TWI402260B - 苯基***啉酮類之製造方法 - Google Patents
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Description
本發明有關於苯基-1,2,4-***啉-5-酮類之製造方法，更詳之，有關於作為醫藥及農藥之合成用原料或中間體有用化合物之苯基-1,2,4-***啉-5-酮類之製造方法。
苯基-1,2,4-***啉-5-酮類(下文中，簡稱為苯基***啉酮類)乃作為醫藥及農藥之合成原料或中間體有用化合物，一向有各種製造方法。
例如PCT國際公告WO98/38176號公報(參照專利文獻1)中記載藉由下列反應製造苯基***啉酮類。
(式中，n表示0或1至5之整數，X可為相同或不同，分別表示鹵素原子、低級烷基、低級鹵烷基等。)
然而，依照該專利文獻1所記載方法，反應步驟中需要分離苯腙(A-3)，另外，製造時使用昂價之環偶氮化二苯基磷醯(A-4)，製造苯基***啉酮(A-5)之成本很高。
因此，專利文獻1中所記載上述方法難言為工業上有益之製造方法。
另外，PCT國際公告WO02/12203號公報(專利文獻2)中記載具有於製造一般式(B-1)所示芳基***啉酮類之際，先將芳基腙(B-3)和氰酸鹼金屬鹽及酸反應，形成芳基***烷酮(B-2)，繼之，跟氧化劑反應之步驟之製造方法。
(式(B-1)中，X表示鹵素原子，碳數1至6之低級烷基，n表示0至5之整數。N表示2以上之整數時，複數個之X可為相同或不同。)
然而，一般式(B-3)所示之甲醛-芳基腙會藉由酸而造成腙相互間偶合而變成四衍生物(參照Liebigs Ann. Chem.,635卷(1960),82-91頁)(非專利文獻1)。
易言之，一般式(B-3)所示之甲醛-芳基腙在酸存在下不穩定。
據此，依照專利文獻2所記載之將芳基腙(B-3)及氰酸鹼金屬鹽在酸存在下反應之方法，增大副反應，可能影響及目的物之收率及純度，也難言為適佳方法。
又，PCT國際公告WO91/3470號公報相對應之日本特公平6-78322號公報(參照專利文獻3)中記載由一般式(C-1)所示芳基***烷酮
(式(C-1)中，n表示1至3之整數，R表示鹵素原子、烷基、鹵烷基等，X各自獨立地表示氫、鹵素原子(Cl、Br、I)、低級烷基)，以次鹵酸或次鹵酸鹽處理而得一般式(C)所示芳基***啉酮之製造方法。
(式(C)中，n表示1至3之整數，R表示鹵素原子、烷基、鹵烷基等，X各自獨立地表示氫、鹵素原子、低級烷基等。)
又，PCT國際公開WO93/23382號公報相對應之日本特表平7-503253號公報(參照專利文獻4)中記載製造一般式(D)所示芳基***啉酮之方法中，
(式(D)中，R表示低級烷基，X獨立地表示鹵素、低級烷基、硝基、羥基、NHSO2
R’、-N(SO2
R’)2
、-N(R’)SO2
R’(但是R’表示低級烷基)，n為0至3之整數。)
在第三級丁醇溶劑中，將式為Xn
-Ph-NH‧NH2
(Ph表示苯基，n和專利文獻3相同)之芳基肼，依序使用(i)C1至C3醛，(ii)氰酸鹽及弱有機酸，及(iii)次氯酸或其鹽或鹵素處理而得芳基***啉酮。
然而，上述專利文獻3及4中，式(C)或式(D)中，就R表示氫(H)之苯基***啉酮類及其製法並無任何記載或暗示。
專利文獻1：WO98/38176號公報
專利文獻2：WO02/12203號公報
專利文獻3：特公平6-78322號公報
專利文獻4：特表平7-503253號公報
非專利文獻1：Liebigs Ann. Chem. 635卷(1960),82-91頁。
本發明擬解決上述已往技術上所伴生之問題，使用更廉價之原料，以更簡單而安全且低成本之下，提供以高收率製造高純度之苯基***啉酮類之新穎之方法為其目的。
本發明研究者為達成上述目的，經努力研究結果，在特定pH範圍下，形成甲醛-苯腙類(下文中，簡稱為苯腙類。)，再以所得甲醛-苯腙類和氰酸反應而形成苯基***烷酮類，在不伴生上述副反應下，以高收率且高純度製成苯基***啉酮類，終於完成了本發明。
換言之，本發明研究者發現藉由下列途徑可以高收率且高純度製造目的化合物之苯基***啉酮類之方法。
(1)由苯胺類經由甲醛-苯腙類形成苯基***烷酮類之反應階段中，在特定pH範圍下處理甲醛-苯腙類，緩和、減低共存之酸對於甲醛-苯腙類之不良影響(四衍生物的副產生)，
(2)環化加成氰酸於甲醛-苯腙類而製成。
又，本發明研究者在製造苯基***啉酮類之際，發現可選擇廉價而泛用性高之苯胺類為原料，可避免必要時需貯藏具有火災、***等危險性或對健康有害性之掛慮之苯肼方式之化學物質。
更加之，本發明研究者也發現可將全部步驟以連續性處理進行。據此，不必經由伴生危險之精製步驟，可要安全地製造目的化合物之苯基***啉酮類，同時，也可為大規模工業生產之適佳方法。
如同以上所詳述，本發明研究者可以安全而有效率，且廉價而高收率地製造高純度之苯基***啉酮類(5)，終於完成了本發明。
本發明有關苯基***啉酮類之製造方法中，適佳者為以下所記載之第1種製造方法、第2種製造方法、第3種製造方法、第4種製造方法及第5種製造方法。
本發明有關第1種製造方法，其特徵為將一般式(1)所示苯胺類
(式(1)中，X表示鹵素原子、碳數1至6之低級烷基，n表示0至5之整數。n為2以上之整數時，複數個X可互為相同或不同。)和亞硝酸鹽類反應作成為重氮鹽之後，再以亞硫酸鹽類或亞硫酸氫鹽類還原，繼之，水解而得一般式(2)所示苯肼類，
(式(2)中，X、n所示和式(1)中相同意義。)
然後，在觸媒存在下，將所得苯肼類(2)和甲醛在pH5至10中反應，形成一般式(3)所示甲醛-苯腙類，
(式(3)中，X、n所示和式(1)中相同意義。)
繼之，使該甲醛-苯腙類(3)和氰酸反應，形成一般式(4)所示苯基***烷酮類，
(式(4)中，X、n所示和式(1)中相同意義。)
繼之，將該苯基***烷酮類(4)和選擇自次鹵酸鹽及氧中之氧化劑，在無觸媒下或氧化觸媒存在下反應而製成一般式
(5)所示苯基***啉酮類之製造方法。
(式(5)中，X、n所示和式(1)中相同意義。)
本發明有關第2種製造方法，乃由含有上述一般式(2)所示苯肼類之反應混合物，
(式(2)，X、n所示和式(1)中相同意義。)
藉由過濾、傾析法等，必要時去除水層而分離得苯肼類(2)之粗生成物。
本發明有關第3種製造方法，乃由含有上述一般式(3)所示甲醛-苯腙類之反應混合物，
(式(3)中，X、n所示和式(1)中相同意義。)
藉由過濾、傾析法等，必要時去除水層而分離得甲醛-苯腙類(3)之粗製物。
本發明有關第4種製造方法，乃將上述一般式(1)所示苯胺類，
(式(1)中，X表示鹵素原子、碳數1至6之低級烷基，n表示0至5之整數。n表示2以上之整數時，複數個X可互為相同或不同。)
必要時，在有機溶劑之存在下，和亞硝酸鹽類反應而形成重氮鹽。
又，本發明有關第5種製造方法，乃將上述一般式(4)所示苯基***烷酮類，
(式(4)中，X、n所示和式(1)中相同意義。)
和選擇自次鹵酸鹽及氧中之氧化劑，在無觸媒下或氧化觸媒存在下反應之後，必要時使用鹼處理而亦可精製得下述一般式(5)所示苯基***啉酮類。
(式(5)中，X、n所示和式(1)中相同意義。)
本發明有關苯基***啉酮類(5)之製造方法中，可在較低溫於短時間完成反應，並以高收率獲得高純度之苯基***啉酮類(5)。
又，本發明有關苯基***啉酮類(5)之製造方法中，由於在各步驟中不必分離或精製中間體而可連續地進行，所以可用少量熱能而有效率，安全且廉價地提供苯基***啉酮類(5)。因此，本發明之苯基***啉酮類(5)之製造方法，為適佳於大規模工業實施之方法。
本發明有關苯基***啉酮類之製造方法，具體說明如下。
本發明有關苯基***啉酮類之製造方法中，下式(5)所示苯基***啉酮類可藉下列＜式A＞所示一連串之反應步驟而製成。
該製造方法中，以苯胺類(1)為原料，經由下列第1階段至第4階段，製造下式(5)所示苯基***啉酮類。
即，該苯基***啉酮類(5)之製造方法中，在第1階段，將苯胺類(1)與亞硝酸鹽類反應作成重氮鹽之後，使用亞硫酸鹽類或亞硫酸氫鹽類還原，繼之，水解而形成苯肼類(2)。
該苯肼類(2)從收率純度提升等觀點而言，不須單離，祇要從反應混合物經過濾、傾析法等除去水層製得苯肼類(2)之粗生成物或其水性懸濁液，就可直接提供後續反應步驟。
又，就收率提升及純度提升之觀點，亦可將苯胺類(1)在有機溶劑之存在下，和亞硝酸鹽類反應作成重氮鹽之後，再用亞硫酸鹽類或亞硫酸氫鹽類還原，繼之，水解而形成苯肼類(2)。
繼之，在第2階段中，將所得苯肼類(2)和甲醛在觸媒存在下，較佳在特定之pH下(pH5至10)反應，形成甲醛-苯腙類(3)。
該甲醛-苯腙類(3)，從收率純度提升之觀點，不須單離，祗要從反應混合物經過濾、傾析法等去除水層製得甲醛-苯腙類(3)之粗生成物或其水性懸濁液，就可以直接提供後續反應。
繼之，第3階段中，使該甲醛-苯腙類(3)和氰酸反應，形成苯基***烷酮類(4)。
該苯基***烷酮類(4)多半不須經單離‧精製直接提供後續步驟(第4階段)中使用。
繼之，第4階段中，該苯基***烷酮類(4)和選擇自次鹵酸鹽及氧中之氧化劑，在無觸媒下或氧化觸媒存在下反應，製造苯基***啉酮類(5)。
該苯基***啉酮類(5)從純度提升之觀點，可在反應終了後，用鹼處理而精製之。
上述本發明有關製法中，必要時，苯肼類(2)可經單離，另外，必要時，甲醛-苯腙類(3)(下文中，或簡稱為苯腙類。)也可經單離。
又，本發明有關製造方法中，在上述第1階段及第2階段之中，可於任一階段進行水層的去除。
一般式(1)至(5)中，X表示鹵素原子、碳數1至6之低級烷基，n表示0至5之整數。n為2以上之整數時，複數個X可互為相同或不同。
又，「鹵素原子」可列舉氯、溴、氟、碘等原子。
上述一般式(1)至(5)中，X為「低級烷基」時，該低級烷基可列舉碳數1至6之烷基，可為直鏈狀或歧鏈狀，具體而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、4-甲基戊基、2,3-二甲丁基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基-丙基、1-甲基-1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、2-甲基-1-乙基丙基、2-甲基-1-乙基丙基或2-甲基-2-乙基丙基等。
又，苯肼類(2)可為鹽。
首先，「第1階段」中，將上述一般式(1)所示苯胺類藉由亞硝酸鹽類形成重氮鹽之後，所得重氮鹽用亞硫酸鹽類或亞硫酸氫鹽類還原，繼之，水解而製得相對應於上述一般式(2)所示苯肼類為適佳。
具體而言，例如將原料之苯胺類(1)和鹽酸反應而製成鹽。
繼之，加入亞硝酸鈉於該鹽酸鹽行重氮化，繼之，將該重氮化物加入至經調整pH為5.5至8.0之亞硫酸鈉溶液中，加以還原，再水解而生成苯肼類(2)。
又，也可將原料之苯胺類(1)在有機溶劑之存在下和鹽酸反應形成鹽，繼之，加入亞硝酸鈉至該鹽酸鹽進行重氮化，繼之，將該重氮化物加入至經調整pH為5.5至8.0之亞硫酸鈉溶液中，加以還原，再水解而生成苯肼類(2)。
第1階段中之重氮化，還原及水解可依照周知方法進行，但以更詳細說明第1階段中之反應步驟為目的，將本發明有關製造方法之適佳例舉示如下。
第1階段之重氮化中，首先將苯胺類(1)，例如和鹽酸反應而製成鹽，或在有機溶劑之存在下，將苯胺類(1)和鹽酸反應而製成鹽。此時，本例中使用過剩量之鹽酸。
其次，例如加入亞硝酸鈉而重氮化。
其次，將上述重氮化物例如加入至經以硫酸調整pH之亞硫酸鈉溶液而還原之。
其次，水解所產生之苯肼硫酸鹽類可得苯肼類之鹽。
又，必要時，可中和所得苯肼類之鹽。
此方式之使生成的重氮鹽之重氮化反應，一般，可在-25℃至25℃的溫度範圍，較佳在-5℃至20℃的溫度，常壓下進行15分鐘至2小時，以30分鐘至1小時為較佳。作為重氮化劑所使用之亞硝酸鹽類，具體列舉亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等，以亞硝酸鈉為較佳。
其使用量，一般，對於苯胺類(1)1莫耳計，使用1.0至1.5莫耳之亞硝酸鹽類，以1.0至1.2莫耳量使用為較佳，亞硝酸鹽類可以固體狀使用，然而，一般以水溶液使用之。
又，該重氮化反應，一般，使用礦酸，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等，以鹽酸、硫酸為較佳。該礦酸之使用量，對於苯胺類(1)1莫耳計，一般，使用1.0至10.0莫耳，以2.0至6.0莫耳量使用為較佳，一般，以水溶液使用之。
又，該重氮化反應在有機溶劑之存在下使用礦酸進行時，一般，使用不會和水混合之有機溶劑。該有機溶劑例如可列舉戊烷、己烷、庚烷、石油醚等脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類。
有機溶劑之使用量，一般，對於苯胺類計，為0.1重量倍以上，以約0.5至約5重量倍的範圍為較佳。又，此時所使用礦酸之種類及使用量如同上述。
上述條件中，在有機溶劑之存在下使用礦酸進行重氮化反應時，苯股類能均一分散在礦酸水溶液中，所以能以高轉換率進行重氮化反應，可生成高純度之苯肼類。其結果，可以高收率獲得高純度之苯基***啉酮類。
繼之，所進行之將苯胺類(1)重氮化製得重氮鹽之還原反應，一般，在0℃至80℃的溫度範圍，較佳在10℃至70℃的溫度，常壓下進行1至24小時，以2至12小時為較佳。
該還原反應所用還原劑之亞硫酸鹽類，例如可列舉亞硫酸銨、亞硫酸鈉、亞硫酸鉀等，其中以亞硫酸鈉之泛用性高等方面而言為較佳。
又，該還原反應所用還原劑之亞硫酸氫鹽類，例如可列舉亞硫酸氫銨、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等，其中以亞硫酸氫鈉之泛用性高等方面為較佳。
該還原劑可直接以原來形狀使用，但一般以水溶液而使用，該亞硫酸鹽類或亞硫酸氫鹽類之使用量，對於苯胺類(1)1莫耳計，通常為2.0莫耳以上，以2.5至4.0莫耳量為較佳。
該反應通常係將苯胺類(1)重氮化製得之重氮鹽加入至一般經調整pH在5.5至8.0之亞硫酸鹽類或亞硫氫酸鹽類之水溶液的溶液中反應之。反應系內之pH一般在5.5至8.0範圍，以調整為6.0至7.5範圍為較佳。該pH之調整可使用鹽酸、硫酸等酸類，或氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨等鹼性水溶液而調整。
繼續該還原反應而進行之水解反應，通常在-5℃至90℃的溫度範圍，以0℃至80℃的溫度為較佳，常壓下進行1至24小時，以3至10小時為較佳。
該水解反應通常使用礦酸，例如可列舉鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等，其中以鹽酸、硫酸為較佳。該礦酸之使用量，對於苯胺類(1)1莫耳計，通常為2.0莫耳以上，以5.0至30.0莫耳量為較佳(鹽酸時，以氯化氫之莫耳數計算。)
苯肼類(2)以該水解所得反應混合物之狀態，可直接使用於第2階段之反應，但以經鹼中和後使用為較佳。
前述鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。其中，以氫氧化鈉之泛用性高等方面而言為較佳。
又，所得苯肼類(2)在該階段中可以混合物直接提供後續步驟，亦可在該階段中進行精製、單離以及去除水層而分離之任意處理後，提供後續步驟。
其次，本發明之苯基***啉酮類(5)之第1種及第2種製造方法中所使用之「第2階段」中，將苯肼類(2)和甲醛在觸媒存在下，通常在pH5至10，較佳在pH6至8下，在溶劑中反應而生成相對應之甲醛-苯腙類(3)。
該反應，可在上述第1階段中所得苯肼類(2)不進行精製、單離及去除水層而分離之任意處理的反應混合物中，直接將甲醛添加混合使其反應也能有效率地達成反應。
該第2階段之反應，通常在-10℃到「所使用溶劑之沸點」為止之溫度範圍，較佳在0℃至+40℃的溫度，常壓下一般進行10分鐘至24小時，以30分鐘至5小時為較佳。
反應之際，理論上苯肼類(2)及甲醛使用等莫耳量就可行，一般，對於苯肼類(2)1莫耳，使用1.0至2.0莫耳之甲醛，以1.0至1.2莫耳量使用為較佳，通常使用含有該量之甲醛的甲醛水溶液。
又，上述苯肼類(2)和甲醛反應之際，所使用觸媒，具體而言，例如可列舉甲酸銨、甲酸鈉、甲酸鉀、乙酸銨、乙酸鈉、乙酸鉀等有機酸鹽類；甲酸、乙酸等有機酸；對-甲苯磺酸等磺酸類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等無機鹼；三乙胺、吡啶、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等胺類等。
該觸媒之使用量，對於苯肼類(2)而言，一般為0.01至20.0莫耳%，以0.1至10.0莫耳%的量使用為較佳。
又，第2階段之反應中，使用含有第1階段所得苯肼類(2)之混合物進行反應時，上述混合物中所含苯肼類(2)之量可使用高速液體層析等分析而決定之。
反應系內之pH值一般調整在5至10範圍，以調整在pH6至8範圍為較佳。pH值的調整可使用例如甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸等酸類，或氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼性水溶液而進行。
在上述pH範圍內使苯肼類(2)和甲醛反應時，由可抑制副反應方面而言為較佳。
又，上述溶劑，例如可列舉水；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、甲氧基乙醇、正丁醇、第二丁醇、異丁醇、第三丁醇等醇類；四氫呋喃、二烷等醚類；乙腈、丙腈等腈類等，上述有機溶劑和水之混合溶劑也可使用，以使用第三丁醇及水之混合溶劑為較佳。
混合溶劑可使用2種或2種以上之混合系。使用有機溶劑和水之混合溶劑時，對於100重量份之有機溶劑計，一般使用1至500重量份之水，以10至200重量份之量使用為較佳。
該溶劑用量，對於苯肼類(2)1莫耳計，例如以100g至4000g之量使用。
又，溶劑用量，可根據下述甲醛-苯腙類(3)和氰酸之反應階段之第3階段，或下述苯基***烷酮類(4)和氧化劑之反應階段之第4階段等，隨各階段中之反應物及反應條件等而適度改變，不能一概而定。
又，所得甲醛-苯腙類(3)可藉混合物狀直接提供後續步驟，或亦可在該步驟中進行精製、單離及去除水層而分離等任意處理後，提供後續步驟。
其次，本發明之苯基***啉酮類(5)之製造方法中較佳使用之「第3階段」中，將上述甲醛-苯腙類(3)和氰酸在溶劑中反應，形成苯基***烷酮類(4)。
該第3階段之反應係將上述第2階段中所得甲醛-苯腙類(3)可不進行精製、單離及去除水層而分離等任意處理，直接和氰酸反應而有效達成。又，亦可從上述第2階段中所得含有甲醛-苯腙類(3)之反應混合物將甲醛-苯腙類(3)進行精製、單離或水層的去除之後，再進行第3階段以後之反應。
又，第3階段之反應係使用含有第2步驟所得甲醛-苯腙類(3)之混合物進行時，前述混合物中所含甲醛-苯腙類(3)之量可使用高速液體層析等分析而決定之。
該第3階段之反應，一般在-10℃至+60℃，較佳在0℃至+30℃的溫度，常壓下，一般進行1至24小時，較佳為1至5小時。
理論上，上述甲醛-苯腙類(3)和氰酸可使用相等莫耳量，一般，對於甲醛-苯腙類(3)1莫耳計，氰酸為1.0至3.0莫耳，以1.0至2.0莫耳量使用為較佳。
從操作處理效率性等方面而言，溶劑與上述第2階段中所用者相同。
使用有機溶劑及水之混合溶劑時，對於有機溶劑100重量份而言，水一般為1至500重量份之量，以10至200重量份之量使用為較佳。
又，該溶劑量，對於甲醛-苯腙類(3)1莫耳計，以100g至5000g之量使用。
又，第3階段所得苯基***烷酮類(4)，必要時，可精製、單離之，一般，以混合物狀直接提供第4階段。
其次，本發明之苯基***啉酮類(5)之製造方法中，該「第4階段」中，選擇自次鹵酸鹽及氧中之氧化劑，和上述苯基***烷酮類(4)，在無觸媒下或氧化觸媒存在下，在溶劑中反應，形成目的物之苯基***啉酮類(5)。
第3階段中所得苯基***烷酮類(4)，一般不經單離，精製，以含有苯基***烷酮類(4)之混合物狀直接提供第4階段。因此，該反應可在含有第3階段所得苯基***烷酮類(4)之反應混合物中，添加氧化劑而有效率地進行。
該第4階段之反應，一般在-20至60℃，較佳在0℃至30℃的溫度，常壓下，進行1至24小時，以2至8小時為較佳。
上述氧化劑之次鹵酸鹽之例如次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、次溴酸鈉、次溴酸鉀等，其中以次氯酸鈉就泛用性高等方面而言較佳。
上述次鹵酸鹽，必要時可在氧化觸媒之存在下使用。
又，所使用氧化觸媒，例如可列舉氯化亞鐵、氯化鐵、溴化亞鐵、溴化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鐵、氯化鈷、溴化鈷、硫酸鈷、硝酸鈷、乙酸鈷、氯化鎳等鐵族鹽；乙醯基丙酮鐵(III)、乙醯基丙酮鈷(II)、雙(亞柳基)乙二胺鈷(II)、六胺鎳(II)氯化物等鐵族錯合物；鉑、鈀等鉑族；氯化鈀、乙酸鈀、氧化鉑等鉑族鹽；氯(三苯膦)銠、二氯雙(三苯膦)釘等鉑族錯合物；氯化亞銅(I)、溴化亞銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、硫酸銅、乙酸銅等銅鹽；乙醯基丙酮銅(II)、雙乙二胺銅等銅錯合物；氯化鋅等鋅鹽；三(乙二胺)鋅等鋅錯合物；五氧化二釩等釩鹽；氧化釩乙醯基丙酮等釩錯合物；氯化鈰、碘化釤等稀土類鹽等。
該觸媒可單獨或2種以上混合使用。
理論上，該反應之際，上述苯基***烷酮類(4)和氧化劑可使用相等莫耳量，一般，對於苯基***烷酮類(4)1莫耳計，氧化劑一般為1.0至1.4莫耳量，以1.0至1.1莫耳量使用為較佳。
具體言之，例如可使用5至25%(重量/重量)，較佳為5至15%濃度之次氯酸鈉之水溶液。又，必要時，所用上述氧化觸媒量，對於苯基***烷酮類(4)計，一般為0.01至10.0莫耳%，以0.1至1.0莫耳%之量使用為較佳。
又，第4階段之反應，使用含有第3步驟所得苯基***烷酮類(4)之混合物進行時，混合物中之前述苯基***烷酮類(4)量可使用高速液體層析分析而決定之。
溶劑可使用和上述第2階段、第3階段中所用者相同，使用有機溶劑及水之混合溶劑時，也可按照相同混合比率使用。又，該溶劑，對於苯基***烷酮類(4)1莫耳計，以100g至6000g之量使用。
本發明之苯基***啉酮類(5)之製造方法中，於上述第1至第4階段之各階段中，上述反應液至少加以溫和地攪拌為較佳。
反應結束後，所用上述混合溶劑(有機溶劑及水之混合溶劑)中之有機溶劑，使用蒸餾設備等從反應混合物中蒸餾並回收以供再利用。
目的物之苯基***啉酮類(5)經一般之萃取分液操作將其單離，或蒸餾去除有機溶劑之後，使目的物(5)沈澱水中，藉過濾而分取之。
另外，單離精製目的物之苯基***啉酮類(5)之方法如下。
即，蒸餾去除反應混合物中之有機溶劑後，溶解目的物之苯基***啉酮類(5)於氫氧化鈉等鹼水溶液形成鹽後，用有機溶劑洗淨之。
繼之，含有經洗淨處理之苯基***啉酮類(5)鹽之液中，加入鹽酸等礦酸，中和該含有苯基***啉酮類(5)鹽之液，使目的物之苯基***啉酮類(5)析出。
過濾及水洗所析出結晶而得高純度之苯基***啉酮類(5)。
另一種單離精製目的物之苯基***啉酮類(5)之方法如下。
即，反應結束後，首先於反應混合物中加入鹼，形成目的物之苯基***啉酮類(5)之鹼鹽，同時進行分解反應副產物之鹼處理。其次，使用有機溶劑及水之混合溶劑為反應溶劑時，蒸餾去除有機溶劑後，含有目的物之苯基***啉酮類(5)之鹼鹽及不純物之水性混合物，以有機溶劑洗淨而可從該水性混合物中不伴隨目的物之損失而除去不純物。
繼之，含有經有機溶劑洗淨處理之苯基***啉酮類(5)之鹼鹽水溶液中，加入鹽酸等礦酸，中和該含有苯基***啉酮類(5)之鹼鹽水溶液，而使目的物之苯基***啉酮類(5)析出。
所析出結晶經由過濾水洗而可得高純度之苯基***啉酮類(5)。
該鹼處理一般在0℃至100℃，較佳在20℃至90℃的溫度，常壓下進行1至24小時，以1至12為較佳。
所使用之鹼，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。其中就泛用性高等方面而言，以氫氧化鈉為較佳。該鹼之用量，一般，對於苯基***啉酮類(5)1莫耳，為1.2至4.0莫耳，以2.0至2.5莫耳量使用為較佳。
上述洗淨用有機溶劑之例如戊烷、己烷、庚烷、石油醚等脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；***、異丙醚、第三丁基甲基醚等醚類；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類等。
在上述條件下，單離精製苯基***啉酮類(5)時，反應副產物會被鹼分解，所以使用有機溶劑洗淨鹼處理後之水性混合物，可不伴隨目的物之損失而去除不純物，以高收率取得高純度之苯基***啉酮類(5)。
所得目的物，必要時再用有機溶劑洗淨，亦可利用管柱層析或再結晶等方法精製。
據此所得苯基***啉酮類(5)可提供作為農藥、醫藥之製造用原料等適佳用途。
又，本發明中，中間體生成物之上述一般式(2)所示苯肼類、或中間體生成物之上述一般式(3)所示甲醛-苯腙類以及中間體生成物之上述一般式(4)所示苯基***烷酮類，可不經精製、單離及去除水層之分離等任意方法處理，實施全步驟。
又，上述各階段中，中間體生成物之上述一般式(2)所示苯肼類、中間體生成物之上述一般式(3)所示甲醛-苯腙類、或中間體生成物之上述一般式(4)所示苯基***烷酮類，必要時亦可經精製、單離及去除水層而分離之任意方法處理後，實施各步驟。
該情況中，上述苯肼類、上述甲醛-苯腙類及上述苯基***烷酮類中，可為僅其1種使用上述任意方法處理，可為其2種以上使用上述任意方法處理，亦可為其3種皆用上述任意方法處理。
上述各步驟中，溶媒以不影響反應，並且對於苯胺類(1)、苯肼類(2)、甲醛-苯腙類(3)及苯基***烷酮類(4)之任何種類皆具有良好溶解性之溶劑，在反應操作上為較佳，但可使用對於上述任何種類具有至少部分溶解或可混合之前述溶劑。
依據本發明之製造方法，經由上述第1階段至第4階段所構成一連串之反應，可在上述較低溫之反應條件，且短時間內以高收率而得高純度之目的物之苯基***啉酮類(5)。
本發明藉實施例具體說明如下，唯本發明不侷限於該實施例範圍。
以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之1L容量4頸燒瓶做為反應容器，加入330g之10%鹽酸及48.6g之2,4-二氯苯胺(純度>99%)，在30℃攪拌15分鐘。
冷卻所得混合物至-5℃，用30分鐘滴加63g之35%亞硝酸鈉水溶液之後，在-3℃至0℃攪拌1小時，而得重氮鹽溶液。
不同於上述容器，另以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之2L容量之4頸燒瓶做為反應容器。在該反應容器內，97.4g之亞硫酸鈉(純度為97%)溶解於350g之水中，加入95%之硫酸調整為pH7.2。
冷卻該溶液至10℃，迅速添加事先調製好之重氮鹽溶液。
所得該混合物用30分鐘升溫至20℃之後，加熱至65℃，在同溫度攪拌2小時還原重氮鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼磺酸鹽之混合物。
於所得混合物中加入200g之甲苯，在65℃攪拌15分鐘後洗淨水層，去除未反應原料及反應副產物之後，靜置而分液。
於備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之3L容量之4頸燒瓶之反應容器中，放入經分液之水層，繼之，在20℃用20分鐘滴加313g之35%鹽酸之後，在75℃攪拌3小時，水解2,4-二氯苯肼磺酸鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼之鹽酸鹽之混合物。
冷卻該混合物至10℃，慢慢加入300g之50%之氫氧化鈉水溶液，使2,4-二氯苯肼析出，繼之，過濾去除水層獲得2,4-二氯苯肼之粗生成物。
所得2,4-二氯苯肼之粗生成物(純度為90%)為55g。
以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之1L容量之4頸燒瓶做為反應容器，放入所得2,4-二氯苯肼之粗生成物，繼之，加入300g之第三丁醇、50g之水、2.5g之乙酸鈉，一邊在20℃維持混合物之pH值在6至8，一邊用10分鐘滴加27.5g之36%甲醛水溶液之後，在同溫度，同pH範圍攪拌2小時，而得含有甲醛-2,4-二氯苯腙之混合物。
冷卻該反應混合物至10℃，加入19.4g之氰酸，在同溫度攪拌4小時，獲得含有2,4-二氯苯基***烷酮之混合物。
分離之兩層(有機層及水層)中，去除水層而去除未反應之甲醛及鹽類之後，用30分鐘在10℃於所得有機層(即，第三丁醇層)中滴加162.5g之11%次氯酸鈉水溶液。
滴加後，在10℃攪拌1小時，再於25℃攪拌5小時，獲得含有標題之目的物質之混合物。
蒸餾去除第三丁醇後之水層中，加入24g之氫氧化鈉，使形成標題之目的物質之鹽並溶解於水層中，繼之，加入100g之甲苯，攪拌而洗淨水層，從水層除去反應副產物之後，靜置而分液之。
經分液所得水層冷卻至15℃，使用15分鐘滴加94g之35%鹽酸，中和上述水層，使標題目的物質游離，過濾而收集所析出之結晶，以200g之水洗淨之。
在真空乾燥機中充分乾燥上述結晶，而得63.5g之標題之目的化合物(收率為92%，純度為97%)。其融點為190至191℃。EI-MS：M+
229。
以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之1L容量之4頸燒瓶做為反應容器，加入330g之10%鹽酸及48.6g之2,4-二氯苯胺(純度>99%)，在30℃攪拌15分鐘。
冷卻所得混合物至-5℃，用30分鐘滴加63g之35%亞硝酸鈉水溶液之後，在-3℃至0℃攪拌1小時，獲得重氮鹽溶液。
上述容器之外，另以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之4L容量之4頸燒瓶做為反應容器。在該反應容器內，於350g之水中溶解97.4g之亞硫酸鈉(純度為97%)，加入95%之硫酸調整為pH7.2。
冷卻該溶液至10℃，迅速添加先前調製之重氮鹽溶液。
用30分鐘將所得混合物提升至20℃之後，加熱至65℃，在同溫度攪拌2小時而還原重氮鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼磺酸鹽之混合物。
於所得混合物中加入200g之甲苯，在65℃攪拌15分鐘，洗淨水層，從水層去除未反應原料及反應副產物之後，分液之。
從分液所回收水層放入備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之3L容量之4頸燒瓶的反應容器中，使用20分鐘滴加313g之35%鹽酸後，在75℃攪拌3小時，水解2,4-二氯苯肼磺酸鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼鹽酸鹽之混合物。
冷卻該混合物至10℃，慢慢加入300g之50%氫氧化鈉水溶液，使2,4-二氯苯肼析出，繼之，過濾而去除水層，獲得2,4-二氯苯肼之粗製物。
所得2,4-二氯苯肼之粗生成物為55g(純度為90%)。
以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之1L容量之4頸燒瓶做為反應容器，加入該2,4-二氯苯肼粗生成物，繼之，加入300g之第三丁醇、50g之水、2.5g之乙酸鈉，一邊在20℃維持pH6至8，一邊使用10分鐘滴加27.5g之36%甲醛-2,4-二氯苯腙之混合物。
冷卻所得反應混合物至10℃，加入19.4g之氰酸，在同溫度攪拌4小時，分離而成之2層(即有機層、水層)之中，藉去除水層而去除未反應之甲醛及鹽類。
繼之，於所得有機層(即第三丁醇層)中加入180mg之乙酸酮(II)‧1水合物，一邊利用氧氣鋼瓶在反應混合物中以10ml/分鐘之流速導入氧氣，一邊在10℃攪拌8小時，再在25℃攪拌5小時，獲得含有標題之目的物質之混合物。
蒸餾去除第三丁醇之後之水層中，加入24g之氫氧化鈉、100g之甲苯，攪拌而洗淨水層，去除反應副產物之後，靜置而分液之。
冷卻經分液之水層至15℃，用15分鐘滴加94g之35%鹽酸中和前述水層，使標題之目的物質游離，過濾而收集所析出之結晶，以200g之水洗淨之。
所得結晶在真空乾燥機中充分乾燥，獲得64.2g之標題之目的物質(收率為93%，純度為96%)。融點為190至191℃。EI-MS：M+
229。
以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之1L容量之4頸燒瓶做為反應容器，加入330g之10%鹽酸及48.6g之2,4-二氯苯胺(純度>99%)，在30℃攪拌15分鐘。
冷卻所得混合物至-5℃，用30分鐘滴加63g之35%亞硝酸鈉水溶液後，在-3℃至0℃攪拌1小時，獲得重氮鹽溶液。
上述容器之外，另以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之2L容量之4頸燒瓶做為反應容器。在該反應容器中，於350g之水中溶解97.4g之亞硫鈉(純度為97%)，加入95%硫酸調整為pH7.2。
冷卻該溶液至10℃，迅速添加先前製備之重氮鹽溶液。
使用30分鐘使所得混合物昇溫至20℃後，加熱至65℃，在同溫度攪拌2小時還原重氮鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼磺酸鹽之混合物。於所得混合物中加入200g之甲苯，在65℃攪拌15分鐘而洗淨水層，從水層去除未反應原料及反應副產物之後，靜置而分液。
經分液之水層放入備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之3L容量之4頸燒瓶所成反應容器中，使用20分鐘在20℃，滴加313g之35%鹽酸後，在75℃攪拌3小時，水解先前所得2,4-二氯苯肼磺酸鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼鹽酸鹽之混合物。
冷卻該混合物至10℃，慢慢加入300g之50%氫氧化鈉水溶液，使2,4-二氯苯肼析出，獲得2,4-二氯苯肼水性懸濁液。
繼之，於該懸濁液中加入2.5g之乙酸鈉，一邊在20℃維持混合物的pH為6至8一邊用10分鐘滴加27.5g之36%甲醛水溶液後，在同溫度，同pH範圍攪拌2小時。繼之，從反應混合物藉過濾去除水層獲得甲醛-2,4-二氯苯腙粗製物。所得該甲醛-2,4-二氯苯腙粗生成物為58g(純度為90%)。
繼之，於備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之1L容量之4頸燒瓶的反應容器中，放入甲醛-2,4-二氯苯腙粗生成物，加入300g之第三丁醇，冷卻混合物至10℃，加入19.4g之氰酸，在同溫度攪拌4小時，獲得含有2,4-二氯苯基***烷酮之混合物。
繼之，在同溫度，使用30分鐘於所得混合物中滴加162.5g之11%次氯酸鈉水溶液。滴加後，在10℃攪拌1小時，再在25℃攪拌5小時，獲得含有標題之目的物質之混合物。
蒸餾去除第三丁醇後之水層中，加入50g之水、24g之氫氧化鈉，形成標題之目的物質之鹽並溶解於水層中，繼之，加入100g之甲苯，攪拌而洗淨水層，從水層中去除反應副產物之後，靜置而分液。
冷卻分液所回收之水層至15℃，用15分鐘滴加94g之35%鹽酸中和前述水層，使標題之目的物質游離、過濾而收集析出之結晶，用200g之水洗淨之。
所得結晶用真空乾燥機充分乾燥，獲得62.1g之標題之目的物質(收率為90%，純度為96%)。融點為190至191℃。EI-MS：M+
229。
以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之1L容量之4頸燒瓶做為反應容器，加入330g之10%鹽酸及27.9g之苯胺(純度>99%)，在30℃攪拌15分鐘。
冷卻所得混合物至-5℃，用30分鐘滴加63g之35%亞硝酸鈉水溶液後，在-3℃至0℃攪拌1小時，獲得重氮鹽溶液。
上述容器之外，另以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之2L容量之4頸燒瓶做為反應容器。在該反應容器內，於350g之水中溶解97.4g之亞硝酸鈉(純度為97%)，加入95%硫酸調整為pH7.2。
冷卻該溶液至10℃，迅速添加先前調製成之重氮鹽溶液。
用30分鐘使所得混合物昇溫至20℃後，加熱至65℃，在同溫度攪拌2小時還原重氮鹽，獲得含有苯肼磺酸鹽之混合物。
於所得混合物中加入200g之甲苯，在65℃攪拌15分鐘洗淨水層而從水層中去除未反應原料及反應副產物之後，靜置而分液。
於備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之3L容量之4頸燒瓶反應容器中，放入經分液之水層，繼之，用20分鐘在20℃滴加313g之35%鹽酸之後，在75℃攪拌3小時，水解先前所得苯肼磺酸鹽，獲得含有苯肼鹽酸鹽之混合物。
冷卻該混合物至10℃，慢慢加入300g之50%氫氧化鈉水溶液，使苯肼析出，繼之，過濾而去除水層，回收得苯肼粗生成物。
所得苯肼粗生成物為34g(純度為90%)。
於備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之1L容量之4頸燒瓶反應容器中，放入所得苯肼粗生成物，繼之，加入300g之第三丁醇、50g之水、2.5g之乙酸鈉，一邊在20℃，維持混合物的pH為6至8，一邊用10分鐘滴加27.5g之36%甲醛水溶液後，在同溫度、同pH範圍攪拌2小時，獲得含有甲醛-苯腙之混合物。
冷卻所得反應混合物至10℃，加入19.4g之氰酸，在同溫度攪拌4小時，獲得含有苯基***烷酮之混合物。
繼之，在同溫度，於所得混合物中用30分鐘滴加162.5g之11%次氯酸鈉水溶液。滴加後，在10℃攪拌1小時，再在25℃攪拌5小時，獲得含有標題之目的物質之混合物。
蒸餾去除第三丁醇後之水層中，加入24g之氫氧化鈉形成標題之目的物質之鹽並溶解於水層中，繼之，加入100g之甲苯，攪拌而洗淨水層，而從水層去除反應副產物之後，靜置而分液。
冷卻分液所得水層至15℃，用15分鐘滴加94g之3%鹽酸中和上述水層，使標題之目的物質游離，過濾而收集所析出之結晶，用150g之水洗淨之。
所得結晶用真空乾燥機充分乾燥，而得到42.5g之標題之目的物質(收率為88%，純度為96%)。融點為184至185℃。EI-MS：M+
161。
使用備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之1L容量之4頸燒瓶做為反應容器，加入330g之10%鹽酸及36.3g之2,3-二甲基苯胺(純度>99%)，在30℃攪拌15分鐘。
冷卻所得混合物至-5℃，使用30分鐘滴加63g之35%亞硝酸鈉水溶液後，在-3℃至0℃攪拌1小時，獲得重氮鹽溶液。
上述容器之外，另使用備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之5L容量之4頸燒瓶做為反應容器，於350g之水中溶解97.4g之亞硫酸鈉(純度為97%)，加入95%硫酸調整為pH7.2。
冷卻該溶液至10℃，迅速添加先前調製好之重氮鹽溶液。用30分鐘使該混合物昇溫至20℃之後，再加熱至65℃，在同溫度攪拌2小時還原重氮鹽，獲得含有2,3-二甲苯肼磺酸鹽之反應混合物。
冷卻所得反應混合物至20℃，用20分鐘滴加313g之35%鹽酸後，在75℃攪拌3小時，水解先前所得2,3-二甲苯肼磺酸鹽，獲得含有2,3-二甲基苯肼之鹽酸鹽之混合物。
冷卻該混合物至10℃，慢慢加入300g之50%氫氧化鈉水溶液，使2,3-二甲基苯肼析出獲得2,3-二甲基苯肼水性懸濁液。
繼之，於所得2,3-二甲基苯肼水性懸濁液中加入1500g之第三丁醇及2.5g之乙酸鈉，一邊在20℃維持混合物的pH為6至8，一邊用10分鐘滴加27.5g之36%甲醛水溶液後，在同溫度、同pH範圍攪拌2小時，獲得含有甲醛-2,3-二甲基苯腙之混合物。
冷卻反應混合物至10℃，加入19.4g之氰酸，在同溫度攪拌4小時，獲得含有2,3-二甲基苯基***烷酮之混合物。
所分離2層(即有機層、水層)之中，去除水層而去除未反應之甲醛及鹽類後，所得有機層(即第三丁醇層)中，用30分鐘在10℃，滴加162.5g之11%次氯酸鈉水溶液。
滴加後，在10℃攪拌1小時，再在25℃攪拌5小時，獲得含有標題之目的物質之混合物。
蒸餾去除第三丁醇後之水層中，加入24g之氫氧化鈉形成標題之目的物質之鹽，並溶解於水層中，繼之，加入100g之甲苯，洗淨水層後，靜置而分液。
冷卻分液所得水層至15℃，用15分鐘滴加94g之35%鹽酸中和前述水層，使標題之目的物質游離，過濾而收集所析出結晶，使用150g之水洗淨之。
所得結晶使用真空乾燥器充分乾燥，而得51.6g之標題之目的化合物(收率為91%，純度為95%)。融點為191至192℃。EI-MS：M+
189。
以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之5L容量之4頸燒瓶做為反應容器，加入350.0g之2,4-二氯苯胺(純度>99%)及350g之10%鹽酸，再於30℃攪拌15分鐘。
冷卻所得混合物至-5℃，用30分鐘滴加452g之35%亞硝酸鈉水溶液後，在-3℃至0℃攪拌1小時獲得重氮鹽溶液。
上述容器之外，以另一個備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之10L容量之4頸燒瓶做為反應容器。該反應容器內，於2796g之水中溶解698.9g之亞硫酸鈉(純度為97%)，再加入22.2g之95%硫酸調整為pH7.2。
冷卻該溶液至10℃，使用5分鐘添加先前調製好之重氮鹽溶液。
用30分鐘所得混合物昇溫至20℃後，加熱至65℃，於同溫度攪拌2小時還原重氮鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼磺酸鹽之混合物。
靜置所得混合物，使甲苯層及水層分液，去除甲苯層所含未反應原料及反應副產物。
於備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之10L容量之4頸燒瓶反應容器，放入上述分液之層，繼之，在20℃使用30分鐘滴加2241g之35%鹽酸後，在75℃攪拌3小時，水解2,4-二氯苯肼磺酸鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼鹽酸鹽之混合物。
冷卻該混合物至10℃，使用30分鐘滴加2241g之48%氫氧化鈉水溶液，使2,4-二氯苯肼析出，繼之，過濾而去除水層，獲得2,4-二氯苯肼之粗生成物。所得2,4-二氯苯肼之粗生成物為900g(純度為98%)。
於備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之10L容量之4頸燒瓶的反應容器中，放入所得2,4-二氯苯肼粗生成物，繼之，加入1904g之第三丁醇、1500g之水，一邊在20℃維持混合物之pH為6至8，一邊用15分鐘滴加174.6g之37%甲醛水溶液。繼之，所得混合物中，在20℃用5分鐘滴加在44g之水中溶解有8.8g之乙酸鈉及2.6g之乙酸所成溶液後，一邊在20℃維持混合物之pH為5.5至6，一邊攪拌2小時，獲得含有甲醛-2,4-二氯苯腙之混合物。
繼之，冷卻反應混合物至10℃，加入130.1g之氰酸，在同溫度攪拌4小時，獲得含有2,4-二氯苯基***烷酮之混合物。
所得混合物，一邊在混合物之溫度不超過10℃，一邊用45分鐘滴加1441g之10%次氯酸鈉水溶液。滴加後，在10℃攪拌1小時，再在25℃攪拌5小時，獲得含有標題之目的物質之混合物。
繼之，於所得混合中加入359g之48%氫氧化鈉水溶液，在80℃攪拌2小時後，從該混合物中蒸餾去除第三丁醇。含有標題之目的化合物之鈉鹽及不純物之水性混合物中，加入990g之二氯乙烷，經攪拌洗淨而從水層中去除不純物之後，靜置而分液。經分液所得含有標題之目的化合物之鈉鹽之水層，冷卻至20℃，用60分鐘滴加1660g之18%鹽酸中和水層，使標題之目的化合物游離，過濾而收集析出之結晶，用2000g之水洗淨之。
所得結晶在真空乾燥機中充分乾燥，而得標題之目的化合物472g(收率為95%，純度為99%)。融點為190至191℃。EI-MS：M+
229。
以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之5L容量之4頸燒瓶做為反應容器，加入350.0g之2,4-二氯苯胺(純度>99%)及350.0g之甲苯，在30℃攪拌15分鐘後，加入2353g之10%鹽酸，再於30℃攪拌15分鐘。
所得混合物冷卻至-5℃，用30分鐘滴加452g之35%亞硝酸鈉水溶液後，在-3℃至0℃攪拌1小時，獲得重氮鹽溶液。
上述容器之外，另備以備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之10L容量之4頸燒瓶做為反應容器。在該容器內，於2796g之水中溶解698.9g之亞硫酸鈉(純度為97%)，加入22.2g之95%硫酸調整為pH7.2。
冷卻該溶液至10℃，使用5分鐘添加先前調製好之重氮鹽溶液。
用30分鐘使所得混合物昇溫至20℃之後，再加熱至65℃，在同溫度攪拌2小時還原重氮鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼磺酸鹽之混合物。
靜置所得混合物分液成甲苯層及水層，去除甲苯層中所含未反應原料及反應副產物。
於備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之10L容量之4頸燒瓶的反應容器，放入經分液之水層，繼之，在20℃使用30分鐘滴加2241g之35%鹽酸後，在75℃攪拌3小時，水解2,4-二氯苯肼磺酸鹽，獲得含有2,4-二氯苯肼鹽酸鹽之混合物。
冷卻該混合物至10℃，用30分鐘滴加2241g之48%氫氧化鈉水溶液，使2,4-二氯苯肼析出，獲得含2,4-二氯苯肼水性懸濁液。
繼之，一邊在20℃維持該懸濁液的pH為6至8，一邊使用15分鐘滴加174.6g之37%甲醛水溶液。在20℃，使用5分鐘於所得混合物中滴加於44g之水中溶解有8.8g之乙酸鈉及2.6g之乙酸之溶液後，一邊在20℃維持混合物的pH為5.5至6，一邊攪拌2小時。繼之，從反應混合物過濾而去除水層，獲得甲醛2,4-二氯苯腙粗生成物。所得甲醛-2,4-二氯苯腙粗生成物為400g(純度為95%)。
繼之，於備有攪拌機、溫度計、迪姆羅回流冷凝器之10L容量之4頸燒瓶的反應容器，放入所得甲醛-2,4-二氯苯腙粗生成物，再加入1900g之第三丁醇，冷卻混合物至10℃，加入130.1g之氰酸，在同溫度攪拌4小時，獲得含有2,4-二氯苯基***烷酮之混合物。
所得混合物中，一邊在混合物之溫度不超過10℃，一邊用45分鐘滴加1441g之10%次氯酸鈉水溶液。滴加後，在10℃攪拌1小時，再於25℃攪拌3小時，獲得含有標題之目的化合物之混合物。
繼之，於所得混合物中加入359g之48%氫氧化鈉水溶液，在80℃攪拌2小時之後，從該混合物中蒸餾去除第三丁醇。於含有標題之目的化合物之鈉鹽及不純物質之水性混合物中加入990g之二氯乙烷，經攪拌洗淨而由水層去除不純物後，靜置而分液。冷卻經分液所得含有標題之目的化合物之鈉鹽之水層至20℃，用60分鐘滴加1660g之18%鹽酸中和該水層，使標題之目的化合物游離，過濾而收集析出之結晶，用2000g之水洗淨之。
所得結晶在真空乾燥機中充分乾燥，而得468g之標題之目的化合物(收率為94%，純度為99%)。融點為190至191℃。EI-MS：M+
229。
依據上述WO02/12203號公報(參照專利文獻2)所記載實施例製造1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-***-5-酮。
10L容量之4頸燒瓶中，於250g之水中溶解51.5g之氫氧化鈉，再加入1300g之第三丁醇。
繼之，在20℃添加105g之37%甲醛水溶液後，使用30分鐘加入250g之2,4-二氯苯肼鹽酸鹽，在20℃攪拌2小時。
繼之，在冰水浴中保持反應混合物於10℃，於500g之水中懸濁有127g之90%氰酸鈉，一次就加入反應混合物中，用80g之水洗淨附著於容器之氰酸鈉，同時將洗液注入燒瓶中。經添加氰酸鈉使反應混合物的溫度上升15℃。
添加氰酸鈉後，冷卻反應混合物至10℃，繼之，用15分鐘添加119g之乙酸。
從乙酸添加完後立即產生紅褐色飴狀難溶物，因多量之紅褐色飴狀難溶物而攪拌發生困難，所以從反應系中僅去除紅褐色飴狀難溶物，再在10℃攪拌2小時。
然後，一邊保持溫度為10℃一邊用90分鐘添加730g之12%次氯酸鈉水溶液。
滴加後在冰水浴中攪拌1小時，再於室溫攪拌4小時。
反應結束後，減壓下從反應混合物中蒸餾去除第三丁醇而濃縮之。
其中，加入1000g之甲苯及320g之30%氫氧化鈉水溶液，激烈攪拌而萃取標題之目的化合物。分液後，所分離之水層用200g之甲苯洗淨、分液、冷卻該水層至15℃，用30分鐘滴加250g之35%鹽酸。
過濾收集析出之固體，用500g之水洗淨。充分乾燥該固體，而得167g之標題之目的物質(收率為62%，純度為81%)。
上述比較製造例中，所得1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-***-5-酮之收率及純度低之原因，擬主在對於酸不安定之甲醛-2,4-二氯苯腙之一部分，由於乙酸之存在而二聚化，產生難溶性之四所造成。
依據本發明有關之苯基***啉酮類之製造方法，可使用更廉價之原料，更簡單而安全且依成本下以高收率而製成高純度之苯基***啉酮類。所以本發明之苯基***啉酮之製造方法乃大規模工業生產上適佳之實施方法。
Claims (7)
- 一種下列一般式(5)所示苯基***啉酮之製造方法，
- 如申請專利範圍第1項之苯基***啉酮類之製造方法，其係使用從含有上述一般式(2)所示苯肼類之反應混合物中去除水層而得苯肼類之粗生成物者，
- 如申請專利範圍第1項之苯基***啉酮類之製造方法，其係使用從含有上述一般式(3)所示甲醛-苯腙類之反應混合物中去除水層，而得甲醛-苯腙類之粗生成物者，
- 如申請專利範圍第1項之苯基***啉酮類之製造方法，其係上述一般式(1)所示苯胺類，
- 如申請專利範圍第2項之苯基***啉酮類之製造方法，其係上述一般式(1)所示苯胺類，
- 如申請專利範圍第3項之苯基***啉酮類之製造方法，其係上述一般式(1)所示苯胺類，
- 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之苯基***啉酮類之製造方法，其係上述一般式(4)所示苯基***烷酮類，
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