JP2009540007A - Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの塩の製造方法 - Google Patents

Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの塩の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2009540007A
JP2009540007A JP2009515574A JP2009515574A JP2009540007A JP 2009540007 A JP2009540007 A JP 2009540007A JP 2009515574 A JP2009515574 A JP 2009515574A JP 2009515574 A JP2009515574 A JP 2009515574A JP 2009540007 A JP2009540007 A JP 2009540007A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
salt
ethyl
hydroxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009515574A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009540007A5 (ja
Inventor
ジョギンダー・エス・バジワ
デイビッド・ジョン・パーカー
ジョエル・スレイド
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38832680&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2009540007(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2009540007A publication Critical patent/JP2009540007A/ja
Publication of JP2009540007A5 publication Critical patent/JP2009540007A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩が種々の方法により製造される。

Description

背景技術
発明の分野
本発明はＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩の製造方法に関する。
関連背景技術
本化合物Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(別名、Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−{[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ]−メチル}−フェニル)−アクリルアミド)は、ＷＯ０２／２２５７７に記載の通り式
を有する。価値ある薬理学的特性が、この化合物にあるとされている；それ故に、それは、例えば、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害に応答する疾患の治療において有用なヒストンデアセチラーゼ阻害剤として使用できる。ＷＯ０２／２２５７７は、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの具体的塩または塩水和物もしくは溶媒和物を何等開示していない。
発明の要約
本発明は：(ａ)適当量の溶媒中にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を溶解または懸濁し；そして(ｂ)該Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を適当な温度で塩形成剤で処理する工程を含み、ここで、該塩形成剤がヒドロクロライド、ラクテート、マレアート、メシレート、タートレート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、フマレート、ゲンチセート、マレート、マロネート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、スルフェート、スクシネート、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛イオンの供給体から成る群から選択される、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの結晶性塩の製造方法に関する。
本発明は、さらに：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をエタノールに懸濁し；(ｂ)塩酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該塩酸が５０％モル過剰量で存在し；(ｃ)該反応混合物を、塩酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却し；そして所望により(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩酸塩を単離し；(ｆ)該塩を冷エタノールで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩酸塩の製造方法に関する。
本発明は、さらに：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をエタノールに懸濁し；(ｂ)ｌ−酒石酸を撹拌しながら６０℃で滴下し、ここで、該ｌ−酒石酸が１０％モル過剰量で存在し；(ｃ)該反応混合物を、ｌ−酒石酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却し；そして所望により(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのｌ−酒石酸塩を単離し；(ｆ)該塩を冷エタノールで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのｌ−酒石酸塩の製造方法に関する。
本発明は、さらに：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をアセトンに懸濁し；(ｂ)乳酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該乳酸は等モル量で存在し；(ｃ)該反応混合物を、乳酸一水和物塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却し；そして所望により(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの乳酸一水和物塩を単離し；(ｆ)該塩を冷アセトンで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの乳酸一水和物塩の製造方法に関する。
本発明は、さらに：(ａ)乳酸溶液を提供し；(ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を水に懸濁させ；(ｃ)該懸濁液を適当な温度に加熱し；(ｄ)乳酸溶液を添加して溶液を形成させ；(ｅ)該溶液にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩の懸濁液を種晶添加し；(ｆ)該溶液を一定時間撹拌し；(ｇ)該溶液を第二の適当な温度に加熱し；(ｈ)該溶液を一定時間撹拌し；(ｉ)該溶液を冷却し；そして(ｊ)該溶液をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を沈殿させるのに十分な時間撹拌し；そして所望により(ｋ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を単離し；(ｌ)該塩を水で洗浄し；そして(ｍ)該塩を乾燥させる工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩の製造方法に関する。
本発明は、さらに：(ａ)乳酸溶液を提供し；(ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基をエタノールと水の１：１混合物に懸濁し；(ｃ)該懸濁液を適当な温度に加熱し；(ｄ)乳酸溶液を添加して溶液を形成させ；(ｅ)該溶液を冷却し；(ｆ)該溶液にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を種晶添加し；(ｇ)該溶液を一定時間撹拌し；(ｈ)該溶液を冷却し；そして(ｉ)該溶液をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を沈殿させるのに十分な時間撹拌し；そして所望により(ｊ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を単離し；(ｋ)該塩を水で洗浄し；そして(ｌ)該塩を乾燥させる工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩の製造方法に関する。
本発明は、さらに：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を酢酸エチルに懸濁し；(ｂ)メタンスルホン酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該メタンスルホン酸は等モル量で存在し、沈殿を形成させ；(ｃ)反応混合物を約４０℃〜約５０℃の範囲の温度に約２〜４時間の範囲の時間加熱し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却しで該メシル酸塩を沈殿させ；そして所望により(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩を単離し；(ｆ)該塩を冷酢酸エチルで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩の製造方法に関する。
本発明は、さらに：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をアセトンに懸濁し；(ｂ)マレイン酸を撹拌しながら４５℃で滴下し、ここで、該マレイン酸は等モル量で存在し；(ｃ)該反応混合物を、マレイン酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却し；そして所望により(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩を単離し；(ｆ)該塩を冷アセトンで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩の製造方法に関する。
発明の詳細な記載
ここで使用する“塩”は、有機酸または塩基薬剤と薬学的に許容される無機または有機酸または塩基の反応により製造される化合物を意味する；ここで使用する“塩”は、本発明に従い製造された塩の水和物および溶媒和物を包含する。薬学的に許容される無機または有機酸または塩基の例は、Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich 2002, pp. 334-345のTables 1-8に挙げられている。本願と同時に出願された同時係属の米国特許出願番号xx/xxx,xxx(代理人整理番号５０２４９)は、実際のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩を扱う；その同時係属出願の開示を引用により本明細書に包含させる。ここで使用する“多形”は、Ｘ線粉末回折パターン、物理化学的および／または薬物動態学的特性、および熱力学的安定性に関して他と異なる、別個の“結晶修飾”または“多形性形態”または“結晶形態”を意味する。本願と同時に出願された同時係属の米国特許出願番号xx/xxx,xxx(代理人整理番号５０２４９)は、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその塩の種々の多形性形態を扱う；その同時係属出願の開示を引用により本明細書に包含させる。
本発明の第一の態様は、(ａ)適当量の溶媒中にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を溶解または懸濁し；そして(ｂ)該Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を適当な温度で塩形成剤で処理する工程を含み、ここで、該塩形成剤はヒドロクロライド、ラクテート、マレアート、メシレート、タートレート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、フマレート、ゲンチセート、マレート、マロネート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、スルフェート、スクシネート、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛イオンの供給体から成る群から選択される、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの結晶性塩の製造方法に関する。
本発明の方法の第一工程において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を適当量の溶媒に適当な温度で溶解または懸濁する。本発明において使用するのに適するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基は、任意の水和物、溶媒和物または多形性形態を取り得る。本発明の好ましい態様において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物形態ＨＡを用いる。
本発明において使用するのに適する溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、エタノール／水混合物、イソプロピルアルコール／水混合物、アセトン／水混合物、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−プロパノールおよびこれらの混合物を含み、これに限定されない。
本発明の方法の第二工程において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を、適当な温度で、ヒドロクロライド、ラクテート、マレアート、メシレート、タートレート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、フマレート、ゲンチセート、マレート、マロネート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、スルフェート、スクシネート、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛イオンの供給体から選択される適当な塩形成剤で処理する。適当な温度は、典型的に約０℃〜約６０℃、より好ましくはおおよそ環境温度から約６０℃である。可能性のある塩形成剤のほとんどが環境温度で塩を形成できる；シトレート、タートレートおよびプロピオネートの供給体は塩形成のために高温を必要とする。
ヒドロクロライド、ラクテート、マレアート、メシレート、タートレート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、フマレート、ゲンチセート、マレート、マロネート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、スルフェート、スクシネート、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛イオンの適当な供給体は、対応する酸、すなわち、塩酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、コハク酸、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＣｌ２、およびＺｎＣｌ２を含む。適当な供給体は、上記のもの、ならびに上記のものの種々に置換された対応物を含む。当業者は、適当な供給体が本発明の方法において使用する塩形成剤であることを容易に認識する。
典型的に、塩形成剤は、使用するＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの量と比較して等モル量で提供する。本発明の他の態様において、塩形成剤を過剰に、すなわち、約１：１〜約１：２のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド対塩形成剤のモル比で提供できる。
本発明の方法の所望の工程において、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと塩形成剤の混合物の温度を低下させ、塩を濾過またはいくつかの他の適当な手段により単離し、そして単離した塩を乾燥させて、残存溶媒を除去する。例えば、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと塩形成剤の混合物が透明溶液を提供するとき、沈殿を形成させるために、約４℃まで温度を低下させることが有用であることが判明している。
本発明の方法のパラメータの変化が、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩の種々の多形性形態の達成をもたらすことを注意することは重要である。これは以下の実施例および同時係属の米国特許出願番号xx/xxx,xxx(代理人整理番号５０２５１)において明確にしている。
本発明の好ましい態様は、：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をエタノールに懸濁し；(ｂ)塩酸を撹拌しながら環境温度で滴下、ここで、該塩酸は５０％モル過剰量で存在し；(ｃ)反応混合物を、塩酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却する工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩酸塩の製造方法に関する。本発明のこの態様の所望の工程は、(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩酸塩を単離し；(ｆ)該塩を冷エタノールで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させることを含む。
本発明の他の好ましい態様は：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をエタノールに懸濁し；(ｂ)ｌ−酒石酸を撹拌しながら６０℃で滴下し、ここで、該ｌ−酒石酸は１０％モル過剰量で存在し；(ｃ)反応混合物を、ｌ−酒石酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却する工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのｌ−酒石酸塩の製造方法に関する。この態様の所望の工程は、(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのｌ−酒石酸塩；(ｆ)該塩を冷エタノールで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させることを含む。
本発明のさらに他の好ましい態様は：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をアセトンに懸濁し；(ｂ)乳酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該乳酸は等モル量で存在し；(ｃ)該反応混合物を、乳酸一水和物塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却する工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの乳酸一水和物塩の製造方法に関する。この態様の所望の工程は、(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの乳酸一水和物塩を単離し；(ｆ)該塩を冷アセトンで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させる。
本発明のさらに他の好ましい態様は：(ａ)乳酸溶液を提供し；(ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を水に懸濁し；(ｃ)該懸濁液を約４８℃のような適当な温度に加熱し；(ｄ)乳酸溶液を添加して溶液を形成させ；(ｅ)該溶液にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩の懸濁液を種晶添加し；(ｆ)該溶液を一定時間撹拌し；(ｇ)該溶液を第二の適当な温度に加熱し；(ｈ)該溶液を一定時間撹拌し；(ｉ)該溶液を冷却し；そして(ｊ)該溶液をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を沈殿させるのに十分な時間撹拌する工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩の製造方法に関する。好ましくは乳酸を、遊離塩基に対して約１.１モル当量〜約１.３モル当量の量で提供する。好ましくは、乳酸溶液を、３０分間にわたるような一定時間にわたりゆっくり添加する。好ましくは結晶化を約１５℃〜約５０℃の範囲の温度で行う。この態様の所望の工程は、(ｋ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を単離し；(ｌ)該塩を水で洗浄し；そして(ｍ)該塩を乾燥させることを含む。乾燥は好ましくは真空で約５０℃の温度で行う。好ましい態様において、工程(ａ)をＤＬ−乳酸を水で希釈し、約１５時間の時間にわたり約９０℃に加熱し、その後冷却することにより達成する。
本発明のさらに他の好ましい態様は：(ａ)乳酸溶液を提供し；(ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基をエタノールと水の１：１混合物に懸濁し；(ｃ)該懸濁液を約６０℃のような適当な温度に加熱し；(ｄ)乳酸溶液を添加して溶液を形成させ；(ｅ)該溶液を冷却し；(ｆ)該溶液にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を種晶添加し；(ｇ)該溶液を一定時間撹拌し；(ｈ)該溶液を冷却し；そして(ｉ)該溶液をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を沈殿させるのに十分な時間撹拌する工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩の別の製造方法に関する。好ましくは、乳酸溶液を３０分間にわたるような一定時間にわたりゆっくり添加する。この態様の所望の工程は、(ｊ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を単離し；(ｋ)該塩を水で洗浄し；そして(ｌ)該塩を乾燥させることを含む。乾燥は好ましくは真空で約４５℃の温度で行う。好ましい態様において、工程(ａ)を、ＤＬ−乳酸を水で希釈し、約１５時間の時間にわたり約９０℃に加熱し、その後冷却することにより達成する。
本発明のさらに他の好ましい態様は：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を酢酸エチルに懸濁し；(ｂ)メタンスルホン酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該メタンスルホン酸は等モル量で存在し、沈殿を形成させ；(ｃ)反応混合物を約４０℃〜約５０℃の範囲の温度に約２〜４時間の範囲の時間加熱し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却する工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩の製造方法に関する。この態様の所望の工程は、(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩を単離し；(ｆ)該塩を冷酢酸エチルで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させることを含む。黄色粉末が工程(ｂ)において最初に形成されることは注意すべきである；該黄色粉末は、等モル量を超えるメタンスルホン酸を含むメシル酸塩の多形である。その結果、この固体は、非常に高度に吸湿性である。しかしながら、工程(ｃ)における穏やかな加熱により、該黄色粉末は、等モル量のメタンスルホン酸を含む白色結晶性固体に変わる。この塩は非吸湿性である。メタンスルホン酸を環境温度で添加し、その後温度に加熱することは重要である；メタンスルホン酸の高温での添加は、塩の柔らかくそしてガム状物質としての即時の沈殿をもたらす。
本発明のさらに他の好ましい態様は：(ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をアセトンに懸濁し；(ｂ)マレイン酸を撹拌しながら４５℃で滴下し、ここで、該マレイン酸は等モル量で存在し；(ｃ)該反応混合物を、マレイン酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして(ｄ)該反応混合物を冷却する工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩の製造方法に関する。この態様の所望の工程は、(ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩を単離し；(ｆ)該塩を冷アセトンで洗浄し；そして(ｇ)該塩を乾燥させることを含む。
本発明の具体的態様をここで以下の実施例を参照して証明する。これらの実施例は単に本発明の説明のために開示し、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものと取ってはならないことは理解すべきである。
以下の実施例において、結晶化度について、“優秀”は、鋭く、そして７０カウントを超える強度を有するＸＲＰＤ主ピークを有する物質を意味する；“良好”は、鋭く、そして３０−７０カウント内の強度を有するＸＲＰＤ主ピークを有する物質を意味する；および“劣等”は、幅広であり、そして３０カウント未満の強度を有するＸＲＰＤ主ピークを有する物質を意味する。加えて、“乾燥減量”(ＬＯＤ)は、環境温度と分解温度の間で測定される重量損失を意味する。後者は、熱重量曲線対温度の最初の逸脱の開始により近似される。これは、重量損失が全塩で同じ速度で起こらないため、真の開始ではない。それ故に、実際の分解温度は記載のものより低いであろう。塩形成、化学量論、および溶媒の不存在および存在を、対応する塩形成剤および反応溶媒の１Ｈ−ＮＭＲ化学シフトの観察により確認する(表は塩形成剤または溶媒の一つの特徴的化学シフトを含む)。水含有量は、水ピークが広かったためＮＭＲデータから抜いていない。遊離塩基のプロトン化の程度を、ベンジル型(Ｈｂｚ)プロトンの化学シフトにおいける変化により評価する。さらに、本発明の塩は、自由に流動する粉末(ＦＦＰ)、粘性無晶性物質(ＳＡＭ)(これは凝集して、一つの球状塊を形成するか反応容器の壁に粘着する傾向のあるガム状粘稠度を有した)または無晶性ゲル(ＡＧ)として析出した。最後に、“−”は測定を行わなかったことを意味する。
実施例１
酢酸塩の製造
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表１に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の酢酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
アセトン中の塩形成反応は、非常に結晶性の塩を生じ、１：１のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド対アセテート比で、化学量論アセトン溶媒和物ＳＡとして同定された。イソプロピルアルコールおよび酢酸エチル中の６０℃での塩形成反応は同じ結晶性の、溶媒和されていない酢酸塩(形態Ａ)を生じた。１０５℃以上での付随する重量損失は水の損失(塩が水和物ならば)または酢酸の損失もしくは両方のいずれかによる。
実施例２
安息香酸塩の製造
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表２に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の安息香酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を環境温度で撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
エタノール単独および水と一緒の中での塩形成反応は、同じエタノール溶媒和物ＳＡを生じた。化学量論のプロトン化塩基：ベンゾエート：エタノールはＮＭＲにより１：１：０.５である。溶媒損失および分解は１０℃／分の加熱速度での密集した事象(closely spaced event)であり、そしてエタノール含有量は最初測定できなかった。最終的に、それは１２０℃で１０分間保持することにより測定した。５.２％のＬＯＤは、式単位あたり０.５モルのエタノールに相当する。イソプロピルアルコール単独および水と一緒の中で同じイソプロパノール(ＩＰＡ)溶媒和物ＳＢを生じた。化学量論のプロトン化塩基：ベンゾエートはＮＭＲで１：１である。溶媒損失および分解は１０℃／分の加熱速度で密集しており、イソプロパノール含有量は最初測定できなかった。最終的に、それは１２０℃で１０分間保持することにより測定した。６.３％ＬＯＤは、式単位あたり０.５モルのＩＰＡに相当する。溶媒含有量およびＸＲＰＤパターンに基づき、２種の溶媒和物ＳＡおよびＳＢは異性体構造(isostructural)である。アセトン中の塩形成反応は、何等溶媒または水を含まず、優秀結晶化度および高分解温度の１：１化学量論塩の安息香酸塩を生じた(形態Ａ)。
実施例３
塩酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を、１mlの表３に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の塩酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
上記５種の反応すべて同じ結晶性塩を生じた。本塩は無水であり、高温で分解した。
実施例４
ヘミクエン酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を、１mlの表４に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のクエン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
６０℃への加熱(アセトンおよびエタノール)、ならびに水の導入(６０℃でイソプロピルアルコールと水、アセトンと水)により、溶媒または水を何等含まない非常に結晶性の塩を生じた。環境／６０℃でのアセトンについての高ＬＯＤ値は、結晶性粉末内の無晶性物質の存在による。化学量論の塩は、シトレートイオンについての予測されるピークが溶媒のものと同時であるため、ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ−ＮＭＲでは測定できなかった。しかしながら、１３Ｃ−ＮＭＲ分光学は１７７.３および１７１.６ppmで２個の１３Ｃ＝Ｏシグナルを示した。前者はプロトン化カルボン酸基および後者は非プロトン化カルボキシレートによる。それ故に、塩化学量論は２：１(最もありそう)または１：１のいずれかである。
実施例５
ヘミフマル酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表５に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のフマル酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
イソプロピルアルコールおよびアセトン中の環境温度での塩形成反応は、化学量論２：１(プロトン化塩基：フマレート)のフマル酸塩、すなわち、ヘミフマル酸塩を生じた。これらのいずれも溶媒和物ではないが、それらは劣等結晶化度および低分解温度を有した。イソプロピルアルコールの環境温度でのＬＯＤは、水の損失と関連している可能性が最もある(最もありそうにはＨＡ形態)。エタノール、エタノールと水、およびイソプロピルアルコールと水中の、全て環境温度または６０℃での塩形成反応は、化学量論２：１(プロトン化塩基：フマレート)のフマル酸塩、すなわち、ヘミフマル酸塩を生じた。エタノールおよび水およびイソプロピルアルコールおよび水(１：０.０５)中の、環境または６０℃での塩形成反応は、同一ＸＲＰＤスペクトルを生じた(無水形態Ａ)。エタノールにより環境温度で形成された塩のスペクトルは、似ているにもかかわらず、いくつかの小さな差を示し、それは、類似構造の、独特なヘミフマレート多形(形態Ｂ)を示し得る。
実施例６
ゲンチシン酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を、１mlの表６に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の２,５−ジヒドロキシ安息香酸(ゲンチシン酸)をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
製造したゲンチシン酸塩は非常に結晶性で、無水であり、非常に高温で分解した。化学量論の塩はＮＭＲで１：１である。
実施例７
一水和物乳酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を、１mlの表７に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の乳酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を環境温度で撹拌し、透明溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
イソプロピルアルコールおよびアセトン中、４℃での塩形成反応は、化学量論(１：１)乳酸塩、一水和物を生じた。本塩は結晶性であり、７７℃を超えて脱水し始め、１５０℃を超えて分解した。
実施例８
マレイン酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表８に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のマレイン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
イソプロピルアルコールおよびアセトン中、６０℃での塩形成反応は、〜１８０℃以上で分解する非常に結晶性の、無水固体を生じた。マレイン酸は、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと１：１塩を形成した唯一のジカルボン酸であった。その１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２個のオレフィンプロトンに対応する６.０１ppmでの共鳴、および１個の非プロトン化カルボン酸による１０.７９ppmの共鳴を示す。マレイン酸はまた高水含有量の塩も形成し、その水は穏やかな加熱条件下で無くなる。エタノール中での塩形成反応(ＲＴ〜４℃)が水和物を形成しそうである(形態ＨＡ)。
実施例９
ヘミリンゴ酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表９に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のリンゴ酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
エタノールおよび水、エタノールおよびイソプロピルアルコール中の塩形成反応は同じ結晶性および無水のヘミリンゴ酸塩を生じた。エタノールおよび水(１：０.０５)およびエタノールの間のＬＯＤの差異は、２個のサンプル中の無晶性物質の異なる量を反映し得る。アセトン中の塩形成反応は、〜９５℃以上で連続的に重量を失う異なるヘミリンゴ酸塩を提供した。この塩はアセトン溶媒和物(形態ＳＡ)である。溶媒損失および分解は、密集した熱事象である。
実施例１０
ヘミマロン酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を、１mlの表１０に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量マロン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
全反応は同じヘミマロン酸塩を提供した。結晶化度は通常良好であるが、無晶性ハローが全てのＸＲＰＤスペクトルで見られた。これらの物質と結合している水は、恐らく無晶性要素による増加した水分吸着によるものである。合成中の環境条件が、良質の塩を生じる。
実施例１１
メシル酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表１１に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のメタンスルホン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
酢酸エチル中の塩形成反応は、室温での撹拌により黄色塩を生じた。本塩(形態Ａ)は結晶性であり、２段階重量損失を示し、ＮＭＲによると、何等溶媒を含まないが、１分子を超えるメタンスルホネート(メシレート)を有するように見える。アセトン中の塩形成反応は、６０℃で加熱後白色粉末の単離を提供した。それは優秀結晶化度を示したが、１種を超える多形性形態(形態ＡおよびＢ)の混合物であり得る。ＮＭＲによると、それは何等溶媒を含まないが、１分子を超えるメタンスルホネートを含むように見える。反応を環境温度で開始し、次いで得られた帯黄色粉末懸濁液を５０℃に加熱する、酢酸エチル中の他の塩形成反応は、図５に示す新規形態Ｂの単離を提供する。
実施例１２
シュウ酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を、１mlの表１２に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の塩形成剤シュウ酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
シュウ酸塩は、シュウ酸のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの懸濁液への添加により直ぐに沈殿したが、単離が困難であり、濾過中に水を吸収するように見えた。
実施例１３
リン酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表１３に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のリン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
エタノールおよびイソプロピルアルコール中の塩形成反応は、エタノールおよびイソプロパノールヘミ溶媒和物(各々形態ＳＡおよびＳＢ)をもたらした。エタノールおよび水では、大きなＬＯＤにも係わらずＮＭＲで痕跡量のエタノールしか検出されなかった。本物質は、穏やかな加熱および真空条件で水を失う吸湿性であるかまたは水和物(形態ＨＡ)である(ＴＧＡにより測定した水の損失は、１０℃／分で〜６０℃までで完了する)。アセトンおよび酢酸エチル中の塩形成反応は同じ結晶性および無水リン酸塩(形態Ａ)を生じた。化学量論は１：１が最も可能性が高い。本塩は高分解温度を示す。
実施例１４
プロピオン酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表１４に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のプロピオン酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
エタノール中の塩形成反応は未反応遊離塩基を提供した(最もありそうなのは形態ＨＢ)。イソプロピルアルコールは、プロピオン酸塩のＩＰＡ溶媒和物を生じた(形態ＳＡ)。ＮＭＲに基づき、ＩＰＡ含有量は〜０.５である。本塩は１５％の重量損失を示し、これはＩＰＡと非同定成分の損失に対応する。アセトン中および酢酸エチルの塩形成反応は同じ結晶性および溶媒和されていない塩(形態Ａ)を生じた。〜１００℃で開始する６.３〜７％の重量損失は、水(本塩が水和物であるならば)、プロピオン酸または分解産物による。重量損失完了後(〜１４０℃)、本塩は分解する。本物質をＮＭＲ用にＤＭＳＯに溶解したとき、遊離プロピオン酸および痕跡量のみのプロピオネートが検出されたことは注目すべきである。
実施例１５
硫酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表１５に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の硫酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
イソプロピルアルコール中の塩形成反応は白色結晶性塩の単離をもたらした。それは式単位あたり１.５molのＩＰＡを含むイソプロパノール溶媒和物(形態ＳＡ)として同定された。ＤＭＳＯ中、０.５molのＩＰＡがプロトン化される。酢酸エチル中の塩形成反応は黄色吸湿性粉末(形態Ａ)を提供する。濾過中、本サンプルは目に見えて水分を吸収し、その劣等結晶化度はこの作用に起因する。
実施例１６
ヘミコハク酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表１６に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量のコハク酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
４種の明らかに異なるヘミコハク酸塩が単離された：一水和物(形態Ａ)(環境でエタノール)、イソプロパノールのヘミ溶媒和物(形態ＳＡ)(イソプロピルアルコール)、および２種の溶媒和されていない形態ＡおよびＢ。形態Ａは高い結晶化度、２００℃までの最少重量損失、および高い分解温度を示す。加えて、それは、エタノールおよびエタノールおよび水で６０℃で証明されるように、再現性よく合成できた。
実施例１７
ヘミ酒石酸塩の形成
約４０〜５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を、１mlの表１７に挙げられた溶媒に懸濁した。化学量論量の酒石酸をその後懸濁液に添加した。本混合物を６０℃または環境温度のいずれかで撹拌した(透明な溶液が形成されたとき、撹拌を４℃で続けた)。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよび数例で１Ｈ−ＮＭＲで分析した。
遊離塩基と酒石酸の塩形成反応は、高温への加熱が必要であった。２００℃以上で分解する非常に結晶性の、無水塩がヘミタートレートとして単離され、形態Ａと命名した。形態Ｂは１回イソプロピルアルコールおよび水で６０℃で単離され、Ａと非常に類似した構造ではあるが、そのＸＲＰＤパターンで顕著な差異が見られた。
実施例１８
無水乳酸塩の形成
ＤＬ−乳酸(４.０ｇ、８５％水溶液、純粋ＤＬ−乳酸３.４ｇに相当)を水(２７.２ｇ)で希釈し、その溶液を９０℃(内部温度)で１５時間加熱する。本溶液を室温に冷却し、以下の塩形成工程で乳酸溶液として使用する。
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基(１０.０ｇ)をメカニカル・スターラーと共に４首反応フラスコに入れる。脱塩水(１１０.５ｇ)を添加し、本懸濁液を６５℃(内部温度)に３０分以内加熱する。ＤＬ−乳酸溶液をこの懸濁液に３０分間、６５℃で添加する。乳酸塩溶液添加中、本懸濁液は溶液に変わる。添加用漏斗を脱塩水(９.１ｇ)で濯ぎ、本溶液を６５℃でさらに３０分間撹拌する。本溶液を４５℃(内部温度)に冷却し、種晶(１０mg Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドラクテート一水和物)をこの温度で添加する。本懸濁液を３３℃に冷却し、さらに２０時間、その温度で撹拌する。本懸濁液を６５℃に再加熱し、１時間この温度で撹拌し、３３℃に１時間以内に冷却する。さらに３時間、３３℃で撹拌後、生成物を濾過により単離し、フィルターケーキを脱塩水(２×２０ｇ)で洗浄する。湿潤フィルターケーキを真空で５０℃で乾燥させて、無水Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド乳酸塩を結晶性生成物として得る。生成物は、ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲで、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける水シグナルの積分以外、一水和物塩(形態ＨＡ)と同一である。
上記の方法に従い実施したさらなる塩形成実験において、生成物溶液を６５℃で濾過してその後４５℃に冷却、種晶添加および結晶化した。全例で、形態Ａ(無水和物形態)が生成物として得られた。
実施例１９
無水乳酸塩の形成
ＤＬ−乳酸(２.０ｇ、８５％水溶液、純粋ＤＬ−乳酸１.７ｇに対応)を水(１３.６ｇ)で希釈し、その溶液を９０℃(内部温度)で１５時間加熱する。本溶液を室温に冷却し、以下の塩形成工程で乳酸溶液として使用する。
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基(５.０ｇ)をメカニカル・スターラーと共に４首反応フラスコに入れる。脱塩水(５４.８５ｇ)を添加し、本懸濁液を４８℃(内部温度)に３０分以内加熱する。ＤＬ−乳酸溶液をこの懸濁液に３０分間、４８℃で添加する。溶液が形成される。種晶を添加し(５mg Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド乳酸塩、無水和物形態Ａの、０.２５ｇの水中の懸濁液として)、撹拌をさらに２時間、４８℃で続ける。温度を６５℃(内部温度)に３０分以内に上げ、本懸濁液をさらに２.５時間この温度で撹拌する。次いで温度を４８℃に２時間以内に冷却し、撹拌をこの温度でさらに２２時間続ける。生成物を濾過により単離し、フィルターケーキを脱塩水(２×１０ｇ)で洗浄する。湿潤フィルターケーキを真空で５０℃で乾燥させて、無水Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド乳酸塩(形態Ａ)を結晶性生成物として得る。
実施例２０
一水和物乳酸塩から無水乳酸塩への変換
ＤＬ−乳酸(０.５９ｇ、８５％水溶液、純粋ＤＬ−乳酸０.５ｇに対応)を水(４.１ｇ)で希釈し、その溶液を９０℃(内部温度)で１５時間加熱する。本溶液を室温に冷却し、以下の塩形成工程で乳酸溶液として使用する。
１０ｇのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド乳酸塩一水和物を４首反応フラスコに入れる。水(１１０.９ｇ)を添加し、続いて乳酸溶液を添加する。乳酸の添加用漏斗を水(１５.６５ｇ)で濯ぐ。本懸濁液を８２℃(内部温度)に加熱して、溶液を得る。本溶液を１５分間、８２℃で撹拌し、他の反応フラスコに熱濾過して、透明溶液を得る。温度を５０℃に冷却し、種晶を添加する(１０mg Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド乳酸塩、無水和物形態の、０.５ｇの水中の懸濁液として)。温度を３３℃に冷却し、撹拌をさらに１９時間この温度で続ける。形成した懸濁液を再び６５℃(内部温度)に４５分以内に加熱し、６５℃で１時間撹拌し、３３℃に１時間以内に冷却する。３３℃でさらに３時間撹拌後、生成物を濾過により単離し、湿潤フィルターケーキを水(５０ｇ)で洗浄する。生成物を真空で５０℃で乾燥させて、結晶性無水Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド乳酸塩(形態Ａ)を得る。
実施例２１
無水乳酸塩の形成
ＤＬ−乳酸(８.０ｇ、８５％水溶液、純粋ＤＬ−乳酸６.８ｇに対応)を水(５４.４ｇ)で希釈し、その溶液を９０℃(内部温度)で１５時間加熱する。本溶液を室温に冷却し、以下の塩形成工程で乳酸溶液として使用する。
Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド(２０ｇ)を１Ｌガラスリアクターに入れ、エタノール／水(２０９.４ｇの１：１ｗ／ｗ混合物)を添加する。明黄色懸濁液を６０℃(内部温度)に３０分以内に加熱し、乳酸溶液を３０分間この温度で添加する。添加用漏斗を水(１０ｇ)で濯ぐ。本溶液を３８℃に２時間以内に冷却し、種晶(２０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド乳酸塩、無水和物形態)を３８℃で添加する。３８℃でさらに２時間撹拌後、混合物を２５℃に６時間以内に冷却する。２５℃から１０℃への冷却を５時間以内、１０℃から５℃への冷却を４時間以内および５℃から２℃への冷却を１時間以内続ける。本懸濁液をさらに２時間、２℃で撹拌し、生成物を濾過により単離する。湿潤フィルターケーキを水(２×３０ｇ)で洗浄し、生成物を真空で４５℃で乾燥させて、結晶性無水Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド乳酸塩(形態Ａ)を得る。
実施例２２
ナトリウム塩の形成
約５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を１mlのメタノールに懸濁した。化学量論量の水酸化ナトリウムをその後懸濁液に添加した。本混合物を５０℃で撹拌した。透明溶液が形成されたら、撹拌を４℃で続けた。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤおよびＴＧＡで分析した。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのナトリウム塩を黄色の非常に吸湿性の粉末として単離し、それは濾過中に水分を吸収した。
実施例２３
カリウム塩の形成
約５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和を１mlのメタノールに懸濁した。化学量論量の水酸化カリウムをその後懸濁液に添加した。本混合物を５０℃で撹拌した。透明溶液が形成されたら、撹拌を４℃で続けた。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤおよびＴＧＡで分析した。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのカリウム塩を黄色の非常に吸湿性の粉末として単離し、それは濾過中に水分を吸収した。
実施例２４
カルシウム塩の形成
約５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を１mlのメタノールに懸濁した。化学量論量の水酸化ナトリウムをその後懸濁液に添加した。本混合物を５０℃で撹拌した。透明溶液が形成されたら、化学量論量の二塩化カルシウムを添加し、直ぐに帯黄色固体沈殿が誘発された。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤおよびＴＧＡで分析した。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのカルシウム塩はＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのナトリウムまたはカリウム塩より吸湿性が低く、容易に単離できた。
実施例２５
亜鉛塩の形成
約５０mgのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を１mlのメタノールに懸濁した。化学量論量の水酸化ナトリウムをその後懸濁液に添加した。本混合物を５０℃で撹拌した。透明溶液が形成されたら、化学量論量の硫酸亜鉛を添加し、直ぐに帯黄色固体沈殿が誘発された。固体を濾過により回収し、ＸＲＰＤおよびＴＧＡで分析した。Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの亜鉛塩はＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのナトリウムまたはカリウム塩より吸湿性が低く、容易に単離できた。
実施例２６
塩酸塩の形成
３.６７ｇ(１０mmol)の遊離塩基一水和物(Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド)および４０mlの無水エタノールを、マグネティック・スターラーおよび添加用漏斗を備えた２５０ml ３首フラスコに入れた。撹拌しているこの懸濁液に、７.５mlの２Ｍ ＨＣｌ(１５mmol、５０％過剰)を滴下し、透明溶液をもたらした。白色固体が１０分以内に析出し、撹拌を環境でさらに２時間続けた。本混合物を氷浴で約３０分間冷却し、白色固体を濾過により回収した。それを１回冷エタノール(１０ml)で洗浄し、一晩真空下で乾燥させて、３.７２ｇのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩化物を得た(９６.２％)。
ＨＣｌを収率を改善するために過剰で用いたが、等モル量でも８０％を超える収率を提供したことは注目すべきである。メチル−１Ｈ−インドール−３−イル環のプロトン化を介した二塩形成は、ＨＣｌを大過剰で使用したときでさえ起こらない。１、１.５、および２当量のＨＣｌは、生成物として同じ一塩化物を提供した。加えて、ＮＭＲデータは、プロトン化により起こるであろう環近接でのプロトンのシフトを何等示さない。
実施例２７
Ｌ−酒石酸塩の形成
３.６７ｇ(１０mmol)の遊離塩基一水和物(Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド)および５０mlの無水エタノールを、マグネティック・スターラーおよび添加用漏斗を備えた２５０ml ３首フラスコに入れた。本混合物を６０℃に加熱し、熱懸濁液に１５ml 無水エタノールに溶解した０.８３ｇ(５.５mmol、１０％過剰)のｌ−酒石酸を滴下した。最初に、大きな黄色の凝集塊がされ、それが適切な撹拌を妨害したが、経時的にこれは自由に誘導し、撹拌できる黄色粉末へと変換した。撹拌を６０℃で２時間続けた。本混合物を続いて室温に冷却し、氷浴に約３０分間入れた。本黄色粉末を濾過により回収し、１回冷無水エタノール(１０ml)で洗浄した。それを一晩真空下で乾燥させ、４.１ｇのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのｌ−酒石酸(ヘミ酒石酸)塩を得た(９６.６％)。
実施例２８
乳酸一水和物塩の形成
３.６７ｇ(１０mmol)の遊離塩基一水和物(Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド)および７５mlのアセトンを、マグネティック・スターラーおよび添加用漏斗を備えた２５０ml ３首フラスコに入れた。この撹拌している懸濁液に、２０ml アセトンに溶解した１０mlの１Ｍ 乳酸水溶液(１０mmol)を滴下し、透明溶液を得た。撹拌を環境で続け、約１時間後白色固体が析出した。本混合物を氷浴で冷却し、さらに１時間撹拌した。本白色固体を濾過により回収し、１回冷アセトン(１５ml)で洗浄した。それを続いて真空下で乾燥させて、３.９４ｇのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの乳酸一水和物塩を得た(８６.２％)。
実施例２９
メシル酸塩の形成
３.６７ｇ(１０mmol)遊離塩基一水和物(Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド)および７５mlの酢酸エチルを、メカニカル・スターラーおよび添加用漏斗を備えた２５０ml ３首フラスコに入れた。この撹拌している懸濁液に、２０mlの酢酸エチルに溶解した０.６５ml(１０mmol)のメタンスルホン酸を滴下し、自由に流動する黄色粉末の撹拌可能な懸濁液を得た。本混合物を５０℃に加熱し、そこに一晩維持し、その間に黄色粉末が白色固体に変わった。本懸濁液を室温に冷却し、白色固体を濾過により回収した。それを１回冷酢酸エチル(１５ml)で洗浄し、一晩真空下で乾燥させて、４.３８ｇのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩を得た(９８.３％)。
最初に形成された黄色粉末は、等モル量を超えるメタンスルホン酸を含むメシル酸塩の多形であることは注意すべきである。その結果、この固体は、非常に高度に吸湿性である。４０または５０℃で２〜４時間以内の穏やかな加熱により、この黄色粉末は、等モル量のメタンスルホン酸を含む白色結晶性固体に変わる。この塩は非吸湿性である。メタンスルホン酸を環境温度で添加し、その後温度に加熱することも注意すべきである。高温での添加は、塩の柔らかくそしてガム状物質としての即時の沈殿をもたらすことが観察された。
実施例３０
マレイン酸塩の形成
３.６７ｇ(１０mmol)の遊離塩基一水和物(Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド)および７５mlのアセトンを、メカニカル・スターラーおよび添加用漏斗を備えた２５０ml ３首フラスコに入れた。本混合物を４５℃に加熱し、この懸濁液に、２５ml アセトンに溶解した１.１６ｇ(１０mmol)のマレイン酸を滴下した。添加はゆっくりであったが、本塩は、撹拌を妨げる柔らかいガム状固体として析出した。撹拌を一晩、４５℃で続け、その間に固体は白色の自由に流動する粉末に変わった。本混合物を室温に冷却し、氷浴に約３０分間入れた。本白色固体を濾過により回収し、１回冷アセトン(１５ml)で洗浄し、一晩、真空下で乾燥させて、４.２１ｇのＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩を得た(９０.５％)。
合成のためのより好ましい溶媒は２−プロパノールであることは注意すべきである。しかしながら、最適化中に、所望の形態に加えて、低分解温度(１１８.９℃)の他の多形が、黄色粉末として２−プロパノールから単離され得ることが観察された。
本発明をその具体的態様を参照して上記に記載しているが、多くの変化、修飾および変形がここに記載された本発明の概念から逸脱することなく成し得ることは明らかである。したがって、添付の請求の範囲の精神および広い範囲に入る全てのこのような変化、修飾および変形を包含することを意図する。ここに引用された全ての特許明細書、特許および他の刊行物は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
実施例３１
乳酸塩の形成
ＬＢＨ５８９ラクテートの合成のフローダイアグラムを図Ａに提供する。中間体の命名法参照インデックスを以下の命名法参照インデックスに提供する：
ＬＢＨ５８９ラクテート(６)医薬物質の製造は収束性合成を介する；収束点はインドール−アミンＺ３ａとアルデヒド３の縮合である。
インドール−アミンＺ３ａの合成は、５−クロロ−２−ペンタノン(Ｚ３ｂ)とフェニルヒドラジン(Ｚ３ｃ)のエタノール中、還流での反応を含む(Fischerインドール合成の変形)。
生成物単離は、抽出後処理とその後の結晶化による。アルデヒド３の合成は、４−ブロモ−ベンジルアルデヒド(adehyde)(１)とメチルアクリレート(２)のパラジウム触媒ビニル化(Heck型反応；還流しているＣＨ３ＣＮ中のＰｄ(ＯＡｃ)２／Ｐ(ｏ−Ｔｏｌ)３／Ｂｕ３Ｎ)であり、希ＨＣｌ溶液からの沈殿を介した生成物単離を伴う。次いで中間体Ｚ３ａおよび３をイミン中間体に縮合し、それを水素化ホウ素ナトリウムをメタノール中、０℃以下で使用して還元する(還元的アミノ化)。希ＨＣｌからの沈殿により単離した生成物インドール−エステル４を、必要であればメタノール／水から再結晶する。インドールエステル４を、ヒドロキシルアミンおよび水酸化ナトリウムの水／メタノール中、０℃以下での反応を介して、粗ＬＢＨ５８９遊離塩基５に変換する。次いで粗ＬＢＨ５８９遊離塩基５を、必要であれば熱エタノール／水からの再結晶により精製する。ＬＢＨ５８９遊離塩基５を、８５％水性ラセミ体乳酸および水で環境温度で処理する。種晶添加後、混合物を約６５℃に加熱し、この温度で撹拌し、ゆっくり４５−５０℃に冷却する。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、ＬＢＨ５８９ラクテート(６)を得る。
必要であれば、ＬＢＨ５８９ラクテート６を、３０mol％ラセミ体乳酸存在下、水から再び再結晶してよい。最後に、ＬＢＨ５８９ラクテートを脱塊(delumped)して、医薬物質を得る。ＬＢＨ５８９ラクテート医薬物質６の再加工が必要であれば、ＬＢＨ５８９乳酸塩を水酸化ナトリウムのエタノール／水溶液で処理してＬＢＨ５８９遊離塩基５を遊離させ、続いて上記の通り乳酸塩形成および脱塊する。
ＬＢＨ５８９ラクテートの合成に使用する全ての出発物質、試薬および溶媒は社内仕様書に従い試験し、または分析証明書に対して確立された供給社から購入する。

Claims (23)

  1. (ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を適当量の溶媒に溶解または懸濁し；および
    (ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を適当な温度で塩形成剤で処理する工程を含み、
    ここで、該塩形成剤が、ヒドロクロライド、ラクテート、マレアート、メシレート、タートレート、アセテート、ベンゾエート、シトレート、フマレート、ゲンチセート、マレート、マロネート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、スルフェート、スクシネート、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたは亜鉛イオンの供給体から成る群から選択される
    Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの結晶性塩の製造方法。
  2. 該溶媒がエタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、エタノール／水混合物、イソプロピルアルコール／水混合物、アセトン／水混合物、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−プロパノールおよびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 工程(ｂ)における該温度が環境温度〜約６０℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
  4. 該塩形成剤が塩酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、リンゴ酸、マロン酸、シュウ酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、コハク酸、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣａＣｌ２、およびＺｎＣｌ２から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
  5. Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド対塩形成剤のモル比が約１：１〜約１：２の範囲である、請求項１に記載の方法。
  6. 等モル量のＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび塩形成剤を使用する、請求項１に記載の方法。
  7. さらに：
    (ｃ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドと塩形成剤の混合物の温度を低下させる工程
    を含む、請求項１に記載の方法。
  8. さらに：
    (ｄ)本塩を単離する工程を含む、
    請求項１に記載の方法。
  9. さらに：
    (e)該塩を乾燥させる工程を含む、
    請求項１に記載の方法。
  10. (ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をエタノールに懸濁し；
    (ｂ)塩酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該塩酸が５０％モル過剰量で存在し；
    (ｃ)反応混合物を、塩酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして
    (ｄ)該反応混合物を冷却する工程を含む、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩酸塩の製造方法。
  11. さらに：
    (ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの塩酸塩を単離し；
    (ｆ)該塩を冷エタノールで洗浄し；そして
    (ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、
    請求項１０に記載の方法。
  12. (ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基をエタノールに懸濁し；
    (ｂ)ｌ−酒石酸を撹拌しながら６０℃で滴下し、ここで、該ｌ−酒石酸が１０％モル過剰量で存在し；
    (ｃ)反応混合物を、ｌ−酒石酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；そして
    (ｄ)該反応混合物を冷却する工程を含む、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのｌ−酒石酸塩の製造方法。
  13. さらに：
    (ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのｌ−酒石酸塩を単離し；
    (ｆ)該塩を冷エタノールで洗浄し；そして
    (ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、
    請求項１２に記載の方法。
  14. (ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をアセトンに懸濁し；
    (ｂ)乳酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該乳酸は等モル量で存在し；
    (ｃ)該反応混合物を、乳酸一水和物塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；および
    (ｄ)該反応混合物を冷却する工程を含む、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの乳酸一水和物塩の製造方法。
  15. さらに：
    (ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの乳酸一水和物塩を単離し；
    (ｆ)該塩を冷アセトンで洗浄し；そして
    (ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、
    請求項１４に記載の方法。
  16. (ａ)乳酸溶液を提供し；
    (ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基を水に懸濁し；
    (ｃ)該懸濁液を適当な温度に加熱し；
    (ｄ)乳酸溶液を添加して溶液を形成させ；
    (ｅ)該溶液にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩の懸濁液を種晶添加し；
    (ｆ)該溶液を一定時間撹拌し；
    (ｇ)該溶液を第二の適当な温度に加熱し；
    (ｈ)該溶液を一定時間撹拌し；
    (ｉ)該溶液を冷却し；そして
    (ｊ)該溶液をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を沈殿させるのに十分な時間撹拌する工程を含む、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩の製造方法。
  17. さらに：
    (ｋ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を単離し；
    (ｌ)該塩を水で洗浄し；そして
    (ｍ)該塩を乾燥させる工程を含む、
    請求項１６に記載の方法。
  18. (ａ)乳酸溶液を提供し；
    (ｂ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基をエタノールと水の１：１混合物に懸濁し；
    (ｃ)該懸濁液を適当な温度に加熱し；
    (ｄ)乳酸溶液を添加して溶液を形成させ；
    (ｅ)該溶液を冷却し；
    (ｆ)該溶液にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を種晶添加し；
    (ｇ)該溶液を一定時間撹拌し；
    (ｈ)該溶液を冷却し；そして
    (ｉ)該溶液をＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を沈殿させるのに十分な時間撹拌する工程を含む、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩の製造方法。
  19. さらに：
    (ｊ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドの無水乳酸塩を単離し；
    (ｋ)該塩を水で洗浄し；そして
    (ｌ)該塩を乾燥させる、工程を含む、
    請求項１８に記載の方法。
  20. (ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物を酢酸エチルに懸濁し；
    (ｂ)メタンスルホン酸を撹拌しながら環境温度で滴下し、ここで、該メタンスルホン酸は等モル量で存在し、沈殿を形成させ；
    (ｃ)反応混合物を約４０℃〜約５０℃の範囲の温度に約２〜４時間の範囲の時間加熱し；そして
    (ｄ)該反応混合物を冷却してＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩を沈殿させる
    工程を含む、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩の製造方法。
  21. さらに：
    (ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのメシル酸塩を単離し；
    (ｆ)該塩を冷酢酸エチルで洗浄し；そして
    (ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、
    請求項２０に記載の方法。
  22. (ａ)Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド遊離塩基一水和物をアセトンに懸濁し；
    (ｂ)マレイン酸を撹拌しながら４５℃で滴下し、ここで、該マレイン酸は等モル量で存在し；
    (ｃ)該反応混合物を、マレイン酸塩の沈殿をもたらすのに十分な時間撹拌し；
    (ｄ)該反応混合物を冷却する工程を含む、
    Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩の製造方法。
  23. さらに：
    (ｅ)該沈殿したＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドのマレイン酸塩を単離し；
    (ｆ)該塩を冷アセトンで洗浄し；そして
    (ｇ)該塩を乾燥させる工程を含む、
    請求項２２に記載の方法。
JP2009515574A 2006-06-12 2007-06-07 Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの塩の製造方法 Pending JP2009540007A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80452906P 2006-06-12 2006-06-12
US85325906P 2006-10-20 2006-10-20
PCT/US2007/070562 WO2007146717A2 (en) 2006-06-12 2007-06-07 Process for making salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009540007A true JP2009540007A (ja) 2009-11-19
JP2009540007A5 JP2009540007A5 (ja) 2011-05-06

Family

ID=38832680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009515574A Pending JP2009540007A (ja) 2006-06-12 2007-06-07 Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの塩の製造方法

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7989639B2 (ja)
EP (1) EP2032532B8 (ja)
JP (1) JP2009540007A (ja)
KR (1) KR20090026282A (ja)
AR (1) AR061295A1 (ja)
AU (1) AU2007257882B2 (ja)
BR (1) BRPI0713653A2 (ja)
CA (1) CA2654230C (ja)
CL (1) CL2007001690A1 (ja)
EC (1) ECSP088957A (ja)
GT (1) GT200800281A (ja)
HK (1) HK1126495A1 (ja)
IL (1) IL195344A (ja)
JO (1) JO3099B1 (ja)
MA (1) MA30564B1 (ja)
MX (1) MX2008015899A (ja)
MY (1) MY147013A (ja)
NO (1) NO20090136L (ja)
NZ (1) NZ572744A (ja)
PE (1) PE20080365A1 (ja)
RU (1) RU2008151724A (ja)
TN (1) TNSN08508A1 (ja)
TW (1) TWI385142B (ja)
WO (1) WO2007146717A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016539133A (ja) * 2013-12-02 2016-12-15 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１ｈ−インドールジメシラート一水和物の大規模合成法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448090C2 (ru) * 2006-06-12 2012-04-20 Новартис Аг Способ получения n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2е-2-пропенамида и исходных материалов для него
MX2008015901A (es) * 2006-06-12 2009-01-12 Novartis Ag Sales de n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]met il]fenil]-2e-2-propenamida.
CA2674604A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 Novartis Ag Formulations of deacetylase inhibitors
WO2009119785A1 (ja) * 2008-03-28 2009-10-01 浜理薬品工業株式会社 エチニルチミジン化合物の精製方法
WO2017221163A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel salts and polymorphic forms of panobinostat
WO2018092151A1 (en) * 2016-11-21 2018-05-24 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Process for the preparation of 2-(e)-n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl) ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide 2-hydroxypropanoic acid (1:1) and its polymorphs thereof
WO2018163114A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Shilpa Medicare Limited Amorphous panobinostat and its lactate salt
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US20230416255A1 (en) * 2022-06-27 2023-12-28 Abion Inc. Mesylate salts of triazolopyrazine derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022577A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-21 Novartis Ag Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
JP2005501856A (ja) * 2001-08-14 2005-01-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー β３アドレナリン作動性アゴニスト

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH342565A (de) 1954-04-14 1959-11-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern endocyclisch substituierter Carbinole oder ihren nicht quaternären Salzen
GB891413A (en) 1958-10-06 1962-03-14 Smith Kline French Lab Tris-(dialkylaminoalkyl) phosphates and a method for their preparation
GB8600397D0 (en) 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2461373A1 (en) * 2001-11-06 2003-05-15 Novartis Ag Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
US20040224952A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-11 Cowart Marlon D. Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
CA2562627A1 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Santiago Ini Preparation of tegaserod and tegaserod maleate
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022577A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-21 Novartis Ag Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
JP2004509105A (ja) * 2000-09-01 2004-03-25 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト デアセチラーゼ阻害剤として有用なヒドロキサム酸誘導体
JP2005501856A (ja) * 2001-08-14 2005-01-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー β３アドレナリン作動性アゴニスト

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016539133A (ja) * 2013-12-02 2016-12-15 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−１ｈ−インドールジメシラート一水和物の大規模合成法

Also Published As

Publication number Publication date
GT200800281A (es) 2009-03-18
IL195344A0 (en) 2009-08-03
AU2007257882B2 (en) 2011-09-08
EP2032532A2 (en) 2009-03-11
WO2007146717A3 (en) 2008-03-27
BRPI0713653A2 (pt) 2012-10-23
ECSP088957A (es) 2009-01-30
TWI385142B (zh) 2013-02-11
MY147013A (en) 2012-10-15
PE20080365A1 (es) 2008-05-07
TNSN08508A1 (en) 2010-04-14
IL195344A (en) 2014-11-30
CL2007001690A1 (es) 2008-05-16
JO3099B1 (ar) 2017-03-15
US20090187029A1 (en) 2009-07-23
MX2008015899A (es) 2009-04-01
RU2008151724A (ru) 2010-07-20
EP2032532B1 (en) 2015-04-22
EP2032532B8 (en) 2015-07-01
MA30564B1 (fr) 2009-07-01
CA2654230C (en) 2012-09-11
HK1126495A1 (en) 2009-09-04
CA2654230A1 (en) 2007-12-21
NZ572744A (en) 2011-05-27
NO20090136L (no) 2009-03-06
WO2007146717A2 (en) 2007-12-21
AU2007257882A1 (en) 2007-12-21
US7989639B2 (en) 2011-08-02
AR061295A1 (es) 2008-08-20
TW200808692A (en) 2008-02-16
KR20090026282A (ko) 2009-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI385142B (zh) 製造ｎ-羥基-３-〔４-〔〔〔２-（２-甲基-１ｈ-吲哚-３-基）乙基〕胺基〕甲基〕苯基〕-２ｅ-２-丙烯醯胺之鹽之方法
JP5771257B2 (ja) Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの塩
AU2007257881B2 (en) Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100527

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100527

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110315

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20110315

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20110414

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110419

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110719

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110823

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120214