TWI385142B - 製造ｎ-羥基-３-〔４-〔〔〔２-（２-甲基-１ｈ-吲哚-３-基）乙基〕胺基〕甲基〕苯基〕-２ｅ-２-丙烯醯胺之鹽之方法 - Google Patents

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Description

製造N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽之方法
本發明係關於製造N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽之方法。
化合物N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺(或者為N－羥基－3－(4－{[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)－乙基胺基]－甲基}－苯基)－丙烯醯胺)如WO 02/22577所述具有下式：
該化合物具有有價值之醫藥性質，因此該化合物可用作例如治療對於組織蛋白脫乙醯酶活性的抑制作用有反應之疾病用之組織蛋白脫乙醯酶抑制劑。WO 02/22577並未揭示N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之任何特定鹽或鹽水合物或溶劑化物。
本發明係關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之結晶鹽之方法，方法包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼溶解或懸浮於適宜量之溶劑中；及(b)在適宜溫度下以鹽形成劑處理N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼，其中該鹽形成劑係選自由鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、鈣或鋅離子之供給物組成之群組。
本發明又關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於乙醇中；(b)在周圍溫度下於攪拌下添加鹽酸，其中鹽酸係以50莫耳%過量之量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起鹽酸鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻；及視情況之(e)單離沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽酸鹽；(f)以冷卻乙醇洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
本發明又關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1－酒石酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於乙醇中；(b)在60℃下於攪拌下滴加1－酒石酸，其中1－酒石酸係以10莫耳%過量之量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起1－酒石酸鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻；及視情況之(e)單離沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1－酒石酸鹽；(f)以冷卻乙醇洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
本發明又關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之乳酸鹽單水合物之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於丙酮中；(b)在周圍溫度下於攪拌下滴加乳酸，其中乳酸係以等莫耳量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起乳酸鹽單水合物鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻；及視情況之(e)單離沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之乳酸鹽單水合物鹽；(f)以冷卻丙酮洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
本發明又關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)提供乳酸溶液；(b)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於水中；(c)使懸浮液加熱至適宜溫度；(d)添加乳酸溶液以形成溶液；(e)以N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽懸浮液對溶液播種晶；(f)使溶液攪拌一段時間；(g)使溶液加熱至第二適宜溫度；(h)使溶液攪拌一段時間；(i)使溶液冷卻；(j)使溶液攪拌足以使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽沉澱之時間；及視情況之(k)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽；(l)以水洗滌該鹽；及(m)使該鹽乾燥。
本發明又關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)提供乳酸溶液；(b)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於乙醇與水之1：1混合物中；(c)使懸浮液加熱至適宜溫度；(d)添加乳酸溶液以形成溶液；(e)使溶液冷卻；(f)以N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽對溶液播種晶；(g)使溶液攪拌一段時間；(h)使溶液冷卻；及(i)使溶液攪拌足以使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽沉澱之時間；及視情況之(j)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽；(k)以水洗滌該鹽；及(l)使該鹽乾燥。
本發明又關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於乙酸乙酯中；(b)在周圍溫度下於攪拌下添加甲烷磺酸，其中甲烷磺酸係以等莫耳量存在，以產生沉澱物；(c)使反應混合物加熱至約40℃至約50℃範圍之溫度歷時約2至約4小時；及(d)使反應混合物冷卻以沉澱出甲烷磺酸鹽；及視情況之(e)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽；(f)以冷卻乙酸乙酯洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
本發明又關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之馬來酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於丙酮中；(b)在45℃下於攪拌下滴加馬來酸，其中馬來酸係以等莫耳量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起馬來酸鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻，及視情況之(e)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之馬來酸鹽；(f)以冷卻丙酮洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
本文所用之"鹽"係指經由使有機酸或鹼性藥物與醫藥可接受性無機或有機酸或鹼反應製備之化合物，至於本文所用之"鹽"包含依據本發明製備之鹽之水合物及溶劑化物。
列舉之醫藥可接受性無機或有機酸或鹼列於醫藥用鹽手冊(Handbook of Pharmaceutical Salts) ,P.H.Stahl及C.G.Wermuth(eds.),VHCA,Zurich 2002,pp.334－345表1－8中。與本文同時申請之未審定之美國專利申請號xx/xxx,xxx(代理人編號50249 )提出N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之確實鹽；該未審定之申請案的揭示全文併入本文供參考。至於本文所用之"多晶型"係指不同之"結晶改良"或"多晶型態"或"結晶型態"，其彼此間之x－射線粉末繞射圖案、物理化學及/或醫藥動態性質及熱動力學安定性不同。與本文同時申請之未審定美國專利申請號xx/xxx,xxx(代理人編號50249 )提出N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺及其鹽之各種多晶型，該未審定之申請案的揭示全文併入本文供參考。
本發明第一具體例係關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之結晶鹽之方法，該方法包括下列步驟(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼溶解或懸浮於適當量之溶劑中；及(b)在適宜溫度下以鹽形成劑處理N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼，其中該鹽形成劑係選自由鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、鈣或鋅離子之供給物組成之群組。
本發明方法之第一步驟中，係使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼在適宜溫度下溶解或懸浮於適當量之溶劑中。適用於本發明之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼可採用任何水合物、溶劑化物或多晶型。依本發明之較佳具體例，係使用N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物HA 型。
適用於本發明之溶劑包含(但不限於)乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醇/水混合物、異丙醇/水混合物、丙酮/水混合物、乙腈、四氫呋喃、2－丙醇及其混合物。
依本發明方法之第二步驟，係在適宜之溫度下以選自由鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、鈣或鋅離子之供給物組成之群組之適宜鹽形成劑處理N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼。該適宜之溫度通常在約0℃至約60℃之間，更好在約周圍溫度至約60℃之間。大部份可能之鹽形成劑均可在周圍溫度下形成鹽，檸檬酸鹽、酒石酸鹽及丙酸鹽之供給物需要升溫以形成鹽。
鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、鈣或鋅離子之供給物包含對應酸，亦即鹽酸、乳酸、馬來酸、甲烷磺酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、龍膽酸、蘋果酸、丙二酸、草酸、磷酸、丙酸、硫酸、琥珀酸、NaOH、KOH、CaCl2 及ZnCl2 。適宜之供給物包含(但不限於)上述所列者以及上述所列各種經取代之抗衡離子。熟悉本技藝者應可輕易的了解適宜之供給物為本發明之方法中所用之鹽形成劑。
通常鹽形成劑係以相較於所用N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之量為等莫耳之量提供。依本發明其他具體例，鹽形成劑可以過量提供，亦即N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺與鹽形成劑之莫耳比在約1：1至約1：2之間。
依本發明方法之視情況步驟，使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺及鹽形成劑之混合物溫度降低，以過濾或某些其他適宜方法單離鹽且使單離之鹽乾燥而移除殘留溶劑。例如，當N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺與鹽形成劑之混合物成為澄清溶劑時，已發現使溫度下降至約4℃有助於產生沉澱。
重要的是須了解改變本發明方法之參數可達成N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺鹽之各種多晶型態。此在下列呈現之實力及未審定之美國專利申請號xx/xxx,xxx(代理人編號50251 )中相當清楚。
本發明較佳具體例係關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於乙醇中；(b)在周圍溫度下於攪拌下添加鹽酸，其中鹽酸係以50莫耳%過量之量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起鹽酸鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻。本發明該具體例視情況之步驟包含(e)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鹽酸鹽；(f)以冷卻乙醇洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
本發明另一較佳具體例係關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1－酒石酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於乙醇中；(b)在60℃下於攪拌下滴加1－酒石酸，其中1－酒石酸係以10莫耳%過量之量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起1－酒石酸鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻。該具體例視情況之步驟包含(e)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之1－酒石酸鹽；(f)以冷卻乙醇洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
本發明又另一較佳具體例係關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之乳酸鹽單水合物之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於丙酮中；(b)在周圍溫度下於攪拌下滴加乳酸，其中乳酸係以等莫耳量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起乳酸鹽單水合物鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻。該具體例視情況之步驟包含(e)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之乳酸鹽單水合物鹽；(f)以冷卻丙酮洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
本發明又另一較佳具體例係關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)提供乳酸溶液；(b)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於水中；(c)使懸浮液加熱至適宜溫度如約48℃；(d)添加乳酸溶液以形成溶液；(e)以N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽懸浮液對溶液播種晶；(f)使溶液攪拌一段時間；(g)使溶液加熱至第二適宜溫度；(h)使溶液攪拌一段時間；(i)使溶液冷卻；及(j)使溶液攪拌足以使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽沉澱之時間。較佳之乳酸係以相對於游離鹼約1.1莫耳當量至約1.3莫耳當量之量提供。較好乳酸溶液係在一段時間內如30分鐘內緩慢添加。較好結晶發生在約15℃至約50℃間之溫度下。該具體例視情況之步驟包含(k)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽；(l)以水洗滌該鹽；及(m)使該鹽乾燥。乾燥較好在約50℃之溫度下以真空進行。依較佳具體例，步驟(a)係藉由以水稀釋DL－乳酸，加熱至約90℃歷時約15小時，接著冷卻而達成。
本發明又另一較佳具體例係關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)提供乳酸溶液；(b)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於乙醇與水之1：1混合物中；(c)使懸浮液加熱至適宜溫度，如約60℃；(d)添加乳酸溶液以形成溶液；(e)使溶液冷卻；(f)以N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽對溶液播種晶；(g)使溶液攪拌一段時間；(h)使溶液冷卻；及(i)使溶液攪拌足以使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽沉澱之時間。較好乳酸溶液係在一段時間內如30分鐘內緩慢添加。該具體例視情況之步驟包含(j)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之無水乳酸鹽；(k)以水洗滌該鹽；及(l)使該鹽乾燥。乾燥較好在約45℃之溫度下以真空進行。依較佳具體例，步驟(a)係經由以水稀釋DL－乳酸，加熱至約90℃之溫度歷時約15小時，再經冷卻而達成。
本發明又另一較佳具體例係關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於乙酸乙酯中；(b)在周圍溫度下於攪拌下添加甲烷磺酸，其中甲烷磺酸係以等莫耳量存在，以產生沉澱物；(c)使反應混合物加熱至約40℃至約50℃之溫度歷時約2至約4小時之時間；及(d)使反應混合物冷卻。該具體例視情況之步驟包含(e)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽；(f)以冷卻乙酸乙酯洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。須了解步驟(b)中最初形成黃色粉末；該黃色粉末為含有超過等莫耳量甲烷磺酸之甲烷磺酸鹽之多晶型。結果，該固體之吸濕性極高。然而，於步驟(c)中溫和加熱後，黃色粉末會轉化成含等莫耳量甲烷磺酸之白色結晶固體。該鹽為非吸濕性。重要的是在周圍溫度下添加甲烷磺酸，接著使溫度上升，在高溫度添加甲烷磺酸，使鹽立即沉澱成柔軟及膠狀物質。
本發明又另一較佳具體例係關於製備N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之馬來酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於丙酮中；(b)在45℃下於攪拌下滴加馬來酸，其中馬來酸係以等莫耳量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起馬來酸鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻。該具體例視情況選用之步驟包含(e)單離該沉澱之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之馬來酸鹽；(f)以冷卻之丙酮洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
本發明之特定具體例將參考下列實例加以證明。應了解此等實例主要係藉由說明本發明揭示，不應視同以任何方式限制本發明之範圍。
下列實例中，關於結晶性，"極佳"係指XRPD主峰陡峭且強度超過70計數值之物質，"良好"係指XRPD主峰陡峭且強度在30－70計數值之間之物質，且"不良"係指XRPD主峰寬廣且強度在30計數值以下之物質。另外，"乾燥損失"(LOD)係指在周圍溫度至分解溫度間測定之重量損失。後者係以熱重力曲線對溫度之第一次偏差起點推算。此並非確實起點，因為所有鹽並非以相同速率流失重量。因此，實際之分解溫度可能低於所示之溫度。鹽形成、化學計量及溶劑之存在或不存在係藉由觀察對應鹽形成劑及反應溶劑之1 H－NMR化學位移確定(表中含有一個針對鹽形成劑或溶劑之特性化化學位移)。水含量無法自NMR數據獲取，因為水峰相當寬。游離鹼之質子化程度係藉由苄基(Hbz )質子之化學位移改變而評估。另外，本發明之鹽將以自由流動之粉末(FFP)、黏狀無定型物質(SAM)(其具有傾向於凝結物之膠體狀黏稠性，形成單一球體或黏在反應容器壁上)，或無定型凝膠(AG)沉澱出。最後，"－"代表未進行測量。
實例1
乙酸鹽之製備將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表1中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之乙酸。使混合物在60℃下或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
丙酮中之鹽形成反應產生高度結晶鹽，且N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺與乙酸鹽之比為1：1，確定為化學計量丙酮之溶劑化物SA 。在60℃下於異丙醇及乙酸乙酯中之鹽形成反應產生相同之結晶，非溶劑化之乙酸鹽(A型)。高於105℃所伴隨之重量損失係因為水損失(若鹽為水合物)或因乙酸損失或二者。
實例2
苯甲酸鹽之製備將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表2中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之苯甲酸。使混合物在周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
在僅有乙醇及乙醇與水中之鹽形成反應產生相同之乙醇溶劑化物SA 。質子化鹼：苯甲酸鹽：乙醇之化學計量經NMR測定為1：1：0.5。溶劑損失及分解在10℃/分鐘之加熱速率下相當接近，且乙醇之含量一開始無法測定。最終，其係經由在120℃下維持10分鐘測定。5.2%之LOD相當於每一化學式單元0.5莫耳之乙醇。僅有異丙醇及異丙醇與水產生相同之異丙醇(IPA)溶劑化物SB 。質子化鹼：苯甲酸鹽之化學計量經NMR測定為1：1。溶劑損失及分解在10℃/分鐘之加熱速率下相當接近，且異丙醇含量一開始無法測定。最終，其係經由在120℃下維持10分鐘測定。6.3%之LOD相當於每一化學式單元0.5莫耳之IPA。基於溶劑含量及XRPD圖案，二種溶劑化物SA 及SB 呈現異結構。在丙酮中之鹽形成反應產生苯甲酸鹽，其不含任何溶劑或水，1：1化學計量量之鹽具有極佳結晶度及高的分解溫度(A型)。
實例3
鹽酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表3中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之鹽酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
所有上述五反應均產生相同結晶鹽。該鹽為無水且在高溫下分解。
實例4
半－檸檬酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表4中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之檸檬酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
加熱至60℃(丙酮及乙醇)，以及導入水(異丙醇及水，丙酮及水，60℃下)，獲得不含任何溶劑或水之結晶鹽。在周圍溫度/60℃下丙酮之高LOD值係因為在結晶粉末中含有無定型物質。鹽之化學計量無法在DMSO－d6 中以1 H－NMR測定，因為檸檬酸鹽離子之預期峰與溶劑之鋒一致。然而，13 C－NMR光譜顯示在177.3及171.6 ppm處存在二個13 C＝O訊號。前者係由於質子化羧酸基，後者由於未質子化之羧酸酯。因此，鹽之化學計量為2：1(大部分)或1：1。
實例5
半－富馬酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表5中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之富馬酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
在周圍溫度下於異丙醇及丙酮中之鹽形成反應產生化學計量2：1(質子化鹼：富馬酸鹽)之富馬酸鹽，亦即半－富馬酸鹽。雖然均非溶劑化物，但其具有不良結晶度及低的分解溫度。異丙醇在周圍溫度下之LOD多半與水損失相關(多半為HA 型)。在乙醇、乙醇與水、及異丙醇與水中之鹽形成反應(所有均在周圍溫度下或60℃下)產生化學計量2：1(質子化鹼：富馬酸鹽)之富馬酸鹽，亦即半－富馬酸鹽。在乙醇與水及異丙醇與水(1：0.05)於周圍溫度或60℃下之鹽形成反應產生相同之XRPD光譜(無水A型)。在周圍溫度下以乙醇形成之鹽之光譜雖然類似，但仍呈現出部分小差異，且可能代表類似結構之獨特、半－富馬酸鹽晶型(B型)。
實例6
龍膽酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表6中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之2,5－二羥基苯甲酸(龍膽酸)。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
製備之龍膽酸鹽為高度結晶、無水且在極高溫下分解。鹽之化學計量以NMR測量為1：1。
實例7
單水合物乳酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表7中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之乳酸。使混合物在周圍溫度下攪拌，且當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌。過濾收集固體且以XRPD、TGA及1 H－NMR分析。
在4℃下於異丙醇及丙酮中之鹽形成反應產生化學計量(1：1)DL－乳酸鹽，單水合物。該鹽為結晶，在高於77℃下開始水解，且在高於150℃分解。
實例8
馬來酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表8中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之馬來酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
在60℃下於異丙醇及丙酮中之鹽形成反應產生在高於約180℃時分解之高度結晶、無水固體。馬來酸為與N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺產生1：1鹽之唯一二羧酸。其1 H－NMR光譜在6.01 ppm下呈現共振現象，相當於兩個烯烴質子，且由於一個未經質子化之羧酸因此在10.79 ppm下產生共振。馬來酸亦與高水含量之水形成鹽，水在溫和加熱條件下會損失。在乙醇中(RT至4℃)之鹽形成反應多半產生水合物(HA 型)。
實例9
半－蘋果酸酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表9中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之蘋果酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
在乙醇與水、乙醇與異丙醇中之鹽形成反應產生相同結晶及無水半－蘋果酸鹽。乙醇與水(1：0.05)及乙醇間之LOD差異可能反映二樣品中改變量之無定型物質。在丙酮中之鹽形成反應獲得在高於約95℃時重量持續損失之不同半－蘋果酸鹽。該鹽為丙酮溶劑化物(SA 型)。溶劑損失及分解在熱事件下極為相近。
實例10
半－丙二酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表10中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之丙二酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
所有反應均獲得相同半－丙二酸鹽。結晶度通常良好，但在所有XRPD光譜中可發現無定型鹵基。與此等物質結合之水似乎由於因無定型成份增加之水分吸收。合成期間之周圍條件明顯的會產生較佳品質之鹽。
實例11
甲烷磺酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表11中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之甲烷磺酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
在乙酸乙酯中之鹽形成反應於室溫下攪拌後獲得黃色鹽。該鹽(A型)為結晶，呈現出2－步驟重量損失，且經NMR確認不含溶劑，但呈現出具有一個以上分子之甲烷磺酸鹽。在丙酮中之鹽形成反應在60℃下加熱後獲得單離之白色粉末。其呈現出極佳之結晶度，但可能為一種以上多晶型(A型及B型)之複合物。經NMR確認不含任何溶劑，但呈現出含有一個以上分子之甲烷磺酸鹽。在乙酸乙酯中之另一鹽形成反應(其中之反應在周圍溫度下起始，接著使所得之黃色懸浮液加熱至50℃)獲得單離之新的B型。
實例12
草酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼懸浮於1毫升表12中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之鹽形成劑草酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
雖然在N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之懸浮液中添加草酸後立即沉澱，但草酸鹽不容易單離且在過濾期間明顯的吸水。
實例13
磷酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表13中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之磷酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
在乙醇及異丙醇中之鹽形成反應獲得乙醇及異丙醇之半－溶劑化物(分別為SA 型及SB 型)。在乙醇及水中，以NMR僅偵測到微量乙醇，儘管有大的LOD。該等物質為吸濕性或在溫和加熱及真空條件下會損失水分(以TGA測量之水份損失在10℃/min下於約60℃完成)之水合物(HA 型)。在丙酮及乙酸乙酯中之鹽形成反應產生相同之結晶及無水磷酸鹽(A型)。化學計量多半為1：1。該鹽呈現高的分解溫度。
實例14
丙酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表14中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之丙酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
在乙醇中之鹽形成反應獲得未反應之游離檢(多半為HB 型)。異丙醇產生丙酸鹽之IPA溶劑化物(SA 型)。以NMR為準，IPA含量約0.5。該鹽呈現之重量損失為15%，相當於IPA加上未確認成分之損失。在丙酮及乙酸乙酯中之鹽形成反應產生相同之結晶及非溶劑化物鹽(A型)。在約100℃下開始之6.3至7%重量損失係由於水(若鹽為水合物)、丙酸或分解產物。當重量損失完全後(約140℃)，鹽分解。應指出當物質溶於NMR用之DMSO時，偵測到游離之丙酸及僅微量之丙酸鹽。
實例15
硫酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表15中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之硫酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
在異丙醇中之鹽形成反應獲得單離之白色結晶鹽。其經確認為異丙醇溶劑化物(SA 型)，每化學式單元中含有1.5莫耳IPA。在DMSO中，0.5莫耳之IPA被質子化。在乙酸乙酯中之鹽形成反應獲得單離之黃色吸濕性粉末(A型)。過濾期間，樣品明顯吸收水分，且此效果造成其不良結晶度。
實例16
半琥珀酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表16中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之琥珀酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
單離出四種明顯不同之半－琥珀酸鹽：單水合物(A型)(在周圍溫度之乙醇中)、異丙醇之半－溶劑化物(SA 型)(異丙醇中)、及二種非溶劑化A及B型。A型呈現較高結晶度，高達200℃時有最小的重量損失，及較高之分解溫度。另外，如在60℃下於乙醇及乙醇與水中之證明，其可再現性地合成。
實例17
半－酒石酸鹽之形成將約40至50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升表17中所列之溶劑中。接著於懸浮液中添加化學計量量之酒石酸。使混合物在60℃或周圍溫度下攪拌(當形成澄清溶液時，在4℃下持續攪拌)。過濾收集固體且以XRPD、TGA分析且在某些例中以1 H－NMR分析。
游離鹼與酒石酸之鹽形成反應需要加熱至高溫。單離出在高於200℃下分解之高度結晶無水鹽之半－酒石酸鹽，且標示為A型。在60℃下於異丙醇及水中再度單離出B型，雖然結構與A極為類似，但其XRPD圖案中可看出明顯差異。
實例18
無水乳酸鹽之形成以水(27.2克)稀釋DL－乳酸(4.0克，85%之水溶液，相當於3.4克純的DL－乳酸)，且使溶液加熱至90℃(內溫)歷時15小時。使溶液冷卻至室溫，且用為後續鹽形成步驟中之乳酸溶液。
將N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼(10.0克)置於配置有機械攪拌器之4－頸反應瓶中。添加脫礦物質水(110.5克)，且使懸浮液於30分鐘內加熱至65℃(內溫)。在65℃下於30分鐘內將DL－乳酸溶液添加於該懸浮液中。添加乳酸鹽溶液期間，懸浮液轉化成溶液。以脫礦物質水(9.1克)洗滌添加漏斗，且使溶液在65℃下再攪拌30分鐘。使溶液冷卻至45℃(內溫)並在該溫度下添加晶種(10毫克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺乳酸鹽單水合物)。使懸浮液冷卻至33℃，且於該溫度下再攪拌20小時。使懸浮液再加熱至65℃，於該溫度下攪拌1小時，且於1小時內冷卻至33℃。在33℃下再攪拌3小時後，過濾使產物單離，且以脫礦物質水(2x20克)洗滌濾餅。使濕濾餅在50℃下真空乾燥，獲得無水N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺乳酸鹽之結晶產物。此產物之HPLC及1 H－NMR與單水合物鹽(HA 型)相同，但1 H－NMR光譜中水訊號之積分不同。
除依據上述程序進行鹽形成實驗外，在65℃下過濾產物溶液接著冷卻至45℃，播種晶並結晶。所有情況下均可獲得A型(無水形式)產物。
實例19
無水乳酸鹽之形成以水(13.6克)稀釋DL－乳酸(2.0克，85%水溶液，相當於1.7克純的DL－乳酸)，且使溶液加熱至90℃(內溫)歷時15小時。使溶液冷卻至室溫，且作為後續鹽形成步驟中之乳酸溶液。
將N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼(5.0克)置於配置有機械攪拌器之4－頸反應瓶中。添加脫礦物質水(54.85克)，且使懸浮液於30分鐘內加熱至48℃(內溫)。在48℃下於30分鐘內將DL－乳酸溶液添加於該懸浮液中。添加晶種(含5毫克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺乳酸鹽無水A型之0.25克水之懸浮液)，且在48℃下再持續攪拌2小時。使溫度在30分鐘內上升至65℃(內溫)，且使懸浮液在該溫度下再攪拌2.5小時。接著使溫度在2小時內冷卻至48℃，且在該溫度下持續攪拌22小時。過濾單離產物且以脫礦物質水(2x10克)洗滌濾餅。濕濾餅在50℃下經真空乾燥，獲得無水N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺乳酸鹽(A型)之結晶產物。
實例20
乳酸鹽單水合物轉化成無水乳酸鹽以水(4.1克)稀釋DL－乳酸(0.59克，85%水溶液，相當於0.5克純的DL－乳酸)，且使溶液加熱至90℃(內溫)歷時15小時。使溶液冷卻至室溫，且使用作後續鹽形成步驟中之乳酸溶液。
將10克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺乳酸鹽單水合物置於4－頸反應瓶中。加水(110.9克)，接著添加乳酸溶液。以水(15.65克)洗滌乳酸之添加漏斗。使懸浮液加熱至82℃(內溫)獲得溶液。使溶液在82℃下攪拌15分鐘且熱過濾至另一反應瓶中，獲得澄清溶液。使溫度冷卻至50℃，且添加晶種(含10毫克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺乳酸鹽無水態之0.5克水之懸浮液)。使溫度冷卻至33℃且在該溫度下持續攪拌19小時。形成之懸浮液在45分鐘內再度加熱至65℃(內溫)，在65℃下攪拌1小時且於1小時內冷卻至33℃。在33℃下再攪拌3小時後，過濾單離產物且以水(50克)洗滌濾餅。使產物在50℃下真空乾燥，獲得結晶無水N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺乳酸鹽(A型)。
實例21
無水乳酸鹽之形成以水(54.4克)稀釋DL－乳酸(8.0克，85%水溶液，相當於6.8克純的DL－乳酸)，且使溶液加熱至90℃(內溫)歷時15小時。使溶液冷卻至室溫，且使用作為後續鹽形成步驟中之乳酸溶液。
將N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺(20克)置於1升玻璃反應器中，添加乙醇/水(209.4克之1：1 w/w混合物)。使淡黃色懸浮液在30分鐘內加熱至60℃(內溫)，且在該溫度下於30分鐘內添加乳酸溶液。以水(10克)洗滌添加漏斗。使溶液在2小時內冷卻至38℃，且在38℃下添加晶種(20毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺乳酸鹽，無水態)。在38℃下再攪拌2小時後，使混合物在6小時內冷卻至25℃。在5分鐘內自25℃持續冷卻至10℃，在4小時內自10℃冷卻至5℃，且在1小時內自5℃冷卻至2℃。使懸浮液在2℃下再攪拌2小時，且過濾單離產物。以水(2x30克)洗滌濕濾餅且使產物在45℃下經真空乾燥，獲得結晶無水N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺乳酸鹽(A型)。
實例22
鈉鹽之形成將約50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升甲醇中。接著於懸浮液中添加化學計量量之氫氧化鈉。使混合物在50℃攪拌。形成澄清溶液後，在4℃下持續攪拌。過濾收集固體且以XRPD及TGA分析。單離出N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈉鹽之黃色高吸濕性粉末，其於過濾期間吸收水分。
實例23
鉀鹽之形成將約50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升甲醇中。接著於懸浮液中添加化學計量量之氫氧化鉀。使混合物在50℃下攪拌。形成澄清溶液後，在4℃下持續攪拌。過濾收集固體且以XRPD及TGA分析。單離出N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鉀鹽之黃色高吸濕性粉末，其於過濾期間吸收水分。
實例24
鈣鹽之形成將約50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升甲醇中。接著於懸浮液中添加化學計量量之氫氧化鈉。使混合物在50℃下攪拌。形成澄清溶液後，添加化學計量量之二氯化鈣，使之立即沉澱出黃色固體。過濾收集固體且以XRPD及TGA分析。N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈣鹽之吸濕性小於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈉鹽或鉀鹽，且可輕易的單離。
實例25
鋅鹽之形成將約50毫克之N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於1毫升甲醇中。接著於懸浮液中添加化學計量量之氫氧化鈉。使混合物在50℃下攪拌。形成澄清溶液後，添加化學計量量之硫酸鋅，使之立即沉澱出黃色固體。過濾收集固體且以XRPD及TGA分析。N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鋅鹽之吸濕性小於N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之鈉鹽或鉀鹽，且可輕易的單離。
實例26
鹽酸鹽之形成將3.67克(10毫莫耳)游離鹼單水合物(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及40毫升無水乙醇饋入配置有磁石攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。於攪拌懸浮液中滴加7.5毫升2M HCl(15毫莫耳，50%過量)，獲得澄清溶液。10分鐘內沉澱出白色固體，且於周圍溫度下再持續攪拌2小時。使混合物於冰浴中冷卻約30分鐘，且過濾回收白色固體。以冷卻乙醇(10毫升)洗滌一次且真空乾燥隔夜，獲得3.72克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之氯化物鹽(96.2%)。
應注意使用過量之HCl以改善產率，但等莫耳量亦可獲得大於80%之產率。經由甲基－1H－吲哚－3－基環之質子化形成二－鹽即使在大為過量使用HCl下亦不會發生。與1、1.5及2當量之HCl反應獲得相同之單氯化物鹽產物。另外，NMR數據顯示環周圍之任何質子均未轉移，因為其已在質子化時發生。
實例27
L－酒石酸鹽之形成將3.67克(10毫莫耳)游離鹼單水合物(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及50毫升絕對乙醇饋入配置有磁石攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。使混合物加熱至60℃，且於熱懸浮液中滴加溶於15毫升絕對乙醇中之0.83克(5.5毫莫耳，10%過量)L－酒石酸。最初，形成大的黃色凝聚物，會妨礙適當攪拌，但一段時間後此等會轉化成自由流動且可攪拌之黃色粉末。在60℃下持續攪拌2小時。接著使混合物卻至室溫，且置於冰浴中約30分鐘。過濾回收黃色粉末且以冷的絕對乙醇(10毫升)再洗滌一次。使之真空乾燥隔夜，獲得4.1克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之L－酒石酸鹽(半酒石酸鹽)(96.6%)。
實例28
乳酸鹽單水合物鹽之形成將3.67克(10毫莫耳)游離鹼單水合物(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及75毫升丙酮注入裝置磁石攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。於攪拌之懸浮液中滴加10毫升溶於20毫升丙酮中之含1M乳酸之水(10毫莫耳)，獲得澄清溶液。在周圍溫度下持續攪拌，在約1小時後沉澱出白色固體。使混合物於冰浴中冷卻，且再攪拌1小時。以過濾回收白色固體且以冷丙酮(15毫升)洗滌一次。再經真空乾燥，獲得3.94克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之DL－乳酸鹽單水合物(86.2%)。
實例29
甲烷磺酸鹽之形成將3.67克(10毫莫耳)游離鹼單水合物(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及75毫升乙酸乙酯注入裝置機械攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。於攪拌懸浮液中滴加溶於20毫升乙酸乙酯中之0.65毫升(10毫莫耳)甲烷磺酸，獲得自由流動黃色粉末之可攪拌懸浮液。使混合物加熱至50℃，且保持隔夜，於該期間黃色粉末轉化成為白色固體。使懸浮液冷卻至室溫，且以過濾回收白色固體。使之經冷卻之乙酸乙酯(15毫升)洗滌一次，且真空乾燥隔夜，獲得4.38克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽(98.3%)。
須了解開始形成之黃色粉末為甲烷磺酸鹽之多晶型，其含有超過等莫耳量之甲烷磺酸。因此，該固體之吸濕性極高。當溫和加熱至40℃或50℃且歷時2－4小時後，黃色粉末轉化成含有等莫耳甲烷磺酸之白色結晶固體。該鹽為非吸濕性。其亦提出在周圍溫度下添加甲烷磺酸，隨後使溫度上升。經發現在較高溫下添加可使鹽立即沉澱成軟質或凝膠物質。
實例30
馬來酸鹽之形成將3.67克(10毫莫耳)游離鹼單水合物(N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺)及75毫升丙酮注入裝置機械攪拌器及添加漏斗之250毫升3－頸瓶中。使混合物加熱至45℃，且於熱懸浮液中滴加溶於25毫升丙酮中之1.16克(10毫莫耳)馬來酸。雖然緩慢添加，但鹽以阻礙攪拌之軟質膠質固體沉澱出來。在45℃下持續攪拌隔夜，且於該期間固體轉化成為自由流動之粉末。使混合物冷卻至室溫，且置於冰浴中約30分鐘。以過濾回收白色固體，以冷丙酮(15毫升)洗滌一次，且真空乾燥隔夜，獲得4.21克N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)乙基]胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺之馬來酸鹽(90.5%)。
須了解更好合成用溶劑為2－丙醇。然而，沉澱期間發現除所需型態外，會自2－丙醇單離出低分解溫度(118.9℃)之另一種多晶型之黃色粉末。
雖然本發明已經參考其特定具體例敘述，但應了解可進行許多的改變、改良及變化，但均不脫離本文揭示之本發明之概念。據此，本發明將涵蓋所有該等改變、改良及變化，且均落在附屬請求項之精神及廣泛之範圍中。本文所列之所有專利申請案、專利及其他公告均併入本文中供參考。
實例31
乳酸鹽之形成反應圖A中提供LBH589乳酸鹽之合成流程圖。中間物之命名參考係數提供於下列之命名參考係數中。
反應圖A：LBH589乳酸鹽之合成
LBH589乳酸鹽(6)藥物物質之製造係經由匯聚合成，匯聚點為吲哚－胺Z3a與醛類3之縮合。
吲哚－胺Z3a之合成包含使5－氯－2－戊酮(Z3b)與苯基聯胺(Z3c)在乙醇中及在回流下反應(Fisher吲哚合成之變化)。
產物之單離係經由萃取反應後操作，接著結晶。醛類3之製備係經由4－溴－苯甲醛(1)與丙烯酸甲酯(2)之鈀催化乙烯基化(Heck－型反應，在CH3 CN回流中之Pd(OAc)2 /P(o－Tol)3 /Bu3 N)，且經由稀HCl溶液沉澱。中間物Z3a及3接著縮合成亞胺中間物，其係使用硼氫化鈉在甲醇在低於0℃之下還原(還原性胺化反應)。自稀HCl沉澱單離之產物吲哚－酯4若需要可自甲醇/水再結晶。吲哚酯4經由在水/甲醇中在低於0℃之下與羥基胺及氫氧化鈉反應轉化成粗製LBH589游離鹼5。該粗製LBH589游離鹼5若需要接著可經熱乙醇/水再結晶純化。LBH589游離鹼5在周圍溫度下以85%消旋乳酸水溶液及水處理。播種晶後，使混合物加熱至約65℃，在該溫度下攪拌且緩慢冷卻至45－50℃，過濾所得漿料且以水洗滌並稀釋，獲得LBH589乳酸鹽(6)。
若需要則LBH589乳酸鹽6可在30莫耳%消旋乳酸存在下自水再結晶一次。最後將LBH589乳酸鹽解塊，獲得藥物物質。若需重新製作LBH589乳酸鹽藥物物質6，則在乙醇/水中以氫氧化鈉處理LBH589乳酸鹽，釋出LBH589游離鹼5，接著形成乳酸鹽且如上述般碾碎。
LBH589乳酸鹽之合成中所用之所有起始物質、試劑及溶劑均依據內部規範測試，或依據分析許可購自所建立之供應商。

Claims (22)

  1. 一種製備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之結晶鹽之方法，該方法包括下列步驟：(a)使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺游離鹼溶解或懸浮於溶劑中；及(b)在0℃至60℃範圍之溫度下以鹽形成劑處理N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺游離鹼，其中該鹽形成劑係選自由鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、鈉、鉀、鈣或鋅離子之供給物組成之群組。
  2. 如請求項1之方法，其中該溶劑係選自由乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醇/水混合物、異丙醇/水混合物、丙酮/水混合物、乙腈、四氫呋喃、2-丙醇及其混合物所組成之群組。
  3. 如請求項1之方法，其中步驟(b)之溫度在周圍溫度至60℃之範圍。
  4. 如請求項1之方法，其中該鹽形成劑係選自由鹽酸、乳酸、馬來酸、甲烷磺酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、龍膽酸、蘋果酸、丙二酸、草酸、磷酸、 丙酸、硫酸、琥珀酸、NaOH、KOH、CaCl2 及ZnCl2 所組成之群組。
  5. 如請求項1之方法，其中N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺與鹽形成劑之莫耳比在1：1至1：2之間。
  6. 如請求項1之方法，其中使用等莫耳量之N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺與鹽形成劑。
  7. 如請求項1之方法，其進而包括下列步驟：(c)使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及鹽形成劑之混合物溫度降低。
  8. 如請求項7之方法，其進而包括下列步驟：(d)使鹽單離或使鹽乾燥。
  9. 一種製備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之鹽酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於乙醇中；(b)在周圍溫度下於攪拌下添加鹽酸，其中鹽酸係以過量50莫耳%之量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起鹽酸鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻。
  10. 如請求項9之方法，其進而包括下列步驟：(e)單離該沉澱之N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之鹽酸鹽；(f)以冷卻之乙醇洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
  11. 一種製備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之1-酒石酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺游離鹼懸浮於乙醇中；(b)在60℃下於攪拌下滴加1-酒石酸，其中1-酒石酸係以過量10莫耳%之量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起1-酒石酸鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻。
  12. 如請求項11之方法，其進而包括下列步驟：(e)單離該沉澱之N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之1-酒石酸鹽；(f)以冷卻之乙醇洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
  13. 一種製備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之乳酸鹽單水合物之方法，包括下列步驟：(a)使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺 基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於丙酮中；(b)在周圍溫度下於攪拌下滴加乳酸，其中乳酸係以等莫耳量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起乳酸鹽單水合物沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻。
  14. 如請求項13之方法，其進而包括下列步驟：(e)單離該沉澱之N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之乳酸鹽單水合物；(f)以冷卻之丙酮洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
  15. 一種製備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之無水乳酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)提供乳酸溶液；(b)使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺游離鹼懸浮於水中；(c)使懸浮液加熱至48℃；(d)添加乳酸溶液以形成溶液；(e)以N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之無水乳酸鹽懸浮液對溶液播種晶； (f)使溶液攪拌一段時間；(g)使溶液加熱至65℃；(h)使溶液攪拌一段時間；(i)使溶液冷卻；及(j)使溶液攪拌足以使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之無水乳酸鹽沉澱之時間。
  16. 如請求項15之方法，其進而包括下列步驟：(k)單離該沉澱之N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之無水乳酸鹽；(l)以水洗滌該鹽；及(m)使該鹽乾燥。
  17. 一種製備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之無水乳酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)提供乳酸溶液；(b)使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺游離鹼懸浮於乙醇與水之1：1混合物中；(c)使懸浮液加熱至60℃；(d)添加乳酸溶液以形成溶液；(e)使溶液冷卻；(f)以N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺 基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之無水乳酸鹽對溶液播種晶；(g)使溶液攪拌一段時間；(h)使溶液冷卻；及(i)使溶液攪拌足以使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之無水乳酸鹽沉澱之時間。
  18. 如請求項17之方法，其進而包括下列步驟：(j)單離該沉澱之N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之無水乳酸鹽；(k)以水洗滌該鹽；及(l)使該鹽乾燥。
  19. 一種製備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於乙酸乙酯中；(b)在周圍溫度下於攪拌下添加甲烷磺酸，其中甲烷磺酸係以等莫耳量存在，以產生沉澱物；(c)使反應混合物加熱至40℃至50℃之溫度歷時2至4小時之時間；及(d)使反應混合物冷卻以沉澱出N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲 基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽。
  20. 如請求項19之方法，其進而包括下列步驟：(e)單離該沉澱之N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之甲烷磺酸鹽；(f)以冷卻之乙酸乙酯洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
  21. 一種製備N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之馬來酸鹽之方法，包括下列步驟：(a)使N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺游離鹼單水合物懸浮於丙酮中；(b)在45℃下於攪拌下滴加馬來酸，其中馬來酸係以等莫耳量存在；(c)使反應混合物攪拌足以引起馬來酸鹽沉澱之時間；及(d)使反應混合物冷卻。
  22. 如請求項21之方法，其進而包括下列步驟：(e)單離該沉澱之N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺之馬來酸鹽；(f)以冷卻之丙酮洗滌該鹽；及(g)使該鹽乾燥。
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