JP2009540007A - N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1h−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2e−2−プロペンアミドの塩の製造方法 - Google Patents
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1h−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2e−2−プロペンアミドの塩の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
発明の分野
本発明はN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの塩の製造方法に関する。
本化合物N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド(別名、N−ヒドロキシ−3−(4−{[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−アクリルアミド)は、WO02/22577に記載の通り式
本発明は:(a)適当量の溶媒中にN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を溶解または懸濁し;そして(b)該N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を適当な温度で塩形成剤で処理する工程を含み、ここで、該塩形成剤がヒドロクロライド、ラクテート、マレアート、メシレート、タートレート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、フマレート、ゲンチセート、マレート、マロネート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、スルフェート、スクシネート、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛イオンの供給体から成る群から選択される、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの結晶性塩の製造方法に関する。
ここで使用する“塩”は、有機酸または塩基薬剤と薬学的に許容される無機または有機酸または塩基の反応により製造される化合物を意味する;ここで使用する“塩”は、本発明に従い製造された塩の水和物および溶媒和物を包含する。薬学的に許容される無機または有機酸または塩基の例は、Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich 2002, pp. 334-345のTables 1-8に挙げられている。本願と同時に出願された同時係属の米国特許出願番号xx/xxx,xxx(代理人整理番号50249)は、実際のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの塩を扱う;その同時係属出願の開示を引用により本明細書に包含させる。ここで使用する“多形”は、X線粉末回折パターン、物理化学的および/または薬物動態学的特性、および熱力学的安定性に関して他と異なる、別個の“結晶修飾”または“多形性形態”または“結晶形態”を意味する。本願と同時に出願された同時係属の米国特許出願番号xx/xxx,xxx(代理人整理番号50249)は、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよびその塩の種々の多形性形態を扱う;その同時係属出願の開示を引用により本明細書に包含させる。
酢酸塩の製造
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表1に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の酢酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
安息香酸塩の製造
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表2に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の安息香酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を環境温度で撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
塩酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を、1mlの表3に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の塩酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
ヘミクエン酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を、1mlの表4に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のクエン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
ヘミフマル酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表5に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のフマル酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
ゲンチシン酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を、1mlの表6に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の2,5−ジヒドロキシ安息香酸(ゲンチシン酸)をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
一水和物乳酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を、1mlの表7に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の乳酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を環境温度で撹拌し、透明溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび1H−NMRで分析した。
マレイン酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表8に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のマレイン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
ヘミリンゴ酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表9に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のリンゴ酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
ヘミマロン酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を、1mlの表10に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量マロン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
メシル酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表11に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のメタンスルホン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
シュウ酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を、1mlの表12に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の塩形成剤シュウ酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
リン酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表13に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のリン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
プロピオン酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表14に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のプロピオン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
硫酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表15に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の硫酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
ヘミコハク酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表16に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のコハク酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
ヘミ酒石酸塩の形成
約40〜50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、1mlの表17に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の酒石酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を60℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を4℃で続けた)。固体を濾過により回収し、XRPD、TGAおよび数例で1H−NMRで分析した。
無水乳酸塩の形成
DL−乳酸(4.0g、85%水溶液、純粋DL−乳酸3.4gに相当)を水(27.2g)で希釈し、その溶液を90℃(内部温度)で15時間加熱する。本溶液を室温に冷却し、以下の塩形成工程で乳酸溶液として使用する。
無水乳酸塩の形成
DL−乳酸(2.0g、85%水溶液、純粋DL−乳酸1.7gに対応)を水(13.6g)で希釈し、その溶液を90℃(内部温度)で15時間加熱する。本溶液を室温に冷却し、以下の塩形成工程で乳酸溶液として使用する。
一水和物乳酸塩から無水乳酸塩への変換
DL−乳酸(0.59g、85%水溶液、純粋DL−乳酸0.5gに対応)を水(4.1g)で希釈し、その溶液を90℃(内部温度)で15時間加熱する。本溶液を室温に冷却し、以下の塩形成工程で乳酸溶液として使用する。
無水乳酸塩の形成
DL−乳酸(8.0g、85%水溶液、純粋DL−乳酸6.8gに対応)を水(54.4g)で希釈し、その溶液を90℃(内部温度)で15時間加熱する。本溶液を室温に冷却し、以下の塩形成工程で乳酸溶液として使用する。
ナトリウム塩の形成
約50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を1mlのメタノールに懸濁した。化学量論量の水酸化ナトリウムをその後懸濁液に添加した。本混合物を50℃で撹拌した。透明溶液が形成されたら、撹拌を4℃で続けた。固体を濾過により回収し、XRPDおよびTGAで分析した。N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのナトリウム塩を黄色の非常に吸湿性の粉末として単離し、それは濾過中に水分を吸収した。
カリウム塩の形成
約50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和を1mlのメタノールに懸濁した。化学量論量の水酸化カリウムをその後懸濁液に添加した。本混合物を50℃で撹拌した。透明溶液が形成されたら、撹拌を4℃で続けた。固体を濾過により回収し、XRPDおよびTGAで分析した。N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのカリウム塩を黄色の非常に吸湿性の粉末として単離し、それは濾過中に水分を吸収した。
カルシウム塩の形成
約50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を1mlのメタノールに懸濁した。化学量論量の水酸化ナトリウムをその後懸濁液に添加した。本混合物を50℃で撹拌した。透明溶液が形成されたら、化学量論量の二塩化カルシウムを添加し、直ぐに帯黄色固体沈殿が誘発された。固体を濾過により回収し、XRPDおよびTGAで分析した。N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのカルシウム塩はN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのナトリウムまたはカリウム塩より吸湿性が低く、容易に単離できた。
亜鉛塩の形成
約50mgのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を1mlのメタノールに懸濁した。化学量論量の水酸化ナトリウムをその後懸濁液に添加した。本混合物を50℃で撹拌した。透明溶液が形成されたら、化学量論量の硫酸亜鉛を添加し、直ぐに帯黄色固体沈殿が誘発された。固体を濾過により回収し、XRPDおよびTGAで分析した。N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの亜鉛塩はN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのナトリウムまたはカリウム塩より吸湿性が低く、容易に単離できた。
塩酸塩の形成
3.67g(10mmol)の遊離塩基一水和物(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド)および40mlの無水エタノールを、マグネティック・スターラーおよび添加用漏斗を備えた250ml 3首フラスコに入れた。撹拌しているこの懸濁液に、7.5mlの2M HCl(15mmol、50%過剰)を滴下し、透明溶液をもたらした。白色固体が10分以内に析出し、撹拌を環境でさらに2時間続けた。本混合物を氷浴で約30分間冷却し、白色固体を濾過により回収した。それを1回冷エタノール(10ml)で洗浄し、一晩真空下で乾燥させて、3.72gのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの塩化物を得た(96.2%)。
L−酒石酸塩の形成
3.67g(10mmol)の遊離塩基一水和物(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド)および50mlの無水エタノールを、マグネティック・スターラーおよび添加用漏斗を備えた250ml 3首フラスコに入れた。本混合物を60℃に加熱し、熱懸濁液に15ml 無水エタノールに溶解した0.83g(5.5mmol、10%過剰)のl−酒石酸を滴下した。最初に、大きな黄色の凝集塊がされ、それが適切な撹拌を妨害したが、経時的にこれは自由に誘導し、撹拌できる黄色粉末へと変換した。撹拌を60℃で2時間続けた。本混合物を続いて室温に冷却し、氷浴に約30分間入れた。本黄色粉末を濾過により回収し、1回冷無水エタノール(10ml)で洗浄した。それを一晩真空下で乾燥させ、4.1gのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのl−酒石酸(ヘミ酒石酸)塩を得た(96.6%)。
乳酸一水和物塩の形成
3.67g(10mmol)の遊離塩基一水和物(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド)および75mlのアセトンを、マグネティック・スターラーおよび添加用漏斗を備えた250ml 3首フラスコに入れた。この撹拌している懸濁液に、20ml アセトンに溶解した10mlの1M 乳酸水溶液(10mmol)を滴下し、透明溶液を得た。撹拌を環境で続け、約1時間後白色固体が析出した。本混合物を氷浴で冷却し、さらに1時間撹拌した。本白色固体を濾過により回収し、1回冷アセトン(15ml)で洗浄した。それを続いて真空下で乾燥させて、3.94gのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの乳酸一水和物塩を得た(86.2%)。
メシル酸塩の形成
3.67g(10mmol)遊離塩基一水和物(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド)および75mlの酢酸エチルを、メカニカル・スターラーおよび添加用漏斗を備えた250ml 3首フラスコに入れた。この撹拌している懸濁液に、20mlの酢酸エチルに溶解した0.65ml(10mmol)のメタンスルホン酸を滴下し、自由に流動する黄色粉末の撹拌可能な懸濁液を得た。本混合物を50℃に加熱し、そこに一晩維持し、その間に黄色粉末が白色固体に変わった。本懸濁液を室温に冷却し、白色固体を濾過により回収した。それを1回冷酢酸エチル(15ml)で洗浄し、一晩真空下で乾燥させて、4.38gのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのメシル酸塩を得た(98.3%)。
マレイン酸塩の形成
3.67g(10mmol)の遊離塩基一水和物(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド)および75mlのアセトンを、メカニカル・スターラーおよび添加用漏斗を備えた250ml 3首フラスコに入れた。本混合物を45℃に加熱し、この懸濁液に、25ml アセトンに溶解した1.16g(10mmol)のマレイン酸を滴下した。添加はゆっくりであったが、本塩は、撹拌を妨げる柔らかいガム状固体として析出した。撹拌を一晩、45℃で続け、その間に固体は白色の自由に流動する粉末に変わった。本混合物を室温に冷却し、氷浴に約30分間入れた。本白色固体を濾過により回収し、1回冷アセトン(15ml)で洗浄し、一晩、真空下で乾燥させて、4.21gのN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのマレイン酸塩を得た(90.5%)。
乳酸塩の形成
LBH589ラクテートの合成のフローダイアグラムを図Aに提供する。中間体の命名法参照インデックスを以下の命名法参照インデックスに提供する:
インドール−アミンZ3aの合成は、5−クロロ−2−ペンタノン(Z3b)とフェニルヒドラジン(Z3c)のエタノール中、還流での反応を含む(Fischerインドール合成の変形)。
LBH589ラクテートの合成に使用する全ての出発物質、試薬および溶媒は社内仕様書に従い試験し、または分析証明書に対して確立された供給社から購入する。
Claims (23)
- (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を適当量の溶媒に溶解または懸濁し;および
(b)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を適当な温度で塩形成剤で処理する工程を含み、
ここで、該塩形成剤が、ヒドロクロライド、ラクテート、マレアート、メシレート、タートレート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、フマレート、ゲンチセート、マレート、マロネート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、スルフェート、スクシネート、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛イオンの供給体から成る群から選択される
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの結晶性塩の製造方法。 - 該溶媒がエタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、エタノール/水混合物、イソプロピルアルコール/水混合物、アセトン/水混合物、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、2−プロパノールおよびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)における該温度が環境温度〜約60℃の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 該塩形成剤が塩酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、コハク酸、NaOH、KOH、CaCl2、およびZnCl2から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド対塩形成剤のモル比が約1:1〜約1:2の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 等モル量のN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドおよび塩形成剤を使用する、請求項1に記載の方法。
- さらに:
(c)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドと塩形成剤の混合物の温度を低下させる工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - さらに:
(d)本塩を単離する工程を含む、
請求項1に記載の方法。 - さらに:
(e)該塩を乾燥させる工程を含む、
請求項1に記載の方法。 - (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物をエタノールに懸濁し;
(b)塩酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該塩酸が50%モル過剰量で存在し;
(c)反応混合物を、塩酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し;そして
(d)該反応混合物を冷却する工程を含む、
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの塩酸塩の製造方法。 - さらに:
(e)該沈殿したN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの塩酸塩を単離し;
(f)該塩を冷エタノールで洗浄し;そして
(g)該塩を乾燥させる工程を含む、
請求項10に記載の方法。 - (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基をエタノールに懸濁し;
(b)l−酒石酸を撹拌しながら60℃で滴下し、ここで、該l−酒石酸が10%モル過剰量で存在し;
(c)反応混合物を、l−酒石酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し;そして
(d)該反応混合物を冷却する工程を含む、
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのl−酒石酸塩の製造方法。 - さらに:
(e)該沈殿したN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのl−酒石酸塩を単離し;
(f)該塩を冷エタノールで洗浄し;そして
(g)該塩を乾燥させる工程を含む、
請求項12に記載の方法。 - (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物をアセトンに懸濁し;
(b)乳酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該乳酸は等モル量で存在し;
(c)該反応混合物を、乳酸一水和物塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し;および
(d)該反応混合物を冷却する工程を含む、
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの乳酸一水和物塩の製造方法。 - さらに:
(e)該沈殿したN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの乳酸一水和物塩を単離し;
(f)該塩を冷アセトンで洗浄し;そして
(g)該塩を乾燥させる工程を含む、
請求項14に記載の方法。 - (a)乳酸溶液を提供し;
(b)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基を水に懸濁し;
(c)該懸濁液を適当な温度に加熱し;
(d)乳酸溶液を添加して溶液を形成させ;
(e)該溶液にN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの無水乳酸塩の懸濁液を種晶添加し;
(f)該溶液を一定時間撹拌し;
(g)該溶液を第二の適当な温度に加熱し;
(h)該溶液を一定時間撹拌し;
(i)該溶液を冷却し;そして
(j)該溶液をN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの無水乳酸塩を沈殿させるのに十分な時間撹拌する工程を含む、
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの無水乳酸塩の製造方法。 - さらに:
(k)該沈殿したN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの無水乳酸塩を単離し;
(l)該塩を水で洗浄し;そして
(m)該塩を乾燥させる工程を含む、
請求項16に記載の方法。 - (a)乳酸溶液を提供し;
(b)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基をエタノールと水の1:1混合物に懸濁し;
(c)該懸濁液を適当な温度に加熱し;
(d)乳酸溶液を添加して溶液を形成させ;
(e)該溶液を冷却し;
(f)該溶液にN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの無水乳酸塩を種晶添加し;
(g)該溶液を一定時間撹拌し;
(h)該溶液を冷却し;そして
(i)該溶液をN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの無水乳酸塩を沈殿させるのに十分な時間撹拌する工程を含む、
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの無水乳酸塩の製造方法。 - さらに:
(j)該沈殿したN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドの無水乳酸塩を単離し;
(k)該塩を水で洗浄し;そして
(l)該塩を乾燥させる、工程を含む、
請求項18に記載の方法。 - (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物を酢酸エチルに懸濁し;
(b)メタンスルホン酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該メタンスルホン酸は等モル量で存在し、沈殿を形成させ;
(c)反応混合物を約40℃〜約50℃の範囲の温度に約2〜4時間の範囲の時間加熱し;そして
(d)該反応混合物を冷却してN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのメシル酸塩を沈殿させる
工程を含む、N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのメシル酸塩の製造方法。 - さらに:
(e)該沈殿したN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのメシル酸塩を単離し;
(f)該塩を冷酢酸エチルで洗浄し;そして
(g)該塩を乾燥させる工程を含む、
請求項20に記載の方法。 - (a)N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミド遊離塩基一水和物をアセトンに懸濁し;
(b)マレイン酸を撹拌しながら45℃で滴下し、ここで、該マレイン酸は等モル量で存在し;
(c)該反応混合物を、マレイン酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し;
(d)該反応混合物を冷却する工程を含む、
N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのマレイン酸塩の製造方法。 - さらに:
(e)該沈殿したN−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドのマレイン酸塩を単離し;
(f)該塩を冷アセトンで洗浄し;そして
(g)該塩を乾燥させる工程を含む、
請求項22に記載の方法。
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Cited By (1)
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JP2016539133A (ja) * | 2013-12-02 | 2016-12-15 | スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド | 1−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]−5−メトキシ−3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1h−インドールジメシラート一水和物の大規模合成法 |
Families Citing this family (9)
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US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
US20230416255A1 (en) * | 2022-06-27 | 2023-12-28 | Abion Inc. | Mesylate salts of triazolopyrazine derivatives |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002022577A2 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-21 | Novartis Ag | Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors |
JP2005501856A (ja) * | 2001-08-14 | 2005-01-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | β3アドレナリン作動性アゴニスト |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH342565A (de) | 1954-04-14 | 1959-11-30 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern endocyclisch substituierter Carbinole oder ihren nicht quaternären Salzen |
GB891413A (en) | 1958-10-06 | 1962-03-14 | Smith Kline French Lab | Tris-(dialkylaminoalkyl) phosphates and a method for their preparation |
GB8600397D0 (en) | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CA2461373A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-05-15 | Novartis Ag | Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination |
US20040224952A1 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-11 | Cowart Marlon D. | Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands |
CA2562627A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-10 | Santiago Ini | Preparation of tegaserod and tegaserod maleate |
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Patent Citations (3)
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WO2002022577A2 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-21 | Novartis Ag | Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors |
JP2004509105A (ja) * | 2000-09-01 | 2004-03-25 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | デアセチラーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体 |
JP2005501856A (ja) * | 2001-08-14 | 2005-01-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | β3アドレナリン作動性アゴニスト |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016539133A (ja) * | 2013-12-02 | 2016-12-15 | スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド | 1−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]−5−メトキシ−3−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−1h−インドールジメシラート一水和物の大規模合成法 |
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