RU2445120C2 - Радиоактивный агент для диагностической визуализации - Google Patents

Радиоактивный агент для диагностической визуализации Download PDF

Info

Publication number
RU2445120C2
RU2445120C2 RU2009128055/15A RU2009128055A RU2445120C2 RU 2445120 C2 RU2445120 C2 RU 2445120C2 RU 2009128055/15 A RU2009128055/15 A RU 2009128055/15A RU 2009128055 A RU2009128055 A RU 2009128055A RU 2445120 C2 RU2445120 C2 RU 2445120C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solution
radioactive
sugar
mannitol
radiochemical purity
Prior art date
Application number
RU2009128055/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009128055A (ru
Inventor
Акио ХАЯСИ (JP)
Акио ХАЯСИ
Тосиюки СИНМУРА (JP)
Тосиюки СИНМУРА
Дайсаку НАКАМУРА (JP)
Дайсаку НАКАМУРА
Соити НАКАМУРА (JP)
Соити НАКАМУРА
Синдзи ТОКУНАГА (JP)
Синдзи ТОКУНАГА
Эми КАНЕКО (JP)
Эми КАНЕКО
Масахито ТОЯМА (JP)
Масахито ТОЯМА
Original Assignee
Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. filed Critical Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд.
Publication of RU2009128055A publication Critical patent/RU2009128055A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2445120C2 publication Critical patent/RU2445120C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины. Композиция включает раствор в физиологическом солевом растворе радиоактивного меченного фтором аминокислотного соединения, представленного следующей формулой (1):
Figure 00000005
и, по меньшей мере, одну фармацевтическую добавку, выбранную из группы, состоящей из регулятора рН, средства для улучшения растворения, сахарного спирта, сахара и сахарного лактона, где раствор не содержит буферов и имеет значение рН 2,0-5,9. Композиция радиоактивного меченного фтором аминокислотного соединения не подвержена радиолизу и пригодна для обнаружения опухолей. 6 з.п.ф-лы, 1 пр., 8 табл., 2 ил.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к композиции радиоактивного меченного фтором аминокислотного соединения. В частности, оно относится к композиции радиоактивного меченного фтором аминокислотного соединения, применяемого для обнаружения опухолей посредством позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ(PET)).
Предшествующий уровень техники
Радиоактивный агент для диагностической визуализации представляет собой лекарственное средство, непосредственно вводимое в человеческий организм, и является фармацевтической композицией, содержащей в качестве эффективного компонента соединение, меченное специфическим радиоизотопом. Радиоактивный агент для диагностической визуализации позволяет проводить диагностику путем введения агента пациенту и обнаружения излучения, испускаемого соединением, с последующим построением изображения на основании информации, полученной от излучения. Проводимую таким образом диагностику называют радиодиагностическим обследованием, которое эффективно при диагностике множества заболеваний, включая болезни сердца и рак. Также радиодиагностическое обследование отличается тем, что оно имеет не только высокую специфичность и чувствительность к заболеваниям, но также обладает преимуществом по сравнению с другими методиками обследования, обеспечивая информацию о функциональности повреждений.
Соединения, которые исследуют и разрабатывают в качестве таких радиоактивных агентов для диагностической визуализации, включают 1-амино-3-[18F]фторциклобутанкарбоновую кислоту (далее в настоящем описании называемую как [18F]-FACBC). Известно, что [18F]-FACBC потребляется клетками с помощью переносчика аминокислот. Следовательно, ожидают, что [18F]-FACBC будет разработана как вещество для диагностики опухолей, так как оно в значительной степени поглощается опухолевыми клетками, которые являются высоко пролиферирующими и активно синтезируют белок.
В области радиоактивных агентов для диагностической визуализации часто возникает проблема, когда во время введения средства соединения разлагаются в результате собственного излучения, что вызывает снижение радиохимической чистоты из-за так называемого радиолиза. В частности, в ПЭТ веществах для определения позитронных нуклидов, таких как 18F, радиолиз часто становится более проблематичным, так как период полураспада нуклидов, используемых в нем, короче, чем таковой нуклидов, используемых в SPECT-веществах для обнаружения нуклидов, излучающих гамма-излучение, таких как 99mTc, и, следовательно, их радиоактивность во время транспортировки должна быть выше, чем SPECT агентов, вследствие чего повышается их окончательная энергия излучения.
Для обычных фармацевтических препаратов в руководстве ICH рекомендовано, что если количество примесей в средстве превосходит 1,0%, должно проводиться определение структуры примесей, когда максимальная суточная доза эффективного компонента составляет до не более чем 1 мг (непатентный документ 1). В большинстве случаев, физическое количество примесей, возникающих в результате радиолиза, которое может расцениваться одним аспектом разложения вещества, составляет до около 10-12 моль, даже если оно превосходит 1,0%. Так как количество образующихся примесей, таких как радиоактивные разложившиеся субстанции, составляет ничтожное количество, структурное определение примесей посредством ЯМР исследования затруднено, хотя определение только молекулярной массы и предположения об их фрагментах может быть осуществлено масс-спектрометрией, которая имеет великолепную чувствительность определения. Также очень трудно провести проверку наличия или отсутствия влияния примеси на эффективность, такую как накопление вещества в опухоли.
Следовательно, содержание примесей в радиоактивном агенте для диагностической визуализации должно поддерживаться настолько низким, насколько возможно, и предпочтительно, чтобы радиолиз, который может вызывать образование примесей, также подавлялся насколько возможно.
Для ингибирования радиолиза изучали различные методы, нацеленные на применение [18F]-фтордеоксиглюкозы (далее в настоящем описании называемой как [18F]-FDG).
В брошюре международной публикации № WO 03/090789 описан метод уменьшения радиолиза [18F]-FDG путем добавления к раствору [18F]-FDG буфера на основе слабой кислоты и введения, полученного способом (патентный документ 1). Также в брошюре международной публикации № WO 04/043497 описано добавление этанола к раствору [18F]-FDG для получения композиции жидкости, в которой может быть снижен радиолиз [18F]-FDG для улучшения стабильности (патентный документ 2).
В выложенном японском патенте (Kokai) №10-147542 описана методика, использующая органические соединения высокой физиологической переносимости, такие как моносахариды, дисахариды, органические кислоты и их соли или сложные эфиры, в качестве средств, защищающих от излучения (патентный документ 3). В этой публикации органические соединения с высокой физиологической переносимостью и особенно эффективные в качестве средств, защищающих от излучения, определяют как имеющие скорость реакции, одинаковую с ОН радикалами, Н радикалами или гидратированными электронами в диапазоне 1×108-5×1010 моль-1с-1.
В брошюре международной публикации № WO04/056725 описан метод твердофазного синтеза для 18F-меченых радиоизотопов, включая [18F]-FACBC (патентный документ 4). В этом документе предполагают, что радиолиз 18F-меченых радиоизотопов снижается путем добавления к композиции жидкости аскорбиновой кислоты.
Непатентный документ 1: ICH HARMONISED TRIPARTTITE GUIDELINE, IMPURITIES IN NEW DRUG PRODUCTS Q3B(R2) (стр.7) (URL: http://www.pmda.go.jp/ich/q/q3br2_06_7_3e.pdf).
Патентный документ 1: Брошюра международной публикации № WO 03/090789.
Патентный документ 2: Брошюра международной публикации № WO 04/043497.
Патентный документ 3: Выложенный японский патент (Kokai) № Н10-147542.
Патентный документ 4: Брошюра международной публикации № WO 04/056725.
Описание изобретения
Проблемы, которые будут решены с помощью изобретения
Как описано выше, в брошюре международной публикации № WO 03/090789 и брошюре международной публикации № WO 04/043497 описаны условия предотвращения радиолиза [18F]-FDG в растворе. Однако в этих документах описана только методика снижения радиолиза только [18F]-FDG, и не описана какая-либо методика снижения радиолиза ряда радиоактивных меченных фтором аминокислотных соединений, таких как [18F]-FACBC.
Кроме того, технической характеристикой изобретения, описанного в брошюре международной публикации № WO 03/090789, является добавление буфера, таким образом увеличивая радиохимическую стабильность [18F]-FDG при рН, обладающей буферным действием, и в сравнительных примерах указано, что радиохимическая стабильность [18F]-FDG не увеличивается с NaCl, который не обладает буферным действием.
В выложенном японском патенте (Kokai) № Н10-147542 описана методика использования органического соединения высокой физиологической переносимости в качестве средства для радиоактивных фармацевтических препаратов, защищающего от излучения. Однако, не очевидно, какое соединение выбирают в качестве органического соединения высокой физиологической переносимости или какое количество соединения добавляют с целью предотвращения радиолиза ряда радиоактивных меченных фтором аминокислотных соединений, таких как [18F]-FACBC.
В брошюре международной публикации № WO 04/056725 предлагают, что добавление аскорбиновой кислоты в композицию жидкости для инъекций снижает радиолиз 18F-меченных радиоизотопных индикаторов. Однако она не содержит какого-либо конкретного описания использования аскорбиновой кислоты в качестве добавки для [18F]-FACBC. Также нет описания при каких условиях ее необходимо использовать.
Настоящее изобретение было разработано в свете вышеуказанных обстоятельств и имеет целью обеспечить композицию, включающую радиоактивное меченное фтором аминокислотное соединение, радиолиз которого может быть снижен.
Средства для решения проблемы
В результате кропотливых исследований авторы изобретения обнаружили, что радиолиз [18F]-FACBC уменьшается в зависимости от рН. В частности, было обнаружено, что когда значение рН не превышает 5,9, его стабильность сохраняется даже при отсутствии фармацевтических добавок или буферов, которые предотвращают радиолиз.
Следовательно, было обнаружено, что снижение радиохимической чистоты радиоактивного агента для диагностической визуализации может быть уменьшено путем поддержания рН конечного агента в диапазоне 2,0-5,9 и, таким образом, настоящее изобретение было завершено.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивают радиоактивный агент для диагностической визуализации, который включает раствор, содержащий в качестве эффективного компонента радиоактивное соединение, представленное следующей формулой (1):
Figure 00000001
где раствор имеет значение рН 2,0-5,9. В предпочтительном варианте осуществления радиоактивного агента для диагностической визуализации в соответствии с настоящим изобретением вышеуказанный раствор может иметь значение рН 2,0-4,9.
Радиоактивным агентом для диагностической визуализации в соответствии с настоящим изобретением может быть агент, к которому дополнительно добавлена фармацевтическая добавка. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы различные соединения, которые являются общепринятыми в качестве добавочных соединений, включая регуляторы рН и средства для улучшения растворения, а также сахар, сахарный спирт, сахарный лактон и подобные. Предпочтительно может быть использован сахарный спирт.
В качестве сахарного спирта может быть использовано одно или более соединений, выбираемых из группы, состоящей из эритритола, ксилита, сорбита и маннита. Их добавляемое количество не ограничено, пока оно может дополнительно снижать радиолиз, но предпочтительно составляет не меньше чем 0,5 мкмоль/мл, более предпочтительно не менее чем 1,0 мкмоль/мл, еще более предпочтительно не менее чем 5,0 мкмоль/мл и особенно предпочтительно не менее чем 10,0 мкмоль/мл. Верхняя граница добавляемого количества должна представлять собой количество, которое применимо для фармацевтических добавок; например, верхней границей является общая суточная доза 200 мг для ксилита, 1,5 г для сорбита и 1,2 г для маннита.
В радиоактивном агенте для диагностической визуализации в соответствии с настоящим изобретением радиоактивная концентрация особо не ограничена, пока при использовании может быть обеспечено достаточное количество радиоактивности. В частности, радиоактивной концентрацией при применении предпочтительно является 25-125 МБк/мл и более предпочтительно 25-100 МБк/мл.
В настоящей спецификации соединения, применимые в качестве фармацевтических добавок, обозначают соединения, которые одобрены в качестве фармацевтических добавок в Фармакопее Японии, Фармакопее Соединенных Штатов, Европейской Фармакопее и так далее. Кроме того, сахарный спирт обозначает восстановленную форму сахара, сахарный лактон обозначает циклическое сложноэфирное соединение, которое получают интрамолекулярной дегидратационной конденсацией сахара.
Эффект изобретения
В соответствии с настоящим изобретением значение рН раствора, содержащего радиоактивное меченное фтором аминокислотное соединение, устанавливают в пределах 2,0-5,9 и таким образом обеспечивают композицию радиоактивного меченного фтором аминокислотного соединения, в которой снижен радиолиз.
Наилучший способ осуществления изобретения
Далее в настоящем описании будут описаны наиболее предпочтительные варианты осуществления композиции радиоактивного меченного фтором аминокислотного соединения по настоящему изобретению.
Радиоактивный агент для диагностической визуализации в соответствии с настоящим изобретением получают в 4 стадии; стадия прикрепления радиоактивного фтора к предшественнику (стадия 1); стадия проведения депротектирования соединения, к которому прикреплен радиоактивный фтор (стадия 2); стадия проведения очистки раствора, содержащего анти-[18F]-FACBC после депротектирования (стадия 3); и стадия преобразования очищенного раствора анти-[18F]-FACBC в препарат (стадия 4).
Радиоактивный фтор может быть получен известным способом, например, способом, в котором Н2 18О обогащенная вода используется в качестве мишени и подвергается воздействию облучения протонами. В таких обстоятельствах радиоактивный фтор существует в Н2 18О обогащенной воде, используемой в качестве мишени. Н2 18О обогащенной воде, содержащей радиоактивный фтор, позволяют проходить через, например, колонку из анионообменной смолы так, что радиоактивный фтор абсорбируется и собирается на колонке, таким образом отделяясь от Н2 18О обогащенной воды. После этого через колонку позволяют проходить раствору карбоната калия для элюирования радиоактивного фтора, и элюат дополняют катализатором переноса фаз и выпаривают досуха, таким образом активируя радиоактивный фтор.
На стадии 1 высушенный радиоактивный фтор растворяют в ацетонитриле и к раствору ацетонитрила в качестве предшественника добавляют этил цис-1-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-[(трифторметил)сульфонилокси]циклобутанкарбоксилат для возможности их реакции при нагревании. В результате радиоактивный фтор добавляют к предшественнику, посредством чего синтезируют этил транс-1-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-[18F]фторциклобутанкарбоксилат.
На стадии 2 этил транс-1-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-[18F]фторциклобутанкарбоксилат, полученный на стадии 1, депротектируют для получения раствора, содержащего анти-[18F]-FACBC в качестве продукта-мишени. На этой стадии условия депротектирования предпочтительно являются кислыми. Например, к раствору, содержащему этил транс-1-(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-[18F]фторциклобутанкарбоксилат, для проведения депротектирования может быть добавлена соляная кислота. Количество кислоты, которое необходимо добавить, не должно ограничиваться, пока количество обеспечивает кислые условия, достаточные для депротектирования.
На стадии 3 проводят очистку раствора, содержащего анти-[18F]-FACBC, который получают на стадии 2. Используемый процесс очистки включает различные процессы, такие как процесс жидкость-жидкостной экстракции и процесс колоночного разделения. Например, может быть использован процесс, при котором реакционный раствор вводят в ВЭЖХ для получения фракции, содержащей анти-[18F]-FACBC. Раствор анти-[18F]-FACBC может быть получен на этой стадии.
Радиоактивный агент для диагностической визуализации по настоящему изобретению может быть получен путем обработки раствора анти-[18F]-FACBC, полученного на стадии 3, различными операциями, требуемыми для получения препарата, включая операцию выпаривания органических растворителей, операцию добавления фармацевтических добавок, операцию регулирования рН, операцию регулирования радиоактивной концентрации и операцию стерилизации посредством автоклавирования, фильтрации или подобного. На этой стадии предпочтительно, чтобы значение рН контролировалось в диапазоне от 2,0 до 5,9. С этой целью предпочтительно, чтобы значение рН ранее на стадии 3 контролировалось в диапазоне 2,0-5,9. Также возможно, чтобы рН контролировалось в диапазоне от 2,0 до 5,9 непосредственно после получения раствора анти-[18F]-FACBC. Посредством такой стадии 4 может быть получен радиоактивный агент для диагностической визуализации, который содержит в качестве эффективного ингредиента анти-[18F]-FACBC и доведен до рН раствора в диапазоне от 2,0 до 5,9.
При этом радиоактивный агент для диагностической визуализации в соответствии с настоящим изобретением должен иметь радиоактивность, допускающую получение при его использовании ПЭТ изображения и, следовательно, радиоактивную концентрацию в момент получения устанавливают для соответствия такой радиоактивности. Например, если непосредственно после получения он имеет радиоактивность 1,4 ГБк в около 2 мл, при использовании он будет иметь радиоактивность 50-225 МБк, таким образом, позволяя получать достаточное изображение ПЭТ для взрослых.
Пример
Далее в описании настоящее изобретение описано более подробно с помощью примеров. Однако эти примеры никак не ограничивают рамки настоящего изобретения.
Примеры 1-16, сравнительные примеры 1-5: взаимоотношение между рН и снижением радиохимической чистоты
Н2 18О, содержащей ион фтора [18F], позволяли проходить через колонку из анионообменной смолы для абсорбции и сбора ионов фтора [18F] на колонке. Затем колонку промывали водой и получали смесь, содержащую ион фтора [18F], раствор карбоната калия и катализатор перехода фаз в соответствии с обычным способом (например, способом, описанным в ссылках (Radioisotopes, 50, (2001), p.205-227; Radioisotopes, 50, (2001), p.228-256; “Production and quality control of radioactive agents for PET - Handbook of synthesis and clinical use-(2nd edition)”, edited by PET Chemistry Workshop).
Полученную смесь нагревали в реакционном сосуде для выпаривания воды досуха и подвергали азеотропной дистилляции с добавлением ацетонитрила и к ней добавляли раствор этил цис-1(N-трет-бутоксикарбонил)амино-3-[(трифторметил)сульфонилокси]циклобутанкарбоксилата в ацетонитриле. Полученный раствор нагревали при перемешивании, так чтобы не выпарить ацетонитрил, таким образом позволяя протекать реакции нуклеофильного замещения для получения меченного фтором [18F]соединения.
После охлаждения реакционного сосуда до около 40°С к реакционному раствору для разведения добавляли воду для инъекций и смесь пропускали через силикагелевую колонку для обращенно-фазовой хроматографии для сбора меченного фтором [18F]соединения. Эту колонку промывали и заполняли током газообразного гелия и затем в колонку заполняли 4 моль/л раствора гидроксида натрия с последующим закрытием выхода из колонки. Через 3 минуты выход колонки открывали и щелочной раствор элюировали из колонки и собирали во флакон. Такую операцию повторяли дважды и промывали водой и затем промывные воды объединяли со щелочным раствором, полученным выше.
Затем к раствору, полученному как указано выше, добавляли соляную кислоту и нагревали до около 60°С для осуществления реакции депротектирования. Затем смесь пропускали через колонку из ион-задерживающей смолы, колонку из окиси алюминия и колонку из смолы для обращенно-фазовой хроматографии в таком порядке для проведения очистки и получения основного раствора анти-[18F]-FACBC. Значение рН основного раствора анти-[18F]-FACBC устанавливали около 3,5 путем предшествующего помещения раствора соляной кислоты в сосуд, в который вводили основной раствор анти-[18F]-FACBC.
Измеряли радиоактивность полученного основного раствора анти-[18F]-FACBC и затем основной раствор разводили физиологическим солевым раствором так, чтобы в момент начала эксперимента (0 часов в таблице 2) он имел радиоактивную концентрацию около 510 МБк/мл. 2,23 мл этого раствора отмеряли в сосуд объемом 5 мл и добавляли к нему заранее определенное количество заранее определенного раствора, указанного в таблице 1, для получения испытуемого раствора. Радиоактивная концентрация испытуемых растворов непосредственно после получения составила 653-686 МБк/мл.
Таблица 1
Раствор, добавляемый к каждому испытуемому раствору, и его рН после регулирования
  Добавленный
раствор
(добавляемое количество) 		рН после коррекции
Пример 1 500 ммоль/л HCl (40 мкл) 2,00
Пример 2 500 ммоль/л HCl (40 мкл), физиологический солевой раствор (40 мкл) 2,05
Пример 3 100 ммоль/л HCl (50 мкл) 2,66
Пример 4 физиологический солевой раствор (80 мкл) 3,41
Пример 5 физиологический солевой раствор (50 мкл) 3,46
Пример 6 11 ммоль/л NaOH (70 мкл), физиологический солевой раствор (10 мкл) 3,97
Пример 7 10 ммоль/л NaOH (70 мкл) 4,04
Пример 8 12 ммоль/л NaOH (70 мкл), физиологический солевой раствор (10 мкл) 4,55
Пример 9 11 ммоль/л NaOH (70 мкл) 4,58
Пример 10 12 ммоль/л NaOH (70 мкл) 4,88
Пример 11 17 ммоль/л NaOH (60 мкл), физиологический солевой раствор (20 мкл) 5,03
Пример 12 13 ммоль/л NaOH (70 мкл) 5,11
Пример 13 15 ммоль/л NaOH (70 мкл), физиологический солевой раствор (10 мкл) 5,46
Пример 14 14,3 ммоль/л NaOH (60 мкл) 5,54
Пример 15 17 ммоль/л NaOH (70 мкл), физиологический солевой раствор (10 мкл) 5,90
Пример 16 14 ммоль/л NaOH (70 мкл) 5,94
Сравнительный пример 1 18,5 ммоль/л NaOH (60 мкл), физиологический солевой раствор (20 мкл) 6,28
Сравнительный пример 2 14,1 ммоль/л NaOH (70 мкл) 6,31
Сравнительный пример 3 16 ммоль/л NaOH (80 мкл), физиологический солевой раствор (10 мкл) 6,57
Сравнительный пример 4 15 ммоль/л NaOH (70 мкл) 6,83
Сравнительный пример 5 17 ммоль/л NaOH (80 мкл), физиологический солевой раствор (10 мкл) 7,70
Образец раствора хранили в электрической термостатической камере, установленной на 25°С, ТЖХ анализ проводили в следующих условиях в момент начала эксперимента (0 часов) и через 8,5 часов после начала эксперимента, и значение радиохимической чистоты рассчитывали в соответствии со следующим уравнением (1). Измерение радиохимической чистоты повторяли три раза для каждого испытуемого раствора.
Условия ТЖХ анализа:
Подвижная фаза: ацетонитрил/вода/100% уксусная кислота = 4/1/1
ТЖХ планшет: Silica Gel 60F254 (торговое наименование, толщина мембраны: 0,25 мм, производимый Merck & Co., Inc.)
Подвижная длина: 10 см
ТЖХ сканер: Rita Star (производимый Raytest)
Количество анализов: три раза
Figure 00000002
Результаты показаны в таблице 2 и фиг.1.
Таблица 2
Изменения радиохимической чистоты и снижение радиохимической чистоты раствора анти-[18F]-FACBC при различном уровне рН
  рН Радиохимическая
чистота (%) 		Снижение* (%)
0 часов 8,5 часов 8,5 часов
Пример 1 2,00 99,41 99,44 0,03
Пример 2 2,05 99,59 99,42 -0,17
Пример 3 2,66 99,38 99,33 -0,05
Пример 4 3,41 99,51 99,21 -0,30
Пример 5 3,46 99,39 99,26 -0,13
Пример 6 3,97 99,48 99,02 -0,46
Пример 7 4,04 99,38 99,11 -0,27
Пример 8 4,55 99,56 99,01 -0,55
Пример 9 4,58 99,35 98,98 -0,37
Пример 10 4,88 99,44 99,07 -0,37
Пример 11 5,03 99,46 98,89 -0,57
Пример 12 5,11 99,51 98,93 -0,58
Пример 13 5,46 99,52 99,06 -0,46
Пример 14 5,54 99,49 99,03 -0,46
Пример 15 5,90 99,51 98,86 -0,65
Пример 16 5,94 99,45 98,93 -0,52
Сравнительный пример 1 6,28 99,53 98,81 -0,72
Сравнительный пример 2 6,31 99,37 98,80 -0,57
Сравнительный пример 3 6,57 99,43 98,67 -0,76
Сравнительный пример 4 6,83 99,32 98,35 -0,97
Сравнительный пример 5 7,70 99,37 97,31 -2,06
* Снижение (%) = (радиохимическая чистота после 8,5 часов)-(радиохимическая чистота после 0 часов).
В отношении связи между рН и снижением радиохимической чистоты, при увеличении рН с 2,00 до 5,94 наблюдали относительно легкое снижение радиохимической чистоты. Рассчитывали уклон, основанный на линейном приближении, и в результате уклон составил -0,145 в диапазоне рН 2,00-4,88 и -0,10 в диапазоне рН 5,03-5,94.
С другой стороны, когда значение рН было не менее 6,28, при увеличении рН возникало резкое снижение радиохимической чистоты. Рассчитывали уклон на основании линейного приближения и в результате он составил -1,000. Это значение было около 6,7-кратного значения в диапазоне рН 2,00-4,88 и около 100-кратного значения в диапазоне рН 5,03-5,94. Из этого было показано, что когда значение рН составляет не менее чем 6,28, развивается резкое снижение радиохимической чистоты по сравнению с диапазоном рН 2,00-5,94.
Примеры 17-28: взаимоотношение между концентрацией маннита и радиохимической чистотой при значениях рН 3,44 и 4,78
Основной раствор анти-[18F]-FACBC получали таким же образом, как в примере 1 с использованием Н2 18О, содержащей ион фторида [18F]. Затем к полученному основному раствору анти-[18F]-FACBC добавляли соляную кислоту и физиологический солевой раствор так, чтобы получить в момент начала эксперимента (0 часов в таблице 4) радиоактивную концентрацию около 500 МБк/мл и значение рН около 4,8. 2,23 мл полученного раствора разливали по аликвотам во флаконы объемом 5 мл и добавляли раствор маннита или соляной кислоты в концентрации, показанной в таблице 3, в количестве, показанном в таблице 3, для получения испытуемого раствора. Радиоактивная концентрация испытуемых растворов непосредственно после получения составила 553-565 МБк/мл.
Таблица 3
Добавляемое количество раствора маннита в каждом испытуемом растворе
  рН Добавленный раствор
(добавляемое количество) 		Концентрация маннита
после регулирования (мкмоль/мл)
Пример 17 3,44 0,83 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 40 ммоль/л HCl (20 мкл) 0,1
Пример 18 3,44 4,17 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 40 ммоль/л HCl (20 мкл) 0,5
Пример 19 3,44 8,34 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 40 ммоль/л HCl (20 мкл) 1,0
Пример 20 3,44 41,72 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 40 ммоль/л HCl (20 мкл) 5,0
Пример 21 3,44 83,43 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 40 ммоль/л HCl (20 мкл) 10,0
Пример 22 3,44 166,87 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 40 ммоль/л HCl (20 мкл) 20,0
Пример 23 4,78 8,34 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 0,1
Пример 24 4,78 4,17 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 0,5
Пример 25 4,78 8,34 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 1,0
Пример 26 4,78 41,72 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 5,0
Пример 27 4,78 83,43 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 10,0
Пример 28 4,78 166,87 мг/мл раствора маннита (50 мкл) 20,0
Испытуемый раствор хранили в электрической термостатической камере, установленной на 25°С, и значение радиохимической чистоты рассчитывали так же, как в примере 1 в момент начала эксперимента (0 часов) и через 8,5 часов после начала эксперимента. Измерение радиохимической чистоты повторяли три раза для каждого испытуемого раствора.
Результаты показаны в таблице 4 и на фиг.2. Во всех примерах при значении рН 3,44 и 4,78 снижение радиохимической чистоты резко уменьшалось с увеличением концентрации маннита и эффект уменьшения становился заметным при концентрации маннита не менее чем 5,0 мкмоль/мл.
Также снижение радиохимической чистоты еще больше ингибировалось при обеих концентрациях маннита при значении рН 3,44, по сравнению с 4,78.
Из вышеуказанных результатов было подтверждено, что значение рН раствора вносит вклад в радиохимическую стабильность. Также было показано, что радиолиз может быть дополнительно подавлен добавлением маннита.
Таблица 4
Изменение радиохимической чистоты и снижение радиохимической чистоты раствора анти-[18F]-FACBC в присутствии маннита
  рН Концентрация маннита
(мкмоль/мл) 		Радиохимическая
чистота (%) 		Снижение
*(%)
0 часов 8,5 часов 8,5 часов
Пример 17 3,44 0,1 99,38 99,10 -0,28
Пример 18 3,44 0,5 99,46 99,22 -0,24
Пример 19 3,44 1,0 99,39 99,25 -0,14
Пример 20 3,44 5,0 99,47 99,42 -0,05
Пример 21 3,44 10,0 99,42 99,33 -0,09
Пример 22 3,44 20,0 99,47 99,41 -0,06
Пример 23 4,78 0,1 99,39 98,93 -0,46
Пример 24 4,78 0,5 99,47 99,09 -0,38
Пример 25 4,78 1,0 99,38 99,14 -0,24
Пример 26 4,78 5,0 99,45 99,30 -0,15
Пример 27 4,78 10,0 99,41 99,26 -0,15
Пример 28 4,78 20,0 99,46 99,27 -0,19
* Снижение (%)=(радиохимическая чистота через 8,5 часов) - (радиохимическая чистота через 0 часов).
Примеры 29-31, сравнительные примеры 6-8: Взаимоотношение между снижением радиохимической чистоты и радиоактивной концентрацией
Основной раствор анти-[18F]-FACBC получали таким же образом, как в примере 1, с использованием Н2 18О, содержащей ион фторида [18F]. Радиоактивность полученного основного раствора анти-[18F]-FACBC измеряли и его разводили и регулировали так, чтобы он имел радиоактивную концентрацию 507 МБк/мл и концентрацию маннита 10 мкмоль/мл (в настоящем описании его далее называют стандартным раствором для получения образцов в этих примерах и сравнительных примерах). 2,23 мл полученного стандартного раствора для получения образца разливали по аликвотам во флаконы объемом по 5 мл и к ним добавляли соляную кислоту таким образом, чтобы установить значение рН 3,94. Из этого флакона раствор фракционировали в количестве, показанном в таблице 5, и соответственно добавляли физиологический раствор для получения испытуемого раствора объемом 1 мл.
Таблица 5
Условия разведения в каждом образце
  рН
перед разведением 		Фракционированное количество, мл Степень разведения Радиоактивная концентрация
после разведения* МБк/мл
Пример 29 3,94 1 1 (нет разведения) 573
Пример 30 0,5 2 292
Пример 31 0,1 10 61
*Радиоактивную концентрацию после разведения рассчитывали на основании радиоактивности, измеряемой за 10 минут до начала эксперимента.
Отдельно 2,23 мл полученного выше стандартного раствора разливали по аликвотам во флакон объемом 5 мл и добавляли раствор гидроксида натрия до значения рН 7,91. Из этого флакона раствор фракционировали в количестве, показанном в таблице 6, и соответственно добавляли физиологический солевой раствор для получения испытуемого раствора объемом 1 мл для использования в сравнительных примерах 6-8.
Таблица 6
Условия разведения в каждом образце
  рН
перед разведением 		Фракционированное количество, мл Степень разведения Радиоактивная концентрация
после
разведения*
МБк/мл
Сравнительный пример 6 7,91 1 1 (нет разведения) 586
Сравнительный пример 7 0,5 2 296
Сравнительный пример 8 0,1 10 62
*Радиоактивную концентрацию после разведения рассчитывали на основании радиоактивности, измеряемой приблизительно за 10 минут перед началом эксперимента.
Образец раствора хранили в электрической термостатической камере, установленной на 25°С, и значение радиохимической чистоты рассчитывали таким же образом, как в примере 1, в момент времени начала эксперимента (0 часов) и через 8,5 часов после начала эксперимента. Измерение радиоактивной чистоты повторяли три раза для каждого испытуемого раствора.
Результаты показаны в таблицах 7 и 8. В примерах 29-31 вне зависимости от того, какой была радиоактивная концентрация, обычно наблюдали снижение радиохимической чистоты (таблица 7). С другой стороны, в обоих сравнительных примерах 6-8 со временем наблюдали снижение радиохимической чистоты, и было показано, что радиохимическая чистота имела тенденцию к снижению при увеличении радиоактивной концентрации (таблица 8).
Из вышеуказанных результатов при значении рН 3,94 было подтверждено, что снижение радиохимической чистоты существенно уменьшалось при радиоактивной концентрации до 600 МБк/мл.
Также снижение радиохимической чистоты усиливалось при увеличении радиоактивной концентрации при значении рН 7,91 и, таким образом, было показано, что зависимое от времени снижение радиохимической чистоты анти-[18F]-FACBC не было вызвано разложением анти-[18F]-FACBC из-за отсутствия химической стабильности в отношении рН, а было вызвано разложением анти-[18F]-FACBC из-за радиолиза путем излучения.
Таблица 7
Взаимоотношение между радиохимической чистотой и радиоактивной концентрацией в образцах, полученных при рН 3,94
  Радиоактивная концентрация
после
разведения* МБк/мл 		Радиохимическая чистота (%)
0 часов 6,5 часов снижение
Пример 29 573 99,64 99,59 0,05
Пример 30 292 99,60 99,56 0,04
Пример 31 61 99,55 99,59 -0,04
*Радиоактивную концентрацию после разведения рассчитывали и измеряли приблизительно за 10 минут перед началом эксперимента.
Таблица 8
Взаимоотношение между радиохимической чистотой и радиоактивной концентрацией в образцах, полученных при рН 7,91
  Радиоактивная концентрация
после
разведения* МБк/мл 		Радиохимическая чистота (%)
0 часов 6,5 часов снижение
Сравнительный пример 6 586 99,24 97,57 1,67
Сравнительный пример 7 296 99,33 98,01 1,32
Сравнительный пример 8 62 99,44 98,83 0,61
*Радиоактивную концентрацию после разведения рассчитывали на основании радиоактивности, измеренной за приблизительно 10 минут до начала эксперимента.
Примеры 32-33: взаимоотношение между добавлением маннита и снижением радиохимической чистоты
Основной раствор анти-[18F]-FACBC получали таким же образом, как в примере 1. Полученный основной раствор анти-[18F]-FACBC разводили соляной кислотой и физиологическим солевым раствором так, чтобы он имел радиоактивную концентрацию 568,1 МБк/мл в заранее определенное время, когда начинали эксперимент (0 часов в таблице 9) (рН 3,98). Этот раствор разливали по аликвотам в количестве 2,23 мл в качестве испытуемых растворов (пример 32). Отдельно раствор, доведенный до 507 МБк/мл, разливали по аликвотам в количестве 2,23 мл и к нему добавляли раствор маннита для получения раствора, имеющего концентрацию маннита 10 мкмоль/мл, для использования в эксперименте (пример 33.)
Испытуемый раствор хранили в электрической термостатической камере, установленной на 25°С, ТЖХ анализ проводили в момент начала эксперимента (0 часов), через 2,5 часа, через 4,5 часа, через 6,5 часа и через 8,5 часов таким же образом, как в примере 1, и значение радиохимической чистоты рассчитывали в соответствии со следующим уравнением (2). Измерение радиохимических загрязнений повторяли три раза для каждого испытуемого раствора.
Figure 00000003
Результаты показаны в таблице 9. В испытуемом растворе, который не был смешан с маннитом (пример 32), радиохимические загрязнения снижались до 1% или меньше во все временные точки, посредством эффекта регулирования рН. Однако во временные точки до 6,5 часов после начала эксперимента была показана тенденция увеличения в зависимости от времени.
С другой стороны, в испытуемом растворе, который был смешан с маннитом (пример 33), не наблюдали увеличения радиохимической чистоты, зависимой от времени.
Из вышеуказанных результатов было показано, что смешивание с маннитом позволяет увеличить дополнительное ингибирование образования радиохимических примесей в результате радиолиза. Из этого было подтверждено, что эффект стабилизации радиохимической чистоты еще больше усиливался добавлением маннита.
Таблица 9
Изменение радиоактивных примесей в зависимости от времени
  Радиохимические примеси (%)
0 часов 2,5 часа 4,5 часа 6,5 часов 8,5 часов
Пример 32 0,52 0,73 0,90 0,98 0,95
Пример 33 0,50 0,52 0,48 0,56 0,49
Промышленная применимость
Настоящее изобретение может уменьшить радиолиз радиоактивных меченных фтором аминокислотных соединений, применимых в качестве агентов для ПЭТ, и является применимым в области радиоактивных медицинских препаратов.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой график, на котором показано взаимоотношение между рН и снижением радиохимической чистоты.
Фиг.2 представляет собой график, на котором показано взаимоотношение между концентрацией маннита и снижением радиохимической чистоты.

Claims (7)

1. Композиция радиоактивного меченного фтором аминокислотного соединения, пригодная для обнаружения опухолей, которая включает раствор в физиологическом солевом растворе радиоактивного меченного фтором аминокислотного соединения, представленного следующей формулой (1):
Figure 00000004

и, по меньшей мере, одну фармацевтическую добавку, выбранную из группы, состоящей из регулятора рН, средства для улучшения растворения, сахарного спирта, сахара и сахарного лактона, где раствор не содержит буферов и имеет значение рН 2,0-5,9.
2. Композиция по п.1, где раствор имеет значение рН 2,0-4,9.
3. Композиция по пп.1 и 2, которая включает в качестве фармацевтической добавки регулятор рН, выбранный из группы, состоящей из соляной кислоты и гидроксида натрия.
4. Композиция по п.3, которая дополнительно включает в качестве фармацевтической добавки, по меньшей мере, добавку, выбранную из группы, состоящей из сахарного спирта, сахара и сахарного лактона.
5. Композиция по п.4, которая включает в качестве фармацевтической добавки сахарный спирт.
6. Композиция по п.5, где сахарный спирт представляет собой, по меньшей мере, спирт, выбранный из группы, состоящей из эритритола, ксилита, сорбита и маннита.
7. Композиция по п.5 или 6, где сахарный спирт содержится в количестве 0,5 мкмоль/мл до максимального количества, приемлемого для фармацевтических добавок.
RU2009128055/15A 2006-12-21 2007-11-20 Радиоактивный агент для диагностической визуализации RU2445120C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-343753 2006-12-21
JP2006343753 2006-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009128055A RU2009128055A (ru) 2011-01-27
RU2445120C2 true RU2445120C2 (ru) 2012-03-20

Family

ID=39536156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009128055/15A RU2445120C2 (ru) 2006-12-21 2007-11-20 Радиоактивный агент для диагностической визуализации

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8790620B2 (ru)
EP (1) EP2106808B1 (ru)
JP (1) JP5159636B2 (ru)
KR (2) KR101579796B1 (ru)
CN (1) CN101563107B (ru)
AU (1) AU2007335633A1 (ru)
BR (1) BRPI0721157A2 (ru)
CA (1) CA2672262C (ru)
ES (1) ES2663696T3 (ru)
HK (1) HK1134901A1 (ru)
NO (1) NO343137B1 (ru)
PL (1) PL2106808T3 (ru)
PT (1) PT2106808T (ru)
RU (1) RU2445120C2 (ru)
TW (1) TWI409083B (ru)
WO (1) WO2008075522A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9999692B2 (en) 2013-03-28 2018-06-19 Ge Healthcare Limited Radiolabelling process

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080071146A (ko) 2005-11-29 2008-08-01 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 방사성 할로겐 표식 유기 화합물의 전구체 화합물
CN101636183B (zh) * 2007-02-13 2014-03-19 日本医事物理股份有限公司 放射性诊断显像剂的制备方法
CN108218650A (zh) 2010-12-29 2018-06-29 通用电气健康护理有限公司 洗脱溶液
EP2793954B1 (en) * 2011-12-21 2020-10-21 GE Healthcare Limited 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers
GB201411569D0 (en) 2014-06-30 2014-08-13 Ge Healthcare Ltd Novel formulation and method of synthesis
US11534494B2 (en) 2011-12-21 2022-12-27 Ge Healthcare Limited Formulation and method of synthesis

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU97118152A (ru) * 1995-03-31 1999-08-10 Диатайд, Инк. Меченые радиоактивным изотопом пептиды для диагностики и терапии
US6027710A (en) * 1996-09-18 2000-02-22 Nihon Medi-Physiscs Co., Ltd. Radiation-protecting agent
US20060039855A1 (en) * 2002-12-20 2006-02-23 Gibson Alexander M Solid phase preparation of 18f-labelled amino acids
WO2006126410A1 (ja) * 2005-05-23 2006-11-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 新規有機化合物及び該化合物を利用した放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2756593B2 (ja) 1989-09-01 1998-05-25 日本鋼管株式会社 地中掘削装置
JPH0443497A (ja) 1990-06-09 1992-02-13 Omron Corp 多車線対応型車両感知器
JPH0456725A (ja) 1990-06-26 1992-02-24 Sumitomo Metal Ind Ltd 加工性に優れた熱延鋼板の製造方法
US5849261A (en) * 1991-02-08 1998-12-15 Diatide, Inc. Radiolabeled vasoactive intestinal peptides for diagnosis and therapy
ES2079994B1 (es) * 1992-10-07 1996-08-01 Cusi Lab Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica.
BR9611047A (pt) * 1995-10-17 2000-03-08 Searle & Co Processo de deteção de ciclo oxigenase-2
JP4242465B2 (ja) * 1996-09-18 2009-03-25 日本メジフィジックス株式会社 放射線防護剤
US6812327B1 (en) * 1996-10-25 2004-11-02 Human Genome Sciences, Inc. Neutrokine-alpha polypeptides
US6017706A (en) * 1997-05-07 2000-01-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for identifying compounds which protect against the formation of fluorescent light induced DNA lesions and x-ray-induced lesions
IL157359A0 (en) * 2001-02-26 2004-02-19 Bristol Myers Squibb Pharma Co A radiopharmaceutical composition containing an ascorbic acid analog
EP1356827A1 (en) * 2002-04-24 2003-10-29 Mallinckrodt Inc. Method for obtaining a 2-18F-fluor-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG)-solution
ES2347535T3 (es) 2002-11-05 2010-11-02 Ion Beam Applications S.A. Estabilizacion de composiciones acuosas de 2-fluoro-2-desoxi-d-glucosa marcada con el isotopo 18f con etanol.
KR100508518B1 (ko) 2002-11-13 2005-08-17 한미약품 주식회사 초임계유체 공정을 이용한 파클리탁셀 고체분산체의 제조방법 및 이 방법으로 제조된 파클리탁셀 고체분산체
GB0422004D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Amersham Plc Method of deprotection
EP1893246A4 (en) * 2005-06-23 2009-05-06 Univ Emory STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF AMINO ACID ANALOGUE FOR TUMOR IMAGING
CN101636183B (zh) 2007-02-13 2014-03-19 日本医事物理股份有限公司 放射性诊断显像剂的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU97118152A (ru) * 1995-03-31 1999-08-10 Диатайд, Инк. Меченые радиоактивным изотопом пептиды для диагностики и терапии
US6027710A (en) * 1996-09-18 2000-02-22 Nihon Medi-Physiscs Co., Ltd. Radiation-protecting agent
US20060039855A1 (en) * 2002-12-20 2006-02-23 Gibson Alexander M Solid phase preparation of 18f-labelled amino acids
WO2006126410A1 (ja) * 2005-05-23 2006-11-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. 新規有機化合物及び該化合物を利用した放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9999692B2 (en) 2013-03-28 2018-06-19 Ge Healthcare Limited Radiolabelling process
RU2675371C2 (ru) * 2013-03-28 2018-12-19 ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД Способ радиоактивного мечения

Also Published As

Publication number Publication date
TW200826964A (en) 2008-07-01
US8790620B2 (en) 2014-07-29
EP2106808B1 (en) 2018-02-21
TWI409083B (zh) 2013-09-21
HK1134901A1 (en) 2010-05-20
CN101563107A (zh) 2009-10-21
NO343137B1 (no) 2018-11-19
KR101497406B1 (ko) 2015-03-02
KR101579796B1 (ko) 2015-12-24
WO2008075522A1 (ja) 2008-06-26
EP2106808A4 (en) 2013-02-27
ES2663696T3 (es) 2018-04-16
JPWO2008075522A1 (ja) 2010-04-08
US20100028258A1 (en) 2010-02-04
PT2106808T (pt) 2018-03-26
CN101563107B (zh) 2012-07-11
AU2007335633A1 (en) 2008-06-26
NO20092382L (no) 2009-09-16
BRPI0721157A2 (pt) 2014-04-01
KR20150004940A (ko) 2015-01-13
JP5159636B2 (ja) 2013-03-06
RU2009128055A (ru) 2011-01-27
KR20090094081A (ko) 2009-09-03
CA2672262C (en) 2016-07-05
PL2106808T3 (pl) 2018-07-31
CA2672262A1 (en) 2008-06-26
EP2106808A1 (en) 2009-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2119458B9 (en) Method for production of radiation diagnostic imaging agent
RU2445120C2 (ru) Радиоактивный агент для диагностической визуализации
CN107261159B (zh) 使用抗坏血酸稳定化放射性药物组合物
KR20190119673A (ko) 시트레이트 완충제 내 18ｆ―플루시클로빈 조성물
US20100056826A1 (en) Radioactive diagnostic imaging agent
JP5106118B2 (ja) 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法
US20080193379A1 (en) Radioactive Diagnostic Imaging Agent
JP7424574B2 (ja) 放射性フッ素標識化合物の製造方法及び放射性医薬組成物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131121