TWI386406B - 新穎茀衍生物，包含彼等之組合物及彼等之用途 - Google Patents

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Description

新穎茀衍生物,包含彼等之組合物及彼等之用途
本發明係關於新穎化學化合物，其係為茀之衍生物，而更特定言之，係關於4－(苯并咪唑－2－基)茀或4－(氮苯并咪唑－2－基)茀之新穎衍生物，含有彼等之組合物，及其作為醫藥產物之用途。
更特定言之，根據第一方面，本發明係關於4－(苯并咪唑－2－基)茀或4－(氮苯并咪唑－2－基)茀之新穎衍生物，其表現出抗癌活性，且特別是Hsp90查伯酮(chaperone)蛋白質抑制活性，且更特別是經由Hsp90查伯酮蛋白質之ATPase型催化活性之抑制。
 查伯酮蛋白質：
"熱震蛋白質"族群(HSP)之分子查伯酮，其係根據分子量分類(Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，為在細胞蛋白質合成與降解間之平衡之關鍵元素，其係負責正確蛋白質折疊。其在回應細胞壓力上係扮演樞紐角色。HSP，且尤其是Hsp90，亦經由其與涉及細胞增生或細胞凋零之各種有關係蛋白質之締合，而涉及調節細胞之各種極重要功能(Jolly C.與Morimoto R.I.,J.N.Cancer Inst.(2000),92,1564－72；Smith D.F.等人,Pharmacological Rev.(1998),50,493－513；Smith D.F,細胞中之分子查伯酮,165－178,牛津大學出版社2001)。
各種人類病理學疾病係為關鍵蛋白質不正確折疊之結果，顯著地導致神經變性疾病，此係由於某些蛋白質之聚集所造成，譬如在阿耳滋海默氏疾病與亨丁頓氏疾病或與朊病毒有關聯之疾病中(Tytell M.與Hooper P.L.,Emerging Ther.Targets(2001),5,3788－3796)。在此等病理學疾病中，針對抑制Hsp90以活化壓力途徑(例如Hsp70)為目的之處理方式可能是有利的。
於癌症治療上之Hsp90查伯酮與Hsp90抑制劑：
代表細胞之1至2%蛋白質含量之Hsp90查伯酮，最近已被証實為抗癌療法上之特別有希望標的(關於回顧，可參閱：Moloney A.與Workman P.,Expert Opin.Biol.Ther.(2002),2(1),3－24；Choisis等人,現代藥物發現(2004),9,881－888)。此重要性係特別關於Hsp90與Hsp90之主要有關係蛋白質之細胞質交互作用，該蛋白質係涉及腫瘤進展之六種機制，如由Hanahan D.與Weinberg R.A.(Cell(2002),100,57－70)所定義者，意即：－於生長因子不存在下增生之能力：EGFR－R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr－Abl、Flt－3等－迴避細胞凋零之能力：p53、Akt、存活素之突變形式－對停止增生之訊息之不敏感性：Cdk4、Plk、Weel等－使血管生成活化之能力：VEGF－R、FAK、HIF－1、Akt等－增生而無複製極限之能力：hTert等－侵入新組織與轉移之能力：c－Met
在Hsp90之其他有關係蛋白質中，類固醇激素受體，譬如***受體或雄激素受體，在抗癌療法範圍內亦具有相當可觀重要性。
最近証實Hsp90之α形式亦經由其與金屬蛋白酶MMP－2之交互作用，而具有胞外角色，該蛋白酶本身係涉及腫瘤侵入(Eustace B.K.等人,Nature Cell Biology(2004),6,507－514)。
Hsp90係由兩個N－與C－末端功能部位所組成，被一個高度帶電區域分隔。於此兩個功能部位間之動態交互作用，藉由核苷酸之固定與共查伯酮之固定所協調，係決定查伯酮及其活化狀態之構形。有關係蛋白質之締合作用主要係依共查伯酮Hsp70/Hsp40、Hop60等之性質而定，及依結合至Hsp90之N－末端功能部位之ADP或ATP核苷酸性質而定。因此，ATP水解成ADP與ADP/ATP交換因子係控制所有查伯酮"機制"，且已証實其係足以防止ATP水解成ADP－Hsp90之ATPase活性－以釋出有關係蛋白質於細胞質中，且此等將接著降解成蛋白質降解體(Neckers L與Neckers K,Expert Opin.Emerging Drugs(2002),7,277－288；Neckers L,現代醫藥化學(2003),10,733－739；Piper P.W.,Current Opin.Invest.New Drugs(2001),2,1606－1610)。
Hsp90及其抑制劑在癌症以外之病理學疾病中之角色：
i)亨丁頓氏病： 此神經變性疾病係由於CAG三聯體在使亨丁素蛋白質編碼之基因之表現序列1中延伸所致。已証實吉丹那霉素(geldanamycin)會抑制此蛋白質之聚集，此係由於Hsp70與Hsp40查伯酮之過度表現所致(人類分子遺傳學10：1307,2001)。
ii)巴金生氏病： 此疾病係由於多巴胺能神經元之漸進損失所致，且其特徵為α－合成核素蛋白質之聚集。已証實吉丹那霉素能夠保護蜂蠅屬抵抗α－合成核素對於多巴胺能神經元之毒性。
iii)局部大腦絕血： 在大白鼠動物模式中，已証實吉丹那霉素會保護腦部以抵抗大腦絕血，此係由於使熱震蛋白質編碼之基因之轉錄被Hsp90抑制劑刺激之作用所致。
iv)阿耳滋海默氏疾病與多發性硬化： 此等疾病係部份由於預發炎細胞活素及NOS(氧化氮合成酶)之可誘發形式在腦部中之表現所致，且此有害表現係藉由對壓力之回應而被壓抑。特定言之，Hsp90抑制劑係能夠貯藏此對於壓力之回應，且於活體外已証實吉丹那霉素與17－AAG係在腦部神經膠質細胞中顯示消炎活性(J.Neuroscience Res.67：461,2002)。
v)肌萎縮性側索硬化： 此神經變性疾病係由於運動神經元之漸進損失所致。已証實阿利莫可莫(arimoclomol)，一種熱震蛋白質之誘發物，會延遲此疾病在動物模式中之展開(Nature Medicine 10：402,2004)。設若Hsp90抑制劑亦為熱震蛋白質之誘發物(Mol.Cell Biol.19：8033,1999；Mol.Cell Biol.18：4949,1998)，則可能情況是有利作用亦可能在關於此類型抑制劑之病理學疾病中獲得。
再者，Hsp90蛋白質之抑制劑可能潛在地可有用於上文所提及癌症以外之各種疾病上，譬如寄生物、病毒或真菌感染或神經變性疾病，經由直接作用於Hsp90與專一有關係蛋白質上。一些實例係於下文提出：vi)瘧疾： 惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)之Hsp90蛋白質顯示與人類Hsp90蛋白質之59%同一性與69%相似性，且已証實吉丹那霉素會抑制寄生物於活體外生長(瘧疾期刊2：30,2003；J.Biol.Chem.278：18336,2003；J.Biol.Chem.279：46692,2004)。
vii)布魯吉亞氏絲蟲病與磐克洛夫德氏絲蟲病： 此等淋巴絲蟲寄生物具有Hsp90蛋白質，其可潛在地被人類蛋白質之抑制劑抑制。事實上，對另一種類似寄生物彭亨絲蟲(Brugia pahangi)已証實後者對於被吉丹那霉素抑制係為敏感的。彭亨絲蟲與人類順序係為80%相同且87%類似(Int.J.for Parasitology 35：627,2005)。
viii)毒漿體病： 鼠弓形體，負責毒漿體病之寄生物，具有Hsp90查伯酮蛋白質，因其已証實在快速體－徐緩體轉化期間誘發，相應於慢性感染之變遷朝向活性毒漿體病。再者，吉丹那霉素會在活體外阻斷此快速體－徐緩體轉化(J.Mol.Biol.350：723,2005)。
ix)治療抵抗性霉菌病： Hsp90蛋白質可能強化抗藥性之發展，其方式是允許新突變型發展。結果，Hsp90抑制劑，單獨或併用另一種抗真菌劑治療，可能証實可用於治療某些抗藥性菌種(Science 309：2185,2005)。再者，由Neu Tec Pharma所發展之抗－Hsp90抗體，証實於活體內抵抗對氟康唑(fluconazole)具敏感性與抗藥性之白假絲酵母、克魯斯假絲酵母、熱帶假絲酵母、光滑假絲酵母、葡萄牙假絲酵母及***滑假絲酵母之活性(現代分子醫藥5：403,2005)。
x)B型肝炎： Hsp90為宿主蛋白質之一，其會在病毒複製循環期間，與B型肝炎病毒之反轉錄酶交互作用。已証實吉丹那霉素會抑制病毒DNA之複製，與病毒RNA之包覆(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：1060,1996)。
xi)C型肝炎： 人類Hsp90蛋白質會參與包括NS2與NS3蛋白質之間藉由病毒蛋白酶***之步驟。吉丹那霉素與根生霉素係能夠於活體外抑制此NS2/3***(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：13931,2001)。
xii)疱疹病毒： 吉丹那霉素已証實於活體外對於HSV－1病毒複製之抑制活性，具有良好治療指數(抗微生物劑與化學療法48：867,2004)。作者亦已發現吉丹那霉素對於其他病毒HSV－2、VSV、Cox B3、HIV－1及冠狀病毒SARS之活性(數據未示出)。
xiii)登革熱(或熱帶流行性感冒)： 已証實人類Hsp90蛋白質會參與病毒進入之步驟，其方式是形成亦含有Hsp70之複合物，其充作病毒之受體；抗－Hsp90抗體會降低病毒於活體外之感染能力(J.of Virology 79：4557,2005)。
xiv)椎骨與延髓肌肉萎縮(SBMA)： 一種遺傳神經變性疾病，其特徵為CAG三聯體在雄激素受體基因中之延長。已証實17－AAG，一種吉丹那霉素衍生物，對於作為此疾病之實驗模式使用之轉基因動物，顯示活體內活性(Nature Medicine 11：1088,2005)。
Hsp90抑制劑：
最初已知之Hsp90抑制劑為阿姆沙霉素(amsamycin)組群之化合物，特別是吉丹那霉素(1)與赫比霉素(herbimycin)A。X－射線研究顯示吉丹那霉素會結合至Hsp90之N－末端功能部位之ATP位置，此處其會抑制查伯酮之ATPase活性(Prodromou C.等人,Cell(1997),90,65－75)。
目前，NIH與Kosan生物科技正提供17AAG(2)之臨床發展，其係為衍生自吉丹那霉素(1)之Hsp90抑制劑，其會阻斷Hsp90之ATPase活性，其方式是結合至ATP之N－末端辨識位置。17AAG(1)第I期臨床試驗之結果，目前已引導至第II期試驗被起動，但研究亦正針對較具可溶性之衍生物，譬如類似物(3)(Kosan BioSciences之17DMAG)，其帶有二甲胺鏈代替甲氧基殘基，及針對17AAG之最佳化配方(Conforma治療劑之CNF1010)：
根生霉素(4)亦為天然來源之Hsp90抑制劑(Roe S.M.等人,J.Med Chem.(1999),42,260－66)。但是，雖然後者顯然是Hsp90於活體外之最良好抑制劑，但其關於含硫親核劑之代謝不安定性，使其難以使用於活體內。遠較安定之肟衍生物，譬如KF 55823(5)或KF 25706，已被被Kyowa Hakko Kogyo公司發展(Soga等人,癌症研究(Cancer Research)(1999),59,2931－2938)
相關於根生霉素之天然來源之結構，亦已於最近經Conforma治療劑公司描述，譬如玉米烯酮(6)(WO 03041643)或化合物(7－9)。
天然來源之Hsp90抑制劑，新生霉素(10)，會結合至位於蛋白質C－末端功能部位中之不同ATP位置(Itoh H.等人,Biochem J.(1999),343,697－703)。
一種縮肽，稱為皮巴霉素(Pipalamycin)或ICI101，於最近係被描述為 Hsp90之ATP位置之非競爭性抑制劑(J.Pharmacol.Exp.Ther.(2004),310,1288－1295)。
嘌呤類，譬如PU3(11)化合物(Chiosis等人,Chem.Biol.(2001),8,289－299)與PU24FCl(12)(Chiosis等人,Curr.Canc.Drug Targets(2003),3,371－376)亦已被描述為Hsp90抑制劑：
專利申請案WO 2004/072080(Cellular Genomics)係請求8－雜芳基－6－苯基－咪唑并[1,2－a]吡之組群作為Hsp90活性之調制劑。
專利申請案WO 2004/050087(Ribotarget/Vernalis)係請求吡唑之組群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。
專利申請案WO 2004/056782(Vernalis)係請求吡唑之組群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。
專利申請案WO 2004/07051(Vernalis)係請求芳基異唑之衍生物，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。
專利申請案WO 2004/096212(Vernalis)係請求第三組吡唑類，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。
專利申請案WO 2005/00300(Vernalis)係更一般性地請求5－員雜環，被芳基取代，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。
專利申請案WO 2005/00778(Kyowa Hakko Kogyo)係請求二苯甲酮衍生物之組群，作為Hsp90抑制劑，其可用於治療腫瘤。
專利申請案WO 2005/215528(Vernalis)係請求嘧啶并噻吩衍生物之組群，其可用於治療與抑制熱震蛋白質譬如Hsp90查伯酮有關聯之病理學疾病。
歐洲醫藥化學期刊1988,23(2),165－172係描述以下化合物CAS 116792－62－2之製備與醛醇還原酶抑制活性：
本發明係關於式(I)之產物： 其中：A1、A2、A3及A4，其可為相同或不同，表示CRa或N或NRb；其中Rb表示烷基、烷氧基或OH，R1 與R1 '係致使：無論是R1 與R1 '，其可為相同或不同，係致使R1 與R1 '之一表示氫或鹵原子，或一種基團，選自C1 C3 －烷基、C1 C3 －烷氧基、烷基－OH、CF3 、氰基、羧基及羧醯胺基；而R1 與R1 '之另一個係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；巰基；硝基；胺基；NH－OH；NH－CO－H；NH－CO－OH、NH－CO－O烷基、NH－CO－NH2 ；羧基；CN；CO－NH2 ；X－(CH2 )m －烷基；X－(CH2 )m －環烷基；X－(CH2 )m －雜環烷基；X－(CH2 )m －芳基或X－(CH2 )m －雜芳基，其中X＝單鍵、CH2 、CH＝CH、CH2 －O、CH2 －NH、CH2 －C(O)、CH2 －C(O)－O、CH2 －C(O)－NH、CH2 －NH－(CO)、CH2 －NH－S(O)、CH2 －NH－S(O)2 、O、S、NH、O－C(O)、C(O)－NH、－NH－C(O)、－NH－C(O)－C(O)－、－NH－C(O)－NH－；NH－CS、NH－S(O)或NH－S(O)2 、－NH－CO－CH2 －O－；－NH－CO－CH2 －S－CH2 －CO－NH－；－NH－CO－(CH2 )2 －SO2 －；－NH－CO－CH2 －N(CH3 )－CO－；其中m＝0,1或2，所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，而雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成＝O；＝S；＝N－OH；＝N－NH2 ；＝N－NH－CO－NH2 、＝CH－OH；＝Y1 －(CH2 )m －芳基或＝Y1 －(CH2 )m －雜芳基，其中Y1 表示CH、CH－CO－、CH－CO－NH、N、N－O或N－NH－，其中m＝0,1或2，而其中芳基與雜芳基均如上文定義且視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成部份飽和環，由4至6個環員所組成且視情況含有1至3個選自O、S、N或NR4 之雜原子，其中R4 表示H或烷基，本身視情況經取代，R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、CF3 、硝基、氰基、烷基、羥基、巰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、烷硫基(甲硫基)、自由態羧基或被烷基酯化之羧基、羧醯胺、CO－NH(烷基)及CON(烷基)2 ，所有烷基、烷氧基及烷硫基係視情況經取代，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；Ra係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；OCF3 ；SO2 －NH2 ；SO2 －NH(烷基)、SO2 －N(烷基)2 ；巰基；硝基；胺基；NH(烷基)；N(烷基)2 ；NH－OH；NH－CO－H；NH－CO－NH2 ；自由態羧基或被烷基酯化之羧基，本身視情況經取代；CN；CO－NH2 ；Y－(CH2 )n －烷基；Y－(CH2 )n －環烷基、Y－(CH2 )n －雜環烷基、Y－(CH2 )n －芳基或Y－(CH2 )n －雜芳基，其中Y表示單鍵，或者＝O、S、NH、O－C(O)、C(O)－NH、－C(O)N(CH3 )－；CO；NH－C(O)、NH－S(O)或NH－S(O)2 ，其中n＝0,1,2或3，而在該基團中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，而雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，式(I)產物取代基之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
因此，本發明係關於式(I)產物，其中：A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，表示CRa或N或NRb，其中Rb表示CH3 或OH；Ra係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；OCF3 ；SO2 －NH2 ；SO2 －NHCH3 、SO2 －N(CH3 )2 ；巰基；硝基；胺基；NH(CH3 )；N(CH3 )2 ；NH－OH；NH－CO－H；NH－CO－NH2 ；自由態羧基或被烷基酯化之羧基，本身視情況經取代；CO2 －CH3 ；CO2 －(CH2 )3 －N(CH3 )2 ；CN；CO－NH2 ；Y－(CH2 )n －烷基；Y－(CH2 )n －環烷基、Y－(CH2 )n －雜環烷基、Y－(CH2 )n －芳基或Y－(CH2 )n －雜芳基，其中Y表示單鍵，或者＝O、－C(O)－NH－、－C(O)N(CH3 )－；CO，其中n＝0,1,2,或3，且在該基團中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，亦式(I)產物之其他取代基R1 、R1 '、R2 、R2 '，係選自任一個上文定義，式(I)產物取代基之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係關於如上文定義之式(I)產物，其中：A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，表示CRa或N；R1 與R1 '係致使：無論是R1 與R1 '，其可為相同或不同，係致使R1 與R1 '之一表示氫或鹵原子，或一種基團，選自C1 C3 －烷基、C1 C3 －烷氧基、烷基－OH、CF3 、氰基、羧基及羧醯胺基；而R1 與R1 '之另一個係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；巰基；硝基；胺基；NH－OH；NH－CO－H；NH－CO－OH、NH－CO－O烷基、NH－CO－NH2 ；羧基；CN；CO－NH2 ；X－(CH2 )m －烷基；X－(CH2 )m －環烷基；X－(CH2 )m －雜環烷基；X－(CH2 )m －芳基或X－(CH2 )m －雜芳基，其中X＝單鍵、CH2 、CH＝CH、CH2 －O、CH2 －NH、CH2 －C(O)、CH2 －C(O)－O、CH2 －C(O)－NH、CH2 －NH－(CO)、CH2 －NH－S(O)、CH2 －NH－S(O)2 、O、S、NH、O－C(O)、C(O)－NH、－NH－C(O)、－NH－C(O)－C(O)－、－NH－C(O)－NH－；NH－CS、NH－S(O)或NH－S(O)2 ，其中m＝0,1或2，所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成＝O；＝S；＝N－OH；＝N－NH2 ；＝N－NH－CO－NH2 、＝CH－OH；＝Y1 －(CH2 )m －芳基或＝Y1 －(CH2 )m －雜芳基，其中Y1 表示CH、CH－CO－、CH－CO－NH、N、N－O或N－NH－，其中m＝0,1或2，而其中芳基與雜芳基均如上文定義且視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成部份飽和環，由4至6個環員所組成，且視情況含有1至3個選自O、S、N或NR4 之雜原子，其中R4 表示H或烷基，本身視情況經取代，R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、CF3 、硝基、氰基、烷基、羥基、巰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、烷硫基、自由態或經酯化之羧基、羧醯胺、CONH(烷基)與CON(烷基)2 ，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；Ra係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；巰基；硝基；胺基；NH－OH；NH－CO－H；NH－CO－NH2 ；羧基；CN；CO－NH2 ；Y－(CH2 )n －烷基；Y－(CH2 )n －環烷基、Y－(CH2 )n －雜環烷基、Y－(CH2 )n －芳基或Y－(CH2 )n －雜芳基，其中Y＝O、S、NH、O－C(O)、C(O)－NH、NH－C(O)、NH－S(O)或NH－S(O)2 ，其中n＝0,1,2或3，且在該基團中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，式(I)產物取代基之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋物、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
在式(I)產物及後文中，所使用之術語具有下述意義：－鹵素一詞表示氟、氯、溴或碘之原子，且較佳為氟、氯或溴。
－烷基一詞表示線性或分枝狀基團，含有至多12個碳原子，選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、異戊基、第二－戊基、第三－戊基、新－戊基、己基、異己基、第二－己基、第三－己基，且亦為庚基、辛基、壬基、癸基、十一基及十二基，以及其線性或分枝狀位置異構物。吾人可更特定地指出具有至多6個碳原子之烷基，且特別是下列基團：甲基、乙基、丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第三丁基、線性或分枝狀戊基、線性或分枝狀己基。
－烯基一詞表示線性或分枝狀基團，含有至多12個碳原子，且較佳為4個碳原子，選自例如下列意義：乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基或烯丙基、1－丙烯基、正－丁烯基、異－丁烯基、3－甲基丁－2－烯基、正－戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、環己基丁烯基及癸烯基，以及其線性或分枝狀位置異構物。在烯基意義中，吾人可更特定地指出烯丙基或丁烯基意義。
－炔基一詞表示線性或分枝狀基團，含有至多12個碳原子，且較佳為4個碳原子，選自例如下列意義：乙炔基、丙炔基或炔丙基、丁炔基、正－丁炔基、異－丁炔基、3－甲基丁－2－炔基、戊炔基或己炔基，以及其線性或分枝狀位置異構物。在炔基意義中，吾人可更特定地指出炔丙基意義。
－烷氧基一詞表示線性或分枝狀基團，含有至多12個碳原子，且較佳為6個碳原子，選自例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，線性、第二或第三丁氧基、戊氧基、己氧基及庚氧基，以及其線性或分枝狀位置異構物。
－烷硫基或烷基－S－術語表示線性或分枝狀基團，含有至多12個碳原子，且特別是表示甲硫基、乙硫基、異丙硫基及庚硫基。在含有硫原子之基團中，硫原子可被氧化成SO或S(O)2 基團。
－醯基或r－CO－術語，表示線性或分枝狀基團，含有至多12個碳原子，其中基團r表示氫原子、烷基、環烷基、環烯基、環烷基、雜環烷基或芳基，該基團具有上述意義且係視情況如所述經取代：吾人可指出例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基或苯甲醯基或戊醯基、己醯基、丙烯醯基、巴豆醯基或胺甲醯基。
－環烷基一詞表示單環狀或雙環狀碳環族基團，含有3至10個環員，特別是表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基，－環烷基烷基一詞表示一種基團，其中環烷基與烷基係選自上述意義：該基團因此表示例如環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基。
－所謂醯氧基，吾人係意指醯基－O－基團，其中醯基具有上述意義：吾人可指出例如乙醯氧基或丙醯氧基。
－所謂醯基胺基，吾人係意指醯基－N－基團，其中醯基具有上述意義。
－芳基一詞表示不飽和基團，單環狀或由縮合環所組成，碳環狀。作為該芳基之實例，吾人可指出苯基或萘基。
－所謂芳烷基，吾人係意指由於將前文所指出而視情況經取代之烷基與亦於上文指出而視情況經取代之芳基合併所形成之基團：吾人可指出例如苄基、苯基乙基、2－苯乙基、三苯甲基或萘甲基。
－雜環基一詞表示單環狀或雙環狀碳環族基團、飽和(雜環烷基)或部份或完全不飽和(雜芳基)，由4至10個環員所組成，被一或多個雜原子***，其可為相同或不同，選自氧、氮或硫原子。
作為雜環烷基，吾人可特別地指出二氧伍圜、二氧陸圜、二硫伍圜、硫氧伍圜、硫氧陸圜、環氧乙烷基、氧伍圜基、二氧伍圜基、六氫吡基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、二氮七圜烯基、四氫咪唑－2,4－二酮、四氫吡唑基與嗎福啉基或四氫呋喃基、六氫哌喃、四氫噻吩基、基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、全氫哌喃基、吡二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基或噻唑啶基，所有該基團係視情況經取代。
在雜環烷基中，吾人可特別地指出下列基團：視情況經取代之六氫吡基、N－甲基六氫吡基、視情況經取代之六氫吡啶基、視情況經取代之四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、嗎福啉基、六氫哌喃或噻唑啶基。
所謂雜環烷基烷基，吾人係意指其中雜環烷基與烷基殘基均具有上文所予意義之基團。
在5－員雜芳基中，吾人可指出2－呋喃基、3－呋喃基、2－吡咯基、3－吡咯基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、1,3,4－噻二唑基、噻***基、唑基、二唑基、異唑基、3－異唑基、4－異唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、2－噻吩基與3－噻吩基及***基。
在6－員雜芳基中，吾人可特別地指出吡啶基，譬如2－吡啶基、3－吡啶基及4－吡啶基，嘧啶基，例如2－嘧啶基、4－嘧啶基、5－嘧啶基，嗒基，吡基，例如3－吡基、4－吡基。
作為縮合雜芳基，含有至少一個選自硫、氮及氧之雜原子，吾人可指出例如苯并噻吩基，譬如3－苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并唑基、硫基萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、氮吲哚基及啶基。
在縮合雜芳基中，吾人可更特定地指出以下基團，苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、啶基、吲唑基，喹啉基，譬如4－喹啉基、5－喹啉基、異喹啉基，氮吲哚基，譬如4－氮吲哚基、3－氮吲哚基，咪唑并(4,5)吡啶、烯基、吲基、喹唑啉基等，該基團係視情況如關於雜芳基所述經取代。
所謂烷胺基，吾人係意指其中烷基係選自上文所指出烷基之基團。具有至多4個碳原子之烷基係為較佳，且吾人可指出例如以下基團：甲胺基、乙胺基、丙胺基或丁胺基，線性或分枝狀。
所謂二烷胺基，吾人係意指一些基團，其中烷基可為相同或不同，選自上文所指出之烷基。如前文，具有至多4個碳原子之烷基係為較佳，且吾人可指出例如以下基團，二甲胺基、二乙胺基、甲基乙胺基，線性或分枝狀。
環狀胺一詞表示單環狀或雙環狀基團，含有3至10個環員，其中至少一個碳原子係被氮原子置換，且該環狀基團亦可含有一或多個其他雜原子，選自O、S、SO2 、N或NR3 ，其中R3 如上文定義；作為該環狀胺類之實例，吾人可指出例如吡咯基、咪唑基、吲哚基、六氫吡啶基、嗎福啉基、六氫吡基、四氫吡咯基、二氫吲哚基、吡二氫吲哚基或四氫喹啉基。六氫吡啶基、嗎福啉基或六氫吡基係為較佳。
病患一詞不僅表示人類，而且亦為其他哺乳動物。
"前體藥物"一詞表示一種產物，其可於活體內藉由代謝機制(譬如水解作用)被轉化成式(I)產物。例如，含有羥基之式(I)產物之酯可於活體內藉由水解作用被轉化成其母分子。或者，含有羧基之式(I)產物之酯可於活體內藉由水解作用被轉化成其個別母分子。
吾人可指出含有羥基之式(I)產物之酯類作為實例，譬如醋酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、柳酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基－雙－b－羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二－對－甲苯甲醯基－酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對－甲苯磺酸酯、環己基胺基磺酸酯及金雞鈉酸酯。
特別有用之含有羥基式(I)產物之酯類，可製自酸殘基，譬如由Bundgaard等人,J.Med.Chem.,1989,32,第2503－2507頁所述者：此等酯類特別包括經取代之(胺基甲基)－苯甲酸酯、二烷胺基－甲基苯甲酸酯，其中兩個烷基可被接合在一起，或可被氧原子或被視情況經取代之氮原子意即經烷基化之氮原子***，或者，(嗎福啉基－甲基)苯甲酸酯，例如3－或4－(嗎福啉基甲基)－苯甲酸酯，及(4－烷基六氫吡－1－基)－苯甲酸酯，例如3－或4－(4－烷基六氫吡－1－基)苯甲酸酯。
式(I)產物之一或多個羧基可藉由熟諳此藝者已知之各種基團被鹽化或酯化，其中吾人可指出下列化合物作為非限制性實例。
－在鹽化之化合物中，無機鹼，例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨之等效物，或有機鹼，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N－二甲基－乙醇胺、參(羥甲基)胺基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己基胺、嗎福啉、苄胺、普魯卡因、離胺酸、精胺酸、組胺酸、N－甲基葡萄糖胺，－在酯化之化合物中，烷基係用於形成烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、第三－丁氧羰基或苄氧羰基，且該烷基可被選自例如鹵原子、羥基、烷氧基、醯基、醯氧基、烷硫基、胺基或芳基之基團取代，例如在氯基甲基、羥丙基、甲氧基－甲基、丙醯氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基－胺基乙基、苄基或苯乙基中。
所謂酯化之羧基，吾人係意指例如以下基團，譬如烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁基或第三－丁氧羰基、環丁氧羰基、環戊氧羰基或環己氧羰基。
吾人亦可指出以易於***酯殘基形成之基團，譬如甲氧基甲基與乙氧基甲基；醯氧基烷基，譬如三甲基乙醯基氧基甲基、三甲基乙醯基氧基乙基、乙醯氧基－甲基或乙醯氧基乙基；烷氧羰基氧基烷基，譬如甲氧羰基氧基甲基或乙基，及異丙氧羰基氧基甲基或乙基。
該酯基團之清單可參閱例如歐洲專利EP 0 034 536。
所謂醯胺酸化之羧基，吾人係意指類型－CONH2 之基團，其中氫原子係視情況被一或兩個烷基取代，以形成烷胺基或二烷胺基，其本身係視情況如上述或下述經取代，且該基團亦可和彼等所結合之氮原子形成如上文定義之環狀胺。
所謂鹽化之羧基，吾人係意指例如以鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨之等效物形成之鹽。吾人亦可指出以有機鹼形成之鹽，譬如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺。鈉鹽為較佳。
當式(I)產物含有可被酸鹽化之胺基時，該酸類之鹽亦為本發明之一部份。吾人可指出例如以鹽酸或甲烷磺酸形成之鹽。式(I)產物以無機或有機酸類加成之鹽，可為例如以鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、醋酸、三氟醋酸、甲酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天門冬胺酸、抗壞血酸類，烷基單磺酸類，譬如甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸，烷基二磺酸類，譬如甲烷二磺酸、α β－乙烷二磺酸酸，芳基單磺酸類，譬如苯磺酸，及芳基二磺酸類所形成之鹽。
可回憶的是，立體異構現象可被廣義地定義為具有相同結構式，但其中各種基團以不同方式排列於空間中之化合物異構現象，譬如特別是在單取代環己烷類中，其中取代基可在軸向或赤道位置上，及乙烷衍生物之各種可能旋轉構形。但是，有另一種類型之立體異構現象，由於固定取代基之不同空間排列所致，無論是在雙鍵上或在環上，其經常被稱為幾何異構現象或順式－反式異構現象。立體異構物一詞係以其最寬廣意義被使用於本申請案中，因此係關於所有上文所指出之化合物。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，其中A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，表示CRa或N；Ra係選自包括H；鹵素；羥基；巰基；胺基；Y－(CH2 )n －烷基；Y－(CH2 )n －環烷基、Y－(CH2 )n －雜環烷基、Y－(CH2 )n －芳基或Y－(CH2 )n －雜芳基，其中Y＝O，其中n＝0,1,2或3，其中所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代之基團，且雜環烷基與雜芳基含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，該式(I)產物之其他取代基R1 、R1 '、R2 、R2 '係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，其中A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，表示CRa或N；Ra係選自包括H；鹵素；羥基；Y－(CH2 )n －烷基；Y－(CH2 )n －環烷基、Y－(CH2 )n －雜環烷基、Y－(CH2 )n －芳基或Y－(CH2 )n －雜芳基，其中Y＝O，且其中n＝2或3，所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，且雜環烷基與雜芳基含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，該式(I)產物之其他取代基R1 、R1 '、R2 、R2 '係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，其中A1 、A2 、A3 及A4 係致使全部4個係表示CRa，或其中之一表示CRa，而另外三個，其可為相同或不同，表示N或CRa，其中Ra表示H；鹵素；羥基或烷氧基；該式(I)產物之其他取代基R1 、R1 '、R2 、R2 '係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
當Ra表示烷氧基時，Ra特別表示甲氧基。
更特定言之，本發明係關於上述式(I)產物，其中A2 或A3 之一表示N，而A2 或A3 之另一個，以及A1 與A4 表示CH，該式(I)產物之其他取代基R1 、R1 '、R2 、R2 '係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係特別關於如上述之式(I)產物，其中R2 與R2 ' ，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、甲基、乙基、胺基、甲氧基、CH2 －NH2 、CH2 －NH烷基、CH2 －N(烷基)2 、CH2 －OH、CH2 －O烷基，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；該式(I)產物之其他取代基A1 、A2 、A3 、A4 、R1 及R1 '係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，其中R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、甲基、乙基、胺基、甲氧基等，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；該式(I)產物之其他取代基A1 、A2 、A3 、A4 、R1 及R1 '，係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，其中R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、甲基，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；該式(I)產物之其他取代基A1 、A2 、A3 、A4 、R1 及R1 '係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
特別是在本發明之式(I)產物中，R2 與R2 '可致使R2 '表示氫，而R2 係選自所有關於R2 與R2 '之意義。
特別是R2 與R2 '均表示氫。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，其中R1 與R1 '係致使：無論是R1 與R1 '，其可為相同或不同，係致使R1 與R1 '之一表示氫原子，而R1 與R1 '之另一個係選自包括H；鹵素；羥基；胺基；NH－CO－H；NH－CO－OH、NH－CO－O烷基、NH－CO－NH2 ；羧基；CO－NH2 ；X－(CH2 )m －烷基；X－(CH2 )m －環烷基；X－(CH2 )m －雜環烷基；X－(CH2 )m －芳基及X－(CH2 )m －雜芳基，其中X＝單鍵、CH2 、CH＝CH、CH2 －C(O)、NH、O－C(O)、C(O)－NH、－NH－C(O)、－NH－C(O)－C(O)－、－NH－C(O)－NH－；NH－CS、NH－S(O)或NH－S(O)2 ，其中m＝0，所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成＝O；＝S；＝N－OH；＝N－NH2 ；＝N－NH－CO－NH2 、＝CH－OH；＝Y1 －(CH2 )m －芳基或＝Y1 －(CH2 )m －雜芳基，其中Y1 表示CH、CH－CO－、CH－CO－NH、N、N－O或N－NH－，其中m＝0,1或2，而其中芳基與雜芳基均如上文定義且視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成部份飽和雜環，由5至6個環員所組成，且含有1至3個選自O、S、N或NR4 之雜原子，其中R4 表示H或烷基，本身視情況經取代，該式(I)產物之其他取代基A1 、A2 、A3 、A4 、R2 及R2 '係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
特別是在如上文定義之式(I)產物中，當R1 與R1 '係致使R1 與R1 '之一表示氫原子，而R1 與R1 '之另一個表示X－(CH2 )m －環烷基；X－(CH2 )m －雜環烷基；X－(CH2 )m －芳基或X－(CH2 )m －雜芳基時，則X特別是表示單鍵、NH、O－C(O)、C(O)－NH、－NH－C(O)、－NH－C(O)－C(O)－、－NH－C(O)－NH－；NH－CS或NH－S(O)2 ，其中m＝0，所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代。
本發明係更特別地關於上述式(I)產物，其中A1 ,A2 ,A3 及A4 ，其可為相同或不同，表示CRa或N或NRb，其中Rb表示CH3 或OH；Ra係選自包括H；CH3 ；CH2 －NH2 ；鹵素；CF3 ；羥基；OCF3 ；SO2 －NH2 ；SO2 －N(CH3 )2 ；巰基；硝基；胺基；NH(CH3 )；N(CH3 )2 ；NH－OH；NH－CO－H；NH－CO－NH2 ；自由態羧基或被烷基酯化之羧基，本身視情況經取代；CO2 －CH3 ；CO2 －(CH2 )3 －N(CH3 )2 ；CN；CO－NH2 ；CO－N(CH3 )2 ；CO－CH3 、CO－(CH2 )3 －O－CH3 )；嗎福啉基；六氫吡基－CH3 ；二氫咪唑基－CH3 ；二氮七圜－CH3 ；－CO－六氫吡基－CH3 ；－CO－四氫吡咯基；Y－(CH2 )n －烷基；Y－(CH2 )n －環烷基、Y－(CH2 )n －雜環烷基、Y－(CH2 )n －芳基或Y－(CH2 )n －雜芳基，其中Y表示單鍵，或者＝O、－C(O)－NH－、－C(O)N(CH3 )－；CO，其中n＝0,1,2或3，而在該基團中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，R1 與R1 '係致使：R1 與R1 '之任一個表示氫原子，而R1 與R1 '之另一個係選自包括X－(CH2 )m －雜環烷基、X－(CH2 )m －芳基及X－(CH2 )m －雜芳基，且特別是X－(CH2 )m －雜芳基，其中X表示－O－C(O)、－NH－C(O)或NH－CS、－NH－CO－CH2 －O－；－NH－CO－CH2 －S－CH2 －CO－NH－；－NH－CO－(CH2 )2 －SO2 －；－NH－CO－CH2 －N(CH3 )－CO－；且m＝0，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成＝N－OH或＝N－NH2 基團，R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、甲基、乙基、胺基、甲氧基、CH2 －NH2 、CH2 －NH烷基、CH2 －N(烷基)2 、CH2 －OH及CH2 －O烷基，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；式(I)產物取代基之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係更特別地關於上述式(I)產物，其中R1 與R1 '係致使：R1 與R1 '之任一個表示氫原子，而R1 與R1 '之另一個係選自包括X－(CH2 )m －雜環烷基、X－(CH2 )m －芳基及X－(CH2 )m －雜芳基，而特別是X－(CH2 )m －雜芳基，其中X表示－O－C(O)、－NH－C(O)或NH－CS，且m＝0，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成基團＝N－OH或＝N－NH2 ，所有雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物之其他取代基A1 、A2 、A3 、A4 、R2 及R2 '係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
在如上文與下文定義之式(I)產物中，所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子；下列基團：羥基；氰基；巰基硝基；羧基－自由態、經鹽化或酯化；四唑基；－NH2 、－NH(烷基)、－N(烷基)(烷基)；－SO2 －NH－CO－NH－烷基；－SO2 －NH－CO－NH－苯基；－C(O)－NH2 ；CO－烷基、CONH2 、－C(O)－NH(烷基)；－C(O)－N(烷基)(烷基)、CO－NH－烷－O－烷基、－NH－C(O)－(烷基)、－N(烷基)－C(O)－(烷基)；－NH－COO－烷基、NH－CO－NH2 、烷基、醯基；烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基及苯氧基，本身視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷氧基、烷基、－NH2 、－NH(烷基)及－N(烷基)(烷基)。
特別是上文所定義之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可視情況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2 、NH烷基、N(烷基)2 、COOH、COO烷基、CONH2 、CO－NH－烷基、CO－NH－烷－O－烷基、CO烷基、NH－COO烷基、NH－CO－NH2 、NHCO烷基、烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。
特別是烷基係視情況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自NH2 、COOH、COO烷基、CONH2 、CO烷基、NH－COO烷基、NH－CO－NH2 、芳基、雜芳基。
特別是雜芳基係視情況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2 、NHCO烷基、NH烷基、N(烷基)2 、烷基、羥烷基(CH2 OH)、烷氧基、COOH、COO烷基、CONH2 、CO－NH－烷基、CO－NH－烷－O－烷基、CO烷基、NH－COO烷基、NH－CO－NH2 、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基。
特別是雜芳基係視情況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自F、Cl、Br、OH、NH2 、NHCO烷基(譬如NHCOCH3 )、NH烷基、N(烷基)2 、烷基、羥烷基(譬如CH2 OH)或COO烷基。
本發明係更特別地關於上述式(I)產物，其中A1 ,A2 ,A3 及A4 ，其可為相同或不同，表示CRa或N或NRb，其中Rb表示CH3 或OH；Ra係選自包括H；CH3 ；CH2 －NH2 ；鹵素；CF3 ；羥基；OCF3 ；SO2 －NH2 ；SO2 －N(CH3 )2 ；巰基；硝基；胺基；NH(CH3 )；N(CH3 )2 ；NH－OH；NH－CO－H；NH－CO－NH2 ；自由態羧基或被烷基酯化之羧基，本身視情況經取代；CO2 －CH3 ；CO2 －(CH2 )3 －N(CH3 )2 ；CN；CO－NH2 ；CO－N(CH3 )2 ；CO－CH3 、CO－(CH2 )3 －O－CH3 )；嗎福啉基；六氫吡基－CH3 ；二氫咪唑基－CH3 ；二氮七圜－CH3 ；－CO－六氫吡基－CH3 ；－CO－四氫吡咯基；Y－(CH2 )n －烷基；Y－(CH2 )n －環烷基、Y－(CH2 )n －雜環烷基、Y－(CH2 )n －芳基或Y－(CH2 )n －雜芳基，其中Y表示單鍵，或者＝O、－C(O)－NH－、－C(O)N(CH3 )－；CO，其中n＝0,1,2或3，且在該基團中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，R1 與R1 '係致使：R1 與R1 '之任一個表示氫原子，而R1 與R1 '之另一個係選自包括X－(CH2 )m －雜環烷基、X－(CH2 )m －芳基及X－(CH2 )m －雜芳基，且特別是X－(CH2 )m －雜芳基，其中X表示－O－C(O)、－NH－C(O)、NH－CS、－NH－CO－CH2 －O－；－NH－CO－CH2 －S－CH2 －CO－NH－；－NH－CO－(CH2 )2 －SO2 －；－NH－CO－CH2 －N(CH3 )－CO－；且m＝0，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成＝N－OH或＝N－NH2 基團，R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、甲基、乙基、胺基、甲氧基、CH2 －NH2 、CH2 －NH烷基、CH2 －N(烷基)2 、CH2 －OH及CH2 －O烷基，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；式(I)產物取代基之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係更特別地關於上述式(I)產物，其中R1 與R1 '係致使：R1 與R1 '之任一個表示氫原子，而R1 與R1 '之另一個係選自包括X－(CH2 )m －雜環烷基、X－(CH2 )m －芳基及X－(CH2 )m －雜芳基，且特別是X－(CH2 )m －雜芳基，其中X表示－O－C(O)、－NH－C(O)或NH－CS，且m＝0，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成基團＝N－OH或＝N－NH2 ，所有雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物之其他取代基A1 、A2 、A3 、A4 、R2 及R2 '係選自任一個上文定義，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
在如上文與下文定義之式(I)產物中，所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基可為相同或不同，選自鹵原子；下列基團：羥基；氰基；巰基硝基；羧基－自由態、經鹽化或酯化；四唑基；－NH2 、－NH(烷基)、－N(烷基)(烷基)；－SO2 －NH－CO－NH－烷基；－SO2 －NH－CO－NH－苯基；－C(O)－NH2 ；CO－烷基、CONH2 、－C(O)－NH(烷基)；－C(O)－N(烷基)(烷基)、CO－NH－烷－O－烷基、－NH－C(O)－(烷基)、－N(烷基)－C(O)－(烷基)；－NH－COO－烷基、NH－CO－NH2 、烷基、醯基；烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基及苯氧基，本身視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵原子與羥基、烷氧基、烷基、－NH2 、－NH(烷基)及－N(烷基)(烷基)。
特別是上文所定義之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可視情況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2 、NH烷基、N(烷基)2 、COOH、COO烷基、CONH2 、CO－NH－烷基、CO－NH－烷－O－烷基、CO烷基、NH－COO烷基、NH－CO－NH2 、NHCO烷基、烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。
特別是烷基係視情況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自NH2 、COOH、COO烷基、CONH2 、CO烷基、NH－COO烷基、NH－CO－NH2 、芳基、雜芳基。
特別是雜芳基係視情況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自鹵素、OH、CN、SH、NH2 、NHCO烷基、NH烷基、N(烷基)2 、烷基、羥烷基(CH2 OH)、烷氧基、COOH、COO烷基、CONH2 、CO－NH－烷基、CO－NH－烷－O－烷基、CO烷基、NH－COO烷基、NH－CO－NH2 、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基。
特別是雜芳基係視情況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自F、Cl、Br、OH、NH2 、NHCO烷基(譬如NHCOCH3 )、NH烷基、N(烷基)2 、烷基、羥烷基(譬如CH2 OH)或COO烷基。
在上述式(I)產物中，特別是式(I)產物取代基之烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，其可為相同或不同，選自鹵原子與烷基、OH、O烷基、NH2 、NH(烷基)及N(烷基)2 ，以及苯基、六氫吡基及四氫吡咯基，本身視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵原子與烷基、OH、O烷基、NH2 、NH(烷基)及N(烷基)2 。
在上述式(I)產物中，特別是式(I)產物取代基之烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個取代基取代，其可為相同或不同，選自鹵原子與CH3 、OH、OCH3 、NH2 、NH(CH3 )及N(CH3 )2 基團，以及苯基、六氫吡基及四氫吡咯基，本身視情況被一或多個取代基取代，取代基選自鹵原子與CH3 、OH、OCH3 、NH2 、NH(CH3 )及N(CH3 )2 基團。
本發明係特別關於以下化合物，其中R1 與R1 '係致使R1 與R1 '之一表示氫原子，而另一個表示－X－(CH2 )m －雜芳基，其中X表示－CO－NH－，且m與雜芳基均具有上文所示之意義；作為實例，係指出下文X－(CH2 )m －雜芳基：
本發明係特別關於下文－X－(CH2 )m －雜芳基
於另一方面，本發明亦特別關於以下化合物，其中基團 係表示無論是苯并咪唑基團，其中A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，係選自如上文定義之CRa意義，或氮苯并咪唑基團，其中一或兩個A1 、A2 、A3 及A4 表示N，而另外三個或另外兩個，其可為相同或不同，係選自如上文定義之CRa意義。
因此，作為實例，係指出下文苯并咪唑或氮苯并咪唑類型之基團：
更特定地指出下文苯并咪唑或氮苯并咪唑類型之基團，作為實例：
本發明係特別關於如上文定義之通式(I)產物，在任一項請求項中，其中R2 '表示氫原子，其中p'係等於3，且R2 表示氫原子或胺基，應明瞭的是，茀環之位置5、6及8係優先地被氫原子取代，而茀環之位置7係優先地被氫原子或胺基取代。
本發明係特別關於如上文定義之通式(I)產物，其中：R2 '表示氫原子，其中p'等於3，且R2 表示氫原子或胺基，應明瞭的是，茀環之位置5、6及8係優先地被氫原子取代，而茀環之位置7係優先地被氫原子或胺基取代，R1 與R1 '係致使R1 與R1 '之一表示氫原子，而另一個係選自包括： 且以下基團： 係特別地表示下文苯并咪唑與氮苯并咪唑基團：
本發明係特別關於上述化合物之右旋對掌異構物。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，具有下列名稱：－4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)－N－[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－肼，E與Z異構物之60/40混合物－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物－4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(E)－1H－吡唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺之三氟醋酸鹽－1H－苯并***－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－1H－吲唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吲哚－6－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－1H－吲哚－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－碳硫代酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－2－乙醯胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－乙基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－氯－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－胺基－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－羥甲基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺－1,8－啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸之甲酯－1H－吲唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－甲胺基－異菸鹼醯胺－N－[4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－異菸鹼酸之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基酯－2－第三－丁氧羰基胺基－異菸鹼酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－氯基－6－甲氧基－喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－羥基－喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－溴基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物－9H－嘌呤－6－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－6－甲基－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－5－胺基－3H－1,2,3－***－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－6－甲基－2－甲胺基－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－6－甲氧基－喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3,5－二羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－4－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺－2,4－二羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氰基－6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2,3－二甲基－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－胺基－1H－吡唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之左旋對掌異構物－3－甲基－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(9H－嘌呤－8－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－Bb]－吡啶－4－羧酸之[4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲氧羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧醯胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－胺磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－三氟甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－(3－乙醯基－2,2－二甲基－環丁－1－基)醋酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之D非對映異構物－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[2－胺基－5－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羥基－5H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－二甲胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－5－(2－二甲胺基－乙基)胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4,5,6,7－四氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(3－甲氧基丙基)胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(4－甲基－六氫吡－1－基)羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－二甲基胺磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－[5－(四氫吡咯－1－基)羰基)－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)－胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸之右旋對掌異構物－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－二甲胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[6－(4－甲基－六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－[6－(甲基－4(5)－二氫咪唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－二甲胺基－丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(4－甲基－六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－二甲胺基－丙基)羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－(R,S)基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－羥基－丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺之右旋對掌異構物－7H－吡咯并[2,3－d]密啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺之右旋對掌異構物－2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)－胺基]－9H－茀－4－基}－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氟基－5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氟基－5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(3－甲氧基－丙氧基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[6－(3－二甲胺基－丙氧基)－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，具有下列名稱：－4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)－N－[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－肼，E與Z異構物之60/40混合物－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物－4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(E)－1H－吡唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺之三氟醋酸鹽－1H－苯并***－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－1H－吲唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吲哚－6－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－1H－吲哚－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－碳硫代酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－2－乙醯胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－乙基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－氯－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－胺基－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－羥甲基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺－1,8－啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸之甲酯－1H－吲唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－甲胺基－異菸鹼醯胺－N－[4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－異菸鹼酸之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基酯該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，具有下列名稱：－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物－4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(E)－1H－苯并***－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－5－碳硫代酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－2－乙醯胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－乙基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－胺基－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸之甲酯－1H－吲唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－異菸鹼酸之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基酯該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明係特別地關於上述式(I)產物，具有下列名稱：－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－乙基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－胺基－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
本發明亦關於製備如上文定義之式(I)產物之方法。
一般而言，根據本發明之通式(I)產物可藉由K.H.Wunsch與A.J.Boulton在雜環化學上之進展,第8卷,277－302中所述之各種方法製備。
一般而言，根據本發明之通式(I)產物可有利地藉由下文所指示四種一般合成方法之至少一種製備。
一般合成方法：
已發展第一種一般合成方法，自9－H－茀－9－酮－4－羧酸或其氯化物－譬如市售9－H－茀－9－酮－4－羧酸之氯化物－開始，其方式是形成苯并咪唑類型之環。在本發明範圍內，已發現特別有利地根據圖式1，以兩個連續階段進行工作：
當使用茀－9－酮－4－羧酸時，係特別有利地使用熟諳此藝者已知之偶合劑，譬如1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺(EDCI)之鹽酸鹽，於1－羥基苯并***(HOBT)存在下，使該酸活化。
在本發明範圍內，可使用中間物醯胺類混合物之各種環化條件，譬如醋酸，或三氟醋酸與酐之混合物。於本發明之範圍內，亦特別有利地在酸環境中，藉由在微波反應器中加熱，進行此類型之熱環化作用。
此反應亦可藉由在譬如多磷酸或三氯化磷之作用劑中加熱，於單一階段中進行。
在本發明範圍內有利之第二種一般合成方法，包括自9－H－茀－9－酮－4－羧醛－譬如9－H－茀－9－酮－4－羧醛開始，其可根據Helv.Chim.Acta,1972,55,1973－8獲得－其方式是根據圖式2形成苯并咪唑或氮苯并咪唑類型之環：
於此情況中，在本發明之範圍內，係特別有利地進行以下工作：－無論是以微波加熱，於矽膠存在下，根據Tetrahedron Lett.1998,39,4481－84；－或於二氯－二氰基－苯醌(DDQ)存在下，根據Tetrahedron 1995,51,5813－18；－或於二氯化亞硫醯與吡啶之混合物存在下，根據E.P.511187；於此情況中，在本發明之範圍內，係更特別有利地於氯化鐵存在下，根據Eur.J.Med.Chem.2006,31,635－42進行工作。
第三種一般合成方法包括使9H－4－鹵基茀－9－酮－譬如9H－4－溴－茀－9－酮，其可根據J.Amer.Chem.Soc.1935,2443－6獲得，或9H－4－碘－茀－9－酮，其可根據Helv.Chim.Acta,1973,3044－9獲得－與苯并咪唑－或氮苯并咪唑之有機金屬衍生物－其中NH官能基係經保護，根據圖式3進行偶合：
在本發明之範圍內，係特別有利地使用苄基(Bn)或(三甲基矽烷基乙基)氧基甲基(SEM)，以保護苯并咪唑衍生物。
在本發明之範圍內，係特別有利地使用無論是醇化鋰或二羥基硼烷，作為苯并咪唑之有機金屬衍生物。
在本發明之範圍內，係特別有利地於衍生自鈀(0)之觸媒存在下，在Suzuki類型之反應條件下進行偶合。
亦可設想到逆偶合，特別是使用2－碘－苯并咪唑之衍生物－或苯并咪唑之氮類似物－其中NH官能基係經保護，與茀－9－酮之有機金屬衍生物－其中羰官能基係經保護，根據圖式3'進行： C＝O基團之轉化成如在通式(I)中定義之CR1 R1 '基團，可根據熟諳此藝者所熟悉之一般方法進行，特別是在：綜合有機化學，由D.Barton等人所著(Pergamon出版社)；高等有機化學，由J.Marsh所著(Wiley Interscience)中所述者。
第四種一般合成方法包括首先使9－酮基－茀－4－羧酸酯之C＝O基團轉化成如在通式(I)中定義之CR1 R1 '基團，然後形成苯并咪唑或氮苯并咪唑類型之基團，根據下文圖式：
在本發明之範圍內，係特別有利地形成苯并咪唑或氮苯并咪唑類型之基團，藉由以下反應：－無論是直接使用酯(X＝CO2 Me或CO2 Et)，於三甲基鋁存在下，在溶劑譬如甲苯回流下工作；－或使該酯轉化成酸(X＝CO2 H)或氯化醯(X＝COCl)，且在一般方法1中所述之條件下工作；－或使該酯轉化成醛(X＝CHO)，且在一般方法2中所述之條件下操作。
於後述情況中，在本發明之範圍內，係特別有利地以兩個階段工作：首先，使該酯還原成一級醇(X＝CH2 OH)，特別是使用氫化二異丙基鋁；然後，使所形成之一級醇再氧化成醛(X＝CHO)，特別是使用2,2,6,6－四甲基六氫吡啶N－氧化物。
被本發明所涵蓋之產物具有令人感興趣之藥理學性質：特別是已發現其具有對於查伯酮蛋白質之ATPase活性之抑制性質。
在此等查伯酮蛋白質中，吾人可特別指出HSP90。
因此，相應於如上文定義通式(I)之產物，係顯示相當可觀之Hsp90查伯酮抑制活性。
於下文實驗段落中所予之試驗，係說明本發明產物針對該蛋白質之抑制活性。
因此，此等性質係意謂本發明之通式(I)產物，可作為醫藥產物用於治療惡性腫瘤。
式(I)產物亦可用於獸醫領域。
因此，本發明係關於藥學上可接受之通式(I)產物作為醫藥產物之應用。
本發明係特別關於具有下列名稱之產物作為醫藥產物之應用－4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)－N－[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－肼，E與Z異構物之60/40混合物－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物－4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(E)－1H－吡唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺之三氟醋酸鹽－1H－苯并***－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－1H－吲唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吲哚－6－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－1H－吲哚－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－碳硫代酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－2－乙醯胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－乙基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－氯－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－胺基－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－羥甲基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺－1,8－啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸之甲酯－1H－吲唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－甲胺基－異菸鹼醯胺－N－[4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－異菸鹼酸之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基酯－2－第三－丁氧羰基胺基－異菸鹼酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－氯基－6－甲氧基－喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－羥基－喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－溴基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物－9H－嘌呤－6－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－6－甲基－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－5－胺基－3H－1,2,3－***－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－6－甲基－2－甲胺基－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－6－甲氧基－喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3,5－二羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－4－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺－2,4－二羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氰基－6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2,3－二甲基－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－胺基－1H－吡唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物－2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之左旋對掌異構物－3－甲基－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(9H－嘌呤－8－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]－吡啶－4－羧酸之[4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲氧羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧醯胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－胺磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－三氟甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－(3－乙醯基－2,2－二甲基－環丁－1－基)醋酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之D非對映異構物－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[2－胺基－5－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羥基－5H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－二甲胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－5－(2－二甲胺基－乙基)胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4,5,6,7－四氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(3－甲氧基丙基)胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(4－甲基－六氫吡－1－基)羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－二甲基胺磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－[5－(四氫吡咯－1－基)羰基)－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)－胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸之右旋對掌異構物－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－二甲胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[6－(4－甲基－六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－[6－(甲基－4(5)－二氫咪唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－二甲胺基－丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(4－甲基－六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－二甲胺基－丙基)羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－羥基－丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺之右旋對掌異構物－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺之右旋對掌異構物－2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)－胺基]－9H－茀－4－基}－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氟基－5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氟基－5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(3－甲氧基－丙氧基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[6－(3－二甲胺基－丙氧基)－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}－醯胺以及其前體藥物，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類之藥學上可接受加成鹽。
本發明係更特別關於具有下列名稱之產物作為醫藥產物之應用：－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物－4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(E)－1H－苯并***－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－5－碳硫代酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之三氟醋酸鹽－2－乙醯胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－乙基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－胺基－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－2－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸之甲酯－1H－吲唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－異菸鹼酸之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基酯以及其前體藥物，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類之藥學上可接受加成鹽。
本發明係又更特別關於具有下列名稱之產物作為醫藥產物之應用：－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－乙基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－2－胺基－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺－3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺－6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺以及其前體藥物，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類之藥學上可接受加成鹽。
此等產物可藉由非經腸、口腔、經舌、直腸或局部途徑投予。
本發明亦關於醫藥組合物，其特徵在於其含有至少一種通式(I)醫藥產物作為活性成份。
此等組合物可以可注射溶液或懸浮液，片劑、塗層片劑、膠囊、糖漿、栓劑、乳膏、軟膏及洗劑之形式呈現。此等醫藥形式係藉常用方法製備。活性成份可伴隨著經常被採用於此等組合物中之賦形劑一起摻入，譬如水性或非水性媒劑、滑石、***膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可豆脂、動物或植物來源之脂肪類、石蠟衍生物、二醇類，各種潤濕、分散或乳化劑，及防腐劑。
常用劑量，其係依被治療病患與特定病症而改變，其在人類中可為例如每天10毫克至500毫克，藉由口腔途徑。
因此，本發明係關於如上文定義之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽於醫藥產物製備上之用途，該產物係欲供抑制查伯酮蛋白質活性。
因此，本發明係特別關於如上文定義之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其中查伯酮蛋白質為HSP90。
本發明亦關於如上文定義之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其中蛋白質激酶係在細胞培養物中，而且該用途係在哺乳動物中。
因此，本發明係關於如上文定義之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽於醫藥產物製備上之用途，該產物係欲供預防或治療其特徵為蛋白質激酶活性失調之疾病，且特別是在哺乳動物中之此種疾病。
本發明係關於如上文定義之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽於醫藥產物製備上之用途，該產物係欲供預防或治療下列中之疾病：血管之增生病症、纖維變性病症、腎小球環間膜細胞之增生病症、代謝病症、過敏反應、氣喘、血栓形成、神經系統之疾病、視網膜病、牛皮癬、風濕性關節炎、糖尿病、肌肉退化、腫瘤學疾病、癌症。
因此，本發明係關於如上文定義之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽於醫藥產物製備上之用途，該產物係欲供治療腫瘤學疾病。
本發明係特別關於如上文定義之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽於醫藥產物製備上之用途，該產物係欲供治療癌症。
在此等癌症中，本發明係十分特別地關於固態腫瘤之治療及對細胞毒劑具抗藥性之癌症之治療。
因此，本發明係關於特別是如請求項任一項中所定義之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽於醫藥產物製備上之用途，該產物係欲供治療癌症，包括肺臟、***及卵巢癌，神經膠質母細胞瘤、慢性髓樣白血病、急性淋巴胚細胞白血病，***、胰臟及結腸之癌症，轉移性黑色素瘤、甲狀腺腫瘤及腎癌。
因此，在Hsp90抑制劑之主要潛在適應徵中，吾人可非限制性地指出：－過度表現EGF－R或HER2之小細胞肺癌、乳癌、卵巢癌及神經膠質母細胞瘤；－過度表現Bcr－Abl之慢性髓樣白血病；－過度表現Flt－3之急性淋巴胚細胞白血病；－過度表現Akt之***、***、肺臟、胰臟、結腸或卵巢之癌症；－過度表現B－Raf蛋白質突變形式之轉移性黑色素瘤與甲狀腺腫瘤；－雄激素依賴性及雄激素無關之***癌症；－***依賴性及***無關之乳癌；－過度表現HIF－1a或突變c－met蛋白質之腎癌。
本發明係又更特別關於***、結腸及肺臟癌症之治療。
本發明亦關於如上文定義之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽於醫藥產物製備上之用途，該產物係欲供癌症之化學療法用。
作為欲供癌症化學療法用之根據本發明醫藥產物，根據本發明之式(I)產物可單獨使用或併用化學療法或放射療法，或者併用其他治療劑。
本發明亦特別關於如上文定義之醫藥組合物，其另外含有其他供癌症化學療法用之醫藥產物之活性主要成份。
該治療劑可為常用抗腫瘤劑。
作為蛋白質激酶之已知抑制劑之實例，吾人可特別地指出丁內酯、黃酮吡啶醇、2－(2－羥乙基胺基)－6－苄胺基－9－甲基－嘌呤、歐洛姆新(olomucine)、葛利維克(Glivec)及愛瑞沙(Iressa)。
因此，根據本發明之式(I)產物亦可有利地與抗增生劑合併使用：作為該抗增生劑之實例，惟並非受限於此清單，吾人可指出芳香酶抑制劑、抗***劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、作用於微管之藥劑、烷基化劑、組織蛋白脫乙醯酶抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑、COX－2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗贅瘤抗代謝物、鉑化合物、會造成蛋白質激酶活性降低之化合物與抗血管生成化合物、***釋放因子催動劑、抗雄激素劑、印度***醯胺、雙膦酸鹽及搓史圖諸馬伯(trastuzumab)。
作為實例，吾人因此可指出抗微管劑，譬如類紅豆杉物質與長春花植物鹼，烷基化劑，譬如環磷醯胺，DNA－***劑，譬如順式－鉑，會與拓樸異構酶交互作用之藥劑，譬如喜樹鹼與衍生物，蒽環素，譬如亞德里亞霉素，抗代謝物，譬如5－氟尿嘧啶與衍生物及類似物。
因此，本發明係關於式(I)產物作為查伯酮蛋白質之抑制劑，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類之藥學上可接受加成鹽，以及其前體藥物。
本發明係特別關於如上文定義之式(I)產物作為Hsp90抑制劑。
根據本發明之式(I)產物可藉由應用或修改已知方法且特別是文獻中所述之方法而製成，例如由R.C.Larock在：綜合有機轉變,VCH出版社,1989中所述者。
在下文所述之反應中，可能必須保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，當後者為最後產物中所需要時，但當不想要其參與式(I)產物之合成反應中時。可根據常用標準實務使用習用保護基，譬如由T.W.Greene與P.G.M.Wuts在"有機化學中之保護基"John Wiley & Sons,1991中所述者。
下文實驗段落係給予起始產物之非限制性實例，其他起始產物係可市購而得，或可藉由熟諳此藝者已知之常用方法製備。
說明本發明之實例 ：其製備係於下文給予之實例，係說明本發明，惟並非限制之。所述之實例全部藉由質子NMR光譜學與藉由質量光譜作特徵鑒定，及大部份此等實例亦藉由IR光譜學作特徵鑒定。
實例1： 4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮之合成階段1：於1－升三頸燒瓶中，使6.75克3,4－二胺基－吡啶溶解在500毫升二氯甲烷中，然後於室溫下連續添加11.49毫升已預先於氫氧化鉀上乾燥之三乙胺，與10克茀－9－酮－4－羧酸之氯化物。在室溫下攪拌4小時後，使所形成之沉澱物排乾，以碳酸氫鈉溶液，然後以水洗滌，並在50°下之火爐中乾燥過夜。依此方式，吾人獲得10.5克等分子醯胺混合物，其係以本身使用於下一階段。
階段2：於100－W微波反應器中，將20克先前獲得之醯胺混合物，在40毫升三氟醋酸酐、80毫升36%鹽酸及312毫升三氟醋酸之混合物中之溶液，於109℃下加熱20分鐘，反應係以數個50毫升部份進行。於冷卻後，將各種操作合併，並添加1升水與1升二氯甲烷。分離有機相，然後藉由添加碳酸氫鉀之飽和溶液，使水相來到pH＝8－9。使所形成之沉澱物排乾，以水洗滌，並在50℃下之火爐中乾燥。依此方式，吾人獲得18.8克4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：Kofler熔點＝236－38℃質譜(E/I)：m/z＝297(M＋ )
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO)：7.40(td,J＝7.5與1.0 Hz,1H)；7.49(td,J＝7.5與1.0 Hz,1H)；7.59(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.62至7.73(m,3H)；7.82(dd,J＝7.5與1.0 Hz,1H)；7.90(dd,J＝7.5與1.0 Hz,1H)；8.41(d寬廣,J＝5.5 Hz,1H)；9.08(s寬廣,1H)；12.5至13.5(m極擴散開來,1H).
4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮亦可在一個階段中獲得，無論是藉由將3,4－二胺基－吡啶與茀－4－酮－9－羧酸之等分子混合物，在200°下，於多磷酸中加熱，或藉由在醋酸中，於90與100℃之間加熱。
實例2： 4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－羧酸之(6－氯基吡啶－3－基甲基)－醯胺之合成於5－毫升毛玻璃管中，在氬大氣下，使100毫克實例29中獲得之4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－羧酸之鹽酸鹽溶解在1毫升二氯甲烷中，接著連續添加46微升三乙胺、47微升N,N'－二異丙基碳化二亞胺及41毫克1－羥基苯并***，並攪拌10分鐘。然後，添加43毫克5－胺基甲基－2－氯吡啶在1毫升之溶液，並在室溫下攪拌6小時。將反應混合物傾倒至20毫升碳酸氫鈉飽和水溶液中，並以10毫升二氯甲烷萃取兩次，接著以10毫升醋酸乙酯萃取。合併有機相，並以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於矽膠(40－63微米)上，以二氯甲烷與甲醇(95－5，然後90－10體積比)之混合物溶離，藉急驟式層析純化後，吾人獲得21毫克4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－羧酸之(6－氯基吡啶－3－基甲基)－醯胺，呈米黃色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝451(M＋ )
實例3： 4－(3H－咪唑并[4，5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－醇之合成於25－毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使100毫克實例1中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－酮溶解在3毫升甲醇中。於冷卻至0℃後，以2份添加13毫克氫硼酸鈉，並攪拌15分鐘，直到完全溶解為止。將反應混合物傾倒至水中，然後以10毫升醋酸乙酯萃取兩次。合併有機相，並以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，接著在減壓下濃縮。於最少量之***中藉結晶化作用純化後，吾人獲得88毫克4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－醇，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝299(M＋ )
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO)：5.58(d,J＝8.0 Hz,1H)；6.00(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.19(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(t寬廣,J＝7.5 Hz,2H)；7.50(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.58至7.70(m,3H)；7.80(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.39(d,J＝5.5 Hz,1H)；9.02(s寬廣,1H)；13.4(m,1H).
實例4： 4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－羧酸之(吡啶－4－基甲基)－醯胺之鹽酸鹽之合成按照實例2中所使用之程序，自100毫克實例29中製成之4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－羧酸之鹽酸鹽開始，但使用31微升4－甲基吡啶胺。於矽膠(40－63微米)上，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離，藉層析純化後，吾人獲得29毫克4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－羧酸之(吡啶－4－基甲基)－醯胺之鹽酸鹽，呈米黃色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝453(M＋ )
實例5： 4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)之合成於500－毫升三頸燒瓶中，使20克實例1中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮溶解在328毫升乙醇中，然後連續添加14.02克羥胺鹽酸鹽與27.59克無水醋酸鈉。於室溫下攪拌過夜後，以328毫升水稀釋。使所形成之沉澱物排乾，以水洗滌，並在50°下之火爐中乾燥。依此方式，吾人獲得18.6克4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮之Z與E肟類之等分子混合物，呈淡黃色粉末形式，具有H－NMR純度超過95%，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝312(M＋ )
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO)：7.24(m,1H)；7.30至7.37(m,1H)；7.40(m,0.5H)；7.49(m,0.5H)；7.54(t,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.49(t,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.67至7.80(m,3H)；7.95(m,0.5H)；8.40至8.47(m,2H)；8.63(m,0.5H)；9.11(s寬廣,1H)；12.7至12.8(m寬廣,1H).
實例6： 4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺之合成於211－毫升熱壓鍋中，使6.99克實例5中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－酮之Z與E肟類之等分子混合物溶解在30毫升乙醇與30毫升四氫呋喃之混合物中，添加108毫克阮尼活化鎳，接著使其接受最初氫壓力為1巴，並於60°下之熱壓鍋加熱20小時。於冷卻後，被吸收之氫體積為175毫升。以氬滌氣後，打開熱壓鍋，添加10克矽藻土，然後過濾(觸媒＋矽藻土)。在減壓下濃縮濾液。依此方式，吾人獲得5.15克4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝298(M＋ )
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),CD3 OD)：4.94(s,1H)；7.05(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.14(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.51(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.61(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.72(m,2H)；7.92(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.40(d,J＝6.0 Hz,1H)；8.99(s,1H).
實例7： 2－(9H－茀－4－基)－3H－咪唑并[4,5－c]吡啶之合成階段1：於250－毫升三頸燒瓶中，將40毫升二氯化亞硫醯中之1.99克茀－4－羧酸在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮後，使所獲得之氯化醯溶解於40毫升二氯甲烷中，然後添加1.55克3,4－二胺基吡啶與2.65毫升三乙胺。於室溫下攪拌過夜。使所形成之沉澱物排乾，並以二氯甲烷洗滌。依此方式，吾人獲得3.08克含有主要為等分子醯胺混合物之產物，其係以本身使用於下一階段。
階段2：於25－毫升三頸燒瓶中，使1.3克前述階段中獲得之醯胺混合物溶解在50毫升二氧陸圜與5毫升氯化磷醯中。然後，於120℃下攪拌2小時，接著添加另外20毫升氯化磷醯，並在120℃下再加熱20小時。於減壓下濃縮後，使殘留物於矽膠(70－230網目)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷、甲醇及氨(95－5－0.2體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得1.68克2－(9H－茀－4－基)－3H－咪唑并[4,5－c]吡啶，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝283(M＋ )
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO)：4.06(s,2H)；7.18(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.37(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.50(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.60至7.68(m,3H)；7.81(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.39(d,J＝6.0 Hz,1H)；9.03(s寬廣,1H).
實例8： N－苄基－N'－[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－肼之合成，E與Z異構物之55/45混合物於10－毫升圓底燒瓶中，使100毫克實例1中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮溶解在3毫升甲醇中，然後連續添加197毫克苄基肼二鹽酸鹽與138毫克無水醋酸鈉，並於50－55℃下加熱5小時。將已冷卻之反應混合物傾倒至10毫升水中，以醋酸乙酯萃取，接著以二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，以氯化鈉飽和水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，然後在減壓下濃縮。於矽膠(40－63微米)上藉層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(93－7體積比)之混合物溶離，吾人獲得37毫克N－苄基－N'－[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－肼，呈黃色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝401(M＋ )
實例9： N－[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－肼之合成，E與Z異構物之60/40混合物於10－毫升圓底燒瓶中，使100毫克實例1中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮溶解在3毫升甲醇中，然後連續添加96微升肼水合物與57.6微升醋酸，接著於50－55℃下加熱3小時。將已冷卻之反應混合物傾倒至10毫升水中。過濾所形成之沉澱物，並再一次溶解於甲醇與二氯甲烷之混合物中。在以硫酸鈉脫水乾燥後，接著於減壓下濃縮，在最少量之***中藉結晶化作用使殘留物純化。依此方式，吾人獲得70毫克N－[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－肼，為Z與E異構物之混合物，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝311(M＋ )
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：7.00至7.30(m,2H)；7.39(t,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.45至7.76(m,3H)；7.88(m,0.5H)；8.21至8.47(m,3H)；9.06(s寬廣,1H)；13.1至13.7(m極擴散開來,1H).
實例10： 2－[9(R,S)－氟基－9H－茀－4－基]－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶之合成於10－毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使85毫克實例3中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－醇溶解在3毫升二氯甲烷中。使所獲得之溶液冷卻至－60℃，然後使用注射器逐滴添加41微升二乙胺基三氟化硫(DAST)。留置以回復至室溫，並攪拌45分鐘，接著將反應混合物傾倒至具有10%碳酸氫鈉之水溶液中，並以二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，並在減壓下濃縮。於矽膠(40－63微米)上，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離，藉層析純化後，吾人獲得44毫克2－[9(R,S)－氟基－9H－茀－4－基]－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝301(M＋ )
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：6.60(d,J＝52.0 Hz,1H)；7.31(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.38(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.57(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.67(d寬廣,J＝5.5 Hz,1H)；7.70(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.77(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.78(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.38(d,J＝5.5 Hz,1H)；9.04(s寬廣,1H)；13.2至13.6(m極擴散開來,1H).
實例11： O－(吡啶－3－基)甲基4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)之合成於10－毫升圓底燒瓶中，使100毫克實例1中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮溶解在3毫升乙醇中，然後連續添加66.2毫克可根據DE 2119012獲得之[(吡啶－3－基)甲基]羥胺二鹽酸鹽，與276毫克無水醋酸鈉。於室溫下攪拌過夜後，以30毫升水稀釋。使所形成之沉澱物排乾，以水洗滌，並在50°下之火爐中乾燥。依此方式，吾人獲得43毫克O－(吡啶－3－基)甲基4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)之Z與E異構物之等分子混合物，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝476(M＋ ).
實例12： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－甲醯胺之合成實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺可經由以甲醇中之過量甲酸處理，以三甲酸酯結晶。使65毫克4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺之三甲酸酯溶解在1.5毫升二甲基甲醯胺與二氯甲烷(50－50體積比)之混合物中，然後添加43毫克EDCI、30毫克HOBT及200微升二乙基異丙胺，並在室溫下攪拌22小時。將反應混合物傾倒至5毫升磷酸二氫鉀飽和水溶液中，接著以10毫升醋酸乙酯萃取3次。於X－Terra矽膠管柱上，以水100%(經緩衝至pH＝9)至乙腈100%進行梯度溶離，藉HPLC/MS純化，接著使含有預期質量產物之溶離份凍乾後，獲得6毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－甲醯胺，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝326(M＋ ).
實例13： [4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－(9)－基]－甲醇之合成，Z與E異構物之等分子混合物於50－毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使200毫克實例7中獲得之2－(9H－茀－4－基)－3H－咪唑并[4,5－c]吡啶溶解在10毫升四氫呋喃中，並使溶液冷卻至－10℃。然後添加2.83毫升第三－丁酸鉀在四氫呋喃之一莫耳濃度溶液，接著是628毫克甲酸乙酯。於－10℃下攪拌12分鐘，然後添加一當量濃度鹽酸水溶液，直到pH值為中性，且最後是20毫升醋酸乙酯。傾析有機相，以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。依此方式，吾人獲得95毫克[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－(9)－基]－甲醇，Z與E異構物之等分子混合物，呈黃色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝476(M＋ ).
實例14： 喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成於50－毫升三頸燒瓶中，使605毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺溶解在30.17毫升二甲基甲醯胺中，然後連續添加530毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺(EDCI)之鹽酸鹽、373毫克1－羥基苯并***(HOBT)及319毫克喹啉－5－羧酸，接著在室溫下攪拌20小時。然後添加100毫升水，使所形成之沉澱物排乾，並以水，接著以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。使所獲得之粗製固體於矽膠(70－230網目)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得650毫克(78%)喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝254－8℃(分解).質譜(E/I)：m/z＝453(M＋ )
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：6.44(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.27(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.39(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.48(m寬廣,1H)；7.57(t,J＝8.0 Hz,1H)；7.60至7.85(m,5H)；7.87(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.92(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.14(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；8.40(d寬廣,J＝5.5 Hz,1H)；8.87(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；8.93至9.10(m擴散開來,1H)；8.99(dd,J＝2.0與4.0 Hz,1H)；9.39(d,J＝8.5 Hz,1H)；13.3至13.5(m擴散開來,1H).
實例14A： 喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物之合成將103毫克實例14中獲得之喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺注入含有600克矽膠Chiracel OJ之預備對掌性管柱中。以正－庚烷、甲醇、乙醇及三乙胺(50－25－25－0.1體積比)之混合物溶離。藉由回收第一個流出之溶離份，並在減壓下濃縮，吾人獲得41.8毫克右旋對掌異構物，具有下列特徵：αD 2 0 ＝＋131.1 ＋/－ 1.8°(c＝0.5；MeOH).
實例14B： 喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之左旋對掌異構物之合成按照如實例14A中之相同程序，但回收第二個流出之溶離份，並在減壓下濃縮，吾人獲得33.1毫克左旋對掌異構物，具有下列特徵：αD 2 0 ＝－123.5 ＋/－ 1.8°(c＝0.5；MeOH).
實例15： 4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－茀－9－酮O－(4－溴基－3－羥苄基)－肟之合成按照實例11中之程序，自100毫克實例1中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮，與42毫克可根據J.Pharm.Exp.Ther.1971,179,619－33獲得之(4－溴基－3－羥基－苄基)羥胺，在3毫升甲醇中開始。依此方式，吾人獲得22毫克4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－茀－9－酮O－(4－溴基－3－羥基－苄基)－肟)之Z與E異構物之60/40混合物，呈黃橘色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝496(M＋ ).
實例16： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯乙基－胺之合成於微波反應器中，將81微升2－苯基－乙胺、18微升二乙基異丙胺及182微升四異丙醇鈦添加至84毫克實例1中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮在0.5毫升乙醇中之溶液內。然後連續於60℃下加熱5分鐘，於70℃下20分鐘，於100℃下15分鐘，及最後於130℃下30分鐘。於冷卻至室溫後，添加25毫克氰基氫硼酸鈉，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至5毫升磷酸二氫鉀飽和水溶液中，接著以10毫升二氯甲烷萃取3次。於矽膠上，以二氯甲烷與甲醇(98－2，然後96－4體積比)之混合物溶離純化後，吾人獲得4.8毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯乙基－胺，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝402(M＋ ).
實例17： 2－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－(9E,Z)－基]－N－吡啶－3－基－乙醯胺之合成階段1：於100－毫升三頸燒瓶中，使594毫克實例1中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮溶解在15毫升乙腈中，並連續添加654毫克第三－丁氧羰基酐與12毫克4－二甲胺基－吡啶。將所獲得之溶液在室溫下攪拌20小時，然後將反應混合物傾倒至100毫升冰水中，並以醋酸乙酯萃取3次。合併有機相，並以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。依此方式，吾人獲得695毫克2－(9－酮基－9H－茀－4－基)－咪唑并[4,5－c]吡啶－3－羧酸之第三－丁酯，呈褐色結晶形式，其係以本身使用於下一階段。
階段2：於25－毫升三頸燒瓶中，在氮大氣下，使695毫克前述階段中獲得之2－(9－酮基－9H－茀－4－基)－咪唑并[4,5－c]吡啶－3－羧酸之第三－丁酯，溶解在5毫升無水四氫呋喃中，然後添加126毫克氫化鈉，並攪拌10分鐘。接著於30分鐘內，逐滴添加588毫克膦酸基醋酸三乙酯在5毫升無水四氫呋喃中之溶液，然後在室溫下攪拌16小時。於減壓下濃縮反應混合物，接著在水與醋酸乙酯之混合物中吸收。傾析有機相，以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於矽膠上，以二氯甲烷與醋酸乙酯(90－10，然後80－20，接著70－30體積比)之混合物溶離純化後，吾人獲得432毫克2－{9－[1－乙氧羰基－亞甲基]－9H－茀－4－基}－3H－吡咯并[3,2－c]吡啶－3－羧酸之第三－丁酯，為Z與E異構物之等分子混合物，呈黏稠黃色油形式，其係以本身使用於下一階段。
階段3：於25－毫升三頸燒瓶中，將400毫克前述階段中獲得之2－{9－[1－乙氧羰基－亞甲基]－9H－茀－4－基}－3H－吡咯并[3,2－c]吡啶－3－羧酸之第三－丁酯在10毫升四氫呋喃中之溶液，於2毫升一當量濃度氫氧化鈉水溶液存在下，在室溫下攪拌12小時。在減壓下濃縮溶劑後，使殘留物溶於水與醋酸乙酯之混合物中。使水相酸化至pH＝2，接著以醋酸乙酯萃取4次。合併有機相，並以水洗滌，及在減壓下濃縮。使所得之白色殘留物在二異丙基醚中結晶。依此方式，吾人獲得60毫克[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－醋酸，為Z與E異構物之40－60混合物，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝339(M＋ ).
階段4：按照實例14中之程序，自45毫克前述階段中獲得之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－醋酸，與18.7毫克3－胺基吡啶開始，於38.1毫克EDCI與30.5毫克HOBT存在下，在水中藉沉澱作用純化後，吾人獲得26毫克2－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－亞茀－9－基]－N－吡啶－3－基－乙醯胺，為Z與E異構物之40－60混合物，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝415(M＋ ).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO)：7.15(d,J＝7.5 Hz,0.4H)；7.27(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.30至7.49(m,3.6H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,0.6H)；7.60(t,J＝7.5 Hz,0.4H)；7.62至7.75(m,2H)；7.92(d寬廣,J＝7.5 Hz,0.6H)；8.10(d,J＝7.5 Hz,0.4H)；8.23(m寬廣,1H)；8.35(s寬廣,1H)；8.41(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.75(d,J＝8.5 Hz,0.4H)；8.41(s寬廣,1H)；8.95(d,J＝8.5 Hz,0.6 Hz)；9.05(s寬廣,1H)；10.89(s,0.4H)；10.91(s,0.6H)；13.2至13.6(m極擴散開來,1H).
實例18： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－(1H－吲哚－5－基甲基)－胺之合成於5－毫升三頸燒瓶中，使74毫克以二鹽酸鹽單離之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺溶解在0.5毫升乙醇中，添加45毫克5－甲醯基吲哚與70微升二異丙基乙胺，並在室溫下攪拌2小時30分鐘。然後添加28毫克氫硼酸鈉，並於室溫下攪拌18小時。將反應混合物傾倒至5毫升磷酸二氫鉀飽和水溶液，接著以10毫升二氯甲烷萃取3次。於矽膠上，以二氯甲烷與甲醇(98－2，然後96－4體積比)之混合物溶離純化後，吾人獲得34毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－(1H－吲哚－5－基－甲基)－胺，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝427(M＋ ).
實例19： 4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(Z)之合成將103毫克實例5中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)，注入含有700克矽膠Chiralpak AS(20微米)之預備對掌性管柱中。以正－庚烷、甲醇、異丙醇及三乙胺(90－2.5－2.5－0.1體積比)之混合物溶離。回收第二個流出之溶離份，並在減壓下濃縮，吾人獲得23.8毫克肟Z。
實例20： [4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－胺甲基酸之乙酯之合成於25－毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，將72微升氯甲酸乙酯添加至225毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺在3毫升四氫呋喃與113微升三乙胺中之已冷卻至5℃之懸浮液內。將反應混合物攪拌1小時，使其回復至室溫，然後在減壓下濃縮。藉矽膠急驟式層析，以二氯甲烷與甲醇(96－4體積比)之混合物溶離純化後，吾人獲得138毫克[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－胺甲基酸之乙酯，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝370(M＋ ).
實例21： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－(吡啶－3－基)－乙醯胺之合成進行如實例14中之程序，自85.2毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與21毫克(吡啶－3－基)醋酸開始，於44毫克EDCI與31毫克HOBT存在下，在1毫升二氯甲烷與1毫升DMF中，歷經20小時。以25毫升水稀釋後，使所形成之沉澱物排乾，以水洗滌，並在減壓及50℃下乾燥。依此方式，吾人獲得20毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－(吡啶－3－基)－乙醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝417(M＋ ).
實例22： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－(1H－吲哚－6－基甲基)－胺之合成進行如實例18中之程序，自0.7毫升乙醇中之94毫克4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺之二鹽酸鹽、55毫克6－甲醯基吲哚及90微升二異丙基乙胺開始，於室溫下歷經2小時，然後添加28毫克氫硼酸鈉，並在室溫下攪拌1小時。於矽膠上，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離純化後，吾人獲得58毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－(1H－吲哚－6－基甲基)－胺，呈淡粉紅色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝427(M＋ ).
實例23： 4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(E)之合成將103毫克實例5中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)注入含有700克矽膠Chiralpak AS(20微米)之預備對掌性管柱中。以正－庚烷、甲醇、異丙醇及三乙胺(90－2.5－2.5－0.1體積比)之混合物溶離。回收第一個流出之溶離份，並在減壓下濃縮，吾人獲得37毫克肟E，其具有下列特徵：1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO)：7.18至7.28(m,2H)；7.33(m,1H)；7.58(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.67(m擴散開來,1H)；7.72(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.76(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.40(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.62(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；9.04(s寬廣,1H).
實例24： 2－(2－胺基－噻唑－4－基)－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－乙醯胺之三氟醋酸鹽之合成於10－毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，將210微升三甲基鋁在甲苯中之2M溶液添加至80毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺在2毫升甲苯中之懸浮液內，並於80℃下加熱20分鐘。再一次添加90微升三甲基鋁在甲苯中之2M溶液，且於80℃下再加熱10分鐘。添加45毫克(2－胺基－噻唑－4－基)醋酸之乙酯，並於80℃下連續加熱2小時。將反應混合物傾倒至5毫升磷酸二氫鉀飽和水溶液中，然後以10毫升二氯甲烷萃取3次。於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離，藉HPLC/MS純化後，吾人獲得7毫克2－(2－胺基－噻唑－4－基)－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－乙醯胺之三氟醋酸鹽，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝438(M＋ ).
實例25： 2－(6－氯基吡啶－3－基)－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－乙醯胺之合成進行如實例14中之程序，自101.3毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與39毫克(2－氯基吡啶－5－基)醋酸開始，於65.4毫克EDCI與46.1毫克HOBT存在下，在1.8毫升二氯甲烷與1.8毫升DMF中，歷經20小時。自水藉結晶純化後，吾人獲得16毫克2－(6－氯基吡啶－3－基)－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－乙醯胺，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝451(M＋ ).
實例26： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－喹啉－5－基－甲基胺之三氟醋酸鹽之合成進行如實例18中之程序，自100毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與59毫克喹啉－5－羧醛，在1毫升乙醇中開始，在室溫下歷經3小時，然後添加29毫克氫硼酸鈉，並於室溫下攪拌2小時。於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離，藉HPLC/MS純化後，吾人獲得49.5毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－喹啉－5－基－甲基胺之三氟醋酸鹽，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝439(M＋ ).
實例27： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－(4－甲氧基－苯基)－乙醯胺之合成進行如實例14中之程序，自99.2毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與37毫克(4－甲氧基－苯基)醋酸開始，於64毫克EDCI與45.1毫克HOBT存在下，在1.5毫升二氯甲烷與1.5毫升DMF中，歷經20小時。自水藉結晶純化後，吾人獲得35毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－(4－甲氧基－苯基)－乙醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝446(M＋ ).
實例28： [4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲三氟醋酸鹽之合成於10－毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，將210微升三甲基鋁之2M溶液添加至80毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺在1毫升無水甲苯中之懸浮液內。將所獲得之此懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，接著於80℃下15分鐘。然後添加30毫克2－氯－乙基胺基甲酸酯，並在40℃下攪拌1小時。添加0.5毫升水後，使所形成之沉澱物排乾。於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離，藉HPLC/MS純化，接著使含有預期質量產物之溶離份凍乾後，吾人獲得18毫克[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲三氟醋酸鹽，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝341(M＋ ).
實例29： 4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－羧酸之鹽酸鹽之合成階段1：於500－毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使1.4克可根據Helv.Chim.Acta,1984,67,2009－16獲得之茀－4－羧酸之第三－丁酯，溶解在50毫升四氫呋喃中。於冷卻至－20℃後，添加1.18克第三－丁酸鉀，接著於－20℃下攪拌10分鐘後，將0.995克氯甲酸甲酯添加至所獲得之紫色溶液中，並於－20℃下攪拌1小時。然後，將反應混合物以200毫升醋酸乙酯稀釋，並以磷酸二氫鈉飽和溶液洗滌。傾析有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於矽膠(70－230網目)上，以二氯甲烷與正－庚烷(66－34體積比)之混合物溶離純化後，吾人獲得1.4克茀－4,9,9－三羧酸之4－第三－丁基9,9－二甲酯，呈黏稠無色油形式，其係以本身使用於下一階段。
階段2：於500－毫升三頸燒瓶中，使1.4克前述階段中獲得之茀－4,9,9－三羧酸之4－第三－丁基9,9－二甲酯溶解在10毫升二氯甲烷中，然後於冷卻至0℃後，添加10毫升三氟醋酸，並在0℃下攪拌1小時。於減壓下濃縮後，吾人獲得1.2克茀－4,9,9－三羧酸之9,9－二甲酯，呈白色粉末形式，其係以本身使用於下一階段。
階段3：於500－毫升三頸燒瓶中，將1.2克前述階段中獲得之茀－4,9,9－三羧酸之9,9－二甲酯在35毫升二氯化亞硫醯中，於室溫下攪拌一小時又十五分鐘。於減壓下濃縮後，使所獲得之氯化醯(1.33克)溶解在40毫升二氯甲烷中，然後添加0.6克3,4－二胺基吡啶，並在室溫下攪拌一小時又三十分鐘。於矽膠(70－230網目)上藉急驟式層析，以二氯甲烷與甲醇(96－4體積比)之混合物溶離純化後，吾人獲得1.3克4－(4－胺基－吡啶－3－基胺甲醯基)－茀－9,9－二羧酸之二甲酯與4－(3－胺基－吡啶－4－基胺甲醯基)－茀－9,9－二羧酸之二甲酯之等分子混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下一階段。－
階段4：於25－毫升三頸燒瓶中，使1.3克前述階段中獲得之醯胺混合物溶解在35毫升三氟醋酸、3.5毫升三氟醋酸酐及1.5毫升36%鹽酸中。然後，於90℃下攪拌2天，接著以三份添加8.5毫升36%鹽酸，並在90℃下再加熱60小時。於減壓下濃縮後，使殘留物在矽膠(70－230網目)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5，然後90－10體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得1克4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－羧酸之鹽酸鹽，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝363(M＋ )
實例30： 4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮縮胺脲(Z,E)之三氟醋酸鹽之合成於5－毫升三頸燒瓶中，將含有35毫克實例1中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮、29毫克醋酸鈉及20毫克胺脲鹽酸鹽在0.4毫升50%乙醇水溶液中之懸浮液，在室溫下攪拌6小時。然後，添加另外29毫克醋酸鈉與20毫克胺脲鹽酸鹽，接著於室溫下再攪拌18小時。添加2毫升水後，使所形成之沉澱物排乾，並以1毫升水洗滌兩次。於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離，藉HPLC/MS純化後，吾人獲得5.5毫克4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮縮胺脲(Z,E)之三氟醋酸鹽，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝354(M＋ ).
實例31： 2－羥基－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺與189毫克2－羥基－喹啉－4－羧酸開始，於211毫克EDCI與149毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在水中藉沉澱作用純化，然後以碳酸氫鈉飽和溶液，接著以異丙醇連續洗滌後，吾人獲得450毫克2－羥基－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈褐色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝469(M＋ ).
實例32： 四氫哌喃－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自202毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與80毫克四氫哌喃－4－羧酸開始，於177毫克EDCI與125毫克HOBT存在下，在3.4毫升DMF中，歷經20小時。在水中藉沉澱作用純化，然後以碳酸氫鈉飽和溶液、石油醚連續洗滌後，吾人獲得253毫克四氫－哌喃－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝410(M＋ ).
實例33： 4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－六氫吡啶－1－羧酸之第三－丁酯之合成進行如實例14中之程序，自208毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與145.4毫克第三－丁氧羰基－六氫菸鹼酸開始，於182毫克EDCI與128.5毫克HOBT存在下，在3.5毫升DMF中，歷經20小時。在水中藉沉澱作用純化，然後以碳酸氫鈉飽和溶液，接著以石油醚連續洗滌後，吾人獲得195毫克4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－六氫吡啶－1－羧酸之第三－丁酯，呈米黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝509(M＋ ).
實例34： 6－羥基－萘－1－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽之合成進行如實例14中之程序，自208毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與119毫克6－羥基－萘－1－羧開始，於182毫克EDCI與128.5毫克HOBT存在下，在3.5毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得100毫克6－羥基－萘－1－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽，呈白色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝468(M＋ ).
實例35： 異喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自208毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與110毫克異喹啉－5－羧酸開始，於182毫克EDCI與128.5毫克HOBT存在下，在10.5毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得106毫克異喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝453(M＋ ).
實例36： 2－呋喃－3－基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－酮基－乙醯胺之合成進行如實例14中之程序，自351毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與150毫克3－呋喃基乙醛酸開始，於308毫克EDCI與217毫克HOBT存在下，在5.9毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(97.5－2.5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得96毫克2－呋喃－3－基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－酮基－乙醯胺，呈淡黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝420(M＋ ).
實例37： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S))－基]－2－吡啶－4－基－乙醯胺三氟醋酸鹽之合成進行如實例24中之程序，但自50毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺、300微升三甲基鋁在甲苯中之2M溶液及46微升(4－吡啶基)醋酸之乙酯，在2毫升甲苯與0.5毫升N－甲基四氫吡咯酮中開始，在室溫下歷經10分鐘，接著於60℃下，在微波反應器中10分鐘。於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上藉HPLC/MS純化，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離後，吾人獲得7.8毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S))－基]－2－吡啶－4－基－乙醯胺三氟醋酸鹽，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝417(M＋ ).
實例38： 2H－1－苯并哌喃－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽之合成進行如實例14中之程序，自74毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與39毫克2H－1－苯并哌喃－5－羧酸開始，於57.5毫克EDCI、40.5毫克HOBT及70微升二異丙基乙胺存在下，在1毫升DMF中，歷經24小時。於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上藉HPLC/MS純化，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離後，吾人獲得21毫克2H－1－苯并哌喃－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝456(M＋ ).
2H－1－苯并哌喃－5－羧酸可根據WO2005012291獲得。
實例39： 1H－吡唑－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽之合成進行如實例14中之程序，自75毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與42毫克1H－吡唑－4－羧酸開始，於72毫克EDCI、51毫克HOBT及131微升二異丙基乙胺存在下，在1.25毫升DMF與1.25毫升二氯甲烷中，歷經24小時。於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上藉HPLC/MS純化，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離後，吾人獲得58.5毫克1H－吡唑－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝392(M＋ ).
實例40： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺三氟醋酸鹽之合成進行如實例14中之程序，自74.6毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與43.9毫克醯胺丁酸開始，於71.9毫克EDCI、50.7毫克HOBT及131微升二異丙基胺存在下，在1.25毫升二氯甲烷與1.25毫升DMF中，歷經20小時。於對稱性矽膠C18(5微米)上藉HPLC/MS純化後，按照實例28中所述之條件，吾人獲得63毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺三氟醋酸鹽，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝397(M＋ ).
實例41： 1H－苯并***－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽之合成進行如實例14中之程序，自74.62毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與61.2毫克可根據Archiv.Pharm.1989,322,457－59獲得之1H－苯并***－5－羧酸開始，於71.9毫克EDCI、50.7毫克HOBT及131微升二異丙基胺存在下，在1.25毫升二氯甲烷與1.25毫升DMF中，歷經20小時。以實例28中所述之條件，藉HPLC/MS純化後，吾人獲得66.5毫克1H－苯并***－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝443(M＋ ).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.27(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.38(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.54至7.67(m,3H)；7.77(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.85(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.88至8.13(m極擴散開來,2H)；8.15(d寬廣,J＝6.5 Hz,1H)；8.50至8.70(m極擴散開來,1H)；8.64(d,J＝6.5 Hz,1H)；9.37(d,J＝8.5 Hz,1H)；9.53(s寬廣,1H)；14.1至15.2(m極擴散開來,1H)；15.7至16.3(m擴散開來,1H).
實例42： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－(5－巰基－4H－1,2,4－***－3－基)－乙醯胺三氟醋酸鹽之合成進行如實例14中之程序，自75毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與44毫克(5－巰基－4H－1,2,4－***－3－基)－醋酸開始，於72毫克EDCI、51毫克HOBT及131微升二異丙基乙胺存在下，在1.25毫升DMF與1.25毫升二氯甲烷中，歷經24小時。於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上藉HPLC/MS純化，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離後，吾人獲得67.5毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－(5－巰基－4H－1,2,4－***－3－基)－乙醯胺三氟醋酸鹽，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝439(M＋ ).
實例43： 2－酮基－2,3－二氫－1H－苯并咪唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自202毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與110毫克2－酮基－2,3－二氫－1H－苯并咪唑－5－羧酸開始，於177毫克EDCI與125毫克HOBT存在下，在5.9毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得139毫克2－酮基－2,3－二氫－1H－苯并咪唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝458(M＋ ).
實例44： 6－氯基－1H－苯并咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自200毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與120毫克6－氯基－1H－苯并咪唑－4－羧酸開始，於175毫克EDCI與124毫克HOBT存在下，在5.8毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得40毫克6－氯基－1H－苯并咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝476(M＋ ).
實例45： 1H－吲唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自202毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與122.5毫克1H－吲唑－5－羧酸之鹽酸鹽開始，於177毫克EDCI、124毫克HOBT及122微升二異丙基胺存在下，在5.8毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得87毫克1H－吲唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝442(M＋ ).
實例46： 1H－吲哚－6－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自204毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與100毫克1H－吲哚－6－羧酸開始，於179毫克EDCI與126毫克HOBT存在下，在3毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離後，吾人獲得54毫克1H－吲哚－6－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝441(M＋ ).
實例47： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自208毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與78毫克異菸鹼酸開始，於182毫克EDCI與128毫克HOBT存在下，在3.5毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積吡)之混合物溶離後，吾人獲得90毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈白色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝403(M＋ ).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：6.36(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.26(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.34(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.48至7.60(m,3H)；7.65至7.77(m,3H)；7.87(d寬廣,J＝6.0 Hz,2H)；8.39(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.75(d寬廣,J＝6.0 Hz,2H)；9.04(s寬廣,1H)；9.47(d,J＝8.5 Hz,1H)；13.0至14.0(m極擴散開來,1H).
實例48： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自208毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與78毫克菸鹼酸開始，於182毫克EDCI與128毫克HOBT存在下，在3.5毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得78毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－菸鹼醯胺，呈淡綠色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝403(M＋ ).
實例49： 4－酮基－戊酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽之合成進行如實例14中之程序，自208毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與73.6毫克乙醯丙酸開始，於182毫克EDCI與128毫克HOBT存在下，在3.5毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得62毫克4－酮基－戊酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽，呈白色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝396(M＋ ).
實例50： 3－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺之鹽酸鹽之合成進行如實例14中之程序，自208毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與87.5毫克3－羥苯甲酸開始，於182毫克EDCI與128毫克HOBT存在下，在3.5毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得34毫克3－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺之鹽酸鹽，呈淡綠色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝418(M＋ ).
實例51： 嗎福啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽之合成於10－毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使34毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺溶解在含有9.5微升吡啶之0.5毫升四氫呋喃中，然後添加23毫克氯甲酸對－硝基苯酯，並於20℃下攪拌2小時。接著添加2微升吡啶與另外2.5毫克氯甲酸對－硝基苯酯，且於室溫下再攪拌2小時。最後添加70微升嗎福啉在0.5毫升二氯甲烷中之溶液，並在室溫下攪拌3天。在減壓下濃縮反應混合物。以實例28中所述之條件，藉HPLC/MS純化後，吾人獲得4.7毫克嗎福啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽，呈黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝411(M＋ )
實例52： 5－二甲胺基－萘－1－磺酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽之合成於10－毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使72毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺溶解在含有40微升三乙胺之1.2毫升四氫呋喃中，然後添加72毫克氯化丹磺醯，並在室溫下攪拌3天。在減壓下濃縮反應混合物。以實例28中所述之條件藉HPLC/MS純化後，吾人獲得18.5毫克5－二甲胺基－萘－1－磺酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽，呈黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝531(M＋ ).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：2.90(s,6H)；5.42(d,J＝9.0 Hz,1H)；6.85(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.07至7.16(m,2H)；7.20(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.32至7.40(m,2H)；7.47(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.63至7.72(m,3H)；8.20(m擴散開來,1H)；8.36(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.43(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.57(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；8.65(d,J＝6.5 Hz,1H)；8.90(d,J＝9.0 Hz,1H)；9.55至9.64(m極擴散開來,1H)；14.4至14.9(m極擴散開來,1H).
實例53： 1H－吲哚－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自75毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與60毫克1H－吲哚－4－羧酸開始，於72毫克EDCI、51毫克HOBT及131微升二異丙基乙胺存在下，在1.25毫升DMF與1.25毫升二氯甲烷中，歷經24小時。於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上藉HPLC/MS純化，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離後，接著於矽膠藥筒SCX MegaBond Elut上急驟式層析，以甲醇溶離，吾人獲得54.5毫克1H－吲哚－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝441(M＋ )
實例54： 6－胺基－萘－1－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：進行如實例14中之程序，自414毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與274毫克6－硝基－萘－1－羧酸開始，於363毫克EDCI與256毫克HOBT存在下，在3.5毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得300毫克6－硝基－萘－1－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝497(M＋ ).
階段2：使524毫克按前述階段中獲得之6－硝基－萘－1－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，在30毫升乙醇與40毫升二甲基甲醯胺之溶液中，在室溫下，於熱壓鍋中，在1巴壓力下氫化20小時，於16毫克10%鈀/碳存在下。於矽藻土上過濾後，在減壓下濃縮濾液。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得176毫克6－胺基－萘－1－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝467(M＋ ).
實例55： 喹啉－5－碳硫代酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽之合成使157毫克按實例14中獲得之喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺溶解在10毫升二氧陸圜中，並在溫度接近100℃下，於80毫克Lawesson氏試劑存在下加熱15小時。於冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物。以實例28中所述之條件藉HPLC/MS純化後，吾人獲得42毫克喹啉－5－碳硫代酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺三氟醋酸鹽，呈黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝469(M＋ )
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：7.31(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.37至7.49(m,2H)；7.60至7.70(m,4H)；7.75至7.84(m,2H)；7.90(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.06(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.11(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.22(d寬廣,J＝6.5 Hz,1H)；8.64至8.73(m,2H)；8.96(dd,J＝2.0與4.0 Hz,1H)；9.59(s寬廣,1H)；11.32(d,J＝9.0 Hz,1H)；14.2至15.0(m極擴散開來,2H).
實例56： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－1－氧基菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自212毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與90毫克菸鹼酸之N－氧化物開始，於186毫克EDCI與131毫克HOBT存在下，在5.2毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得109毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－1－氧基菸鹼醯胺，呈淡綠色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝419(M＋ ).
實例57： {(S)－2－胺甲醯基－1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－乙基}－胺甲基酸之第三－丁酯之合成進行如實例14中之程序，自212毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與150毫克N－Boc－天冬素開始，於186毫克EDCI與131毫克HOBT存在下，在5.2毫升DMF中，歷經20小時。在水中藉沉澱作用純化，然後以碳酸氫鈉飽和溶液，接著以石油醚連續洗滌後，吾人獲得220毫克{(S)－2－胺甲醯基－1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－乙基}－胺甲基酸之第三－丁酯，呈黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝512(M＋ ).
實例58： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－脲基－乙醯胺之合成進行如實例14中之程序，自212毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與76.4毫克脲基乙酸開始，於186毫克EDCI與131毫克HOBT存在下，在5.2毫升DMF中，歷經20小時。在水中藉沉澱作用純化，然後以碳酸氫鈉飽和溶液，接著以石油醚連續洗滌後，吾人獲得161毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－脲基－乙醯胺，呈黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝398(M＋ ).
實例59： {(R)－1－胺甲醯基－2－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－乙基}－胺甲基酸之第三－丁酯之合成進行如實例14中之程序，自297毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與210毫克N－Boc－異天冬素開始，於260毫克EDCI與183毫克HOBT存在下，在7.3毫升DMF中，歷經20小時。在水中藉沉澱作用純化後，然後以碳酸氫鈉飽和溶液，接著以甲醇，然後以石油醚連續洗滌，吾人獲得176毫克{(R)－1－胺甲醯基－2－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－乙基}－胺甲基酸之第三－丁酯，呈淡黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝512(M＋ ).
實例60： 1－酮基－氫茚－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自183毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與100毫克氫茚酮－4－羧酸開始，於163毫克EDCI與115毫克HOBT存在下，在4.6毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得84毫克1－酮基－氫茚－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝456(M＋ ).
實例61： {(R)－2－胺甲醯基－1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－乙基}－胺甲基酸之第三－丁酯之合成進行如實例14中之程序，自212.3毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與150毫克N－Boc－D－天冬素開始，於186毫克EDCI與131毫克HOBT存在下，在5.2毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得280毫克{(R)－2－胺甲醯基－1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－乙基}－胺甲基酸之第三－丁酯，呈白色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝512(M＋ ).
實例62： (R)－2－胺基－N4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺之合成使144毫克實例59中獲得之{(R)－1－胺甲醯基－2－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－乙基}－胺甲基酸之第三－丁酯溶解在5毫升二氧陸圜中，並添加1毫升鹽酸在二氧陸圜中之4M溶液。於室溫下攪拌5小時後，使所形成之固體乾燥。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以二氯甲烷連續洗滌後，吾人獲得145毫克(R)－2－胺基－N4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺，呈淡綠色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝412(M＋ ).
實例63： (S)－2－胺基－N1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺之鹽酸鹽之合成使200毫克實例57中獲得之{(S)－2－胺甲醯基－1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－乙基}－胺甲基酸之第三－丁酯溶解在5毫升二氧陸圜與4毫升二氯甲烷中，然後添加0.87毫升鹽酸在二氧陸圜中之4M溶液。於室溫下攪拌15小時後，使所形成之固體乾燥。在以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物連續洗滌後，吾人獲得54毫克(S)－2－胺基－N1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺之鹽酸鹽，呈淡黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝412(M＋ ).
實例64： 異喹啉－1－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自202.5毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與106.8毫克異喹啉－1－羧酸開始，於177.4毫克EDCI與125毫克HOBT存在下，在5.9毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得80毫克異喹啉－1－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝453(M＋ ).
實例65： (R)－2－胺基－N1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺之鹽酸鹽之合成使244毫克實例61中獲得之{(R)－2－胺甲醯基－1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－乙基}－胺甲基酸之第三－丁酯溶解在5毫升二氯甲烷中，然後添加1毫升鹽酸在二氧陸圜中之4M溶液。於室溫下攪拌5小時後，使所形成之固體排乾，並以水洗滌。吾人獲得160毫克(R)－2－胺基－N1－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－琥珀醯胺之鹽酸鹽，呈淡黃色結晶性固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝412(M＋ ).
實例66： 2－乙醯胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自212.3毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與116.6毫克2－乙醯胺基－異菸鹼酸開始，於186毫克EDCI與131毫克HOBT存在下，在5.2毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230 M)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與乙醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得108毫克2－乙醯胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝460(M＋ ).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：2.12(s,3H)；6.34(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.25(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.34(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.48至7.59(m,4H)；7.62至7.76(m,3H)；8.37至8.44(m,2H)；8.55(s寬廣,1H)；9.04(s寬廣,1H)；8.43(d,J＝8.5 Hz,1H)；10.6(s寬廣,1H)；13.4(m極擴散開來,1H).
實例67： 喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自212.3毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與112毫克喹啉－4－羧酸開始，於186毫克EDCI與131毫克HOBT存在下，在5.2毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以二氯甲烷連續洗滌而純化後，吾人獲得213毫克喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝453(M＋ ).
實例68： 4－(1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)之合成階段1：進行如實例1階段1中之程序，自5毫升二氯甲烷中之2.01克鄰－苯二胺、3.4毫升三乙胺及3克茀－4－酮－9－羧酸之氯化物開始。於室溫下攪拌2小時又30分鐘後，將反應混合物傾倒至水中，並以二氯甲烷萃取。將有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉由在***中製造糊劑而純化後，吾人獲得3.4克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－苯基)醯胺，其係以本身使用於下一階段，具有下述特徵：質譜(E/I)：m/z＝314(M＋ ).
階段2：於50－毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，將3克前述階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－苯基)醯胺在150毫升醋酸中之溶液，於80℃下加熱2小時。於冷卻後，使所形成之沉澱物排乾。藉矽膠急驟式層析純化後，以二氯甲烷與醋酸乙酯(90－10，然後80－20及最後70－30體積比)之混合物溶離，吾人獲得1.73克4－(1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下一階段，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝296(M＋ ).
階段3：進行如實例5中之程序，自1.7克前述階段中獲得之4－(1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮、1.196克羥胺鹽酸鹽及2.53克醋酸鈉開始，於60℃下，在30毫升乙醇中加熱3小時。於減壓下濃縮溶劑後，使殘留物連續溶於水中，然後是甲苯中，及最後在***中製成糊劑，獲得1.62克4－(1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮肟，為Z與E異構物之50－50混合物，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝311(M＋ ).
實例69： 4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮之合成階段1：進行如實例1階段1中之程序，自5毫升二氯甲烷中之2.34克4－氟－苯－1,2－二胺、3.445毫升三乙胺及3克茀－4－酮－9－羧酸之氯化物開始。於室溫下攪拌過夜後，吾人獲得3.37克(82%)等分子醯胺混合物，其係以本身使用於下一階段。
階段2：於50－毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，將3.37克前述階段中獲得之醯胺混合物在168毫升醋酸中之溶液，於100℃下加熱4小時。於冷卻後，使所形成之沉澱物排乾，然後以***研製，及再一次排乾。在***中洗滌後，接著在35℃下之火爐中，於減壓下乾燥，吾人獲得2.81克4－(1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝314(M＋ ).
實例70： 4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)之合成進行如實例5中之程序，自2.6克實例69中獲得之4－(1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮、1.744克羥胺鹽酸鹽及3.43克醋酸鈉開始，於室溫下，在45毫升乙醇中，歷經20小時。於減壓下濃縮溶劑後，使殘留物連續溶於水中，接著是甲苯中，且最後係在***中製成糊劑，獲得1.94克4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮肟，為Z與E異構物之40－60混合物，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝329(M＋ ).
實例71： 4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺之合成進行如實例6中之程序，自1.7克實例70中獲得之4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)，與6毫克阮尼鎳，在90毫升乙醇與90毫升四氫呋喃中開始，於60℃及1巴之氫壓力下歷經4小時。藉由在二異丙基醚中製造糊劑而純化後，吾人獲得1.58克4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝315(M＋ ).熔點(Kofler)＝170－72℃.
實例72與73： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－乙醯胺與2－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與153.3毫克2－胺基－異菸鹼酸開始，於319毫克EDCI與225毫克HOBT存在下，在17毫升DMF中，歷經20小時。於矽膠(70－230網目)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離後，吾人獲得：a)藉由回收第一個層析溶離份，22毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－乙醯胺，呈白色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝340(M＋ ).
b)藉由回收第二個層析溶離份，30毫克2－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈白色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝418(M＋ ).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：6.11(s寬廣,2H)；6.31(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.90至6.95(m,2H)；7.24(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.33(t寬廣,,J＝7.5 Hz,1H)；7.45至7.57(m,3H)；7.62(m極擴散開來,1H)；7.66至7.72(m,2H)；7.99(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.40(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.93至9.10(m擴散開來,1H)；9.19(d,J＝8.5 Hz,1H)；13.2至13.5(m極擴散開來,1H).
實例74： 1－呋喃－2－基甲基－3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲之合成進行如實例77中之程序，自75毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與29微升異氰酸呋喃甲酯，在含有41微升三乙胺之1.25毫升四氫呋喃中開始，於室溫下歷經3小時。使所得之殘留物溶於5毫升二氯甲烷中，然後排乾，並以二氯甲烷洗滌。依此方式，吾人獲得90毫克1－呋喃－2－基甲基－3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝421(M＋ ).
實例75： 1－(4－氟基苄基)－3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲之合成進行如實例77中之程序，自75毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與33.6微升異氰酸4－氟基苄酯，在含有41微升三乙胺之1.25毫升四氫呋喃中開始，於室溫下歷經3小時。使所得之殘留物溶於5毫升二氯甲烷中，然後排乾，並以二氯甲烷洗滌。依此方式，吾人獲得96毫克1－(4－氟基苄基)－3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝449(M＋ ).
實例76： 1－(3,5－二甲基－異唑－4－基)－3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲之合成進行如實例77中之程序，自75毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與36.5毫克異氰酸3,5－二甲基－異唑－4－基酯，在含有41微升三乙胺之1.25毫升四氫呋喃中開始，於室溫下歷經3小時。使所得之殘留物溶於5毫升二氯甲烷中，然後排乾，並以二氯甲烷洗滌。依此方式，吾人獲得95毫克1－(3,5－二甲基－異唑－4－基)－3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝436(M＋ ).
實例77： 3－{3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲基}－丙酸之乙酯之合成將35微升3－異氰酸基－丙酸乙酯添加至75毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺在含有41微升三乙胺之1.25毫升四氫呋喃中之溶液內。將所獲得之白色懸浮液在室溫下攪拌3小時，然後於減壓下濃縮。使所得之殘留物溶於5毫升二氯甲烷中，然後排乾，並以二氯甲烷洗滌。依此方式，吾人獲得80毫克3－{3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲基}－丙酸之乙酯，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝441(M＋ ).
實例78： {3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲基}－醋酸之乙酯之合成進行如實例77中之程序，自75毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與33微升異氰酸基醋酸乙酯開始。依此方式，吾人獲得81毫克{3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲基}－醋酸之乙酯，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝427(M＋ ).
實例79： 3－{3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲基}－丙醯胺之三氟醋酸鹽之合成階段1：進行如實例77中之程序，自75毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與41微升3－異氰酸基丙酸乙酯開始。依此方式，吾人獲得80毫克3－{3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲基}－丙酸之乙酯，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝441(M＋ ).
階段2：15毫克前述階段中獲得之3－{3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲基}－丙酸之乙酯，在2毫升甲醇中7N氨內之溶液，於密封管中，在120℃下之微波反應器中，加熱20分鐘，然後於130℃下35分鐘。於濃縮後，接著於對稱性C18矽膠管柱(5微米)上藉HPLC/MS純化，以水100%(含有0.07% TFA)至乙腈100%(含有0.07% TFA)之梯度液溶離，吾人獲得3.5毫克3－{3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲基}－丙醯胺之三氟醋酸鹽，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝412(M＋ ).
實例80： 3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－四氫咪唑－2,4－二酮之合成於微波裝置(EmrgsT M Personal Chemistry)中，將15毫克實例78中獲得之{3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－脲基}－醋酸之乙酯，在2毫升氨在甲醇中之7M溶液內，於120℃下加熱15分鐘。於減壓下濃縮後，使殘留物溶於最少量***中，並排乾。依此方式，吾人獲得13毫克3－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－四氫咪唑－2,4－二酮，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝381(M＋ ).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：3.80至4.20(m極擴散開來,2H)；6.02至6.23(m擴散開來,1H)；7.17至7.32(m,2H)；7.32至7.49(m,2H)；7.53至7.62(m,2H)；7.67至7.78(m,2H)；7.80至8.61(m極擴散開來,1H)；8.28(d寬廣,J＝5.5 Hz,1H)；8.96(s,1H)；12.5至14.0(m極擴散開來,1H).
實例81： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－1－氧基異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與139毫克異菸鹼酸之N－氧化物開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7.2毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得45毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－1－氧基異菸鹼醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝419(M＋ ).
實例82： 2－乙基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與151.2毫克可根據J.Biol.Chem.2002,277,12824－29獲得之2－乙基－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7.2毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得310毫克2－乙基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝431(M＋ ).
實例83： 喹啉－5－羧酸之[4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：進行如實例6中之程序，自1.57克實例68中獲得之4－(1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)，與5.6毫克阮尼鎳，在80毫升乙醇與80毫升四氫呋喃中開始，於60℃及1巴之氫壓力下，歷經4小時。藉由在二異丙基醚中製造糊劑而純化後，吾人獲得1.31克4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝297(M＋ ).
階段2：進行如實例14中之程序，自200毫克前述階段中獲得之4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，與120毫克喹啉－5－羧酸開始，於193毫克EDCI與135毫克HOBT存在下，在2毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離，吾人獲得125毫克喹啉－5－羧酸之[4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝493(M＋ ).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：6.43(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.21至7.33(m,3H)；7.37(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.52至7.61(m,3H)；7.65至7.90(m,7H)；8.14(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；8.87(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；8.99(dd,J＝2.0與4.0 Hz,1H)；9.37(d,J＝8.5 Hz,1H)；12.9(s寬廣,1H).
實例84： 喹啉－5－羧酸之[4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自200毫克實例71中獲得之4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，與113毫克喹啉－5－羧酸開始，於182.4毫克EDCI與128.5毫克HOBT存在下，在2毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得134毫克喹啉－5－羧酸之[4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝470(M＋ ).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：6.43(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.14(t寬廣,J＝10.0 Hz,1H)；7.26(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.38(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.55(t,J＝7.5 Hz,2H)；7.35至7.61(m極擴散開來,2H)；7.65至7.70(m,2H)；7.73(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.80(m,1H)；7.86至7.90(m,2H)；8.14(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；8.86(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；8.99(dd,J＝2.0與4.0 Hz,1H)；9.38(d,J＝8.5 Hz,1H)；13.1(s寬廣,1H).
實例85： 2－環丙基－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自364毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與286毫克2－環丙基－喹啉－4－羧酸開始，於234毫克EDCI與165毫克HOBT存在下，在10毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及二異丙基醚連續洗滌而純化後，吾人獲得344毫克2－環丙基－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝493(M＋ ).
實例86： 嗒－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與124毫克嗒－4－羧酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7.2毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得210毫克嗒－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝404(M＋ ).
實例87： 2－氯－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與157.6毫克2－氯－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6克HOBT存在下，在7.2毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得405毫克2－氯－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝437(M＋ ).
實例88： 2,6－二羥基嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與156毫克2,6－二羥基嘧啶－4－羧酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7.2毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得365毫克2,6－二羥基嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝436(M＋ ).
實例89： 2－羥基嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與140毫克2－羥基嘧啶－4－羧酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7.2毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得195毫克2－羥基嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝420(M＋ ).
實例90： 2－甲基－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自200毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與138毫克可根據J.Med.Chem.2002,4647獲得之2－甲基－喹啉－5－羧酸開始，於128.4毫克EDCI與90.5毫克HOBT存在下，在5.5毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及二異丙基醚連續洗滌而純化後，吾人獲得70毫克2－甲基－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝467(M＋ ).
實例91： 2－胺基－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自214.5毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與100毫克2－胺基－嘧啶－4－羧酸開始，於151.6毫克EDCI與107毫克HOBT存在下，在5毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得190毫克2－胺基－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝419(M＋ ).
實例92： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與171毫克1H－吲唑－4－羧酸開始，於212毫克EDCI與150毫克HOBT存在下，在10毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得245毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝442(M＋ ).熔點(Kofler)＝236℃.
實例93： 6－羥基嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自106.55毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與50毫克6－羥基嘧啶－4－羧酸開始，於75.3毫克EDCI與53毫克HOBT存在下，在2.5毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得65毫克6－羥基嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝420(M＋ ).
6－羥基嘧啶－4－羧酸可藉由6－羥基嘧啶－4－羧酸之甲酯之水解作用獲得，後者可根據J.Med.Chem.2000,43,3995－4002獲得。
實例94： 2－羥甲基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自97.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與50毫克2－羥甲基－異菸鹼酸開始，於68.8毫克EDCI與48.5毫克HOBT存在下，在2.5毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得70毫克2－羥甲基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝433(M＋ ).
2－羥甲基－異菸鹼酸可藉由2－羥甲基－異菸鹼酸之甲酯之皂化作用獲得，後者可根據E.P.533131獲得。
實例95： 2－氟－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與141毫克2－氟－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.65毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得290毫克2－氟－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝421(M＋ ).
實例96： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與137毫克3－甲基－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得290毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－3－甲基－異菸鹼醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝417(M＋ ).
實例97： 1,8－啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀(R,S)－9－基]醯胺之鹽酸鹽之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與174.2毫克1,8－啶－4－羧酸之鹽酸鹽開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得435毫克1,8－啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽，呈淡褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝4547(M＋ ).
實例98： 3－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與202毫克3－溴－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得435毫克3－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝482(M＋ ).
實例99： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀(R,S)－9－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與170毫克之可根據WO 04111048製成1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸開始，於287毫克EDCI與202毫克HOBT存在下，在5毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離後，吾人獲得155毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀(R,S)－9－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝442(M＋ ).熔點(Kofler)＝225℃(分解).
1 H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸可根據WO 04111048製成。
實例100： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2(R,S)－(吡啶－3－基)－丙醯胺之合成進行如實例14中之程序，自200毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與138.3毫克2－(吡啶－3－基)丙酸之鹽酸鹽開始，於128.4毫克EDCI、45.3毫克HOBT及104微升三乙胺存在下，在5毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離，吾人獲得444毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2(R,S)－(吡啶－3－基)－丙醯胺，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝431(M＋ ).
2－(吡啶－3－基)丙酸之鹽酸鹽可根據WO 9510516獲得。
實例101： 1－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與185毫克1－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸開始，於287毫克EDCI與202毫克HOBT存在下，在5毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離後，吾人獲得165毫克1－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝456(M＋ ).熔點(Kofler)＝204℃(分解).
1－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸可根據WO 9611929獲得。
實例102： 2－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與202毫克2－溴－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得345毫克2－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝482(M＋ ).
實例103： 3－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自400毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與196毫克3－羥基－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離，吾人獲得250毫克3－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝419(M＋ ).
實例104： 3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與138毫克3－胺基－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得176毫克3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝418(M＋ ).
實例105： 2－氰基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與148毫克2－氰基－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得388毫克2－氰基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝428(M＋ ).
實例106： N－[4－(6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成階段1：進行如實例1階段1中之程序，自150毫升二氯甲烷中之2.562克4－甲氧基－鄰－苯二胺、3.445毫升三乙胺及3克茀－4－酮－9－羧酸之氯化物開始，於室溫下攪拌20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98－2體積比)之混合物溶離後，吾人獲得2.97克區域異構性醯胺類之混合物，其係以本身使用於下一階段。
階段2：於500－毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，將2.97克前述階段中獲得之醯胺混合物在150毫升醋酸中之溶液，於100℃下加熱5小時。於冷卻後，使所形成之沉澱物排乾。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(99－1體積比)之混合物溶離後，吾人獲得1.71克4－(6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈褐色粉末形式，其係以本身使用於下一階段。
階段3：進行如實例5中之程序，自1克前述階段中獲得之4－(6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、0.639克羥胺鹽酸鹽及1.257克醋酸鈉開始，於室溫下，在17毫升乙醇中攪拌20小時。藉由在二異丙基醚中製造糊劑純化後，吾人獲得959毫克4－(6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟，為Z與E異構物之50－50混合物，呈粟褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝341(M＋ ).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：3.92(s,3H)；6.78(d寬廣,J＝8.5 Hz,0.5 Hz)；6.93(d寬廣,J＝8.5 Hz,0.5H)；7.25至7.52(m,4H)；7.59至7.72(m,1H)；7.79至7.92(m,2.5H)；8.08(d寬廣,J＝8.5 Hz,0.5H)；8.47(d寬廣,J＝8.5 Hz,0.5H)；8.73(d寬廣,J＝8.5 Hz,0.5H).
階段4：進行如實例6中之程序，自900毫克前述階段中獲得之4－(6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，與1.55毫克阮尼鎳，在50毫升乙醇與50毫升四氫呋喃中開始，於60℃及1巴之氫壓力下，歷經16小時。藉由在二異丙基醚中製造糊劑而純化後，吾人獲得631毫克4－(6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝327(M＋ ).
階段5：進行如實例14中之程序，自300毫克前述階段中獲得之4－(6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，與118.6毫克異菸鹼酸開始，於263.4毫克EDCI與185.7毫克HOBT存在下，在3毫升DMF中，歷經20小時。於Isolute矽膠藥筒上藉連續急驟式層析純化，以醋酸乙酯與甲醇(99－1，然後98－2體積比)之混合物溶離後，吾人獲得9.1毫克N－[4－(6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝432(M＋ ).
實例107： 4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)之合成階段1：於50－毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使700毫克實例106階段2中獲得之4－(6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮溶解在10毫升二氯甲烷中，然後逐滴添加5.35毫升三溴化硼在二氯甲烷中之1M溶液，並在室溫下攪拌20小時。將反應混合物傾倒至50毫升水中。使所形成之沉澱物係排乾，並以水，接著以甲苯洗滌，且最後乾燥。藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離後，吾人獲得363毫克4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝312(M＋ ).
階段2：進行如實例5中之程序，自571毫克前述階段中獲得之4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮、381毫克羥胺鹽酸鹽及750毫克醋酸鈉開始，於室溫下，在11毫升乙醇中攪拌20小時。藉由在二異丙基醚中製造糊劑而純化後，吾人獲得539毫克4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮肟，為Z與E異構物之50－50混合物，呈粟褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝327(M＋ ).
實例108： 4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸之甲酯之合成進行如實例14中之程序，自597毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與362毫克吡啶－2,4－二羧酸之2－甲酯開始，於422毫克EDCI與297毫克HOBT存在下，在14毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離後，吾人獲得610毫克4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸之甲酯，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝461(M＋ ).
吡啶－2,4－二羧酸之2－甲酯可根據EP 479177獲得。
實例109： 4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸之合成於50－毫升三頸燒瓶中，使500毫克實例108中獲得之4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸之甲酯溶解在20毫升甲醇中，然後添加60.8毫克氫氧化鉀在10毫升水中之溶液，並於室溫下攪拌20小時。在減壓下濃縮反應混合物，再溶於50毫升水中，並以50毫升***萃取兩次。藉由添加一當量濃度鹽酸水溶液使水相酸化至pH＝4。使所形成之沉澱物排乾，以水，並以二異丙基醚洗滌。依此方式，吾人獲得410毫克4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]－吡啶－2－羧酸，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝447(M＋ ).
實例110： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成階段1：進行如實例1階段1中之程序，自150毫升二氯甲烷中之2.023克2,3－二胺基－吡啶、3.445毫升三乙胺及3克茀－4－酮－9－羧酸之氯化物開始，於室溫下攪拌20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98－2，然後95－5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得1.495克區域異構性醯胺類之混合物，其係以本身使用於下一階段。
階段2：於250－毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，將1.49克前述階段中獲得之醯胺混合物在75毫升醋酸中之溶液，於100℃下加熱2小時又30分鐘。於冷卻後，使所形成之沉澱物排乾。藉由在二異丙基醚中製造糊劑而純化後，吾人獲得1.40克4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下一階段。
階段3：進行如實例5中之程序，自1.4克前述階段中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－9H－茀－9－酮、1克羥胺鹽酸鹽及1.93克醋酸鈉開始，於室溫下，在25毫升乙醇中攪拌20小時。藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨(以在甲醇中之7M溶液)(90－10，然後85－15體積比)之混合物溶離後，吾人獲得1.32克4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－9H－茀－9－酮肟，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝312(M＋ ).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：7.26(t寬廣,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.30至7.48(m,2H)；7.57至7.69(m,1.5H)；7.77至7.86(m,2.5H)；8.04(d寬廣,J＝8.5 Hz,0.5H)；8.48(d寬廣,J＝8.5 Hz,0.5H)；8.67至8.75(m,1.5H)；8.78(d寬廣,J＝5.5 Hz,1H).
階段4：進行如實例6中之程序，自1.30克前述階段中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，與2.45毫克阮尼鎳，在65毫升乙醇與65毫升四氫呋喃中開始，於60℃及1巴之氫壓力下，歷經5小時。藉由在二異丙基醚中製造糊劑而純化後，吾人獲得1.06克4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝298(M＋ ).
階段5：進行如實例14中之程序，自300毫克前述階段中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，與130毫克異菸鹼酸開始，於289.3毫克EDCI與204毫克HOBT存在下，在3毫升DMF中，歷經20小時。藉由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水連續洗滌，並在二異丙基醚中製造糊劑而純化後，吾人獲得227毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝403(M＋ ).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6 )：6.38(s,1H)；7.29(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.39(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.60(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.63至7.70(m,2H)；7.74至7.85(m,2H)；7.88(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.34(d寬廣,J＝6.0 Hz,2H)；8.67(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；8.77(d寬廣,J＝5.0 Hz,1H)；9.04(d寬廣,J＝6.0 Hz,2H).
實例111： 1H－吲唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與171毫克1H－吲唑－4－羧酸開始，於212毫克EDCI與150毫克HOBT存在下，在3毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離後，吾人獲得154毫克1H－吲唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝442(M＋ ).熔點(Kofler)＝230－35℃.
實例112： 吡啶－2,4－二羧酸之4－{[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺}－2－[(3－甲氧基－丙基)－醯胺]之合成進行如實例14中之程序，自62.6毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與50毫克吡啶－2,4－二羧酸之2－[(3－甲氧基－丙基)－醯胺]開始，於44.3毫克EDCI與31.2毫克HOBT存在下，在2毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得70毫克吡啶－2,4－二羧酸之4－{[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺}2－[(3－甲氧基－丙基)－醯胺]，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝518(M＋ ).
實例113： 2－(呋喃－2－基)－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與239毫克2－(呋喃－2－基)－喹啉－4－羧酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得440毫克2－(呋喃－2－基)－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝519(M＋ ).
實例114： 3－氟－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與141毫克3－氟－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得350毫克3－氟－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝421(M＋ ).
實例115： 3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺之合成進行如實例14中之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與137毫克3－胺基－苯甲酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在3毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離，吾人獲得230毫克3－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－苯甲醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝417(M＋ ).
實例116： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－甲胺基－異菸鹼醯胺之合成於30－毫升熱壓鍋中，將230毫克實例102中獲得之2－溴－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺在6毫升乙醇與6毫升甲胺中之溶液，於90℃下加熱20小時。在減壓下濃縮反應混合物，然後藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(97.5－2.5，然後95－5體積比)之混合物溶離。依此方式，以十分之一當量氫氧化鈉水溶液洗滌後，吾人獲得20毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－甲胺基－異菸鹼醯胺，呈褐色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝432(M＋ ).
實例117： N－[4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺之合成階段1：進行如實例6中之程序，自500毫克實例107中獲得之4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮肟(Z,E)，與5毫克阮尼鎳在25毫升乙醇與25毫升四氫呋喃中開始，於60℃及1巴之氫壓力下，歷經5小時。藉由在二異丙基醚中製造糊劑而純化後，吾人獲得385毫克4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9(R,S)－基胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝313(M＋ ).
階段2：進行如實例14中之程序，自300毫克前述階段中獲得之4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9(R,S)－基胺，與130毫克異菸鹼酸開始，於275毫克EDCI與194毫克HOBT存在下，在3毫升DMF中，歷經20小時。藉由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水連續洗滌，並在二異丙基醚中製造糊劑而純化後，吾人獲得87毫克N－[4－(6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－異菸鹼醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝418(M＋ ).
實例118： 6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自149毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與121毫克6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸開始，於105.4毫克EDCI與74.3毫克HOBT存在下，在3.5毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離，吾人獲得100毫克6－溴基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－7－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡綠色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝522(M＋ ).
實例119： 2－六氫吡啶－1－基－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與256.3毫克2－六氫吡啶－1－基－喹啉－4－羧酸(或2－六氫吡啶基－金雞寧酸)開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得495毫克2－六氫吡啶－1－基－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝536(M＋ ).
實例120： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－四氫吡咯－1－基－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與199.2毫克2－四氫吡咯－1－基－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得260毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－2－四氫吡咯－1－基－異菸鹼醯胺，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝472(M＋ ).
實例121： 2－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－6－甲基－異菸鹼醯胺之合成進行如實例14中之程序，自298.4毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與153毫克2－羥基－6－甲基－異菸鹼酸開始，於211毫克EDCI與148.6毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。藉矽膠急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離後，吾人獲得340毫克2－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－6－甲基－異菸鹼醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝433(M＋ ).
實例122： 異菸鹼酸之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基酯之合成於25－毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使299.3毫克實例3中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－醇溶解在5毫升吡啶中。於此經冷卻至0℃之溶液中，添加356毫克異菸鹼酸之氯化物之鹽酸鹽；然後在室溫下攪拌18小時。使反應混合物濃縮，接著倒入10毫升水中。使所形成之沉澱物排乾，並連續以10毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，以10毫升水兩次，及以10毫升二異丙基醚兩次。依此方式，於減壓及50℃下乾燥後，吾人獲得335毫克異菸鹼酸之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基酯，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝404(M＋ ).
實例123： 2－氯－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－6－甲基－異菸鹼醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自400毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與241.6毫克2－氯－甲基－異菸鹼酸開始，於270毫克EDCI與91毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。經由以碳酸氫鈉飽和水溶液，接著以水及異丙醇連續洗滌而純化後，吾人獲得332毫克2－氯－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－6－甲基－異菸鹼醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝433(M＋ ).熔點(Kofler)＝250℃.
實例124： 5－喹啉羧酸之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基之合成將347毫克5－喹啉羧酸、兩滴二甲基甲醯胺及15毫升二氯甲烷連續引進至50毫升圓底燒瓶中。於冷卻至0℃後，添加206微升氯化草醯，並在室溫下攪拌1小時。蒸離溶劑，然後添加按實例3中合成之300毫克4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－醇，在5毫升吡啶與2毫升二氯甲烷混合物中之溶液。於環境溫度下5分鐘後，添加1毫升水，接著蒸發出溶劑。將糊狀反應媒質倒入20毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中。濾出所獲得之固體，然後以水(2 x 10毫升)及以二異丙基醚(2 x 10毫升)連續洗滌。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－05體積比)之混合物溶離後，吾人獲得120毫克5－喹啉羧酸之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基，呈灰白色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(LCMS)：M＝455(MH＋).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：實例125： 2－第三－丁氧羰基胺基異菸鹼酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自3.2克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與2.6克2－第三－丁氧羰基胺基異菸鹼酸開始，於2.3克EDCl與1.6克HOBT存在下，在80毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水，接著以異丙基醚連續洗滌後，吾人獲得5.4克2－第三－丁氧羰基胺基異菸鹼酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝518(M＋).
2－第三－丁氧羰基胺基異菸鹼酸可根據WO 2001074788獲得。
實例126： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]間苯二甲醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自325毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與180毫克間胺羧基苯酸開始，於230毫克EDCl與162毫克HOBT存在下，在8毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水，然後以異丙基醚連續洗滌後，吾人獲得380毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]間苯二甲醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝445(M＋).
間胺羧基苯酸可根據WO 2000021920獲得。
實例127： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－4－甲氧基苯甲醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自400毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)胺，與200毫克4－甲氧基苯甲酸開始，於270毫克EDCI與91毫克HOBT存在下，在14毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－05體積比)之混合物溶離，吾人獲得78毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－4－甲氧基苯甲醯胺，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝432(M＋).熔點(Kofler)＝194℃.
實例128： 3－氯基－6－甲氧基喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與238毫克3－氯基－6－甲氧基喹啉－4－羧酸開始，於211毫克EDCl與148毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(95－05體積比)之混合物溶離，吾人獲得310毫克3－氯基－6－甲氧基喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝517(M＋).
實例129： 4－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]苯甲醯胺鹽酸鹽之合成階段1：按照實例14中所使用之程序，自800毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與640毫克4－第三－丁氧羰基胺基苯甲酸開始，於540毫克EDCl與180毫克HOBT存在下，在14毫克DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－05體積比)之混合物溶離，吾人獲得168毫克4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]苯基}－胺甲基酸之第三－丁酯，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝517(M＋).
階段2：使88毫克階段1中獲得之4－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺甲醯基]苯基}胺甲基酸之第三－丁酯溶解在5毫升二氯甲烷中，並添加6毫升鹽酸在二氧陸圜中之4M溶液。於室溫下攪拌20小時後，使所形成之固體排乾。在以3毫升異丙基醚洗滌兩次，並乾燥後，吾人獲得89毫克4－胺基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]苯甲醯胺鹽酸鹽，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝417(M＋).
實例130： 3－羥基喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自370毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與300毫克3－羥基喹啉－4－羧酸開始，於240毫克EDCl與84毫克HOBT存在下，在5毫升DMF中，歷經15小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(90－10體積比)之混合物溶離，吾人獲得73毫克3－羥基喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝511(M＋).熔點(Kofler)＝250℃.
3－羥基喹啉－4－羧酸可根據有機合成,40,54－60；1960獲得。
實例131： 2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自8.6克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與5克2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸開始，於5.6克EDCl與1.9克HOBT存在下，在115毫升DMF中，歷經15小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(95－05體積比)之混合物溶離，吾人獲得6.1克2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝453(MH＋).熔點(Kofler)＝216℃.
實例132： 3－溴基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成於100毫升圓底燒瓶中，使700毫克按實例92中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺溶解在15毫升冰醋酸中。於冷卻至10℃後，添加89.4微升溴，並在室溫下攪拌10分鐘。添加水(1毫升)，接著使溶劑蒸離。將所獲得之固體以水、碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離後，吾人獲得670毫克3－溴基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(LCMS)：M＝521(MH＋).
實例133至150： 實例133至150之產物係根據下述程序平行製成：將71毫克(0.370毫莫耳，1.1當量)EDCl鹽酸鹽與50毫克(0.370毫莫耳，1.1當量)HOBT添加至2.5毫升DMF中之100毫克(0.335毫莫耳)胺與x毫克(0.335毫莫耳，1.0當量)酸內。當酸係呈鹽酸鹽之形式時，添加47微升(0.335毫莫耳，1.0當量)TEA。將反應媒質在室溫(25℃)下攪拌20小時，然後濃縮。
使固體或糊狀粗產物溶於4毫升水中，並過濾，且連續以4毫升水2次、4毫升碳酸氫鈉飽和水溶液、4毫升水，然後以5毫升異丙基醚洗滌2次。
於上述條件下單離之產物具有LC/MS純度大於90%，於下列條件下：管柱Hypersil Gold C18 3x50毫米(粒子直徑：3微米)U.V.偵測DAD(200<λ<400毫微米)溶劑A(含有0.1%甲酸之水)與B(乙腈)之梯度液，在0.8毫升/分鐘之流率下
當補充純化為必須時，此純化之條件係描述於下表中，其亦含有所獲得之質量，及實例133至150化合物之特徵(質譜與滯留時間，藉LC/MS分析)
實例145化合物亦可藉由下列NMR光譜表現其特徵(400 MHz－δ(ppm)－DMSO－d6)：0.80(s,3H)；1.33(s,3H)；1.80(m,1H)；1.89(m,1H)；2.00(s,3H)；2.17(dd,J＝8.5與14.0 Hz,1H)；2.25(dd,J＝7.5與14.0 Hz,1H)；2.40(m,1H)；2.96(m,1H)；6.10(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.22(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.32(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.44至7.53(m,3H)；7.59至7.69(m,3H)；8.37(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.52(d,J＝8.5 Hz,1H)；9.02(s,1H)；13.4(m極擴散開來,1H).
實例151： 吲哚－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺按照實例14中所使用之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與169毫克吲哚－3－羧酸開始，於211毫克EDCl與149毫克HOBT存在下，在5毫升DMF中，歷經72小時。於矽膠(15－40微米)上藉急驟式層析純化，以甲醇－二氯甲烷(10/90體積比)之混合物溶離後，吾人回收112毫克吲哚－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝210℃分解.
1 H－NMR光譜(300 MHz,DMSO－d6)δ(ppm)：6.43(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.12至7.27(m,3H)；7.33(dt,J＝1.5與7.5 Hz,1H)；7.41至7.72(m,6H)；7.75(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.11(d,J＝3.0 Hz,1H)；8.31(m,1H)；8.40(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.55(d,J＝8.5 Hz,1H)；9.05(s寬廣,1H)；11.55(m寬廣,1H)；13.35(m寬廣,1H).
質譜(ES)：m/z＝442(MH＋).
實例152： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物之合成使8克實例92中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺在超臨界相中，於含有350克20微米Chiralcel矽膠之直徑5公分預備對掌性管柱上純化，以20次連續注射。於250毫升/分鐘流率下，在作為共溶劑之30%甲醇與0.1%三乙胺存在下，以100巴二氧化碳溶離，藉由回收並在減壓下濃縮第一個流出之溶離份，吾人獲得3.59克右旋對掌異構物，呈白色粉末形式，具有下列特徵：1 H－NMR光譜(300 MHz,DMSO－d6,δ(ppm))：6.42(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.90(m,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.50至7.57(m,2H)；7.60至7.72(m,4H)；7.79(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.37(d,J＝5.5 Hz,1H)；9.04(s寬廣,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(s寬廣,1H)；13.35(m擴散開來,1H).
αD 2 0 ＝＋136.5 ＋/－ 2°(c＝0.507；DMSO).
實例153： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之左旋對掌異構物之合成按照如實例153之相同程序，但回收第二個流出之溶離份，並在減壓下濃縮，吾人獲得3.53克左旋對掌異構物，具有下列特徵：αD 2 0 ＝－117.5 ＋/－ 2°(c＝0.5；DMSO).
實例154： 3－羥基－2－甲基喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自200毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與143毫克3－羥基－2－甲基喹啉－4－羧酸開始，於135毫克EDCI與45毫克HOBT存在下，在2毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－05體積比)之混合物溶離，且吾人獲得16毫克3－羥基－2－甲基喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝483(M＋).熔點(Kofler)＝240℃.
實例155： N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－3,5－二甲氧基苯甲醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自150毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與92毫克3,5－二甲氧基苯甲酸開始，於98毫克EDCI與34毫克HOBT存在下，在2毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95－05體積比)之混合物溶離，且吾人獲得18毫克N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－3,5－二甲氧基苯甲醯胺，呈白色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝462(M＋).
實例156： 溴基－6－羥基－2－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺按照實例14中所使用之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與282毫克溴基－6－羥基－2－喹啉－4－羧酸開始，於211毫克EDCI與149毫克HOBT存在下，在5毫升DMF中，歷經20小時。在真空下蒸乾後，以100毫升醋酸乙酯與50毫升飽和碳酸氫鈉溶液使殘留物溶解。於燒結玻璃上過濾此混合物，並使固體在真空及40℃下乾燥。吾人獲得513毫克溴基－6－羥基－2－喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：1 H－NMR光譜(400 MHz,DMSO－d6)δ(ppm)：6.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.72(s,1H)；7.22(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.26至7.34(m,2H)；7.42(m,2H)；7.64(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.68(m寬廣,1H)；7.73(dd,J＝2.0與8.5 Hz,1H)；7.84(m寬廣,1H)；8.02(m寬廣,1H)；8.09(d,J＝2.0 Hz,1H)；8.27(m寬廣,1H)；8.79(s寬廣,1H)；9.51(d,J＝8.5 Hz,1H)；12.2(m擴散開來,2H).
質譜(ES)：m/z＝548(MH＋).
實例157： 9H－嘌呤－6－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與182毫克9H－嘌呤－6－羧酸開始，於212毫克EDCI與70毫克HOBT存在下，在4毫升DMF中，歷經15小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水，然後以異丙基醚連續洗滌後，吾人獲得400毫克9H－嘌呤－6－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝444(M＋).
實例158： 2－胺基－6－甲基嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與170毫克2－胺基－6－甲基嘧啶－4－羧酸開始，於212毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在4毫升DMF中，歷經4小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(95－05體積比)之混合物進行溶離，且吾人獲得50毫克2－胺基－6－甲基嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝433(M＋).熔點(Kofler)＝210℃.
實例159： 2－乙基－6－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]異菸鹼醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與185毫克2－乙基－6－羥基異菸鹼酸開始，於212毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水，然後以異丙基醚連續洗滌後，吾人獲得330毫克2－乙基－6－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]異菸鹼醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝447(M＋).
2－乙基－6－羥基異菸鹼酸可根據EP542059獲得。
實例160： 3,5－二氯－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]異菸鹼醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與193毫克3,5－二氯異菸鹼酸開始，於212毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在10毫升DMF中，歷經15小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離，且吾人獲得250毫克3,5－二氯－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]異菸鹼醯胺，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝472(M＋).熔點(Kofler)＝240℃.
實例161： 5－胺基－3H－1,2,3－***－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與135毫克5－胺基－3H－1,2,3－***－4－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於289毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與204毫克1－羥基苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(9/1，然後85/15體積比)之混合物溶離後，吾人獲得100毫克5－胺基－3H－1,2,3－***－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝408(M＋).
實例162： 6－甲基－2－甲胺基嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自90毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與50毫克6－甲基－2－甲胺基嘧啶－4－羧酸開始，於64毫克EDCI與20毫克HOBT存在下，在2毫升DMF中，歷經6小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離，且吾人獲得35毫克6－甲基－2－甲胺基－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝447(M＋).熔點(Kofler)＝196℃.
6－甲基－2－甲胺基嘧啶－4－羧酸可藉由根據Helvetica Chimica Acta 81(2),231－235；1998之其相應甲酯之水解作用而獲得。
實例163： 5－胺基－2,6－二羥基嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與172毫克5－胺基－2,6－二羥基嘧啶－4－羧酸開始，於212毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在15毫升DMF中，歷經15小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物藉急驟式層析矽膠純化，以二氯甲烷與甲醇(90－10體積比)之混合物溶離，且吾人獲得210毫克5－胺基－2,6－二羥基－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝451(M＋).
實例164： 異菸鹼酸之N－[4－(9H－嘌呤－8－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照實例1階段1中所使用之程序，自150毫升二氯甲烷中之2克4,5－胺基嘧啶、3.4毫升三乙胺及3克茀－4－酮－9－氯化甲醯開始。於室溫下攪拌20小時後，將反應媒質傾倒在碳酸氫鈉飽和水溶液中，並以二氯甲烷萃取。將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後95/5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得1.1克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(5－胺基嘧啶－4－基)醯胺，其係以本身使用於下一階段，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝316(M＋).
階段2：於250毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，將1.1克前一步驟中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(5－胺基嘧啶－4－基)醯胺在55毫升醋酸中之溶液，於95℃下加熱5小時。於冷卻後，在減壓下致使乾涸。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物溶離，接著在異丙基醚中製造糊劑，且依此方式，吾人獲得565毫克4－(9H－嘌呤－8－基)茀－9－酮，呈淡黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝298(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：7.42(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.50(dt,J＝1.0與7.5 Hz,1H)；7.61(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.67(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.70(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.86(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.92(d,J＝7.5 Hz,1H)；9.00(s,1H)；9.25(s,1H)；14.5(s寬廣,1H).
階段3：按照實例5中所使用之程序，自564毫克前一步驟中獲得之4－(9H－嘌呤－8－基)茀－9－酮、394毫克羥胺鹽酸鹽及776毫克醋酸鈉，在12毫升乙醇中開始，於室溫下歷經20小時。於減壓下濃縮溶劑後，使殘留物連續以水，然後以甲苯溶解，及最後以二異丙基醚製成糊劑，且依此方式，吾人獲得502毫克4－(9H－嘌呤－8－基)茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝313(M＋).
階段4：按照實例6中所使用之程序，在熱壓鍋中，自450毫克前述階段中獲得之4－(9H－嘌呤－8－基)茀－9－酮肟(Z,E)開始，在25毫升乙醇與25毫升四氫呋喃混合物之溶液中，於阮尼活化鎳存在下，在1巴之最初氫壓力及60°下，歷經20小時。在矽藻土上過濾觸媒後，並在減壓下濃縮濾液，依此方式，吾人獲得384毫克4－(9H－嘌呤－8－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝299(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：4.83(s,1H)；7.17(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.48(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.65(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.69(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.86(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.90(s,1H)；9.11(s,1H).
階段5：按照實例14中所使用之程序，自300毫克前一步驟中獲得之4－(9H－嘌呤－8－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，與129毫克異菸鹼酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於288毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺(EDCI)與204毫克1－羥基苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後9/1體積比)之混合物溶離後，吾人獲得230毫克異菸鹼酸之N－[4－(9H－嘌呤－8－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI/LCMS)：m/z＝404(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.37(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.28(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.54(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.60(m,2H)；7.72(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.88(d寬廣,J＝6.0 Hz,2H)；8.75(d寬廣,J＝6.0 Hz,2H)；9.00(s,1H)；9.22(s寬廣,1H)；9.48(d,J＝8.5 Hz,1H)；13.95(m擴散開來,1H).
實例165： 3－胺基喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與189毫克3－胺基喹啉－4－羧酸開始，於212毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經15小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(95－05體積比)之混合物溶離，且吾人獲得230毫克3－胺基喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝468(M＋).熔點(Kofler)＝234℃.
3－胺基喹啉－4－羧酸可根據雜環化學期刊,17(3),465－73；1980獲得。
實例166： 6－甲氧基喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與300毫克6－甲氧基喹啉－4－羧酸開始，於422毫克EDCI與297毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經15小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(95－05體積比)之混合物溶離，且吾人獲得180毫克6－甲氧基－喹啉－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝483(M＋).
實例167與172： 3,4－二胺基苯甲酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺與4－胺基－3－羥苯甲酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照實例14中所使用之程序，自600毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與424毫克3,4－二硝基苯甲酸開始，於422毫克EDCI與300毫克HOBT存在下，在14毫升DMF中，歷經15小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(95－05體積比)之混合物溶離，且吾人獲得215毫克3,4－二硝基苯甲酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝492(M＋).
階段2：於45毫升熱壓鍋中，使365毫克階段1中獲得之3,4－二硝基苯甲酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺溶解在60毫升乙醇混合物中，添加78毫克10%鈀/炭，然後接受最初氫壓力為1巴，歷經20小時。於冷卻後，被吸收之氫體積為100毫升。以氬滌氣後，打開熱壓鍋，於矽藻土上過濾，並以乙醇沖洗。使濾液在減壓下濃縮，並於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(95－05體積比)之混合物溶離，且吾人獲得：－首先，70毫克3,4－二胺基苯甲酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝432(M＋)；－與，其次，150毫克4－胺基－3－羥苯甲酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝433(M＋).
實例168： 3,5－二羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]苯甲醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與308毫克3,5－二羥苯甲酸開始，於422毫克EDCI與297毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於Kromasil C8管柱上藉預備之HPLC純化，以具有0.1%三氟醋酸補充之水與甲醇(80－20體積比)之混合物溶離，並獲得170毫克3,5－二羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]苯甲醯胺，呈淡黃色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝483(M＋).
實例169： 1H－咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與118毫克1H－咪唑－4－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於289毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與204毫克1－羥基苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇中之7N氨(95/5，然後9/1體積比)之混合物溶離後，吾人獲得52毫克1H－咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI/LCMS)：m/z＝392(M＋).
實例170： 5－胺基－2H－1,2,4－***－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與144毫克5－胺基－2H－1,2,4－***－3－羧酸，在5毫升二甲基甲醯胺中開始，於289毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與204毫克1－羥基－苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(9/1，然後8/2體積比)之混合物溶離後，吾人獲得124毫克5－胺基－2H－1,2,4－***－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝408(M＋).
實例171： 2－甲基苯并唑－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與178毫克2－甲基苯并唑－4－羧酸開始，於212毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水，然後以異丙基醚連續洗滌後，吾人獲得310毫克2－甲基苯并－氮唑－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝457(M＋).熔點(Kofler)＝200℃.
實例172： 4－胺基－3－羥苯甲酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與153毫克4－胺基－3－羥苯甲酸，在5毫升二甲基甲醯胺中開始，於289毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與204毫克1－羥基苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(8/2，然後5/5體積比)之混合物溶離後，吾人獲得100毫克4－胺基－3－羥苯甲酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝433(M＋).
實例173： 2－胺甲醯基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]異菸鹼醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與175毫克胺甲醯基－2－異菸鹼酸開始，於210毫克EDCI與148毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水，接著以異丙醇連續洗滌後，吾人獲得160毫克2－胺甲醯基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]異菸鹼醯胺，呈褐色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝446(M＋).
實例174： 吡啶－3,4－二羧酸3－甲酯之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與183毫克吡啶－3,4－二羧酸3－甲酯開始，於212毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水、醋酸乙酯，然後以異丙基醚連續洗滌後，吾人獲得110毫克吡啶－3,4－二羧酸3－甲酯之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝461(M＋).熔點(Kofler)＝196℃.
實例175： 5－羥基－4H－1,2,4－***－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自330毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與150毫克5－羥基－4H－1,2,4－***－3－羧酸，在3.3毫升二甲基甲醯胺中開始，於318毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與224毫克1－羥基苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(9/1體積比)之混合物溶離後，吾人獲得164毫克5－羥基－4H－1,2,4－***－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝409(M＋).
實例176： 嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與126毫克嘧啶－4－羧酸開始，於212毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經6小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水，然後以異丙基醚連續洗滌後，吾人獲得90毫克嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈褐色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝404(M＋).熔點(Kofler)＝192℃.
實例177： 1,3－二酮基－2,3－二氫－1H－異吲哚－5－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與192毫克1,3－二酮基－2,3－二氫－1H－異吲哚－5－羧酸開始，於212毫克EDCI與150毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水，以甲醇，然後以異丙基醚連續洗滌後，吾人獲得122毫克1,3－二酮基－2,3－二氫－1H－異吲哚－5－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝471(M＋).熔點(Kofler)＝258℃.
實例178： 4－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]苯甲醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與139毫克4－羥苯甲酸開始，於212毫克EDCI與150毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(90－10體積比)之混合物溶離，且吾人獲得283毫克4－羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]苯甲醯胺，呈黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝418(M＋)
實例179： 2,4－二羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]苯甲醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與155毫克2,4－二羥苯甲酸開始，於212毫克EDCI與150毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經20小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌後，使粗製混合物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與含氨甲醇之7N溶液(90－10體積比)之混合物溶離，且吾人獲得168毫克2,4－二羥基－N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]苯甲醯胺，呈黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝434(M＋).
實例180： 6－氯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺階段1：將2.9毫升氯化三氯乙醯添加至5.2克氯化鋁在4.5毫升無水二氯甲烷中之懸浮液內。將混合物在室溫及氬氣下攪拌30分鐘，然後以少部份添加2.0克可根據合成1992,661製成之6－氯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶，並使混合物回流3小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒在80克冰上。藉傾析回收糊狀固體，以15毫升水及8毫升35%氫氧化鈉溶解，接著在90℃下加熱15分鐘。於冷卻後，過濾反應媒質，使已被鹽酸酸化之濾液濃縮，並濾出固體，且風乾。依此方式，吾人獲得含有50% 6－氯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之米黃色固體，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：1 H－NMR光譜(400 MHz－DMSO－d6)δ(ppm)：7.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；8.16(d,J＝3.0 Hz,1H)；8.31(d,J＝8.5 Hz,1H)；12.35(m擴散開來,1H)；12.6(s寬廣,1H).質譜(ES)：m/z＝197(MH＋).
階段2：按照實例14中所使用之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與216毫克先前製成之粗製6－氯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸開始，於211毫克EDCI與149毫克HOBT存在下，在15毫升DMF中，歷經42小時。將反應媒質倒入75毫升水中，然後以35毫升二氯甲烷與甲醇(90/10體積比)之混合物萃取3次。將有機相以35毫升蒸餾水、35毫升飽和碳酸氫鈉溶液，及最後35毫升水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並在真空下蒸發至乾涸。使殘留物於矽膠上層析，以二氯甲烷與甲醇(90/10體積比)之混合物溶離。於真空下蒸乾後，將殘留物以3.5毫升***研製，並濾出固體，及在40℃及真空下乾燥。吾人獲得200毫克6－氯基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：1 H－NMR光譜(400 MHz－DMSO－d6 )δ(ppm)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.33(t部份被遮蔽,J＝7.5 Hz,1H)；7.50(d部份被遮蔽,J＝7.5 Hz,1H)；7.52(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.59(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.63(m擴散開來,1H)；7.69(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.75(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.26(d,J＝3.0 Hz,1H)；8.40(d寬廣,J＝5.5 Hz,1H)；8.61(d,J＝8.5 Hz,1H)；8.78(d,J＝8.5 Hz,1H)；9.07(m擴散開來,1H)；12.35(d,J＝3.0 Hz,1H)；13.45(m擴散開來,1H).
質譜(ES)：m/z＝477(MH＋).
實例181： 3－苄基異唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自280毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與200毫克3－苄基異唑－5－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於270毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與190毫克1－羥基苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離，吾人獲得235毫克3－苄基異唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝192－194℃.質譜(LCMS)：m/z＝485(M＋).
實例182： 5－(4－羥苯基)－3H－1,2,3－***－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自280毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與200毫克5－(4－羥苯基)－3H－1,2,3－***－4－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於270毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與190毫克1－羥基苯并－***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後9/1體積比)之混合物，接著以二氯甲烷與甲醇中之7N氨(9/1體積比)之混合物，及最後以二氯甲烷與甲醇(8/2體積比)之混合物溶離後，吾人獲得163毫克5－(4－羥苯基)－3H－1,2,3－***－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝485(M＋).
實例183： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氰基－6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成將20毫克可根據WO 9926941A1製成之4,5－二胺基－2－氟基苯甲腈、40毫克可按實例234階段6中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－甲醯基－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺及18毫克三氯化鐵在2毫升二甲基甲醯胺中之溶液，於室溫下攪拌。60小時後停止攪拌，並在減壓下蒸發溶劑。使所獲得之暗色油於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇混合物之梯度液(從100/0至90/10體積比)溶離，以獲得22毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氰基－6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(ESI＋)：m/z＝485(MH＋).
實例184： 2－胺基－4－甲基噻唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與167毫克可根據WO 2004/099156獲得之2－胺基－4－甲基噻唑－5－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於289毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與204毫克1－羥基苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後9/1體積比)之混合物溶離後，吾人獲得85.2毫克2－胺基－4－甲基噻唑－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝224－226℃.質譜(EI)：m/z＝438(M＋).
實例185： 2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸之[4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例83中獲得之4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，與193毫克2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於213毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與68毫克1－羥基苯并－***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物溶離後，吾人獲得270毫克2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸之[4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI/LCMS)：m/z＝452(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.25(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.12(s寬廣,2H)；7.21至7.33(m,3H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.51至7.60(m,4H)；7.66(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.70(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.76(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.39(s,1H)；9.31(d,J＝85 Hz,1H)；12.95(s,1H).
實例186： 2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例71中獲得之4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，與181毫克2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於200毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與64毫克1－羥基苯并－***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠上(40－63微米)藉連續急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物溶離，然後於氧化鋁凝膠90上，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物溶離後，吾人獲得186毫克2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI/LCMS)：m/z＝470(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.24(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.11(s寬廣,2H)；7.14(m部份被遮蔽,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(m擴散開來,1H)；7.50至7.58(m,3H)；7.63(m擴散開來,部份被遮蔽,1H)；7.66(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.70(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.39(s,1H)；9.31(d,J＝8.5 Hz,1H)；13.05(m擴散開來,1H).
實例187： 嘧啶－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與127毫克嘧啶－5－羧酸開始，於212毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在7毫升DMF中，歷經15小時。在以碳酸氫鈉飽和水溶液，以水，然後以異丙基醚連續洗滌後，使粗製混合物於Xterra RP 18,5微米管柱上藉預備之HPLC純化，以35%乙腈與NH4 HCO3 緩衝劑(20毫莫耳，pH＝9)之混合物溶離，且吾人獲得67毫克嘧啶－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝404(M＋).熔點(Kofler)＝192℃.
實例188： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例71中獲得之4－(6－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，與170毫克可根據WO 2003/000688獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於200毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與64毫克1－羥基苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物溶離，吾人獲得243毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝459(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.14(m,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.34(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.38(m部份被遮蔽,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.52(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.55至7.67(m,4H)；7.75(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.79(m部份被遮蔽,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(s寬廣,1H)；13.05(s寬廣,1H).
實例189： 異喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺按照實例14中所使用之程序，自298毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與173毫克異喹啉－4－羧酸開始，於211毫克EDCI與68毫克HOBT存在下，在5毫升DMF中，歷經20小時。於氧化鋁上藉急驟式層析純化，以甲醇與二氯甲烷(5/95體積比)之混合物溶離，然後自20毫升異丙基醚結晶後，吾人獲得40毫克異喹啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝200℃.
1 H－NMR光譜(400 MHz,DMSO－d6)δ(ppm)：6.44(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.27(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.39(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.51(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.57(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.67(d寬廣,J＝5.5 Hz,1H)；7.71(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.78(m,2H)；7.95(m,2H)；8.23(d,J＝8.5 Hz,1H)；8.39(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.46(d,J＝8.5 Hz,1H)；8.75(s,1H)；9.04(s,1H)；9.42(s,1H)；9.47(d,J＝8.5 Hz,1H)；13.4(m擴散開來,1H).
質譜(ES)：m/z＝454(MH＋).
實例190： 2,3－二甲基喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與24毫克2,3－二甲基喹啉－5－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於212毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與68毫克1－羥基苯并－***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離，吾人獲得295毫克2,3－二甲基－喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝482(M＋).
實例191： 3－胺基－1H－吡唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺，與141毫克3－胺基－1H－吡唑－4－羧酸，在3毫升二甲基－甲醯胺中開始，於289毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與204毫克1－羥基苯并－***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於5微米XTERRA矽膠RP18管柱(30x150毫米)上藉HPLC純化，以乙腈與緩衝劑pH＝9(氨水/甲酸銨，20毫莫耳)之混合物(75/25)溶離後，吾人獲得8毫克3－胺基－1H－吡唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(EI/LCMS)：m/z＝407(M＋).
1 H－NMR光譜(300 MHz；DMSO－d6；δ(ppm))：6.25(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.10(s寬廣,2H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.48至7.59(m,3H)；7.65(d,J＝5.5 Hz,1H)；7.68至7.74(m,2H)；8.37(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.39(s,1H)；9.01(s,1H)；9.31(d,J＝8.5 Hz,1H).
實例192： 2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之右旋對掌異構物之合成將150毫克實例131中獲得之2－胺基－5－氯基嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺注入含有300克之10微米Whelk 01 RR矽膠之預備對掌性管柱中。以正－庚烷、甲醇、乙醇及三乙胺(60－10－30－0.2體積比)之混合物進行溶離。藉由回收第一個流出之溶離份，並在減壓下濃縮，吾人獲得70.9毫克右旋對掌異構物，具有下列特徵：αD 20＝＋117.3＋/－2°(c＝0.5；MeOH).
實例193： 2－胺基－5－氯－嘧啶－4－羧酸之N－[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之左旋對掌異構物之合成使用實例192中之程序，但回收第二個流出之溶離份，並在減壓下濃縮，吾人獲得68.7毫克左旋對掌異構物，具有下列特徵：αD20＝－77＋/－2°(c＝0.3；MeOH).
實例194： 1H－苯并咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9(R,S)－胺，與179毫克1H－苯并咪唑－4－羧酸，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於212毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)與68毫克1－羥基苯并***(HOBT)存在下，在室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後9/1體積吡)之混合物溶離後，依此方式，吾人獲得144毫克1H－苯并咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝442(M＋).
實例195： 3－甲基喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺、200毫克3－甲基喹啉－5－羧酸、212毫克1－(3－二甲基－胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及68毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，且再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲308毫克(65%)3－甲基喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃.質譜(LCMS)：m/z＝468(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：2.59(s,3H)；6.44(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.28(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.38(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.57(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.67(m寬廣,1H)；7.71(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.81(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.94(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.98(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.25(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.39(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.55(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.95(s,1H)；9.04(s寬廣,1H)；10.6(d,J＝7.5 Hz,1H)；13.4(m擴散開來,1H).
實例196： 喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺、192毫克喹啉－5－羧酸、212毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及68毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，然後使所形成之沉澱物排乾，接著以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和溶液，並再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，接著於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積吡)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得294毫克喹啉－5－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃.質譜(EI/LC/MS)：m/z＝454(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.50(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.27(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.55(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.67(d寬廣,J＝5.5 Hz,1H)；7.71(m,2H)；7.89(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.05(t,J＝8.0 Hz,1H)；8.32(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.40(d,J＝5.5 Hz,1H)；8.62(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.97(d,J＝2.0 Hz,1H)；9.04(m寬廣,2H)；10.35(d,J＝8.0 Hz,1H)；13.4(m擴散開來,1H).
實例197： 2－呋喃－2－基－3H－苯并咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺、253毫克2－呋喃－2－基－3H－苯并咪唑－4－羧酸、212毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及68毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，接著以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，接著於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨(以在甲醇中之7N溶液)(9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得195毫克2－呋喃－2－基－3H－苯并咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝252℃.質譜(LC/MS)：m/z＝508(M＋).
實例198： 2－噻吩－2－基－3H－苯并咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺、270毫克2－噻吩－2－基－3H－苯并咪唑－4－羧酸、212毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及68毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，且再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨(以在甲醇中之7N溶液)(95/5，然後9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得347毫克2－噻吩－2－基－3H－苯并咪唑－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃.質譜(LCMS)：m/z＝524(M＋).
實例199： 喹啉－6－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，但自300毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、193毫克喹啉－6－羧酸、212毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及68毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，接著以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和溶液，且再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，接著於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得306毫克喹啉－6－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃.質譜(LC/MS)：m/z＝454(M＋).
實例200： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(9H－嘌呤－8－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，但自100毫克實例164中獲得之4－(9H－嘌呤－8－基)－茀－9(R,S)－胺、60毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、70毫克1－(3－二甲胺基－丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及23毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在1毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，接著以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和溶液，且再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，接著於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得53.3毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(9H－嘌呤－8－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃.質譜(LCMS)：m/z＝443(M＋).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.27(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.55(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.58至7.66(m,3H)；7.73(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.82(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.00(s,1H)；9.22(s,1H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.95(m擴散開來,1H).
實例201： 2－羥基喹唑啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照實例14中所使用之程序，但自400毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺、283毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、91毫克1－羥基苯并***(HOBT)及255毫克2－羥基－喹唑啉－4－羧酸，在10毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。然後添加100毫升水，並使所形成之沉澱物排乾，接著以水，然後以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。使所獲得之粗製固體於矽膠(70－230網目)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨(於7N下，在甲醇中)(90/10體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得50毫克2－羥基喹唑啉－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)>260℃.質譜(LCMS)：m/z＝470(M＋).
實例202： 6－(2－胺基乙胺基)菸鹼酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽之合成階段1：按照實例14中所使用之程序，但自645毫克實例6中獲得之4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)茀－9(R,S)－胺、456毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、146毫克1－羥基苯并***(HOBT)及608毫克6－(2－第三－丁氧羰基胺基乙胺基)菸鹼酸，在15毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。然後添加50毫升水，並使所形成之沉澱物排乾，接著以水，然後以碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。使所獲得之粗製固體於矽膠(70－230網目)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90/10體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得540毫克6－(2－第三－丁氧羰基胺基乙胺基)菸鹼酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝561(M＋).
階段2：使320毫克上述獲得之6－(2－第三－丁氧羰基胺基乙胺基)菸鹼酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺溶解在10毫升二氧陸圜中，然後添加2毫升鹽酸在二氧陸圜中之4M溶液。於室溫下攪拌20小時後，使所形成之固體排乾，並以乙醇，接著以***洗滌。依此方式，吾人獲得280毫克6－(2－胺基乙胺基)菸鹼酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之鹽酸鹽，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)>260℃.質譜(LCMS)：m/z＝571(M＋).
實例203： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成於室溫下，按照使用於實例14中之程序，但自300毫克實例83中獲得之4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺、180毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、213毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及68毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3毫升二甲基甲醯胺中開始，歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，且排乾所形成之沉澱物，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後在矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物，接著以二氯甲烷與氨(以在甲醇中之7N溶液)(95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得202毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝220℃。質譜(EI)：m/z＝441(M＋).
NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(m寬廣,1H)；7.24(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.28(m寬廣,2H)；7.34(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.5 Hz,1H)；7.52(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.58至7.64(m,4H)；7.66(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.76(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.76(m擴散開來部份被遮蔽,1H)；8.30(d,J＝5.5 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.95(m寬廣,1H).
實例204： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自85毫升二氯甲烷中之2.6克3,4－二胺基苯并三氟甲基、3.4毫升三乙胺及3克茀－4－酮－9－氯化甲醯開始。於室溫下攪拌20小時後，將反應媒質倒入水中，並以二氯甲烷萃取。將有機相以10%碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷，然後以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物溶離後，依此方式，吾人獲得2.6克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－5三氟甲基苯基)醯胺，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝382(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於500毫升圓底燒瓶中，將先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之2.6克(2－胺基－5－三氟甲基苯基)醯胺，在130毫升醋酸中之溶液，於120℃及氬大氣下，加熱1小時又15分鐘。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物，然後，以二氯甲烷與氨(在甲醇中之7N溶液)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，吾人獲得2.1克4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈橘色樹脂形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/LC/MS)：m/z＝364(M＋).
1 H－NMR光譜(300 MHz，δ(ppm)，DMSO－d6)：7.40(t寬廣,J＝7.5Hz,1H)；7.50(dt,J＝1.5與7.5 Hz,1H)；7.60(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.61至7.71(m,3H)；7.83(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.88(m,2H)；8.08(s寬廣,1H)；13.5(m極擴散開來,1H).
階段3：於室溫下，按照使用於實例5中之程序，但自2.1克先前階段中獲得之4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、1.2克羥胺鹽酸鹽及2.4克醋酸鈉開始，在100毫升乙醇中，歷經20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，使其乾燥，且最後於二異丙基醚中製成糊劑，過濾，並洗滌兩次。依此方式，吾人獲得2.3克4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝379(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序。於528毫升熱壓鍋中，使2.2克先前階段中獲得之4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解於80毫升乙醇與80毫升四氫呋喃之混合物中，添加一刮勺之阮尼活化鎳，然後使其接受1巴之最初氫壓力，並將熱壓鍋於60℃下加熱4小時。於冷卻後，被吸收之氫之體積為412毫升。在經過矽藻土過濾觸媒後，於減壓下濃縮。依此方式，吾人獲得1.73克4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈灰色泡沫物形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝365(M＋).
階段5：於室溫下，按照使用於實例14中之程序，但自365毫克先前階段中獲得之4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、178毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、210毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，及68毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3.6毫升二甲基甲醯胺中開始，歷經20小時。使二甲基甲醯胺至乾燥，添加水，並排乾所形成之沉澱物，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，且再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後為95/5體積比)之混合物溶離。以含有少量二氯甲烷之二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得221毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(5－三氟甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝220℃。質譜(LC/MS)：m/z＝509(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.42(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.26(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.54(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.55至7.64(m,4H)；7.70(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.79(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.86(m擴散開來,1H)；8.05(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.4(m擴散開來,1H).
實例205： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲氧羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自170毫升二氯甲烷中之4.9克3,4－二胺基苯甲酸甲酯、6.9毫升三乙胺及6克茀－4－酮－9－氯化甲醯開始。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，且再一次以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得6.5克(2－胺基－5－甲氧羰基－苯基)醯胺9－酮基－9H－茀－4－羧酸，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝372(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。在1升圓底燒瓶中，將先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之6.5克(2－胺基－5－甲氧羰基苯基)醯胺，在320毫升醋酸中之溶液，於135℃及氬大氣下加熱2小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。在以二異丙基醚形成糊劑後，吾人獲得6.1克甲酯2－(9H－茀－9－酮－4－基)苯并咪唑－4－羧酸，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝354(M＋).
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：3.90(s,3H)；7.40(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.50(dt,J＝1.5與7.5 Hz,1H)；7.59(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.69(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.73(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.77(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.82(dd,J＝1.0與7.5 Hz,1H)；7.90(dd,J＝1.0與8.0 Hz,1H)；7.94(dd,J＝1.5與8.5 Hz,1H)；8.31(s寬廣,1H)；13.1(m極擴散開來,1H).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自6.1克先前階段中獲得之2－(9H－茀－9－酮－4－基)苯并咪唑－4－羧酸之甲酯、3.6克羥胺鹽酸鹽開始，並於室溫下，將300毫升乙醇中之7克醋酸鈉攪拌4小時，然後在80℃下2小時。在減壓下濃縮溶劑後，連續以水，接著以甲苯使殘留物溶解，使其乾燥，且最後在二異丙基醚中製成糊劑。依此方式，吾人獲得6.1克2－(9H－茀－9－羥亞胺基－4－基)苯并咪唑－4－羧甲酸，為Z與E異構物之50－50混合物，呈淡黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝369(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序。於955毫升熱壓鍋中，使6.1克先前階段中獲得之2－(9H－茀－9－羥亞胺基－4－基)苯并咪唑－4－羧酸之甲酯，溶解於230毫升乙醇與230毫升四氫呋喃之混合物中。添加一刮勺之阮尼活化鎳，然後使其接受1巴之最初氫壓力，且將熱壓鍋於60°下加熱6小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為979毫升。在經過矽藻土過濾觸媒後，於減壓下濃縮濾液。將所獲得之粗製固體以二異丙基醚製成糊劑，並依此方式，吾人獲得5.7克甲基2－(9H－茀－9(R,S)－胺基－4－基)苯并咪唑－4－羧酸，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝355(M＋).
階段5：於室溫下，按照使用於實例14中之程序，但自2.5克先前階段中獲得之2－(9H－茀－9(R,S)－胺基－4－基)苯并咪唑－4－羧酸之甲酯、1.25克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、1.48克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及475毫克1－羥基苯并－***(HOBT)，在25毫升二甲基甲醯胺中開始，歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，並再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後在矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，接著為95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得2.35克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲氧羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝222－226℃。質譜(LC/MS)：m/z＝499(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現互變異構物之50%－50%混合物，其具有：3.91(s,3H)；6.42(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.26(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.54(m,1.5H)；7.63(m,2.5H)；7.70(m,1.5H)；7.78(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.84至7.99(m,1.5H)；8.19(s寬廣,0.5H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.38(s寬廣,0.5H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.35(m寬廣,1H).
實例206： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成於30毫升圓底燒瓶中，於氬氣下，使500毫克實例205中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲氧羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，溶解於10毫升甲醇內，然後，添加2.4毫升1.25 M氫氧化鋰水溶液，接著回流20小時。使反應媒質冷卻，並以1M鹽酸水溶液使其酸化至pH 4－5。使粗製固體乾燥，然後在矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(9/1，然後為8/2體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得210毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃。質譜(LC/MS)：m/z＝485(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現互變異構物之50%－50%混合物：6.42(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2,0與3.5 Hz,1H)；7.26(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.56至7.67(m,3.5H)；7.70(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.78(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.82(m,0.5H)；7.87至7.97(m,1H)；8.17(s寬廣,0.5H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.35(s寬廣,0.5H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.7(m極擴散開來,1H)；13.25(m寬廣,1H).
實例207： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自2.932克2,3－二甲苯胺、5.622毫升三乙胺及4.85克茀－4－酮－9－氯化甲醯，在100毫升二氯甲烷中開始。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，以二氯甲烷，以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，且最後以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得5克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－6－甲基苯基)醯胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝328(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於250毫升圓底燒瓶中，使5克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－6－甲基苯基)醯胺在100毫升醋酸中之懸浮液，於氬大氣下回流6小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。使殘留物溶於25毫升水中，然後藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液，使其來到pH＝8。將所形成之沉澱物濾出，以水洗滌，並以二異丙基醚製成糊劑，並依此方式，吾人獲得4.7克4－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝310(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自4.7克先前階段中獲得之4－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、3.16克羥胺鹽酸鹽及6.21克醋酸鈉，在65毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水使殘留物溶解，過濾，以水洗滌，及以二異丙基醚製成糊劑。依此方式，吾人獲得4克4－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之60－40混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段4：按照使用於實例6中之程序，但自4克先前階段中獲得之4－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，與100毫升乙醇中之0.7克阮尼鎳，及100毫升四氫呋喃開始，在最初一巴之氫壓力及60℃下，歷經10小時。於過濾觸媒後，接著藉由在二異丙基醚中形成糊劑而純化，依此方式，吾人獲得2.7克4－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自311毫克先前階段中獲得之4－(4－甲基－1H－苯并咪唑并－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺、162毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、211毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及148毫克1－羥基苯并***(HOBT)開始，在7毫升二甲基甲醯胺中，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離後，然後，以二氯甲烷形成糊劑，依此方式，吾人獲得255毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝455(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現互變異構物之50%－50%混合物，其具有：2.55(s,1,5H)；2.62(s,1.5H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.90(d寬廣,J＝3.5 Hz,1H)；7.07(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.17(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.24(m寬廣,1H)；7.33(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.39(m寬廣,0.5H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.51(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.51(m被遮蔽,0.5H)；7.55至7.64(m,2.5H)；7.67(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.70至7.78(m,1.5H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.4(m寬廣,1H).
實例208： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧醯胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成於10毫升圓底燒瓶中，使300毫克實例206中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，溶解在3.5毫升二甲基甲醯胺內，然後連續添加66毫克氯化銨、480毫克六氟磷酸苯并***－1－基－氧基參四氫吡咯基鏻(PYBOP)、125毫克1－羥基苯并***(HOBT)及0.41毫升N,N－二異丙基乙胺(DIPEA)，接著於室溫下攪拌20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，並添加水與醋酸乙酯，及過濾所形成之沉澱物，然後，以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，且再一次以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得100毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧醯胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃。質譜(LC/MS)：m/z＝484(M＋).
實例209： 環己－3－酮－4(R,S)－羧酸之N－[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照使用於實例14中之程序，但自100毫克實例6中獲得之(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺、47毫克環己－3－酮－4(R,S)－羧酸、71毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及50毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在2.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積吡)之混合物溶離後，依此方式，吾人獲得123毫克環己－3－酮－4(R,S)－羧酸之N－[4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝422(M＋).
實例210： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5,7－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)]－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自2.1克1,2－二胺基－3,5－二氟苯、3.4毫升三乙胺及3克茀－4－酮－9－氯化甲醯在85毫升二氯甲烷中開始。在室溫下攪拌20小時後，濾出沉澱物，且以二氯甲烷，以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，及再一次以水洗滌。於乾燥後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得2.8克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－3,5－二氟苯基)醯胺，呈淡黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝350(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於500毫升圓底燒瓶中，將2.8克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－3,5－二氟苯基)醯胺，在140毫升醋酸中之溶液，於135℃及氬大氣下加熱10小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。在以二異丙基醚形成糊劑後，吾人獲得2.6克4－(5,7－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈淡綠色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝332(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自2.6克先前階段中獲得之4－(5,7－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、1.6克羥胺鹽酸鹽及3.2克醋酸鈉開始，在130毫升乙醇中，在室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，使其乾燥，且最後在二異丙基醚中製成糊劑。依此方式，吾人獲得1.85克4－(5,7－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/CI/LC/MS)：m/z＝347(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序。於211毫升熱壓鍋中，使1.85克先前階段中獲得之4－(5,7－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在70毫升乙醇與70毫升四氫呋喃之混合物中，添加一刮勺之阮尼活化鎳，然後使其接受1巴之最初氫壓力，並於60°下將熱壓鍋加熱6小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為342毫升。在過濾觸媒後，使濾液在減壓下濃縮，接著溶於具有少量甲醇之二氯甲烷之混合物中，並以硫酸鎂脫水乾燥，及以二異丙基醚將所獲得之粗製固體製成糊劑。依此方式，吾人獲得1.32克4－(5,7－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈灰色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝333(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自330毫克先前階段中獲得之4－(5,7－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、177毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、209毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及67毫克1－羥基苯并***(HOBT)在3.3毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，然後，使所形成之沉澱物排乾，接著，以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和溶液，並再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後為95/5體積比)之混合物溶離。在二異丙基醚中形成糊劑後，依此方式，吾人獲得280毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(5,7－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)]－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝238－240℃。質譜(EI)：m/z＝477(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)：6.91(m寬廣,1H)；7.16(t寬廣,J＝10.5 Hz,1H)；7.23至7.41(m被遮蔽,1H)；7.27(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7,52(m,2H)；7.62(m,2H)；7.67(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.78(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.4(m擴散開來,1H).
實例211： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－胺磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺階段1：於250毫升圓底燒瓶中，使0.94克4－磺醯胺基苯－1,2－二胺溶解在15毫升四氫呋喃內，然後在0℃下，連續添加1.21克茀－4－酮－9－氯化甲醯與0.42克碳酸氫鈉。在室溫下攪拌1小時後，使混合物達到40℃，歷經2小時。添加10毫升水，然後為10毫升1M鹽酸水溶液，接著以***萃取。使水相傾析，然後，藉由添加1M氫氧化鈉水溶液，使達到pH＝10，及以20毫升醋酸乙酯萃取3次。於濃縮醋酸乙酯至乾燥後，依此方式，吾人獲得80毫克粗製混合物，其主要含有9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－胺磺醯基苯基)醯胺。
階段2：於10毫升圓底燒瓶中，將先前階段中獲得之混合物，在15毫升醋酸中加熱至110℃，歷經2小時。於冷卻並濃縮溶劑後，添加5毫升水，且藉由添加碳酸氫鉀飽和溶液，使水相來到pH＝8－9。將所獲得之粗製固體於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨(於7N下，在甲醇中)(90/10體積比)之混合物溶離，依此方式，吾人獲得58毫克2－(9－酮基－9H－茀－4－基)－1H－苯并咪唑－5－磺醯胺，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝376(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自56毫克先前階段中獲得之2－(9－酮基－9H－茀－4－基)－1H－苯并咪唑－5－磺醯胺、31毫克羥胺鹽酸鹽及62毫克醋酸鈉在5毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌1小時，然後於80℃下3小時。在減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，使其乾燥，且最後在二異丙基醚中製成糊劑。依此方式，吾人獲得50毫克2－[9(Z,E)－羥亞胺基－9H－茀－4－基]－1H－苯并咪唑－5－磺醯胺，為Z與E異構物之50－50混合物，呈琥珀色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝391(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序。於25毫升熱壓鍋中，使50毫克先前階段中獲得之2－[9(Z,E)－羥亞胺基－9H－茀－4－基]－1H－苯并咪唑－5－磺醯胺，溶解在5毫升乙醇與5毫升四氫呋喃之混合物中，添加一刮勺之阮尼活化鎳，然後使其接受1巴之最初氫壓力，並將熱壓鍋於60℃下加熱12小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為20毫升。在過濾觸媒後，於減壓下濃縮溶劑，並藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化，依此方式，吾人獲得45毫克2－[9(R,S)－胺基－9H－茀－4－基]－1H－苯并咪唑－5－磺醯胺，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝377(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自35毫克先前階段中獲得之2－[9(R,S)－胺基－9H－茀－4－基]－1H－苯并咪唑－5－磺醯胺、16毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、20毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及14毫克1－羥基苯并***(HOBT)在5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨(於7N下，在甲醇中)(90/10體積比)之混合物溶離後，依此方式，吾人獲得19毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－胺磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈琥珀色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝521(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現互變異構物之50/50混合物，其具有：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(m寬廣,1H)；7.23至7.38(m,4H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.49至7.66(m,4H)；7.70(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.73至7.86(m,4H)；8.15(m擴散開來,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.4(m擴散開來,1H).
實例212： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自0.793克1,2－二胺基－3,4－二氟苯、1.406毫升三乙胺及1.213克茀－4－酮－9－氯化甲醯在25毫升二氯甲烷中開始。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，並以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，且最後以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得1.7克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(6－胺基－2,3－二氟苯基)醯胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝350(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於100毫升圓底燒瓶中，將1.7克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(6－胺基－2,3－二氟苯基)醯胺在35毫升醋酸中之懸浮液，於115℃及氬大氣下加熱6小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。使殘留物溶於水中，並藉由添加10%碳酸氫鈉飽和水溶液與水，使其來到pH＝8。將所形成之沉澱物濾出，以水洗滌，及以二異丙基醚沖洗。依此方式，吾人獲得1.5克4－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝332(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自1.5克先前階段中獲得之4－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、0.941克羥胺鹽酸鹽及1.85克醋酸鈉在25毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，以水使殘留物溶解，過濾，以水洗滌，且以二異丙基醚製成糊劑。依此方式，吾人獲得1.5克4－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段4：按照使用於實例6中之程序，但自4克先前階段中獲得之4－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)與35毫升乙醇中之0.27克阮尼鎳，及35毫升四氫呋喃開始，於60℃下歷經10小時，於一巴之最初氫壓力下。在過濾觸媒，並藉由在二異丙基醚中形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得1克4－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自333毫克先前階段中獲得之4－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺、162毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、211毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及148毫克1－羥基苯并***(HOBT)在7毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與7N含氨甲醇(97.5/2.5體積比)之混合物溶離後，然後，以二氯甲烷形成糊劑，依此方式，吾人獲得296毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4,5－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝477(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.27(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.33(m部份被遮蔽,1H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.44(m擴散開來,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.50(d部份被遮蔽,J＝8.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.63(m,2H)；7.68(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.79(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.4(m擴散開來,1H).
實例213： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－三氟甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序,但自1克1,2－二胺基－4－(三氟甲氧基)苯、1.3毫升三乙胺及1.15克茀－4－酮－9－氯化甲醯在30毫升二氯甲烷中開始。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，並以二氯甲烷，以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，且最後以水洗滌。於乾燥，並在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得485毫克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－三氟－甲氧苯基)醯胺，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝350(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於250毫升圓底燒瓶中，將1.12克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－三氟甲氧基苯基)醯胺，在50毫升醋酸中之溶液，於135℃及氬大氣下加熱2小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。使粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，吾人獲得550毫克4－(5－三氟－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈淡黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝380(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自1克先前階段中獲得之4－(5－三氟甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、580毫克羥胺鹽酸鹽及1.1克醋酸鈉在50毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，並使其乾燥。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得730毫克4－(5－三氟甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈淡黃色泡沫物形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/LC/MS)：m/z＝395(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序。於111毫升熱壓鍋中，使730毫克先前階段中獲得之4－(5－三氟甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在25毫升乙醇與25毫升四氫呋喃之混合物中，添加一刮勺之阮尼活化鎳，然後使其接受1巴之最初氫壓力，並將熱壓鍋於60°下加熱4小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為122毫升。在經過矽藻土過濾觸媒後，使濾液於減壓下濃縮，然後溶於二氯甲烷中，並以硫酸鎂脫水乾燥。依此方式，吾人獲得640毫克4－(5－三氟甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)胺，呈米黃色泡沫物形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝381(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自300毫克先前階段中獲得之4－(5－三氟甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、140毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、166毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及53毫克1－羥基苯并***(HOBT)在3毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後，以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後為95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得213毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－三氟甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝204－206℃。質譜(LC/MS)：m/z＝525(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此批次，發現互變異構物之混合物，其具有：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.26(m,2H)；7.35(dt,J＝1.5與7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7,52(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57至7.80(m,7H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.86(m寬廣,1H)；13.3(m擴散開來,1H).
實例214、215、217及218： 2－(3－乙醯基－2,2－二－甲基環丁－1－基)醋酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之4種對掌異構物之分離階段1：非對映異構物對之分離使180毫克按實例145中獲得之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺of2－(3－乙醯基－2,2－二甲基環丁－1－基)醋酸於20微米Chiralpak AD矽膠(35公分長與8公分直徑)管柱上層析，於150毫升/分鐘流率下，以正－庚烷、乙醇及甲醇(85/10/5體積比)之混合物溶離。藉由回收第一個所溶離之溶離份，依此方式，吾人獲得82.6毫克非對映異構物A與C對。藉由回收第二個所溶離之溶離份，依此方式，吾人獲得85毫克非對映異構物B與D對。
階段2：非對映異構物對之分解個別地使82.6毫克非對映異構物A與C對，及85毫克非對映異構物B與D對，於Chiralpak OJ－H矽膠管柱上，25公分長與2公分直徑，以包含二氧化碳、乙醇及三氟醋酸(70/30/0,1體積比)之超臨界流動相溶離，於100毫升/分鐘流率及126巴壓力下層析。依此方式，吾人獲得：42.3毫克非對映異構物A(實例217)：αD20＝＋104 ＋/－ 2°(c＝0.5；DMSO).37.6毫克非對映異構物C(實例215)：αD20＝－81.2 ＋/－ 1.8°(c＝0.5；DMSO).42.3毫克非對映異構物B(實例214)：αD20＝＋102.3 ＋/－ 2°(c＝0.5；DMSO).36.4毫克非對映異構物D(實例218)：αD20＝－91 ＋/－ 2.1°(c＝0.5；DMSO).
實例216： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自2.4克3,4－二胺基苯甲腈，與30毫升四氫呋喃、4.6毫升三乙胺及4克茀－4－酮－9－氯化甲醯在115毫升二氯甲烷中開始。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，並以二氯甲烷，以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，且最後以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得3.8克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－5－氰基苯基)醯胺，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝339(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於500毫升圓底燒瓶中，將3.8克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－5－氧基苯基)醯胺在190毫升醋酸中之溶液，於135℃及氬大氣下加熱4小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。在以二異丙基醚形成糊劑後，吾人獲得3.7克4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/LC/MS)：m/z＝321(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：7.40(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.49(dt,J＝1.5與7.5 Hz,1H)；7.58(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.65至7.72(m,3H)；7.83(m,2H)；7.90(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.26(s寬廣,1H)；13.0(m極擴散開來,1H).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自3.7克先前階段中獲得之4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、2.4克羥胺鹽酸鹽及4.7克醋酸鈉在185毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，並使其乾燥。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨(98/2，然後為95/5體積比)(在甲醇中之7N溶液)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得2.11克4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝336(M＋).
階段4：於100毫升圓底燒瓶中，在氬大氣及室溫下，使1.58克先前階段中獲得之4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)之等莫耳混合物溶解在10毫升乙醇與10毫升水及10毫升醋酸之混合物中，以三個階段添加1.2克鋅，且在各添加之間，攪拌大約一小時至兩小時。添加矽藻土並過濾。使濾液於壓力下濃縮。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(9/1體積比)之混合物，然後，以二氯甲烷與氨(以在甲醇中之7N溶液)(95/5體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得1.4克4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈白色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自1.4克先前階段中獲得之4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、720毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、850毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及300毫克1－羥基苯并***(HOBT)在15毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，且使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後為95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得1.6克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈略帶粉紅色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃。質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝466(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57至7.67(m,4H)；7.71(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.81(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；8.22(s寬廣,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.5(m極擴散開來,1H).
實例219： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺：階段1：於2.84克氯基－4－二胺基－1,2－苯與5.6毫升三乙胺在80毫升二氯甲烷中之混合物中，於室溫及氬氣下逐滴添加4.35克9－茀酮－4－氯化甲醯，歷經30分鐘期間。將反應媒質於室溫及氬氣下攪拌過夜。攪拌半小時後，發現沉澱物之出現。隔天，過濾反應媒質，並將固體以50毫升二氯甲烷、50毫升水、50毫升飽和碳酸氫鈉溶液(兩次)及最後為50毫升水連續洗滌。使黃色固體以100毫升甲苯溶解，並使全部於真空下蒸發至乾燥。將殘留物在150毫升二異丙基醚中研製，過濾，且在40℃及真空下乾燥過夜。依此方式，吾人獲得3.05克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－氯苯基)醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝226℃。
TLC(SiO2 )Rf＝0.6(甲醇－二氯甲烷10/90體積比)。
階段2：使3.0克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－氯苯基)醯胺在120毫升冰醋酸中之混合物，回流2.5小時。使混合物回復至室溫，並於真空下蒸發反應媒質至乾燥。以75毫升二氯甲烷使殘留物溶解，並將有機相以50毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，且以50毫升飽和溶液氯化鈉洗滌。以硫酸鎂脫水乾燥後，使有機相在真空下蒸發至乾燥。依此方式，吾人獲得3.12克4－(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈米黃色泡沫物形式，具有下列特徵：TLC(SiO2 )Rf＝0.6(甲醇－二氯甲烷10/90體積比)。
階段3：於室溫及氬氣下，將2.0克4－(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、1.26克羥胺鹽酸鹽及2.48克醋酸鈉在100毫升乙醇中之混合物攪拌。隔天，於真空下使反應媒質蒸發至乾燥，以100毫升二氯甲烷使殘留物溶解，並以100毫升水洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並於真空下蒸發至乾涸。於40℃及真空下乾燥後，吾人獲得1.88克4－(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝200℃(分解)。TLC(SiO2 )Rf＝0.4(甲醇－二氯甲烷10/90體積比)。
1 H－NMR光譜(400 MHz－δ(ppm)－DMSO－d6)：對此批次，吾人發現異構物之50%/50%混合物，其具有：7.21至7.41(m,3.5H)；7.51(t,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.52(d寬廣,J＝8.0 Hz,0.5H)；7.56(t,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.63至7.77(m,3.5H)；7.91(d寬廣,J＝7.5 Hz,0.5H)；8.43(d寬廣,J＝7.5 Hz,0.5H)；8.60(d寬廣,J＝8.0 Hz,0.5H)；12.5至13.5(m擴散開來,2H).
階段4：於室溫下，將345毫克4－(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)之混合物，在2毫升醋酸、2毫升乙醇及2毫升水之混合物中，於65毫克粉末狀鋅存在下攪拌。於1小時與3小時之後，每次添加另外65毫克粉末狀鋅，且保持攪拌大約4小時。添加矽藻土，於燒結玻璃上過濾，且將沉澱物以甲醇與二氯甲烷(20/80體積比)之200毫升混合物洗滌。使濾液在真空下蒸發至乾燥，添加50毫升甲苯兩次，且每次於真空下再蒸發至乾燥。將殘留物於矽膠上層析，以二氯甲烷－氨在甲醇中之7N溶液(90/10體積比)之混合物溶離，依此方式，吾人獲得275毫克4－(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈米黃色泡沫物形式，具有下列特徵：TLC(SiO2 )Rf＝0.5(甲醇－二氯甲烷20/80體積比)。
階段5：將238毫克4－(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、152毫克1－(3－二甲基－胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、106毫克1－羥基－苯并***(HOBT)及128毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸，在5毫升無水二甲基甲醯胺中之混合物，於室溫下攪拌。2小時後，於真空下使反應媒質蒸發至乾燥，以50毫升飽和碳酸氫鈉溶液使殘留物溶解，研製此懸浮液，且於燒結玻璃上過濾沉澱物。將固體以80毫升飽和碳酸氫鈉溶液，然後以80毫升水洗滌。使固體溶於75毫升甲苯中，並使全部在真空下蒸發至乾燥。將固體於矽膠上層析，以甲醇與二氯甲烷(7.5/92.5體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得180毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之(6－氯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色泡沫物形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝212℃(分解)。TLC(SiO2 )Rf＝0.3(甲醇－二氯甲烷10/90體積比)。
NMR光譜(400 MHz－δ(ppm)－DMSO－d6)6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.26(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(dd,J＝2.0與8.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.52(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.55(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.62(m,2H)；7.64至7.78(m擴散開來,2H)；7.66(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.15(m擴散開來,1H).
實例220： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺：階段1：於2克溴基－4－二胺基－1,2－苯與3.0毫升三乙胺在60毫升二氯甲烷中之混合物內，在室溫及氬氣下，以少量分次添加2.36克9－茀酮－4－氯化甲醯，歷經20分鐘期間。將反應媒質於室溫及氬氣下攪拌過夜。於攪拌半小時後，發現沉澱物出現。隔天，過濾反應媒質，並將固體以50毫升二氯甲烷、50毫升水、50毫升飽和碳酸氫鈉溶液(兩次)及最後以50毫升水連續洗滌。將黃色固體在100毫升二異丙基醚中研製，過濾，且在40℃及真空下乾燥過夜。依此方式，吾人獲得1.61克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－溴苯基)醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝252℃。TLC(SiO2 )Rf＝0.5(甲醇－二氯甲烷10/90體積比)。
階段2：使1.61克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－溴苯基)醯胺在80毫升冰醋酸中之混合物，回流2.5小時。使其回復至環境溫度，並於真空下使反應媒質蒸發至乾燥。以50毫升二氯甲烷使殘留物溶解，並將有機相以50毫升飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，且以50毫升飽和氯化鈉溶液洗滌。以硫酸鎂脫水乾燥後，使有機相於真空下蒸發至乾燥。將殘留物於矽膠上層析，以甲醇與二氯甲烷(5/95體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得1.5克4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，具有下列特徵：TLC(SiO2 )Rf＝0.6(甲醇－二氯甲烷10：90體積比)。
1 H－NMR光譜(400 MHz－δ(ppm)－DMSO－d6)：7.39(dt,J＝1.0與7.5 Hz,1H)；7.44(dd,J＝2.0與8.5 Hz,1H)；7.49(dt,J＝1.0與7.5 Hz,1H)；7.57(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.63至7.70(m,3H)；7.81(dd,J＝1.0與7.5 Hz,1H)；7.86(dd,J＝1.0與7.5 Hz,1H)；7.90(d寬廣,J＝2.0 Hz,1H)；13.2(m擴散開來,1H).
階段3：將1.13克4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、0.628克羥胺鹽酸鹽及1.24克醋酸鈉，在50毫升乙醇中之混合物，於室溫及氬氣下攪拌。隔天，於真空下使反應媒質蒸發至乾燥，以100毫升水使殘留物溶解，濾出固體，然後將其以100毫升水洗滌。於40℃及真空下乾燥後，吾人獲得1.17克4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，具有下列特徵：TLC(SiO2 )Rf＝0.4(甲醇－二氯甲烷10/90體積比)。
階段4：於環境溫度下，將390毫克4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)混合物，在2毫升醋酸、2毫升乙醇及2毫升水之混合物中，於65毫克粉末狀鋅存在下攪拌。於半小時後，添加另外之65毫克粉末狀鋅，並保持攪拌大約3小時。添加矽藻土，於燒結玻璃上過濾，且以甲醇與二氯甲烷(20/80體積比)之200毫升混合物洗滌。於真空下蒸發濾液至乾燥，添加50毫升甲苯兩次，且每次於真空下再蒸發至乾燥。將殘留物於矽膠上層析，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(90/10體積比)之混合物溶離，依此方式，吾人獲得69毫克4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈米黃色泡沫物形式，具有下列特徵：TLC(SiO2 )Rf＝0.5(甲醇－二氯甲烷20/80體積比)。
階段5：將220毫克4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、123毫克1－(3－二甲胺基－丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、87毫克1－羥基－苯并***(HOBT)及105毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸，在5毫升無水二甲基甲醯胺中之混合物，於室溫下攪拌。1.5小時後，於真空下使反應媒質蒸發至乾燥，以50毫升飽和碳酸氫鈉溶液使殘留物溶解，研製此懸浮液，且於燒結玻璃上過濾沉澱物。將固體以75毫升飽和碳酸氫鈉溶液，然後以100毫升水洗滌。使固體溶於甲苯中，並使全部於真空下蒸發至乾燥。將固體於矽膠上層析，以甲醇與二氯甲烷(5/95體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得214毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色固體形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝206℃(分解)。TLC(SiO2 )Rf＝0.4(甲醇－二氯甲烷10/90體積比)。
NMR光譜(400 MHz－δ(ppm)－DMSO－d6)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.26(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.42(dd,J＝2.0與8.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.51(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.56(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.60至7.69(m,4H)；7.76(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.87(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；10.85(m寬廣,1H)；13.15(m擴散開來,1H).
實例221： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自50毫升二氯－甲烷中之1.5克1,2－二胺基－4－氟基－5－嗎福啉基－苯與15毫升四氫呋喃、1.95毫升三乙胺及1.7克茀－4－酮－9－氯化甲醯開始。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，並以二氯甲烷，以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，及最後以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得2.2克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－5－氟基－4－嗎福啉基苯基)醯胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝417(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於500毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，將2.2克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－5－氟基－4－嗎福啉基苯基)醯胺，在110毫升醋酸中之溶液，於135℃下加熱4小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。將所獲得之粗製固體於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨(98/2體積比)(在甲醇中之7N溶液)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，吾人獲得1.8克4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝399(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自1.8克先前階段中獲得之4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、956毫克羥胺鹽酸鹽及1.9克醋酸鈉，在95毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時，然後在60℃下加熱2小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，使其乾燥。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2體積比)之混合物，然後，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(98/2，然後為95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得1.7克4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈淡黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝414(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序。於211毫升熱壓鍋中，使1.7克先前階段中獲得之4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在58毫升乙醇與58毫升四氫呋喃之混合物中，添加一刮勺之阮尼活化鎳，然後使其接受1巴之最初氫壓力，且將熱壓鍋於60°下加熱5小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為250毫升。以矽藻土過濾後，使濾液於減壓下濃縮，然後溶於二氯甲烷中，並以硫酸鎂脫水乾燥。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得732毫克4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈白色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝400(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自350毫克先前階段中獲得之4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、156毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、184毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及59毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，且使所形成之沉澱物排乾，然後，以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離，接著以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1，然後為85/15體積比)。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得127毫克1H－吡咯并[2,3－Bb]－吡啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－6－嗎福啉基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝544(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現互變異構物之混合物，具有：3.05(m,4H)；3.81(m,4H)；6.40(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(m寬廣,1H)；7.10至7.66(m,9H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.74(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.27(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.85(m寬廣,1H).
實例222： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自1克1,2－二胺基－4－氯基－5－氟基苯、1.75毫升三乙胺及1.5克茀－4－酮－9－氯化甲醯，在45毫升二氯－甲烷中開始。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，及以二氯甲烷，以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，且最後以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得1.5克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－5－氯基－4－氟苯基)醯胺，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝366(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於500毫升圓底燒瓶中，將1.5克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－5－氯基－4－氟苯基)醯胺，在75毫升醋酸中之溶液，於135℃及氬大氣下加熱4小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。在以二異丙基醚形成糊劑後，吾人獲得1.3克4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝348(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：7.40(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.49(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.67(m,2H)；7.74(d,J＝9.5 Hz,1H)；7.81(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.86(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.91(d,J＝7.0 Hz,1H)；13.0(m極擴散開來,1H).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自1.3克先前階段中獲得之4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、800毫克羥胺鹽酸鹽及1.6克醋酸鈉，在70毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，使其乾燥。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得1.1克4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈灰白色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/EI)：m/z＝363(M＋).
階段4：按照使用於實例216中之程序。於100毫升圓底燒瓶中，在室溫及氬大氣下，使1.1克先前階段中獲得之4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)溶解在6.7毫升乙醇與6.7毫升水及6.7毫升醋酸之混合物中，以三階段添加782毫克鋅，並在各添加之間，攪拌大約一至二小時。添加矽藻土，並過濾。使濾液於壓力下濃縮。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1體積比)之混合物溶離，在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得860毫克4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈灰白色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝349(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自350毫克先前階段中獲得之4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、178毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、211毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及67毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3.5毫升二甲亞碸中開始，於室溫下歷經20小時。添加水，使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後為95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得296毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(6－氯基－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝493(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.40(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.26(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.52(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.62(m,2H)；7.66(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.72(d寬廣,J＝9.5 Hz,1H)；7.77(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.88(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5,0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.25(m極擴散開來,1H).
實例223： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－基]－醯胺階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自100毫升二氯甲烷中之1.29克順式－環己烷－1,2－二胺、1.52克三乙胺及1.82克茀－4－酮－9－氯化甲醯開始，於室溫下歷經20小時。按實例1階段1處理後，吾人獲得700毫克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基環己基)醯胺，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝321(M＋).
階段2：於25毫升圓底燒瓶中，將0.68克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基環己基)醯胺在5毫升多磷酸(PPA)中，於150℃下加熱30分鐘。於冷卻後，藉由添加38%氫氧化鈉水溶液使其中和至pH＝6。將所形成之沉澱物過濾，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(90/10體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得0.36克4－(3a,4,5,6,7,7a－六氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝303(M＋).
階段3：於20毫升密封管中，使330毫克先前階段中獲得之4－(3a,4,5,6,7,7a－六氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，溶解在12毫升二甲亞碸內，然後於200℃下加熱一小時。於冷卻後，添加30毫升水，接著以100毫升醋酸乙酯萃取3次。將所獲得之粗製固體於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(97/3體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得210毫克4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝301(M＋).
階段4：按照使用於實例5中之程序，但自200毫克先前階段中獲得之4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、139毫克羥胺鹽酸鹽及273毫克醋酸鈉，在22毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌1小時，然後於80℃下3小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，使其乾燥，且最後以二異丙基醚製成糊劑。依此方式，吾人獲得44毫克4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈琥珀色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝316(M＋).
階段5：按照使用於實例6中之程序。於25毫升熱壓鍋中，使43毫克先前階段中獲得之4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在4毫升乙醇與4毫升四氫呋喃之混合物中，添加一刮勺之阮尼活化鎳，然後，使其接受1巴之氫壓力，並將熱壓鍋於60°下加熱12小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為12毫升。在過濾觸媒後，於減壓下濃縮至乾燥，且藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化，依此方式，吾人獲得40毫克4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝302(M＋).
階段6：按照使用於實例14中之程序，但自35毫克先前階段中獲得之4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺、20毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、26毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及18毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在4毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(70－230網目)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與氨(於7N下，在甲醇中)(90/10體積比)之混合物溶離，依此方式，吾人獲得19毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4,5,6,7－四氫－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈琥珀色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝446(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.83(m,4H)；2.55至2.67(m寬廣,4H)；6.34(d,J＝85 Hz,1H)；6.90(dd,J＝1.5與3.5 Hz,1H)；7.26至7.35(m,2H)；7.39(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.44至7.49(m,2H)；7.50至7.60(m,2H)；7.61(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；8.10(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.28(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.22(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.0(s,1H).
實例224： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自1克1,2－二胺基－4,5－二氟苯、1.9毫升三乙胺及1.7克茀－4－酮－9－氯化甲醯，在50毫升二氯甲烷中開始。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，並以二氯甲烷，以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，且最後以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得1.4克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4,5－二氟苯基)醯胺，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝350(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於250毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，將1.4克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4,5－二氟苯基)醯胺，在70毫升醋酸中之溶液，於135℃下加熱4小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。將所獲得之粗製固體於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(98/2體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，吾人獲得1.1克4－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝332(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自1.1克先前階段中獲得之4－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、690毫克羥胺鹽酸鹽及1.4克醋酸鈉，在60毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，且使其乾燥。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得830毫克4－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝347(M＋).
階段4：按照使用於實例216中之程序。於100毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使830毫克先前階段中獲得之4－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在5.5毫升乙醇與5.5毫升水及5.5毫升醋酸之混合物中，於室溫下，以三階段添加624毫克鋅，並在各添加之間，攪拌大約一小時至兩小時。添加矽藻土，並過濾。使濾液於壓力下濃縮。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(98/2體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得653毫克4－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈白色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝333(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自330毫克先前階段中獲得之4－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、178毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、211毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及67毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，且使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及最後以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後為95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得259毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(5,6－二氟－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]－醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝477(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.40(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(d寬廣,J＝3.5 Hz,1H)；7.25(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.51(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.54至7.79(m,7H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.27(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.2(m擴散開來,1H).
實例225： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲基－5H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成於5毫升單頸圓底燒瓶中，使442毫克實例92中所獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，溶解在4毫升二甲基甲醯胺內。將62微升碘化甲烷在1毫升二甲基甲醯胺中之溶液，逐滴添加至所獲得之黃色溶液中。於室溫下攪拌過夜之後，反應媒質之TLC與LC/MS分析顯示，起始產物已完全被用盡。於減壓下蒸發溶劑後所獲得之褐色油係於矽膠管柱上藉急驟式層析純化(梯度液CH2 Cl2 /MeOH：100/0至80/20)。依此方式，吾人獲得343毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲基－5H－咪唑并－[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝456(M＋).
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：4.29(s,3H)；6.39(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.21(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.44(t部份被遮蔽,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.58(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.62(t寬廣,J＝3.5 Hz,1H)；7.67(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.85(d,J＝7.0 Hz,1H)；7.91(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.15(d寬廣,J＝7.0 Hz,1H)；8.25(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.09(s寬廣,1H)；9.25(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H).
實例226： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[2－胺基－5－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：於50毫升三頸燒瓶中，1.615克7－硝基－9－酮基－9H－茀－4－羧酸，其可根據WO2003057145獲得，將其放置在30毫升二氯甲烷中之懸浮液內，然後連續添加567微升氯化草醯與1滴二甲基甲醯胺。在室溫下攪拌4小時後，添加0.779克1,2－二胺基苯與1.686毫升三乙胺。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，並以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，且最後以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得1.6克7－硝基－9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基苯基)醯胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝359(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於100毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，將1.6克先前階段中獲得之7－硝基－9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基苯基)醯胺，在30毫升醋酸中之懸浮液，於130℃下加熱4小時。於冷卻後，將所形成之不溶性物質濾出，並以水，以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水連續洗滌。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與7N含氨甲醇(9/1體積比)之混合物溶離，然後在二異丙基醚中形成糊劑，依此方式，吾人獲得550毫克5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－硝基－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝341(M＋).
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6＋TFAd)7.44(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.67(m,2H)；7.84(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.96(m,2H)；8.10(d寬廣,J＝7.5 Hz,2H)；7.33至7.39(m,2H).
階段3：於100毫升圓底燒瓶中，在氬氣及回流下，將550毫克先前階段中獲得之5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－硝基－9H－茀－9－酮，於2.513克鐵與313微升37%鹽酸水溶液存在下，在3.2毫升水與25毫升乙醇中攪拌2小時。於冷卻後，經過矽藻土過濾不溶性物質，然後以水，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。接著，使此不溶性物質溶於二甲基甲醯胺中。於減壓下濃縮二甲基甲醯胺之後，將所獲得之粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與7N含氨甲醇(95/5體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得0.45克2－胺基－5－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈褐色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。質譜(EI)：m/z＝311(M＋).
階段4：於100毫升圓底燒瓶中，在室溫及氬氣下，將0.3克先前階段中獲得之2－胺基－5－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，於0.631克二碳酸第三－丁酯與11.8毫克4－二甲胺基吡啶存在下，在10毫升乙腈中攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，使殘留物溶於50毫升醋酸乙酯中，然後將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及於減壓下濃縮至乾涸。將所獲得之粗製固體於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯與二氯甲烷(5/95體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得0.3克5－[1－(第三－丁氧羰基)苯并咪唑－2－基]－7－(第三－丁氧基－羰基胺基)－9H－茀－9－酮，呈黃色泡沫物形式，其係以本身使用於下述階段。質譜(EI)：m/z＝511(M＋).
階段5：按照使用於實例5中之程序，但自300毫克先前階段中獲得之5－[1－(第三－丁氧羰基)苯并咪唑－2－基]－7－(第三－丁氧羰基－胺基)－9H－茀－9－酮、122毫克羥胺鹽酸鹽及240毫克醋酸鈉在4毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得250毫克5－[1－(第三－丁氧羰基)－苯并咪唑－2－基]－7－(第三－丁氧羰基胺基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50/50混合物，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝526(M＋).
階段6：按照使用於實例6中之程序，但自250毫克先前階段中獲得之5－[1－(第三－丁氧羰基)苯并咪唑－2－基]－7－(第三－丁氧羰基－胺基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，與4毫升乙醇及4毫升四氫呋喃中之29毫克阮尼鎳開始，於60℃及一巴之最初氫壓力下，歷經10小時。在過濾觸媒，並藉由在二異丙基醚中形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得250毫克5－[1－(第三－丁氧羰基)苯并咪唑－2－基]－7－(第三－丁氧羰基胺基)－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段7：按照使用於實例14中之程序，但自250毫克先前階段中獲得之5－[1－(第三－丁氧羰基)苯并咪唑－2－基]－7－(第三－丁氧羰基－胺基)－9H－茀－9(R,S)－基胺、79毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、103毫克1－(3－二甲基－胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及72毫克1－羥基苯并***(HOBT)在3.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經72小時。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得300毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{5－[1－(第三－丁氧羰基)－苯并咪唑－2－基]－7－(第三－丁氧羰基胺基)－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺，呈橘色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝656(M＋).
階段8：於100毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，使300毫克先前階段中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{5－[1－(第三－丁氧羰基)苯并咪唑－2－基]－7－(第三－丁氧羰基胺基)－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺，溶解在1.5毫升二氧陸圜中，然後使1.45毫升4N鹽酸溶液逐滴流入該二氧陸圜中，並於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，使反應媒質溶於水中，並藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液達到pH＝8。使所形成之沉澱物排乾，然後藉由於矽膠(40－63微米)上急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得15毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[2－胺基－5－(1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝456(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：5.39(s寬廣,2H)；6.25(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.39(dd,J＝2.0與8.5 Hz,1H)；6.81(s寬廣,1H)；6.93(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.20至7.35(m,4H)；7.48(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.51至7.64(m,4H)；7.75(m寬廣,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.20(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.8(m寬廣,1H).
實例227： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲基－4,5,6,7－四氫－3H－咪唑并[4,5－c]－吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成於室溫及氬氣下，將174毫克硼氫化鈉添加至70毫克實例225中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲基－5H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，在7毫升無水甲醇中之懸浮液內。於室溫下攪拌1小時後，藉TLC發現起始產物消失。添加2毫升飽和氯化銨溶液，使其能夠中和過量氫化物。在減壓下蒸發溶劑後，將固體殘留物於矽膠管柱上藉急驟式層析純化(梯度液CH2 Cl2 /MeOH：100/0至70/30)。吾人獲得70毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲基－4,5,6,7－四氫－3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(ESI＋)：m/z＝461(MH＋).1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：2.90(s,3H)；3.04(m寬廣,2H)；3.50(m寬廣,2H)；4.24(m寬廣,2H)；6.35(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.89(m寬廣,1H)；7.28(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.34(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.43(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.58(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.61(t,J＝3.5 Hz,1H)；7.64(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.92(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.28(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.95(m寬廣,1H)；12.8(m擴散開來,1H).
實例228： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自10克1,2－二胺基－4－甲氧基苯、20毫升三乙胺及17克茀－4－酮－9－氯化甲醯在600毫升二氯甲烷中開始。於室溫下攪拌20小時後，將所形成之沉澱物濾出，並以二氯甲烷，以水，然後以10%碳酸氫鈉飽和水溶液，且最後以水洗滌。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得6,2克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－甲氧苯基)醯胺，呈褐色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝344(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於1升圓底燒瓶中，在氬大氣下，將6.2克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－甲氧苯基)醯胺在300毫升醋酸中之溶液，於110℃下加熱5小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。將所獲得之粗製固體於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(99/1，然後為98/2體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，吾人獲得5.1克4－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝326(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：3.84(s,3H)；6.92(dd,J＝2.0與8.5 Hz,1H)；7.15(m寬廣,1H)；7.39(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.49(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.56(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.59(m寬廣,1H)；7.67(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.74至7.79(m,2H)；7.83(d,J＝7.5 Hz,1H)；12.9(m擴散開來,1H).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自1克先前階段中獲得之4－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、640毫克羥胺鹽酸鹽及1.3克醋酸鈉，在17毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，使其乾燥。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得890毫克4－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝341(M＋).
階段4：按照使用於實例216中之程序。於100毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使890毫克先前階段中獲得之4－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在5.9毫升乙醇與5.9毫升水及5.9毫升醋酸之混合物中，於環境溫度下，以三階段添加682毫克鋅，並在各添加之間攪拌大約一小時至兩小時。添加矽藻土，並過濾。使濾液於壓力下濃縮。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得716毫克4－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝327(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自330毫克先前階段中獲得之4－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、180毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、213毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及68毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及最後以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得278毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝471(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現互變異構物之50%－50%混合物，具有：3.84(s,3H)；6.40(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.85至6.95(m,2H)；7.05(d,J＝2.5 Hz,0.5H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.30(d,J＝2.5 Hz,0.5H)；7.34(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.44至7.53(m,2,5H)；7.59至7.67(m,4.5H)；7.74(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.75(s,0.5H)；12.8(s,0.5H).
實例229： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羥基－5H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺之合成於5毫升單頸圓底燒瓶中，使2毫克三甲基氧錸溶解在1毫升二甲基甲醯胺中。添加147微升30%過氧化氫，並於室溫下攪拌15分鐘。於所獲得之黃色溶液中，逐滴添加160毫克實例92中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，在1毫升二甲基甲醯胺中之溶液。在室溫下攪拌一小時後，轉化率達到50%，且不再改變。於減壓下蒸發溶劑，獲得橘色油，其係於矽膠管柱上藉急驟式層析純化(梯度液CH2 Cl2 /MeOH：100/0至70/30)。吾人獲得83毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羥基－5H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－基]醯胺，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(ESI＋)：m/z＝459(MH＋).
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(m寬廣,1H)；7.28(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.48(t,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.56(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.63(m,2H)；7.68(m,2H)；7.79(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.10(dd,J＝2.0與7.0 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.70(m寬廣,1H)；9.33(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.9(m寬廣,1H)；13.5(m極擴散開來,1H).
實例230： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：於50毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，使1克於實例228階段2中獲得之4－(5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮溶解在15毫升二氯甲烷中，經冷卻至0℃，及以在二氯甲烷中之1M溶液添加7.7毫升三溴化硼。於攪拌20小時後，將反應媒質倒入水中，並使不溶性物質排乾，以水洗滌，然後乾燥。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後為95/5體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得360毫克4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝312(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現互變異構物之70%－30%混合物，具有：6.77(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；6.90(s寬廣,0.7H)；7.07(s寬廣,0.3H)；7.39(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.45至7.61(m被遮蔽,1H)；7.50(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.55(t,J＝7.5 Hz,1H)；7,67(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.75(m被遮蔽,0.3H)；7.77(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.82(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.85(m寬廣,部份被遮蔽,0.7H)；9.10(s寬廣,0.3H)；9.32(s寬廣,0.7H)；12.65(s寬廣,0.7H)；12.75(s寬廣,0.3H).
階段2：按照使用於實例5中之程序，但自360毫克先前階段中獲得之4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、240毫克羥胺鹽酸鹽及470毫克醋酸鈉，在18毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水，然後以甲苯使殘留物溶解，使其乾燥。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得358毫克4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈褐色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝327(M＋).
步驟3：按照使用於實例216中之程序。於50毫升圓底燒瓶中，在室溫及氬大氣下，使355毫克先前階段中獲得之4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)之等分子混合物，溶解在2.5毫升乙醇與2.5毫升水及2.5毫升醋酸之混合物中，以三階段添加283毫克鋅，並在各添加之間攪拌大約一小時至兩小時。添加矽藻土，並過濾。使濾液於壓力下濃縮。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1體積比)之混合物溶離，在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得232毫克4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈灰白色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝313(M＋).
階段4：按照使用於實例14中之程序，但自230毫克先前階段中獲得之4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、131毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、155毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及49毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，接著於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得220毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝457(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現互變異構物之70%－30%混合物，具有：6.39(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.75(d寬廣,J＝9.0Hz0.7H)；6.80(d寬廣,J＝9.0Hz0.3H)；6.90(m寬廣,部份被遮蔽,0.7H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.07(m寬廣,0.3H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.33(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(m寬廣,部份被遮蔽,0.7H)；7.44(m寬廣,部份被遮蔽,0.3H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.49(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.54(d,J＝8.0 Hz,0.6H)；7.58至7.66(m,3H)；7.72(d寬廣,J＝8.0 Hz,1.4H)；8.29(d,J＝5.0Hz,1H)；9.05(m寬廣,0.3H)；9.26(m寬廣,部份被遮蔽,0.7H)；9.27(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.5(s寬廣,0.7H)；12.6(s寬廣,0.3H).
實例231： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照使用於實例208中之程序，但自200毫克實例206中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺、55毫克甲胺鹽酸鹽、321毫克六氟磷酸苯并***－1－基氧基參－四氫吡咯基鏻(PYBOP)、83毫克1－羥基－苯并***(HOBT)及272微升N,N－二異丙基乙胺(DIPEA)，在2毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，排乾所形成之沉澱物，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及最後以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得129毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝498(M＋).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：2.84(d,J＝5.0 Hz,3H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57至7.77(m,5H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.82(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.21(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.46(q寬廣,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.2(m擴散開來,1H).
實例232： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－二甲胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照使用於實例208中之程序，但自200毫克實例206中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺、67毫克二甲胺鹽酸鹽、321毫克六氟磷酸苯并***－1－基氧基參－四氫吡咯基鏻(PYBOP)、83毫克1－羥基－苯并***(HOBT)及272微升N,N－二異丙基乙胺(DIPEA)，在2.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，排乾所形成之沉澱物，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及最後以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得126毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－二甲胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝220℃。質譜(EI/CI)：m/z＝512(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：3.03(s,3H)；3.04(s,3H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.20至7.35(m,3H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.56至7.67(m,4H)；7.68(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.77至7.82(m,2H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.15(m寬廣,1H).
實例233： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(2－二甲胺基乙基)胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成於10毫升圓底燒瓶中，使200毫克於實例206中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，溶解在2.5毫升二甲基甲醯胺中，然後連續添加100微升N,N－二甲基乙二胺、79毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及28毫克1－羥基苯并***(HOBT)，且接著於室溫下攪拌20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及最後以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得103毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(2－二甲胺基乙基)胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃。質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝555(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：2.21(s,6H)；2.45(t,J＝6.5 Hz,2H)；3.41(q,J＝6.5 Hz,2H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.43至7.86(m,2H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.62(m,2H)；7.69(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.82(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.20(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.42(t寬廣,J＝6.5 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.2(m擴散開來,1H).
實例234： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4,5,6,7－四氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自16.7毫升甲醇、22.98毫升三乙胺及20克9H－茀－9－酮－4－氯化甲醯，在750毫升二氯甲烷中開始。於室溫下攪拌20小時後，添加150毫升水。將有機相傾析，以水，然後以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得18克茀－9－酮－4－羧酸之甲酯，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝238(M＋).
階段2：按照使用於實例5中之程序，但自20克先前階段中獲得之9H－茀－9－酮－4－羧酸之甲酯、17.5克羥胺鹽酸鹽及34.45克醋酸鈉，在350毫升乙醇中開始，在室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，使反應媒質溶於1000毫升醋酸乙酯中，以水，然後以氯化鈉飽和水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得22克4－(甲氧羰基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50/50混合物，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段3：按照使用於實例6中之程序，但自22克先前階段中獲得之4－(甲氧羰基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)及5克阮尼鎳，在900毫升乙醇與900毫升四氫呋喃中開始，於60℃及一巴之最初氫壓力下，歷經6小時。在過濾觸媒，於減壓下濃縮後，並以二異丙基醚形成糊劑，吾人獲得20克9(R,S)－胺基－9H－茀－4－羧酸之甲酯，呈綠色固體形式，其係以本身使用於下述階段。
階段4：按照使用於實例14中之程序，但自10克先前階段中獲得之9(R,S)－胺基－9H－茀－4－羧酸之甲酯、6.44克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、8.37克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及5.9克1－羥基苯并***(HOBT)，在150毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。藉由在二異丙基醚中形成糊劑而純化後，吾人獲得12.4克9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－羧酸之甲酯，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝383(M＋).
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：3.99(s,3H)；6.33(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.88(m寬廣,1H)；7.38至7.49(m,4H)；7.62(m,2H)；7.78(m,2H)；8.14(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.28(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.22(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m擴散開來,1H).
階段5：於100毫升三頸燒瓶中，在氬氣下，使1克先前階段中獲得之9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－羧酸之甲酯之懸浮液，在50毫升無水四氫呋喃內回流，然後逐滴添加7.825毫升氫化二異丙基鋁(DIBAL－H)在甲苯中之20%溶液。於回流下攪拌15分鐘後，添加另一份2.6毫升上述溶液DIBAL－H，且保持再回流15分鐘。於冷卻至室溫後，使反應媒質逐滴流入25毫升氯化銨飽和水溶液中，然後，以25毫升醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並於減壓下濃縮至乾涸。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(97.5/2.5體積比)之混合物溶離，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得200毫克9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－甲醇，呈米黃色固體形式，將其使用，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝355(M＋).
階段6：於100毫升三頸燒瓶中，將440毫克2,2,6,6－四甲基－六氫吡啶N－氧化物(TEMPO)與278.6毫克氯化亞鐵，添加至500毫克於先前階段製成之9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－甲醇在40毫升二甲基甲醯胺中之溶液內，並於室溫下攪拌6小時，使空氣慢慢起泡進入反應媒質中。然後，添加另一份220毫克TEMPO與139.8毫克氯化亞鐵，及保持再攪拌20小時，同時使空氣起泡通過。以50毫升水稀釋後，藉由添加5M鹽酸水溶液使其來到pH＝2，並以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。藉由在二異丙基醚中形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得380毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－甲醯基－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡褐色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝353(M＋).
NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.36(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.89(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.44(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.45至7.53(m,2H)；7.56至7.70(m,3H)；7.89(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.02(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.29(d寬廣,J＝5.0 Hz,1H)；8.61(m,1H)；9.23(d,J＝8.5 Hz,1H)；10.6(s,1H)；11.85(m擴散開來,1H).
階段7：於100毫升圓底燒瓶中，在室溫及氬氣下，將100毫克先前階段中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－甲醯基－9H－茀－9(R,S)－基]－醯胺、51毫克1,2－二胺基－3,4,5,6－四氟基苯及2.35毫克氯化鐵，在6毫升甲醇與2毫升二甲基甲醯胺中之懸浮液，攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，使反應媒質溶於水與二氯甲烷之混合物中。將有機相以水，然後以氯化鈉飽和溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得15毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(4,5,6,7－四氟基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈褐色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝513(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(m寬廣,1H)；7.27(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.51(m寬廣,部份被遮蔽,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.62(m,2H)；7.70(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.79(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；14.2(m擴散開來,1H).
實例235： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(3－甲氧基丙基)胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照使用於實例233中之程序，但自200毫克實例206中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺、84微升3－甲氧基丙胺、79毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及28毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在2.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及最後以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得153毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(3－甲氧基丙基)胺基羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝234－236℃。質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝556(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.81(m,2H)；3.26(s,3H)；3.36(q,J＝6.5 Hz,2H)；3.42(t,J＝6.5 Hz,2H)；6.42(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.23(m擴散開來,部份被遮蔽,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.40至7.90(m被遮蔽,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.62(m,2H)；7.69(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.83(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.15(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.51(t寬廣,J＝6.5 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.2(m擴散開來,1H).
實例236： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照使用於實例233中之程序，但自200毫克實例206中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺、50微升1－甲基六氫吡、79毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及28毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在2.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及最後以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之溶液(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得129毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(4－甲基六氫吡－1－基)羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃。質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝567(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：2.22(s,3H)；2.36(m寬廣,4H)；3.56(m寬廣,4H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.27(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(m擴散開來,部份被遮蔽,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57至7.83(m,5H)；7.67(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.15(m擴散開來,1H).
實例237： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－二甲基胺磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成於微波裝置(Biotage)中，在220℃下，將20毫克實例234階段6中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－甲醯基－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，與1.5毫升硝基苯中之13.4毫克4－N,N－二甲基磺醯胺基苯－1,2－二胺，加熱1小時。回復至室溫後，添加2毫升水，並以15毫升醋酸乙酯萃取3次。使合併之有機相於減壓下濃縮至乾涸，並使殘留物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨(在7N下，於甲醇中)(90/10體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得2毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－二甲基胺磺醯基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈琥珀色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝549(M＋).
實例238： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(四氫吡咯－1－基)羰基)－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成按照使用於實例233中之程序，但自143毫克實例206中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺、27微升四氫吡咯、56毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及20毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在1.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及再一次以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得89.5毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－(四氫吡咯－1－基)羰基)－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃。質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝538(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.88(m寬廣,4H)；3.52(t寬廣,J＝6.5 Hz,4H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.26(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.47(m部份被遮蔽,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.58至7.95(m,5H)；7.68(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.1(m擴散開來,1H).
實例239與240： 2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸甲酯之對掌異構物之解析按照使用於實例153中之程序，自200毫克按實例205中獲得之2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸之甲酯開始，但使用Pirkle Whelk 01 SS型之對掌性管柱，以50%正－庚烷/50% EtOH/0.1% TEA之混合物溶離，且藉由UV光譜學，在254毫微米下偵測經溶離之產物，藉由回收第一個經溶離之溶離份，及在減壓下濃縮，吾人獲得63.4毫克2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸之右旋對掌異構物，呈非晶質淡黃色固體形式，具有下列特徵：αD20＝＋168.8 ＋/－2.2°(c＝0.5；DMSO)。
藉由回收第二個經溶離之溶離份，及在減壓下濃縮，吾人獲得78.9毫克2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸之左旋對掌異構物，含有大約1%右旋對掌異構物，呈非晶質淡黃色固體形式，具有下列特徵：αD20＝－155.75 ＋/－2.1°(c＝0.5；DMSO)。
實例241： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺之合成階段1：於50毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，使1克按實例205階段2中獲得之[4－(5－甲氧羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，溶解在15毫升甲醇中，然後添加5.9毫升1.2M氫氧化鋰水溶液，且回流24小時。於減壓下使其乾燥，添加水，冷卻至10℃，接著，以1M鹽酸水溶液使其酸化至pH 4－5。將粗產物過濾，以水洗滌，然後乾燥。將所獲得之固體以二異丙基醚製成糊劑，過濾與沖洗。依此方式，吾人獲得919毫克4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝340(M＋).
階段2：按照使用於實例234之程序，但自380毫克先前階段中獲得之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、140毫克N－(2－胺基乙基)四氫吡咯、214毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及75毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在4毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。在粗產物已以二異丙基醚被製成糊劑後，過濾與沖洗，依此方式，吾人獲得472毫克4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝436(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自380毫克先前階段中獲得之4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮、225毫克羥胺鹽酸鹽及442毫克醋酸鈉，在6毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離，然後，以二異丙基醚形成糊劑，過濾與沖洗。依此方式，吾人獲得303毫克4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，呈灰白色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝451(M＋).
階段4：按照使用於實例216中之程序。於20毫升圓底燒瓶中，在室溫及氬大氣下，使303毫克先前階段中獲得之4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在1.5毫升乙醇與1.5毫升水及1.5毫升醋酸之混合物中。以三階段添加175毫克鋅，並於各添加之間攪拌大約一小時至兩小時。添加矽藻土，並過濾。使濾液在減壓下濃縮。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1體積吡)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得257毫克4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－胺，呈米黃色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝437(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自257毫克先前階段中獲得之4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－胺、95毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、112毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及40毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在2.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離後，並以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得196毫克lH－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[2－(四氫吡咯－1－基)－乙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝581(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.69(m,4H)；2.61(t,J＝7.0 Hz,2H)；3.31(m被遮蔽,4H)；3.43(m,2H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.50至7.89(m,4H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.69(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.78(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.83(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.19(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.47(t寬廣,J＝6.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.2(m擴散開來,1H).
實例242： 1H－吡咯并[2,3－Bb]－吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自2.86克4－氟基－5－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)苯－1,2－二胺，其可根據J.Het.Chem.2005,42(1),67－71製成，2.81毫升三乙胺及2.427克9H－茀－9－酮－4－氯化甲醯，在50毫升二氯甲烷中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得950毫克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之[2－胺基－5－氟基－4－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)苯基]醯胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝444(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於100毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使950毫克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之[2－胺基－5－氟基－4－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)苯基]－醯胺，在15毫升醋酸中之懸浮液，回流6小時。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得950毫克4－[5－氟基－6－(4－甲基－全氫－1,4－二氮七圜－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝426(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自950毫克先前階段中獲得之4－[5－氟基－6－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮、464毫克羥胺鹽酸鹽及914毫克醋酸鈉，在45毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，連續以水使殘留物溶解，過濾，以水洗滌，以二異丙基醚沖洗，且再溶解於甲苯中。於減壓下濃縮至乾燥後，依此方式，吾人獲得950毫克4－[5－氟基－6－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈褐色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
質譜(LCMS)：m/z＝441(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序，自950毫克先前階段中獲得之4－[5－氟基－6－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮肟(Z,E)與135毫克阮尼鎳，在20毫升乙醇與20毫升四氫呋喃中開始，於60℃及一巴之最初氫壓力下，歷經16小時。在過濾觸媒後，於減壓下濃縮至乾燥，然後藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化，依此方式，吾人獲得700毫克4－[5－氟基－6－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。質譜(LCMS)：m/z＝427(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自700毫克先前階段中獲得之4－[5－氟基－6－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基胺、162毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、211毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及148毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在7毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與7N含氨甲醇(95/5體積比)之混合物溶離，接著以甲醇形成糊劑，依此方式，吾人獲得255毫克1H－吡咯并[2,3－b]－吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(4－甲基全氫－1,4－二氮七圜－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝571(M＋).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.96(m,2H)；2.32(s,3H)；2.63(m,2H)；2.73(m,2H)；3.36(t寬廣,J＝5.5 Hz,4H)；6.40(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.90(d寬廣,J＝3.5 Hz,1H)；7.05(m擴散開來,1H)；7.20至7.80(m被遮蔽,1H)；7.26(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.34(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.49(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57至7.68(m,4H)；7.72(d寬廣,J＝8.0 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.26(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.7(m擴散開來,1H).
實例243與244： 2－溴基－5－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－酮與2,7－二溴基－5－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－茀－9－酮之合成：階段1：於裝有機械攪拌之100毫升三頸圓底燒瓶中，將4.48克9－茀酮－4－羧酸在40毫升三氟醋酸與12毫升濃硫酸之懸浮液中攪拌。於此暗反應混合物中，添加5.33克N－溴基琥珀醯亞胺，歷經9小時期間。起始產物之轉化率係藉LC/MS追蹤，而當其在75%形成平坦時，使反應停止。將所形成之黃色沉澱物於燒結玻璃上過濾，以20毫升三氟醋酸洗滌3次，且以50毫升水6次，接著於強真空下，在50℃烘箱中乾燥。吾人獲得6.6克黃色粉末，由2－溴基－9H－茀－9－酮－4－羧酸與2,7－二溴基－9H－茀－9－酮－4－羧酸之55/45混合物組成，其係以本身使用於下述階段。
階段2：於10毫升圓底燒瓶中，將階段1中獲得之150毫克混合物放置在2毫升二氯甲烷內，於其中已添加50微升二甲基甲醯胺。添加70毫克氯化草醯，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以10毫升二氯甲烷稀釋後，並於氬氣下，將所獲得之溶液逐滴添加至61毫克3,4－二胺基吡啶與102毫克三乙胺在2毫升二氯甲烷中之懸浮液內，歷經20分鐘。將所獲得之沉澱物濾出，並以20毫升二氯甲烷洗滌3次，以獲得110毫克7－溴基－9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(3－胺基吡啶－4－基)醯胺與2,7－二溴基－9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(3－胺基吡啶－4－基)醯胺之65/35混合物，呈黃色粉末形式。
階段3：使80毫克階段2中獲得之混合物在2毫升醋酸中之懸浮液，回流45分鐘。將30毫升水添加至反應媒質中，然後，藉由添加1N氫氧化鈉水溶液使其達到pH＝9。將所形成之黃色沉澱物濾出，以20毫升水洗滌3次，並在50℃烘箱中，於真空下乾燥4小時。所獲得之黃色粉末係於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇之混合物之梯度液溶離(100/0至90/10體積比)，獲得：－29毫克2－溴基－5－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－酮(實例243)，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝376(M＋).
NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：7.62(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.69(d寬廣,J＝5.5 Hz,1H)；7.72(dd部份被遮蔽,J＝2.0與8.5 Hz,1H)；7.79至7.86(m,3H)；7.95(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；8.39(d,J＝5.5 Hz,1H)；9.05(s寬廣,1H)；13.5(m極擴散開來,1H).－與14毫克2,7－二溴基－5－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9－酮(實例244)，呈黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝454(M＋).
實例245： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－二甲胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成於20毫升單頸燒瓶中，在氬大氣下，連續引進23毫克N4,N4－二甲苯－1,2,4－三胺(其可於10%鈀/炭存在下，在20℃及5巴之最初氫壓力下，藉由N4,N4－二甲基－2－硝基苯－1,4－二胺之催化氫化作用獲得)、53毫克按實例234階段6中製成之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之(4－甲醯基－9H－茀－9(R,S)－基)醯胺，及24毫克氯化鐵與2毫升二甲基甲醯胺。於20℃下攪拌3小時後，在減壓下濃縮溶液，然後使所獲得之殘留物溶於4毫升水中。使所形成之不溶性物質於多孔性板上排乾，以2毫升醋酸乙酯洗滌，及風乾後，依此方式，吾人獲得41毫克1H－吡咯并[2,3－b]－吡啶－4－羧酸之[4－(6－二甲胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈紫色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝487(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO)：3.08(s寬廣,6H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6,89(m寬廣,1H)；6.95至7.34(m擴散開來,3H)；7.31(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.41(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.60(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.63(d,J＝3.0 Hz,1H)；7.68(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.73(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.89(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.31(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.34(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.9(m寬廣,1H)；14.8(m擴散開來,1H).
實例246： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[6－(4－甲基六氫－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自2.06克4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯－1,2－二胺、2.85毫升三乙胺及2.43克9H－茀－9－酮－4－氯化甲醯，在50毫升二氯甲烷中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得4克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之[2－胺基－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯基]醯胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝412(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於250毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使4克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之[2－胺基－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯基]醯胺，在64毫升醋酸中之懸浮液回流6小時。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得2.5克4－[6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝394(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自2.5克先前階段中獲得之4－[6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮、1.32克羥胺鹽酸鹽及2.6克醋酸鈉，在130毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得1.5克4－[6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈褐色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝409(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序，但自1.5克先前階段中獲得之4－[6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮肟(Z,E)與229毫克阮尼鎳，在35毫升乙醇與35毫升四氫呋喃中開始，於60℃及一巴之最初氫壓力下，歷經48小時。在過濾觸媒後，於減壓下濃縮至乾燥，且藉由在二異丙基醚中形成糊劑而純化，依此方式，吾人獲得1.3克4－[6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝427(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自416毫克先前階段中獲得之4－[6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基胺、162毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、211毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及148毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在7毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與7N含氨甲醇(97.5/2.5體積比)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得250毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝539(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現互變異構物之50%－50%混合物，具有：2.25(s,3H)；2.51(m部份被遮蔽,4H)；3.15(m,4H)；6.40(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(d,J＝3.5 Hz,1H)；6.93至7.10(m擴散開來,1.5H)；7.15至7.70(m擴散開來,部份被遮蔽,1.5H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.33(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.49(t部份被遮蔽,J＝7.5 Hz,1H)；7.57至7.64(m,3H)；7.67(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.72(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.27(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.6(m擴散開來,0.5H)；12.65(m擴散開來,0.5H).
實例247： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[[6－(甲基－4(5)(R,S)－二氫咪唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺於室溫及氬氣下，將94毫克按實例234階段6中製成之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之(4－甲醯基－9H－茀－9(R,S)－基)醯胺、60毫克2－(3,4－二胺基苯基)－4(5)(R,S)－甲基－2－二氫咪唑鹽酸鹽，其可根據專利DE 2,804,835製成，及43毫克三氯化鐵，在3毫升無水DMF中之混合物攪拌。50小時後，蒸發反應媒質至乾燥，並將殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以甲醇與二氯甲烷(10/90體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得105毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[[6－(甲基－4(5)(R,S)－二氫咪唑－2－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色泡沫物形式，具有下列特徵：TLC(SiO2 )Rf＝0.3(甲醇－二氯甲烷20：80體積比)。
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.41(d,J＝6.5 Hz,3H)；3.62(dd,J＝8.0與11.0 Hz,1H)；4.16(t,J＝11.0 Hz,1H)；4.50(m,1H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.90(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.24(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.43至7.68(m被遮蔽,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.55(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.60至7.66(m,2H)；7.72(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.81(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.85至7.98(m擴散開來,2H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.46(m擴散開來,1H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；10.6(m擴散開來,2H)；11.9(m寬廣,1H)；13.6(m擴散開來,1H).
實例248： 1H－吡咯并[2,3－b]－吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－二甲胺基丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺之合成階段1：按照使用於實例233中之程序，但自400毫克實例241階段1獲得之[4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、220微升N,N－二甲基－1,3－丙烷二胺、225毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及79毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在4毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得273毫克4－{5－[(3－二甲胺基丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮，呈黃色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝424(M＋).
階段2：按照使用於實例5中之程序，自273毫克先前階段中獲得之4－[5－(3－二甲胺基丙胺基羰基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮、134毫克羥胺鹽酸鹽及264毫克醋酸鈉，在10毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，將殘留物倒入含有數毫升氨(以在甲醇中之7N溶液)之水中，然後以醋酸乙酯萃取。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並於減壓下乾燥。將粗產物以二異丙基醚製成糊劑，過濾與沖洗。依此方式，吾人獲得229毫克4－{5－[(3－二甲胺基丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，呈淡黃色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝439(M＋).
階段3：按照使用於實例216中之程序。於10毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使229毫克先前階段中獲得之4－{5－[(3－二甲胺基丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在1.2毫升乙醇、1.2毫升水及1.2毫升醋酸之混合物中。於室溫下，以三階段添加136毫克鋅。於各添加之間攪拌大約一小時至兩小時。添加矽藻土，並過濾。使濾液於壓力下濃縮。將粗產物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得150毫克4－{5－[(3－二甲胺基丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－胺，呈灰白色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝425(M＋).
階段4：按照使用於實例14中之程序，但自150毫克先前階段中獲得之4－{5－[(3－二甲胺基)丙胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－胺、57毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、68毫克1－(3－二甲胺基－丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及24毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在2.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1，然後為85/15體積比)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得32毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－二甲胺基丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝569(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.70(m,2H)；2.16(s,6H)；2.30(t,J＝7.0 Hz,2H)；3.32(m部份被遮蔽,2H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝2.0與3.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.42至7.88(m被遮蔽,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.62(m,2H)；7.69(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.77(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.81(m擴散開來,1H)；8.05至8.35(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.55(m擴散開來,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.2(m擴散開來,1H).
實例249： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(4－甲基－六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自2.69克4－氟基－5－(4－甲基六氫吡－1－基)苯－1,2－二胺，其可根據J.Het.Chem.2005,42(1),67－71製成，2.82毫升三乙胺及2.43克9H－茀－9－酮－4－氯化甲醯，在50毫升二氯甲烷中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得1克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之[2－胺基－4－氟基－5－(4－甲基六氫吡－1－基)苯基]醯胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝430(M＋).
吾人亦獲得1克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之[2－胺基－5－氟基－4－(4－甲基六氫吡－1－基)－苯基]醯胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝430(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於250毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使1克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之[2－胺基－5－氟基－4－(4－甲基六氫吡－1－基)苯基]醯胺，與1克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之[2－胺基－4－氟基－5－(4－甲基六氫吡－1－基)苯基]醯胺，在30毫升醋酸中之懸浮液，回流6小時。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得1.9克4－[5－氟基－6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝412(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自1.9克先前階段中獲得之4－[5－氟基－6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮、960毫克羥胺鹽酸鹽及1.89克醋酸鈉，在95毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得1.95克4－[5－氟基－6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。質譜(LCMS)：m/z＝427(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序，自1.95克先前階段中獲得之4－[5－氟基－6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，與285毫克阮尼鎳，在40毫升乙醇與40毫升四氫呋喃中開始，於60℃及一巴之最初氫壓力下，歷經16小時。在過濾觸媒後，於減壓下濃縮至乾燥，及藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化，依此方式，吾人獲得1.7克4－[5－氟基－6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基胺，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝413(M＋).
此化合物含有大約50% N－乙醯化類似物，其不能在此階段中被分離。
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自689毫克先前階段中獲得之4－[5－氟基－6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基胺(為具有N－乙醯化類似物之50%混合物)、162毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、211毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及148毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在7毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與7N含氨甲醇(97.5/2.5體積比)之混合物溶離後，然後以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得175毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝557(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：2.26(s,3H)；2.54(m部份被遮蔽,4H)；3.06(m,4H)；6.40(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(d,J＝3.5 Hz,1H)；7.10至7.80(m被遮蔽,2H)；7.26(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.34(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.50(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.59至7.66(m,4H)；7.73(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.26(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.9(m寬廣,1H)；12.85(m擴散開來,1H).
實例250： N－{4－[5－氟基－6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}乙醯胺之合成在實例249階段5中之產物藉急驟式層析純化期間，吾人係單離副產物。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得135毫克N－{4－[5－氟基－6－(4－甲基六氫吡－1－基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}乙醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝455(M＋).
實例251； 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－二甲胺基丙基)羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺之合成階段1：按照使用於實例233中之程序，但自500毫克實例241階段1中獲得之4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、261微升3－二甲胺基丙醇、280毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、50毫克N,N－二甲胺基吡啶(DMAP)，在4毫升二氯甲烷、2毫升四氫呋喃及1毫升二甲基甲醯胺之混合物中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(9/1體積比)之混合物，接著以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1體積比)溶離後，依此方式，吾人獲得582毫克4－{5－[(3－二甲胺基丙基)羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮，呈黃色樹脂形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝425(M＋).
階段2：按照使用於實例5中之程序，但自582毫克先前階段中獲得之4－{5－[(3－二甲胺基丙基)羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮、283毫克羥胺鹽酸鹽及561毫克醋酸鈉，在30毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得468毫克4－{5－[(3－二甲胺基丙基)羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，呈淡黃色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝440(M＋).
階段3：按照使用於實例216中之程序。於20毫升圓底燒瓶中，在室溫及氬大氣下，使468毫克先前階段中獲得之4－{5－[(3－二甲胺基丙基)羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在2.5毫升乙醇、2.5毫升水及2.5毫升醋酸之混合物中。以三階段添加278毫克鋅。於各添加之間攪拌大約一小時至兩小時。添加矽藻土545，並過濾。使濾液於壓力下濃縮。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1體積比)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得327毫克4－{5－[(3－二甲胺基丙基)－羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－胺，呈灰白色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝426(M＋).
階段4：按照使用於實例14中之程序，但自327毫克先前階段中獲得之4－{5－[(3－二甲胺基丙基)羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－胺、124毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、147毫克1－(3－二甲胺基－丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及52毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在3.5毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得258毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－二甲胺基丙基)羰基氧基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺，呈灰白色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝570(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.90(m,2H)；2.17(s,6H)；2.39(t,J＝6.5 Hz,2H)；4.35(t,J＝6.5 Hz,2H)；6.42(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(m寬廣,1H)；7.26(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57至7.64(m,3H)；7.70(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.75(m擴散開來,1H)；7.78(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.93(d,J＝8.5 Hz,1H)；8.28(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.3(m擴散開來,1H).
實例252： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－硝基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成於20毫升單頸燒瓶中，在氬大氣下，連續引進23毫克4－硝基苯－1,2－二胺、53毫克按實例234階段6中製成之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之(4－甲醯基－9H－茀－9－基)醯胺、24毫克氯化鐵及2毫升二甲基甲醯胺。於20℃下攪拌16小時後，在減壓下濃縮溶液，然後使所獲得之殘留物溶於5毫升水中。使所形成之不溶性物質於多孔性板上排乾後，以2毫升水洗滌4次，並於40℃及減壓下乾燥，吾人獲得72毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－硝基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈紫色粉末形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝486(M＋).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO)：對此化合物，發現旋轉異構物之70%－30%混合物，具有：6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(s寬廣,1H)；7.00至8.00(m擴散開來,被遮蔽,1H)；7.27(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.37(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.56(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.58(d寬廣,J＝8.5 Hz,1H)；7.63(m,2H)；7.72(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.81(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.22(m寬廣,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.45(m寬廣,0.3H)；8.68(m寬廣,0.7H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.86(m寬廣,1H)；13.7(m擴散開來,1H).
實例253：1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，但自5克1,2－二胺基－4－甲苯、12毫升三乙胺及10克茀－4－酮－9－氯化甲醯，在300毫升二氯甲烷中開始。於室溫下攪拌20小時後，將反應混合物以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得11.5克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－甲基苯基)－醯胺，呈橘色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝328(M＋).
階段2：按照使用於實例68中之程序。於500毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，將11.5克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－甲基苯基)醯胺，在300毫升醋酸中之溶液，於110℃下加熱6小時。於冷卻後，致使其在減壓下乾燥。將所獲得之粗製固體於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(99/1體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得5.3克4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝310(M＋).
階段3：按照使用於實例5中之程序，但自1克先前階段中獲得之4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、672毫克羥胺鹽酸鹽及1.3克醋酸鈉，在45毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，使殘留物連續以水溶解，過濾，及以異丙基醚沖洗。依此方式，吾人獲得1克(95%)4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝325(M＋).
階段4：按照使用於實例6中之程序。於100毫升熱壓鍋中，使1克先前階段中獲得之4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，溶解在40毫升乙醇與40毫升四氫呋喃之混合物中，添加一刮勺之阮尼活化鎳，然後，使其接受1巴之最初氫壓力，且將熱壓鍋於60℃下加熱3小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為142毫升。在經過矽藻上過濾觸媒後，使濾液於減壓下濃縮，接著溶於石油醚中，及過濾。依此方式，吾人獲得720毫克4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈米黃色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝311(M＋).
階段5：按照使用於實例14中之程序，但自370毫克先前階段中獲得之4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、162毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、210毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及148毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在7毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。致使二甲基甲醯胺乾燥，添加水，並使所形成之沉澱物排乾，然後以水，接著以10%碳酸氫鈉飽和溶液，及最後以水洗滌。使所獲得之粗製固體乾燥，然後於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得290毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(6－甲基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝455(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現旋轉異構物之50%－50%混合物，具有：2.47至2.51(s被遮蔽,3H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝1.5與3.5 Hz,1H)；7.10(m,1H)；7.24(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.30至7.37(m,2H)；7.43至7.67(m,7H)；7.74(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.26(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.7(m寬廣,0.5H)；12.8(m寬廣,0,5H).
實例254： 5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9－酮之合成：階段1：於裝有機械攪拌之100毫升三頸圓底燒瓶中，將4.48克9H－茀－9－酮－4－羧酸，在40毫升三氟醋酸與12毫升濃硫酸中之懸浮液攪拌。於此暗反應混合物中，添加5.33克N－溴基琥珀醯亞胺，歷經9小時期間。將所形成之黃色沉澱物於燒結玻璃上過濾，以20毫升三氟醋酸洗滌3次，且以50毫升水6次，然後於強真空下，在50℃烘箱中乾燥。吾人獲得6.6克黃色粉末，由2－溴基－9－酮基－9H－茀－4－羧酸與2,7－二溴基－9－酮基－9H－茀羧酸之55/45混合物所組成，其係以本身使用於下述階段。
階段2：於250毫升圓底燒瓶中，將階段1中獲得之3.80克混合物在100毫升二氯甲烷中攪拌，於其中已添加1毫升二甲基甲醯胺。添加1.93克氯化草醯，並將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。將所獲得之黃色溶液於氫氣下，逐滴添加至1.78克鄰－苯二胺與3.12克三乙胺在100毫升二氯甲烷中之溶液內，歷經20分鐘。將所形成之沉澱物濾出，並以50毫升二氯甲烷洗滌兩次，與50毫升水洗滌，於50℃及真空下，在烘箱中乾燥後，而得4.90克7－溴基－9－酮基－9H－茀－4－羧酸之2－胺基苯甲醯胺與2,7－二溴基－9－酮基－9H－茀－4－羧酸之2－胺基苯甲醯胺之60/40混合物，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段3：使階段2中獲得之4.30克混合物在200毫升醋酸中之懸浮液回流1小時30分鐘。在減壓下蒸發醋酸，獲得黃色糊劑，使其溶於250毫升水中。藉由添加5N氫氧化鈉水溶液，使上層清液之pH值來到9。於燒結玻璃上過濾所獲得之黃色沉澱物，以水洗滌，並於50℃及真空下，在烘箱中乾燥。自100毫升二甲基甲醯胺再結晶後，在80℃下，藉過濾單離產物，依此方式，吾人獲得1.57克5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9－酮，呈黃色結晶形式，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝375(M＋).
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：7.30(m,2H)；7.61(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.69(m,2H)；7.73(dd,J＝2.0與8.0 Hz,1H)；7.80(d,J＝2.0 Hz,1H)；7.81(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.90(d,J＝8.0 Hz,1H)；7.92(d寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；13.0(m擴散開來,1H).
實例255： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－羥丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺之合成於30毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，使300毫克實例205中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－甲氧羰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，溶解在5毫升3－胺丙醇中，然後於170℃下加熱2小時30分鐘。將反應媒質倒入水中，其含有以在氯化鈉甲醇中之7N溶液之數毫升氨，以醋酸乙酯萃取混合物，然後將有機相以氯化鈉飽和溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下使其乾燥。將所獲得之粗製固體於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得38毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{{4－{5－[(3－羥丙基)胺基羰基]－1H－苯并咪唑－2－基}－9H－茀－9(R,S)－基}}醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)>260℃。質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/＝542(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.73(m,2H)；3.38(q,J＝6.5 Hz,2H)；3.50(m,2H)；4.49(t,J＝5.5 Hz,1H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝1.5與3.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.49至7.71(m被遮蔽,1H)；7.53(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.62(m,3H)；7.69(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.78(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.82(m寬廣,1H)；8.00至8.39(m擴散開來,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.48(t寬廣,J＝6.5 Hz,1H)；9.29(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；13.15(m擴散開來,1H).
實例256： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－胺基甲基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之合成於67毫升熱壓鍋中，使425毫克實例216中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，溶解在15毫升乙醇與15毫升四氫呋喃之混合物中。添加一刮勺之阮尼活化鎳，然後使其接受1巴之最初氫壓力，且將熱壓鍋於60°下加熱10小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為69毫升。在經過矽藻土過濾觸媒後，使濾液於減壓下濃縮，並將所獲得之粗製固體於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。在以二異丙基醚形成糊劑後，依此方式，吾人獲得220毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－胺基甲基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺，呈白色固體形式，具有下列特徵：熔點(Kofer)＝>260℃。質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝470(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：3.93(s寬廣,2H)；6.41(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝1.5與3.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(m被遮蔽,1H)；7.35(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.42至7.57(m被遮蔽,1H)；7.47(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.52(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.58至7.78(m,4H)；7.70至7.81(m,2H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.28(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.85(m寬廣,1H).
實例257與258： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之對掌異構物之解析藉由按照使用於實例153中之程序，自422毫克按實例216中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺開始，但使用Chiralcel OJ20微米型，25公分長與5公分直徑之對掌性管柱，以二氧化碳、乙醇及三氟醋酸(75/25/0.1)所組成之超臨界流動相溶離，在150毫升/分鐘之流率下，並於124巴之壓力下，及藉由UV光譜學，在254毫微米下偵測所溶離之產物，藉由回收第一個所溶離之溶離份，並在減壓下濃縮，吾人獲得205毫克1H－吡咯并[2,3－b]－吡啶－4－羧酸之4－[5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之右旋對掌異構物，呈非晶質白色固體形式，具有下列特徵：αD20＝＋157＋/－2.3°(c＝0.468；DMSO).
藉由回收第二個所溶離之溶離份，並在減壓下濃縮，吾人獲得206毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－氰基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之左旋對掌異構物，含有大約1.2%右旋對掌異構物，呈非晶質白色固體形式，具有下列特徵：αD20＝－156.7＋/－2.2°(c＝0.56；DMSO)。
實例259： 7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：於1升三頸燒瓶中，引進11.8克4－氯基－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶與137毫升甲苯，然後為16.11克氯化4－甲基－苯磺醯與5.2克四止－丁基硫酸氫銨，接著逐滴流入含有30.7克氫氧化鈉之275毫升水溶液中，並攪拌。於室溫下30分鐘後，添加200毫升醋酸乙酯與200毫升水。使有機相傾析，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮。於矽膠上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷溶離，吾人獲得22.6克4－氯基－7－(4－甲苯磺醯基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝307(M＋).
階段2：於熱壓鍋中，連續引進1克先前階段中獲得之4－氯基－7－(4－甲苯磺醯基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶、0.18克1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵、0.073克醋酸鈀(II)、0.53克醋酸鈉及20毫升乙醇。於100℃及20巴之一氧化碳壓力下攪拌24小時。於蒸發溶劑且在矽膠上急驟式層析後，以醋酸乙酯與二氯甲烷(95/5體積比)之混合物溶離，吾人獲得0.78克7－(4－甲苯磺醯基)－7H－吡咯并[2,3－d]－嘧啶－4－羧酸之乙酯，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝345(M＋).
階段3：使0.16克先前階段中獲得之7－(4－甲苯磺醯基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－4－羧酸之乙酯溶解在10毫升四氫呋喃中；然後，流入氟化四－正－丁基銨在四氫呋喃中之1.38毫升莫耳濃度溶液內，於20℃下歷經20分鐘。於20℃下2小時後，使反應媒質以10毫升水與20毫升醋酸乙酯溶解。傾析後，將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾燥。吾人獲得70毫克7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－4－羧酸之乙酯，呈帶白色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝191(M＋).
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：1.40(t,J＝7.5 Hz,3H)；4.44(q,J＝7.5 Hz,2H)；6.89(d,J＝3.5 Hz,1H)；7.80(d,J＝3.5 Hz,1H)；8.90(s,1H)；12.5(m擴散開來,1H).
階段4：於100毫升三頸燒瓶中，使100毫克實例6中獲得之4－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基胺與64毫克先前階段中獲得之7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－4－羧酸之乙酯，溶解在10毫升四氫呋喃中；然後，逐滴流入三甲基鋁在甲苯中之6毫升2.0M溶液內，且於20℃下攪拌5小時。使反應媒質以50毫升水與50毫升醋酸乙酯溶解。傾析後，將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，且於30℃及減壓下濃縮，吾人獲得133毫克殘留物，使其再懸浮於5毫升醋酸乙酯中。使所形成之沉澱物排乾，以2毫升醋酸乙酯洗滌兩次，並乾燥，且依此方式，吾人獲得93毫克7H－吡咯并[2,3－d]－嘧啶－4－羧酸之[4－(3H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝260℃。質譜(E/I)：m/z＝443(M＋).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ PPM,ppm,DMSO)：6.27(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.10(d,J＝3.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.50(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.51(m被遮蔽,1H)；7.56(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.67(m被遮蔽,1H)；7.68(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.73(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.78(d,J＝3.5 Hz,1H)；8.40(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.83(s,1H)；9.04(s,1H)；9.51(d,J＝8.5 Hz,1H)；12.4(m寬廣,1H)；13.4(m擴散開來,1H).
實例260： 2－{9－[(ZEe)－羥亞胺基]－9H－茀－4－基}－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯之合成階段1：於500毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使3克4－胺基－5－硝基吡啶－2－羧酸單水合物在300毫升甲醇中之懸浮液，於6毫升98%濃硫酸存在下回流24小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。於200毫升水中捕獲殘留物，於冰浴中冷卻，且以碳酸氫鈉飽和水溶液中和至pH＝8。將所形成之沉澱物濾出，以水洗滌，及以二異丙基醚沖洗。依此方式，吾人獲得2.5克4－胺基－5－硝基吡啶－2－羧酸之甲酯，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝197(M＋).
階段2：於熱壓鍋中，使2.5克先前階段中獲得之4－胺基－5－硝基吡啶－2－羧酸之甲酯，溶解在300毫升乙醇中，並於179毫克10%鈀/炭存在下，在60℃及一巴之最初氫壓力下，攪拌6小時。在過濾觸媒後，於減壓下濃縮濾液，並以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得2.1克4,5－二胺基吡啶－2－羧酸之甲酯，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝167(M＋).
階段3：按照使用於實例1階段1中之程序，但自2.1克4,5－二胺基吡啶－2－羧酸之甲酯、3.55毫升三乙胺及3.05克茀－9－酮－4－氯化甲醯，在50毫升二氯甲烷中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離，然後以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得2.5克5－胺基－4－[(9－酮基－9H－茀－4－基)羧醯胺基]吡啶－2－羧酸之甲酯，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝373(M＋).
階段4：按照使用於實例68中之程序。於250毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使2.5克先前階段中獲得之5－胺基－4－[(9－酮基－9H－茀－4－基)羧醯胺基]吡啶－2－羧酸之甲酯在44毫升醋酸中之懸浮液，回流30小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。以水使殘留物溶解，並藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液中和至pH＝8。將所形成之沉澱物濾出，以水洗滌，及以二異丙基醚沖洗。使粗產物自二氯甲烷與甲醇(7/3體積比)之混合物再結晶。吾人獲得1.5克2－(9－酮基－9H－茀－4－基)－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝355(M＋).
階段5：按照使用於實例5中之程序，但自1.35克先前階段中獲得之2－(9－酮基－9H－茀－4－基)－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯、792毫克羥胺鹽酸鹽及1.55克醋酸鈉，在80毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離，然後以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得950毫克2－{9－[(Z,E)－羥亞胺基]－9H－茀－4－基}－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝370(M＋).
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：對此化合物，發現Z與E異構物之50%－50%混合物，具有：3.92(s,3H)；7.24(m,1H)；7.31至7.36(m,1H)；7.40(t,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.49(d,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.54(t,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.60(t,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.72(d,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.76(d,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.78(d,J＝7.5 Hz,0.5H)；7.96(d,J＝7.5 Hz,0.5H)；8.36(s寬廣,1H)；8.44(d,J＝7.5 Hz,0.5H)；8.64(d,J＝7.5 Hz,0.5H)；9.11(s寬廣,1H)；12.78(s,0.5H)；12.82(s,0.5H)；13.8(m擴散開來,1H).
實例261： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－(6－胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺於氫化熱壓鍋中，連續引進3毫克10%鈀/炭、20毫克按實例252中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－硝基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺及10毫升乙醇。於15℃及1巴之最初氫壓力下，攪拌18小時。在過濾觸媒後，接著於減壓下濃縮至乾燥，於40℃烘箱中乾燥後，吾人獲得15毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－胺基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色固體形式，具有下列特徵：質譜(E/I)：m/z＝456(M＋).
1 H－NMR光譜(300 MHz,δ(ppm),DMSO)：6.27(d,J＝8.5 Hz,1H)；7.10(d,J＝3.5 Hz,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(t寬廣,J＝7.5 Hz,1H)；7.50(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.51(m被遮蔽,1H)；7.56(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.67(m被遮蔽,1H)；7.68(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.73(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.78(d,J＝3.5 Hz,1H)；8.40(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.83(s,1H)；9.04(s,1H)；9.51(d,J＝8.5 Hz,1H)；12.4(m寬廣,1H)；13.4(m擴散開來,1H).
實例262： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成：階段1：按照使用於實例5中之程序，但自按實例254中獲得之5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9－酮、285毫克羥胺鹽酸鹽及560毫克醋酸鈉，在30毫升乙醇中開始，於回流下14小時。使在減壓下蒸發溶劑後所獲得之黃色粉末溶於80毫升水中，過濾，以50毫升水洗滌兩次，並於真空下，在50℃烘箱中乾燥，且依此方式，吾人獲得530毫克5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9－酮肟，為Z與E異構物之50/50混合物，呈灰白色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段2：將500毫克5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9－酮肟(Z,E)放置在3.5毫升水、7毫升乙醇及3.5毫升醋酸之混合物中，形成懸浮液。添加335毫克粉末狀鋅，並於室溫下攪拌19小時。將不溶性殘留物於燒結玻璃上過濾，並以乙醇沖洗。在減壓下蒸發溶劑，為無色泡沫物，使其溶於100毫升水中，形成懸浮液。然後，藉由添加1N氫氧化鈉水溶液，使上層清液之pH值來到9，且將持續沉澱物濾出，及以50毫升水洗滌3次，與100毫升異丙基醚兩次。於真空下，在50℃烘箱中乾燥後，依此方式，吾人獲得1.08克5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9(R,S)－胺，呈白色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段3：按照使用於實例14中之程序，但自500毫克先前階段中獲得之5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9(R,S)－胺、237毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、280毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及203毫克羥基苯并***水合物(HOBT)，在10毫升二甲基甲醯胺中開始，歷經1小時30分鐘。於矽膠管柱上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(100/0至90/10體積比)之混合物之梯度液溶離，依此方式，吾人獲得169毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈灰白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(ESI)：m/z＝520(MH＋).
NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：6.40(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝1.5與3.5 Hz,1H)；7.29(m寬廣,2H)；7.48(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.49(m被遮蔽,1H)；7.55(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.60(m擴散開來,1H)；7.63(t,J＝3.5 Hz,1H)；7.71(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.72至7.80(m,4H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.34(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.9(m寬廣,1H)；12.95(m寬廣,1H).
實例263與264： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之對掌異構物之解析按照使用於實例153中之程序，自2.65克按實例188中獲得之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺開始，但使用Chiralcel OJ20微米型，35公分長與5公分直徑之對掌性管柱，以二氧化碳與甲醇(70/30)所組成之超臨界流動相溶離，在250毫升/分鐘流率及120巴之壓力下，以16次連續注射，且藉由UV光譜學，在254毫微米下偵測所溶離之產物，藉由回收第一個所溶離之溶離份，及在減壓下濃縮，吾人獲得1.15克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之右旋對掌異構物，呈非晶質白色固體形式，具有下列特徵：αD20＝＋146.2 ＋/－1.9°(c＝0.51；甲醇)。
藉由回收第二個所溶離之溶離份，及在減壓下濃縮，吾人獲得1.01克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之4－[5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之左旋對掌異構物，呈非晶質白色固體形式，具有下列特徵：αD20＝－159.3 ＋/－2.1°(c＝0.48；甲醇)。
實例265： 2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－基}－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯之合成階段1：按照使用於實例6中之程序，自800毫克實例260中獲得之2－{9－[(Z,E)－羥亞胺基]－9H－茀－4－基}－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯與135毫克阮尼鎳，在21毫升乙醇與21毫升四氫呋喃中開始，於60℃及一巴之最初氫壓力下歷經8小時。在過濾觸媒後，於減壓下濃縮濾液，且藉由在二異丙基醚中形成糊劑而純化，依此方式，吾人獲得700毫克2－(9(R,S)－胺基－9H－茀－4－基)－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯，呈橘色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝356(M＋).
階段2：按照使用於實例14中之程序，但自700毫克先前階段中獲得之2－(9(R,S)－胺基－9H－茀－4－基)－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯、319毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、414毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及292毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在14毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(95/5體積比)之混合物溶離，且在二異丙基醚中形成糊劑，吾人獲得650毫克米黃色固體，其含有所期望產物之甲酯與乙酯之混合物。於Kromasil C8 20微米，35公分長度與8公分直徑管柱上之另一次層析，以醋酸銨水溶液緩衝劑(pH＝4.9)與乙腈(65/35)混合物之液相，在70毫升/分鐘之流率下溶離，且藉由UV光譜學，在254毫微米下偵測所溶離之產物後，吾人獲得87毫克2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－基}－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－6－羧酸之甲酯，呈白色固體形式，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES＋/－)：m/z＝500(M＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm),DMSO－d6)：3.88(s,3H)；6.39(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(s,1H)；7.23(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.31(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.36至7.51(m,2H)；7.59(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.62(s,1H)；7.69(d,J＝7.5 Hz,1H)；7.81(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.01(m擴散開來,1H)；8.28(s,1H)；8.29(d,J＝5.0 Hz,1H)；8.94(s,1H)；9.26(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.9(m寬廣,1H).
實例266： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－氰基－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：將250毫克實例254階段3中獲得之5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－溴基－9H－茀－9－酮與179毫克氰化銅，在15毫升N－甲基四氫吡咯酮中之懸浮液，於220℃及微波下，在密封管中攪拌50分鐘。將反應混合物傾倒在250毫升冰上。在室溫下攪拌15分鐘後，將所形成之綠色沉澱物濾出，以50毫升水洗滌3次，然後於真空下，在50℃烘箱中乾燥。使如此獲得之綠色粉末溶於50毫升二甲基甲醯胺中，並使此懸浮液回流30分鐘。將不溶性殘留物於熱狀態下過濾，並以50毫升沸騰之二甲基甲醯胺洗滌。蒸發濾液，獲得210毫克橘色粉末，使其溶於二氯甲烷與甲醇(90/10體積比)之50毫升混合物中。使此懸浮液回流30分鐘。將持續之沉澱物濾出，並以25毫升二氯甲烷洗滌兩次，且以異丙基醚洗滌。依此方式，吾人獲得140毫克5－(1H－苯并咪唑－2－基)－9－酮基－9H－茀－2－甲腈，呈黃色粉末形式，使用之而無需任何其他純化。
階段2：將136毫克先前階段中獲得之5－(1H－苯并咪唑－2－基)－9－酮基－9H－茀－2－甲腈在3毫升N－甲基四氫吡咯酮中之液懸浮攪拌，並添加88毫克羥胺鹽酸鹽與173毫克醋酸鈉。將混合物於60℃下加熱1小時30分鐘。將所獲得之淡黃色溶液倒入100毫升冰冷水中。將所形成之黃色沉澱物濾出，以水洗滌，然後於真空下，在50℃烘箱中乾燥18小時。依此方式，吾人獲得83毫克黃色粉末，其LC/MS分析，顯示有大約30%5－(1H－苯并咪唑－2－基)－9(Z,E)－羥亞胺基－9H－茀－2－甲腈存在，並於下述階段中使用之而無需純化。
階段3：使先前階段中獲得之混合物溶於2毫升乙醇、1毫升水及1毫升醋酸之混合物中。添加58毫克粉末狀鋅，並將反應混合物於室溫下攪拌1小時30分鐘。以矽藻土過濾過量鋅，並以乙醇洗滌。在減壓下蒸發濾液，獲得白色粉末，使其溶於50毫升碳酸氫鈉飽和水溶液，與二氯甲烷與甲醇(90/10體積比)之50毫升混合物中。濾出不溶性物質，且將濾液之水相以二氯甲烷與甲醇(90/10體積比)之50毫升混合物萃取3次。將有機相合併，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下蒸發至乾涸。依此方式，吾人獲得33毫克白色粉末，其係以本身使用於下述階段。
階段4：使先前階段中獲得之粉末溶於3毫升二甲基甲醯胺中，然後，連續添加16毫克1H－吡咯并[2,3－b]－吡啶－4－羧酸、13毫克羥基苯并***水合物(HOBT)及19毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時。於減壓下蒸發溶劑，為黃色油，使其在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(100/0至90/10體積比)之混合物之梯度液溶離。依此方式，吾人獲得19毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[5－(1H－苯并咪唑－2－基)－2－氰基－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈淡米黃色粉末形式，具有下列特徵：質譜(ESI＋)：m/z＝467(MH＋).
實例267： 2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸之(3－二乙胺基丙基)醯胺之合成階段1：使500毫克按實例241階段1獲得之4－(5－羧基－1H－苯并咪唑－2－基)－茀－9－酮溶解在10毫升二甲基甲醯胺中。連續添加191毫克3－二乙胺基丙胺、225毫克羥基苯并***水合物(HOBT)及281毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)。將所獲得之溶液在室溫下攪拌17小時。使在減壓下蒸發溶劑後所獲得之黃色糊劑，溶於50毫升水與50毫升碳酸氫鈉飽和水溶液之混合物中，並以90毫升二氯甲烷與10毫升7N含氨甲醇所組成之100毫升溶液萃取4次。將合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥。使在減壓下蒸發溶劑後所獲得之黃色油，於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(100/0至90/10體積比)之梯度液溶離，吾人獲得457毫克2－(9－酮基－9H－茀－4－基)－1H－苯并咪唑－5－羧酸之(3－二乙胺基丙基)醯胺，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段2：使340毫克先前階段中獲得之2－(9－酮基－9H－茀－4－基)－1H－苯并咪唑－5－羧酸之(3－二乙胺基丙基)醯胺，溶解在20毫升乙醇中。將308毫克醋酸鈉與156毫克羥胺鹽酸鹽添加至所獲得之黃色溶液中。將此懸浮液在室溫下攪拌17小時。使乙醇於減壓下蒸發出來，並使所獲得之白色粉末溶於100毫升水中，然後以90毫升二氯甲烷與10毫升7N含氨甲醇所組成之100毫升溶液萃取3次。接著，使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥。於減壓下蒸發溶劑後，吾人獲得346毫克2－{9(Z,E)－[羥亞胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸之(3－二乙胺基丙基)醯胺，為Z與E異構物之50/50混合物，呈灰白色粉末形式。
階段3：使333毫克先前階段中獲得之2－{9(Z,E)－[羥亞胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸之(3－二乙胺基丙基)醯胺，溶解在2毫升水、4毫升乙醇及1.9毫升醋酸之混合物中。將186毫克粉末狀鋅添加至所獲得之無色溶液中。將此懸浮液於室溫下攪拌2小時。使在減壓下蒸發溶劑後所獲得之略帶粉紅色油，溶解在90毫升二氯甲烷與10毫升7N含氨甲醇中。將此溶液以100毫升碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。將水相分離，並以90毫升二氯甲烷與10毫升7N含氨甲醇所組成之100毫升溶液再萃取兩次。將有機相合併，並以硫酸鎂脫水乾燥。於減壓下蒸發溶劑後，吾人獲得330毫克2－(9(R,S)－胺基－9H－茀－4－基)－1H－苯并咪唑－5－羧酸之(3－二乙胺基丙基)－醯胺，呈輕微帶藍色粉末形式，其係以本身使用於下述階段。
階段4：使330毫克先前階段中獲得之2－(9(R,S)－胺基－9H－茀－4－基)－1H－苯并咪唑－5－羧酸之(3－二乙胺基丙基)醯胺，溶解在6毫升二甲基甲醯胺中。添加118毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、56毫克羥基苯并***水合物(HOBT)及139毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)。將所獲得之黃色溶液於室溫下攪拌1小時30分鐘。使在減壓下蒸發溶劑後所獲得之黃色膠質，溶於100毫升碳酸氫鈉飽和水溶液、90毫升二氯甲烷及10毫升7N含氨甲醇之混合物中。將所形成之沉澱物濾出，並以水，然後以二氯甲烷，及以甲醇洗滌，於真空下，在50℃烘箱中乾燥16小時後，而得112毫克2－{9(R,S)－[(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羰基)胺基]－9H－茀－4－基}－1H－苯并咪唑－5－羧酸之(3－二乙胺基丙基)醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：質譜(ESI＋)：m/z＝598(MH＋).
1 H－NMR光譜(400 MHz,δ(ppm)DMSO－d6)：3.93(s,3H)；6.40(d,J＝8.5 Hz,1H)；6.91(dd,J＝1.5與3.5 Hz,1H)；7.23(m被遮蔽,1H)；7.25(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.34(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.46(d,J＝5.0 Hz,1H)；7.50(t,J＝7.5 Hz,1H)；7.57(m擴散開來,1H)；7.62(m,4H)；7.74(d,J＝7.5 Hz,1H)；8.30(d,J＝5.0 Hz,1H)；9.27(d,J＝8.5 Hz,1H)；11.85(m寬廣,1H)；12.9(m寬廣,1H).
實例268： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氟基－5－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例1階段1中之程序，自1克4－氟基－5－甲氧基－2－硝基苯基胺，其可根據Chem Pharm Bull 37(6),1517－1523,1989製備，在20毫升二氯甲烷與10毫升四氫呋喃、1.5毫升三乙胺及1.3克茀－4－酮－9－氯化甲醯中開始，於室溫下歷經20小時，然後於回流下5小時，且最後在室溫下72小時。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得700毫克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(4－氟基－5－甲氧基－2－硝基苯基)醯胺，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝392(M＋).
階段2：於100毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，將700毫克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(4－氟基－5－甲氧基－2－硝基苯基)醯胺，與300毫克鐵之溶液，在45毫升乙醇、5毫升水及70微升37%鹽酸水溶液中之混合物，於90℃下加熱4小時。於冷卻後，藉由添加碳酸鈉飽和水溶液，調整至pH＝9，過濾不溶性物質，將其以碳酸氫鈉飽和水溶液，然後以水洗滌，且於減壓下使其乾燥。將水相以醋酸乙酯萃取兩次。將有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下使其乾燥。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，吾人獲得200毫克9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－氟基－5－甲氧苯基)醯胺，呈黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝362(M＋).
階段3：按照使用於實例68中之程序。於25毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，將200毫克先前階段中獲得之9－酮基－9H－茀－4－羧酸之(2－胺基－4－氟基－5－甲氧苯基)醯胺，在9毫升醋酸中之溶液，於140℃下加熱1小時。於冷卻後，使其在減壓下乾燥。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，吾人獲得170毫克4－(5－氟基－6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈淡黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝344(M＋).
階段4：按照使用於實例5中之程序，自170毫克先前階段中獲得之4－(5－氟基－6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、103毫克羥胺鹽酸鹽及203毫克醋酸鈉，在3毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，使殘留物連續以水，然後以甲苯溶解，且使其乾燥。依此方式，吾人獲得141毫克4－(5－氟基－6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝359(M＋).
階段5：按照使用於實例216階段4中之程序。於30毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使140毫克先前階段中獲得之4－(5－氟基－6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)之等分子混合物，溶解在0.7毫升乙醇、0.7毫升水及0.7毫升醋酸之混合物中。於室溫下，以三階段添加100毫克鋅，並在各添加之間攪拌大約一小時至兩小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(95/5體積比)之混合物溶離，依此方式，吾人獲得127毫克4－(5－氟基－6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈米黃色樹脂形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝345(M＋).
階段6：按照使用於實例14中之程序。於10毫升圓底燒瓶中，使127毫克先前階段中獲得之4－(5－氟基－6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、60毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、70毫克1－(3－二甲胺基－丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及25毫克1－羥基苯并***(HOBT)，溶解在2毫升二甲基甲醯胺中，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與甲醇(98/2，然後為95/5體積比)之混合物溶離後，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得95.5毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈米黃色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝200－210℃(黏性)。質譜(LC/MS)：m/z＝489(M＋).
實例269： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(6－氟基－5－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺之合成階段1：按照使用於實例230階段1中之程序。於50毫升圓底燒瓶中，在氬氣下，使1.07克實例268階段3中獲得之4－(5－氟基－6－甲氧基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，溶解在20毫升二氯甲烷中，冷卻至0℃，並添加三溴化硼在二氯甲烷中之7.8毫升莫耳濃度溶液。於攪拌20小時後，將反應混合物倒入水中，並使不溶性物質排乾，以水洗滌，然後乾燥。藉由以二異丙基醚形成糊劑而純化後，依此方式，吾人獲得914毫克4－(5－氟基－6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮，呈褐色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS/ES/＋/－)：m/z＝330(M＋).
階段2：按照使用於實例5中之程序，但自914毫克先前階段中獲得之4－(5－氟基－6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮、580毫克羥胺鹽酸鹽及1.1克醋酸鈉，在17毫升乙醇中開始，於室溫下攪拌20小時。於減壓下濃縮溶劑後，使殘留物連續以水，然後以甲苯溶解，且使其乾燥。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離，然後以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得667毫克4－(5－氟基－6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)，為Z與E異構物之50－50混合物，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI/CI)：m/z＝345(M＋).
階段3：按照使用於實例216階段4中之程序。於30毫升圓底燒瓶中，在氬大氣下，使667毫克先前階段中獲得之4－(5－氟基－6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9－酮肟(Z,E)之等分子混合物，溶解在3.5毫升乙醇與3.5毫升水及3.5毫升醋酸之混合物中；於室溫下，以三階段添加500毫克鋅。於各添加之間攪拌大約一小時至兩小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(9/1，然後為85/15體積比)之混合物溶離，依此方式，吾人獲得456毫克4－(5－氟基－6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺，呈米黃色粉末形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LC/MS)：m/z＝331(M＋).
階段4：按照使用於實例14中之程序，但自450毫克先前階段中獲得之4－(5－氟基－6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－胺、220毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸、260毫克1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)及92毫克1－羥基苯并***(HOBT)，在7毫升二甲基甲醯胺中開始，於室溫下歷經20小時。於矽膠(40－63微米)上藉急驟式層析純化後，以二氯甲烷與甲醇中之7N氨(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離，接著以二異丙基醚形成糊劑，依此方式，吾人獲得492毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之[4－(5－氟基－6－羥基－1H－苯并咪唑－2－基)－9H－茀－9(R,S)－基]醯胺，呈白色粉末形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)＝>260℃。質譜(LC/MS)：m/z＝475(M＋).
實例270： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(3－甲氧基丙氧基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺之合成階段1：於250毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使20毫升四氫呋喃中之1克3－甲氧基－1－丙醇使用冰浴冷卻至0℃，然後，將450毫克於50%液體礦脂膠凍中之氫化鈉以數份引進。於0℃下攪拌15分鐘後，添加1.5克4,5－二氟－2－硝基苯胺在20毫升四氫呋喃中之溶液，歷經5分鐘，接著，在70℃區域中加熱1小時30分鐘。將反應混合物倒入200毫升水中，並以50毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並於減壓下使其乾燥。於矽膠(15－20微米)上藉急驟式層析純化後，以環己烷與醋酸乙酯(80/20體積比)之混合物溶離，依此方式，吾人獲得1克4－氟基－5－(3－甲氧基丙氧基)－2－硝基苯基胺，呈紅色固體形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(LCMS)：m/z＝244(M＋).
階段2：於25毫升熱壓鍋中，使330毫克先前階段中獲得之4－氟基－5－(3－甲氧基丙氧基)－2－硝基苯基胺，溶解在20毫升乙醇中，添加40毫克10%鈀/炭，然後於20℃下，使其接受1巴之最初氫壓力，歷經16小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為91毫升。在過濾觸媒後，接著於減壓下濃縮至乾燥，吾人獲得290毫克4－氟基－5－(3－甲氧基丙氧基)苯－1,2－二胺，呈黏稠黑色油形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝214(M＋).
階段3：於室溫及氬氣下，將100毫克按實例234中製備之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之(4－甲醯基－9H－茀－9(R,S)－基)醯胺、60毫克先前階段製備之4－氟基－5－(3－甲氧基丙氧基)－苯－1,2－二胺及46毫克三氯化鐵在5毫升無水DMF中之混合物攪拌。48小時後，使反應媒質蒸發至乾燥，並將殘留物於矽膠(20－40微米)上藉急驟式層析純化，以甲醇與二氯甲烷(10/90體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得58毫克1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[5－氟基－6－(3－甲氧基丙氧基)－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺，呈橘色固體形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)：>260℃。質譜(EI)：m/z＝547(M＋).
實例271： 1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之{4－[6－(3－二甲胺基丙氧基)－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺階段1：於250毫升三頸燒瓶中，在氬大氣下，使5.3克3－二甲胺基－1－丙醇在100毫升四氫呋喃中之溶液，使用冰浴冷卻至0℃，然後引進2.3克50%液體礦脂膠凍中之氫化鈉。於0℃下攪拌1小時後，迅速添加3克4,5－二氟－2－硝基苯胺在100毫升四氫呋喃中之溶液，接著在70℃區域中加熱1小時。將反應混合物倒入100毫升水中，並以100毫升醋酸乙酯萃取三次。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並於減壓下使其乾燥。將所獲得之固體以戊烷洗滌，過濾，並於通風櫥下乾燥。依此方式，吾人獲得3.5克5－(3－二甲胺基丙氧基)－4－氟基－2－硝基苯基胺，呈黃色固體形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)：128℃。質譜(LCMS)：m/z＝257(M＋).
階段2：於25毫升熱壓鍋中，使350毫克先前階段中獲得之5－(3－二甲胺基丙氧基)－4－氟基－2－硝基苯基胺，溶解在20毫升乙醇中，添加40毫克10%鈀/炭，然後於20℃下，使其接受1巴之最初氫壓力，歷經16小時。於冷卻後，被吸收氫之體積為123毫升。在過濾觸媒後，接著於減壓下濃縮至乾燥，吾人獲得280毫克4－(3－二甲胺基丙氧基)－5－氟基苯－1,2－二胺，呈黏稠黑色油形式，其係以本身使用於下述階段，具有下列特徵：質譜(EI)：m/z＝227(M＋).
階段3：於室溫及氬氣下，將100毫克按實例234中製備之1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－羧酸之(4－甲醯基－9H－茀－9(R,S)－基)醯胺、65毫克前述階段中製備之4－(3－二甲胺基丙氧基)－5－氟基苯－1,2－二胺及46毫克三氯化鐵，在5毫升無水二甲基甲醯胺中之混合物攪拌。48小時後，使反應媒質蒸發至乾燥，然後，將殘留物於矽膠(20－40微米)上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與氨在甲醇中之7N溶液(95/5，然後為9/1體積比)之混合物溶離。依此方式，吾人獲得42毫克{4－[6－(3－二甲胺基丙氧基)－5－氟基－1H－苯并咪唑－2－基]－9H－茀－9(R,S)－基}醯胺1H－吡咯并[2,3－b]－吡啶－4－羧酸，呈黃色固體形式，具有下列特徵：熔點(Kofler)：226℃。質譜(EI)：m/z＝560(M＋).
實例272： 醫藥組合物：片劑係根據下列配方製備：實例87之產物.........0.2克供最後完成片劑用之賦形劑.....1克(詳細賦形劑：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂)。
實例273： 醫藥組合物片劑係根據下列配方製備：實例92之產物.........0.2克供最後完成片劑用之賦形劑.....1克(詳細賦形劑：乳糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂)。
供本發明產物之生物學特徵鑒定之生物學試驗： 在ATP被Hsp82之ATPase活性之水解作用期間釋出之無機磷酸鹽，係藉由孔雀綠方法定量。於此試劑存在下，有無機磷酸鹽－鉬酸鹽－孔雀綠複合物形成，其會在620毫微米之波長下吸收。
將欲被評估之產物於30微升反應體積中，於1 μM Hsp82與250 μM受質(ATP)存在下，在由50 mM Hepes－NaOH(pH 7.5),1 mM DTT,5 mM MgCl2 及50 mM KCl所組成之緩衝劑中，在37℃下培養60分鐘。比較上而言，將一範圍之無機磷酸鹽，從1至40 μM，構成此相同緩衝劑。然後，藉由添加60微升Biomol綠色試劑(Tebu)，偵測ATPase活性。在室溫下培養20分鐘後，使用微板讀取器，於620毫微米下度量不同井之吸光率。然後，自校準曲線計算無機磷酸鹽於各試樣中之濃度。Hsp82之ATPase活性係以60分鐘內產生之無機磷酸鹽之濃度表示。所測試各種產物之作用係以ATPase活性之百分比抑制表示。
在上述試驗中，化合物A000187458具有50%抑制濃度(IC5 0 )等於2.5 μM。
由於Hsp82之ATPase活性之ADP形成，係被利用以發展另一種評估此酵素之酵素活性之方法，其方式是應用酵素偶合系統，採用丙酮酸激酶(PK)與乳酸脫氫酶(LDH)。在此動力學類型之分光光度測定方法中，PK會催化ATP與丙酮酸酯形成，自磷醯基烯醇－丙酮酸酯(PEP)及藉由HSP82產生之ADP開始。然後，使所形成之丙酮酸酯，一種LDH受質，於NADH存在下轉化成乳酸酯。於此情況中，降低NADH之濃度，藉由降低340毫微米波長下之吸光率度量而得，係與藉由HSP82所產生之ADP濃度成正比。
將所測試之產物在100微升緩衝劑之反應體積中培養，其係由100 mM Hepes－NaOH(pH 7.5),5 mM MgCl2 ,1 mM DTT,150 mM KCl,0.3 mM NADH,2.5 mM PEP及250 μM ATP所組成。在添加3.77單位LDH與3.77單位PK之前，將此混合物在37℃下預培養30分鐘。藉由添加欲被評估之產物，以可變濃度，及1 μ M濃度下之Hsp82，使反應開始。然後，在微板讀取器中，於37℃下，在340毫微米波長下，連續度量Hsp82之酵素活性。藉由在所記錄曲線之原點，度量切線之斜率，發現最初反應速率。酵素活性係以每分鐘形成之ADP之μM表示。所測試各種產物之作用係係以ATPase活性之抑制百分比表示，使用下列代碼：A：IC5 0 <1 μM B：1 μ M<IC5 0 <10 μM C：10 μ M<IC5 0 <100 μM

Claims (36)

  1. 一種式(I)產物： 其中：A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，全部表示CRa，或其中之一或二表示N或NRb，而另外三個或另外兩個，其可為相同或不同，表示CRa；其中Rb表示烷基、烷氧基或OH，R1 與R1 '係致使：R1 與R1 '之任一個，其可為相同或不同，係致使R1 與R1 '之一表示氫或鹵原子，或一種基團，選自C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -烷氧基、烷基-OH、CF3 、氰基、羧基及羧醯胺基；而R1 與R1 '之另一個係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；巰基；硝基；胺基；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-OH、NH-CO-O烷基、NH-CO-NH2 ；羧基；CN；CO-NH2 ；X-(CH2 )m -烷基；X-(CH2 )m -環烷基；X-(CH2 )m -雜環烷基；X-(CH2 )m -芳基或X-(CH2 )m -雜芳基，其中X=單鍵、CH2 、CH=CH、CH2 -O、CH2 -NH、CH2 -C(O)、CH2 -C(O)-O、CH2 -C(O)-NH、CH2 -NH-(CO)、CH2 -NH-S(O)、CH2 -NH-S(O)2 、O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-NH-C(O)、-NH-C(O)-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；NH-CS、NH-S(O)或NH-S(O)2 、-NH-CO-CH2 -O-；-NH-CO-CH2 -S-CH2 -CO-NH-； -NH-CO-(CH2 )2 -SO2 -；-NH-CO-CH2 -N(CH3 )-CO-；其中m=0,1或2，所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成=O；=S；=N-OH；=N-NH2 ；=N-NH-CO-NH2 、=CH-OH；=Y1 -(CH2 )m -芳基或=Y1 -(CH2 )m -雜芳基，其中Y1 表示CH、CH-CO-、CH-CO-NH、N、N-O或N-NH-，其中m=0,1或2，而其中芳基，視情況經取代，含有6至10個環員，且雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成部份飽和環，由4至6個環員所組成，且視情況含有1至3個選自O、S、N或NR4 之雜原子，其中R4 表示H或烷基，本身視情況經取代，R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、CF3 、硝基、氰基、烷基、羥基、巰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、烷硫基(甲硫基)、自由態羧基或被烷基酯化之羧基、羧醯胺、CO-NH(烷基)及CON(烷基)2 ，所有烷基、烷氧基及烷硫基係視情況經取代，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；Ra係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；OCF3 ；SO2 -NH2 ；SO2 -NH(烷 基)、SO2 -N(烷基)2 ；巰基；硝基；胺基；NH(烷基)；N(烷基)2 ；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-NH2 ；自由態羧基或被烷基酯化之羧基，本身視情況經取代；CN；CO-NH2 ；Y-(CH2 )n -烷基；Y-(CH2 )n -環烷基、Y-(CH2 )n -雜環烷基、Y-(CH2 )n -芳基或Y-(CH2 )n -雜芳基，其中Y表示單鍵，或者=O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-C(O)N(CH3 )-；CO；NH-C(O)、NH-S(O)或NH-S(O)2 ，其中n=0,1,2或3，而在該基團中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，式(I)產物取代基之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)產物，其中A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，全部表示CRa，或其中之一或二表示N或NRb，而另外三個或另外兩個，其可為相同或不同，表示CRa，其中Rb表示CH3 或OH；Ra係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；OCF3 ；SO2 -NH2 ；SO2 -NHCH3 、SO2 -N(CH3 )2 ；巰基；硝基；胺基；NH(CH3 )； N(CH3 )2 ；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-NH2 ；自由態羧基或被烷基酯化之羧基，本身視情況經取代；CO2 -CH3 ；CO2 -(CH2 )3 -N(CH3 )2 ；CN；CO-NH2 ；Y-(CH2 )n -烷基；Y-(CH2 )n -環烷基、Y-(CH2 )n -雜環烷基、Y-(CH2 )n -芳基或Y-(CH2 )n -雜芳基，其中Y表示單鍵，或者=O、-C(O)-NH-、-C(O)N(CH3 )-；CO，其中n=0,1,2，或3，而在該基團中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，式(I)產物取代基之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  3. 一種式(I)產物： 其中：A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，全部表示CRa，或 其中之一或二表示N，而另外三個或另外兩個，其可為相同或不同，表示CRa；R1 與R1 '係致使：R1 與R1 '之任一個，其可為相同或不同，係致使R1 與R1 '之一表示氫或鹵原子，或一種基團，選自C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -烷氧基、烷基-OH、CF3 、氰基、羧基及羧醯胺基；而R1 與R1 '之另一個係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；巰基；硝基；胺基；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-OH、NH-CO-O烷基、NH-CO-NH2 ；羧基；CN；CO-NH2 ；X-(CH2 )m -烷基；X-(CH2 )m -環烷基；X-(CH2 )m -雜環烷基；X-(CH2 )m -芳基或X-(CH2 )m -雜芳基，其中X=單鍵、CH2 、CH=CH、CH2 -O、CH2 -NH、CH2 -C(O)、CH2 -C(O)-O、CH2 -C(O)-NH、CH2 -NH-(CO)、CH2 -NH-S(O)、CH2 -NH-S(O)2 、O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-NH-C(O)、-NH-C(O)-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；NH-CS、NH-S(O)或NH-S(O)2 ，其中m=0,1或2，所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成=O；=S；=N-OH；=N-NH2 ；=N-NH-CO-NH2 、=CH-OH；=Y1 -(CH2 )m -芳基或=Y1 -(CH2 )m -雜芳基，其中Y1 表示CH、CH-CO-、CH-CO-NH、N、N-O或N-NH-，其中m=0,1或2，而其中芳基，視情況 經取代，含有6至10個環員，且雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成部份飽和環，由4至6個環員所組成，且視情況含有1至3個選自O、S、N或NR4 之雜原子，其中R4 表示H或烷基，本身視情況經取代，R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、CF3 、硝基、氰基、烷基、羥基、巰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、烷硫基(甲硫基)、自由態或經酯化之羧基、羧醯胺、CONH(烷基)及CON(烷基)2 ，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；Ra係選自包括H；鹵素；CF3 ；羥基；巰基；硝基；胺基；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-NH2 ；羧基；CN；CO-NH2 ；Y-(CH2 )n -烷基；Y-(CH2 )n -環烷基、Y-(CH2 )n -雜環烷基、Y-(CH2 )n -芳基或Y-(CH2 )n -雜芳基，其中Y=O、S、NH、O-C(O)、C(O)-NH、NH-C(O)、NH-S(O)或NH-S(O)2 ，其中n=0,1,2或3，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代之基團，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，式(I)產物取代基之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代， 該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  4. 如請求項1之式(I)產物，其中A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，全部表示CRa，或其中之一或二表示N，而另外三個或另外兩個，其可為相同或不同，表示CRa；Ra係選自包括H；鹵素；羥基；巰基；胺基；Y-(CH2 )n -烷基；Y-(CH2 )n -環烷基、Y-(CH2 )n -雜環烷基、Y-(CH2 )n -芳基或Y-(CH2 )n -雜芳基，其中Y=O，其中n=0,1,2或3，其中所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代之基團，且雜環烷基與雜芳基含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項所定義之式(I)產物，其中A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，全部表示CRa，或其中之一或二表示N，而另外三個或另外兩個，其可為相同或不同，表示CRa；Ra係選自包括H；鹵素；羥基；Y-(CH2 )n -烷基；Y-(CH2 )n -環烷基、Y-(CH2 )n -雜環烷基、Y-(CH2 )n -芳基或Y-(CH2 )n -雜芳基，具有Y=O，且具有n=2或3，所有烷基、環烷基、雜環烷 基、芳基及雜芳基係視情況經取代，且雜環烷基與雜芳基含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  6. 如請求項1至4中任一項所定義之式(I)產物，其中A1 、A2 、A3 及A4 係致使無論是全部4個均表示CRa，或其中之一或二表示N，而另外三個或另外兩個，其可為相同或不同，表示CRa，其中Ra表示H；鹵素；羥基或烷氧基；該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  7. 如請求項1至4中任一項所定義之式(I)產物，其中R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、甲基、乙基、胺基、甲氧基、CH2 -NH2 、CH2 -NH烷基、CH2 -N(烷基)2 、CH2 -OH及CH2 -O烷基，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  8. 如請求項1至4中任一項所定義之式(I)產物，其中R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、甲基、乙基、胺基、甲氧基， p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  9. 如請求項1至4中任一項所定義之式(I)產物，其中R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、甲基，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  10. 如請求項1至4中任一項所定義之式(I)產物，其中：R1 與R1 '係致使：R1 與R1 '之任一個，其可為相同或不同，係致使R1 與R1 '之一表示氫原子，而R1 與R1 '之另一個係選自包括H；鹵素；羥基；胺基；NH-CO-H；NH-CO-OH、NH-CO-O烷基、NH-CO-NH2 ；羧基；CO-NH2 ；X-(CH2 )m -烷基；X-(CH2 )m -環烷基；X-(CH2 )m -雜環烷基；X-(CH2 )m -芳基及X-(CH2 )m -雜芳基，其中X=單鍵、CH2 、CH=CH、CH2 -C(O)、NH、O-C(O)、C(O)-NH、-NH-C(O)、-NH-C(O)-C(O)-、-NH-C(O)-NH-；NH-CS、NH-S(O)或NH-S(O)2 ，其中m=0，所有烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代， 或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成=O；=S；=N-OH；=N-NH2 ；=N-NH-CO-NH2 、=CH-OH；=Y1 -(CH2 )m -芳基或=Y1 -(CH2 )m -雜芳基，其中Y1 表示CH、CH-CO-、CH-CO-NH、N、N-O或N-NH-，其中m=0,1或2，而其中芳基，視情況經取代，含有6至10個環員，且雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成部份飽和雜環，由5至6個環員所組成，且含有1至3個選自O、S、N或NR4 之雜原子，其中R4 表示H或烷基，本身視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  11. 如請求項1之式(I)產物，其中：A1 、A2 、A3 及A4 ，其可為相同或不同，全部表示CRa，或其中之一或二表示N或NRb，而另外三個或另外兩個，其可為相同或不同，表示CRa，其中Rb表示CH3 或OH；Ra係選自包括H；CH3 ；CH2 -NH2 ；鹵素；CF3 ；羥基；OCF3 ；SO2 -NH2 ；SO2 -N(CH3 )2 ；巰基；硝基；胺基；NH(CH3 )；N(CH3 )2 ；NH-OH；NH-CO-H；NH-CO-NH2 ；自由態羧基或被烷基酯化之羧基，本身視情況經取代；CO2 -CH3 ；CO2 -(CH2 )3 -N(CH3 )2 ；CN；CO-NH2 ；CO-N(CH3 )2 ；CO-CH3 、CO-(CH2 )3 -O-CH3 )；嗎 福啉基；六氫吡基-CH3 ；二氫咪唑基-CH3 ；二氮七圜-CH3 ；-CO-六氫吡基-CH3 ；-CO-四氫吡咯基；Y-(CH2 )n -烷基；Y-(CH2 )n -環烷基、Y-(CH2 )n -雜環烷基、Y-(CH2 )n -芳基或Y-(CH2 )n -雜芳基，其中Y表示單鍵，或者=O、-C(O)-NH-、-C(O)N(CH3 )-；CO，其中n=0,1,2或3，而在該基團中，烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，環烷基含有3至10個環員，芳基含有6至10個環員，且雜環烷基與雜芳基，視情況經取代，含有4至10個環員，包含1至4個選自O、S、N或NR3 之雜原子，其中R3 表示H或烷基，本身視情況經取代，R1 與R1 '係致使：R1 與R1 '之任一個表示氫原子，而R1 與R1 '之另一個係選自包括X-(CH2 )m -雜環烷基、X-(CH2 )m -芳基及X-(CH2 )m -雜芳基，其中X表示-O-C(O)、-NH-C(O)、NH-CS、-NH-CO-CH2 -O-；-NH-CO-CH2 -S-CH2 -CO-NH-；-NH-CO-(CH2 )2 -SO2 -；-NH-CO-CH2 -N(CH3 )-CO-；且m=0，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成=N-OH或=N-NH2 基團，R2 與R2 '，其可為相同或不同，係獨立選自包括H、鹵素、甲基、乙基、胺基、甲氧基、CH2 -NH2 、CH2 -NH烷基、CH2 -N(烷基)2 、CH2 -OH及CH2 -O烷基，p與p'，其可為相同或不同，個別表示整數1至4與1至3；式(I)產物取代基之所有烷基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代， 該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  12. 如請求項1至4及11中任一項所定義之式(I)產物，其中：R1 與R1 '係致使：R1 與R1 '之任一個表示氫原子，而R1 與R1 '之另一個係選自包括X-(CH2 )m -雜環烷基、X-(CH2 )m -芳基及X-(CH2 )m -雜芳基，且特別是X-(CH2 )m -雜芳基，其中X表示-O-C(O)、-NH-C(O)或NH-CS，且m=0，或R1 與R1 '和彼等所結合之碳原子一起形成基團=N-OH或=N-NH2 ，雜環烷基、芳基及雜芳基係視情況經取代，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  13. 如請求項1至4及11中任一項之式(I)產物，其具有下列名稱：- 4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9-酮肟(Z,E)- N-[4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-亞茀-9-基]-肼，E與Z異構物之60/40混合物- 喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之右旋對掌異構物- 4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9-酮肟(E) - 1H-吡唑-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之三氟醋酸鹽- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-琥珀醯胺之三氟醋酸鹽- 1H-苯并***-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之三氟醋酸鹽- 1H-吲唑-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吲哚-6-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 1H-吲哚-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 喹啉-5-碳硫代酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之三氟醋酸鹽- 2-乙醯胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 喹啉-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺 - 喹啉-5-羧酸之[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-氯-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 2-胺基-嘧啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-羥甲基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺- 1,8-啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之鹽酸鹽- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 3-羥基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 3-胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺 - 4-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基胺甲醯基]-吡啶-2-羧酸之甲酯- 1H-吲唑-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-2-甲胺基-異菸鹼醯胺- N-[4-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 6-溴基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 異菸鹼酸之4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基酯- 2-第三-丁氧羰基胺基-異菸鹼酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 3-氯基-6-甲氧基-喹啉-4-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 3-羥基-喹啉-4-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-胺基-5-氯-嘧啶-4-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 3-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之右旋對掌異構物 - 9H-嘌呤-6-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 5-胺基-3H-1,2,3-***-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 6-甲氧基-喹啉-4-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 3,5-二羥基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-苯甲醯胺- 嘧啶-4-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 4-羥基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-苯甲醯胺- 2,4-二羥基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-苯甲醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-氰基-6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-胺基-5-氯-嘧啶-4-羧酸之4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-胺基-5-氯-嘧啶-4-羧酸之[4-(5-氟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺 - 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-氟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2,3-二甲基-喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-胺基-5-氯-嘧啶-4-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之右旋對掌異構物- 2-胺基-5-氯-嘧啶-4-羧酸之N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之左旋對掌異構物- 3-甲基-喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(9H-嘌呤-8-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-Bb]-吡啶-4-羧酸之[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-甲氧羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-羧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺 - 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-羧醯胺基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-胺磺醯基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-(3-乙醯基-2,2-二甲基-環丁-1-基)醋酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之D非對映異構物- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-氯基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-氟基-6-嗎福啉基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-氯基-5-氟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[2-胺基-5-(1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-羥基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺 - 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-甲胺基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(5-二甲胺基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-5-(2-二甲胺基-乙基)胺基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(4,5,6,7-四氟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之4-[5-(3-甲氧基丙基)胺基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之4-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基)羰基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-二甲基胺磺醯基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-[5-(四氫吡咯-1-基)羰基)-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-{9(R,S)-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)-胺基]-9H-茀-4-基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸之右旋對掌異構物- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{{4-{5-[2-(四氫吡咯-1-基)乙胺基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-茀-9(R,S)-基}}醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-二甲胺基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺 - 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{4-[6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-茀-9(R,S)-基}-醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[[6-(甲基-4(5)-二氫咪唑-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{{4-{5-[(3-二甲胺基-丙基)胺基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-茀-9(R,S)-基}}-醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{4-[5-氟基-6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-茀-9(R,S)-基}-醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{{4-{5-[(3-二甲胺基-丙基)羰基氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-茀-9(R,S)-基}}-醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-胺基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9-(R,S)基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{{4-{5-[(3-羥基-丙基)胺基羰基]-1H-苯并咪唑-2-基}-9H-茀-9(R,S)-基}}-醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{4-[5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-茀-9(R,S)-基}-醯胺之右旋對掌異構物- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-胺基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{4-[5-氟基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-茀-9(R,S)-基}-醯胺之右旋對掌異構物 - 2-{9(R,S)-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)-胺基]-9H-茀-4-基}-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸之甲酯- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-氟基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(6-氟基-5-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{4-[5-氟基-6-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-茀-9(R,S)-基}-醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之{4-[6-(3-二甲胺基-丙氧基)-5-氟基-1H-苯并咪唑-2-基]-9H-茀-9(R,S)-基}-醯胺該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  14. 如請求項1至4及11中任一項之式(I)產物，其具有下列名稱：- 4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-茀-9-酮肟(Z,E)- N-[4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-亞茀-9-基]-肼，E與Z異構物之60/40混合物- 喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之右旋對掌異構物- 4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-茀-9-酮肟(E)- 1H-吡唑-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀 -9(R,S)-基]醯胺之三氟醋酸鹽- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-琥珀醯胺之三氟醋酸鹽- 1H-苯并***-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之三氟醋酸鹽- 1H-吲唑-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吲哚-6-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 1H-吲哚-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 喹啉-5-碳硫代酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之三氟醋酸鹽- 2-乙醯胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 喹啉-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 喹啉-5-羧酸之[4-(6-氟基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀 -9(R,S)-基]醯胺- 2-氯-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 2-胺基-嘧啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-羥甲基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-3-甲基-異菸鹼醯胺- 1,8-啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀(R,S)-9-基]醯胺之鹽酸鹽- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀(R,S)-9-基]醯胺- 1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀(R,S)-9-基]醯胺- 2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 3-羥基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 3-胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 4-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基胺甲醯 基]-吡啶-2-羧酸之甲酯- 1H-吲唑-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀(R,S)-9-基]醯胺- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-2-甲胺基-異菸鹼醯胺- N-[4-(6-羥基-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 6-溴基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 異菸鹼酸之4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9-基酯該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  15. 如請求項1至4及11中任一項之式(I)產物，其具有下列名稱：- 喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之右旋對掌異構物- 4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-茀-9-酮肟(E)- 1H-苯并***-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之三氟醋酸鹽- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺 - 喹啉-5-碳硫代酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺之三氟醋酸鹽- 2-乙醯胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 喹啉-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 2-胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 2-胺基-嘧啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀(R,S)-9-基]醯胺- 2-溴-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 3-羥基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 3-胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 4-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基胺甲醯基]-吡啶-2-羧酸之甲酯 - 1H-吲唑-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀(R,S)-9-基]醯胺- 6-溴基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 異菸鹼酸之4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9-基酯該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  16. 如請求項1至4及11中任一項之式(I)產物，其具有下列名稱：- 喹啉-5-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 2-胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 2-乙基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 2-胺基-嘧啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀(R,S)-9-基]醯胺 - 3-胺基-N-[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]-異菸鹼醯胺- 6-溴基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸之[4-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9H-茀-9(R,S)-基]醯胺該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類加成之鹽。
  17. 一種包含如請求項1至12中任一項所定義之式(I)產物之醫藥產物，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類之藥學上可接受加成鹽。
  18. 一種包含如請求項13至16中任一項所定義之式(I)產物之醫藥產物，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類之藥學上可接受加成鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項17與18中任一項所定義之醫藥產物作為活性成份。
  20. 如請求項19中所定義之醫藥組合物，其另外含有其他醫藥產物之活性主要成份，供癌症化學療法用。
  21. 如請求項19及20中任一項之醫藥組合物，其特徵在於其係作為醫藥產物使用，特別是供癌症之化學療法用。
  22. 一種如請求項1至16中任一項之式(I)產物或該式(I)產物之 藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備抑制HSP90蛋白質之活性之醫藥產物。
  23. 如請求項22之用途，其中HSP90蛋白質係在細胞培養物中。
  24. 如請求項22之用途，其中HSP90蛋白質係在哺乳動物中。
  25. 一種如請求項1至16中任一項之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備治療其特徵為HSP90蛋白質活性失調之疾病之醫藥產物。
  26. 如請求項25之用途，其中欲被治療之疾病係在哺乳動物中。
  27. 一種如請求項1至16中任一項之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備治療下列組群中之疾病之醫藥產物：血管之增生病症、纖維變性病症、腎小球環間膜細胞之增生病症、代謝病症、過敏反應、氣喘、血栓形成、神經系統之疾病、視網膜病、牛皮癬、風濕性關節炎、糖尿病、肌肉退化、腫瘤學疾病、癌症。
  28. 一種如請求項1至16中任一項之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備治療癌症之醫藥產物。
  29. 如請求項27之用途，其中欲被治療之疾病為固態或液態腫瘤之癌症。
  30. 如請求項27之用途，其中欲被治療之疾病為對細胞毒劑具抗藥性之癌症。
  31. 一種如請求項1至16中任一項之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備治療癌症，包括肺 臟、***及卵巢癌，神經膠質母細胞瘤、慢性髓樣白血病、急性淋巴胚細胞白血病，***、胰臟及結腸之癌症，轉移性黑色素瘤、甲狀腺腫瘤及腎癌之醫藥產物。
  32. 一種如請求項1至16中任一項之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備供癌症之化學療法用之醫藥產物。
  33. 一種如請求項1至16中任一項之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備供癌症之化學療法用，單獨或合併使用之醫藥產物。
  34. 一種如請求項1至16中任一項之式(I)產物或該式(I)產物之藥學上可接受鹽之用途，其係用於製備意欲單獨或與化學療法或放射療法合併使用，或者與其他治療劑合併使用之醫藥產物。
  35. 如請求項34之用途，其中治療劑可為常用抗腫瘤劑。
  36. 如請求項1至4及11中任一項之式(I)產物，其係作為HSP90蛋白質抑制劑，該式(I)產物係呈所有可能互變異構與異構形式：外消旋、對掌異構物及非對映異構物，以及該式(I)產物以無機與有機酸類或以無機與有機鹼類之藥學上可接受加成鹽。
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