TWI409254B

TWI409254B - Ｎ-羥基-３-〔４-〔〔〔２-（２-甲基-１ｈ-吲哚-３-基）乙基〕胺基〕甲基〕苯基〕-２ｅ-２-丙烯醯胺之鹽

Info

Publication number: TWI409254B
Application number: TW096120759A
Authority: TW
Inventors: Murat Acemoglu; Joginder S Bajwa; Piotr Karpinski; Dimitris Papoutsakis; Joel Slade; Frank Stowasser
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-08
Publication date: 2013-09-21
Also published as: KR101629352B1; KR20090026281A; AU2007257962A1; WO2007146715A1; RS54640B1; HK1126496A1; UY30403A1; IL195087A; AU2007257962B2; CA2654439A1; EA200802382A1; SI2032531T1; NO20090128L; IL195087A0; JP2013256542A; NO341871B1; MX2008015901A; JO3138B1; HUE027126T2; TNSN08501A1

Description

N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽

本發明係關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽，以及包括該鹽之醫藥組合物及使用該鹽之治療方法。

化合物N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺(或者稱N－羥基－3－(4－{[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)－乙基胺基]－甲基}－苯基)－丙烯醯胺)如WO 02/22577所述具有下式(I)：該化合物具有有價值之醫藥性質，因此該化合物可用作例如治療對於組織蛋白脫乙醯酶活性的抑制作用有反應之疾病用之組織蛋白脫乙醯酶抑制劑。WO 02/22577並未揭示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之任何特定之鹽或鹽水合物或溶劑化物。

本發明係關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽。本發明較佳具體例係關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鋅鹽。

本發明另關於一種醫藥組合物，包括：(a)治療有效量本發明N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽；及(b)至少一種醫藥可接受性載劑、稀釋劑、載體或賦形劑。

本發明亦關於一種治療對組織蛋白脫乙醯酶活性之抑制有反應之疾病之方法。該方法包括之步驟為對需要該治療之標的投予治療有效量之本發明N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽。

本文所用之"鹽"係指經由使有機酸或鹼性藥物與醫藥可接受性無機或有機酸或鹼反應製備之化合物，至於本文所用之"鹽"包含依據本發明製備之鹽之水合物及溶劑化物。列舉之醫藥可接受性無機或有機酸或鹼列於醫藥用鹽手冊 (Handbook of Pharmaceutical Salts) ,P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.),VHCA,Zurich 2002,pp.334－345中之表1－8中。至於本文所用之"多晶型"係指不同之"結晶改質"或"多晶型態"或"結晶型態"，其彼此間之x－射線粉末繞射圖案、物理化學及/或醫藥動態性質及熱力安定性不同。

本發明第一具體例係關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽。依較佳具體例，該等鹽係選自N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷黃酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鋅鹽。本發明最佳具體例係關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽酸鹽、乳酸鹽(DL－乳酸鹽、L－乳酸鹽、D－乳酸鹽、無水態、水合物及溶劑化物態)、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽及半－酒石酸鹽。

據此，本發明係關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1鹽酸鹽。鹽酸鹽具有2.4毫克/毫升之良好水溶解度及良好之固有溶離。其在甲醇中亦顯示高的溶解度及在其他常用有機溶劑中相當的溶解度。其產生具有分解溫度約235.7℃之單一、優異結晶、無水/非溶劑化物之多晶型。其為非吸濕性(0.32%)且在高濃度氯離子存在下為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之主要形式。在周圍溫度下平衡時未偵測出額外之多晶型，該鹽酸鹽在磷酸鹽緩衝液(pH＝6.8)中轉化成游離鹼。N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺鹽酸鹽之XRPD顯示於圖2。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之乳酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1乳酸鹽，N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之單水合物乳酸鹽，或N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽。依本發明之一較佳具體例，乳酸鹽為DL－乳酸鹽，更好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1單水合物DL－乳酸鹽，或N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1無水DL－乳酸鹽。DL－乳酸鹽之多晶型A、H_A 及S_A 分別見於圖3A－3C中所示之XRPD圖案中。DL－乳酸鹽具有極佳之水溶解度及良好之固有溶離。DL－乳酸鹽之多晶型A(無水DL－乳酸鹽)在約183－186℃下熔化並分解且略微吸濕，120℃以下具有0.2%之乾燥損失(LOD)。A型在有機溶劑及水中比其他DL－乳酸鹽型態更穩定。在大部分環境下，A型不會轉化成任何其他型態，但在pH 1及2下平衡時，會形成氯化物鹽，且在0℃及10℃下及在丙酮/水混合物中，會發現A型以及H_A 型之DL－乳酸鹽。DL－乳酸鹽之H_A 型(單水合物DL－乳酸鹽)在約120℃下熔化並分解，且稍微具吸濕性，110℃以下之LOD為0.4%，130℃以下為3.0%，及155℃以下為4.4%(隨著降解)。在大部分環境下，H_A 型會緩慢轉化成A型，但當在pH 1及2下平衡時，會形成氯化物鹽。在甲醇中平衡時，DL－乳酸鹽之H_A 型轉化成S_A 型，其為DL－乳酸鹽之單甲醇溶劑化物。S_A 型在約123℃下熔化並分解，140℃以下之LOD為5.9%(隨著降解)。

依本發明另一較佳具體例，乳酸鹽為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之L－(＋)－乳酸鹽，更好乳酸鹽為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水L－(＋)－乳酸鹽。N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之L－(＋)－乳酸鹽之XRPD圖案係表示於圖3D中。就N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺無水態之L－(＋)－乳酸鹽而言，熔化及分解皆發生在約184.7℃。依本發明又另一較佳具體例，乳酸鹽為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之D－(－)－乳酸鹽，更好，該乳酸鹽為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水D－(－)－乳酸鹽。N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之D－(－)－乳酸鹽之XRPD圖案係表示於圖3E中。就N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺無水態之D－(－)－乳酸鹽而鹽，熔化及分解皆發生在約184.1℃。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之馬來酸鹽，更好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1馬來酸鹽。馬來酸為與N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺形成1：1鹽之唯一二羧酸鹽形成劑。此馬來酸鹽之多晶型A及H_A 型可見於圖4中所示之XRPD圖案。此馬來酸鹽之A型在加熱時，在約177℃未熔化即分解。其LOD在150℃下小於0.2%且為非吸濕性。此馬來酸鹽具有2.6毫克/毫升之良好水溶解度及良好之固有溶離。其在甲醇及乙醇中呈現出高的溶解度且在其他常用有機溶劑中有相當溶解度。就此馬來酸鹽之H_A 型而言，A型之水合物經加熱後，會在約150℃下未經熔化即分解。LOD在100℃下約6.0%。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽(或甲磺酸鹽)，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1甲烷磺酸鹽。此甲烷磺酸鹽之A及B型見於圖5中所示之XRPD圖案中。此甲烷磺酸鹽之A型在加熱時，在約192℃下未經熔化即分解。其LOD在150℃下小於0.2%，且A型之吸濕性極微(在85% r.h.下小於0.35%溼度)。此甲烷磺酸鹽具有12.9毫克/毫升之極佳水溶解度及高的固有溶離。其在甲醇及乙醇中具有高的溶解度，且在其餘有機溶劑中之溶解度相當明顯。當平衡時，A型會在水中轉化成B型，在0.1 N HCl中轉化成鹽酸鹽，且在磷酸鹽緩衝液(pH＝6.8)中轉化成游離鹼。此甲烷磺酸鹽之B型可在周圍溫度下於乙酸乙酯中反應，接著使懸浮液在50℃下加熱而獲得，或於水中自A型轉化而獲得。此甲烷磺酸鹽以至少四種結晶改質單離，其二種為高度結晶，稍微吸濕(0.82%)，白色固體(包含A及B型)，且其他二種為黃色且含有超過化學計量量之甲烷磺酸，亦即每莫耳之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺少於半莫耳之其他物質，後二種型態為高度吸濕，亦即在93% r.h.下增加至少~40%之重量。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之酒石酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之2：1酒石酸鹽(半－酒石酸鹽)，且更好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之2：1 L－酒石酸鹽。半－酒石酸鹽之A、B及C型可見於圖6中所示之XRPD圖案中。L－酒石酸鹽之A型(無水半－酒石酸鹽)在加熱時，會在約209℃下未經熔化即分解。LOD在150℃下小於0.3%，且A型稍微吸濕(在85% r.h.下小於0.5%)。L－酒石酸鹽具有3.5毫克/毫升之良好水溶解度及良好之固有解解速率。其在丙酮、乙酸乙酯及其他常用有機溶劑呈現良好之溶解度，但在醇類中之溶解度有限。當平衡時，A型在甲醇中轉化成C型，在0.1 N HCl中會轉化成鹽酸鹽，且在磷酸鹽緩衝液(pH＝6.8)中會轉化成游離鹼。酒石酸鹽之B型(亦為無水半－酒石酸鹽)在加熱時，會在高於160℃未經熔化即分解。LOD在150℃下小於2.0%，顯示其吸濕性。酒石酸鹽之C型係由A型在周圍溫度下於丙酮中平衡獲得。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之乙酸鹽，更好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1乙酸鹽。乙酸鹽之A及S_A 型可見於圖7中所示之XRPD圖案中。乙酸鹽之A型在加熱時，在高於60℃下未經熔化即快速分解。其水溶解度約2毫克/毫升。乙酸鹽之S_A 型為丙酮溶劑化物，LOD在約140℃下為13.5%。該溶劑化物在低於90℃下穩定。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之苯甲酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1苯甲酸鹽。苯甲酸鹽之A、S_A 及S_B 型可見於圖8中所示之XRPD圖案中。自丙酮中反應單離出之苯甲酸鹽之A型具有極佳之結晶性及高於160℃之高分解溫度。其LOD在140℃下小於0.6%。其水溶解度約為0.7毫克/毫升。苯甲酸鹽之S_A 型為乙醇溶劑化物，其在高於110℃發生分解前之LOD為5.2%。苯甲酸鹽之S_B 型為2－丙醇溶劑化物，其在高於100℃發生分解前之LOD為6.3%。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之檸檬酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之2：1檸檬酸鹽(半－檸檬酸鹽)。此檸檬酸鹽可見於圖9中所示之XRPD中。此半－檸檬酸鹽之水溶解度約為1.2毫克/毫升。其係產生具有分解溫度高於180℃之單一、結晶及無水/非溶劑化物多晶型。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之富馬酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之2：1富馬酸鹽(半－富馬酸鹽)。此半－富馬酸鹽之A、B及H_A 型可見於圖10之XRPD圖案中。自乙醇及水(1：0.05)中之反應單離之半－富馬酸鹽A型具有極佳之結晶性及217℃之高分解溫度。其LOD在200℃下小於0.7%。其水溶解度約為0.4毫克/毫升。自乙醇中之反應單離之半－富馬酸鹽B型具有極佳之結晶性及高於160℃之分解溫度。其呈現出二－步驟之LOD：達150℃為約1.1%，且接著在150℃至200℃間為1.7%。自2－丙醇中之反應單離之半－富馬酸鹽H_A 型(可能為水合物)具有極佳之結晶性及高於100℃之分解溫度。其呈現二－步驟LOD：達75℃為約3.5%，且接著在75℃至150℃間為6%。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之龍膽酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1龍膽酸鹽。此龍膽酸鹽可見於圖11中所示之XRPD圖案。此龍膽酸鹽之水溶解度約為0.3毫克/毫升。其係產生單一、結晶及無水/非溶劑化物多晶型。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之蘋果酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之2：1蘋果酸鹽(半－蘋果酸鹽)。此半－蘋果酸鹽之A及S_A 型可見於圖12所示之XRPD圖案中。自乙醇及水(1：0.05)或純乙醇及2－丙醇中之反應單離之半－蘋果酸鹽A型具有極佳結晶性及206℃之高分解溫度。其在高達175℃下呈現2%之LOD。其水溶解度約為1.4毫克/毫升。此半－蘋果酸鹽之S_A 型係由丙酮中之鹽形成反應獲得。其具有極佳之結晶性，但在約80℃下開始緩慢分解。其高達75℃之LOD為0.6%。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之丙二酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之2：1丙二酸鹽(半－丙二酸鹽)。此丙二酸鹽可見於圖13中所示之XRPD圖案中。此半－丙二酸鹽之水溶解度約為2毫克/毫升。其係產生具有分解溫度超過170℃之單一、結晶及無水/非溶劑化多晶型。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之草酸鹽。此草酸鹽可見於圖14中所示之XRPD圖案中。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之磷酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1磷酸鹽。此磷酸鹽之A、S_A 、S_B 及H_A 型可見於圖15中所示之XRPD圖案中。自在丙酮中反應單離之磷酸鹽A型具有極佳之結晶性及187℃之高分解溫度。其在高達165℃下呈現1%之LOD。其水溶解度約為6毫克/毫升。自乙醇中反應所單離之磷酸鹽S_A 型具有良好之結晶性，且在加熱時呈現出重量逐漸損失。其在高達150℃下呈現6.6%之LOD。自2－丙醇中反應所單離出之磷酸鹽S_B 型具有極佳之結晶性，且在加熱時呈現重量逐漸損失。其在高達150℃下呈現約7%之LOD。自在乙醇及水(1：0.05)中反應所單離之磷酸鹽H_A 型具有極佳結晶性及約180℃之高分解溫度。其在高達150℃下呈現7%之LOD。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之丙酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1丙酸鹽。丙酸鹽之A及S_A 型可見於圖16中所示之XRPD中。自丙酮中反應所單離之丙酸鹽A型具有極佳之結晶性，其分解溫度約為99℃。其在高達140℃下呈現約7%之LOD。其水溶解度約為4毫克/毫升。自2－丙醇中反應所單離之丙酸鹽S_A 型為具有極佳結晶性之2－丙醇溶劑化物。其在加熱時呈現重量逐漸損失，在高達140℃下約15%之LOD。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之硫酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1：1硫酸鹽。此硫酸鹽之A及S_A 型可見於圖17中所示之XRPD圖案中。自乙酸乙酯中反應所單離之硫酸鹽A型黃色吸濕性粉末之結晶性不良，約160℃之高分解溫度，且在達150℃下呈現約7%之LOD。其在周圍條件下之吸濕性相當明顯。自2－丙醇中反應所單離之硫酸鹽S_A 型為具有極佳結晶性之2－丙醇溶劑化物及在約162℃之高分解溫度。其在高達150℃下呈現約9－12%之LOD。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之琥珀酸鹽，較好為N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之2：1琥珀酸鹽(半－琥珀酸鹽)。此半－琥珀酸鹽之A、B、H_A 及S_A 型可見於圖18中所示之XRPD圖案。自乙醇及水(1：0.05)或純乙醇中之反應可再現單離之半－琥珀酸鹽A型具有極佳之結晶性及約204℃之極高分解溫度。其在高達200℃下呈現約1.1%之LOD。其水溶解度約為0.4毫克/毫升。自丙酮或乙酸乙酯中反應所單離之半－琥珀酸鹽B型具有良好的結晶性，及高於150℃之高分解溫度。其呈現二－步驟LOD：達125℃下為約1.5%，及達150℃之另外1.3－2.9%。自2－丙醇中反應所單離之半－琥珀酸鹽S_A 型為具有高結晶性及約155℃之高分解溫度之2－丙醇溶劑化物。其呈現二－步驟LOD：達70℃下為約3%，及達140℃下約4.6%。自2－丙醇及水(1：0.05)中反應所單離之H_A 型(半－琥珀酸鹽之單水合物)具有極佳之結晶性及約180℃之高分解溫度。其在高達160℃下呈現約4.6%之LOD，相當於單水合物。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈉鹽。以黃色粉末單離之此結晶鹽吸濕性相當明顯。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鉀鹽。以黃色粉末單離之該結晶鹽吸濕性相當明顯。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈣鹽。該鹽可單離成具有超過周圍溫度之玻璃轉移溫度之無定型物質。雖然為無定型，但該鹽之吸濕性小於鈉鹽或鉀鹽。

本發明另關於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鋅鹽。該鹽可單離成具有超過周圍溫度之玻璃轉移溫度之無定型物質。雖然為無定型，但該鹽之吸濕性小於鈉鹽或鉀鹽。

本發明第二具體例係關於一種醫藥組合物，其包括：(a)治療有效量之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽；及(b)至少一種醫藥可接受性載劑、稀釋劑、載體或賦形劑。

"治療有效之量"將意味著本發明之鹽在投予需要之標的時，對以抑制組織蛋白脫乙醯酶活性減輕之疾病症狀足以有效治療之量。可有效治療之本發明化合物之量會隨著如疾病症狀與其嚴重性，需要治療標的之特性等因素而變，該量可由熟悉本技藝者依慣例決定。

至少一種醫藥可接受性載劑、稀釋劑、載體或賦形劑可由熟悉本技藝者輕易的選用，且依期望之投藥模式決定。適宜之投藥模式之說明用實例包含口服、經鼻、非經腸胃、局部、經皮及直腸。本發明之醫藥組合物可依需要以熟悉本技藝者了解之任何醫藥形式服用。適宜之醫藥形式包含固態、半固態、液態或凍乾之調配物，如錠劑、粉劑、膠囊、栓劑、懸浮液、脂質及氣溶膠。

本發明第三具體例係關於一種治療對於組織蛋白脫乙醯酶活性之抑制有反應之疾病之方法，該方法包括之步驟為對需要該治療之標的投予治療有效量之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽。如上述，所說明之投藥模式包含口服、經鼻、非經腸胃、局部、經皮及直腸。結晶態之投藥可藉由投予本發明第九具體例之醫藥組合物或經由任何其他有效之裝置達成。

本發明之特定具體例將參考下列實例證明。應了解此等實例主要係藉由說明本發明揭示，不應視同以任何方式限制本發明之範圍。

下列實例中，關於結晶度，"極佳"係指XRPD主峰陡峭且強度超過70計數值之物質，"良好"係指XRPD主峰陡峭且強度在30－70計數值之間之物質，且"不良"係指XRPD主峰寬廣且強度在30計數值以下之物質。另外，LOD代表在周圍溫度至分解溫度間測定之重量損失。後者係以熱重力曲線對溫度之第一導函數開始值之趨近值。此並非實際之開始值，因為種量損失未必對所有鹽均以相同速率發生。因此，實際分解溫度可能低於所列之溫度。鹽形成、化學計量及溶劑之存在或不存在係藉由觀察對應之鹽形成劑及反應溶劑之¹ H－NMR化學位移而確認(表中含有一種針對鹽形成劑或溶劑之特性化化學位移)。水含量無法自NMR數據獲取，因為水峰相當寬。游離鹼之質子化程度係藉由苄基(H_bz )質子之化學位移改變而評估。另外，本發明之鹽會以自由流動之粉末(FFP)、黏狀無定型物質(SAM)(其具有傾向於凝聚之膠體狀黏稠性，形成單一球體或黏在反應容器壁上)或無定型凝膠(AG)沉澱出。最後，"－"代表未進行測量。

實例1

乙酸鹽之製備 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表1中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之乙酸。使混合物在60℃下或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

丙酮中之鹽形成反應產生高度結晶鹽，且N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺與乙酸鹽之比為1：1，確定為化學計量丙酮之溶劑化物S_A 。在60℃下於異丙醇及乙酸乙酯中之鹽形成反應產生相同之結晶，非溶劑化之乙酸鹽(A型)。高於105℃所伴隨之重量損失係因為水損失或因乙酸損失或二者。

實例2

苯甲酸鹽之製備 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表2中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之苯甲酸。使混合物在周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

在僅有乙醇及乙醇與水中之鹽形成反應產生相同之乙醇溶劑化物S_A 。質子化鹼：苯甲酸鹽：乙醇之化學計量經NMR測定為1：1：0.5。溶劑損失及分解在10℃/分鐘之加熱速率下相當接近，且乙醇之含量一開始無法測定。最終，其係經由在120℃下維持10分鐘測定。5.2%之LOD相當於每一化學式單元0.5莫耳之乙醇。僅有異丙醇及異丙醇與水產生相同之異丙醇(IPA)溶劑化物S_B 。質子化鹼：苯甲酸鹽之化學計量經NMR測定為1：1。溶劑損失及分解在10℃/分鐘之加熱速率下相當接近，且異丙醇含量一開始無法測定。最終，其係經由在120℃下維持10分鐘測定。6.3%之LOD相當於每一化學式單元0.5莫耳之IPA。基於溶劑含量及XRPD圖案，二種溶劑化物S_A 及S_B 呈現異結構。在丙酮中之鹽形成反應產生苯甲酸鹽，其不含任何溶劑或水，1：1化學計量量之鹽具有極佳結晶度及高的分解溫度(A型)。

實例3

鹽酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表3中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之鹽酸。使混合物在60℃及周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

上述五種反應均產生相同結晶鹽。該鹽為無水且在高溫下分解。

實例4

半－檸檬酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表4中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之檸檬酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

加熱至60℃(丙酮及乙醇)，以及導入水(異丙醇及水，丙酮及水，60℃下)，獲得不含任何溶劑或水之結晶鹽。在周圍溫度/60℃下丙酮之高LOD值係因為在結晶粉末中含有無定型物質。鹽之化學計量無法在DMSO－d₆ 中以¹ H－NMR測定，因為檸檬酸鹽離子之預期峰與溶劑鋒一致。然而，¹³ C－NMR光譜顯示在177.3及171.6 ppm處存在二個¹³ C＝O訊號。前者係由於質子化羧酸基，後者由於未質子化之羧酸酯。

實例5

半－富馬酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表5中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之富馬酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

在周圍溫度下於異丙醇及丙酮中之鹽形成反應產生化學計量2：1(質子化鹼：富馬酸鹽)之富馬酸鹽，亦即半－富馬酸鹽。雖然均非溶劑化物，但其具有不良結晶度及低的分解溫度。異丙醇在周圍溫度下之LOD多半與水損失相關(多半為H_A 型)。在乙醇、乙醇與水、及異丙醇與水中之鹽形成反應(所有均在周圍溫度下或60℃下)產生化學計量2：1(質子化鹼：富馬酸鹽)之富馬酸鹽，亦即半－富馬酸鹽。在乙醇與水及異丙醇與水(1：0.05)於周圍溫度或60℃下之鹽形成反應產生相同之XRPD光譜(無水A型)。在周圍溫度下以乙醇形成之鹽之光譜雖然類似，但仍呈現出部分小差異，且可能代表類似結構之獨特、半－富馬酸鹽晶型(B型)。

實例6

龍膽酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表6中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之2,5－二羥基苯甲酸(龍膽酸)。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

製備之龍膽酸鹽為高度結晶、無水且在極高溫下分解。鹽之化學計量以NMR測量為1：1。

實例7

單水合物DL－乳酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表7中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之乳酸。使混合物在周圍溫度下攪拌，且當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌。過濾收集固體且以XRPD、TGA及¹ H－NMR分析。

在4℃下於異丙醇及丙酮中之鹽形成反應產生化學計量(1：1)DL－乳酸鹽，單水合物。該鹽為結晶，在高於77℃下開始水解，且在高於150℃分解。

實例8

馬來酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表8中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之馬來酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

在60℃下於異丙醇及丙酮中之鹽形成反應產生在高於約180℃時分解之高度結晶、無水固體。馬來酸為與N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺產生1：1鹽之唯一二羧酸。其¹ H－NMR光譜在6.01 ppm下呈現共振現象，相當於兩個烯烴質子，且由於一個未經質子化之羧酸因此在10.79 ppm下產生共振。馬來酸亦與高水含量之水形成鹽，水在溫和加熱條件下會損失。在乙醇中(RT至4℃)之鹽形成反應多半產生水合物(H_A 型)。

實例9

半－蘋果酸酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表9中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之蘋果酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

在乙醇與水、乙醇與異丙醇中之鹽形成反應產生相同結晶及無水半－蘋果酸鹽。乙醇與水(1：0.05)及乙醇間之LOD差異可能反映二樣品中改變量之無定型物質。在丙酮中之鹽形成反應獲得在高於約95℃時重量持續損失之不同半－蘋果酸鹽。該鹽為丙酮溶劑化物(S_A 型)。溶劑損失及分解在熱事件下極為相近。

實例10

半－丙二酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表10中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之丙二酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

所有反應均獲得相同半－丙二酸鹽。結晶度通常良好，但在所有XRPD光譜中可發現無定型鹵基。與此等物質結合之水似乎由於因無定型成份增加之水分吸收。合成期間之周圍條件明顯的會產生較佳品質之鹽。

實例11

甲烷磺酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表11中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之甲烷磺酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

在乙酸乙酯中之鹽形成反應於室溫下攪拌後獲得黃色鹽。該鹽(A型)為結晶，呈現出2－步驟重量損失，且經NMR確認不含溶劑，但呈現出具有一個以上分子之甲烷磺酸鹽。在丙酮中之鹽形成反應在60℃下加熱後獲得單離之白色粉末。其呈現出極佳之結晶度，但可能為一種以上多晶型(A型及B型)之複合物。經NMR確任不含任何溶劑，但呈現出含有一個以上分子之甲烷磺酸鹽。在乙酸乙酯中之另一鹽形成反應(其中之反應在周圍溫度下起始，接著使所得之黃色懸浮液加熱至50℃)獲得單離之新的B型，如圖5中所示。

實例12

草酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表12中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之鹽形成劑草酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

雖然在N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之懸浮液中添加草酸後立即沉澱，但草酸鹽不容易單離且在過濾期間明顯的吸水。

實例13

磷酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表13中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之磷酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

在乙醇及異丙醇中之鹽形成反應獲得乙醇及異丙醇之半－溶劑化物(分別為S_A 型及S_B 型)。在乙醇及水中，以NMR僅偵測到微量乙醇，儘管有大的LOD。該等物質為吸濕性或在溫和加熱及真空條件下會損失水分(以TGA測量之水份損失在10℃/min下於約60℃完成)之水合物(H_A 型)。在丙酮及乙酸乙酯中之鹽形成反應產生相同之結晶及無水磷酸鹽(A型)。化學計量多半為1：1。該鹽呈現高的分解溫度。

實例14

丙酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表14中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之丙酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

在乙醇中之鹽形成反應獲得未反應之游離檢(多半為H_B 型)。異丙醇產生丙酸鹽之IPA溶劑化物(S_A 型)。以NMR為準，IPA含量約0.5。該鹽呈現之重量損失為15%，相當於IPA加上未確認成分之損失。在丙酮及乙酸乙酯中之鹽形成反應產生相同之結晶及非溶劑化物鹽(A型)。在約100℃下開始之6.3－7%重量損失係由於水、丙酸或分解產物。當重量損失完全後(約140℃)，鹽分解。應指出當物質溶於NMR用之DMSO時，偵測到游離之丙酸及僅微量之丙酸鹽。

實例15

硫酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表15中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之硫酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

在異丙醇中之鹽形成反應獲得單離之白色結晶鹽。其經確認為異丙醇溶劑化物(S_A 型)，每化學式單元中含有1.5莫耳IPA。在DMSO中，0.5莫耳之IPA被質子化。在乙酸乙酯中之鹽形成反應獲得單離之黃色吸濕性粉末(A型)。過濾期間，樣品明顯吸收水分，且此效果造成其不良結晶度。

實例16

半琥珀酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表16中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之琥珀酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

單離出四種明顯不同之半－琥珀酸鹽：單水合物(A型)(在周圍溫度之乙醇中)、異丙醇之半－溶劑化物(S_A 型)(異丙醇中)、及二種非溶劑化A及B型。A型呈現較高結晶度，高達200℃時有最小的重量損失，及較高之分解溫度。另外，如在60℃下於乙醇及乙醇與水中之證明，其可再現性地合成。

實例17

半－酒石酸鹽之形成 將約40－50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表17中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之酒石酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以¹ H－NMR分析。

游離鹼與酒石酸之鹽形成反應需要加熱至高溫。單離出在高於200℃下分解之高度結晶無水鹽之半－酒石酸鹽，且標示為A型。在60℃下於異丙醇及水中再度單離出B型，雖然結構與A極為類似，但其XRPD圖案中可看出明顯差異。

實例18

無水DL－乳酸鹽之形成 以水(27.2克)稀釋DL－乳酸(4.0克，85%之水溶液，相當於3.4克純的DL－乳酸)，且使溶液加熱至90℃(內溫)歷時15小時。使溶液冷卻至室溫，且使用作後續鹽形成步驟中之乳酸溶液。

將N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼H_A 型(10.0克)置於配置有機械攪拌器之4－頸反應瓶中。添加脫礦水(110.5克)，且使懸浮液於30分鐘內加熱至65℃(內溫)。在65℃下於30分鐘內將DL－乳酸溶液添加於該懸浮液中。添加乳酸鹽溶液期間，懸浮液轉化成溶液。以脫礦水(9.1克)洗滌添加漏斗，且使溶液在65℃下再攪拌30分鐘。使溶液冷卻至45℃(內溫)並在該溫度下添加晶種(10毫克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺DL－乳酸鹽單水合物)。使懸浮液冷卻至33℃，且於該溫度下再攪拌20小時。使懸浮液再加熱至65℃，於該溫度下攪拌1小時，且於1小時內冷卻至33℃。在33℃下再攪拌3小時後，過濾使產物單離，且以脫礦水(2x20克)洗滌濾餅。使濕濾餅在50℃下真空乾燥，獲得無水N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺DL－乳酸鹽之結晶產物。此產物之HPLC及¹ H－NMR與單水合物鹽(H_A 型)相同，但¹ H－NMR光譜中水訊號之積分不同。XRPD顯示存在無水形式。

除依據上述程序進行鹽形成實驗外，在65℃下過濾產物溶液接著冷卻至45℃，播晶並結晶。所有情況下獲得A型(無水形式)產物。

實例19

無水DL－乳酸鹽之形成 以水(13.6克)稀釋DL－乳酸(2.0克，85%水溶液，相當於1.7克純的DL－乳酸)，且使溶液加熱至90℃(內溫)歷時15小時。使溶液冷卻至室溫，且作為後續鹽形成步驟中之乳酸溶液。

將N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼H_A 型(5.0克)置於配置有機械攪拌器之4－頸反應瓶中。添加脫礦水(54.85克)，且使懸浮液於30分鐘內加熱至48℃(內溫)。在48℃下於30分鐘內將DL－乳酸溶液添加於該懸浮液中。添加晶種(含5毫克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺DL－乳酸鹽無水A型之0.25克水之懸浮液)，且在48℃下再持續攪拌2小時。使溫度在30分鐘內上升至65℃(內溫)，且使懸浮液在該溫度下再攪拌2.5小時。接著使溫度在2小時內冷卻至48℃，且在該溫度下持續攪拌22小時。過濾單離產物且以脫礦水(2x10克)洗滌濾餅。濕濾餅在50℃下經真空乾燥，獲得無水N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺DL－乳酸鹽(A型)之結晶產物。熔點及分解溫度皆發生在183.3℃。

實例20

DL－乳酸鹽單水合物轉化成DL－乳酸鹽水合物 以水(4.1克)稀釋DL－乳酸(0.59克，85%水溶液，相當於0.5克純的DL－乳酸)，且使溶液加熱至90℃(內溫)歷時15小時。使溶液冷卻至室溫，且使用作後續鹽形成步驟中之乳酸溶液。

將10克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺DL－乳酸鹽單水合物置於4－頸反應瓶中。加水(110.9克)，接著添加乳酸溶液。以水(15.65克)洗滌乳酸之添加漏斗。使懸浮液加熱至82℃(內溫)獲得溶液。使溶液在82℃下攪拌15分鐘且熱過濾至另一反應瓶中，獲得澄清溶液。使溫度冷卻至50℃，且添加晶種(含10毫克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺DL－乳酸鹽無水態之0.5克水之懸浮液)。使溫度冷卻至33℃且在該溫度下持續攪拌19小時。形成之懸浮液在45分鐘內再度加熱至65℃(內溫)，在65℃下攪拌1小時且於1小時內冷卻至33℃。在33℃下再攪拌3小時後，過濾單離產物且以水(50克)洗滌濾餅。使產物在50℃下真空乾燥，獲得結晶無水N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺DL－乳酸鹽(A型)。

實例21

無水DL－乳酸鹽之形成 以水(54.4克)稀釋DL－乳酸(8.0克，85%水溶液，相當於6.8克純的DL－乳酸)，且使溶液加熱至90℃(內溫)歷時15小時。使溶液冷卻至室溫，且使用作為後續鹽形成步驟中之乳酸溶液。

將N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼H_A 型(20克)置於1升玻璃反應器中，添加乙醇/水(209.4克之1：1 w/w混合物)。使淡黃色懸浮液在30分鐘內加熱至60℃(內溫)，且在該溫度下於30分鐘內添加乳酸溶液。以水(10克)洗滌添加漏斗。使溶液在2小時內冷卻至38℃，且在38℃下添加晶種(20毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺DL－乳酸鹽，無水態)。在38℃下再攪拌2小時後，使混合物在6小時內冷卻至25℃。在5分鐘內自25℃持續冷卻至10℃，在4小時內自10℃冷卻至5℃，且在1小時內自5℃冷卻至2℃。使懸浮液在2℃下再攪拌2小時，且過濾單離產物。以水(2x30克)洗滌濾餅且使產物在45℃下經真空乾燥，獲得結晶無水N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺DL－乳酸鹽(A型)。

實例22

鈉鹽之形成 將約50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升甲醇中。接著於懸浮液中添加化學計量量之氫氧化鈉。使混合物在50℃下攪拌。形成澄清溶液後，在4℃下持續攪拌。過濾收集固體且以XRPD及TGA分析。單離出N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈉鹽之黃色高吸濕性粉末，其於過濾期間吸收水分。

實例23

鉀鹽之形成 將約50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升甲醇中。接著於懸浮液中添加化學計量量之氫氧化鉀。使混合物在50℃下攪拌。形成澄清溶液後，在4℃下持續攪拌。過濾收集固體且以XRPD及TGA分析。單離出N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鉀鹽之黃色高吸濕性粉末，其於過濾期間吸收水分。

實例24

鈣鹽之形成 將約50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升甲醇中。接著於懸浮液中添加化學計量量之氫氧化鈉。使混合物在50℃下攪拌。形成澄清溶液後，添加化學計量量之二氯化鈣，使之立即沉澱出黃色固體。過濾收集固體且以XRPD及TGA分析。N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈣鹽之吸濕性小於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈉鹽或鉀鹽，且可輕易的單離。

實例25

鋅鹽之形成 將約50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升甲醇中。接著於懸浮液中添加化學計量量之氫氧化鈉。使混合物在50℃下攪拌。形成澄清溶液後，添加化學計量量之硫酸鋅，使之立即沉澱出黃色固體。過濾收集固體且以XRPD及TGA分析。N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鋅鹽之吸濕性小於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈉鹽或鉀鹽，且可輕易的單離。

實例26

鹽酸鹽之形成 將3.67克(10毫莫耳)游離鹼單水合物(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及40毫升無水乙醇饋入配置有磁石攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。於攪拌懸浮液中滴加7.5毫升2 M HCl(15毫莫耳，50%過量)，獲得澄清溶液。10分鐘內沉澱出白色固體，且於周圍溫度下再持續攪拌2小時。使混合物於冰浴中冷卻約30分鐘，且過濾回收白色固體。以冷卻乙醇(10毫升)洗滌一次且真空乾燥隔夜，獲得3.72克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之氯化物鹽(96.2%)。

應注意使用過量之HCl以改善產率，但等莫耳量亦可獲得大於80%之產率。經由甲基－1H－吲哚－3－基環之質子化形成二－鹽即使在大為過量的使用HCl下亦不會發生。與1、1.5及2當量之HCl反應獲得相同之單氯化物鹽產物。另外，NMR數據顯示環周圍任何質子均未轉移，因為其已經在質子化時發生。

實例27

L－酒石酸鹽之形成 將3.67克(10毫莫耳)游離鹼單水合物(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及50毫升絕對乙醇饋入配置有磁石攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。使混合物加熱至60℃，且於熱懸浮液中滴加溶於15毫升絕對乙醇中之0.83克(5.5毫莫耳，10%過量)L－酒石酸。最初，形成大的黃色凝聚物，會妨礙適當攪拌，但一段時間後此等會轉化成自由流動且可攪拌之黃色粉末。在60℃下持續攪拌2小時。接著使混合物卻至室溫，且置於冰浴中約30分鐘。過濾回收黃色粉末且以冷的絕對乙醇(10毫升)再洗滌一次。使之真空乾燥隔夜，獲得4.1克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之L－酒石酸鹽(半酒石酸鹽)(96.6%)。

實例28

DL－乳酸鹽單水合物鹽之形成 將3.67克(10毫莫耳)游離鹼H_A 型(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及75毫升丙酮饋入配置有磁石攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。於攪拌之懸浮液中滴加10毫升溶於20毫升丙酮中之含1 M乳酸之水(10毫莫耳)，獲得澄清溶液。在周圍溫度下持續攪拌，在約1小時後沉澱出白色固體。使混合物於冰浴中冷卻，且再攪拌1小時。過濾回收白色固體且以冷卻丙酮(15毫升)再洗滌一次。隨後經真空乾燥，獲得3.94克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之DL－乳酸鹽單水合物(86.2%)。

實例29

甲烷磺酸鹽之形成 將3.67克(10毫莫耳)游離鹼單水合物(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及75毫升乙酸乙酯饋入配置有磁石攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。於攪拌懸浮液中滴加溶於20毫升乙酸乙酯中之0.65克(10毫莫耳)甲烷磺酸，獲得自由流動黃色粉末之可攪拌懸浮液。使混合物加熱至50℃且保持隔夜，於該期間黃色粉末轉化成為白色固體。使懸浮液冷卻至室溫且過濾回收白色固體。使之經冷卻之乙酸乙酯(15毫升)再洗滌一次，且真空乾燥隔夜，獲得4.38克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽(98.3%)。

須了解最初形成之黃色粉末為甲烷磺酸鹽態，其含有超過等莫耳量之甲烷磺酸。因此，該固體之吸濕性極高。當溫和加熱至40℃或50℃且歷時2－4小時後，黃色粉末轉化成含有等莫耳甲烷磺酸之白色結晶固體。該鹽為非吸濕性。亦建議在周圍溫度下添加甲烷磺酸，隨後使溫度上升。經發現在較高溫下添加可使鹽立即沉澱成軟質及膠狀物質。

實例30

馬來酸鹽之形成 將3.67克(10毫莫耳)游離鹼單水合物(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及75毫升丙酮饋入配置有磁石攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。使混合物加熱至45℃，且於熱懸浮液中滴加溶於25毫升丙酮中之1.16克(10毫莫耳)馬來酸。雖然緩慢添加，但鹽以阻礙攪拌之軟質膠質固體沉澱出來。在45℃下持續攪拌隔夜，且於該期間固體轉化成為自由流動之粉末。使混合物冷卻至室溫且置於冰浴中約30分鐘。過濾回收白色固體，以冷卻丙酮(15毫升)再洗滌一次，且真空乾燥隔夜，獲得4.21克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之馬來酸鹽(90.5%)。

須了解更有利的合成溶劑為2－丙醇。然而，最優化期間，發現除所需型態外，會自2－丙醇單離出低分解溫度(118.9℃)之另一種多晶型之黃色粉末。

實例31

無水L－(＋)－乳酸鹽之形成 依據實例19中所述程序，以L－(＋)－乳酸(6.8克)處理N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼(20.0克)，獲得結晶N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺L－(＋)－乳酸鹽，無水態。熔點及分解溫度皆發生在184.7℃。XRPD圖案如圖13D所示(2θ＝9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6、25.2、29.9)。

實例32

無水D－(－)－乳酸鹽之形成 依據實例19中所述程序，以D－(－)－乳酸(6.8克)處理N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼(20.0克)，獲得結晶N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺D－(＋)－乳酸鹽，無水態。熔點及分解溫度皆發生在184.1℃。XRPD圖案係表示於圖13E(2θ＝9.9、11.4、13.8、18.1、18.5、19.7、20.2、21.6、25.2)。

游離鹼、鹽酸鹽、DL－乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽及酒石酸鹽之物理特性 就N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之各游離鹼、氯化物鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽及酒石酸鹽而言，已經進行過許多研究，亦即測定元素組成、化學計量量、純度、熔點或分解點、飽和溶液之pH、溶解度、熱重力、吸濕性、固有解離度及安定性。

HPLC法：儀器：Agilent 1100管柱：Zorbax SB－C18(3.5 μm),150 mm L x 3.0 mm ID移動相：(A)0.1%三氟乙酸/水(v/v)(B)0.1%三氟乙酸/乙腈(v/v)流速：0.8毫升/分鐘管柱溫度：50℃梯度：注射體積：5微升注射之質量：1微克偵測：UV,280 nm樣品溶劑：甲醇

所有樣品在經HPLC分析之前均製備/稀釋於甲醇中至0.2毫克/毫升之濃度。使用各鹽之新製樣品作為外部標準校正分析用之參考標準。

LC/MS分析：

¹ H－NMR光譜係於DMSO－d₆ 中記錄。

DSC：所有六種物質在熔化前分解，且因此未進行差分掃描卡計。

pH值：記錄藥物物質在水中之飽和溶液或1%懸浮液之室溫下之pH值。

水性溶解度：將小心稱重之樣品量(20－50毫克)溶於1毫升溶劑中且在室溫下平衡24－小時。以重力或以UV－VIS光譜儀測定溶解度。亦測量澄清溶液之pH。然而，測定鹽在水中之溶解度之困難點應被強調，因為當可能溶解解離成游離態時，其會影響溶解度及pH。似乎不可能嘗試製造鹽之濃度恰好低於鹽無法成功被報導之溶解度之溶液(就充分討論見：M.Pudipeddi,A.T.M.Serajuddin,D.J.W.Grant,及P.H.Stahl之"醫藥用鹽性質之選擇及用途手冊(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use)"第27頁，且併入本文供參考)。

濃度低於報導之溶解度之甲烷磺酸鹽澄清溶液最出可製造，但一段時間後會發生儲存固體沉澱。另外，就甲烷磺酸鹽水溶液而言會發現多晶型轉換。二情況下之殘留物經質譜分析，且發現為游離鹼，顯示沉澱物並非分解產物。

固有解離：將約30毫克之各種物質壓製成0.13 cm² 之片粒。大部份游離鹼片粒在與水性溶解介質接觸後崩解，且因此提出之溶解速率並不等同於游離鹼之實際固有溶解。在0.1 N HCl中，游離鹼片粒完全崩解且無法測定溶解速率。其他鹽之片粒仍維持完整至少數分鐘，使之可測定固有溶解速率。溶解速率之研究係使用旋轉盤法(VanKell Instrument)進行。使用200 r.p.m.之單一旋轉速率使藥物物質在37℃下溶解於500毫升容器中。溶液連續泵浦經過UV測量槽測量且回到溶解容器中。

上述研究結果列於下表18中。

由表18可看出，各鹽以之溶解度約為游離鹼之3倍大小。鹽酸鹽、馬來酸鹽及L－酒石酸鹽在約0.3%下之溶解度極為類似。甲烷磺酸鹽在1.3%下完全可溶(概略之溶解度係由毫克/毫升之濃度估算，假設溶液之密度為1克/毫升)。固有溶解速率因此改變。

此外，就各單水合物DL－乳酸鹽及無水DL－乳酸鹽而言，已經進行許多研究，亦即測定純度、熔點或分解點、熱重力性、吸濕性及固有溶解度。此等研究之結果列於下表19。

亦對於單水合物及無水DL－乳酸鹽進行攪拌實驗。尤其，DL－乳酸鹽之A及H_A 型之混合物係在一定時段內及溫度下攪拌。使等實驗之結果列於下列表20及21中。

亦測定N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之各游離鹼、鹽酸鹽、馬來酸鹽、單水合物DL－乳酸鹽、甲烷磺酸鹽及半－酒石酸鹽在溶液(表22)、固體(表23)及在賦形劑混合物存在下(表24)之安定性。

N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之各游離鹼、鹽酸鹽、DL－乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽及酒石酸鹽在溶液及固體中均呈現極佳之安定性特性。概略而言，對於所有鹽及游離鹼之乳酸鹽緩衝液溶液(pH 3.5)、水溶液及甲醇溶液而言發現之總降解為1.5%。鹽在所有測試之tox溶液(CMC、HPMC、Klucel及Tween－80)中亦呈現極佳之安定性。

此外，N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之各游離鹼、鹽酸鹽、DL－乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽及酒石酸鹽配合所有試驗之賦形劑混合物，在50℃/75℃ r.h.後亦呈現極佳之安定性。

補充試驗藉由將5－15毫克鹽懸浮於1毫升溶劑中測定下列之鹽在水中及在pH1下之概略溶解度。使樣品在周圍溫度下平衡至少20小時。過濾上澄液且用於溶解度測定，其係針對水溶解度以重力進行，且針對pH 1以UV－VIS光譜進行。以XRPD分析固體殘留物。另外，下列鹽之固體樣品係維持在93% r.h.下7或10天。若後者確實需要則接著以XRPD及TGA進行分析。僅不可逆或緩慢可逆之狀況可被偵測到。結果列於下表25中。

如表25中所見，大部分之鹽在93% RH下儲存7或10天後無法進行任何不可逆之轉換。然而，下列之發現相當明顯：乙酸鹽轉化成新形式，其亦在鹽於水中平衡後被單離。似乎此新形式構成水合物。

於水中平衡之固體殘留物若確實需要則以XRPD及其他技術檢測。結果彙整如下：．檸檬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽及磷酸鹽的鹽類中未發現結構改變。

．丙酸鹽平衡之固體殘留物僅由游離鹼組成。

．乙酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽及琥珀酸鹽轉化成新的鹽多晶型。

就XRPD分析顯示除丙酸鹽外之所有情況下，溶液與對應之鹽平衡之事實而言，表25中之水溶解度為鹽之代表例(醫藥用鹽手冊，第2章；Authors：M.Pudipeddi,A.T.M.Serajuddin,D.J.W.Grant,及P.H.Stahl)。

在pH 1緩衝溶液平衡之過程中，所有鹽均轉化成氯化物鹽。此係反映於發現之狹窄範圍溶解度中，均落在0.3至0.6毫克/毫升之間(就氯化物鹽而言，S＝0.25毫克/毫升)。

雖然本發明已經參考其特定具體例敘述，但應了解可進行許多的改變、改質及變化，但均不脫離本文揭示之本發明之概念。據此，本發明將涵蓋所有該等改變、改質及變化，且均落在附屬申請專利範圍之精神及廣泛範圍中。本文所列之所有專利申請案、專利及其他公告均併入本文中供參考。

圖1顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼之A、B、C、H_A 及H_B 型之x－射線粉末繞射圖案。

圖2顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽酸鹽之x－射線粉末繞射圖案。

圖3A、3B及3C分別顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之DL－乳酸鹽之A、H_A 及S_A 型之x－射線粉末繞射圖案。圖3D及3E分別顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水L－乳酸鹽及D－乳酸鹽之x－射線粉末繞射圖案。

圖4顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之馬來酸鹽之A及H_A 型之x－射線粉末繞射圖案。

圖5顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之半－酒石酸酸鹽之A、B及C型之x－射線粉末繞射圖案。

圖6顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽之A及B型之x－射線粉末繞射圖案。

圖7顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之乙酸鹽之A及S_A 型之x－射線粉末繞射圖案。

圖8顯示本發明N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之苯甲酸鹽之A、S_A 及S_B 型之x－射線粉末繞射圖案。

圖9顯示本發明N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之檸檬酸鹽之x－射線粉末繞射圖案。

圖10顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之半－富馬酸鹽之A、B及H_A 型之x－射線粉末繞射圖案。

圖11顯示本發明N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之龍膽酸鹽之x－射線粉末繞射圖案。

圖12顯示本發明N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之半－馬來酸鹽之A及S_A 型之x－射線粉末繞射圖案。

圖13顯示本發明N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之丙二酸鹽之x－射線粉末繞射圖案。

圖14顯示本發明N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之草酸鹽之x－射線粉末繞射圖案。

圖15顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之磷酸鹽之A、S_A 、S_B 及H_A 態之x－射線粉末繞射圖案。

圖16顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之丙酸鹽之A及S_A 態之x－射線粉末繞射圖案。

圖17顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之硫酸鹽之A及S_A 態之x－射線粉末繞射圖案。

圖18顯示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之半－琥珀酸鹽之A、B、S_A 及H_A 態之x－射線粉末繞射圖案。

(無元件符號說明)

Claims

一種N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之無水單乳酸鹽。
如請求項1之鹽，其中該單乳酸鹽為單-DL-乳酸鹽。
如請求項1之鹽，其中該單乳酸鹽為單-L-乳酸鹽。
如請求項1之鹽，其中該單乳酸鹽為單-D-乳酸鹽。
一種醫藥組合物，其包括：(a)治療有效量之如請求項1至4中任一項之鹽；及(b)至少一種醫藥可接受性載劑、稀釋劑、載體或賦形劑。
如請求項5之醫藥組合物，其係用於治療對於蛋白質激酶活性有反應之疾病。