毫莫耳)於甲醯胺(20毫升)中加熱至150℃達4小時。藉蒸餾去除過量之甲醯胺。添加水，過濾沉澱之產物，產生純的標題化合物(642毫克，83%)。MS(M＋H＋ )285。
實施例31：製備經取代喹唑啉－4－醇之一般程序
添加吡啶(2當量)至經取代2－胺基－苯醯胺[A](1當量)於乾燥THF(60毫升)中之懸浮液中並將混合物冷卻至5℃。緩慢添加酸氯化物[B](1.25當量)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。於減壓下蒸發混合物，然後懸浮於水中。將化合物留在水中數小時，予以過濾及以冷水及二***清洗。於減壓下乾燥產物[C]。產率：90－100%。當所使用之酸氯化物[B]為一種菸鹼酸氯化物氯化氫時，則使用2.5當量之吡啶，並在室溫下攪拌混合物2－3天以取代過夜。
將所形成之醯胺[C](1當量)添加至碳酸鈉(2.5當量)於水和EtOH之混合物中之懸浮液中，並迴流此混合物2小時。於減壓下去除EtOH，添加5%檸檬酸並使混合物靜止過夜。藉過濾分離產物[D]，然後以水和二***清洗並於真空中乾燥。
實施例32：7－甲氧基－8－甲基－2－吡啶－3基－喹唑啉－4－醇(68)
遵照描述於實施例31中之一般程序，利用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯醯胺作為衍生物及菸鹼酸氯化物氯化氫作為酸氯化物，產生標題化合物(2.5克，92%)，[M＋H]＝268。
實施例33：7－甲氧基－8－甲基－2－吡啶－4基－喹唑啉－4－醇(69)
遵照描述於實施例31中之一般程序，利用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯醯胺作為衍生物及異菸鹼酸氯化物氯化氫作為酸氯化物，產生標題化合物(1.6克，60%)，[M＋H]＝268。
實施例34：7－甲氧基－8－甲基－2－乙基－喹唑啉－4－醇(70)
遵照描述於實施例31中之一般程序，利用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯醯胺作為衍生物[A]及乙酸氯化物作為酸氯化物[B]，產生標題化合物(2.2克，100%)。
1 H－NMR DMSO－D6 δ 1.2(m,3H),2.38(s,3H),2.6(m,2H),3.90(s,3H),7.18(d,2H),7.96(d,2H),11.88(s,1H)。
實施例35：7－甲氧基－8－甲基－2－(4－甲氧基苯基)－喹唑啉－4－醇(71)
遵照描述於實施例31中之一般程序，利用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯醯胺作為衍生物[A]及4－甲氧基苯甲酸氯化物作為酸氯化物[B]，產生標題化合物(5.5克，92%)。
1 H－NMR DMSO－D6 δ 2.38(s,3H),3.82(s,3H),3.92(s,3H),7.04(d,2H),7.20(d,1H),8.00(d,1H),8.20(d,1H),12.18(s,1H)。
實施例36：8－甲氧基－2－苯基－喹唑啉－4－醇(72)
遵照描述於實施例31中之一般程序，利用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯醯胺作為衍生物[A]及苯甲醯氯化物作為酸氯化物[B]，產生標題化合物(2.0克，80%)，[M＋H]＝253。
1 H－NMR DMSO－D6 δ 3.97(s,3H),7.39－7.72(m,6H),8.19(m,2H),12.48(s,1H)。
實施例37.2－(3－氟－苯基)－7－甲氧基－8－甲基－喹唑啉－4－醇(73)
遵照描述於實施例31中之一般程序，利用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯醯胺作為衍生物[A]及3－氟－苯甲醯氯化物作為酸氯化物[B]，產生標題化合物(2.1克，73%)，[M＋H]＝271。
實施例38：2－(3,5－二氟－苯基)－7－甲氧其－8－甲基－喹唑啉－4－醇(74)
遵照描述於實施例31中之一般程序，利用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯醯胺作為衍生物[A]及3,5－二氟－苯甲醯氯化物作為酸氯化物[B]，產生標題化合物(2.1克，85%)，[M＋H]＝303。
實施例39：7－甲氧其－8－甲其－喹唑啉－4－醇(75)
當於一般程序中之閉環反應(步驟[B]至[C])係在DMF中而不是於EtOH中進行時，此標題化合物被形成作為一種副產物。
實施例40：式(I)化合物之活性
複製子檢驗 於一種細胞檢驗中檢驗式(I)化合物關於HCV RNA複製之抑制活性。此檢驗證實式(I)化合物於細胞培養中具有抗HCV複製子功能之活性。細胞檢驗為以雙順反子表現構成物為主，如Lohmann等人(1999)之科學第285冊第110－113頁所述，具有為Krieger等人(2001)之病毒學期刊75：4614－4624，於多目標篩選策略中所述之改良。
檢驗係使用穩定轉移之細胞系Huh－7 luc/neo(後文稱為Huh－Luc)。此細胞系藏有編碼雙順反子表現構成物之RNA，包含由腦心肌炎病毒(EMCV)自內部核糖體進入位址(IRES)予以轉譯之HCV型1b之野生型NS3－NS5B區(以報導子部分(FfL－螢光素)為前導)及可選擇之標幟部分(neoR ，新黴素磷酸轉移酶)。構成物被來自HCV型1b之5’及3’NTRs(非轉譯區)所擴展。在G418(neoR )之存在下，複製子細胞之持續培養與HCV RNA之複製有關。表現HCV RNA之穩定轉移感染之複製子細胞(其自動且大量複製，尤其是編碼螢光素)被用於篩選抗病毒化合物。
在試驗及控制化合物(彼等以不同濃度予以添加)之存在下，將複製子細胞平盤培養於384井平皿中。在3天之培養之後，藉檢驗螢光素活性(利用標準螢光素檢驗基質及藥劑，及一Perkin Elmer ViewLuxT M ultraHTS微皿照相機)測量HCV複製。在控制培養基中之複製子細胞在缺乏任何抑制劑下具有高度螢光素表現。化合物對螢光素活性之抑制活性係在Huh－Luc細胞上偵測，以針對各試驗化合物做成劑量－反應曲線。然後計算EC50值，該值代表降低所偵測螢光素活性(尤其為基因連結之HCV複製子RNA之複製能力)50%程度所需要之化合物之用量。
下表1列出根據任一上述實施例所製備之化合物。化合物以實施例1－29所提供之相同號碼予以編號。亦描述所試驗之化合物之活性。
實施例31 ：HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑受雷巴韋林之活體外代謝阻斷
表1之化合物nr 11係在一利用3 μM試驗化合物與作為增效劑之10 μM雷巴韋林之代謝阻斷實驗中予以試驗。
將試驗化合物及雷巴韋林添加至被懸浮於磷酸鉀緩衝液(pH＝7.4)中之人肝微粒體(蛋白質濃度1毫克/毫升)中，獲得3 μM試驗化合物與10 μM雷巴韋林之最終反應混合物濃度。於非增效之平行反應中，未添加雷巴韋林。使用煮沸之人肝微粒體作空白試驗。於添加(1：3比例)於2%NaCO3 中之一種由β－菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(β－NADP，0.5毫克/毫升，653.2 μM)、D－葡萄糖－6－磷酸酯(2毫克/毫升，7.1 mM)，葡萄糖－6－磷酸酯去氫酶(1.5 U/毫升)所組成之輔因子混合物之後，將反應混合物培養於37℃下30或120分鐘，之後藉增加溫度至95℃停止反應。試驗化合物濃度係利用HPLC－MS測定。
結果被歸納於下表2。數值為在指定的培養時間之後所偵測之試驗化合物相較於最初試驗化合物濃度之百分比。各值為兩獨立試驗之結果的平均值。
試驗顯示試驗化合物(3 μM)代謝藉添加10 μM雷巴韋林有幾乎完全之阻斷。

Claims (26)

  1. 一種具下式之化合物： 其之N -氧化物、加成鹽、季胺、金屬複合物及立體化學異構形，其中虛線代表介於原子C7及C8之間的選擇性雙鍵；R 1 為芳基或飽和、部分飽和或完全不飽和5或6員單環或9至12員雙環雜環系，其中該環系包含一個氮，及選擇性一至三個其他選自由氧、硫及氮所成組群中之雜原子，而其中其餘之環員為碳原子；其中該環系可選擇性在任何的碳或氮環原子上經一、二、三或四個取代基所取代，該取代基係分別獨立地選自C3-7 環烷基、芳基、Het、-C(=O)NR5a R5b 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6a 及選擇性經C3-7 環烷基、芳基、Het、-C(=O)NR5a R5b 、-NR5a R5b 、-C(=O)R7 、-NR5a C(=O)R7 、-NR5a SOp R8 、-SOp R8 、-SOp NR5a R5b 、-C(=O)OR6 或-NR5a C(=O)OR6a 所取代之C1-6 烷基；及其中在雜環之任何碳原子上之取代基亦可選 自-OR8 、-SR8 、鹵基、多鹵-C1-6 烷基、氧、硫、氰基、硝基、疊氮基、-NR5a R5b 、-NR5a C(=O)R7 、-NR5a SOp R8 、-SOp R8 、-SOp NR5a R5b 、-C(=O)OH及-NR5a C(=O)OR6a ；L 為一直接鍵、-O-、-O-C1-4 烷二基-、-O-CO-、-O-C(=O)-NR5a -或-O-C(=O)-NR5a -C1-4 烷二基；R 2 代表氫、-OR6 、-C(=O)OR6 、-C(=O)R7 、-C(=O)NR5a R5b 、-C(=O)NHR5c 、-NR5a R5b 、-NHR5c 、-NHSOp NR5a R5b 、-NR5a SOp R8 或B(OR6 )2 ；R 3 及R 4 為氫或C1-6 烷基；或R 3 及R 4 一起形成一C3-7 環烷基環；n 為3、4、5或6；p 為1或2；各R 5a 及R 5b 獨立地為氫、C3-7 環烷基、芳基、Het、C1-6 烷基，其可選擇性經鹵基、C1-6 烷氧基、氰基、多鹵-C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、芳基或經Het取代；或R 5a 及R 5b 與彼等所附接之氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、哌基、4-C1-6 烷基哌基、4-C1-6 烷基羰基-哌基及嗎啉基；其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或二個C1-6 烷基所取代；R 5c 為C3-7 環烷基、芳基、Het、-O-C3-7 環烷基、-O-芳基、-O-Het、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基，其中該C1-6 烷基或C1-6 烷氧基可分別選擇性經-C(=O)OR6 、C3-7 環烷基、芳基或Het所取代；R 6 為氫；C2-6 烯基；Het；選擇性經C1-6 烷基所取代之C3-7 環烷基；或選擇性經C3-7 環烷基、芳基或Het所取代之C1-6 烷基；R 6a 為C2-6 烯基；C3-7 環烷基；Het或選擇性經C3-7 環烷基、芳基或Het所取代之C1-6 烷基；R 7 為氫、C1-6 烷基、C3-7 環烷基或芳基；R 8 為氫、多鹵-C1-6 烷基、芳基、Het、選擇性經C1-6 烷基所取代之C3-7 環烷基或選擇性經C3-7 環烷基、芳基或Het所取代之C1-6 烷基；芳基 作為一個基團或基團之一部分為苯基、萘基、茚基或1,2,3,4-四氫萘基，各自可選擇性經一、二或三個取代基(選自鹵基、C1-6 烷基、多鹵-C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷氧基、多鹵-C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基-羰基、氰基、硝基、胺基、單-或二C1-6 烷基胺基、胺基羰基、單或二C1-6 烷基胺基羰基、疊氮基、硫氫基、C3-7 環烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4-C1-6 烷基哌基、4-C1-6 烷基羰基-哌基及嗎啉基)所取代；其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或二個C1-6 烷基所取代；且苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可選擇性經1、2或3個取代基(分別獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、胺基、單-或二C1-6 烷基胺基)所取代；Het 作為一基團或基團之一部分為5或6員之包含1至4個分別獨立地選自氮、氧和硫之雜原子之飽和、部 分飽和或完全不飽和雜環，該雜環選擇性與苯環縮合，及其中該基團Het以整體來看可選擇性經一、二、三或四個取代基所取代，該取代基各自獨立地選自由鹵基、C1-6 烷基、多鹵-C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷氧基、多鹵-C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、氰基、硝基、胺基、單-或二C1-6 烷基胺基、胺基羰基、單-或二C1-6 烷基胺基羰基、C3-7 環烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4-C1-6 烷基哌基、4-C1-6 烷基羰基-哌基及嗎啉基；其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經-或二個C1-6 烷基所取代；且苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可選擇性經1、2或3個取代基所取代，該取代基係分別獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵基、胺基、單-或二C1-6 烷基胺基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有式(I-a)：
  3. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物，其中L為-O-、-O-CO-或一直接鍵。
  4. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物，其中L為-O-且R1 為喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或嘧啶基，其各自獨立地選擇性經C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、硝基、羥基、鹵基、三氟甲基、-NR5a R5b 、-C(=O)NR5a R5b 、C3-7 環烷基、芳基、Het、-C(=O)OH或-C(=O)OR6a 予以單、二或三取代；其中芳基或Het各自獨立地選擇性經鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、胺基、單-或二C1-6 烷基胺基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4-C1-6 烷基哌基或嗎啉基；及其中嗎啉基及哌啶基可選擇性經一或兩個C1-6 烷基予以取代。
  5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該喹啉基為喹啉-4-基。
  6. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該異喹啉基為異喹啉-1-基。
  7. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該喹唑啉基為喹唑啉-4-基。
  8. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該嘧啶基為嘧啶-4-基。
  9. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中該4-C1-6 烷基哌基為4-甲基哌基。
  10. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中L為-O-且R1 為 (d-1)下式之基團 (d-2)下式之基團 (d-3)下式之基團 (d-4)下式之基團 或尤其為，(d-4-a)下式之基團 (d-5)下式之基團 其中於基團(d-1)-(d-5)中，以及於(d-4-a)及(d-5-a)中：各R1a 、R1b 、R1b’ 、R1d 、R1d’ 、R1e 、R1f 獨立地為任何選自那些如申請專利範圍第1項中所詳述之R1 之單環或雙環系上被述及之可能取代基者。
  11. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中L為-O-且R1 為下式之基團 其中R1f 為氫、C1-6 烷基、胺基、單-或二C1-6 烷基胺基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、4-C1-6 烷基哌基或嗎啉基。
  12. 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中該4-C1-6 烷基哌基為4-甲基哌基。
  13. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物，其中(f)R2 為-NHR5c ，其中R5c 為C1-6 烷基、芳基、Het、C1-6 烷氧基、-O-芳基或、-O-Het；或(g)R2 為-OR6 ，其中R6 為氫、甲基、乙基或第三-丁基；或(h)R2 為-NHS(=O)2 R8 ，其中R8 為甲基、環丙基、甲基環丙基或苯基；或(i)R2 為-C(=O)OR6 、-C(=O)R7 、-C(=O)NR5a R5b 或-C(=O)NHR5c ，其中R5a 、R5b 、R5c 、R6 或R7 為如申請專利範圍第1項中所定義，且其中R5c 為環丙基；或(j)R2 為-NHS(=O)2 NR5a R5b ，其中R5a 及R5b 各自獨立地為氫、C3-7 環烷基或C1-6 烷基。
  14. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物，其中R3 和R4 兩者為氫。
  15. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物，其中n為4或5。
  16. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物，除了N-氧化物或鹽以外。
  17. 根據申請專利範圍第1-2項中任一項之化合物，其係作為一種醫藥品。
  18. 一種組合物，包含(a)一種如於申請專利範圍第1至16項中任一項所定義之化合物或其之醫藥上可接受之鹽；及(b)利托那韋(ritonavir)，或其之醫藥上可接受之鹽。
  19. 根據申請專利範圍第18項之組合物，其係作為一種醫藥品。
  20. 一種醫藥組成物，包含一種載劑，和作為活性成分之一種抗病毒有效量之根據申請專利範圍第1-16項中任一項所述之化合物，或一根據申請專利範圍第18項之組合物。
  21. 一種根據申請專利範圍第1-16項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第18項之組合物之用途，係用以製造供抑制HCV複製之醫藥品。
  22. 一種供抑制溫血動物HCV複製之醫藥組成物，其包含有效量之根據申請專利範圍第1-16項中任一項所述之化合物或有效量之根據申請專利範圍第18項之組合物之各成分。
  23. 一種製備根據申請專利範圍第1-16項中任一項所述之化合物之方法，該方法包含：(a)製備式(I)化合物，其中介於C7 和C8 之間的鍵為雙鍵，其為式(I-d)化合物，其係藉如下列反應流程所述在C7 和C8 之間形成一雙鍵，特別是藉由烯烴置換反應， 伴隨著環化成大環而成： (b)藉式(I-d)化合物中C7-C8雙鍵之還原，轉變式(I-d)化合物為式(I)化合物，其中在大環中介於C7和C8之間的連結為一單鍵，亦即式(I-e)化合物： (c)如下列流程所述，其中G代表一基團，此流程係藉於中間體(III)和H-NR2-a R2-b (IV-a)之間形成醯胺鍵以製備式(I)化合物，其中R2 代表-NR5a R5b 、-NHR5c 、-NHSOp NR5a R5b 、-NR5a SOp R8 ，此等基團統以-NR2-a R2-b 代表，該化合物以式(I-d-1)表示，或藉於中間體(III)和醇 (IV-b)之間之間形成酯鍵以製備式(I)化合物，其中R2 代表-OR6 ，亦即式(I-d-2)： (d)由酯(I-d-2-a)製備式(I)化合物，該酯為式(I-d-2)之中間體，其中R6 為C1-4 烷基，且該式(I)化合物其中R2 代表氫，亦即化合物(I-d-4)，係藉還原反應成對應之醇(I-d-3)，接著與一種溫和之氧化劑進行氧化反應而成： (e)如下列反應流程所述使中間體(V)與中間體(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)或(VI-e)反應，其中各基團具有上述意義且C1-4 Alk代表C1-4 烷二基： 且於(VI-a)中X代表羥基或一離去基，該反應尤其為一種O-芳基化反應，其中X代表一離去基；或一種Mitsunobu反應，其中X為羥基；(f)在羰基引入劑之存在下，藉中間體(V)與胺(VI-b)或(VI-c)反應以製備式(I)化合物，其中L為胺基甲酸乙酯基(L為-O-C(=O)-NR5a -)；(g)藉反應醇(V)與酸(VI-d)或其之活性衍生物以製備式(I) 化合物，其中L為-O-C(=O)-；(h)藉於(V)與(VI-e)之間進行酯形成反應以製備式(I)化合物，其中L為-O-C1-4 烷二基-；(i)藉官能基轉換反應互相轉變式(I)化合物；或(j)藉式(I)化合物之游離形式與酸或鹼反應以製備鹽形式。
  24. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中步驟(f)中該羰基引入劑包含光氣或光氣衍生物。
  25. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中步驟(g)中該酸(VI-d)之活性衍生物為其對應之醯化劑。
  26. 根據申請專利範圍第25項之方法，其中該對應之醯化劑為酸酐或酸鹵化物。
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