CN110981795B - 一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法 - Google Patents

一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种利用2‑氰基异烟酸甲酯制备2‑氨酰基异烟酸的方法，加入二氧六环在氢氧化钠水溶液中反应，显著提高了2‑氨酰基异烟酸的得率；整个制备方法简单易操作，非常适合工业化规模生产。

Description

一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法
技术领域
本发明属于制药领域，特别是一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法。
背景技术
AMG333是是一种有效、高选择性的TRPM8受体拮抗剂，IC50为13nM，可以采用多种不同的方法制得，其化学结构式为：
Figure GDA0002767771740000011
2-氨酰基异烟酸就是制备AMG333的其中一种方法的重要原料，其化学结构式为：
Figure GDA0002767771740000012
利用2-氨酰基异烟酸制备AMG333的化学反应方程式为：
Figure GDA0002767771740000013
现有技术已经有许多利用2-氰基异烟酸甲酯在不同的条件下水解得到不同的目的产物的技术方法，但是对于具体如何利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸，目前尚未发现相应的深入研究报道。
现有的利用2-氰基异烟酸甲酯水解得到不同产物的技术有很多，大多在不同的温度，碱和其他组分的混合溶剂条件下，会水解得到不同的产物。现有专利CN107573330A提供了一种托匹司他的制备方法，利用2-氰基异烟酸甲酯为原料经肼解得到中间体，再与4-氰基吡啶在乙醇钠作用下反应得到托匹司他。专利CN104910068B公开了一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法，采用2-氰基异烟酸甲酯为起始原料，经过碱水解获得2-氰基异烟酸，在缩合剂的作用下，与叔丁氧基羰基肼缩合，缩合物用对甲苯磺酸-水合物水解获得目标化合物。
由于2-氰基异烟酸甲酯上既含有氰基、又含有酯基，经过取代和水解后容易产生氨基和羧基，因而目标产物的得率会因反应条件的不同存在巨大的差异，这也为如何制备得到2-氨酰基异烟酸造成了难度。现有技术中并未发现利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的技术，2-氨酰基异烟酸作为一种制备AMG333方法所需的重要原料，对于AMG333的化学合成具有非常重要的现实意义。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明提供了一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，通过选用特殊的溶剂和其他特定条件，使得利用2-氰基异烟酸甲酯能够制备得到2-氨酰基异烟酸，且得率非常高。具体通过以下技术实现。
一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，包括以下步骤：
S1、将2-氰基异烟酸甲酯、二氧六环混合均匀；
S2、然后加入4M氢氧化钠水溶液，20-50℃下反应3-8h，TLC跟踪反应直至原料反应完全；
S3、用4M盐酸调节pH值为6-7，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层并用硫酸镁干燥，浓缩去除溶剂得到2-氨酰基异烟酸。
上述制备方法中，2-氰基异烟酸甲酯在二氧六环(Dioxane)、氢氧化钠和水的条件下，发生的化学反应方程式如下：
Figure GDA0002767771740000031
采用上述方法，不仅能够有效水解酯基形成羧基，还能够使氰基反应形成酰胺基，最终制备的2-氨酰基异烟酸得率达到80％以上，最高得率接近90％。而若采用其他溶剂组合，例如二氧六环和碳酸钠水溶液则2-氨酰基异烟酸得率不到20％，剩余大部分为未反应的原料，少部分为非目的产物的杂质；采用四氢呋喃和碳酸钾/碳酸钠水溶液，或异丙醇和碳酸钠/碳酸氢钠水溶液都只能获得其他杂质，无法得到目的产物2-氨酰基异烟酸。
优选地，所述二氧六环与2-氰基异烟酸的体积质量比为5-10mL/g。
更优选地，所述二氧六环与2-氰基异烟酸的体积质量比为8mL/g。
优选地，所述4M氢氧化钠水溶液与2-氰基异烟酸的体积质量比为6-8mL/g。
更优选地，所述4M氢氧化钠水溶液与2-氰基异烟酸的体积质量比为6.5mL/g。
优选地，步骤S2中，反应温度为35℃，反应时间为5h。
优选地，步骤S3中，用4M盐酸调节的pH值为6.2。
与现有技术相比，本发明的有益之处在于：采用本申请的制备方法，能够充分利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸，且能获得非常高的得率；反应条件温和，操作简单，非常适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，包括以下步骤：
S1、在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、二氧六环8mL，搅拌均匀；
S2、然后加入4M氢氧化钠水溶液6.5mL，35℃下反应5h，TLC跟踪反应直至原料反应完全；
S3、用4M盐酸调节pH值为6.2，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层在40℃并用硫酸镁干燥，浓缩干去除溶剂得到2-氨酰基异烟酸。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.92g，收率为89.5％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
实施例2
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S1为：在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、二氧六环10mL，搅拌均匀。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.87g，收率为84.7％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
实施例3
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S1为：在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、二氧六环5mL，搅拌均匀。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.89g，收率为86.8％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
实施例4
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S2为：然后加入4M氢氧化钠水溶液8mL，35℃下反应5h，TLC跟踪反应直至原料反应完全。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.88g，收率为86.4％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
实施例5
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S2为：然后加入4M氢氧化钠水溶液6mL，35℃下反应5h，TLC跟踪反应直至原料反应完全。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.84g，收率为82.1％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
实施例6
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S2为：然后加入4M氢氧化钠水溶液6.5mL，50℃下反应3h，TLC跟踪反应直至原料反应完全。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.86g，收率为83.9％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
实施例7
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S2为：然后加入4M氢氧化钠水溶液6.5mL，20℃下反应8h，TLC跟踪反应直至原料反应完全。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.82g，收率为80.6％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
实施例8
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S3中，用4M盐酸调节pH值为7。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.83g，收率为81.2％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
实施例9
本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S3中，用4M盐酸调节pH值为6。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.84g，收率为82.2％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例1
本对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于，步骤S1为：在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、二氧六环12mL，搅拌均匀。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.50g，收率为48.5％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例2
本对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于，步骤S1为：在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、二氧六环3mL，搅拌均匀。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.44g，收率为42.6％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例3
本对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S2为：然后加入4M氢氧化钠水溶液10mL，35℃下反应5h，TLC跟踪反应直至原料反应完全。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.42g，收率为40.9％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例4
本对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S2为：然后加入4M氢氧化钠水溶液4mL，35℃下反应5h，TLC跟踪反应直至原料反应完全。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.53g，收率为41.4％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例5
本对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S2为：然后加入4M氢氧化钠水溶液6.5mL，55℃下反应2h，TLC跟踪反应直至原料反应完全。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.51g，收率为52.1％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例6
本对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S2为：然后加入4M氢氧化钠水溶液6.5mL，15℃下反应9h，TLC跟踪反应直至原料反应完全。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.50g，收率为49.2％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例7
本对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S3中，用4M盐酸调节pH值为7.5。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.53g，收率为51.8％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例8
本对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤S3中，用4M盐酸调节pH值为5.5。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.52g，收率为50.6％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例9
本对比例的制备方法，包括以下步骤：
S1、在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、二氧六环8mL，搅拌均匀；
S2、然后加入4M碳酸钠水溶液6.5mL，35℃下反应5h；
S3、用4M盐酸调节pH值为6.2，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层在40℃并用硫酸镁干燥，浓缩干去除溶剂得到2-氨酰基异烟酸。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.14g，收率为13.5％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例10
本对比例的制备方法，包括以下步骤：
S1、在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、四氢呋喃8mL，搅拌均匀；
S2、然后加入4M碳酸钾水溶液6.5mL，35℃下反应5h，TLC跟踪反应直至原料反应完全；
S3、用4M盐酸调节pH值为6.2，选用DCM萃取剂萃取两次。
经过计算，最终制备得到的白色固体0.05g，收率为4.7％。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
对比例11
本对比例的制备方法，包括以下步骤：
S1、在反应瓶中加入的2-氰基异烟酸甲酯1g(6.17mmol)、异丙醇8mL，搅拌均匀；
S2、然后加入4M碳酸氢钠水溶液6.5mL，35℃下反应5h；
S3、用4M盐酸调节pH值为6.2，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层在40℃并用硫酸镁干燥，浓缩干去除溶剂得到2-氨酰基异烟酸。
经过计算，最终得到的液相收率为0.3％，大多为其他杂质。产物验证：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.52(br s,1H),7.81(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.03(br s,1H),8.34(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),8.52ppm(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H)。
通过对上述实施例1-9、对比例1-11的制备方法，根据上述计算检测得到的得率等参数可知：采用本发明的制备方法，制备的2-氨酰基异烟酸得率更高，不低于80％。这说明2-氰基异烟酸甲酯与二氧六环、氢氧化钠之间的用量比例，对最终的目的产物得率有明显影响。此外，反应的温度、时间以及最终的pH值，都会影响最终目的产物的得率。若不选用本发明的二氧六环与氢氧化钠的组合，将二氧六环替换成其他的例如四氢呋喃、异丙醇等，又或者将氢氧化钠溶液换成碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠水溶液，均不能得到大量2-氨酰基异烟酸，甚至基本不会有2-氨酰基异烟酸产出。上述对比例9-11的步骤S3中，通过TLC跟踪发现，反应5h后反应并未完成，经分析可能是由于改变了制备方法或条件参数，导致反应本身无法继续进行，或是导致反应速率非常慢，这些都表明了采用对比例9-11的技术方案的技术效果不如本申请的技术方案。

Claims (5)

1.一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将2-氰基异烟酸甲酯、二氧六环混合均匀，所述二氧六环与2-氰基异烟酸的体积质量比为5-10mL/g；
S2、然后加入4M氢氧化钠水溶液，20-50℃下反应3-8h，TLC跟踪反应直至原料反应完全，所述4M氢氧化钠水溶液与2-氰基异烟酸甲酯的体积质量比为6-8mL/g；
S3、用4M盐酸调节pH值为6-7，选用DCM萃取剂萃取两次，合并DCM层并用硫酸镁干燥，浓缩去除溶剂得到2-氨酰基异烟酸。
2.根据权利要求1所述的利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，其特征在于，所述二氧六环与2-氰基异烟酸甲酯的体积质量比为8mL/g。
3.根据权利要求1所述的利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，其特征在于，所述4M氢氧化钠水溶液与2-氰基异烟酸甲酯的体积质量比为6.5mL/g。
4.根据权利要求1所述的利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，其特征在于，步骤S2中，反应温度为35℃，反应时间为5h。
5.根据权利要求1所述的利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法，其特征在于，步骤S3中，用4M盐酸调节的pH值为6.2。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA2123731C (en) * 1993-06-01 2006-07-11 Jean-Paul Roduit Process for the preparation of carboxamides of nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds and their use
FR2885904B1 (fr) * 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
JP2014527511A (ja) * 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
CA2964103C (en) * 2014-10-31 2022-08-30 Indivior Uk Limited Dopamine d3 receptor antagonist compounds
CN104910068B (zh) * 2015-04-24 2017-07-14 南京医科大学 一种2‑氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法
CN105130958B (zh) * 2015-08-31 2017-10-31 济南康和医药科技有限公司 5‑(2‑氰基4‑吡啶基)‑3‑(4‑吡啶基)‑1,2,4‑***的制备工艺
CN107573330B (zh) * 2017-09-30 2020-11-10 河北中医学院 一种托匹司他的制备方法

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