KR101288696B1 - 플루오렌 유도체, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및이들의 용도 - Google Patents

플루오렌 유도체, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 호변이성질체 및 이성질체인 임의의 형태의 신규한 화학식 I의 생성물, 또는 약물 형태로 사용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112007091124200-pct00033
식 중,
A1, A2, A3 및 A4는 CRa 또는 N이고;
R1 및 R'1 중 하나는 H, Hal, C1C3-알킬, C1C3-알콕시, 알킬-OH, CF3, 시아노, 카르복시 및 카르복스아미도로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
R1 및 R'1 중 다른 하나는 H; Hal; CF3; OH; SH; 니트로; 아미노; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-O알킬, NH-CO-NH2; 카르복시; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-알킬; X-(CH2)m-시클로알킬; X-(CH2)m-헤테로시클로알킬; X-(CH2)m-아릴 또는 X-(CH2)m-헤테로아릴 (여기서, X는 단일 결합, CH2, CH=CH, CH2-O, CH2-NH, CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-; NH-CS, NH-S(O) 또는 NH-S(O)2이고, m은 0, 1 또는 2임)을 나타내거나,
R1 및 R'1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1-(CH2)m-아릴 또는 =Y1-(CH2)m-헤테로아릴 라디칼 (여기서, Y1은 CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O 또는 N-NH-를 나타내고, m은 0, 1 또는 2임)을 형성하고,
R2 및 R'2는 H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 유리 또는 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬) 및 CO-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p 및 p'는 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
Ra는 H; 할로겐; CF3; 히드록시; 머캅토; 니트로; 아미노; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; 카르복시; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-시클로알킬, Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)n-아릴 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 (여기서, Y는 O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) 또는 NH-S(O)2이고, n은 0, 1, 2, 또는 3임)을 나타내고,
모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테 로아릴 라디칼은 임의로 치환된다.
플루오렌의 유도체, 4-(벤즈이미다졸-2-일)플루오렌의 유도체, 4-(아자벤즈이미다졸-2-일)플루오렌의 유도체, Hsp90 샤페론

Description

플루오렌 유도체, 상기 유도체를 함유하는 조성물 및 이들의 용도 {FLUORENE DERIVATIVES, COMPOSITION CONTAINING SAID DERIVATIVES AND THE USE THEREOF}
본 발명은 플루오렌의 유도체인 신규 화합물, 보다 특히 4-(벤즈이미다졸-2-일)플루오렌의 신규 유도체 또는 4-(아자벤즈이미다졸-2-일)플루오렌의 신규 유도체, 이들을 함유하는 조성물, 및 의약품으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
보다 특히, 제1 측면에 따르면, 본 발명은 특히, Hsp90 샤페론 (chaperone) 단백질-억제 활성, 보다 특히 Hsp90 샤페론 단백질의 ATPase-유형 촉매 활성의 억제를 통한 항암 활성을 나타내는 4-(벤즈이미다졸-2-일)플루오렌의 신규 유도체 또는 4-(아자벤즈이미다졸-2-일)플루오렌의 신규 유도체에 관한 것이다.
샤페론 단백질:
이들의 분자량에 따라 분류된 "열 충격 단백질 (Heat Shock Protein)" 족 (HSP) (Hsp27, Hsp70, Hsp90 등) 의 분자 샤페론은 정확한 단백질 폴딩을 가능하게 하는 세포 단백질의 합성 및 분해 간의 평형에서 핵심 요소이다. 이들은 세포 스트레스에 대한 반응에서 중추적 역할을 한다. HSP, 특히 Hsp90은 또한 세포 증식 또는 아폽토시스와 연관된 다양한 클라이언트 단백질과 이들의 결합을 통해, 세포의 다양한 매우 중요한 기능의 조절과 연관이 있다 (문헌 [Jolly C. and Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72]; [Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513]; [Smith D.F., Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001]).
다양한 인간 병리상태는 핵심 단백질의 부정확한 폴딩의 결과이며, 이는 특히 알츠하이머 질환 및 헌팅턴 질환, 또는 프리온과 관련된 질환에서와 같이 특정 단백질의 응집의 결과로서 신경퇴행성 질환을 야기한다 (문헌 [Tytell M. and Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 3788-3796]). 이들 병리상태에서, Hsp90을 억제하고, 스트레스 경로 (예를 들어, Hsp70)를 활성화시키려는 접근법은 이로울 수 있다.
암 치료에서 Hsp90 샤페론 및 Hsp90 억제제:
세포의 단백질 함량이 1 내지 2％를 나타내는 Hsp90 샤페론은 최근 항암 요법에서 특히 전도유망한 표적으로 증명되었다 (문헌 [Moloney A. 및 Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24; Choisis et al., Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888] 참조). 이러한 관심사는 특히 Hsp90과 문헌 [Hanahan D. and Weinberg R.A. (Cell (2002), 100, 57-70)]에 의해 정의된 바와 같은 종양 진행의 6가지 메카니즘과 관련된 단백질인, Hsp90의 주요 클라이언트 단백질의 세포질 상호작용에 관한 것으로, 다시 말하면:
- 성장 인자의 부재하에서의 증식력: EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 등
- 아폽토시스를 피하는 능력: 돌연변이된 형태의 p53, Akt, 서비빈 (survivin)
- 증식을 멈추라는 신호에 대한 불감수성: Cdk4, Plk, Wee1 등
- 신생혈관형성을 활성화하는 능력: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt 등
- 복제 제한 없는 증식력: hTert 등
- 새로운 조직의 침습 및 전이력: c-Met에 관한 것이다.
Hsp90의 다른 클라이언트 단백질 사이에서, 스테로이드 호르몬 수용체, 예컨대 에스트로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체는 또한 항암 요법의 범위 내에서 상당한 관심거리이다.
최근 Hsp90의 알파 형태는 또한 그 자체로 종양 침습과 관련된 메탈로프로테아제 MMP-2와 그의 상호작용을 통한 세포외 역할을 갖는 것으로 나타났다 (문헌 [Eustace B.K. et al., Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514]).
Hsp90은 고도로 하전된 영역에 의해 분리된 2개의 N- 및 C-말단 도메인으로 구성된다. 뉴클레오티드 및 보조-샤페론의 고정에 의해 동등하게 된 이들 두 도메인 사이의 역동적 상호작용은 샤페론의 입체형태 및 그의 활성화 상태를 결정한다. 클라이언트 단백질의 회합은 보조-샤페론 Hsp70/Hsp40, Hop60 등의 성질, 및 Hsp90의 N-말단에 결합된 ADP 또는 ATP 뉴클레오티드의 성질에 따라 주로 달라진다. 따라서, ATP의 ADP로의 가수분해 및 ADP/ATP 교환 인자는 모든 샤페론 "기구 (machinery)"를 조절하고, ATP에서 ADP로의 가수분해 -Hsp90의 ATPase 활성-를 방지하여 세포질에서 클라이언트 단백질을 방출시키기에 충분한 것으로 나타났고, 이들은 이후에 프로테아좀으로 분해될 것이다 (문헌 [Neckers L and Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288; Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610]).
암 이외의 병리상태에서 Hsp90 및 그의 억제제의 역할:
i) 헌팅턴병: 이 신경퇴행성 질환은 헌팅턴 단백질을 코딩하는 유전자의 엑손 1에서 CAG 트리플렛의 연장으로 인한 것이다. 겔다나마이신은 Hsp70 및 Hsp40 샤페론의 과발현으로 인해 이 단백질의 응집을 억제하는 것으로 증명되었다 (문헌 [Human Molecular Genetics 10: 1307, 2001]).
ii) 파킨슨병: 이 질환은 도파민성 뉴런의 진행성 손실로 인한 것이며, 알파-시누클레인 단백질의 응집을 특징으로 한다. 겔다나마이신은 도파민성 뉴런 상의 알파-시누클레인의 독성에 대항하는 드로소필라를 보호할 수 있는 것으로 나타났다.
iii) 국소 대뇌 허혈: 래트 동물 모델에서, Hsp90 억제제에 의해 열-충격 단백질을 코딩하는 유전자의 전사를 자극하는 효과로 인해, 겔다나마이신이 대뇌 허혈에 대하여 뇌를 보호하는 것으로 나타났다.
iv) 알츠하이머병 및 다발성 경화증: 이들 질환은 부분적으로 뇌에서 전염증성 사이토카인 및 NOS (산화질소 신타제)의 유도할 수 있는 형태의 발현으로 인한 것이며, 이러한 해로운 발현은 스트레스에 대한 반응에 의해 억제된다. 특히, Hsp90 억제제는 스트레스에 대한 반응을 저장할 수 있으며, 시험관 내에서 겔다나마이신 및 17-AAG가 뇌 신경교 세포에서 항-염증 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [J. Neuroscience Res. 67: 461, 2002]).
v) 근위축성 측삭 경화증: 이 신경퇴행성 질환은 운동 뉴런의 진행성 손실로 인한 것이다. 열-충격 단백질의 유도체인 아리모클로몰은 동물 모델에서 상기 질환의 진전을 지연시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Nature Medicine 10: 402, 2004]). Hsp90 억제제가 또한 열-충격 단백질의 유도제인 경우 (문헌 [Mol. Cell Biol. 19: 8033, 1999; Mol. Cell Biol. 18: 4949, 1998]), 이 유형의 억제제에 대한 이러한 병리상태에서 이로운 효과를 또한 얻은 수 있을 것이다.
또한, Hsp90 단백질의 억제제는 Hsp90 및 특이적 클라이언트 단백질 상에서 직접적인 작용을 통해 상기 언급된 암 이외의 다양한 질환, 예컨대 기생충, 바이러스 또는 진균류 감염 또는 신경퇴행성 질환에서 잠재적으로 유용할 것이다. 특정 실시예가 하기에 제시되어 있다:
vi) 말라리아: 플라스모듐 팔시파룸 (Plasmodium falciparum)의 Hsp90 단백질은 인간 Hsp90 단백질과 59％ 동일성 및 69％ 유사성을 나타내며, 겔다나마이신이 시험관 내에서 기생충의 성장을 억제하는 것으로 나타났다 (문헌 [Malaria Journal 2: 30, 2003; J. Biol. Chem. 278: 18336, 2003; J. Biol. Chem. 279: 46692, 2004]).
vii) 브루기아 필라리아시스 (Brugia filariasis) 및 반크로프츠 (Bancroft's) 필라리아시스: 이들 림프 사상충 기생충은 인간 단백질의 억제제에 의해 잠재적으로 억제될 수 있는 Hsp90 단백질을 가진다. 사실, 또다른 유사한 기생충인 파항 사상충 (Brugia pahangi)에 대해, 후자는 겔다나마이신에 의한 억제에 감수성인 것으로 나타났다. 파항 사상충 및 인간 서열은 80％ 동일성 및 87％ 유사성이 있다 (문헌 [Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005]).
viii) 톡소플라마증: 톡소플라마증을 일으키는 기생충인 톡소플라즈마 곤디이 (Toxoplasma gondii)는 Hsp90 샤페론 단백질을 가지며, 이러한 유발은 타키조이트-브라디조이트 전환 동안, 만성 감염이 활성 톡소플라마증으로 변하는 것과 유사한 것으로 나타났다. 또한, 겔다나마이신은 시험관 내에서 이러한 타키조이트-브라디조이트 전환을 차단한다 (문헌 [J. Mol. Biol. 350: 723, 2005]).
ix) 치료-내성 진균증: Hsp90 단백질을 새로운 돌연변이가 발달하도록 함으로써 약물 내성의 진전을 강화하는 것이 가능하다. 결과적으로, Hsp90 억제제는 단독 또는 다른 항진균 치료와 병행하여 특정 내성 균주의 치료에 유용하다고 증명될 수 있다 (문헌 [Science 309: 2185, 2005]). 또한, 뉴 텍 파마 (Neu Tec Pharma)에 의해 개발된 항-Hsp90 항체는 생체 내에서 플루코나졸에 대한 감수성 및 내성이 있는 씨. 알비칸스 (C. albicans), 씨. 크루세이 (C. krusei), 씨. 트로피칼리스 (C. tropicalis), 씨. 글라브라타 (C. glabrata), 씨. 루시타니아에 (C. lusitaniae) 및 씨. 파라실로시스 (C. parapsilosis)에 대한 활성이 증명되었다 (문헌 [Current Molecular Medicine 5: 403, 2005]).
x) B형 간염: Hsp90은 바이러스의 복제 주기 동안 B형 간염 바이러스의 역전사효소와 상호작용하는 숙주 단백질 중 하나이다. 겔다나마이신은 바이러스 DNA의 복제 및 바이러스 RNA의 캡슐화를 억제하는 것으로 나타났다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996]).
xi) C형 간염: 인간 Hsp90 단백질은 바이러스 프로테아제에 의한 NS2 및 NS3 단백질 사이의 절단으로 구성된 단계에 참여한다. 겔다나마이신 및 라디시콜은 시험관 내에서 이 NS2/3 절단을 억제할 수 있다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 13931, 2001]).
xii) 헤르페스 바이러스: 겔다나마이신은 우수한 치료 지수를 가지며 시험관 내에서 HSV-1 바이러스 복제에 대한 활성을 억제하는 것으로 증명되었다 (문헌 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867, 2004]). 본 발명자들은 겔다나마이신이 다른 바이러스 HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 및 코로나바이러스 SARS (제시되지 않은 데이타)에 대해서도 활성이 있음을 발견하였다.
xiii) 뎅기열 (또는 열대성 독감): 인간 Hsp90 단백질은 바이러스에 대한 수용체로 작용하는 Hsp70을 또한 함유하는 복합체를 형성함으로써 바이러스 침입의 단계에 참여하고; 항-Hsp90 항체는 시험관 내에서 바이러스의 감염 능력을 감소시키는 것으로 나타났다 (문헌 [J. of Virology 79: 4557, 2005]).
xiv) 척추성 및 연수성 근육 위축증 (SBMA): 유전성 신경퇴행성 질환은 안드로겐 수용체 유전자에서 CAG 트리플렛의 연장을 특징으로 한다. 겔다나마이신 유도체인 17-AAG는 이 질환에 대한 실험 모델로 사용된 트랜스제닉 동물에서 생체내 활성을 보이는 것으로 나타났다 (문헌 [Nature Medicine 11: 1088, 2005]).
Hsp90 억제제:
최초로 공지된 Hsp90 억제제는 암사마이신 군의 화합물, 특히 겔다나마이신 (1) 및 허비마이신 A이다. X-선 연구 결과, 겔다나마이신은 샤페론의 ATPase 활성 을 억제하는 Hsp90의 N-말단 도메인의 ATP 부위에 결합하는 것으로 나타났다 (문헌 [Prodromou C. et al., Cell (1997), 90, 65-75]).
현재 NIH 및 코산 바이오사이언시즈 (Kosan BioSciences)는 겔다나마이신 (1)로부터 유래한 Hsp90 억제제인 17AAG (2)의 임상적 개발을 제공하고 있으며, 이는 ATP의 N-말단 인식 부위에 결합함으로써 Hsp90의 ATPase 활성을 차단한다. 17AAG (1)의 I기 임상 시험의 결과는 이제 II기 시험을 시작하도록 유도하지만, 조사는 또한 보다 가용성인 유도체, 예컨대 메톡시 잔기 대신에 디메틸아민 쇄를 갖는 유사체 (3) (코산 바이오사이언시즈 (Kosan BioSciences)의 17DMAG), 및 17AAG의 최적의 제제 (컨포마 테라퓨틱스 (Conforma Therapeutics)의 CNF1010)에 관한 것이다:
Figure 112007091124200-pct00001
라디시콜 (4)은 또한 천연 기원의 Hsp90 억제제이다 (문헌 [Roe S.M. et al., J. Med Chem. (1999), 42, 260-66]). 그러나, 후자는 시험관 내에서 Hsp90의 최고의 억제제임에도 불구하고, 황-함유 친핵체에 대한 그의 대사적 불안정성으로 인해 생체내에서 사용하기 어렵다. 훨씬 더 안정한 옥심 유도체, 예컨대 KF 55823 (5) 또는 KF 25706이 교와 핫꼬 고교 가부시키가이샤 (company Kyowa Hakko Kogyo)에 의해 개발되었다 (문헌 [Soga et al., Cancer Research (1999), 59, 2931- 2938]).
Figure 112007091124200-pct00002
라디시콜과 관련된 천연 기원 구조가 또한 최근에, 예컨대 컨포마 테라퓨틱스 (Conforma Therapeutics)사의 제랄레논 (6) (WO 03041643) 또는 화합물 (7-9)로 설명되었다.
Figure 112007091124200-pct00003
천연 기원의 Hsp90 억제제인 노보비오신 (10)은 단백질의 C-말단 도메인에 위치한 상이한 ATP 부위에 결합한다 (문헌 [Itoh H. et al., Biochem J. (1999), 343, 697-703]).
피팔라마이신 또는 ICI101로 지칭되는 뎁시펩티드는 최근에 Hsp90의 ATP 부위의 비-경쟁적 억제제로 설명되었다 (문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295]).
Figure 112007091124200-pct00004
퓨린, 예컨대 화합물 PU3 (11) (문헌 [Chiosis et al., Chem. Biol. (2001), 8, 289-299]) 및 PU24FCl (12) (문헌 [Chiosis et al., Curr. Canc. Drug Targets (2003), 3, 371-376])이 또한 Hsp90 억제제로 설명되었다:
Figure 112007091124200-pct00005
특허 출원 제WO2004/072080호 (셀룰라 제노믹스 (Cellular Genomics))에서는 Hsp90 활성의 조절제로서 8-헤테로아릴-6-페닐-이미다조[1,2-a]피라진 군을 청구하고 있다.
특허 출원 제WO2004/050087호 (리보타겟/베르날리스 (Ribotarget/Vernalis))에서는 열-충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하기 위해 사용할 수 있는 피라졸 군을 청구하고 있다.
특허 출원 제WO2004/056782호 (베르날리스)에서는 열-충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하기 위해 사용할 수 있는 피라졸의 신규 군을 청구하고 있다.
특허 출원 제WO2004/07051호 (베르날리스)에서는 열-충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하기 위해 사용할 수 있는 아릴이속사졸의 유도체를 청구하고 있다.
특허 출원 제WO2004/096212호 (베르날리스)에서는 열-충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하기 위해 사용할 수 있는 피라졸의 제3 군을 청구하고 있다.
특허 출원 제WO2005/00300호 (베르날리스)에서는 보다 일반적으로, 열-충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하기 위해 사용할 수 있는 아릴 라디칼에 의해 치환된 5원 헤테로사이클을 청구하고 있다.
특허 출원 제WO2005/00778호 (교와 핫꼬 고교 가부시키가이샤)에서는 종양을 치료하기 위해 사용할 수 있는 Hsp90 억제제로서 벤조페논의 유도체 군을 청구하고 있다.
특허 출원 제WO2005/215528호 (베르날리스)에서는 열-충격 단백질, 예컨대 Hsp90 샤페론의 억제와 관련된 병리상태를 치료하기 위해 사용할 수 있는 피리미도티오펜의 유도체 군을 청구하고 있다.
문헌 [European Journal of Medicinal Chemistry 1988, 23(2), 165-172]에서는 하기 화합물 CAS 116792-62-2의 제법 및 알돌 환원효소-억제 활성을 설명하고 있다:
Figure 112007091124200-pct00006
본 발명은 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112007091124200-pct00007
식 중,
A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N 또는 NRb (여기서, Rb는 알킬, 알콕시 또는 OH를 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R'1는 동일하거나 상이할 수 있으며, R1 및 R'1 중 하나는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 C1C3-알킬, C1C3-알콕시, 알킬-OH, CF3, 시아노, 카르복시 및 카르복스아미도로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
R1 및 R'1 중 다른 하나는 H; 할로겐; CF3; 히드록실; 머캅토; 니트로; 아미노; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-O알킬, NH-CO-NH2; 카르복시; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-알킬; X-(CH2)m-시클로알킬; X-(CH2)m-헤테로시클로알킬; X-(CH2)m-아릴 또는 X-(CH2)m-헤테로아릴 {여기서, X는 단일 결합, CH2, CH=CH, CH2-O, CH2-NH, CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O- C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-; NH-CS, NH-S(O) 또는 NH-S(O)2, -NH-CO-CH2-O-; -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-; -NH-CO-(CH2)2-SO2-; -NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-이고, m은 0, 1 또는 2이고, 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 아릴 라디칼은 6개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되거나,
R1 및 R'1는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1-(CH2)m-아릴 또는 =Y1-(CH2)m-헤테로아릴 라디칼 (여기서, Y1은 CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O 또는 N-NH-를 나타내고, m은 0, 1 또는 2이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같으며 임의로 치환됨)을 형성하거나,
R1 및 R'1는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 4개 내지 6개의 고리원으로 구성되며 O, S, N 또는 NR4 (여기서, R4는 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 부분 포화된 고리를 형성하고,
R2 및 R'2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오 (메틸티오), 유리 카르복시 또는 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬) 및 CO-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 모든 알킬, 알콕시 및 알킬티오 라디칼은 임의로 치환되고,
p 및 p'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
Ra는 H; 할로겐; CF3; 히드록시; OCF3; SO2-NH2; SO2-NH(alk), SO2-N(alk)2; 머캅토; 니트로; 아미노; NH(alk); N(alk)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; 유리 카르복시 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복시; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-시클로알킬, Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)n-아릴 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 단일 결합을 나타내거나, 또는 O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -C(O)N(CH3)-; CO; NH-C(O), NH-S(O) 또는 NH-S(O)2이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 상기 라디칼에서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 아릴 라디칼은 6개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되며 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되고,
화학식 I의 생성물의 치환기에서의 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된다.
따라서, 본 발명은
A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N 또는 NRb (여기서, Rb는 CH3 또는 OH을 나타냄)를 나타내고;
Ra는 H; 할로겐; CF3; 히드록시; OCF3; SO2-NH2; SO2-NHCH3, SO2-N(CH3)2; 머캅토; 니트로; 아미노; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; 유리 카르복시 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복시; CO2-CH3; CO2-(CH2)3-N(CH3)2; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-시클로알킬, Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)n-아릴 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 단일 결합을 나타내거나, 또는 O, -C(O)-NH-, -C(O)N(CH3)-; CO이고, n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 상기 라디칼에서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 아릴 라디칼은 6개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되며 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의 로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되고,
화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R'1, R2, R'2는 또한 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되고,
화학식 I의 생성물의 치환기에서의 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은
A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N을 나타내고;
R1 및 R'1은 동일하거나 상이할 수 있으며, R1 및 R'1 중 하나는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1C3-알킬, C1C3-알콕시, 알킬-OH, CF3, 시아노, 카르복시 및 카르복스아미도로부터 선택되는 라디칼을 나타내고;
R1 및 R'1 중 다른 하나는 H; 할로겐; CF3; 히드록실; 머캅토; 니트로; 아미노; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-O알킬, NH-CO-NH2; 카르복시; CN; CO-NH2; X-(CH2)m-알킬; X-(CH2)m-시클로알킬; X-(CH2)m-헤테로시클로알킬; X-(CH2)m-아릴 또는 X-(CH2)m-헤테로아릴 {여기서, X는 단일 결합, CH2, CH=CH, CH2-O, CH2-NH, CH2-C(O), CH2-C(O)-O, CH2-C(O)-NH, CH2-NH-(CO), CH2-NH-S(O), CH2-NH-S(O)2, O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-; NH-CS, NH-S(O) 또는 NH-S(O)2이고, m은 0, 1 또는 2이고, 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 아릴 라디칼은 6개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되며 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되거나,
R1 및 R'1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1-(CH2)m-아릴 또는 =Y1-(CH2)m-헤테로아릴 라디칼 (여기서, Y1은 CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O 또는 N-NH-를 나타내고, m은 0, 1 또는 2이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같으며 임의로 치환됨)을 형성하거나,
R1 및 R'1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 4개 내지 6개의 고리원 구성되고, O, S, N 또는 NR4 (여기서, R4는 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 부분 포화된 고리를 형성하고,
R2 및 R'2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 할로겐, CF3, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 유리 또는 에스테르화된 카르복시, 카르복스아미드, CO-NH(알킬) 및 CO-N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p 및 p'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
Ra는 H; 할로겐; CF3; 히드록시; 머캅토; 니트로; 아미노; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; 카르복시; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-시클로알킬, Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)n-아릴 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 O, S, NH, O-C(O), C(O)-NH, NH-C(O), NH-S(O) 또는 NH-S(O)2이고, n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 상기 라디칼에서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 아릴 라디칼은 6개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되며 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되고,
화학식 I의 생성물의 치환기에서의 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부 분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
화학식 I의 생성물 및 하기에서, 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
- 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다.
- 용어 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, neo-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실 및, 또한 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 라디칼로부터 선택되는 최대 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼, 뿐만 아니라 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타낸다. 본 발명자들은 보다 특히 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 특히 하기 라디칼: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실을 언급할 수 있다.
- 용어 알케닐 라디칼은 최대 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유하는, 예를 들어 에테닐 또는 비닐, 프로페닐 또는 알릴, 1-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 시클로헥실부테닐 및 데세닐로부터 선택되는 선형 또는 분지형 라디칼 뿐만 아니라, 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타낸다. 상기 알케닐 값 중에서, 본 발명자들은 보다 특히 알릴 또는 부테닐 값을 언급할 수 있다.
- 용어 알키닐 라디칼은 최대 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길, 부티닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐, 펜티닐 또는 헥시닐로부터 선택된 선형 또는 분지형 라디칼 뿐만 아니라, 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타낸다. 상기 알키닐 값 중에서, 본 발명자들은 보다 특히 프로파르길 값을 언급할 수 있다.
- 용어 알콕시 라디칼은 최대 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시 라디칼로부터 선택된 선형 또는 분지형 라디칼 뿐만 아니라, 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타낸다.
- 용어 알킬티오 또는 알킬-S-는 최대 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타내며, 특히 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오 라디칼을 나타낸다. 황 원자를 함유하는 라디칼에서, 황 원자는 SO 또는 S(O)2 라디칼로 산화될 수 있다.
- 용어 아실 라디칼 또는 r-CO-는 최대 12개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 라디칼을 나타내며, 여기서 라디칼 r은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼은 상기 언급한 값을 가지고, 언급한 바와 같이 임의로 치환되며: 본 발명자들은, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 라디칼, 또는 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토일 또는 카르바모일 라디칼을 언급할 수 있 다.
- 용어 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내며, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타낸다.
- 용어 시클로알킬알킬 라디칼은 시클로알킬 및 알킬이 상기 언급한 값으로부터 선택되는 라디칼을 나타내고: 따라서, 상기 라디칼은, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸 라디칼을 나타낸다.
- 아실옥시 라디칼에 의해, 본 발명자들은 아실이 상기 언급된 의미를 갖는 아실-O- 라디칼을 의미하며: 본 발명자들은, 예를 들어 아세톡시 또는 프로피오닐옥시 라디칼을 언급할 수 있다.
- 아실아미노 라디칼에 의해, 본 발명자들은 아실이 상기 언급한 의미를 갖는 아실-N- 라디칼을 의미한다.
- 용어 아릴 라디칼은 모노시클릭 또는 축합 고리로 구성된, 카르보시클릭인 불포화 라디칼을 나타낸다. 상기 아릴 라디칼의 예에서와 같이, 본 발명자들은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 언급할 수 있다.
- 아르알킬에 의해, 본 발명자들은 임의로 치환된 이전에 언급된 알킬 라디칼 및 또한 임의로 치환된 상기 언급된 아릴 라디칼을 조합하여 생성된 라디칼을 의미하며: 본 발명자들은, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 2-페네틸, 트리페닐메틸 또는 나프탈렌메틸 라디칼을 언급할 수 있다.
- 용어 헤테로시클릭 라디칼은 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 동일 하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자에 의해 개재된 4개 내지 10개의 고리원으로 구성된 포화 (헤테로시클로알킬) 또는 부분 또는 완전 불포화 (헤테로아릴)인 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다.
헤테로시클로알킬 라디칼로서, 본 발명자들은 특히, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 티오옥솔란, 티오옥산, 옥시라닐, 옥솔라닐, 디옥솔라닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 디아제피닐, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피라졸리디닐 및 모르폴리닐 라디칼 또는 테트라히드로푸릴, 헥사히드로피란, 테트라히드로티에닐, 크로마닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 퍼히드로피라닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 티오아졸리디닐 라디칼을 언급할 수 있으며, 모든 상기 라디칼은 임의로 치환된다.
헤테로시클로알킬 라디칼 중에서, 본 발명자들은 특히 임의로 치환된 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 임의로 치환된 피페리딜, 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피란 또는 티오아졸리디닐을 언급할 수 있다.
헤테로시클로알킬알킬 라디칼에 의해, 본 발명자들은 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기가 상기 제시된 의미를 갖는 라디칼을 의미하며,
5원 헤테로아릴 라디칼 중에서 본 발명자들은 2-푸릴, 3 푸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 2-티에닐 및 3-티에닐 라디칼, 및 트리아졸릴기를 언급할 수 있고:
6원 헤테로아릴 라디칼 중에서, 본 발명자들은 특히 피리딜 라디칼 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피리미딜 예컨대, 예를 들어, 2-피리미딜, 피리미디닐 예컨대, 예를 들어, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 예컨대, 예를 들어 3-피라지닐, 4-피라지닐을 언급할 수 있다.
황, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 축합된 헤테로아릴 라디칼로서, 본 발명자들은, 예를 들어 벤조티에닐, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸라닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아자인돌릴 및 나프티리디닐을 언급할 수 있다.
축합된 헤테로아릴 라디칼 중에서, 본 발명자들은 보다 특히 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프티리디닐, 인다졸릴, 퀴놀릴 예컨대 4-퀴놀릴, 5 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아자인돌릴 예컨대 4-아자인돌릴, 3-아자인돌릴, 이미다조(4,5)피리딘, 크로메닐, 인돌리지닐, 퀴나졸리닐 등의 라디칼을 언급할 수 있고, 상기 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 언급된 바와 같이 임의로 치환된다.
알킬아미노 라디칼에 의해, 본 발명자들은 알킬 라디칼이 상기 언급된 알킬 라디칼로부터 선택된 라디칼을 의미한다. 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이 바람직하고, 본 발명자들은, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 부틸아미노와 같은 선형 또는 분지형 라디칼을 언급할 수 있다.
디알킬아미노 라디칼에 의해, 본 발명자들은 알킬 라디칼이 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 언급된 알킬 라디칼로부터 선택된 라디칼을 의미한다. 이전과 같이, 최대 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이 바람직하고, 본 발명자들은, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노와 같은 선형 또는 분지형 라디칼을 언급할 수 있다.
용어 시클릭 아민은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 나타내고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 대체되고, 상기 시클릭 라디칼은 또한 O, S, SO2, N 또는 NR3 (여기서, R3은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있고: 상기 시클릭 아민의 예로서, 본 발명자들은, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 인돌리닐, 피린돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀릴 라디칼을 언급할 수 있다. 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 라디칼이 바람직하다.
용어 환자는 인간 뿐만 아니라, 다른 포유동물도 역시 나타낸다.
용어 "전구약물"은 대사 메카니즘 (예컨대, 가수분해)에 의해 생체 내에서 화학식 I의 생성물로 전환될 수 있는 생성물을 나타낸다. 예를 들어, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 생체 내에서 가수분해에 의해 그의 모 분자로 전환될 수 있다. 또는, 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 생체 내에서 가수분해에 의해 각각의 그의 모 분자로 전환될 수 있다.
본 발명자들은 예로서, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르, 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일-타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트를 언급할 수 있다.
히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 특히 유용한 에스테르는, 예컨대 문헌 [Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 바와 같은 산 잔기로부터 제조될 수 있고: 이들 에스테르는 특히 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 디알킬아미노-메틸벤조에이트 (여기서, 2개의 알킬기는 함께 결합될 수 있거나, 또는 산소 원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 즉, 알킬화된 질소 원자에 의해 개재될 수 있음), 또는 달리 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)-벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트를 포함한다.
화학식 I의 생성물의 카르복시 라디칼 또는 라디칼들은 당업자에게 공지된 다양한 기에 의해 염화 또는 에스테르화될 수 있고, 이들 중에서 본 발명자들은 비-제한적 예로서, 하기 화합물:
- 염화 화합물 중에서, 무기 염기, 예컨대 등가의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 또는 등가의 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸-에탄올아민, 트리스(히드록 시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민,
- 에스테르화 화합물 중에서, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시-카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 형성하기 위한 알킬 라디칼을 언급할 수 있고, 상기 알킬 라디칼은, 예를 들어, 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시-메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸-아미노에틸, 벤질 또는 페네틸기에서와 같이, 예를 들어 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
에스테르화 카르복시에 의해, 본 발명자들은, 예컨대 알킬옥시카르보닐 라디칼, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부틸 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐과 같은 라디칼을 의미한다.
본 발명자들은 또한 용이하게 절단가능한 에스테르 잔기와 함께 형성된 라디칼, 예컨대 메톡시메틸 및 에톡시메틸 라디칼; 아실옥시알킬 라디칼 예컨대 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 아세톡시-메틸 또는 아세톡시에틸; 알킬옥시카르보닐옥시 알킬 라디칼, 예컨대 메톡시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼, 및 이소프로필옥시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼을 언급할 수 있다.
상기 에스테르 라디칼의 목록은, 예를 들어 유럽 특허 제EP 0 034 536호에 기재되어 있다.
아미드화 카르복시에 의해, 본 발명자들은 -CONH2 유형의 라디칼을 의미하며, 여기서 수소 원자는 1개 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환되어, 상기 또는 하기 언급된 바와 같이 그 자체로 임의로 치환된 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼을 형성하고, 상기 라디칼은 또한 이들이 결합된 질소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같은 시클릭 아민을 형성할 수 있다.
염화 카르복시에 의해, 본 발명자들은, 예를 들어 등가의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄과 형성된 염을 의미한다. 본 발명자들은 또한 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민과 형성된 염을 언급할 수 있다. 나트륨 염이 바람직한다.
화학식 I의 생성물이 산에 의해 염화된 아미노 라디칼을 함유하는 경우, 산의 상기 염은 또한 본 발명의 일부이다. 본 발명자들은, 예를 들어 염산 또는 메탄술폰산과 형성된 염을 언급할 수 있다.
화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예컨대 메탄디술폰산, 알파,베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산 및 아릴디술폰산과 형성된 염일 수 있다.
입체이성질현상은, 동일한 구조식을 가졌으나, 공간에서 상이하게 배열된 다양한 기를 갖는 화합물의 이성질현상으로서, 예컨대 특히 치환기가 축방향 또는 수평방향 자리일 수 있는 일치환된 시클로헥산, 및 에탄의 유도체의 다양한 가능한 회전 입체형태에서와 같이 광범위하게 정의될 수 있음을 상기할 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리 상의 고정된 치환기의 상이한 공간 배열로 인해 입체이성질현상의 또다른 유형이 존재하며, 이는 종종 기하학적 이성질현상 또는 시스-트랜스 이성질현상으로로 종종 지칭된다. 용어 입체이성질체는 본원에서 광범위하게 사용되므로, 상기 언급된 모든 화합물과 관련된다.
본 발명은 특히,
A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N을 나타내고;
Ra는 H; 할로겐; 히드록시; 머캅토; 아미노; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-시클로알킬, Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)n-아릴 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 O이고, n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되고,
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R'1, R2, R'2는 상기 정의 중 임 의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N을 나타내고;
Ra는 H; 할로겐; 히드록시; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-시클로알킬, Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)n-아릴 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 O이고, n은 2 또는 3이고, 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되고,
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R'1, R2, R'2는 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
A1, A2, A3 및 A4는 모두 CRa를 나타내거나, 또는 이들 중 하나는 CRa를 나타내고, 다른 3개는 동일하거나 상이할 수 있으며, N 또는 CRa (여기서, Ra는 H; 할로겐; 히드록시 또는 알콕시를 나타냄)를 나타내고;
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R'1, R2, R'2는 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
Ra가 알콕시를 나타내는 경우, Ra는 특히 메톡시를 나타낸다.
보다 특히 본 발명은,
A2 및 A3 중 하나는 N을 나타내고, A2 및 A3 중 다른 하나 뿐만 아니라 A1 및 A4는 CH를 나타내고,
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R'1, R2, R'2는 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
R2 및 R'2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 할로겐, 메틸, 에틸, 아미노, 메톡시, CH2-NH2, CH2-NHalk, CH2-N(alk)2, CH2-OH, CH2-Oalk로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p 및 p'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R1 및 R'1은 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
R2 및 R'2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 할로겐, 메틸, 에틸, 아미노, 메톡시 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p 및 p'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R1 및 R'1은 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히,
R2 및 R'2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p 및 p'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R1 및 R'1은 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
특히 본 발명의 화학식 I의 생성물에서, R'2는 수소를 나타내고, R2는 R2 및 R'2에 대해 상기 언급된 모든 값으로부터 선택될 수 있다.
특히 R2 및 R'2는 둘 다 수소를 나타낸다.
본 발명은 특히,
R1 및 R'1은 동일하거나 상이할 수 있으며, R1 및 R'1 중 하나는 수소 원자를 나타내고,
R1 및 R'1 중 다른 하나는 H; 할로겐; 히드록실; 아미노; NH-CO-H; NH-CO-OH, NH-CO-O알킬, NH-CO-NH2; 카르복시; CO-NH2; X-(CH2)m-알킬; X-(CH2)m-시클로알킬; X-(CH2)m-헤테로시클로알킬; X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴 {여기서, X는 단일 결합, CH2, CH=CH, CH2-C(O), NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-; NH-CS, NH-S(O) 또는 NH-S(O)2이고, m은 0이고, 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 아릴 라디칼은 6개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되며 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되거나,
R1 및 R'1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 =O; =S; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1-(CH2)m-아릴 또는 =Y1-(CH2)m-헤테로아릴 라디칼 (여기서, Y1은 CH, CH-CO-, CH-CO-NH, N, N-O 또는 N-NH-를 나타내고, m은 0, 1 또는 2이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같으며 임의로 치환됨)을 형성하거나,
R1 및 R'1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5개 내지 6개의 고리원으로 구 성되며 O, S, N 또는 NR4 (여기서, R4는 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 부분 포화 헤테로사이클을 형성하고,
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R2 및 R'2는 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, R1 및 R'1 중 하나가 수소 원자를 나타내고, R1 및 R'1 중 다른 하나가 X-(CH2)m-시클로알킬; X-(CH2)m-헤테로시클로알킬; X-(CH2)m-아릴 또는 X-(CH2)m-헤테로아릴을 나타내는 경우에, X는 특히 단일 결합, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-; NH-CS 또는 NH-S(O)2를 나타내고, m은 0이고, 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된다.
본 발명은 보다 특히,
A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N 또는 NRb (여기서, Rb는 CH3 또는 OH를 나타냄)를 나타내고;
Ra는 H; CH3; CH2-NH2; 할로겐; CF3; 히드록시; OCF3; SO2-NH2; SO2-N(CH3)2; 머캅토; 니트로; 아미노; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; 유리 카르복시 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복시; CO2-CH3; CO2-(CH2)3-N(CH3)2; CN; CO-NH2; CO-N(CH3)2; CO-CH3, CO-(CH2)3-O-CH3); 모르폴리닐; 피페라지닐-CH3; 이미다졸리닐-CH3; 디아제핀-CH3; -CO-피페라지닐-CH3; -CO-피롤리디닐; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-시클로알킬, Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)n-아릴 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 단일 결합을 나타내거나, 또는 O, -C(O)-NH-, -C(O)N(CH3)-; CO이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 상기 라디칼에서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 아릴 라디칼은 6개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되며 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1 및 R'1 중 하나는 수소 원자를 나타내고,
R1 및 R'1 중 다른 하나는 X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X- (CH2)m-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 X-(CH2)m-헤테로아릴 (여기서, X는 -O-C(O), -NH-C(O), 또는 NH-CS, -NH-CO-CH2-O-; -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-; -NH-CO-(CH2)2-SO2-; NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-를 나타내고; m은 0임)이거나,
R1 및 R'1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 =N-OH 또는 =N-NH2 라디칼을 형성하고,
R2 및 R'2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 할로겐, 메틸, 에틸, 아미노, 메톡시, CH2-NH2, CH2-NHalk, CH2-N(alk)2, CH2-OH 및 CH2-Oalk로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p 및 p'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
화학식 I의 생성물의 치환기에서의 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히,
R1 및 R'1 중 하나는 수소 원자를 나타내고, R1 및 R'1 중 다른 하나는 X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴을 포함하는 군으로 부터 선택되고, 특히 X-(CH2)m-헤테로아릴 (여기서, X는 -O-C(O), NH-C(O) 또는 NH-CS를 나타내고, m은 0임)이거나,
R1 및 R'1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 라디칼 =N-OH 또는 =N-NH2를 형성하고,
모든 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고,
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R2 및 R'2는 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자; 하기 라디칼: 히드록실; 시아노; 머캅토, 니트로; 카르복시 - 유리, 염화 또는 에스테르화; 테트라졸릴; -NH2, NH(alk), -N(alk)(alk); -SO2-NH-CO-NH-알킬; -SO2-NH-CO-NH-페닐; C(O)-NH2; CO-알킬, CONH2, -C(O)-NH(alk); -C(O)-N(alk)(alk), CO-NH-alk-O-alk, NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk); -NH-COO-알킬, NH-CO-NH2, 알킬, 아실; 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 페녹시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼에 의해 임 의로 치환되고, 이들 자신은 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 및 N(alk)(alk) 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
특히 상기 정의된 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐, OH, CN, SH, NH2, NHalk, N(alk)2, COOH, COOalk, CONH2, CO-NH-알킬, CO-NH-alk-O-alk, CO알킬, NH-COO알킬, NH-CO-NH2, NHCOalk, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
특히 알킬은 NH2, COOH, COOalk, CONH2, CO알킬, NH COO알킬, NH-CO-NH2, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특히 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, SH, NH2, NHCOalk, NHalk, N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬(CH2OH), 알콕시, COOH, COOalk, CONH2, CO-NH-알킬, CO-NH-Alk-O-Alk, CO알킬, NH-COO알킬, NH-CO-NH2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특히 헤테로아릴은 F, Cl, Br, OH, NH2, NHCOalk, 예컨대 NHCOCH3, NHalk, N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬 예컨대 CH2OH 또는 COOalk로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 보다 특히,
A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N 또는 NRb (여기서, Rb는 CH3 또는 OH를 나타냄)를 나타내고;
Ra는 H; CH3; CH2-NH2; 할로겐; CF3; 히드록시; OCF3; SO2-NH2; SO2-N(CH3)2; 머캅토; 니트로; 아미노; NH(CH3); N(CH3)2; NH-OH; NH-CO-H; NH-CO-NH2; 유리 카르복시 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬 라디칼로 에스테르화된 카르복시; CO2-CH3; CO2-(CH2)3-N(CH3)2; CN; CO-NH2; CO-N(CH3)2; CO-CH3, CO-(CH2)3-O-CH3); 모르폴리닐; 피페라지닐-CH3; 이미다졸리닐-CH3; 디아제핀-CH3; -CO-피페라지닐-CH3; -CO-피롤리디닐; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-시클로알킬, Y-CH2)n-헤테로시클로알킬, Y-(CH2)n-아릴 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 단일 결합이거나, 또는 O, -C(O)-NH-, -C(O)N(CH3)-; CO이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 상기 라디칼에서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고, 시클로알킬 라디칼은 3개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 아릴 라디칼은 6개 내지 10개의 고리원을 함유하고, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되며 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3은 H 또는 그 자체로 임의로 치환된 알킬을 나타냄)으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유함}을 포함하는 군으로부터 선택되고,
R1 및 R'1 중 하나는 수소 원자를 나타내고,
R1 및 R'1 중 다른 하나는 X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 X-(CH2)m-헤테로아릴 (여기서, X는 -O-C(O), -NH-C(O), NH-CS, -NH-CO-CH2-O-; -NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-; -NH-CO-(CH2)2-SO2-; NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-를 나타내고; m은 0임)이거나,
R1 및 R'1는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 =N-OH 또는 =N-NH2 라디칼을 형성하고,
R2 및 R'2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 할로겐, 메틸, 에틸, 아미노, 메톡시, CH2-NH2, CH2-NHalk, CH2-N(alk)2, CH2-OH 및 CH2-Oalk로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p 및 p'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
화학식 I의 생성물의 치환기에서의 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알 킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히,
R1 및 R'1 중 하나는 수소 원자를 나타내고, R1 및 R'1 중 다른 하나는 X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택되고, 특히 X-(CH2)m-헤테로아릴 (여기서, X는 -O-C(O), NH-C(O) 또는 NH-CS를 나타내고, m은 0임)이거나,
R1 및 R'1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 라디칼 =N-OH 또는 =N-NH2를 형성하고,
모든 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환되고,
상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R2 및 R'2는 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인,
모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자; 하기 라디칼: 히드록실; 시아노; 머캅토, 니트로; 카르복시 - 유리, 염화 또는 에스테르화; 테트라졸릴; -NH2, NH(alk), -N(alk)(alk); -SO2-NH-CO-NH-알킬; -SO2-NH-CO-NH-페닐; C(O)-NH2; CO-알킬, CONH2, -C(O)-NH(alk); -C(O)-N(alk)(alk), CO-NH-alk-O-alk, NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk); -NH-COO-알킬, NH-CO-NH2, 알킬, 아실; 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 페녹시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고, 이들 자신은 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 및 N(alk)(alk) 라디칼로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
특히 상기 정의된 모든 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐, OH, CN, SH, NH2, NHalk, N(alk)2, COOH, COOalk, CONH2, CO-NH-알킬, CO-NH-alk-O-alk, CO알킬, NH-COO알킬, NH-CO-NH2, NHCOalk, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
특히 알킬은 NH2, COOH, COOalk, CONH2, CO알킬, NH COO알킬, NH-CO-NH2, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의 로 치환된다.
특히 헤테로아릴은 할로겐, OH, CN, SH, NH2, NHCOalk, NHalk, N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬(CH2OH), 알콕시, COOH, COOalk, CONH2, CO-NH-알킬, CO-NH-Alk-O-Alk, CO알킬, NH-COO알킬, NH-CO-NH2, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
특히 헤테로아릴은 F, Cl, Br, OH, NH2, NHCOalk, 예컨대 NHCOCH3, NHalk, N(alk)2, 알킬, 히드록시알킬 예컨대 CH2OH 또는 COOalk로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 생성물에서, 특히 화학식 I의 생성물의 치환기에서의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, OH, O알킬, NH2, NH(alk) 및 N(alk)2 라디칼, 및 페닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 이들 자신은 할로겐 원자 및 alk, OH, O알킬, NH2, NH(alk) 및 N(alk)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 화학식 I의 생성물에서, 화학식 I의 생성물의 치환기에서의 특히 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 CH3, OH, OCH3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2 라디칼, 및 페닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐 라디칼로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 이들 자신은 할로겐 원자 및 CH3, OH, OCH3, NH2, NH(CH3) 및 N(CH3)2 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명은 특히 R1 및 R'1 중 하나가 수소 원자를 나타내고, 다른 하나가 -X-(CH2)m-헤테로아릴 라디칼을 나타내는 화합물에 관한 것이고, 여기서 X는 -CO-NH-를 나타내고, m 및 헤테로아릴은 상기 제시된 의미를 가지며; 예로서, 하기 X-(CH2)m-헤테로아릴 라디칼이 제시된다:
Figure 112007091124200-pct00008
본 발명은 특히, 하기 -X--(CH2)m-헤테로아릴 라디칼에 관한 것이다:
Figure 112007091124200-pct00009
다른 측면에서, 본 발명은 또한 특히 라디칼
Figure 112007091124200-pct00010
가 벤즈이미다졸 라디칼 (식 중, A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 정의된 바와 같은 CRa의 값으로부터 선택됨), 또는 아자-벤즈이미다졸 라디칼 (식 중, A1, A2, A3 및 A4 중 1개 또는 2개가 N을 나타내고, 다른 3개 또는 2개가 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 정의된 바와 같은 CRa의 값으로부터 선택됨)을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
따라서, 예로서, 하기 유형의 벤즈이미다졸 또는 아자-벤즈이미다졸의 라디칼이 제시된다:
Figure 112007091124200-pct00011
하기 유형의 벤즈이미다졸 또는 아자-벤즈이미다졸의 라디칼이 보다 특히 예로서 제시된다:
Figure 112007091124200-pct00012
본 발명은 특히 청구항 중 어느 한 항에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다. R'2가 수소 원자를 나타내고, 여기서 p'가 3이고, R2가 수소 원자 또는 아미노 라디칼을 나타내고, 플루오렌 고리의 5, 6 및 8 위치가 수소 원자로 우선적으로 치환되고, 플루오렌 고리의 7 위치가 수소 원자 또는 아미노 라디칼로 우선적으로 치환됨이 이해될 것이다.
본 발명은 특히,
R'2가 수소 원자를 나타내고, 여기서 p'는 3이고, R2가 수소 원자 또는 아미노 라디칼을 나타내고, 플루오렌 고리의 5, 6 및 8 위치가 수소 원자로 우선적으로 치환되고, 플루오렌 고리의 7 위치가 수소 원자 또는 아미노 라디칼로 우선적으로 치환됨이 이해될 것이며,
R1 및 R'1 중 하나가 수소 원자를 나타내고, 다른 하나가
Figure 112007091124200-pct00013
을 포함하는 군으로부터 선택되고,
라디칼:
Figure 112007091124200-pct00014
이 특히 하기 벤즈이미다졸 및 아자-벤즈이미다졸 라디칼:
Figure 112007091124200-pct00015
을 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 상기 화합물의 우회전성 거울상이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 갖는 상기 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:
- 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E)
- N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-히드라진, E 및 Z 이성질체의 60/40 혼합물
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌- 9(R,S)-일]아미드
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (E)
- 1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 트리플루오로아세테이트
- 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- 1H-인다졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-인돌-6-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 1H-인돌-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소-니코틴아미드
- 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소-니코틴아미드
- 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소-니코틴아미드
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소-니코틴아미드
- 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-히드록시메틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-3-메틸-이소-니코틴아미드
- 1,8-나프티리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소-니코틴아미드
- 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소-니코틴아미드
- 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르
- 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-메틸아미노-이소니코틴아미드
- N-[4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일 에스테르,
- 2-tert-부톡시카르보닐아미노-이소니코틴산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-클로로-6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-히드록시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 9H-퓨린-6-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 5-아미노-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3,5-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드
- 피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 4-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드
- 2,4-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 좌회전성 거울상이성질체
- 3-메틸-퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 [4-(9H-퓨린-8-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복스아미도-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-술파모일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일) -9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-(3-아세틸-2,2-디메틸-시클로부탄-1-일) 아세트산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 D 부분입체이성질체
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [2-아미노-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-히드록시-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-디메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-5-(2-디메틸아미노-에틸)아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5,6,7-테트라플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(3-메톡시프로필)아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸술파모일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-[5-(피롤리딘-1-일)카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)-아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 우회전성 거울상이성질체
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-[6-(메틸-4(5)-이미다졸린-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노-프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노-프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-히드록시-프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)-아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(3-메톡시-프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드.
본 발명은 특히 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 갖는 상기 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:
- 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E)
- N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-히드라진, E 및 Z 이성질체의 60/40 혼합물
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (E)
- 1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 트리플루오로아세테이트
- 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- 1H-인다졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-인돌-6-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 1H-인돌-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-히드록시메틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-3-메틸-이소니코틴아미드
- 1,8-나프티리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르
- 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-메틸아미노-이소니코틴아미드
- N-[4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일 에스테르.
본 발명은 특히 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 갖는 상기 화학식 I의 생성 물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (E)
- 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이 소니코틴아미드
- 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르
- 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)- 일 에스테르.
본 발명은 특히 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 갖는 상기 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]- 이소니코틴아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 문헌 [K. H. Wunsch and A. J. Boulton in Advances in Heterocyclic Chemistry Vol. 8, 277-302]에 기재된 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 하기 제시된 4가지의 일반적인 합성 방법 중 하나 이상에 의해 이롭게 제조할 수 있다.
일반적인 합성 방법:
제1의 일반적인 합성 방법은 9-H-플루오렌-9-온-4-카르복실산 또는 그의 클로라이드 - 예컨대, 상업적 9-H-플루오렌-9-온-4-카르복실산의 클로라이드 - 로부터 출발하여 벤즈이미다졸 유형의 고리를 형성함으로써 전개된다. 본 발명의 범위 내에서, 반응식 1에 따른 2가지 후속적 단계로 수행하는 것이 특히 이롭다는 것이 밝혀졌다:
Figure 112007091124200-pct00016
플루오렌-9-온-4-카르복실산을 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재 하에 당업자에게 공지된 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI)의 히드로클로라이드를 사용하여 상기 산을 활성화시키는 것이 특히 이롭다.
중간체 아미드의 혼합물의 고리화의 다양한 조건, 예컨대 아세트산 산, 또는 트리플루오로아세트산 및 무수물의 혼합물이 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 마이크로파 반응기에서 가열함으로써 산 환경에서 이러한 유형의 열적 고리화를 수행하는 것이 또한 특히 이롭다.
상기 반응은 또한 단일 단계에서 작용제, 예컨대 폴리인산 또는 삼염화인 중에서 가열함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 이로운 제2의 일반적인 합성 방법은 반응식 2에 따라 9-H-플루오렌-9-온-4-카르복스알데히드 - 예컨대, 문헌 [Helv. Chim. Acta 1972, 55, 1973-8]에 따라 수득할 수 있는 9-H-플루오렌-9-온-4-카르복스알데히드 - 로부터 출발하여 벤즈이미다졸 또는 아자-벤즈이미다졸 유형의 고리를 형성하는 것을 포함한다:
Figure 112007091124200-pct00017
이 경우에서, 본 발명의 범위 내에서,
- 문헌 [Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84]에 따라 실리카의 존재 하에 마이크로파 가열하거나;
- 문헌 [Tetrahedron 1995, 51, 5813-18]에 따라 디클로로-디시아노-벤조퀴논 (DDQ)의 존재 하에서; 또는
- 제E.P. 511187호에 따라 티오닐 클로라이드 및 피리딘의 혼합물의 존재 하에서
수행하는 것이 특히 이롭다.
이 경우에서, 본 발명의 범위 내에서, 염화제2철의 존재 하에, 문헌 [Eur. J. Med. Chem. 2006, 31, 635-42]에 따라 수행하는 것이 보다 특히 이롭다.
제3의 일반적인 합성 방법은 반응식 3에 따라 9H-4-할로-플루오렌-9-온 - 예컨대, 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 1935, 2443-6]에 따라 수득할 수 있는 9H-4-브로모-플루오렌-9-온, 또는 문헌 [Helv. Chim. Acta 1973, 3044-9]에 따라 수득할 수 있는 9H-4-요오도-플루오렌-9-온 - 과 벤즈이미다졸 - 또는 아자-벤즈이미다졸 - 의 유기금속 유도체와의 커플링 및 이의 NH 관능기의 보호를 포함한다:
Figure 112007091124200-pct00018
X = Br, I, OTf ...
M = Li, B(OH)2, B(Oalk)2, MgHal2, ZnHal ...
GP = SEM, Boc, Cbz, Bn ...
본 발명의 범위 내에서, 벤즈이미다졸 유도체를 보호하기 위해 벤질 (Bn) 또는 (트리메틸실릴에틸)옥시메틸 (SEM) 기를 사용하는 것이 특히 이롭다.
본 발명의 범위 내에서, 벤즈이미다졸의 유기금속 유도체로서 리튬 알코올레이트 또는 보론산을 사용하는 것이 특히 이롭다.
본 발명의 범위 내에서, 스즈끼 (Suzuki) 유형의 반응의 조건에서 팔라듐 (0)으로부터 유도된 촉매의 존재 하에 커플링을 수행하는 것이 특히 이롭다.
역 커플링이 또한, 특히 반응식 3'에 따라 2-요오도-벤즈이미다졸의 유도체 - 또는 벤즈이미다졸의 아자-유사체 -를 사용하여 이의 NH 관능기를 보호하고, 플루오렌-9-온의 유기금속 유도체 -를 사용하여 이의 카르보닐 관능기를 보호함으로써 파악될 수 있다:
[반응식 3']
Figure 112007091124200-pct00019
화학식 I에서 정의된 바와 같은 C=O 라디칼의 CR1R'1 라디칼로의 전환은 당업자에게 친숙한 일반적인 방법, 특히 하기 문헌에 기재된 일반적인 방법에 따라 수행할 수 있다:
문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, by D. Barton et al. (Pergamon Press)];
문헌 [Advanced Organic Chemistry, by J. Marsh (Wiley Interscience)].
제4 일반적인 합성 방법은 하기 반응식에 따라 우선 화학식 I에 정의된 바와 같은 9-옥소-플루오렌-4-카르복실산의 에스테르의 C=O 라디칼을 CR1R'1 라디칼로 전환시킨 후, 벤즈이미다졸 또는 아자-벤즈이미다졸 유형의 라디칼을 형성하는 것을 포함한다:
Figure 112007091124200-pct00020
본 발명의 범위 내에서, 하기 반응에 의해 벤즈이미다졸 또는 아자-벤즈이미 다졸 유형의 라디칼을 형성하는 것이 특히 이롭다:
- 에스테르 (X = CO2Me 또는 CO2Et)를 직접 사용하여 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 용매, 예컨대 톨루엔의 환류 온도에서 수행; 또는
- 에스테르를 산 (X = CO2H) 또는 산 클로라이드 (X = COCl)로 전환시키고, 일반적인 방법 1에 기재된 조건 하에 수행; 또는
- 에스테르를 알데히드 (X = CHO)로 전환시키고, 일반적인 방법 2에 기재된 조건 하에 작업.
후자의 경우에서, 본 발명의 범위 내에서 하기 두 단계로 수행하는 것이 특히 이롭다: 우선, 특히 디이소프로필알루미늄 히드라이드를 사용하여 에스테르를 1차 알코올 (X = CH2OH)로 환원시킨 후; 특히 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 N-옥시드를 사용하여 형성된 1차 알코올을 알데히드 (X = CHO)로 재산화시킨다.
본 발명에 포함되는 생성물은 관심있는 약리적 특성을 가지며: 특히 이들은 샤페론 단백질의 ATPase 활성 상에서 억제 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
이들 샤페론 단백질 중에서, 특히 본 발명자들은 Hsp90을 언급할 수 있다.
따라서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I에 상응하는 생성물은 Hsp90 샤페론의 상당한 억제 활성을 나타낸다.
실험 부분에 하기 제시된 시험은 상기 단백질에 관한 본 발명의 생성물의 억제 활성을 증명한다.
이들 특성은 따라서 본 발명의 화학식 I의 생성물이 악성 종양의 치료를 위 한 의약품로 사용할 수 있음을 의미한다.
화학식 I의 생성물은 또한 수의학 분야에서 사용할 수 있다.
본 발명은 따라서 의약품으로서, 화학식 I의 제약상 허용되는 생성물의 적용에 관한 것이다.
본 발명은 특히 의약품으로서, 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 갖는 상기 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염의 적용에 관한 것이다:
- 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E).
- N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-히드라진, E 및 Z 이성질체의 60/40 혼합물
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (E).
- 1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 트리플루오로아세테이트.
- 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- 1H-인다졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-인돌-6-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 1H-인돌-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드.
- 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-히드록시메틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-3-메틸-이소니코틴아미드
- 1,8-나프티리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르
- 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-메틸아미노-이소니코틴아미드
- N-[4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일 에스테르,
- 2-tert-부톡시카르보닐아미노-이소니코틴산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-클로로-6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-히드록시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 9H-퓨린-6-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 5-아미노-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3,5-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드.
- 피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 4-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드.
- 2,4-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드.
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 좌회전성 거울상이성질체
- 3-메틸-퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 [4-(9H-퓨린-8-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복스아미도-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-술파모일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-(3-아세틸-2,2-디메틸-시클로부탄-1-일) 아세트산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 D 부분입체이성질체
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [2-아미노-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-히드록시-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-디메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-5-(2-디메틸아미노-에틸)아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5,6,7-테트라플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(3-메톡시프로필)아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸술파모일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-[5-(피롤리딘-1-일)카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)-아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 우회전성 거울상이성질체
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-[6-(메틸-4(5)-이미다졸린-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노-프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노-프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-히드록시-프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)-아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(3-메톡시-프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드.
본 발명은 보다 특히 의약품으로서 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 갖는 상기 화학식 I의 생성물 및 이들의 전구약물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염의 적용에 관한 것이다:
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
- 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (E).
- 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
- 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드.
- 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이 소니코틴아미드
- 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르
- 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)- 일 에스테르.
본 발명은 보다 더욱 특히 의약품으로서 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 갖는 상기 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염의 적용에 관한 것이다:
- 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드.
- 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
- 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
- 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]- 이소니코틴아미드
- 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드.
생성물은 비경구, 경구, 설하, 직장 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 제약 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 1종 이상의 의약품을 함유하는 것을 특징으로 한다.
이들 조성물은 주사용 용액 또는 현탁액, 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 시럽제, 좌제, 크림, 연고 로션 형태로 제조할 수 있다. 이들 제약 형태는 일반적인 방법에 의해 제조된다. 활성 성분은 이들 조성물에서 일반적으로 사용되는 부형제, 예컨대 수성 또는 비-수성 비히클, 탈크, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 동물 또는 식물성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 보존제와 함께 혼입될 수 있다.
치료할 대상체 및 특정 장애에 따라 달라지는 일반적인 투여량은, 예를 들어 인간에서 경구 경로에 의해서는 1일당 10 mg 내지 500 mg일 수 있다.
본 발명은 따라서 억제 샤페론 단백질 활성의 억제를 위한 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 따라서, 샤페론 단백질이 Hsp90인 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 키나제가 세포 배양 중에 있고, 또한 포유동물 내에 존재하는 것인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 따라서 단백질 키나제의 활성 교란을 특징으로 하는 질환, 및 특히 포유동물에서의 그러한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약품의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 군의 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다: 혈관 증식 장애, 섬유성 장애, 혈관사이 세포 증식 장애, 대사 장애, 알러지, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 근육 변성, 종양학적 질환, 암.
본 발명은 따라서 종양학적 질환을 치료하기 위한 의약품의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 암을 치료하기 위한 의약품의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
이들 암 중에서, 본 발명은 보다 특히 고체 종양의 치료 및 세포독성제에 내성인 암의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 따라서 특히 폐암, 유방암 및 난소암을 비롯한 암, 교모세포종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 결장암, 전이성 흑색종, 갑상샘 종양 및 신장 암종의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한, 상기 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, Hsp90 억제제의 주요 잠재적 적응증 중에서, 본 발명자들은 비제한적으로:
- EGF-R 또는 HER2 과발현 소세포 폐암, 유방 암, 난소 암 및 교모세포종;
- Bcr-Abl 과발현 만성 골수성 백혈병;
- Flt-3 과발현 급성 림프모구성 백혈병;
- Akt 과발현 유방암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 결장암 또는 난소암;
- B-Raf 단백질의 돌연변이된 형태 과발현 전이성 흑색종 및 갑상샘 종양;
- 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선 암;
- 에스트로겐-의존성 및 에스트로겐-비의존성 유방암;
- HIF-1a 또는 돌연변이된 c-met 단백질 과발현 신장 암종
을 언급할 수 있다.
본 발명은 보다 특히 유방암, 결장암 및 폐암의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 화학요법을 위한 의약품의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
암의 화학요법을 위한 본 발명에 따른 의약품으로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 단독으로 또는 화학요법 또는 방사성요법과 함께 또는 달리 다른 치료제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 특히 암 화학요법을 위한 다른 의약품의 활성 성분을 추가적으로 함유하는 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 치료제는 통상적으로 사용되는 항암제일 수 있다.
단백질 키나제의 공지된 억제제의 예로서, 본 발명자들은 특히, 부티로락톤, 플라보피리돌, 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸-퓨린, 올로무신, 글리벡 (Glivec), 및 이레사 (Iressa)를 언급할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 또한 항증식제와 조합하여 이롭게 사용될 수 있으며: 상기 항증식제의 예로서, 이 목록에 제한되지 않으나, 본 발명자들은 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 II 억제제, 미세소관 작용제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물성 대사길항물질, 백금 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물, 및 항신생혈관형성 화합물, 고나도렐린 효능제, 항안드로겐, 벤가마이드, 비포스포네이트 및 트라스투주맙을 언급할 수 있다.
따라서 본 발명자들은 예로서, 항미세소관제, 예컨대 탁소이드 및 빈카 알칼로이드, 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, DNA-삽입제, 예컨대 시스-백금, 토포아이소머라제와 상호작용하는 작용제, 예컨대 캄토테신 및 유도체, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 안티메타 대사길항물질, 예컨대 5-플루오로우라실 및 유도체 및 유사체를 언급할 수 있다.
본 발명은 따라서 샤페론 단백질의 억제제로서 모든 가능한 호변이성질체 및 이성질체 형태: 라세미, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 뿐만 아니라 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염 뿐만 아니라 이들의 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 Hsp90 억제제로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 공지된 방법, 특히, 예를 들어 문헌 [R.C.Larock in: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989]에 기재된 것을 적용하거나 응용하여 제조할 수 있다.
하기 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예컨대 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에서 바람직하나, 화학식 I의 생성물의 합성 반응에서 이들의 참여가 바람직하지 않은 경우에, 반응성 관능기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 일반적인 표준 실시, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 것에 따라, 통상적 보호기를 사용하는 것이 가능하다.
하기 실험 부분에서는 출발 생성물의 비-제한적 예를 제공하며: 다른 출발 생성물은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에 의해 공지된 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 예시적 실시예: 하기 제시된 제조 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 제시한다. 기재된 모든 실시예는 양성자 NMR 분광법 및 질량 분광법에 의해 특성화하였고, 이들 실시예 중 대부분은 또한 IR 분광법에 의해 특성화하였다.
실시예 1: 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온의 합성
단계 1: 1-리터 삼목 플라스크에서, 3,4-디아미노-피리딘 6.75 g을 디클로로메탄 500 ml에 용해시킨 후, 실온에서, 이전에 수산화칼륨 상에서 건조시킨 트리에틸아민 11.49 ml 및 플루오렌-9-온-4-카르복실산의 클로라이드 10 g을 순차적으로 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 말리고, 탄산수소나트륨 용액에 이어 물로 세척하고, 50℃의 스토브에서 밤새 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 등분자 아미드 혼합물 10.5 g을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 100-W 마이크로파 반응기에서, 트리플루오로아세트산 무수물 40 ml, 36％ 염산 80 ml 및 트리플루오로아세트산 312 ml의 혼합물 중 이전에 수득한 아미드 혼합물 20 g의 용액을 109℃에서 20분 동안 가열하고, 반응을 50 ml 부분들로 수행하였다. 냉각시킨 후, 다양한 조작을 조합하고, 물 1 L 및 디클로로메탄 1 L를 첨가하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상에 탄산수소칼륨의 포화 용액을 첨가하여 pH가 8 내지 9가 되도록 하였다. 형성된 침전물을 말리고, 물로 세척하고, 50℃의 스토브에서 건조시켰다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(3H-이미다 조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 18.8 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
코플러 (Kofler) 융점 = 236-38℃
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 297 (M+)
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO): 7.40 (td, J = 7.5 및 1.0 Hz, 1H); 7.49 (td, J = 7.5 및 1.0 Hz, 1H); 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62에서 7.73 (m, 3H); 7.82 (dd, J = 7.5 및 1.0 Hz, 1H); 7.90 (dd, J = 7.5 및 1.0 Hz, 1H); 8.41 (d 넓음 (broad), J = 5.5 Hz, 1H); 9.08 (s 넓음, 1H); 12.5에서 13.5 (m 매우 퍼짐 (very spread-out), 1H).
4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온을 또한 200℃의 폴리인산 중에서 3,4-디아미노-피리딘 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산의 등분자 혼합물을 가열하거나, 또는 아세트산 중에서 90 내지 100℃로 가열하는 단일 단계로 수득할 수 있다.
실시예 2: 4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-카르복실산의 (6-클로로피리딘-3-일메틸)-아미드의 합성
5-ml 둥근 유리 튜브에서, 아르곤 대기 하에, 실시예 29에서 수득한 4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-카르복실산의 히드로클로라이드 100 mg을 디클로로메탄 1 ml에 용해시킨 후, 트리에틸아민 46 μL, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 47 μL 및 1-히드록시벤조트리아졸 41 mg을 순차적으로 첨가하 고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1 ml 중 5-아미노메틸-2-클로로피리딘 43 mg의 용액을 첨가하고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 20 ml에 붓고, 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출 후, 에틸 아세테이트 10 ml로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 (95-5에서 90-10 부피비)의 혼합물로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-카르복실산의 (6-클로로피리딘-3-일메틸)-아미드 21 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 발포체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 451 (M+)
실시예 3: 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-올의 합성.
25-ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 실시예 1에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-온 100 mg을 메탄올 3 ml에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 나트륨 히드로보레이트 13 mg을 두 부분으로 나누어 첨가하고, 15분 동안 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트 10 ml로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 최소량 중에서 결정화에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리 딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-올 88 mg을 하기 특징을 갖는 밝은 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 299 (M+)
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO): 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.19 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 2H); 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.58에서 7.70 (m, 3H); 7.80 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 9.02 (s 넓음, 1H); 13.4 (m, 1H).
실시예 4: 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-카르복실산의 (피리딘-4-일메틸)-아미드의 히드로클로라이드의 합성
추가로 4-피콜릴아민 31 μL를 사용한 것을 제외하고, 실시예 29에서 제조한 4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-카르복실산의 히드로클로라이드 100 mg으로 출발하여, 실시예 2에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-카르복실산의 (피리딘-4-일메틸)-아미드의 히드로클로라이드 29 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 발포체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 453 (M+)
실시예 5: 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E)의 합성.
500-ml 삼목 플라스크에서, 실시예 1에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 20 g을 에탄올 328 ml에 용해시킨 후, 히드록실아민 히드로클로라이드 14.02 g 및 무수 나트륨 아세테이트 27.59 g을 순차적으로 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 물 328 ml로 희석하였다. 형성된 침전물을 말리고, 물로 세척하고, 50℃의 스토브에서 건조시켰다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온의 Z 및 E 옥심의 등분자 혼합물 18.6 g을 하기 특징을 가지며 H-NMR 순도가 95％ 초과인 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 312 (M+)
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO): 7.24 (m, 1H); 7.30에서 7.37 (m, 1H); 7.40 (m, 0.5H); 7.49 (m, 0.5H); 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.67에서 7.80 (m, 3H); 7.95 (m, 0.5H); 8.40에서 8.47 (m, 2H); 8.63 (m, 0.5H); 9.11 (s 넓음, 1H); 12.7에서 12.8 (m 넓음, 1H).
실시예 6: 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민의 합성.
211-ml 오토클레이브에서, 실시예 5에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-온의 Z 및 E 옥심의 등분자 혼합물 6.99 g을 에탄올 30 ml 및 테트라히드로푸란 30 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 (Raney) 활성화된 니켈 108 mg을 첨가한 후, 초기 수소압 1 bar 하에 두고, 상기 오토클레이브를 60℃ 에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소 부피는 175 ml였다. 아르곤으로 퍼징한 후, 오토클레이브를 열고, 셀라이트 (Celite) 10 g을 첨가한 후, 여과하였다 (촉매 + 셀라이트). 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 5.15 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 298 (M+)
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), CD3OD): 4.94 (s, 1H); 7.05 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.14 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 8.99 (s, 1H).
실시예 7: 2-(9H-플루오렌-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 합성
단계 1: 250-ml 삼목 플라스크에서, 티오닐 클로라이드 40 ml 중 플루오렌-4-카르복실산 1.99 g을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 수득한 산 클로라이드를 디클로로메탄 40 ml에 용해시킨 후, 3,4-디아미노피리딘 1.55 g 및 트리에틸아민 2.65 ml를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반하였다. 형성된 침전물을 말리고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 주로 등분자 아미드 혼합물을 함유하는 생성물 3.08 g을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 25-ml 삼목 플라스크에서, 이전 단계에서 수득한 아미드 혼합물 1.3 g을 디옥산 50 ml 및 옥시염화인 5 ml에 용해시켰다. 이어서, 2시간 동안 120℃에서 교반한 후, 옥시염화인 20 ml를 추가로 첨가하고, 다시 20시간 동안 120℃에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아의 혼합물 (95-5-0.2 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 2-(9H-플루오렌-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 1.68 g을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 283 (M+)
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO): 4.06 (s, 2H); 7.18 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.37 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.60에서 7.68 (m, 3H); 7.81 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 9.03 (s 넓음, 1H).
실시예 8: N-벤질-N'-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-히드라진, E 및 Z 이성질체의 55/45 혼합물의 합성
10-ml 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 1에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 100 mg을 메탄올 3 ml에 용해시킨 후, 벤질히드라진 디히드로클로라이드 197 mg 및 무수 나트륨 아세테이트 138 mg을 순차적으로 첨가하고, 50-55℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 10 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상 을 합하고, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (93-7 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 N-벤질-N'-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-히드라진 37 mg을 하기 특징을 갖는 황색 발포체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 401 (M+)
실시예 9: N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-히드라진, E 및 Z 이성질체의 60/40 혼합물의 합성
10-ml 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 1에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 100 mg을 메탄올 3 ml에 용해시킨 후, 히드라진 히드레이트 96 μL 및 아세트산 57.6 μL을 순차적으로 첨가한 후, 50-55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 10 ml에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물에 다시 용해시켰다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 최소량에서 결정화에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-히드라진 70 mg을 Z 및 E 이성질체의 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 311 (M+)
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 7.00에서 7.30 (m, 2H); 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.45에서 7.76 (m, 3H); 7.88 (m, 0.5 H); 8.21에서 8.47 (m, 3H); 9.06 (s 넓음, 1H); 13.1에서 13.7 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 10: 2-[9(R,S)-플루오로-9H-플루오렌-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 합성
10-ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 실시예 3에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-올 85 mg을 디클로로메탄 3 ml에 용해시켰다. 이로써 수득한 용액을 -60℃로 냉각시킨 후, 디에틸아미노 황 트리플루오라이드 (DAST) 41 μL를 시린지를 사용하여 적가하였다. 실온으로 되돌아가도록 두고, 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10％ 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2-[9(R,S)-플루오로-9H-플루오렌-4-일]-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 44 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 301 (M+)
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.60 (d, J = 52.0 Hz, 1H); 7.31 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.38 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d 넓 음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (d 넓음, J = 5.5 Hz, 1H); 7.70 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.77 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.78 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 9.04 (s 넓음, 1H); 13.2에서 13.6 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 11: O-(피리딘-3-일)메틸 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E)의 합성.
10-ml 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 1에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 100 mg을 에탄올 3 ml에 용해시킨 후, 제DE 2119012호에 따라 수득할 수 있는 [(피리딘-3-일)메틸]히드록실아민 디히드로클로라이드 66.2 mg 및 무수 나트륨 아세테이트 276 mg을 순차적으로 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 물 30 ml로 희석하였다. 형성된 침전물을 말리고, 물로 세척하고, 50℃의 스토브에서 건조시켰다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 O-(피리딘-3-일)메틸 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E)의 Z 및 E 이성질체의 등분자 혼합물 43 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 476 (M+).
실시예 12: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-포름아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)- 아민을 메탄올 중 과량의 포름산으로 처리함으로써 트리포르메이트로 결정화시킬 수 있다. 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민의 트리포르메이트 65 mg를 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄의 혼합물 (50-50 부피비) 1.5 ml에 용해시킨 후, EDCI 43 mg, HOBT 30 mg 및 디에틸이소프로필아민 200 μL를 첨가하고, 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 인산이수소칼륨의 포화 수용액 5 ml에 부은 후, 에틸 아세테이트 10 ml로 3회 추출하였다. 물 100％ (pH = 9로 완충됨)에서 아세토니트릴 100％로의 구배로 용리한 엑스-테라 (X-Terra) 실리카 칼럼 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 예상된 질량의 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-포름아미드 6 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 326 (M+).
실시예 13: [4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-(9)-일리덴]-메탄올, Z 및 E 이성질체의 등분자 혼합물의 합성.
50-ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 실시예 7에서 수득한 2-(9H-플루오렌-4-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 200 mg를 테트라히드로푸란 10 ml에 용해시키고, 상기 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 중 칼륨 tert-부틸레이트의 몰 용액 2.83 ml에 이어, 에틸 포르메이트 628 mg을 첨가하였다. 12분 동안 -10℃에서 교반한 후, 염산의 노르말 수용액을 pH가 중성이 될 때까지 첨가하고, 최종적으로 에틸 아세테이트 20 ml를 첨가하였다. 유기 상을 경사 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 [4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-(9)-일리덴]-메탄올, Z 및 E 이성질체의 등분자 혼합물 95 mg을 하기 특징을 갖는 황색 발포체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 476 (M+).
실시예 14: 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
50-ml 삼목 플라스크에서, 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 605 mg을 디메틸포름아미드 30.17 ml에 용해시킨 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI)의 히드로클로라이드 530 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 373 mg 및 퀴놀린-5-카르복실산 319 mg을 순차적으로 첨가한 후, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 물 100 ml를 첨가하고, 형성된 침전물을 말리고, 물에 이어 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 이로써 수득한 원료 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 650 mg (78％)을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 254-8℃ (분해).
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 453 (M+)
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.27 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.39 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48 (m 넓음, 1H); 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.60에서 7.85 (m, 5H); 7.87 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.92 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.14 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 8.40 (d 넓음, J = 5.5 Hz, 1H); 8.87 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 8.93에서 9.10 (m 퍼짐, 1H); 8.99 (dd, J = 2.0 및 4.0 Hz, 1H); 9.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13.3에서 13.5 (m 퍼짐, 1H).
실시예 14A: 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체의 합성
실시예 14에서 수득한 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 103 mg을 실리카 키랄셀 OJ. 엘루트 (Chiracel OJ. Elute) 600 g을 n-헵탄, 메탄올, 에탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (50-25-25-0.1 부피비)과 함께 함유하는 정제용 키랄 칼럼으로 주입하였다. 용리된 제1 분획을 회수하고, 감압 하에 농축시켜, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 우회전성 거울상이성질체 41.8 mg을 수득하였다:
aD 20 = +131.1 +/- 1.8°(c = 0.5; MeOH).
실시예 14B: 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)- 9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 좌회전성 거울상이성질체의 합성
제2 분획을 회수하고, 감압 하에 농축시키는 것을 제외하고, 실시예 14A에서와 동일한 절차에 따라, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 좌회전성 거울상이성질체 33.1 mg을 수득하였다:
aD 20 = -123.5 +/- 1.8° (c = 0.5; MeOH).
실시예 15: 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 O-(4-브로모-3-히드록시벤질)-옥심의 합성.
메탄올 3 ml 중 실시예 1에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 100 mg, 및 문헌 [J. Pharm. Exp. Ther. 1971, 179, 619-33]에 따라 수득할 수 있는 (4-브로모-3-히드록시-벤질)히드록실아민 42 mg으로 출발하여 실시예 11의 절차에 따랐다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 O-(4-브로모-3-히드록시-벤질)-옥심)의 Z 및 E 이성질체의 60/40 혼합물 22 mg을 하기 특징을 갖는 황색-오렌지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 496 (M+).
실시예 16: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-페네틸-아민의 합성.
마이크로파 반응기에서, 2-페닐-에틸아민 81 μL, 디에틸이소프로필아민 18 μL 및 티타늄 테트라-이소프로필레이트 182 μL를 에탄올 0.5 ml 중 실시예 1에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 84 mg의 용액에 첨가하였다. 이어서, 60℃에서 5분 동안, 70℃에서 20분 동안, 100℃에서 15분 동안 및 최종적으로 130℃에서 30분 동안 순차적으로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨 시아노히드로보레이트 25 mg을 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 인산이수소칼륨의 포화 수용액 5 ml에 부은 후, 디클로로메탄 10 ml로 3회 추출하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98-2에서 96-4 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-페네틸-아민 4.8 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 402 (M+).
실시예 17: 2-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-(9E,Z)-일리덴]-N-피리딘-3-일-아세트아미드의 합성.
단계 1: 100-ml 삼목 플라스크에서, 실시예 1에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 594 mg을 아세토니트릴 15 ml에 용해시키고, tert-부틸옥시카르보닐 무수물 654 mg 및 4-디메틸아미노-피리딘 12 mg을 순차적으로 첨가하였다. 이로써 수득한 용액을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 100 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-이미다조[4,5-c]피리딘 -3-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 695 mg을 갈색 결정 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 25-ml 삼목 플라스크에서 질소 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 695 mg을 무수 테트라히드로푸란 5 ml에 용해시킨 후, 수소화나트륨 126 mg을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 5 ml 중 트리에틸 포스포노아세테이트 588 mg의 용액을 30분 동안 적가한 후, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중에서 흡수시켰다. 유기 상을 경사분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (90-10에서 80-20, 이어서 70-30 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 정제한 후, 본 발명자들은 2-{9-[1-에톡시카르보닐-메틸리덴]-9H-플루오렌-4-일}-3H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 432 mg을 Z 및 E 이성질체의 등분자 혼합물로서, 점성의 황색 오일 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 25-ml 삼목 플라스크에서, 테트라히드로푸란 10 ml 중 이전 단계에서 수득한 2-{9-[1-에톡시카르보닐-메틸리덴]-9H-플루오렌-4-일}-3H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 400 mg의 용액을 수산화나트륨의 노르말 수용액 2 ml의 존재 하에 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 수성 상을 pH = 2로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 수득한 백색 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 결정화시켰다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-아세트산 60 mg을 Z 및 E 이성질체의 40-60 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 339 (M+).
단계 4: EDCI 38.1 mg 및 HOBT 30.5 mg의 존재 하에, 이전 단계에서 수득한 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-아세트산 45 mg, 및 3-아미노피리딘 18.7 mg으로 출발하여 실시예 14의 절차에 따랐다. 물 중에서 침전시켜 정제한 후, 본 발명자들은 2-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-N-피리딘-3-일-아세트아미드 26 mg을 Z 및 E 이성질체의 40-60 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 415 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO): 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 0.4H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.30에서 7.49 (m, 3.6H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 0.6H); 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 0.4H); 7.62에서 7.75 (m, 2H); 7.92 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 0.6H); 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 0.4H); 8.23 (m 넓음, 1H); 8.35 (s 넓음, 1H); 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 0.4H); 8.41 (s 넓음, 1H); 8.95 (d, J = 8.5 Hz, 0.6Hz); 9.05 (s 넓음, 1H); 10.89 (s, 0.4H); 10.91 (s, 0.6H); 13.2에서 13.6 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 18: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-(1H-인돌-5-일메틸)-아민의 합성
5-ml 삼목 플라스크에서, 디히드로클로라이드로서 단리된 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 74 mg을 에탄올 0.5 ml에 용해시키고, 5-포르밀-인돌 45 mg 및 디이소프로필에틸아민 70 μL을 첨가하고, 2시간 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 히드로보레이트 28 mg을 첨가하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 인산이수소칼륨의 포화 수용액 5 ml에 부은 후, 디클로로메탄 10 ml로 3회 추출하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98-2에서 96-4 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-(1H-인돌-5-일-메틸)-아민 34 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 427 (M+).
실시예 19: 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z)의 합성.
실시예 5에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 103 mg을 실리카 키랄팩 (Chiralpak) AS (20 μm) 700 g을 함유한 정제용 키랄 칼럼에 주입하였다. n-헵탄, 메탄올, 이소프로판올 및 트리에틸아민의 혼합물 (90-2.5-2.5-0.1 부피비)로 용리하였다. 용리된 제2 분획을 회수하고, 감압 하 에 농축시켜, 본 발명자들은 옥심 Z 23.8 mg을 수득하였다.
실시예 20: [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-카르밤산의 에틸 에스테르의 합성.
25-ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 에틸 클로로포르메이트 72 μL를 테트라히드로푸란 3 ml 및 트리에틸아민 113 μL 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 225 mg의 5℃로 냉각시킨 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 둔 후, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (96-4 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-카르밤산의 에틸 에스테르 138 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 370 (M+).
실시예 21: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-(피리딘-3-일)-아세트아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 85.2 mg, 및 (피리딘-3-일)아세트산 21 mg으로 출발하여, 디클로로메탄 1 ml 및 DMF 1 ml 중 EDCI 44 mg 및 HOBT 31 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 25 ml로 희석한 후, 형성된 침전물을 말리고, 물로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-(피리딘-3-일)-아세트아미드 20 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 417 (M+).
실시예 22: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-(1H-인돌-6-일메틸)-아민의 합성
에탄올 0.7 ml 중 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민의 디히드로클로라이드 94 mg, 6-포르밀-인돌 55 mg 및 디이소프로필에틸아민 90 μL로부터 출발하여 실시예 18에서와 같은 절차를 2시간 동안 실온에서 수행한 후, 나트륨 히드로보레이트 28 mg을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-(1H-인돌-6-일메틸)-아민 58 mg을 하기 특징을 갖는 연한 분홍색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 427 (M+).
실시예 23: 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (E)의 합성.
실시예 5에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 103 mg을, 실리카 키랄팩 AS (20 μm) 700 g을 함유한 정제용 키랄 칼럼으로 주입하였다. n-헵탄, 메탄올, 이소프로판올 및 트리에틸아민의 혼합물 (90- 2.5-2.5-0.1 부피비)로 용리하였다. 용리된 제1 분획을 회수하고, 감압 하에 농축시켜, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 옥심 E 37 mg을 수득하였다:
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO): 7.18에서 7.28 (m, 2H); 7.33 (m, 1H); 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (m 퍼짐, 1H); 7.72 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.76 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.62 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 9.04 (s 넓음, 1H).
실시예 24: 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아세트아미드의 트리플루오로아세테이트의 합성.
10-ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 210 μL를 톨루엔 2 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 80 mg의 현탁액에 첨가하고, 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 90 μL를 다시 첨가하고, 10분 동안 80℃에서 다시 가열하였다. (2-아미노-티아졸-4-일)아세트산의 에틸 에스테르 45 mg을 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 지속적으로 가열하였다. 반응 혼합물을 인산이수소칼륨의 포화 수용액 5 ml에 부은 후, 디클로로메탄 10 ml로 3회 추출하였다. 물 100％ (TFA 0.07％ 함유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)로의 구배로 용리한 시메트리 (Symmetry) C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아세트아미드의 트리플루오로 아세테이트 7 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 438 (M+).
실시예 25: 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아세트아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 101.3 mg, 및 (2-클로로피리딘-5-일)아세트산 39 mg으로 출발하여 디클로로메탄 1.8 ml 및 DMF 1.8 ml 중 EDCI 65.4 mg 및 HOBT 46.1 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물로부터 결정화시켜 정제한 후, 본 발명자들은 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아세트아미드 16 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 451 (M+).
실시예 26: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-퀴놀린-5-일-메틸아민의 트리플루오로아세테이트의 합성
에탄올 1 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 100 mg, 및 퀴놀린-5-카르복스알데히드 59 mg으로부터 출발하여 3시간 동안 실온에서 실시예 18에서와 같은 절차를 수행한 후, 나트륨 히드로보레이트 29 mg을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 100％ (TFA 0.07％ 함유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)로의 구배로 용리한 시메트리 C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-퀴놀린-5-일-메틸아민의 트리플루오로아세테이트 49.5 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 439 (M+).
실시예 27: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 99.2 mg, 및 (4-메톡시-페닐)아세트산 37 mg으로부터 출발하여, 디클로로메탄 1.5 ml 및 DMF 1.5 ml 중 EDCI 64 mg 및 HOBT 45.1 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물로부터 결정화시켜 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아미드 35 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 446 (M+).
실시예 28: [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레아 트리플루오로아세테이트의 합성.
10-ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 210 μL를 무수 톨루엔 1 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘 -2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 80 mg의 현탁액에 첨가하였다. 이로써 수득한 현탁액을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 15분 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 2-클로로-에틸 카르바메이트 30 mg을 첨가하고, 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 물 0.5 ml를 첨가한 후, 형성된 침전물을 말렸다. 물 100％ (TFA 0.07％ 함유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)로의 구배로 용리한 시메트리 C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 예상된 질량의 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜, 본 발명자들은 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레아 트리플루오로아세테이트 18 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 341 (M+).
실시예 29: 4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-카르복실산의 히드로클로라이드의 합성
단계 1: 500-ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 문헌 [Helv. Chim. Acta 1984, 67, 2009-16]에 따라 수득할 수 있는 플루오렌-4-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 1.4 g을 테트라히드로푸란 50 ml에 용해시켰다. -20℃로 냉각시킨 후, 칼륨 tert-부틸레이트 1.18 g을 첨가하고, 이어서 10분 동안 -20℃에서 교반한 후, 메틸 클로로포르메이트 0.995 g을 이로써 수득한 보라색 용액에 첨가하고, 1시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 희석하고, 인산이수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 경사분리하 고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 n-헵탄의 혼합물 (66-34 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 메쉬) 상에서 정제한 후, 본 발명자들은 플루오렌-4,9,9-트리카르복실산의 4-tert-부틸 9,9-디메틸 에스테르 1.4 g을 점성의 무색 오일 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 500-ml 삼목 플라스크에서, 이전 단계에서 수득한 플루오렌-4,9,9-트리카르복실산의 4-tert-부틸 9,9-디메틸 에스테르 1.4 g을 디클로로메탄 10 ml에 용해시키고, 이어서 0℃로 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산 10 ml를 첨가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 본 발명자들은 플루오렌-4,9,9-트리카르복실산의 9,9-디메틸 에스테르 1.2 g을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 500-ml 삼목 플라스크에서, 티오닐 클로라이드 35 ml 중 이전 단계에서 수득한 플루오렌-4,9,9-트리카르복실산의 9,9-디메틸 에스테르 1.2 g을 실온에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 이로써 수득한 산 클로라이드 (1.33 g)를 디클로로메탄 40 ml에 용해시킨 후, 3,4-디아미노피리딘 0.6 g을 첨가하고, 1시간 30분 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (96-4 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(4-아미노-피리딘-3-일카르바모일)-플루오렌-9,9-디카르복실산의 디메틸 에스테르 및 4-(3-아미노-피리딘-4-일카르바모일)-플루오렌-9,9-디카르복실산의 디메틸 에스테르의 등분자 혼합물 1.3 g을 베이 지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 25-ml 삼목 플라스크에서, 이전 단계에서 수득한 아미드 혼합물 1.3 g을 트리플루오로아세트산 35 ml, 트리플루오로아세트산 무수물 3.5 ml 및 36％ 염산 1.5 ml에 용해시켰다. 이어서, 2일 동안 90℃에서 교반한 후, 36％ 염산 8.5 ml를 세 부분으로 나누어 첨가하고, 60시간 동안 90℃에서 다시 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5에서 90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-카르복실산의 히드로클로라이드 1 g을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 363 (M+)
실시예 30: 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 세미카르바존 (Z, E)의 트리플루오로아세테이트의 합성
5-ml 삼목 플라스크에서, 에탄올 50％의 수용액 0.4 ml 중 실시예 1에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 35 mg, 나트륨 아세테이트 29 mg 및 세미카르바지드 히드로클로라이드 20 mg을 함유하는 현탁액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 추가로 나트륨 아세테이트 29 mg 및 세미카르바지드 히드로클로라이드 20 mg를 첨가한 후, 18시간 동안 실온에서 다시 교반하였다. 물 2 ml를 첨가한 후, 형성된 침전물을 말리고, 물 1 ml로 2회 세척하였다. 물 100％ (TFA 0.07％ 함유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)로의 구배로 용리한 시메트리 C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 세미카르바존 (Z, E)의 트리플루오로아세테이트 5.5 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 354 (M+).
실시예 31: 2-히드록시-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 2-히드록시-퀴놀린-4-카르복실산 189 mg으로부터 출발하여 DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 149 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 중에서 침전시켜 정제한 후, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 이어 이소프로판올로 순차적으로 세척하여, 본 발명자들은 2-히드록시-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 450 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 469 (M+).
실시예 32: 테트라히드로피란-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)- 아민 202 mg, 및 테트라히드로피란-4-카르복실산 80 mg으로 출발하여, DMF 3.4 ml 중 EDCI 177 mg 및 HOBT 125 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 중에서 침전시켜 정제한 후, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 이어 석유 에테르로 순차적으로 세척하여, 본 발명자들은 테트라히드로-피란-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 253 mg을 하기 특징을 갖는 백색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 410 (M+).
실시예 33: 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 208 mg, 및 tert-부톡시카르보닐-니페코트산 145.4 mg으로부터 출발하여, DMF 3.5 ml 중 EDCI 182 mg 및 HOBT 128.5 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 중에서 침전시켜 정제한 후, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 이어 석유 에테르로 순차적으로 세척하여, 본 발명자들은 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피페리딘-1-카르복실산의 tert-부틸 에스테르 195 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 509 (M+).
실시예 34: 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피 리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 208 mg, 및 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 119 mg으로부터 출발하여, DMF 3.5 ml 중 EDCI 182 mg 및 HOBT 128.5 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드 100 mg을 하기 특징을 갖는 백색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 468 (M+).
실시예 35: 이소퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 208 mg, 및 이소퀴놀린-5-카르복실산 110 mg으로부터 출발하여 DMF 10.5 ml 중 EDCI 182 mg 및 HOBT 128.5 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 이소퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 106 mg을 하기 특징을 갖는 황색 결정질 고체로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 453 (M+).
실시예 36: 2-푸란-3-일-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-옥소-아세트아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 351 mg, 및 3-푸릴글리옥실산 150 mg으로부터 출발하여 DMF 5.9 ml 중 EDCI 308 mg 및 HOBT 217 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (97.5-2.5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2-푸란-3-일-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-옥소-아세트아미드 96 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 420 (M+).
실시예 37: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S))-일]-2-피리딘-4-일-아세트아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 50 mg, 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액 300 μL 및 톨루엔 2 ml 및 N-메틸피롤리돈 0.5 ml 중 (4-피리딜)아세트산의 에틸 에스테르 46 μl로부터 출발하는 것을 제외하고, 10분 동안 실온에서 이어서 10분 동안 60℃에서 마이크로파 반응기에서 실시예 24에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 100％ (TFA 0.07％ 함 유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)로의 구배로 용리한 시메트리 C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S))-일]-2-피리딘-4-일-아세트아미드 트리플루오로아세테이트 7.8 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 417 (M+).
실시예 38: 2H-1-벤조피란-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 74 mg, 및 2H-1-벤조피란-5-카르복실산 39 mg으로부터 출발하여, DMF 1 ml 중 EDCI 57.5 mg, HOBT 40.5 mg 및 디이소프로필에틸아민 70 μL의 존재 하에 24시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 100％ (TFA 0.07％ 함유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)로의 구배로 용리한 시메트리 C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2H-1-벤조피란-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트 21 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 456 (M+).
2H-1-벤조피란-5-카르복실산은 제W02005012291호에 따라 수득할 수 있다.
실시예 39: 1H-피라졸-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 75 mg, 및 1H-피라졸-4-카르복실산 42 mg으로부터 출발하여, DMF 1.25 ml 및 디클로로메탄 1.25 ml 중 EDCI 72 mg, HOBT 51 mg 및 디이소프로필에틸아민 131 μL의 존재 하에 24시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 100％ (TFA 0.07％ 함유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)로의 구배로 용리한 시메트리 C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1H-피라졸-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트 58.5 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 392 (M+).
실시예 40: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드 트리플루오로아세테이트의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 74.6 mg, 및 숙신아미드산 43.9 mg으로부터 출발하여, 디클로로메탄 1.25 ml 및 DMF 1.25 ml 중 EDCI 71.9 mg, HOBT 50.7 mg 및 디이소프로필아민 131 μL의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 실리카 시메트리 C18 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 실시예 28에 기재된 조건에 따라, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드 트리플루오로아세테이트 63 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 397 (M+).
실시예 41: 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 74.62 mg, 및 문헌 [Archiv. Pharm. 1989, 322, 457-59]에 따라 수득할 수 있는 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산 61.2 mg으로부터 출발하여, 디클로로메탄 1.25 ml 및 DMF 1.25 ml 중 EDCI 71.9 mg, HOBT 50.7 mg 및 디이소프로필아민 131 μL의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 실시예 28에 기재된 조건 하에 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트 66.5 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 443 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.27 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.38 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.54에서 7.67 (m, 3H); 7.77 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.85 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.88에서 8.13 (m 매우 퍼짐, 2H); 8.15 (d 넓음, J = 6.5 Hz, 1H); 8.50에서 8.70 (m 매우 퍼짐, 1H); 8.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 9.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 9.53 (s 넓음, 1H); 14.1에서 15.2 (m 매우 퍼짐, 1H); 15.7에서 16.3 (m 퍼짐, 1H).
실시예 42: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-(5-머캅토-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 75 mg, 및 (5-머캅토-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-아세트산 44 mg으로부터 출발하여, DMF 1.25 ml 및 디클로로메탄 1.25 ml 중 EDCI 72 mg, HOBT 51 mg 및 디이소프로필에틸아민 131 μL의 존재 하에 24시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 100％ (TFA 0.07％ 함유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)로의 구배로 용리한 시메트리 C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-(5-머캅토-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-아세트아미드 트리플루오로아세테이트 67.5 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 439 (M+).
실시예 43: 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)- 아민 202 mg, 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 110 mg으로부터 출발하여, DMF 5.9 ml 중 EDCI 177 mg 및 HOBT 125 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 139 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 458 (M+).
실시예 44: 6-클로로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 200 mg, 및 6-클로로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 120 mg으로부터 출발하여, DMF 5.8 ml 중 EDCI 175 mg 및 HOBT 124 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 6-클로로-1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 40 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 476 (M+).
실시예 45: 1H-인다졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 202 mg, 및 1H-인다졸-5-카르복실산의 히드로클로라이드 122.5 mg으로부터 출발하여, DMF 5.8 ml 중 EDCI 177 mg, HOBT 124 mg 및 디이소프로필아민 122 μL의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1H-인다졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 87 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 442 (M+).
실시예 46: 1H-인돌-6-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 204 mg, 및 1H-인돌-6-카르복실산 100 mg으로부터 출발하여, DMF 3 ml 중 EDCI 179 mg 및 HOBT 126 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1H-인돌-6-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)- 일]아미드 54 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 441 (M+).
실시예 47: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 208 mg, 및 이소니코틴산 78 mg으로부터 출발하여, DMF 3.5 ml 중 EDCI 182 mg 및 HOBT 128 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 90 mg을 하기 특징을 갖는 백색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 403 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.26 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.34 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48에서 7.60 (m, 3H); 7.65에서 7.77 (m, 3H); 7.87 (d 넓음, J = 6.0 Hz, 2H); 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.75 (d 넓음, J = 6.0 Hz, 2H); 9.04 (s 넓음, 1H); 9.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13.0에서 14.0 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 48: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]- 니코틴아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 208 mg, 및 니코틴산 78 mg으로부터 출발하여, DMF 3.5 ml 중 EDCI 182 mg 및 HOBT 128 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-니코틴아미드 78 mg을 하기 특징을 갖는 연한 녹색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 403 (M+).
실시예 49: 4-옥소-펜탄산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 208 mg, 및 레불린산 (laevulinic acid) 73.6 mg으로부터 출발하여, DMF 중 3.5 ml 중 EDCI 182 mg 및 HOBT 128 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-옥소-펜탄산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드 62 mg을 하기 특징을 갖는 백색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 396 (M+).
실시예 50: 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드의 히드로클로라이드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 208 mg, 및 3-히드록시벤조산 87.5 mg으로부터 출발하여, DMF 3.5 ml 중 EDCI 182 mg 및 HOBT 128 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드의 히드로클로라이드 34 mg을 하기 특징을 갖는 연한 녹색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 418 (M+).
실시예 51: 모르폴린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
10-ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 34 mg을, 피리딘 9.5 μL를 함유한 테트라히드로푸란 0.5 ml에 용해시킨 후, p-니트로페닐 클로로포르메이트 23 mg을 첨가하고, 2시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서, 피리딘 2 μL 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트 추가 2.5 mg을 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 다 시 가열하였다. 최종적으로 디클로로메탄 0.5 ml의 용액 중 모르폴린 70 μL를 첨가하고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실시예 28에 기재된 조건 하에 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 모르폴린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트 4.7 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 411 (M+)
실시예 52: 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술폰산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트의 합성.
10-ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 72 mg을, 트리에틸아민 40 μL를 함유한 테트라히드로푸란 1.2 ml에 용해시킨 후, 단실 클로라이드 72 mg을 첨가하고, 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실시예 28에 기재된 조건 하에 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-술폰산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트 18.5 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 531 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 2.90 (s, 6H); 5.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.85 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.07에서 7.16 (m, 2H); 7.20 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.32에서 7.40 (m, 2H); 7.47 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.63에서 7.72 (m, 3H); 8.20 (m 퍼짐, 1H); 8.36 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.43 (d 넓음, J= 8.0 Hz, 1H); 8.57 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 8.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 9.55에서 9.64 (m 매우 퍼짐, 1H); 14.4에서 14.9 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 53: 1H-인돌-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 75 mg, 및 1H-인돌-4-카르복실산 60 mg으로부터 출발하여, DMF 1.25 ml 및 디클로로메탄 1.25 ml 중 EDCI 72 mg, HOBT 51 mg 및 디이소프로필에틸아민 131 μL의 존재 하에 24시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 100％ (TFA 0.07％ 함유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)의 구배로 용리한 시메트리 C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 메탄올로 용리한 실리카 카트리지 SCX 메가본드 엘루트 (MegaBond Elut) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 본 발명자들은 1H-인돌-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 54.5 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 441 (M+)
실시예 54: 6-아미노-나프탈렌-1-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 414 mg, 및 6-니트로-나프탈렌-1-카르복실산 274 mg으로부터 출발하여, DMF 3.5 ml 중 EDCI 363 mg 및 HOBT 256 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 6-니트로-나프탈렌-1-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 300 mg을 하기 특징을 갖는 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 497 (M+).
단계 2: 이전 단계에서 수득한 6-니트로-나프탈렌-1-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 524 mg을 에탄올 30 ml 및 디메틸포름아미드 40 ml의 용액 중에서, 실온에서 오토클레이브에서 1 bar의 압력하에 20시간 동안 10％ 탄소 상 팔라듐 16 mg의 존재 하에 수소화시켰다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 6-아미노-나프탈렌-1-카르복실산의 [4-(3H- 이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 176 mg을 하기 특징을 갖는 백색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 467 (M+).
실시예 55: 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
실시예 14에서와 같이 수득한 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 157 mg을 디옥산 10 ml에 용해시키고, 15시간 동안 100℃ 정도의 온도에서 라웨슨 (Lawesson) 시약 80 mg의 존재 하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실시예 28에 기재된 조건 하에 HPLC/MS에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트 42 mg을 하기 특징을 갖는 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 469 (M+)
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 7.31 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.37에서 7.49 (m, 2H); 7.60에서 7.70 (m, 4H); 7.75에서 7.84 (m, 2H); 7.90 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.06 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.11 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.22 (d 넓음, J = 6.5 Hz, 1H); 8.64에서 8.73 (m, 2H); 8.96 (dd, J = 2.0 및 4.0 Hz, 1H); 9.59 (s 넓음, 1H); 11.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 14.2에서 15.0 (m 매우 퍼짐, 2H).
실시예 56: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-1-옥시니코틴아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 212 mg, 및 니코틴산의 N-옥시드 90 mg으로부터 출발하여, DMF 5.2 ml 중 EDCI 186 mg 및 HOBT 131 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-1-옥시니코틴아미드 109 mg을 하기 특징을 갖는 연한 녹색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 419 (M+).
실시예 57: {(S)-2-카르바모일-1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-에틸}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 212 mg, 및 N-Boc-아스파라긴 150 mg으로부터 출발하여, DMF 5.2 ml 중 EDCI 186 mg 및 HOBT 131 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 중에서 침전시켜 정제한 후, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 이어 석유 에테르로 순차적으로 세척하여, 본 발명자들은 {(S)-2-카르바모일-1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-에틸}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르 220 mg을 하기 특징을 갖는 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 512 (M+).
실시예 58: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-우레이도-아세트아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 212 mg, 및 히단트산 (hydantoic acid) 76.4 mg으로부터 출발하여, DMF 5.2 ml 중 EDCI 186 mg 및 HOBT 131 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 중에서 침전시켜 정제한 후, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 이어 석유 에테르로 순차적으로 세척하여, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-우레이도-아세트아미드 161 mg을 하기 특징을 갖는 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 398 (M+).
실시예 59: {(R)-1-카르바모일-2-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-에틸}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 297 mg, 및 N-Boc-이소아스파라긴 210 mg으로부터 출발하여, DMF 7.3 ml 중 EDCI 260 mg 및 HOBT 183 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 물 중에서 침전시켜 정제한 후, 탄산수소나트륨의 포화 용액에 이 어, 메탄올 및 석유 에테르로 순차적으로 세척하여, 본 발명자들은 {(R)-1-카르바모일-2-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-에틸}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르 176 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 512 (M+).
실시예 60: 1-옥소-인단-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 183 mg, 및 인다논-4-카르복실산 100 mg으로부터 출발하여, DMF 4.6 ml 중 EDCI 163 mg 및 HOBT 115 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1-옥소-인단-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 84 mg을 하기 특징을 갖는 백색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 456 (M+).
실시예 61: {(R)-2-카르바모일-1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-에틸}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 212.3 mg, 및 N-Boc-D-아스파라긴 150 mg으로부터 출발하여, DMF 5.2 ml 중 EDCI 186 mg 및 HOBT 131 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 {(R)-2-카르바모일-1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-에틸}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르 280 mg을 하기 특징을 갖는 백색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 512 (M+).
실시예 62: (R)-2-아미노-N4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 합성.
실시예 59에서 수득한 {(R)-1-카르바모일-2-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-에틸}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르 144 mg을 디옥산 5 ml에 용해시키고, 디옥산 중 염산의 4 M 용액 1 ml를 첨가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 고체를 건조시켰다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 디클로로메탄으로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 (R)-2-아미노-N4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드 145 mg을 하기 특징을 갖는 연한 녹색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 412 (M+).
실시예 63: (S)-2-아미노-N1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 히드로클로라이드의 합성.
실시예 57에서 수득한 {(S)-2-카르바모일-1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-에틸}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르 200 mg을 디옥산 5 ml 및 디클로로메탄 4 ml에 용해시킨 후, 디옥산 중 염산의 4 M 용액 0.87 ml를 첨가하였다. 15시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 고체를 건조시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 (S)-2-아미노-N1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 히드로클로라이드 54 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 412 (M+).
실시예 64: 이소퀴놀린-1-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 202.5 mg, 및 이소퀴놀린-1-카르복실산 106.8 mg으로부터 출발하여, DMF 5.9 ml 중 EDCI 177.4 mg 및 HOBT 125 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 이소퀴놀린-1-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 80 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 453 (M+).
실시예 65: (R)-2-아미노-N1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 히드로클로라이드의 합성.
실시예 61에서 수득한 {(R)-2-카르바모일-1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-에틸}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르 244 mg을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후, 디옥산 중 염산의 4 M 용액 1 ml를 첨가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 고체를 말리고, 물로 세척하였다. 본 발명자들은 (R)-2-아미노-N1-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 히드로클로라이드 160 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 결정질 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 412 (M+).
실시예 66: 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 212.3 mg, 및 2-아세틸아미노-이소니코틴산 116.6 mg으로부터 출발하여, DMF 5.2 ml 중 EDCI 186 mg 및 HOBT 131 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 M) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌- 9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 108 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 460 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 2.12 (s, 3H); 6.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.25 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.34 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48에서 7.59 (m, 4H); 7.62에서 7.76 (m, 3H); 8.37에서 8.44 (m, 2H); 8.55 (s 넓음, 1H); 9.04 (s 넓음, 1H); 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 10.6 (s 넓음, 1H); 13.4 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 67: 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 212.3 mg, 및 퀴놀린-4-카르복실산 112 mg으로부터 출발하여, DMF 5.2 ml 중 EDCI 186 mg 및 HOBT 131 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 디클로로메탄으로 순차적으로 세척함으로써 정제한 후, 본 발명자들은 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 213 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 453 (M+).
실시예 68: 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E)의 합성
단계 1: 디클로로메탄 5 ml 중 o-페닐렌디아민 2.01 g, 트리에틸아민 3.4 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산의 클로라이드 3 g으로부터 출발하여 실시예 1의 단계 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 2시간 30분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-페닐)아미드 3.4 g을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 314 (M+).
단계 2: 50-ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 150 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-페닐)아미드 3 g의 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 말렸다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (90-10에서 80-20 및 최종적으로 70-30 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 1.73 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 296 (M+).
단계 3: 에탄올 30 ml 중에서 60℃에서 3시간 동안 가열한, 이전 단계에서 수득한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 1.7 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 1.196 g 및 나트륨 아세테이트 2.53 g으로부터 출발하여, 실시예 5에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어, 톨루엔에 순차적으로 용해시키고, 최종적으로 디에틸 에테르 중 페이스트로 만들어, 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 1.62 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 311 (M+).
실시예 69: 4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온의 합성
단계 1: 디클로로메탄 5 ml 중 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민 2.34 g, 트리에틸아민 3.445 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산의 클로라이드 3 g으로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 본 발명자들은 등분자 아미드 혼합물 3.37 g (82％)을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 50-ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 168 ml 중 이전 단계에서 수득한 아미드 혼합물 3.37 g의 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 말리고, 이어서 디에틸 에테르로 처리하고, 다시 말렸다. 디에틸 에테르 중에서 세척한 후, 35℃의 스토브에서 감압 하에 건조시켜, 본 발명자들은 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 2.81 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 314 (M+).
실시예 70: 4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E)의 합성.
실시예 69에서 수득한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 2.6 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 1.744 g 및 나트륨 아세테이트 3.43 g으로부터 출발하여, 실온에서 20시간 동안 에탄올 45 ml 중에서 실시예 5에서와 같은 절차를 수행하였다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어, 톨루엔에 순차적으로 용해시키고, 최종적으로 디에틸 에테르 중 페이스트를 만들어, 4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 1.94 g을 Z 및 E 이성질체의 40-60 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 329 (M+).
실시예 71: 4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민의 합성.
에탄올 90 ml 및 테트라히드로푸란 90 ml 중 실시예 70에서 수득한 4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.7 g, 및 라니 니켈 6 mg으로부터 출발하여, 4시간 동안 60℃에서 1 bar의 수소압 하에 실시예 6에서와 같은 절차를 수행하였다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 1.58 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 315 (M+).
융점 (코플러) = 170-72℃.
실시예 72 및 73: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아세트아미드 및 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 2-아미노-이소니코틴산 153.3 mg으로부터 출발하여, DMF 17 ml 중 EDCI 319 mg 및 HOBT 225 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 하기를 수득하였다:
a) 제1 크로마토그래피 분획을 회수하여, 하기 특징을 갖는 백색 발포체 형태의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아세트아미드 22 mg:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 340 (M+).
b) 제2 크로마토그래피 분획을 회수하여, 하기 특징을 갖는 백색 발포체 형태의 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 30 mg:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 418 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.11 (s 넓음, 2H); 6.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.90에서 6.95 (m, 2H); 7.24 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.33 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.45에서 7.57 (m, 3H); 7.62 (m 매우 퍼짐, 1H); 7.66에서 7.72 (m, 2H); 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.93에서 9.10 (m 퍼짐, 1H); 9.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13.2에서 13.5 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 74: 1-푸란-2-일메틸-3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레아의 합성
트리에틸아민 41 μL를 함유한 테트라히드로푸란 1.25 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 75 mg, 및 푸르푸릴 이소시아네이트 29 μL로부터 출발하여 3시간 동안 실온에서 실시예 77에서와 같은 절차를 수행하였다. 이로써 수득한 잔류물을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후, 말리고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 1-푸란-2-일메틸-3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레아 90 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 421 (M+).
실시예 75: 1-(4-플루오로벤질)-3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레아의 합성.
트리에틸아민 41 μL를 함유하는 테트라히드로푸란 1.25 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 75 mg, 및 4-플루오로벤질 이소시아네이트 33.6 μL로부터 출발하여, 3시간 동안 실온에서 실시예 77에서와 같은 절차를 수행하였다. 이로써 수득한 잔류물을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후, 말리고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 1-(4-플루오로벤질)-3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레아 96 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 449 (M+).
실시예 76: 1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레아의 합성
트리에틸아민 41 μL를 함유하는 테트라히드로푸란 1.25 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 75 mg, 및 3,5-디메틸-이속사졸-4-일 이소시아네이트 36.5 mg으로부터 출발하여, 3시간 동안 실온에서 실시예 77에서와 같은 절차를 수행하였다. 이로써 수득한 잔류물을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후, 말리고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레아 95 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 436 (M+).
실시예 77: 3-{3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)- 일]-우레이도}-프로피온산의 에틸 에스테르의 합성
에틸 3-이소시아네이토-프로피오네이트 35 μL를, 트리에틸아민 41 μL를 함유하는 테트라히드로푸란 1.25 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 75 mg의 용액에 첨가하였다. 이로써 수득한 백색 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 이로써 수득한 잔류물을 디클로로메탄 5 ml에 용해시킨 후, 말리고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 3-{3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레이도}-프로피온산의 에틸 에스테르 80 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 441 (M+).
실시예 78: {3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레이도}-아세트산의 에틸 에스테르의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 75 mg, 및 에틸 이소시아네이토아세테이트 33 μL로부터 출발하여, 실시예 77에서와 같은 절차를 수행하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 {3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레이도}-아세트산의 에틸 에스테르 81 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 427 (M+).
실시예 79: 3-{3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)- 일]-우레이도}-프로피온아미드의 트리플루오로아세테이트의 합성.
단계 1: 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 75 mg, 및 에틸 3-이소시아네이토프로피오네이트 41 μL로부터 출발하여, 실시예 77에서와 같은 절차를 수행하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 3-{3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레이도}-프로피온산의 에틸 에스테르 80 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 441 (M+).
단계 2: 메탄올 중 7 N 암모니아 2 ml 중 이전 단계에서 수득한 3-{3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레이도}-프로피온산의 에틸 에스테르 15 mg의 용액을 마이크로파 반응기에서 밀봉된 튜브 내에서 20분 동안 120℃로 가열한 후, 35분 동안 130℃로 가열하였다. 농축시킨 후, 물 100％ (TFA 0.07％ 함유)에서 아세토니트릴 100％ (TFA 0.07％ 함유)로의 구배로 용리한 시메트리 C18 실리카 칼럼 (5 μm) 상에서 HPLC/MS에 의해 정제하여, 본 발명자들은 3-{3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레이도}-프로피온아미드의 트리플루오로아세테이트 3.5 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 412 (M+).
실시예 80: 3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이미다졸리딘-2,4-디온의 합성.
마이크로파 장치 (엠르그스 (상표명) 퍼스널 케미스트리 (Emrgs™ Personal Chemistry))에서, 메탄올 중 암모니아의 7 M 용액 2 ml 중 실시예 78에서 수득한 {3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-우레이도}-아세트산의 에틸 에스테르 15 mg을 15분 동안 120℃에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 최소량의 디에틸 에테르에 용해시키고, 말렸다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 3-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이미다졸리딘-2,4-디온 13 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 381 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 3.80에서 4.20 (m 매우 퍼짐, 2H); 6.02에서 6.23 (m 퍼짐, 1H); 7.17에서 7.32 (m, 2H); 7.32에서 7.49 (m, 2H); 7.53에서 7.62 (m, 2H); 7.67에서 7.78 (m, 2H); 7.80에서 8.61 (m 매우 퍼짐, 1H); 8.28 (d 넓음, J = 5.5 Hz, 1H); 8.96 (s, 1H); 12.5에서 14.0 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 81: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-1-옥시이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 이소니코틴산의 N-옥시드 139 mg로부터 출발하여, DMF 7.2 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절 차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-1-옥시이소니코틴아미드 45 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 419 (M+).
실시예 82: 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 문헌 [J. Biol. Chem. 2002, 277, 12824-29]에 따라 수득할 수 있는 2-에틸-이소니코틴산 151.2 mg으로부터 출발하여, DMF 7.2 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 310 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 431 (M+).
실시예 83: 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 에탄올 80 ml 및 테트라히드로푸란 80 ml 중 실시예 68에서 수득한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.57 g, 및 라니 니켈 5.6 mg으로부터 출발하여, 4시간 동안 60℃에서 1 bar의 수소압 하에 실시예 6에서와 같은 절차를 수행하였다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 1.31 g을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 297 (M+).
단계 2: 이전 단계에서 수득한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 200 mg, 및 퀴놀린-5-카르복실산 120 mg으로부터 출발하여, DMF 2 ml 중 EDCI 193 mg 및 HOBT 135 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 125 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 493 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.21에서 7.33 (m, 3H); 7.37 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.52에서 7.61 (m, 3H); 7.65에서 7.90 (m, 7H); 8.14 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 8.87 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 8.99 (dd, J = 2.0 및 4.0 Hz, 1H); 9.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 12.9 (s 넓음, 1H).
실시예 84: 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 71에서 수득한 4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 200 mg, 및 퀴놀린-5-카르복실산 113 mg으로부터 출발하여, DMF 2 ml 중 EDCI 182.4 mg 및 HOBT 128.5 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 134 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 470 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.14 (t 넓음, J = 10.0 Hz, 1H); 7.26 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.38 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.35에서 7.61 (m 매우 퍼짐, 2H); 7.65에서 7.70 (m, 2H); 7.73 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.86에서 7.90 (m, 2H); 8.14 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 8.86 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 8.99 (dd, J = 2.0 및 4.0 Hz, 1H); 9.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13.1 (s 넓음, 1H).
실시예 85: 2-시클로프로필-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c] 피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 364 mg, 및 2-시클로프로필-퀴놀린-4-카르복실산 286 mg으로부터 출발하여, DMF 10 ml 중 EDCI 234 mg 및 HOBT 165 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 디이소프로필 에테르로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-시클로프로필-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 344 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 493 (M+).
실시예 86: 피리다진-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 피리다진-4-카르복실산 124 mg으로부터 출발하여, DMF 7.2 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 피리다진-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 210 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 404 (M+).
실시예 87: 2-클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 2-클로로-이소니코틴산 157.6 mg으로부터 출발하여, DMF 7.2 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 405 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 437 (M+).
실시예 88: 2,6-디히드록시피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 2,6-디히드록시피리미딘-4-카르복실산 156 mg으로부터 출발하여, DMF 7.2 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2,6-디히드록시피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 365 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 436 (M+).
실시예 89: 2-히드록시피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 2-히드록시피리미딘-4-카르복실산 140 mg으로부터 출발하여, DMF 7.2 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-히드록시피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 195 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 420 (M+).
실시예 90: 2-메틸-퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 200 mg, 및 문헌 [J. Med. Chem. 2002, 4647]에 따라 수득할 수 있는 2-메틸-퀴놀린-5-카르복실산 138 mg으로부터 출발하여, DMF 5.5 ml 중 EDCI 128.4 mg 및 HOBT 90.5 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 디이소프로필 에테르로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-메틸-퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다 조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 70 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 467 (M+).
실시예 91: 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 214.5 mg, 및 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산 100 mg으로부터 출발하여, DMF 5 ml 중 EDCI 151.6 mg 및 HOBT 107 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 190 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 419 (M+).
실시예 92: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 1H-인다졸-4-카르복실산 171 mg으로부터 출발하여, DMF 10 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 150 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차 적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 245 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 442 (M+).
융점 (코플러) = 236℃.
실시예 93: 6-히드록시피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 106.55 mg, 및 6-히드록시피리미딘-4-카르복실산 50 mg으로부터 출발하여, DMF 중 2.5 ml 중 EDCI 75.3 mg 및 HOBT 53 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 6-히드록시피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 65 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 420 (M+).
6-히드록시피리미딘-4-카르복실산은 문헌 [J. Med. Chem. 2000, 43, 3995-4002]에 따라 수득할 수 있는 6-히드록시피리미딘-4-카르복실산의 메틸 에스테르를 가수분해시켜 수득할 수 있다.
실시예 94: 2-히드록시메틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루 오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 97.4 mg, 및 2-히드록시메틸-이소니코틴산 50 mg으로부터 출발하여, DMF 2.5 ml 중 EDCI 68.8 mg 및 HOBT 48.5 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-히드록시메틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 70 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 433 (M+).
2-히드록시메틸-이소니코틴산은 제E.P. 533131호에 따라 수득할 수 있는 2-히드록시메틸-이소니코틴산의 메틸 에스테르를 비누화시켜 수득할 수 있다.
실시예 95: 2-플루오로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 2-플루오로-이소니코틴산 141 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.65 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-플루오로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 290 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 421 (M+).
실시예 96: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-3-메틸-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 3-메틸-이소니코틴산 137 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-3-메틸-이소니코틴아미드 290 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 417 (M+).
실시예 97: 1,8-나프티리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드의 히드로클로라이드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 1,8-나프티리딘-4-카르복실산의 히드로클로라이드 174.2 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 1,8-나프 티리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드 435 mg을 하기 특징을 갖는 밝은 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 4547 (M+).
실시예 98: 3-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 3-브로모-이소니코틴산 202 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 3-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 435 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 482 (M+).
실시예 99: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 제WO 04111048호에 따라 제조할 수 있는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 170 mg으로부터 출발하여, DMF 5 ml 중 EDCI 287 mg 및 HOBT 202 mg 의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드 155 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 442 (M+).
융점 (코플러) = 225℃ (분해).
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산은 제WO 04 111048호에 따라 제조할 수 있다.
실시예 100: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2(R,S)-(피리딘-3-일)-프로피온아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 200 mg, 및 2-(피리딘-3-일)프로판산의 히드로클로라이드 138.3 mg으로부터 출발하여, DMF 5 ml 중 EDCI 128.4 mg, HOBT 45.3 mg 및 트리에틸아민 104 μL의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2(R,S)-(피리딘-3-일)-프로피온아미드 444 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 431 (M+).
2-(피리딘-3-일)프로판산의 히드로클로라이드는 제WO 95 10516호에 따라 수득할 수 있다.
실시예 101: 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 185 mg으로부터 출발하여, DMF 5 ml 중 EDCI 287 mg 및 HOBT 202 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1 메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 165 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 456 (M+).
융점 (코플러) = 204℃ (분해).
1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산은 제WO 96 11929호에 따라 수득할 수 있다.
실시예 102: 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 2-브로모-이소니코틴산 202 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 345 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 482 (M+).
실시예 103: 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 400 mg, 및 3-히드록시-이소니코틴산 196 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 250 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 419 (M+).
실시예 104: 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌- 9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 3-아미노-이소니코틴산 138 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 176 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 418 (M+).
실시예 105: 2-시아노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 2-시아노-이소니코틴산 148 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-시아노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 388 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 428 (M+).
실시예 106: N-[4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
단계 1: 디클로로메탄 150 ml 중 4-메톡시-o-페닐렌디아민 2.562 g, 트리에틸아민 3.445 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산의 클로라이드 3 g으로부터 출발하고, 20시간 동안 실온에서 교반하여, 실시예 1의 단계 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98-2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 위치이성질체 아미드의 혼합물 2.97 g을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 500-ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 150 ml 중 이전 단계에서 수득한 아미드 혼합물 2.97 g의 용액을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 말렸다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (99-1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.71 g을 갈색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 이전 단계에서 수득한 4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 0.639 g 및 나트륨 아세테이트 1.257 g으로부터 출발하여, 에탄올 17 ml 중에서 실온에서 20시간 동안 교반하여 실시예 5에서와 같은 절차를 수행하였다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌- 9-온 옥심 959 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 밤색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 341 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 3.92 (s, 3H); 6.78 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 0.5 Hz); 6.93 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 0.5H); 7.25에서 7.52 (m, 4H); 7.59에서 7.72 (m, 1H); 7.79에서 7.92 (m, 2.5H); 8.08 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 0.5H); 8.47 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 0.5H); 8.73 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 0.5H).
단계 4: 에탄올 50 ml 및 테트라히드로푸란 50 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 900 mg, 및 라니 니켈 1.55 mg으로부터 출발하여 16시간 동안 60℃에서 1 bar의 수소압 하에 실시예 6에서와 같은 절차를 수행하였다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 631 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 327 (M+).
단계 5: 이전 단계에서 수득한 4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 300 mg, 및 이소니코틴산 118.6 mg으로부터 출발하여, DMF 3 ml 중 EDCI 263.4 mg 및 HOBT 185.7 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (99-1에서 98-2 부 피비)로 용리한 이소루트 (Isolute) 실리카 카트리지 상에서 순차적 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 9.1 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 432 (M+).
실시예 107: 4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E)의 합성.
단계 1: 50-ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 실시예 106의 단계 2에서 수득한 4-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 700 mg을 디클로로메탄 10 ml에 용해시킨 후, 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 1 M 용액 5.35 ml를 적가하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ml에 부었다. 형성된 침전물을 말리고, 물에 이어 톨루엔으로 세척하고, 최종적으로 건조시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 363 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 312 (M+).
단계 2: 에탄올 11 ml 중에서 실온에서 20시간 동안 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 571 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 381 mg 및 나트륨 아세테이트 750 mg으로부터 출발하여 실시예 5에서와 같은 절차를 수행하였다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 539 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 밤색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 327 (M+).
실시예 108: 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 597 mg, 및 피리딘-2,4-디카르복실산의 2-메틸 에스테르 362 mg으로부터 출발하여, DMF 14 ml 중 EDCI 422 mg 및 HOBT 297 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르 610 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 461 (M+).
피리딘-2,4-디카르복실산의 2-메틸 에스테르는 제EP 479177호에 따라 수득할 수 있다.
실시예 109: 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 합성
50-ml 삼목 플라스크에서, 실시예 108에서 수득한 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르 500 mg을 메탄올 20 ml에 용해시킨 후, 물 10 ml 중 수산화칼륨 60.8 mg의 용액을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 50 ml에 다시 용해시키고, 디에틸 에테르 50 ml로 2회 추출하였다. 염산의 노르말 수용액을 첨가하여 수성 상의 pH = 4로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 말리고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산 410 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 447 (M+).
실시예 110: N-[4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
단계 1: 디클로로메탄 150 ml 중 2,3-디아미노-피리딘 2.023 g, 트리에틸아민 3.445 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산의 클로라이드 3 g으로부터 출발하고, 20시간 동안 실온에서 교반하여 실시예 1의 단계 1에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98-2 내지 95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 위치 이성질체 아미드의 혼합물 1.495 g을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 250-ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 75 ml 중 이전 단계에서 수득한 아미드 혼합물 1.49 g의 용액을 100℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 말렸다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.40 g을 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 에탄올 25 ml 중에서 실온에서 20시간 동안 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.4 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 1 g 및 나트륨 아세테이트 1.93 g으로부터 출발하여, 실시예 5에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아의 7 M 용액의 혼합물 (90-10에서 85-15 부피비)으로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 1.32 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 312 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 7.26 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.30에서 7.48 (m, 2H); 7.57에서 7.69 (m, 1.5H); 7.77에서 7.86 (m, 2.5H); 8.04 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 0.5H); 8.48 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 0.5H); 8.67에서 8.75 (m, 1.5H); 8.78 (d 넓음, J = 5.5 Hz, 1H).
단계 4: 에탄올 65 ml 및 테트라히드로푸란 65 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.30 g, 및 라니 니켈 2.45 mg으로부터 출발하여, 5시간 동안 60℃에서 1 bar의 수소압 하에 실시예 6에서와 같은 절차를 수행하였다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 1.06 g을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 298 (M+).
단계 5: 이전 단계에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 300 mg, 및 이소니코틴산 130 mg으로부터 출발하여, DMF 3 ml 중 EDCI 289.3 mg 및 HOBT 204 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척하고, 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 227 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 403 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.38 (s, 1H); 7.29 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.39 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.63에서 7.70 (m, 2H); 7.74에서 7.85 (m, 2H); 7.88 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.34 (d 넓음, J = 6.0 Hz, 2H); 8.67 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 8.77 (d 넓음, J = 5.0 Hz, 1H); 9.04 (d 넓음, J = 6.0 Hz, 2H)　.
실시예 111: 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 1H-인다졸-4-카르복실산 171 mg으로부터 출발하여, DMF 3 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 150 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 154 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 442 (M+).
융점 (코플러) = 230-35℃.
실시예 112: 피리딘-2,4-디카르복실산의 4-{[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드}-2-[(3-메톡시-프로필)-아미드]의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 62.6 mg, 및 피리딘-2,4-디카르복실산의 2-[(3-메톡시-프로필)-아미드] 50 mg 으로부터 출발하여, DMF 2 ml 중 EDCI 44.3 mg 및 HOBT 31.2 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 피리딘-2,4-디카르복실산의 4-{[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드} 2-[(3-메톡시-프로필)-아미드] 70 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 518 (M+).
실시예 113: 2-(푸란-2-일)-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 2-(푸란-2-일)-퀴놀린-4-카르복실산 239 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-(푸란-2-일)-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 440 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 519 (M+).
실시예 114: 3-플루오로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 3-플루오로-이소니코틴산 141 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 3-플루오로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 350 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 421 (M+).
실시예 115: 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 3-아미노-벤조산 137 mg으로부터 출발하여, DMF 3 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드 230 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 417 (M+).
실시예 116: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)- 일]-2-메틸아미노-이소니코틴아미드의 합성.
30-ml 오토클레이브에서, 에탄올 6 ml 및 메틸아민 6 ml 중 실시예 102에서 수득한 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 230 mg의 용액을 20시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (97.5-2.5에서 95-5 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 수산화나트륨의 데시노르말 (decinormal) 수용액으로 세척한 후, N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-메틸아미노-이소니코틴아미드 20 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 432 (M+).
실시예 117: N-[4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드의 합성.
단계 1: 에탄올 25 ml 및 테트라히드로푸란 25 ml 중 실시예 107에서 수득한 4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 500 mg, 및 라니 니켈 5 mg으로부터 출발하여, 5시간 동안 60℃에서 1 bar의 수소압 하에 실시예 6에서와 같은 절차를 수행하였다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9(R,S)-일아민 385 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 313 (M+).
단계 2: 이전 단계에서 수득한 4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9(R,S)-일아민 300 mg, 및 이소니코틴산 130 mg으로부터 출발하여, DMF 3 ml 중 EDCI 275 mg 및 HOBT 194 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척하고, 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드 87 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 418 (M+).
실시예 118: 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 149 mg, 및 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산 121 mg으로부터 출발하여, DMF 3.5 ml 중 EDCI 105.4 mg 및 HOBT 74.3 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 100 mg을 하기 특징을 갖는 연한 녹색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 522 (M+).
실시예 119: 2-피페리딘-1-일-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 2-피페리딘-1-일-퀴놀린-4-카르복실산 (또는 2-피페리디노-신코닌산) 256.3 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-피페리딘-1-일-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 495 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 536 (M+).
실시예 120: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-피롤리딘-1-일-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 2-피롤리딘-1-일-이소니코틴산 199.2 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-피롤리딘-1-일-이소니코틴아미드 260 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 472 (M+).
실시예 121: 2-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-6-메틸-이소니코틴아미드의 합성.
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 298.4 mg, 및 2-히드록시-6-메틸-이소니코틴산 153 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148.6 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서와 같은 절차를 수행하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-6-메틸-이소니코틴아미드 340 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 433 (M+).
실시예 122: 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일 에스테르의 합성
25-ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 실시예 3에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-올 299.3 mg을 피리딘 5 ml에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 이 용액에 이소니코틴산의 클로라이드의 히드로클로라이드 356 mg을 첨가한 후; 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 물 10 ml에 부었다. 형성된 침전물을 말리고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 10 ml로 1회, 물 10 ml로 2회 및 디이소프로필 에테르 10 ml로 2회 순차적으로 세척하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 감압 하에 50℃에서 건조시킨 후, 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일 에스테르 335 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 404 (M+).
실시예 123: 2-클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-6-메틸-이소니코틴아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 400 mg, 및 2-클로로-메틸-이소니코틴산 241.6 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 270 mg 및 HOBT 91 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차를 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물 및 이소프로판올로 순차적으로 세척하여 정제한 후, 본 발명자들은 2-클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-6-메틸-이소니코틴아미드 332 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 433 (M+).
융점 (코플러) = 250℃.
실시예 124: 5-퀴놀린카르복실산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일의 합성
50 ml 둥근 바닥 플라스크에 5-퀴놀린카르복실산 347 mg, 디메틸포름아미드 두 방울 및 디클로로메탄 15 ml를 순차적으로 넣었다. 0℃로 냉각시킨 후, 옥살릴 클로라이드 206 μl를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 피리딘 5 ml 및 디클로로메탄 2 ml의 혼합물의 용액 중 실시예 3에서와 같이 합성한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-올 300 mg의 용액을 첨가하였다. 주변 온도에서 5분 후, 물 1 ml를 첨가한 후, 용매를 증발시켰다. 페이스트성 반응 매질을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 20 ml에 부었다. 이로써 수득한 고체를 여과한 후, 물 (2 × 10 ml) 및 디이소프로필 에테르 (2 × 10 ml)로 순차적으로 세척하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 5-퀴놀린카르복실산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일 120 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 발포체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m = 455 (MH+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6):
실시예 125: 2-tert-부톡시카르보닐아미노이소니코틴산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 3.2 g, 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노이소니코틴산 2.6 g으로부터 출발하여, DMF 80 ml 중 EDCI 2.3 g 및 HOBT 1.6 g의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물에 이어서 이소프로 필 에테르로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 2-tert-부톡시카르보닐아미노이소니코틴산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 5.4 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 518 (M+).
2-tert-부톡시카르보닐아미노이소니코틴산은 제WO 2001074788호에 따라 수득할 수 있다.
실시예 126: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]이소프탈아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 325 mg, 및 이소프탈람산 (isophthalamic acid) 180 mg으로부터 출발하여, DMF 8 ml 중 EDCI 230 mg 및 HOBT 162 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물에 이어서 이소프로필 에테르로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]이소프탈아미드 380 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 445 (M+).
이소프탈람산은 제WO 2000021920호에 따라 수득할 수 있다.
실시예 127: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-4-메톡시벤즈아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)아민 400 mg, 및 4-메톡시벤조산 200 mg으로부터 출발하여, DMF 14 ml 중 EDCI 270 mg 및 HOBT 91 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-4-메톡시벤즈아미드 78 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 432 (M+).
융점 (코플러) = 194℃.
실시예 128: 3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-카르복실산 238 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 148 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 3-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다 조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 310 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 517 (M+).
실시예 129: 4-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1: 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 800 mg, 및 4-tert-부톡시카르보닐아미노벤조산 640 mg으로부터 출발하여, DMF 14 mg 중 EDCI 540 mg 및 HOBT 180 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]페닐}-카르밤산의 tert-부틸 에스테르 168 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 517 (M+).
단계 2: 단계 1에서 수득한 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일-카르바모일]페닐}카르밤산의 tert-부틸 에스테르 88 mg을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고, 디옥산 중 염산의 4 M 용액 6 ml를 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 고체를 말렸다. 이소프로필 에테르 3 ml로 2회 세척하고 건조시킨 후, 본 발명자들은 4-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]벤즈아미드 히드로클로라이드 89 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 417 (M+).
실시예 130: 3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 370 mg, 및 3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산 300 mg으로부터 출발하여, DMF 5 ml 중 EDCI 240 mg 및 HOBT 84 mg의 존재 하에 15시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 73 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 511 (M+).
융점 (코플러) = 250℃.
3-히드록시퀴놀린-4-카르복실산은 문헌 [Organic Syntheses, 40, 54-60; 1960]에 따라 수득할 수 있다.
실시예 131: 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 8.6 g, 및 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산 5 g으로부터 출발하여, DMF 115 ml 중 EDCI 5.6 g 및 HOBT 1.9 g의 존재 하에 15시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 6.1 g을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 453 (MH+).
융점 (코플러) = 216℃.
실시예 132: 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
100 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 92에서와 같이 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 700 mg을 빙초산 15 ml에 용해시켰다. 10℃로 냉각시킨 후, 브롬 89.4 μl를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 (1 ml), 이어서 용매를 증발시켰다. 이로써 수득한 고체를 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척하였다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 670 mg을 하기 특징을 갖는 황색 발포체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m = 521 (MH+).
실시예 133 내지 150:
실시예 133 내지 150의 생성물을 하기 절차에 따라 동시에 제조하였다:
EDCI 히드로클로라이드 71 mg (0.370 mmol, 1.1 당량) 및 HOBT 50 mg (0.370 mmol, 1.1 당량)을 DMF 2.5 ml 중 아민 100 mg (0.335 mmol) 및 산 x mg (0.335 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 상기 산이 히드로클로라이드의 형태인 경우, TEA 47 μl (0.335 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 매질을 20시간 동안 실온에서 (25℃) 교반한 후, 농축시켰다.
고체 또는 페이스트 조 생성물을 물 4 ml에 용해시키고 여과하고, 물 4 ml, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 4 ml로 2회, 물 4 ml에 이어 이소프로필 에테르 5 ml로 2회 순차적으로 세척하였다.
상기 조건 하에 단리한 생성물은 하기 조건 하에서 90％ 초과의 LC/MS 순도를 갖는다:
칼럼 하이퍼실 골드 (Hypersil Gold) C18 3×50 mm (입자 직경: 3 μm)
U.V. 검출 DAD (200<λ<400 nm)
유속 0.8 ml/min에서 용매 A (포름산 0.1％를 함유한 물) 및 B (아세토니트릴)의 구배
시간 (분) ％A ％B
0 95 5
5 5 95
5.5 5 95
6.5 95 5
7 95 5
보충적 정제가 필요한 경우, 이 정제의 조건은 하기 표에 기재하였으며, 표에는 또한 실시예 133 내지 150의 화합물의 얻어진 질량 및 특징 (LC/MS 분석에 의한 질량 스펙트럼 및 체류 시간)이 포함되어 있다.
실시예 얻어진 질량 (mg) 질량 스펙트럼 (MH+) LC/MS 체류 시간 (분) 보충적 정제 조건
133 113 499 4.18
134 72 435 3.69
135 68 423 3.64
136 112 504 3.33
137 76 474 2.73
138 75 439 2.51
139 91 423 3
140 104 475 3.36
141 101 434 2.6
142 40 447 3.43 0.5 mm 정제용 실리카 플레이트
7 N CH2Cl2/MeOH 중 NH3 96/4
143 53 473 3.14 0.5 mm 정제용 실리카 플레이트
7 N CH2Cl2/MeOH 중 NH3 96/4
144 45 495 2.6 CH2Cl2/MeOH 80/20으로부터 결정화
145 27 465 3.26 0.5 mm 정제용 실리카 플레이트
7 N CH2Cl2/MeOH 중 NH3 96/4
146 74 512 2.78 80/20 CH2Cl2/MeOH로부터 결정화
147 77 451 2.5 0.5 mm 정제용 실리카 플레이트
7 N CH2Cl2/MeOH 중 NH3 95/5
148 100 528 2.59 0.5 mm 정제용 실리카 플레이트
7 N CH2Cl2/MeOH 중 NH3 95/5
149 81 507 2.65
150 95 475 2.67
실시예 145의 화합물은 또한 하기 NMR 스펙트럼에 의해 특성화된다 (400 MHz - δ (ppm 단위) - DMSO-d6): 0.80 (s, 3H); 1.33 (s, 3H); 1.80 (m, 1H); 1.89 (m, 1H); 2.00 (s, 3H); 2.17 (dd, J = 8.5 및 14.0　Hz, 1H); 2.25 (dd, J = 7.5 및 14.0 Hz, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 6.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.44에서 7.53 (m, 3H); 7.59에서 7.69 (m, 3H); 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 9.02 (s, 1H); 13.4 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 151: 인돌-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 인돌-3-카르복실산 169 mg으로부터 출발하여, DMF 5 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 149 mg의 존재 하에 72시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 메탄올-디클로로메탄의 혼합물 (10/90 부피비)로 용리한 실리카겔 (15-40 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 인돌-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 112 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 회수하였다:
융점 (코플러) = 210℃ 분해.
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm 단위): 6.43 (d, J = 8.5　Hz, 1H); 7.12에서 7.27 (m, 3H); 7.33 (dt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H); 7.41에서 7.72 (m, 6H); 7.75 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 8.31 (m, 1H); 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 9.05 (s 넓음, 1H); 11.55 (m 넓음, 1H); 13.35 (m 넓음, 1H).
질량 스펙트럼 (ES): m/z = 442 (MH+).
실시예 152: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체의 합성
실시예 92에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 8 g을 초임계 상에서 20 μm의 키랄셀 실리카 350 g을 20회 순차적으로 주입하여 함유하는 직경 5 cm의 정 제용 키랄 칼럼 상에서 정제하였다. 유속 250 ml/min에서, 이산화탄소 100 bar에서 공용매로서 메탄올 30％ 및 트리에틸아민 0.1％의 존재 하에 용리하였다. 용리된 제1 분획을 회수하고 감압 하에 농축시켜, 본 발명자들은 우회전성 거울상이성질체 3.59 g을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-d6, δ (ppm 단위)): 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.50에서 7.57 (m, 2H); 7.60에서 7.72 (m, 4H); 7.79 (d, J　= 7.5 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 9.04 (s 넓음, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (s 넓음, 1H); 13.35 (m 퍼짐, 1H).
αD20 = +136.5 +/- 2°(c = 0.507; DMSO).
실시예 153: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 좌회전성 거울상이성질체의 합성
용리된 제2 분획을 회수하고, 감압 하에 농축시킨 것을 제외하고, 실시예 153에서와 같은 절차에 따라, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 좌회전성 거울상이성질체 3.53 g을 수득하였다:
αD20 = -117.5 +/- 2° (c = 0.5; DMSO).
실시예 154: 3-히드록시-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아 민 200 mg, 및 3-히드록시-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산 143 mg으로부터 출발하여, DMF 2 ml 중 EDCI 135 mg 및 HOBT 45 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 3-히드록시-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 16 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 483 (M+).
융점 (코플러) = 240℃.
실시예 155: N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-3,5-디메톡시벤즈아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 150 mg, 및 3,5-디메톡시벤조산 92 mg으로부터 출발하여, DMF 2 ml 중 EDCI 98 mg 및 HOBT 34 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-3,5-디메톡시벤즈아미드 18 mg을 하기 특징을 갖는 백색 발포체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 462 (M+).
실시예 156: 브로모-6-히드록시-2-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 브로모-6-히드록시-2-퀴놀린-4-카르복실산 282 mg으로부터 출발하여, DMF 5 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 149 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 진공 하에 증발 건조시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml 및 중탄산나트륨의 포화 용액 50 ml에 용해시켰다. 혼합물을 소결 유리 상에서 여과하고, 고체를 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 본 발명자들은 브로모-6-히드록시-2-퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 513 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm 단위): 6.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.72 (s, 1H); 7.22 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.26에서 7.34 (m, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.64 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.68 (m 넓음, 1H); 7.73 (dd, J = 2.0 및 8.5 Hz, 1H); 7.84 (m 넓음, 1H); 8.02 (m 넓음, 1H); 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.27 (m 넓음, 1H); 8.79 (s 넓음, 1H); 9.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 12.2 (m 퍼짐, 2H).
질량 스펙트럼 (ES): m/z = 548 (MH+).
실시예 157: 9H-퓨린-6-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 9H-퓨린-6-카르복실산 182 mg으로부터 출발하여, DMF 4 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 70 mg의 존재 하에 15시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물에 이어 이소프로필 에테르로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 9H-퓨린-6-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 400 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 444 (M+).
실시예 158: 2-아미노-6-메틸피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 2-아미노-6-메틸피리미딘-4-카르복실산 170 mg으로부터 출발하여, DMF 4 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 4시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 2-아미노-6-메틸피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피 리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 50 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 433 (M+).
융점 (코플러) = 210℃.
실시예 159: 2-에틸-6-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]이소니코틴아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 2-에틸-6-히드록시이소니코틴산 185 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물에 이어 이소프로필 에테르로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 2-에틸-6-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]이소니코틴-아미드 330 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 447 (M+).
2-에틸-6-히드록시이소니코틴산은 제EP542059호에 따라 수득할 수 있다.
실시예 160: 3,5-디클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]이소니코틴아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 3,5-디클로로이소니코틴산 193 mg으로부터 출발하여, DMF 10 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 15시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 3,5-디클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]이소니코틴아미드 250 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 472 (M+).
융점 (코플러) = 240℃.
실시예 161: 5-아미노-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 디메틸포름아미드 3 ml 중 5-아미노-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 135 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 289 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 204 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9/1에서 85/15 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 5-아미노-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 100 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 408 (M+).
실시예 162: 6-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 90 mg, 및 6-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-카르복실산 50 mg으로부터 출발하여 DMF 2 ml 중 EDCI 64 mg 및 HOBT 20 mg의 존재 하에 6시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 35 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 447 (M+).
융점 (코플러) = 196℃.
6-메틸-2-메틸아미노피리미딘-4-카르복실산은 문헌 [Helvetica Chimica Acta, 81(2), 231-235; 1998]에 따라 상응하는 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 수득할 수 있다.
실시예 163: 5-아미노-2,6-디히드록시피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아 민 300 mg, 및 5-아미노-2,6-디히드록시피리미딘-4-카르복실산 172 mg으로부터 출발하여, DMF 15 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 15시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 5-아미노-2,6-디히드록시-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 210 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 451 (M+).
실시예 164: 이소니코틴산의 N-[4-(9H-퓨린-8-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 150 ml 중 4,5-디아미노피리미딘 2 g, 트리에틸아민 3.4 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 3 g으로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 매질을 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (5-아미노피리미딘-4-일)아미드 1.1 g을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 316 (M+).
단계 2: 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 55 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (5-아미노피리미딘-4-일)아미드 1.1 g의 용액을 95℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피한 후, 이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들어 정제한 후, 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(9H-퓨린-8-일)플루오렌-9-온 565 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 298 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.50 (dt, J = 1.0 및 7.5 Hz, 1H); 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 7.5　Hz, 1H); 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 9.00 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 14.5 (s 넓음, 1H).
단계 3: 에탄올 12 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(9H-퓨린-8-일)플루오렌-9-온 564 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 394 mg 및 나트륨 아세테이트 776 mg 으로부터 출발하여 20시간 동안 실온에서 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔에 순차적으로 용해시키 고, 최종적으로 디이소프로필 에테르로 페이스트를 만들고, 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(9H-퓨린-8-일)플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 502 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 313 (M+).
단계 4: 오토클레이브에서, 에탄올 25 ml 및 테트라히드로푸란 25 ml의 혼합물의 용액 중 이전 단계에서 수득한 4-(9H-퓨린-8-일)플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 450 mg으로부터 출발하여, 라니 활성화된 니켈의 존재 하에, 초기 수소압 1 bar 하에, 60℃에서 20시간 동안 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 셀라이트 상에서 촉매를 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(9H-퓨린-8-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 384 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 299 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 4.83 (s, 1H); 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.86 (d, J　= 7.5 Hz, 1H)　; 8.90 (s, 1H)　; 9.11 (s, 1H).
단계 5: 디메틸포름아미드 3 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(9H-퓨린-8-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 이소니코틴산 129 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) 288 mg 및 1-히드록시벤조트 리아졸 (HOBT) 204 mg의 존재 하에 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 이소니코틴산의 N-[4-(9H-퓨린-8-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 230 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI/LCMS): m/z = 404 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.88 (d 넓음, J = 6.0 Hz, 2H); 8.75 (d 넓음, J = 6.0 Hz, 2H); 9.00 (s, 1H); 9.22 (s 넓음, 1H); 9.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13.95 (m 퍼짐, 1H).
실시예 165: 3-아미노퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 3-아미노퀴놀린-4-카르복실산 189 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 15시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자 들은 3-아미노퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 230 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 468 (M+).
융점 (코플러) = 234℃.
3-아미노퀴놀린-4-카르복실산은 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 17 (3), 465-73; 1980]에 따라 수득할 수 있다.
실시예 166: 6-메톡시퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 6-메톡시퀴놀린-4-카르복실산 300 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 422 mg 및 HOBT 297 mg의 존재 하에 15시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 180 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 483 (M+).
실시예 167 및 172: 3,4-디아미노벤조산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드, 및 4-아미노-3-히드록시벤조산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 600 mg, 및 3,4-디니트로벤조산 424 mg으로부터 출발하여, DMF 14 ml 중 EDCI 422 mg 및 HOBT 300 mg의 존재 하에 15시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 3,4-디니트로벤조산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 215 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 492 (M+).
단계 2: 45 ml 오토클레이브에서, 단계 1에서 수득한 3,4-디니트로벤조산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 365 mg을 에탄올 60 ml의 혼합물에 용해시키고, 10％ 차콜상 팔라듐 78 mg을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압 하에 20시간 동안 두었다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소 부피는 100 ml였다. 아르곤으로 퍼징한 후, 오토클레이브를 열고, 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (95-05 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 하기 생성물을 수득하였다:
- 첫 번째로, 하기 특징을 갖는 황색 발포체 형태의 3,4-디아미노벤조산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 70 mg:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 432 (M+);
- 두 번째로, 하기 특징을 갖는 황색 발포체 형태의 4-아미노-3-히드록시벤조산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 150 mg:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 433 (M+).
실시예 168: 3,5-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]벤즈아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 3,5-디히드록시벤조산 308 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 422 mg 및 HOBT 297 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 트리플루오로아세트산 0.1％으로 보충한 물 및 메탄올의 혼합물 (80-20 부피비)로 용리한 크로마실 (Kromasil) C8 칼럼 상에서 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 3,5-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]벤즈아미드 170 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 발포체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 483 (M+).
실시예 169: 1H-이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 1H-이미다졸-4-카르복실산 118 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 289 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 204 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 7 N 암모니아의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1H-이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 52 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI/LCMS): m/z = 392 (M+).
실시예 170: 5-아미노-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 5 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 5-아미노-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 144 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 289 mg 및 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 204 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9/1에서 8/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 5-아미노-2H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 124 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 408 (M+).
실시예 171: 2-메틸벤즈옥사졸-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 2-메틸벤즈옥사졸-4-카르복실산 178 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물에 이어 이소프로필 에테르로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 2-메틸벤즈옥사졸-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 310 mg을 하기 특징을 갖는 회색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 457 (M+).
융점 (코플러) = 200℃.
실시예 172: 4-아미노-3-히드록시벤조산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 5 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리 딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 4-아미노-3-히드록시벤조산 153 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 289 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 204 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (8/2에서 5/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-아미노-3-히드록시벤조산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 100 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 433 (M+).
실시예 173: 2-카르바모일-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]이소니코틴아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 카르바모일-2-이소니코틴산 175 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 210 mg 및 HOBT 148 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물에 이어 이소프로판올로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 2-카르바모일-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]이소니코틴아미드 160 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 446 (M+).
실시예 174: 피리딘-3,4-디카르복실산 3-메틸 에스테르의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 피리딘-3,4-디카르복실산 3-메틸 에스테르 183 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물, 에틸 아세테이트에 이어 이소프로필 에테르로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 피리딘-3,4-디카르복실산 3-메틸 에스테르의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 110 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 461 (M+).
융점 (코플러) = 196℃.
실시예 175: 5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3.3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 330 mg, 및 5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 150 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 318 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 224 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 5-히드록시-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 164 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 409 (M+).
실시예 176: 피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 피리미딘-4-카르복실산 126 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 6시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물에 이어 이소프로필 에테르로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 90 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 404 (M+).
융점 (코플러) = 192℃.
실시예 177: 1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아 민 300 mg, 및 1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 192 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 150 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물, 메탄올에 이어 이소프로필 에테르로 순차적으로 세척한 후, 본 발명자들은 1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 122 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 471 (M+).
융점 (코플러) = 258℃.
실시예 178: 4-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]벤즈아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 4-히드록시벤조산 139 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 150 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 4-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]벤즈아미드 283 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 418 (M+)
실시예 179: 2,4-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]벤즈아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 2,4-디히드록시벤조산 155 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 150 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 디클로로메탄 및 암모니아성 메탄올의 7 N 용액의 혼합물 (90-10 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 본 발명자들은 2,4-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]벤즈아미드 168 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 434 (M+).
실시예 180: 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
단계 1: 트리클로로아세틸 클로라이드 2.9 ml를 무수 디클로로메탄 4.5 ml 중 염화알루미늄 5.2 g의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 아르곤 하에 교반한 후, 문헌 [Synthesis 1992, 661]에 따라 제조할 수 있는 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2.0 g을 적은 분획으로 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음 80 g 위에 부었다. 페이 스트성 고체를 경사분리에 의해 회수하고, 물 15 ml 및 35％ 수산화나트륨 8 ml에 용해시킨 후, 90℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 여과하고, 염산으로 산성화시킨 여과액을 농축시키고, 고체를 여과하고 공기-건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 50％의 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산을 함유한 하기 특징을 갖는 베이지색 고체를 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz - DMSO-d6) δ (ppm 단위): 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 12.35 (m 퍼짐, 1H); 12.6 (s 넓음, 1H).
질량 스펙트럼 (ES): m/z = 197 (MH+).
단계 2: 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 이전에 제조한 조 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 216 mg으로부터 출발하여, DMF 15 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 149 mg의 존재 하에 42시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 반응 매질을 물 75 ml에 부은 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 부피비) 35 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 증류수 35 ml, 중탄산나트륨의 포화 용액 35 ml, 최종적으로 물 35 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 진공 하에 증발 건조시킨 후, 잔류물을 에틸 에테르 3.5 ml로 처리하고, 고체를 여과하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 본 발명자들은 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 200 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz - DMSO-d6) δ (ppm 단위): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.33 (t 부분적으로 가려짐, J = 7.5 Hz, 1H); 7.50 (d 부분적으로 가려짐, J = 7.5 Hz, 1H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.63 (m 퍼짐, 1H); 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 8.40 (d 넓음, J = 5.5　Hz, 1H); 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 9.07 (m 퍼짐, 1H); 12.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 13.45 (m 퍼짐, 1H).
질량 스펙트럼 (ES): m/z = 477 (MH+).
실시예 181: 3-벤질이속사졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 280 mg, 및 3-벤질이속사졸-5-카르복실산 200 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 270 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 190 mg의 존재 하에 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 3-벤질이속사졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 235 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 192-194℃.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 485 (M+).
실시예 182: 5-(4-히드록시페닐)-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 280 mg, 및 5-(4-히드록시페닐)-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 200 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 270 mg 및 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBT) 190 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)에 이어 디클로로메탄 및 메탄올 중 7 N 암모니아의 혼합물 (9/1 부피비), 최종적으로, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (8/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 5-(4-히드록시페닐)-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 163 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 485 (M+).
실시예 183: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실온에서, 디메틸포름아미드 2 ml의 용액 중 제WO9926941A1호에 따라 제조할 수 있는 4,5-디아미노-2-플루오로벤조니트릴 20 mg, 실시예 234의 단계 6에서와 같이 수득할 수 있는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-포르밀-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 40 mg, 및 염화제2철 18 mg을 교반하였다. 60시간 후에 교반을 중지하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 이로써 수득한 어두운 색 오일을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100/0에서 90/10 부피비)의 구배로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 22 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 485 (MH+).
실시예 184: 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 제WO2004/099156호에 따라 수득할 수 있는 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 167 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 289 mg 및 1-히드록시 벤조트리아졸 (HOBT) 204 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 85.2 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 224-226℃.
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 438 (M+).
실시예 185: 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 83에서 수득한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 300 mg, 및 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산 193 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 213 mg 및 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBT) 68 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 270 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI/LCMS): m/z = 452 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.25 (d, J = 8.5　Hz, 1H); 7.12 (s 넓음, 2H); 7.21에서 7.33 (m, 3H); 7.36 (t, J = 7.5　Hz, 1H); 7.51에서 7.60 (m, 4H); 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.39 (s, 1H); 9.31 (d, J = 85 Hz, 1H); 12.95 (s, 1H).
실시예 186: 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 71에서 수득한 4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 300 mg, 및 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산 181 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 200 mg 및 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBT) 64 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서, 및 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 알루미나 겔 90 상에서 순차적 플래시 크로마토그래프에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 186 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI/LCMS): m/z = 470 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.11 (s 넓음, 2H); 7.14 (m 부분적으로 가려짐, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (m 퍼짐, 1H); 7.50에서 7.58 (m, 3H); 7.63 (m 퍼짐 부분적으로 가려짐, 1H); 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.39 (s, 1H); 9.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13.05 (m 퍼짐, 1H).
실시예 187: 피리미딘-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 피리미딘-5-카르복실산 127 mg으로부터 출발하여, DMF 7 ml 중 EDCI 212 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 15시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물에 이어 이소프로필 에테르로 순차적으로 세척한 후, 조 혼합물을 35％ 아세토니트릴 및 NH4HCO3 완충액 (20 mmol, pH = 9)의 혼합물로 용리한 엑스테라 RP 18, 5 μm 칼럼 상에서 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 본 발명자들은 피리미딘-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 67 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 404 (M+).
융점 (코플러) = 192℃.
실시예 188: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤 즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 71에서 수득한 4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 300 mg, 및 제WO 2003/000688호에 따라 수득할 수 있는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 170 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 200 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 64 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 243 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 459 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5　Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.25 (t, J = 7.5　Hz, 1H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.38 (m 부분적으로 가려짐, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.55에서 7.67 (m, 4H); 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H)　; 7.79 (m 부분적으로 가려짐, 1H)　; 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H)　; 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (s 넓음, 1H); 13.05 (s 넓음, 1H).
실시예 189: 이소퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2- 일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 298 mg, 및 이소퀴놀린-4-카르복실산 173 mg으로부터 출발하여, DMF 5 ml 중 EDCI 211 mg 및 HOBT 68 mg의 존재 하에 20시간 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (5/95 부피비)로 용리한 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이소프로필 에테르 20 ml로부터 결정화시켜, 본 발명자들은 이소퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 40 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 200℃.
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm 단위): 6.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (d 넓음, J = 5.5 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.78 (m, 2H); 7.95 (m, 2H); 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.39 (d, J　=　5.5　Hz, 1H); 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.75 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.42 (s, 1H); 9.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 13.4 (m 퍼짐, 1H).
질량 스펙트럼 (ES): m/z=454 (MH+).
실시예 190: 2,3-디메틸퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 2,3-디메틸퀴녹살린-5-카르복실산 24 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 212 mg 및 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBT) 68 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 295 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 482 (M+).
실시예 191: 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸-포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산 141 mg 으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 289 mg 및 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBT) 204 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 아세토니트릴 및 pH=9의 완충액 (수성 암모니아/암모늄 포르메이트, 20 mmol)의 혼합물 (75/25)로 용리한 5 μm 엑스테라 실리카 RP18 칼럼 (30x150 mm) 상에서 HPLC에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 8 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI/LCMS): m/z = 407 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz; DMSO-d6; δ (ppm 단위)): 6.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.10 (s 넓음, 2H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48에서 7.59 (m, 3H); 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 7.68에서 7.74 (m, 2H); 8.37 (d, J　= 5.5 Hz, 1H); 8.39 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 9.31 (d, J = 8.5　Hz, 1H).
실시예 192: 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체의 합성
실시예 131에서 수득한 2-아미노-5-클로로피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 150 mg을 10 μm 웰크 (Whelk) 01 RR 실리카 300 g을 함유하는 정제용 키랄 칼럼에 주입하였다. n-헵탄, 메탄올, 에탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (60-10-30-0.2 부피비)로 용리하였다. 용리된 제1 분획을 회수하고, 감압 하에 농축시켜, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 우회전성 거울상이성질체 70.9 mg을 수득하였다:
αD20 = +117.3 +/- 2° (c = 0.5; MeOH).
실시예 193: 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다 조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 좌회전성 거울상이성질체의 합성
용리된 제2 분획을 회수하고 감압 하에 농축시키는 것을 제외하고, 실시예 192의 절차를 이용하여, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 좌회전성 거울상이성질체 68.7 mg을 수득하였다:
αD20 = -77 +/- 2° (c = 0.3; MeOH).
실시예 194: 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 및 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 179 mg으로부터 출발하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 212 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 68 mg의 존재 하에, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-벤즈이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 144 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 442 (M+).
실시예 195: 3-메틸퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘- 2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 3-메틸퀴녹살린-5-카르복실산 200 mg, 1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 212 mg, 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 68 mg으로부터 출발하여, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 3-메틸퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 308 mg (65％)을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 468 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 2.59 (s, 3H); 6.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d 넓음, J　= 8.0 Hz, 1H); 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (m 넓음, 1H); 7.71 (d, J = 7.5　Hz, 1H); 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.98 (d, J = 7.5　Hz, 1H); 8.25 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.55 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.95 (s, 1H); 9.04 (s 넓음, 1H); 10.6 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 13.4 (m 퍼짐, 1H) .
실시예 196: 퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 퀴녹살린-5-카르복실산 192 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 212 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 68 mg으로부터 출발하여, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가한 후, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시키고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 294 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (EI/LC/MS): m/z = 454 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (d 넓음, J = 5.5 Hz, 1H); 7.71 (m, 2H); 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 8.32 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 8.62 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.97 (d, J = 2.0　Hz, 1H); 9.04 (m 넓음, 2H); 10.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13.4 (m 퍼짐, 1H).
실시예 197: 2-푸란-2-일-3H-벤즈이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 2-푸란-2-일-3H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 253 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 212 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 68 mg으로부터 출발하여, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 밀린 후, 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아의 7 N 용액의 혼합물 (9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 2-푸란-2-일 -3H-벤즈이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 195 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 252℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 508 (M+).
실시예 198: 2-티오펜-2-일-3H-벤즈이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 2-티오펜-2-일-3H-벤즈이미다졸-4-카르복실산 270 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 212 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 68 mg으로부터 출발하여 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 2-티오펜-2-일-3H-벤즈이미다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 347 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 524 (M+).
실시예 199: 퀴녹살린-6-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 퀴녹살린-6-카르복실산 193 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 212 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 68 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 퀴녹살린-6-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 306 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 454 (M+).
실시예 200: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(9H-퓨린-8-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 1 ml 중 실시예 164에서 수득한 4-(9H-퓨린-8-일)-플루오렌-9(R,S)-아민 100 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 60 mg, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 70 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 23 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(9H-퓨린-8-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 53.3 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 443 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5　Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.58에서 7.66 (m, 3H); 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.00 (s, 1H); 9.22 (s, 1H); 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.95 (m 퍼짐, 1H) .
실시예 201: 2-히드록시퀴나졸린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 10 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 400 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 283 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 91 mg 및 2-히드록시-퀴나졸린-4-카르복실산 255 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 이어서, 물 100 ml를 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 중 7 N 암모니아의 혼합물 (90/10 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 2-히드록시퀴나졸린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 50 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) > 260℃.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 470 (M+).
실시예 202: 6-(2-아미노에틸아미노)니코틴산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리 딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드의 합성
단계 1 : 디메틸포름아미드 15 ml 중 실시예 6에서 수득한 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)플루오렌-9(R,S)-아민 645 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 456 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 146 mg 및 6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)니코틴산 608 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 이어서 물 50 ml를 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 부피비)로 용리한 실리카겔 (70-230 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)니코틴산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 540 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 561 (M+).
단계 2: 상기 수득한 6-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸아미노)니코틴산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 320 mg을 디옥산 10 ml에 용해시킨 후, 디옥산 중 염산의 4 M 용액 2 ml를 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 고체를 말리고, 에탄올에 이어 에틸 에테르로 세척하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 6-(2-아미노에틸아미노)니코틴산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드 280 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) > 260℃.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 571 (M+).
실시예 203: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 3 ml 중 실시예 83에서 수득한 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 300 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 180 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 213 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 68 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)에 이어 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 202 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 220℃.
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 441 (M+).
NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (m 넓음, 1H); 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.28 (m 넓음, 2H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.58에서 7.64 (m, 4H); 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.76 (m 퍼짐 부분적으로 가려짐, 1H); 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5　Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.95 (m 넓음, 1H).
실시예 204: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1 : 디클로로메탄 85 ml 중 3,4-디아미노벤조트리플루오로메틸 2.6 g, 트리에틸아민 3.4 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 3 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 매질을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-트리플루오로메틸페닐)아미드 2.6 g을 하기 특징을 갖는 황 색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 382 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차를 따랐다. 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 130 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-트리플루오로메틸페닐)아미드 2.6 g의 용액을 120℃에서 1시간 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)에 이어 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 본 발명자들은 4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 2.1 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 수지 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/LC/MS): m/z = 364 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 7.40 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.50 (dt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H); 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.61에서 7.71 (m, 3H); 7.83 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.88 (m, 2H); 8.08 (s 넓음, 1H); 13.5 (m 매우 퍼짐, 1H) .
단계 3: 에탄올 100 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 2.1 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 1.2 g 및 나트륨 아세테이트 2.4 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 5에서 사용된 절차를 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔에 순차적으로 용해시키고, 건조시키고, 최종적으로 디이소프로필 에테르 중 페이스트로 만들고, 여과하고, 2회 세척하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 2.3 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 379 (M+).
단계 4: 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 528 ml 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 2.2 g을 에탄올 80 ml 및 테트라히드로푸란 80 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 활성화된 니켈의 1 약수저량을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압에 두고, 오토클레이브를 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 412 ml였다. 셀라이트 상에서 촉매를 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 1.73 g을 하기 특징을 갖는 회색 발포체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 365 (M+).
단계 5 : 디메틸포름아미드 3.6 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5-트리플루 오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 365 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 178 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 210 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 68 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소량의 디클로로메탄을 함유하는 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 221 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 220℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 509 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5　Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.55에서 7.64 (m, 4H); 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.86 (m 퍼짐, 1H); 8.05 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.4 (m 퍼짐, 1H) .
실시예 205: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1 : 디클로로메탄 170 ml 중 메틸 3,4-디아미노벤조에이트 4.9 g, 트리에틸아민 6.9 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 6 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-메톡시카르보닐-페닐)아미드 6.5 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 372 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 1 l 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 320 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-메톡시카르보닐페닐)아미드 6.5 g의 용액을 135℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 본 발명자들은 2-(9H-플루오렌-9-온-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복실산의 메틸 에스테르 6.1 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 354 (M+).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 3.90 (s, 3H); 7.40 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.50 (dt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H); 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.82 (dd, J = 1.0 및 7.5 Hz, 1H); 7.90 (dd, J = 1.0 및 8.0 Hz, 1H); 7.94 (dd, J = 1.5 및 8.5 Hz, 1H); 8.31 (s 넓음, 1H); 13.1 (m 매우 퍼짐, 1H) .
단계 3: 에탄올 300 ml 중에서 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반한, 이전 단계에서 수득한 2-(9H-플루오렌-9-온-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 6.1 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 3.6 g 및 나트륨 아세테이트 7 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔에 순차적으로 용해시키고, 건조시키고, 최종적으로 디이소프로필 에테르 중 페이스트로 만들었다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 2-(9H-플루오렌-9-옥시이미노-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복실산의 메틸 에스테르 6.1 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 369 (M+).
단계 4: 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 955 ml 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 2-(9H-플루오렌-9-옥시이미노-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복실산 의 메틸 에스테르 6.1 g을 에탄올 230 ml 및 테트라히드로푸란 230 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 활성화된 니켈의 1 약수저량을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압에 두고, 오토클레이브를 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 979 ml였다. 셀라이트 상에서 촉매를 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이로써 수득한 조 고체를 디이소프로필 에테르로 페이스트로 만들고, 이러한 방식으로, 본 발명자들은 2-(9H-플루오렌-9(R,S)-아미노-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복실산의 메틸 에스테르 5.7 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 355 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 25 ml 중 이전 단계에서 수득한 2-(9H-플루오렌-9(R,S)-아미노-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복실산의 메틸 에스테르 2.5 g, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 1.25 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 1.48 g 및 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBT) 475 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 2.35 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 222-226℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 499 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 50％-50％ 혼합물이 관찰됨: 3.91 (s, 3H); 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.54 (m, 1.5H); 7.63 (m, 2.5H); 7.70 (m, 1.5H); 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.84에서 7.99 (m, 1.5H); 8.19 (s 넓음, 0.5H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.38 (s 넓음, 0.5H); 9.29 (d, J = 8.5　Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.35 (m 넓음, 1H).
실시예 206: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
30 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 실시예 205에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 500 mg을 메탄올 10 ml에 용해시킨 후, 수산화리튬의 1.25 M 수용액 2.4 ml를 첨가한 후, 20시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시키고, 염산의 1 M 수용액으로 pH 4-5로 산성화시켰다. 조 고체를 건조시킨 후, 디 클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9/1에서 8/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 210 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 485 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 회전이성질체의 50％-50％ 혼합물이 관찰됨: 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2,0 및 3.5 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.56에서 7.67 (m, 3.5H); 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.82 (m, 0.5H); 7.87에서 7.97 (m, 1H); 8.17 (s 넓음, 0.5H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.35 (s 넓음, 0.5H); 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.7 (m 매우 퍼짐, 1H); 13.25 (m 넓음, 1H) .
실시예 207: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1 : 디클로로메탄 100 ml 중 2,3-디아미노톨루엔 2.932 g, 트리에틸아민 5.622 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 4.85 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-6-메틸페닐)아미드 5 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 328 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 100 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-6-메틸페닐)아미드 5 g의 현탁액을 6시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 물 25 ml에 용해시킨 후, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 pH = 8로 만들었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디이소프로필 에테르로 페이스트로 만들고, 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 4.7 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 310 (M+).
단계 3: 에탄올 65 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 4.7 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 3.16 g 및 나트륨 아세테이트 6.21 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 순차적으로 용해시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 디이소프로필 에테르로 페이스트로 만들었다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 4 g을 Z 및 E 이성질체의 60-40 혼합물로서, 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 에탄올 100 ml 및 테트라히드로푸란 100 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 4 g, 및 라니 니켈 0.7 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 10시간 동안 60℃에서 1 bar의 초기 수소압 하에 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 촉매를 여과한 후, 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성함으로써 정제하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 2.7 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 디메틸포름아미드 7 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(4-메틸-1H-벤즈이미다조-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 311 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 162 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 211 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 148 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피한 후, 디클로로메탄으로 페이스트를 형성하여 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 255 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 455 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 50％-50％ 혼합물이 관찰됨: 2.55 (s, 1,5H); 2.62 (s, 1.5H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.90 (d 넓음, J = 3.5 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.24 (m 넓음, 1H); 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H)　; 7.39 (m 넓음, 0.5 H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.51 (m 가려짐, 0.5H); 7.55에서 7.64 (m, 2.5H); 7.67 (d, J = 7.5　Hz, 1H); 7.70에서 7.78 (m, 1.5H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.4 (m 넓음, 1H).
실시예 208: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복스아미도-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
10 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 206에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 300 mg을 디메틸포름아미드 3.5 ml에 용해시킨 후, 염화암모늄 66 mg, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP) 480 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 125 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 0.41 ml를 순차적으로 첨가한 후, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과한 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복스아미도-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 100 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 484 (M+).
실시예 209: 시클로헥산-3-온-4(R,S)-카르복실산의 N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 2.5 ml 중 실시예 6에서 수득한 (1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 100 mg, 시클로헥산-3-온-4(R,S)-카르복실산 47 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 71 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 50 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 시클로헥산-3-온-4(R,S)-카르복실산의 N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)- 일]아미드 123 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 422 (M+).
실시예 210: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)]-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 85 ml 중 1,2-디아미노-3,5-디플루오로벤젠 2.1 g, 트리에틸아민 3.4 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 3 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 침전물을 여과하고, 디클로로메탄, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하고, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-3,5-디플루오로페닐)아미드 2.8 g을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 350 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 140 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-3,5-디플루오로페닐)아미드 2.8 g의 용액을 135℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 본 발명자들은 4-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 2.6 g을 하기 특징을 갖는 연한 녹색 분말 형태로 수 득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 332 (M+).
단계 3: 에탄올 130 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 2.6 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 1.6 g 및 나트륨 아세테이트 3.2 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔에 순차적으로 용해시키고, 건조시키고, 최종적으로 디이소프로필 에테르 중 페이스트로 만들었다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.85 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI/LC/MS): m/z = 347 (M+).
단계 4: 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 211 ml 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 4-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.85 g을 에탄올 70 ml 및 테트라히드로푸란 70 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 활성화된 니켈의 1 약수저량을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압에 두고, 오토클레이브를 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 342 ml였다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 이어서 디클로로메탄과 소량의 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건 조시키고, 이로써 수득한 조 고체를 디이소프로필 에테르로 페이스트로 만들었다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 1.32 g을 하기 특징을 갖는 회색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 333 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 3.3 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 330 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 177 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 209 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 67 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 이어서 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5,7-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)]-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 280 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 238-240℃.
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 477 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (m 넓음, 1H); 7.16 (t 넓음, J = 10.5 Hz, 1H); 7.23에서 7.41 (m 가려짐, 1H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7,52 (m, 2H); 7.62 (m, 2H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.4 (m 퍼짐, 1H).
실시예 211: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-술파모일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
단계 1: 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 4-술폰아미도-벤젠-1,2-디아민 0.94 g을 테트라히드로푸란 15 ml에 용해시킨 후, 0℃에서 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 1.21 g 및 탄산수소나트륨 0.42 g을 순차적으로 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 2시간 동안 40℃로 두었다. 물 10 ml에 이어 염산의 1 M 수용액 10 ml를 첨가한 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 상을 경사분리한 후, 수산화나트륨의 1 M 수용액을 첨가하여 pH = 10이 되도록 하고, 에틸 아세테이트 20 ml로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트를 농축 건조시킨 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-술파모일페닐)아미드를 주로 함유하는 조 혼합물 80 mg을 수득하였다.
단계 2: 10 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 이전 단계에서 수득한 혼합물을 아 세트산 15 ml에 용해시키고, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 농축시키고, 물 5 ml를 첨가하고, 수성 상에 탄산수소칼륨의 포화 용액을 첨가하여 pH = 8-9가 되도록 하였다. 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N의 혼합물 (90/10 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드 58 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 376(M+).
단계 3: 에탄올 5 ml 중에서 1시간 동안 실온에서 교반한 후 80℃에서 3시간 동안 교반한, 이전 단계에서 수득한 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드 56 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 31 mg 및 나트륨 아세테이트 62 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시키고, 최종적으로 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 만들었다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 2-[9(Z,E)-히드록시이미노-9H-플루오렌-4-일]-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드 50 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 호박색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 391 (M+).
단계 4: 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 25 ml 오토클레이브에서, 이 전 단계에서 수득한 2-[9(Z,E)-히드록시이미노-9H-플루오렌-4-일]-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드 50 mg을 에탄올 5 ml 및 테트라히드로푸란 5 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 활성화된 니켈의 1 약수저량을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압에 두고, 오토클레이브를 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 20 ml였다. 촉매를 여과한 후, 용매를 감압 하에 농축시키고, 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 2-[9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-일]-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드 45 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 377 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 5 ml 중 이전 단계에서 수득한 2-[9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-일]-1H-벤즈이미다졸-5-술폰아미드 35 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 16 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 20 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 14 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N의 혼합물 (90/10 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-술파모일-1H-벤조이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 19 mg을 하기 특징을 갖는 호박색 분말 형 태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 521 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 50/50 혼합물이 관찰됨: 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (m 넓음, 1H); 7.23에서 7.38 (m, 4H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.49에서 7.66 (m, 4H); 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.73에서 7.86 (m, 4H); 8.15 (m 퍼짐, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.4 (m 퍼짐, 1H).
실시예 212: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 25 ml 중 1,2-디아미노-3,4-디플루오로벤젠 0.793 g, 트리에틸아민 1.406 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 1.213 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (6-아미노-2,3-디플루오로페닐)아미드 1.7 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 350 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 35 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (6-아미노-2,3-디플루오로페닐)아미드 1.7 g의 현탁액을 115℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액을 물과 함께 첨가하여 pH = 8로 만들었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.5 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 332 (M+).
단계 3: 에탄올 25 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.5 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 0.941 g 및 나트륨 아세테이트 1.85 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 디이소프로필 에테르로 페이스트로 만들었다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.5 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 에탄올 35 ml 및 테트라히드로푸란 35 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 4 g, 및 라니 니켈 0.27 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 10시간 동안 60℃에서 1 bar의 초기 수소압 하에 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 촉매를 여과한 후, 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성함으로써 정제하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 1 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 디메틸포름아미드 7 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 333 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 162 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 211 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 148 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 7 N 암모니아성 메탄올의 혼합물 (97.5/2.5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 디클로로메탄으로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 296 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 477 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.33 (m 부분적으로 가려짐, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.44 (m 퍼짐, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.50 (d 부분적으로 가려짐, J = 8.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.4 (m 퍼짐, 1H).
실시예 213: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 30 ml 중 1,2-디아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 1 g, 트리에틸아민 1.3 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 1.15 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-트리플루오로-메톡시페닐)아미드 485 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 350 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 250 ml 둥근 바닥 플라스크 에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 50 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-트리플루오로메톡시페닐)아미드 1.12 g의 용액을 135℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 본 발명자들은 4-(5-트리플루오로-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 550 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 380 (M+).
단계 3: 에탄올 50 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 580 mg 및 나트륨 아세테이트 1.1 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 730 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 연한 황색 발포체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/LC/MS): m/z = 395 (M+).
단계 4: 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 111 ml 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 730 mg을 에탄올 25 ml 및 테트라히드로푸란 25 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 활성화된 니켈의 1 약수저량을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압에 두고, 오토클레이브를 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 122 ml였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시킨 후, 디클로로메탄에 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)아민 640 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 발포체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 381 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 3 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 300 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 140 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 166 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 53 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 213 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 204-206℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 525 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 뱃치에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 혼합물이 관찰됨: 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.26 (m, 2H); 7.35 (dt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7,52 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57에서 7.80 (m, 7H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.86 (m 넓음, 1H); 13.3 (m 퍼짐, 1H).
실시예 214, 215, 217 및 218: 2-(3-아세틸-2,2-디-메틸시클로부탄-1-일)아세트산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 4개의 거울상이성질체의 분리
단계 1: 부분입체이성질체 쌍의 분리
실시예 145에서와 같이 수득한 2-(3-아세틸-2,2-디메틸시클로부탄-1-일)아세 트산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 180 mg을 유속 150 ml/min에서 n-헵탄, 에탄올 및 메탄올의 혼합물 (85/10/5 부피비)로 용리한, 길이 35 cm 및 직경 8 cm의 20 μM 키랄팩 AD 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 용리된 제1 분획을 회수하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 부분입체이성질체 A 및 C의 쌍 82.6 mg을 수득하였다. 용리된 제2 분획을 회수하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 부분입체이성질체 B 및 D의 쌍 85 mg을 수득하였다.
단계 2: 부분입체이성질체 쌍의 분할
부분입체이성질체 A 및 C의 쌍 82.6 mg 및 부분입체이성질체 B 및 D의 쌍 85 mg을 이산화탄소, 에탄올 및 트리플루오로아세트산 (70/30/0,1 부피비)으로 이루어진 초임계 이동 상으로 용리한, 길이 25 cm 및 직경 2 cm의 키랄팩 OJ-H 실리카 칼럼 상에서, 유속 100 ml/min에서 126 bar의 압력 하에 각각 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로 본 발명자들은 하기를 수득하였다:
부분입체이성질체 A 42.3 mg (실시예 217): αD20 = +104 +/- 2° (c = 0.5; DMSO).
부분입체이성질체 C 37.6 mg (실시예 215): αD20 = -81.2 +/- 1.8° (c = 0.5; DMSO).
부분입체이성질체 B 42.3 mg (실시예 214): αD20 = +102.3 +/- 2° (c = 0.5; DMSO).
부분입체이성질체 D 36.4 mg (실시예 218): αD20 = -91 +/- 2.1° (c = 0.5; DMSO).
실시예 216: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 115 ml 중 3,4-디아미노벤조니트릴 2.4 g 및 테트라히드로푸란 30 ml, 트리에틸아민 4.6 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 4 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-시아노페닐)아미드 3.8 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 339 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 190 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-시아노페닐)아미드 3.8 g의 용액을 135℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 본 발명자들은 4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 3.7 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/LC/MS): m/z = 321 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.49 (dt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H); 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.65에서 7.72 (m, 3H); 7.83 (m, 2H); 7.90 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.26 (s 넓음, 1H); 13.0 (m 매우 퍼짐, 1H).
단계 3: 에탄올 185 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 3.7 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 2.4 g 및 나트륨 아세테이트 4.7 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 2.11 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 336 (M+).
단계 4: 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E)의 등몰 (equimolar) 혼합물 1.58 g을 에탄올 10 ml, 물 10 ml 및 아세트산 10 ml의 혼합물에 용해시키고, 실온에서, 아연 1.2 g을 세 단계로 첨가하고, 각각의 첨가 사이에 대략 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9/1 부피비)에 이어 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 1.4 g을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 디메틸포름아미드 15 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 1.4 g, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 720 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 850 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 300 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2- 일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 1.6 g을 하기 특징을 갖는 핑크색을 띠는 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 466 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J =7.5 Hz, 1H); 7.57에서 7.67 (m, 4H); 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.81 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 8.22 (s 넓음, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.5 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 219: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드:
단계 1: 디클로로메탄 80 ml 중 클로로-4-디아미노-1,2-벤젠 2.84 g 및 트리에틸아민 5.6 ml의 혼합물에 9-플루오레논-4-카르복실산 클로라이드 4.35 g을 아르곤 하에 실온에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 매질을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 30분 동안 교반한 후, 침전이 나타나기 시작했다. 다음날, 반응 매질을 여과하고, 고체를 디클로로메탄 50 ml, 물 50 ml, 중탄산나트륨의 포화 용액 50 ml로 2회, 최종적으로 물 50 ml로 순차적으로 세척하였다. 황색 고체를 톨루엔 100 ml에 용해시키고, 전체를 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 디이소 프로필 에테르 150 ml로 처리하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-클로로페닐)아미드 3.05 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) =226℃.
TLC (SiO2) Rf = 0.6 (메탄올-디클로로메탄 10/90 부피비).
단계 2: 빙초산 120 ml 중 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-클로로페닐)아미드 3.0 g의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물이 실온으로 돌아가도록 두고, 반응 매질을 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 75 ml에 용해시키고, 유기 상을 중탄산나트륨의 포화 용액 50 ml로 2회, 염화나트륨의 포화 용액 50 ml로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 유기 상을 진공 하에 증발 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 3.12 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 발포체 형태로 수득하였다:
TLC (SiO2) Rf = 0.6 (메탄올-디클로로메탄 10/90 부피비).
단계 3: 에탄올 100 ml 중 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 2.0 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 1.26 g 및 나트륨 아세테이트 2.48 g의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 다음날, 반응 매질을 진공 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 물 100 ml로 세척 하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 40℃에서 진공 하에 건조시킨 후, 본 발명자들은 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E) 1.88 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 200℃ (분해).
TLC (SiO2) Rf = 0.4-(메탄올-디클로로메탄 10/90 부피비).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz - δ (ppm 단위) - DMSO-d6): 이 뱃치에 대해, 본 발명자들은 하기를 갖는 이성질체의 50％/50％ 혼합물을 관찰함: 7.21에서 7.41 (m, 3.5H); 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.52 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 0.5H); 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.63에서 7.77 (m, 3.5H); 7.91 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 0.5H); 8.43 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 0.5 H); 8.60 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 0.5H); 12.5에서 13.5 (m 퍼짐, 2H).
단계 4: 아세트산 2 ml, 에탄올 2 ml 및 물 2 ml의 혼합물 중 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E) 345 mg의 혼합물을 분말 아연 65 mg의 존재 하에 실온에서 교반하였다. 1시간 및 3시간 후, 각각의 시간마다 분말 아연 65 mg을 추가로 첨가하고, 대략 4시간 동안 지속적으로 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 소결 유리 상에서 여과하고, 침전물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (20/80 부피비) 200 ml로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 증발 건조시키고, 톨루엔 50 ml를 2회 첨가하고, 각 시간마다 진공 하에 다시 증발 건조시켰 다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 중 암모니아의 7 N 용액의 혼합물 (90/10 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 275 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 발포체 형태로 수득하였다:
TLC (SiO2) Rf = 0.5 (메탄올-디클로로메탄 20/80 부피비).
단계 5: 무수 디메틸포름아미드 5 ml 중 4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 238 mg, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 152 mg, 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 106 mg 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 128 mg의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 매질을 진공 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 중탄산나트륨의 포화 용액 50 ml로 용해시키고, 현탁액을 처리하고, 침전물을 소결 유리 상에서 여과하였다. 고체를 중탄산나트륨의 포화 용액 80 ml에 이어 물 80 ml로 세척하였다. 고체를 톨루엔 75 ml에 용해시키고, 전체를 진공 하에 증발 건조시켰다. 고체를 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (7.5/92.5 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 180 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 발포체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 212℃ (분해).
TLC (SiO2) Rf = 0.3 (메탄올-디클로로메탄 10/90 부피비).
NMR 스펙트럼 (400 MHz - δ (ppm 단위) - DMSO-d6) 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (dd, J = 2.0 및 8.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.64에서 7.78 (m 퍼짐, 2H); 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.15 (m 퍼짐, 1H).
실시예 220: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드:
단계 1: 디클로로메탄 60 ml 중 브로모-4-디아미노-1,2-벤젠 2 g 및 트리에틸아민 3.0 ml의 혼합물에 9-플루오레논-4-카르복실산 클로라이드 2.36 g을 아르곤 하에 실온에서 20분에 걸쳐 소량으로 첨가하였다. 반응 매질을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 30분 동안 교반한 후, 침전이 나타나기 시작하였다. 다음날, 반응 매질을 여과하고, 고체를 디클로로메탄 50 ml, 물 50 ml, 중탄산나트륨의 포화 용액 50 ml로 2회, 최종적으로 물 50 ml로 순차적으로 세척하였다. 황색 고체를 디이소프로필 에테르 100 ml 중에서 처리하고, 여과하고, 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-브로모페닐)아미드 1.61 g을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 252℃.
TLC (SiO2) Rf = 0.5 (메탄올-디클로로메탄 10/90 부피비).
단계 2: 빙초산 80 ml 중 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-브로모페닐)아미드 1.61 g의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 주변 온도로 돌아오도록 두고, 반응 매질을 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 50 ml로 용해시키고, 유기 상을 중탄산나트륨의 포화 용액 50 ml로 2회, 염화나트륨의 포화 용액 50 ml로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 유기 상을 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (5/95 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 4-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.5 g을 수득하였다:
TLC (SiO2) Rf = 0.6 (메탄올-디클로로메탄 10: 90 부피비).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz - δ (ppm 단위) - DMSO-d6): 7.39 (dt, J = 1.0 및 7.5 Hz, 1H); 7.44 (dd, J = 2.0 및 8.5 Hz, 1H); 7.49 (dt, J = 1.0 및 7.5 Hz, 1H); 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.63에서 7.70 (m, 3H); 7.81 (dd, J = 1.0 및 7.5 Hz, 1H); 7.86 (dd, J = 1.0 및 7.5 Hz, 1H); 7.90 (d 넓음, J = 2.0 Hz, 1H); 13.2 (m 퍼짐, 1H).
단계 3: 에탄올 50 ml 중 4-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.13 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 0.628 g 및 나트륨 아세테이트 1.24 g의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 다음날, 반응 매질을 진공 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 물 100 ml에 용해시키고, 고체를 여과한 후, 물 100 ml로 세척하였다. 40℃에서 진공 하에 건조시킨 후, 본 발명자들은 하기 특징을 갖는 4-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E) 1.17 g을 수득하였다:
TLC (SiO2) Rf = 0.4-(메탄올-디클로로메탄 10/90 부피비).
단계 4: 아세트산 2 ml, 에탄올 2 ml 및 물 2 ml의 혼합물 중 4-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z, E) 390 mg의 혼합물을 주변 온도에서 분말 아연 65 mg의 존재 하에 교반하였다. 30분 후, 추가적 분말 아연 65 mg을 첨가하고, 대략 3시간 동안 지속적으로 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 소결 유리 상에서 여과하고, 침전물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (20/80 부피비) 200 ml로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 증발 건조시키고, 톨루엔 50 ml를 각각의 시간마다 2회 첨가하고, 진공 하에 다시 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아의 7 N 용액의 혼합물 (90/10 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 69 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 발포체 형태로 수득하였다:
TLC (SiO2) Rf = 0.5 (메탄올-디클로로메탄 20/80 부피비).
단계 5: 무수 디메틸포름아미드 5 ml 중 4-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 220 mg, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디 이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 123 mg, 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 87 mg 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 105 mg의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 매질을 진공 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 중탄산나트륨의 포화 용액 50 ml에 용해시키고, 현탁액을 처리하고, 침전물을 소결 유리 상에서 여과하였다. 고체를 중탄산나트륨의 포화 용액 75 ml에 이어 물 100 ml로 세척하였다. 고체를 톨루엔에 용해시키고, 전체를 진공 하에 증발 건조시켰다. 고체를 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (5/95 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-피롤로-[2,3 b]피리딘-4-카르복실산의 (6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 214 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 고체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 206℃ (분해).
TLC (SiO2) Rf = 0.4-(메탄올-디클로로메탄 10/90 부피비).
NMR 스펙트럼 (400 MHz - δ (ppm 단위) - DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.26 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 2.0 및 8.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.56 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.60에서 7.69 (m, 4H); 7.76 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.87 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 10.85 (m 넓음, 1H); 13.15 (m 퍼짐, 1H).
실시예 221: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5-플루오로-6-모르 폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로-메탄 50 ml 및 테트라히드로푸란 15 ml 중 1,2-디아미노-4-플루오로-5-모르폴리노-벤젠 1.5 g, 트리에틸아민 1.95 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 1.7 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미드 2.2 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 417 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 110 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-플루오로-4-모르폴리노페닐)아미드 2.2 g의 용액을 135℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 본 발명자들은 4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.8 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 399 (M+).
단계 3: 에탄올 95 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 가열한, 이전 단계에서 수득한 4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.8 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 956 mg 및 나트륨 아세테이트 1.9 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 부피비)에 이어 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.7 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 414 (M+).
단계 4: 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 211 ml 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오 렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.7 g을 에탄올 58 ml 및 테트라히드로푸란 58 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 활성화된 니켈의 1 약수저량을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압에 두고, 오토클레이브를 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 250 ml였다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 이어서 디클로로메탄으로 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 732 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 400 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 3.5 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 350 mg, 1H-피롤로-[2,3 b]피리딘-4-카르복실산 156 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 184 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 59 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척 하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)에 이어 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아의 7 N 용액 (9/1에서 85/15 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3 b]-피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 127 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 544 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 혼합물이 관찰됨: 3.05 (m, 4H); 3.81 (m, 4H); 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (m 넓음, 1H); 7.10에서 7.66 (m, 9H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.74 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.85 (m 넓음, 1H).
실시예 222: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로-메탄 45 ml 중 1,2-디아미노-4-클로로-5-플루오로벤젠 1 g, 트리에틸아민 1.75 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 1.5 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-클로로-4-플루오로페닐)아미드 1.5 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 366 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 75 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-5-클로로-4-플루오로페닐)아미드 1.5 g의 용액을 135℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 본 발명자들은 4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.3 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 348 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (m, 2H); 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 13.0 (m 매우 퍼짐, 1H).
단계 3: 에탄올 70 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.3 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 800 mg 및 나트륨 아세테이트 1.6 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.1 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/EI): m/z = 363 (M+).
단계 4: 실시예 216에서 사용된 절차에 따랐다. 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.1 g을 에탄올 6.7 ml, 물 6.7 ml 및 아세트산 6.7 ml의 혼합물에 용해시키고, 실온에서, 아연 782 mg을 세 단계로 첨가하고, 각각의 첨가 사이에 대략 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 압력 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 860 mg을 하기 특징을 갖는 회백 색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 349 (M+).
단계 5: 디메틸 술폭시드 3.5 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 350 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 178 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 211 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 67 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 296 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 493 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.26 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.66 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72 (d 넓음, J = 9.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.88 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.25 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 223: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-일]-아미드
단계 1: 디클로로메탄 100 ml 중 시스-시클로헥산-1,2-디아민 1.29 g, 트리에틸아민 1.52 g 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 1.82 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 실시예 1의 단계 1에서와 같이 처리한 후, 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노시클로헥실)아미드 700 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 321 (M+).
단계 2: 25 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 폴리인산 (PPA) 5 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노시클로헥실)아미드 0.68 g을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 수산화나트륨의 38％ 수용액을 첨가하여 pH = 6으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과한 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 0.36 g을 하 기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 303 (M+).
단계 3: 20 ml 밀봉된 튜브에서, 이전 단계에서 수득한 4-(3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 330 mg을 디메틸 술폭시드 12 ml에 용해시킨 후, 200℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 30 ml를 첨가한 후, 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (97/3 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 210 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 301 (M+).
단계 4: 에탄올 22 ml 중에서 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 3시간 동안 80℃에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 200 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 139 mg 및 나트륨 아세테이트 273 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시키고, 최종적으로 디이소프로필 에테르로 페이스트를 만 들었다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 44 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 호박색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 316 (M+).
단계 5: 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 25 ml 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 43 mg을 에탄올 4 ml 및 테트라히드로푸란 4 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 활성화된 니켈의 1 약수저량을 첨가한 후, 1 bar의 수소압에 두고, 오토클레이브를 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 12 ml였다. 촉매를 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시키고, 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 40 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 302 (M+).
단계 6: 디메틸포름아미드 4 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(RS)-일아민 35 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 20 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히 드로클로라이드 (EDCI) 26 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 18 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 7 N 암모니아 (90/10 부피비)의 혼합물로 용리한 실리카겔 (70-230 메쉬) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 19 mg을 하기 특징을 갖는 호박색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 446 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.83 (m, 4H); 2.55에서 2.67 (m 넓음, 4H); 6.34 (d, J = 85 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 1.5 및 3.5 Hz, 1H); 7.26에서 7.35 (m, 2H); 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.44에서 7.49 (m, 2H); 7.50에서 7.60 (m, 2H); 7.61 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 8.10 (d 넓음, J　= 8.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.0 (s, 1H).
실시예 224: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 50 ml 중 1,2-디아미노-4,5-디플루오로벤젠 1 g, 트리에틸아민 1.9 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 1.7 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실 온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4,5-디플루오로페닐)아미드 1.4 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 350 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 70 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4,5-디플루오로페닐)아미드 1.4 g의 용액을 135℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 본 발명자들은 4-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.1 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 332 (M+).
단계 3: 에탄올 60 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한 이전 단계에서 수득한 4-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.1 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 690 mg 및 나트륨 아세테이트 1.4 g으로부터 출발하는 것 을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 830 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 347 (M+).
단계 4: 실시예 216에서 사용된 절차에 따랐다. 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 830 mg을 에탄올 5.5 ml, 물 5.5 ml 및 아세트산 5.5 ml의 혼합물에 용해시키고, 실온에서, 아연 624 mg을 세 단계로 첨가하고, 각각의 첨가 사이에 대략 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 압력 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 653 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 333 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 3.5 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 330 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 178 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 211 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 67 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 259 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 477 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (d 넓음, J = 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t 넓음, J　= 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.54에서 7.79 (m, 7H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.2 (m 퍼짐, 1H).
실시예 225: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
5 ml 단일-목 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 92에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 442 mg을 디메틸포름아미드 4 ml에 용해시켰다. 디메틸포름아미드 1 ml 중 메틸 요오다이드 62 ㎕의 용액을 이로써 수득한 황색 용액에 적가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 매질의 TLC 및 LC/MS 분석 결과, 출발 물질이 완전히 사용되었다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후 수득한 갈색 오일을 실리카 칼럼 (CH2Cl2/MeOH: 100/0에서 80/20로의 구배) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸-5H-이미다조-[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 343 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 456 (M+).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 4.29 (s, 3H); 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.21 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.44 (t 부분적으로 가려짐, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.58 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.62 (t 넓음, J = 3.5 Hz, 1H); 7.67 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.91 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.15 (d 넓음, J = 7.0 Hz, 1H); 8.25 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.09 (s 넓음, 1H); 9.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H).
실시예 226: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [2-아미노-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 50 ml 삼목 플라스크에서, 제WO2003057145호에 따라 수득할 수 있는 7-니트로-9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산 1.615 g을 디클로로메탄 30 ml 중 현탁액에 넣은 후, 옥살릴 클로라이드 567 μl 및 디메틸포름아미드 1 방울을 순차적으로 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 1,2-디아미노벤젠 0.779 g 및 트리에틸아민 1.686 ml를 첨가하였다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 7-니트로-9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노페닐)아미드 1.6 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 359 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 30 ml 중 이전 단계에서 수득한 7-니트로-9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노페닐)아미드 1.6 g의 현탁액을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 형성된 불용성 물질을 여과하고, 물, 탄산수 소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 순차적으로 세척하였다. 디클로로메탄 및 7 N 암모니아성 메탄올의 혼합물 (9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-니트로-9H-플루오렌-9-온 550 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 341 (M+).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6 + TFAd) 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.67 (m, 2H); 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.96 (m, 2H); 8.10 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 2H); 7.33에서 7.39 (m, 2H).
단계 3: 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 이전 단계에서 수득한 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-니트로-9H-플루오렌-9-온 550 mg을 물 3.2 ml 및 에탄올 25 ml 중에서 철 2.513 g 및 염산의 37％ 수용액 313 μl의 존재 하에 2시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 불용성 물질을 셀라이트 상에서 여과한 후, 물 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 이어서, 이 불용성 물질을 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 디메틸포름아미드를 감압 하에 농축시킨 후, 이로써 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 및 7 N 암모니아성 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 2-아미노-5-(1H-벤즈이미다졸-2- 일)-9H-플루오렌-9-온 0.45 g을 갈색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 311 (M+).
단계 4: 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 이전 단계에서 수득한 2-아미노-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 0.3 g을 아세토니트릴 10 ml 중에서 20시간 동안 실온에서, tert-부틸 디카르보네이트 0.631 g 및 4-디메틸아미노피리딘 11.8 mg의 존재 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml에 용해시키고, 이어서 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이로써 수득한 조 고체를 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물 (5/95 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]-7-(tert-부톡시-카르보닐아미노)-9H-플루오렌-9-온 0.3 g을 황색 발포체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 511 (M+).
단계 5: 에탄올 4 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]-7-(tert-부톡시카르보닐-아미노)-9H-플루오렌-9-온 300 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 122 mg 및 나트륨 아세테이트 240 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-벤즈이미다졸-2-일]-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 250 mg을 Z 및 E 이성질체의 50/50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 526 (M+).
단계 6: 에탄올 4 ml 및 테트라히드로푸란 4 ml 중 이전 단계에서 수득한 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]-7-(tert-부톡시카르보닐-아미노)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 250 mg, 및 라니 니켈 29 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 10시간 동안 60℃에서 1 bar의 초기 수소압 하에 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 촉매를 여과한 후, 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성함으로써 정제하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 250 mg을 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: 디메틸포름아미드 3.5 ml 중 이전 단계에서 수득한 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]-7-(tert-부톡시카르보닐-아미노)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 250 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 79 mg, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 103 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 72 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 72시간 동안 실온 에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {5-[1-(tert-부톡시카르보닐)-벤즈이미다졸-2-일]-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 300 mg을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 656 (M+).
단계 8: 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 이전 단계에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {5-[1-(tert-부톡시카르보닐)벤즈이미다졸-2-일]-7-(tert-부톡시카르보닐아미노)-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 300 mg을 디옥산 1.5 ml에 용해시킨 후, 염산의 4 N 용액 1.45 ml를 디옥산에 적가하고, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 반응 매질을 물에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 pH = 8이 되도록 하였다. 형성된 침전물을 말린 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [2-아미노-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 15 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 456 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 5.39 (s 넓음, 2H); 6.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.39 (dd, J = 2.0 및 8.5 Hz, 1H); 6.81 (s 넓음, 1H); 6.93 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.20에서 7.35 (m, 4H); 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.51에서 7.64 (m, 4H); 7.75 (m 넓음, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.8 (m 넓음, 1H).
실시예 227: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5 c]-피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
나트륨 보로히드라이드 174 mg을 무수 메탄올 7 ml 중 실시예 225에서와 같이 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 70 mg의 현탁액에 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, TLC에 의해 출발 생성물이 사라졌음이 관찰되었다. 염화암모늄의 포화 용액 2 ml를 첨가하여 과량의 히드라이드를 중화시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 고체 잔류물을 실리카 칼럼 (CH2Cl2/MeOH: 100/0에서 70/30로의 구배) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 70 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 461 (MH+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 2.90 (s, 3H); 3.04 (m 넓음, 2H); 3.50 (m 넓음, 2H); 4.24 (m 넓음, 2H); 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.89 (m 넓음, 1H); 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.43 (t, J　= 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.61 (t, J = 3.5 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.92 (d 넓음, J　= 7.5 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.95 (m 넓음, 1H); 12.8 (m 퍼짐, 1H).
실시예 228: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 600 ml 중 1,2-디아미노-4-메톡시벤젠 10 g, 트리에틸아민 20 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 17 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 수용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-메톡시페닐)아미드 6.2 g을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 344 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 1 l 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 300 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-메톡시페닐)아미드 6.2 g의 용액을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (99/1에서 98/2 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 본 발명자들은 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 5.1 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 326 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 3.84 (s, 3H); 6.92 (dd, J = 2.0 및 8.5 Hz, 1H); 7.15 (m 넓음, 1H); 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.59 (m 넓음, 1H); 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.74에서 7.79 (m, 2H); 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 12.9 (m 퍼짐, 1H).
단계 3: 에탄올 17 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 640 mg 및 나트륨 아세테이트 1.3 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 890 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 341 (M+).
단계 4: 실시예 216에서 사용된 절차에 따랐다. 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 890 mg을 에탄올 5.9 ml, 물 5.9 ml 및 아세트산 5.9 ml의 혼합물에 용해시키고, 주변 온도에서, 아연 682 mg을 세 단계로 첨가하고, 각각의 첨가 사이에 대략 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 압력 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 716 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 327 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 3.5 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 330 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 180 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 213 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 68 mg으로부터 출발하는 것 을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 278 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 471 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 50％-50％ 혼합물이 관찰됨: 3.84 (s, 3H); 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.85에서 6.95 (m, 2H); 7.05 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.44에서 7.53 (m, 2,5H); 7.59에서 7.67 (m, 4.5H); 7.74 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.75 (s, 0.5H); 12.8 (s, 0.5H).
실시예 229: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-히드록시-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드의 합성
5 ml 단일-목 둥근 바닥 플라스크에서, 트리메틸 옥소레늄 2 mg을 디메틸포름아미드 1 ml에 용해시켰다. 30％ 과산화수소 147 μl를 첨가하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이로써 수득한 황색 용액에 디메틸포름아미드 1 ml 중 실시예 92에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 160 mg의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 전환율은 50％에 달했고, 더 이상의 변화는 없었다. 용매를 감압 하에 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었으며, 이를 실리카 칼럼 (CH2Cl2/MeOH: 100/0에서 70/30으로의 구배) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-히드록시-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드 83 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 459 (MH+).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (m 넓음, 1H); 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.48 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.68 (m, 2H); 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.10 (dd, J = 2.0 및 7.0 Hz, 1H); 8.29 (d, J　= 5.0 Hz, 1H); 8.70 (m 넓음, 1H); 9.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.9 (m 넓음, 1H); 13.5 (m 매우 퍼짐, 1H).
실시예 230: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5-히드록시-1H-벤즈 이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 50 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 실시예 228의 단계 2에서 수득한 4-(5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1 g을 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 15 ml에 용해시키고, 보론 트리브로마이드 7.7 ml를 디클로로메탄 중 1 M 용액으로 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물에 붓고, 불용성 물질을 말리고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 360 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 312 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 70％-30％ 혼합물이 관찰됨: 6.77 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 6.90 (s 넓음, 0.7H); 7.07 (s 넓음, 0.3H); 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.45에서 7.61 (m 가려짐, 1H); 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.75 (m 가려짐, 0.3H); 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.85 (m 넓고 부분적으로 가려짐, 0.7H); 9.10 (s 넓음, 0.3H); 9.32 (s 넓음, 0.7H); 12.65 (s 넓음, 0.7H ); 12.75 (s 넓음, 0.3H).
단계 2: 에탄올 18 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 360 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 240 mg 및 나트륨 아세테이트 470 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 358 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 327 (M+).
단계 3: 실시예 216에서 사용된 절차에 따랐다. 50 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E)의 등분자 혼합물 355 mg을 에탄올 2.5 ml, 물 2.5 ml 및 아세트산 2.5 ml의 혼합물에 용해시키고, 실온에서, 아연 283 mg을 세 단계로 첨가하고, 각각의 첨가 사이에 대략 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 압력 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-히드록 시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 232 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 313 (M+).
단계 4: 디메틸포름아미드 5 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 230 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 131 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 155 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 49 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 220 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 457 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 70％-30％ 혼합물이 관찰됨: 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.75 (d 넓음, J = 9.0 Hz, 0.7H); 6.80 (d 넓음, J = 9.0 Hz, 0.3H); 6.90 (m 넓 고 부분적으로 가려짐, 0.7H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.07 (m 넓음, 0.3H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (m 넓고 부분적으로 가려짐, 0.7H); 7.44 (m 넓고 부분적으로 가려짐, 0.3H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H); 7.58에서 7.66 (m, 3H); 7.72 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1.4H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.05 (m 넓음, 0.3H); 9.26 (m 넓고 부분적으로 가려짐, 0.7H); 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.5 (s 넓음, 0.7H ); 12.6 (s 넓음, 0.3H).
실시예 231: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 2 ml 중 실시예 206에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 200 mg, 메틸아민 히드로클로라이드 55 mg, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP) 321 mg, 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 83 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 272 μl로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 208에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 129 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 498 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 2.84 (d, J = 5.0 Hz, 3H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57에서 7.77 (m, 5H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.82 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.21 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.46 (q 넓음, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.2 (m 퍼짐, 1H).
실시예 232: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-디메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 2.5 ml 중 실시예 206에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 200 mg, 디메틸아민 히드로클로라이드 67 mg, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP) 321 mg, 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 83 mg 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 272 μl로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 208에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이 어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-디메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 126 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 220℃.
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 512 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 3.03 (s, 3H); 3.04 (s, 3H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.20에서 7.35 (m, 3H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.56에서 7.67 (m, 4H); 7.68 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.77에서 7.82 (m, 2H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.15 (m 넓음, 1H).
실시예 233: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
10 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 206에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)- 일]아미드 200 mg을 디메틸포름아미드 2.5 ml에 용해시킨 후, N,N-디메틸에틸렌디아민 100 μl, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 79 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 28 mg을 순차적으로 첨가한 후, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 103 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 555 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 2.21 (s, 6H); 2.45 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.41 (q, J = 6.5 Hz, 2H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.43에서 7.86 (m, 2H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.69 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.82 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.20 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.42 (t 넓음, J = 6.5 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.2 (m 퍼짐, 1H).
실시예 234: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5,6,7-테트라플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 750 ml 중 메탄올 16.7 ml, 트리에틸아민 22.98 ml 및 9H-플루오렌-9-온-4-카르복실산 클로라이드 20 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 150 ml를 첨가하였다. 유기 상을 경사분리하고, 물에 이어 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 플루오렌-9-온-4-카르복실산의 메틸 에스테르 18 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 238 (M+).
단계 2: 에탄올 350 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 9H-플루오렌-9-온-4-카르복실산의 메틸 에스테르 20 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 17.5 g 및 나트륨 아세테이트 34.45 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 반응 매질을 에틸 아세테이트 1000 ml에 용해시키고, 물에 이어 염화나트륨의 포화 수용액 으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(메톡시카르보닐)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 22 g을 Z 및 E 이성질체의 50/50 혼합물로서, 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 에탄올 900 ml 및 테트라히드로푸란 900 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(메톡시카르보닐)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 22 g, 및 라니 니켈 5 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 6시간 동안 60℃에서, 1 bar의 초기 수소압 하에 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 촉매를 여과한 후, 감압 하에 농축시키고, 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 본 발명자들은 9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-카르복실산의 메틸 에스테르 20 g을 녹색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 디메틸포름아미드 150 ml 중 이전 단계에서 수득한 9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-카르복실산의 메틸 에스테르 10 g, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 6.44 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 8.37 g 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 5.9 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 본 발명자들은 9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3 b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-카르복실산의 메틸 에스테르 12.4 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 383 (M+).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 3.99 (s, 3H); 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.88 (m 넓음, 1H); 7.38에서 7.49 (m, 4H); 7.62 (m, 2H); 7.78 (m, 2H); 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 퍼짐, 1H).
단계 5: 100 ml 삼목 플라스크에서 아르곤 하에, 무수 테트라히드로푸란 50 ml 중 이전 단계에서 수득한 9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-카르복실산의 메틸 에스테르 1 g의 현탁액을 환류시킨 후, 톨루엔 중 디이소프로필알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H)의 20％ 용액 7.825 ml를 적가하였다. 15분 동안 환류 온도에서 교반한 후, 추가로 DIBAL-H의 상기 용액 2.6 ml를 첨가하고, 추가 15분 동안 환류를 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 염화암모늄의 포화 수용액 25 ml에 적가한 후, 에틸 아세테이트 25 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (97.5/2.5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-메탄올 200 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하여 이를 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 355 (M+).
단계 6: 100 ml 삼목 플라스크에서, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘 N-옥시드 (TEMPO) 440 mg 및 염화제1철 278.6 mg을 디메틸포름아미드 40 ml 중 이전 단계에서 제조한 9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-메탄올 500 mg의 용액에 첨가하고, 6시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 매질을 공기로 서서히 버블링하였다. 이어서, TEMPO 추가 220 mg 및 염화제1철 139.8 mg을 첨가하고, 공기를 통해 버블링하면서 추가 20시간 동안 교반하였다. 물 50 ml로 희석한 후, 염산의 5 M 수용액을 첨가하여 pH = 2로 만들고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축 건조시켰다. 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-포르밀-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 380 mg을 하기 특징을 갖는 밝은 갈색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 353 (M+).
NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.89 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.45에서 7.53 (m, 2H); 7.56에서 7.70 (m, 3H); 7.89 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.29 (d 넓음, J = 5.0 Hz, 1H); 8.61 (m, 1H); 9.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 10.6 (s, 1H); 11.85 (m 퍼짐, 1H).
단계 7: 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 메탄올 6 ml 및 디메 틸포름아미드 2 ml 중 이전 단계에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-포르밀-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-아미드 100 mg, 1,2-디아미노-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠 51 mg 및 염화제2철 2.35 mg의 현탁액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 반응 매질을 물 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시켰다. 유기 상을 물에 이어 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5,6,7-테트라플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 15 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 513 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (m 넓음, 1H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d, J　= 5.0 Hz, 1H); 7.51 (m 넓고 부분적으로 가려짐, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.70 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 14.2 (m 퍼짐, 1H).
실시예 235: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(3-메톡시프로필) 아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 2.5 ml 중 실시예 206에서 수득한 1H-피롤로[2,3 b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 200 mg, 3-메톡시프로필아민 84 μl, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 79 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 28 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 233에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(3-메톡시프로필)아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 153 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 234-236℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 556 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.81 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.36 (q, J = 6.5 Hz, 2H); 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.23 (m 퍼짐 부분적으로 가려짐, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.40에서 7.90 (m 가려짐, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.69 (d, J　= 7.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.83 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.15 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.51 (t 넓음, J = 6.5 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.2 (m 퍼짐, 1H).
실시예 236: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 2.5 ml 중 실시예 206에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 200 mg, 1-메틸피페라진 50 μl, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 79 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 28 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 233에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 용액의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 129 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 567 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 2.22 (s, 3H); 2.36 (m 넓음, 4H); 3.56 (m 넓음, 4H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (m 퍼짐, 부분적으로 가려짐, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57에서 7.83 (m, 5H); 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.15 (m 퍼짐, 1H).
실시예 237: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸술파모일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
마이크로파 장치 (바이오티지 (Biotage))에서, 니트로벤젠 1.5 ml 중 실시예 234의 단계 6에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-포르밀-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 20 mg, 및 4-N,N-디메틸술폰아미도벤젠-1,2-디아민 13.4 mg을 1시간 동안 220℃에서 가열하였다. 실온으로 되돌아간 후, 물 2 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 15 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 7 N 암모니아의 혼합물 (90/10 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸술파모일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 2 mg을 하기 특징을 갖는 호박색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 549 (M+).
실시예 238: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(피롤리딘-1-일)카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
디메틸포름아미드 1.5 ml 중 실시예 206에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 143 mg, 피롤리딘 27 μl, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 56 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 20 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 233에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고 다시 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(피롤리딘-1-일)카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 89.5 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 538 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.88 (m 넓음, 4H); 3.52 (t 넓음, J = 6.5 Hz, 4H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.47 (m 부분적으로 가려짐, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.58에서 7.95 (m, 5H); 7.68 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.1 (m 퍼짐, 1H).
실시예 239 및 240: 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 메틸 에스테르의 거울상이성질체의 분할
실시예 153에서 사용된 절차에 따라, 실시예 205에서와 같이 수득한 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 메틸 에스테르 200 mg으로부터 출발하고, 실시예 153과는 달리 50％ n-헵탄/50％ EtOH/0.1％ TEA의 혼합물로 용리한 퍼클 웰크 (Pirkle Whelk) 01 SS 타입의 키랄 칼럼을 사용하여, 254 nm에서 UV 분광법에 의해 용리된 생성물을 검출하고, 본 발명자들은 용리된 제1 분획을 회수하고 감압 하에 농축시켜, 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 우회전성 거울상이성질체 63.4 mg을 하기 특징을 갖는 무정형의 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
αD20 = +168.8 +/- 2.2° (c = 0.5; DMSO).
용리된 제2 분획을 회수하고, 감압 하에 농축시켜, 본 발명자들은 대략 1％의 우회전성 거울상이성질체를 함유하는 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 좌회전성 거울상이성질체 78.9 mg을 하기 특징을 갖는 무정형의 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
αD20 = -155.75 +/- 2.1° (c = 0.5; DMSO).
실시예 241: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드의 합성
단계 1: 50 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 실시예 205의 단계 2에서와 같이 수득한 [4-(5-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1 g을 메탄올 15 ml에 용해시킨 후, 수산화리튬의 1.2 M 수용액 5.9 ml를 첨가하고, 24시간 동안 환류시켰다. 감압 하에 건조시키고, 물을 첨가하고, 10℃로 냉각시킨 후, 염산의 1 M 수용액으로 pH 4-5로 산성화시켰다. 조 생성물을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 이로써 수득한 고체를 디이소프로필 에테르로 페이스트로 만들고, 여과하고, 세정하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 919 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 340 (M+).
단계 2: 디메틸포름아미드 4 ml 중 이전 단계에서 수득한 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 380 mg, N-(2-아미노에틸)피롤리딘 140 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 214 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 75 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 234에서 사용된 절차에 따랐다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르로 페이스트로 만든 후, 여과하고, 세정하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-{5-[2-(피롤리딘-1일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 472 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 436 (M+).
단계 3: 에탄올 6 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-{5-[2-(피롤리딘-1일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 380 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 225 mg 및 나트륨 아세테이트 442 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하고, 여과하고, 세정하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-{5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이 미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 303 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 451 (M+).
단계 4: 실시예 216에서 사용된 절차에 따랐다. 20 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-{5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 303 mg을 에탄올 1.5 ml, 물 1.5 ml 및 아세트산 1.5 ml의 혼합물에 실온에서 용해시켰다. 아연 175 mg을 세 단계로 첨가하고, 각각의 첨가 사이에 대략 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-{5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 257 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 437 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 2.5 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-{5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 257 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 95 mg, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에 틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 112 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 40 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드 196 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 581 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.69 (m, 4H); 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.31 (m 가려짐, 4H); 3.43 (m, 2H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.50에서 7.89 (m, 4H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.83 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.19 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.47 (t 넓음, J = 6.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.2 (m 퍼짐, 1H).
실시예 242: 1H-피롤로[2,3 b]-피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일} 아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 50 ml 중 문헌 [J. Het. Chem. 2005, 42(1), 67-71]에 따라 제조할 수 있는 4-플루오로-5-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)벤젠-1,2-디아민 2.86 g, 트리에틸아민 2.81 ml 및 9H-플루오렌-9-온-4-카르복실산 클로라이드 2.427 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 [2-아미노-5-플루오로-4-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]아미드 950 mg을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 444 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 15 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 [2-아미노-5-플루오로-4-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)페닐]-아미드 950 mg의 현탁액을 6시간 동안 환류시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-[5-플루오로-6-(4-메틸-퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 950 mg을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다 음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 426 (M+).
단계 3: 에탄올 45 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-[5-플루오로-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 950 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 464 mg 및 나트륨 아세테이트 914 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물로 순차적으로 용해하고, 여과하고, 물로 세척하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고, 톨루엔에 다시 용해시켰다. 감압 하에 농축 건조시키고, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-[5-플루오로-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 950 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 갈색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 441 (M+).
단계 4: 에탄올 20 ml 및 테트라히드로푸란 20 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-[5-플루오로-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 950 mg, 및 라니 니켈 135 mg으로부터 출발하여 16시간 동안 60℃에서 1 bar의 초기 수소압 하에 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 촉매를 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시키고, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성에 의해 정제하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-[5-플루오로-6- (4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 700 mg을 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 427 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 7 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-[5-플루오로-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 700 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 162 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 211 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 148 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 7 N 암모니아성 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 메탄올로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(4-메틸퍼히드로-1,4-디아제핀-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 255 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 571 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.96 (m, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.63 (m, 2H); 2.73 (m, 2H); 3.36 (t 넓음, J = 5.5 Hz, 4H); 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.90 (d 넓음, J = 3.5 Hz, 1H); 7.05 (m 퍼짐, 1H); 7.20에서 7.80 (m 가려짐, 1H); 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57에서 7.68 (m, 4H); 7.72 (d 넓음, J = 8.0 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.7 (m 퍼짐, 1H).
실시예 243 및 244: 2-브로모-5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-온 및 2,7-디브로모-5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온의 합성:
단계 1: 기계적 교반기를 장착한 100 ml 삼목 둥근 바닥 플라스크에서, 트리플루오로아세트산 40 ml 및 진한 황산 12 ml의 현탁액 중 9-플루오레논-4-카르복실산 4.48 g을 교반하였다. 이 어두운 색 반응 혼합물에, N-브로모숙신이미드 5.33 g을 9시간에 걸쳐 첨가하였다. 출발 생성물의 전환율은 LC/MS에 따랐으며, 75％에 이르자 반응이 정지하였다. 형성된 황색 침전물을 소결 유리 상에서 여과하고, 트리플루오로아세트산 20 ml로 3회, 및 물 50 ml로 6회 세척한 후, 강한 진공 하에 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 본 발명자들은 2-브로모-9H-플루오렌-9-온-4-카르복실산 및 2,7 디브로모-9H-플루오렌-9-온-4-카르복실산의 55/45 혼합물로 구성된 황색 분말 6.6 g을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 10 ml 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 2 ml 중 단계 1에서 수득한 혼합물 150 mg를 넣고, 여기에 디메틸포름아미드 50 μl를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 70 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 10 ml로 희석한 후, 이로써 수득한 용액을 디클로로메탄 2 ml 중 3,4-디아미노피리딘 61 mg 및 트리에틸아민 102 mg의 현탁액에 아르곤 하에 20분에 걸쳐 적가하였다. 이로써 수득한 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 20 ml로 3회 세척하여, 7 브로모-9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (3-아미노피리딘-4-일)아미드 및 2,7-디브로모-9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (3-아미노피리딘-4-일)아미드의 65/35 혼합물 110 mg을 황색 분말 형태로 수득하였다.
단계 3: 아세트산 2 ml 중 단계 2에서 수득한 혼합물 80 mg의 현탁액을 45분 동안 환류시켰다. 물 30 ml를 반응 매질에 첨가한 후, 수산화나트륨의 1 N 수용액을 첨가함으로써 pH = 9로 만들었다. 형성된 황색 침전물을 여과하고, 물 20 ml로 3회 세척하고, 50℃의 오븐에서 진공 하에 4시간 동안 건조시켰다. 이로써 수득한 황색 분말을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100/0에서 90/10 부피비)의 구배로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기를 수득하였다:
- 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태의 2-브로모-5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-온 (실시예 243) 29 mg:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 376 (M+).
NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.69 (d 넓음, J = 5.5 Hz, 1H); 7.72 (dd 부분적으로 가려짐, J = 2.0 및 8.5 Hz, 1H); 7.79에서 7.86 (m, 3H); 7.95 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 9.05 (s 넓음, 1H); 13.5 (m 매우 퍼짐, 1H).
- 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태의 2,7-디브로모-5-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-온 (실시예 244) 14 mg:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 454 (M+).
실시예 245: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
20 ml 단일-목 플라스크에, 10％ 차콜 상 팔라듐의 존재 하에 5 bar의 초기 수소압 하에 20℃에서 N4,N4-디메틸-2-니트로벤젠-1,4-디아민의 촉매 수소화에 의해 수득할 수 있는 N4,N4-디메틸벤젠-1,2,4-트리아민 23 mg, 실시예 234의 단계 6에서와 같이 제조한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (4-포르밀-9H-플루오렌-9(R,S)-일)아미드 53 mg, 염화제2철 24 mg 및 디메틸포름아미드 2 ml를 아르곤 대기 하에 순차적으로 넣었다. 3시간 동안 20℃에서 교반한 후, 용액 감압 하에 농축시킨 후, 이로써 수득한 잔류물을 물 4 ml에 용해시켰다. 형성된 불용성 물질을 다공성 플레이트 상에서 말린 후, 에틸 아세테이트 2 ml로 세척하고, 공기-건조시켜, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 41 mg을 하기 특징을 갖는 보라색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 487 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO): 3.08 (s 넓음, 6H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6,89 (m 넓음, 1H); 6.95에서 7.34 (m 퍼짐, 3H); 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.9 (m 넓음, 1H); 14.8 (m 퍼짐, 1H).
실시예 246: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 50 ml 중 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민 2.06 g, 트리에틸아민 2.85 ml 및 9H-플루오렌-9-온-4-카르복실산 클로라이드 2.43 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 [2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미드 4 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 412 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 64 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루 오렌-4-카르복실산의 [2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미드 4 g의 현탁액을 6시간 동안 환류시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 2.5 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 394 (M+).
단계 3: 에탄올 130 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 2.5 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 1.32 g 및 나트륨 아세테이트 2.6 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.5 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 409 (M+).
단계 4: 에탄올 35 ml 및 테트라히드로푸란 35 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.5 g, 및 라니 니켈 229 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 48시간 동안 60℃에서 1 bar의 초기 수소압 하에 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 촉매를 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시키고, 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성함으로써 정제하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4 [6 (4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 1.3 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 427 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 7 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 416 mg, 1H-피롤로-[2,3 b]피리딘-4-카르복실산 162 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3 에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 211 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 148 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 7N 암모니아성 메탄올의 혼합물 (97.5/2.5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4 카르복실산의 {4-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 250 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 539 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 50％-50％ 혼합물이 관찰됨: 2.25 (s, 3H); 2.51 (m 부 분적으로 가려짐, 4H); 3.15 (m, 4H); 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 3.5　Hz, 1H); 6.93에서 7.10 (m 퍼짐, 1.5H); 7.15에서 7.70 (m 퍼짐 부분적으로 가려짐, 1.5 H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.33 (t, J = 7.5　Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.49 (t 부분적으로 가려짐, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57에서 7.64 (m, 3H); 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.6 (m 퍼짐, 0.5H); 12.65 (m 퍼짐, 0.5H).
실시예 247: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [[6-(메틸-4(5)(R,S)-이미다졸린-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
무수 DMF 3 ml 중 실시예 234의 단계 6에서와 같이 제조한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (4-포르밀-9H-플루오렌-9(R,S)-일)아미드 94 mg, 제DE 2,804,835호에 따라 제조할 수 있는 2-(3,4-디아미노페닐)-4(5)(R,S)-메틸-2-이미다졸린 히드로클로라이드 60 mg, 및 삼염화제2철 43 mg의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 50시간 후, 반응 매질을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (10/90 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [[6-(메틸-4(5)(R,S)-이미다졸린-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 105 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 발포체 형태로 수득하였다:
TLC (SiO2) Rf = 0.3 (메탄올-디클로로메탄 20: 80 부피비).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 3.62 (dd, J = 8.0 및 11.0 Hz, 1H); 4.16 (t, J = 11.0 Hz, 1H); 4.50 (m, 1H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.43에서 7.68 (m 가려짐, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.60에서 7.66 (m, 2H); 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.85에서 7.98 (m 퍼짐, 2H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.46 (m 퍼짐, 1H); 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 10.6 (m 퍼짐, 2H); 11.9 (m 넓음, 1H); 13.6 (m 퍼짐, 1H).
실시예 248: 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드의 합성
단계 1: 디메틸포름아미드 4 ml 중 실시예 241의 단계 1에서 수득한 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 400 mg, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 220 μl, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 225 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 79 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 233에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9온 273 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 424 (M+).
단계 2: 에탄올 10 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-[5-(3-디메틸아미노프로필아미노카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 273 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 134 mg 및 나트륨 아세테이트 264 mg으로부터 출발하여, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 메탄올 중 7 N 용액으로 암모니아 수 ml를 함유하는 물에 잔류물을 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르로 페이스트로 만들고, 여과하고, 세정하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 229 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 439 (M+).
단계 3: 실시예 216에서 사용된 절차에 따랐다. 10 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 229 mg을 실온에서 에탄올 1.2 ml, 물 1.2 ml 및 아세트산 1.2 ml의 혼합물에 용해시키고, 아연 136 mg을 세 단계로 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 대략 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 압력 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 150 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 425 (M+).
단계 4: 디메틸포름아미드 2.5 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-{5-[(3-디메틸아미노)프로필아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2일}-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 150 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 57 mg, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 68 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 24 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (9/1에서 85/15 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌- 9(R,S)-일}}아미드 32 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 569 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.70 (m, 2H); 2.16 (s, 6H); 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.32 (m 부분적으로 가려짐, 2H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 2.0 및 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5　Hz, 1H); 7.42에서 7.88 (m 가려짐, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.81 (m 퍼짐, 1H); 8.05에서 8.35 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J　= 5.0 Hz, 1H); 8.55 (m 퍼짐, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.2 (m 퍼짐, 1H).
실시예 249: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 50 ml 중 문헌 [J. Het. Chem. 2005, 42(1), 67-71]에 따라 제조할 수 있는 4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)벤젠-1,2-디아민 2.69 g, 트리에틸아민 2.82 ml 및 9H-플루오렌-9-온-4-카르복실산 클로라이드 2.43 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플 루오렌-4-카르복실산의 [2-아미노-4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미드 1 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 430 (M+).
본 발명자들은 또한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 [2-아미노-5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐]아미드 1 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 430 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 30 ml 중 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 [2-아미노-5-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미드 1 g, 및 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 [2-아미노-4-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미드 1 g의 현탁액을 6시간 동안 환류시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-[5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 1.9 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 412 (M+).
단계 3: 에탄올 95 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-[5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 1.9 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 960 mg 및 나트륨 아세테이트 1.89 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-[5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.95 g을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 427 (M+).
단계 4: 에탄올 40 ml 및 테트라히드로푸란 40 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-[5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1.95 g, 및 라니 니켈 285 mg으로부터 출발하여 16시간 동안 60℃에서 1 bar의 초기 수소압 하에 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 촉매를 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시키고, 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-[5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 1.7 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 413 (M+).
이 화합물은 이 단계에서 분리할 수 없는 N-아세틸화 유사체를 대략 50％ 함유한다.
단계 5: 디메틸포름아미드 7 ml 중 N-아세틸화 유사체와의 50％ 혼합물로서 이전 단계에서 수득한 4-[5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 689 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 162 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 211 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 148 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 7 N 암모니아성 메탄올의 혼합물 (97.5/2.5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 175 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 557 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 2.26 (s, 3H); 2.54 (m 부분적으로 가려짐, 4H); 3.06 (m, 4H); 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 3.5　Hz, 1H); 7.10에서 7.80 (m 가려짐, 2H); 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.59에서 7.66 (m, 4H); 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.9 (m 넓음, 1H); 12.85 (m 퍼짐, 1H).
실시예 250: N-{4-[5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아세트아미드의 합성
실시예 249의 단계 5의 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하는 동안, 본 발명자들은 부 생성물을 단리하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 N-{4-[5-플루오로-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아세트아미드 135 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 455 (M+).
실시예 251; 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 4 ml, 테트라히드로푸란 2 ml 및 디메틸포름아미드 1 ml의 혼합물 중, 실시예 241의 단계 1에서 수득한 4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 500 mg, 3-디메틸아미노프로판올 261 μl, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 280 mg, N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 50 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 233에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9/1 부피비)에 이어 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액 (9/1 부피비)으로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러 한 방식으로 본 발명자들은 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 582 mg을 하기 특징을 갖는 황색 수지 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 425 (M+).
단계 2: 에탄올 30 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 582 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 283 mg 및 나트륨 아세테이트 561 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 468 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 440 (M+).
단계 3: 실시예 216에서 사용된 절차에 따랐다. 20 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 468 mg을 에탄올 2.5 ml, 물 2.5 ml 및 아세트산 2.5 ml의 혼합물에 실온에서 용해시켰다. 아연 278 mg을 세 단계로 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 대략 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트 545를 첨가하고, 여과하였다. 여과액을 압력 하에 농축 시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)-카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 327 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 426 (M+).
단계 4: 디메틸포름아미드 3.5 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 327 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 124 mg, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 147 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 52 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드 258 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 570 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.90 (m, 2H); 2.17 (s, 6H); 2.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 4.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (m 넓음, 1H); 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57에서 7.64 (m, 3H); 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.75 (m 퍼짐, 1H); 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.28 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.3 (m 퍼짐, 1H).
실시예 252: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
20 ml 단일-목 플라스크에, 4-니트로벤젠-1,2-디아민 23 mg, 실시예 234의 단계 6에서와 같이 제조한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (4-포르밀-9H-플루오렌-9-일)아미드 53 mg, 염화제2철 24 mg 및 디메틸포름아미드 2 ml를 아르곤 대기 하에 순차적으로 넣었다. 16시간 동안 20℃에서 교반한 후, 용액을 감압 하에 농축시킨 후, 이로써 수득한 잔류물을 물 5 ml에 용해시켰다. 형성된 불용성 물질을 다공성 플레이트 상에서 말린 후, 물 2 ml로 4회 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켜, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 72 mg을 하기 특징을 갖는 보라색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 486 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체 70％-30％ 혼합물이 관찰됨: 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (s 넓음, 1H); 7.00에서 8.00 (m 퍼짐 가려짐, 1H); 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.58 (d 넓음, J = 8.5 Hz, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.22 (m 넓음, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.45 (m 넓음, 0.3H); 8.68 (m 넓음, 0.7H); 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.86 (m 넓음, 1H); 13.7 (m 퍼짐, 1H).
실시예 253: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 300 ml 중 1,2-디아미노-4-메틸벤젠 5 g, 트리에틸아민 12 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 10 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-메틸페닐)-아미드 11.5 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 328 (M+).
단계 2: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 300 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-메틸페닐)아미드 11.5 g의 용액을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (99/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 5.3 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 310 (M+).
단계 3: 에탄올 45 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 672 mg 및 나트륨 아세테이트 1.3 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 순차적으로 물로 용해하고, 여과하고, 이소프로필 에테르로 세정하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1 g (95％)을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 325 (M+).
단계 4: 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 100 ml 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 1 g을 에탄올 40 ml 및 테트라히드로푸란 40 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 활성화된 니켈의 1 약수저량을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압에 두고, 오토클레이브를 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 142 ml였다. 셀라이트 상에서 촉매를 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시킨 후, 석유 에테르에 용해시키고, 여과하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 720 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 311 (M+).
단계 5: 디메틸포름아미드 7 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 370 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 162 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 210 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 148 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디메틸포름아미드를 건조시키고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 말린 후, 물에 이어 탄산수소나트륨의 10％ 포화 용액으로 세척하고, 최종적으로 물로 세척하였다. 이로써 수득한 조 고체를 건조시킨 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 290 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 455 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 회전이성질체의 50％-50％ 혼합물이 관찰됨: 2.47에서 2.51 (s 가려짐, 3H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 1.5 및 3.5 Hz, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.30에서 7.37 (m, 2H); 7.43에서 7.67 (m, 7H); 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.7 (m 넓음, 0.5H); 12.8 (m 넓음, 0,5H).
실시예 254: 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9-온의 합성:
단계 1: 기계적 교반기를 장착한 100 ml 삼목 둥근 바닥 플라스크에서, 트리플루오로아세트산 40 ml 및 진한 황산 12 ml의 현탁액 중 9H-플루오렌-9-온-4-카르복실산 4.48 g을 교반하였다. 이 어두운 색 반응 혼합물에, N-브로모숙신이미드5.33 g을 9시간에 걸쳐 첨가하였다. 형성된 황색 침전물을 소결 유리 상에서 여과하고, 트리플루오로아세트산 20 ml로 3회 및 물 50 ml로 6회 세척한 후, 강한 진공 하에 50℃의 오븐에서 건조시켰다. 본 발명자들은 2-브로모-9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산 및 2,7-디브로모-9-옥소-9H-플루오렌카르복실산의 55/45 혼합물로 구성된 황색 분말 6.6 g을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 디클로로메탄 100 ml 중 단계 1에서 수득한 혼합물 3.80 g을 교반하고, 여기에 디메틸포름아미드 1 ml를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 1.93 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이로써 수득한 황색 용액을 아르곤 하에 첨가하고, 이를 디클로로메탄 100 ml 중 오르토-페닐렌디아민 1.78 g 및 트리에틸아민 3.12 g의 용액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 50 ml 및 물 50 ml로 2회 세척하여, 50℃의 오븐에서 진공 하에 건조시킨 후, 7-브로모-9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 2-아미노벤조일아미드 및 2,7-디브로모-9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 2-아미노벤조일아미드의 60/40 혼합물 4.90 g을 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 아세트산 200 ml 중 단계 2에서 수득한 혼합물 4.30 g의 현탁액을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 아세트산을 감압 하에 증발시켜 황색 페이스트를 얻었으며, 이를 물 250 ml에 용해시켰다. 수산화나트륨의 5 N 수용액을 첨가하여 상층액의 pH가 9가 되도록 하였다. 이로써 수득한 황색 침전물을 소결 유리 상에서 여과하고, 물로 세척하고, 50℃의 오븐에서 진공 하에 건조시켰다. 디메틸포름아미드 100 ml로부터 재결정화시킨 후, 생성물을 80℃의 온도에서 여과에 의해 단리하고, 이러한 방식으로 본 발명자들은 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9-온 1.57 g을 하기 특징을 갖는 황색 결정 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 375 (M+).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 7.30 (m, 2H); 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.69 (m, 2H); 7.73 (dd, J = 2.0 및 8.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 2.0　Hz, 1H); 7.81 (d 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.92 (d 넓음, J　= 7.5 Hz, 1H); 13.0 (m 퍼짐, 1H).
실시예 255: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-히드록시프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드의 합성
30 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 실시예 205에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 300 mg을 3-아미노프로판올 5 ml에 용해시킨 후, 170℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 염화나트륨 메탄올 중 암모니아 7 N 용액 수 ml를 함유한 물에 반응 매질을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-히드록시프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드 38 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 542 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.73 (m, 2H); 3.38 (q, J = 6.5 Hz, 2H); 3.50 (m, 2H); 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 1.5 및 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.49에서 7.71 (m 가려짐, 1H); 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (m, 3H); 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.82 (m 넓음, 1H); 8.00에서 8.39 (m 퍼짐, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.48 (t 넓음, J = 6.5 Hz, 1H); 9.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 13.15 (m 퍼짐, 1H).
실시예 256: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-아미노메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드의 합성
67 ml 오토클레이브에서, 실시예 216에서 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 425 mg을 에탄올 15 ml 및 테트라히드로푸란 15 ml의 혼합물에 용해시키고, 라니 활성화된 니켈의 1 약수저량을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압 하에 두고, 오토클레이브를 60℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 69 ml였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 이로써 수득한 조 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그 래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르를 사용한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-아미노메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 220 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 470 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 3.93 (s 넓음, 2H); 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 1.5 및 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.31 (m 가려짐, 1H); 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.42에서 7.57 (m 가려짐, 1H); 7.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.58에서 7.78 (m, 4H); 7.70에서 7.81 (m, 2H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.85 (m 넓음, 1H) .
실시예 257 및 258: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드의 거울상이성질체의 분할
실시예 153에서 사용된 절차에 따라, 실시예 216에서와 같이 수득한 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 422 mg으로부터 출발하고, 실시예 153과는 달리 유속 150 ml/mn에서 124 bar의 압력 하에 이산화탄소, 에탄올 및 트리플루오로아세트산 (75/25/0.1)으로 구성된 초임계 이동 상으로 용리한 길이 25 cm 및 직경 5 cm의 키 랄셀 OJ20 μm 타입의 키랄 칼럼을 사용하여, UV 분광법에 의해 254 nm에서 용리된 생성물을 검출하고, 본 발명자들은 용리된 제1 분획을 회수하고 감압 하에 농축시켜, 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 4-[5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드의 우회전성 거울상이성질체 205 mg을 하기 특징을 갖는 무정형의 백색 고체 형태로 수득하였다:
αD20 = + 157 +/- 2.3° (c = 0.468; DMSO).
용리된 제2 분획을 회수하고 감압 하에 농축시켜, 본 발명자들은 우회전성 거울상이성질체 대략 1.2％를 함유하는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드의 좌회전성 거울상이성질체 206 mg을 하기 특징을 갖는 무정형의 백색 고체 형태로 수득하였다:
αD20 = - 156.7 +/- 2.2° (c = 0.56; DMSO).
실시예 259: 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 1ℓ 삼목 플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 11.8 g 및 톨루엔 137 ml에 이어 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 16.11 g 및 테트라-n-부틸암모늄 수소 술페이트 5.2 g을 교반하면서 넣은 후, 수산화나트륨 30.7 g을 함유하는 수용액 275 ml를 적가하였다. 실온에서 30분 후, 에틸 아세테이트 200 ml 및 물 200 ml를 첨가하였다. 유기 상을 경사분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄으로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-클로로-7-(4-메틸벤젠술포닐)- 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 22.6 g을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 307 (M+).
단계 2: 오토클레이브에, 이전 단계에서 수득한 4-클로로-7-(4-메틸벤젠술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1 g, 1,'1-비스(디페닐포스피노)페로센 0.18 g, 팔라듐(II) 아세테이트 0.073 g, 나트륨 아세테이트 0.53 g 및 에탄올 20 ml를 순차적으로 넣었다. 24시간 동안 100℃에서 20 bar의 압력의 일산화탄소 하에 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 본 발명자들은 7-(4-메틸벤젠술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-카르복실산의 에틸 에스테르 0.78 g을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 345 (M+).
단계 3: 이전 단계에서 수득한 7-(4-메틸벤젠술포닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산의 에틸 에스테르 0.16 g을 테트라히드로푸란 10 ml에 용해시킨 후; 테트라히드로푸란 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 1 몰 용액 1.38 ml에서 20℃에서 20분에 걸쳐 반응시켰다. 20℃에서 2시간 후, 반응 매질을 물 10 ml 및 에틸 아세테이트 20 ml에 용해시켰다. 경사분리 후, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 본 발명자들은 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산의 에틸 에스테르 70 mg을 하기 특징을 갖 는 백색을 띠는 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 191 (M+).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 4.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H); 6.89 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 8.90 (s, 1H); 12.5 (m 퍼짐, 1H) .
단계 4: 100 ml 삼목 플라스크에서, 실시예 6에서 수득한 4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일아민 100 mg, 및 이전 단계에서 수득한 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산의 에틸 에스테르 64 mg을 테트라히드로푸란 10 ml에 용해시킨 후; 톨루엔 중 트리메틸알루미늄의 2.0 M 용액 6 ml를 적가하고, 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 물 50 ml 및 에틸 아세테이트 50 ml에 용해시켰다. 경사분리 후, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 30℃에서 감압 하에 농축시켜, 본 발명자들은 잔류물 133 mg을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 5 ml에 다시 현탁시켰다. 형성된 침전물을 말리고, 에틸 아세테이트 2 ml로 2회 세척하고, 건조시켜, 이러한 방식으로 본 발명자들은 7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 93 mg을 하기 특징을 갖는 회색을 띠는 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 260℃.
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 443 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, d ppm, DMSO): 6.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.51 (m 가려짐, 1H); 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (m 가려짐, 1H); 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.78 (d, J　= 3.5 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.83 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.51 (d, J　= 8.5 Hz, 1H); 12.4 (m 넓음, 1H); 13.4 (m 퍼짐, 1H).
실시예 260: 2-{9-[(Z,E)-히드록시이미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르의 합성
단계 1: 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 메탄올 300 ml 중 4-아미노-5-니트로피리딘-2-카르복실산 모노히드레이트 3 g의 현탁액을 98％ 진한 황산 6 ml의 존재 하에 24시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 물 200 ml에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 pH = 8로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-아미노-5-니트로피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르 2.5 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 197 (M+).
단계 2: 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 4-아미노-5-니트로피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르 2.5 g을 에탄올 300 ml에 용해시키고, 10％ 차콜 상 팔라듐 179 mg의 존재 하에 6시간 동안 60℃에서 1 bar의 초기 수소압 하에 교반하였다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4,5-디아미노피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르 2.1 g을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 167 (M+).
단계 3: 디클로로메탄 50 ml 중 4,5-디아미노피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르 2.1 g, 트리에틸아민 3.55 ml 및 플루오렌-9-온-4-카르복실산 클로라이드 3.05 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 5-아미노-4-[(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)카르복스아미도]피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르 2.5 g을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 373 (M+).
단계 4: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 44 ml 중 이전 단계에서 수득한 5-아미노-4-[(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)카르복스아미도]피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르 2.5 g의 현탁액을 30시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 물로 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 pH = 8로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (7/3 부피비)로부터 재결정화시켰다. 본 발명자들은 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르 1.5 g을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 355 (M+).
단계 5: 에탄올 80 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르 1.35 g, 히드록실아민 히드로클로라이드 792 mg 및 나트륨 아세테이트 1.55 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 2-{9-[(Z,E)-히드록시이미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르 950 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 370 (M+).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 이 화합물에 대해, 하기를 갖는 Z 및 E 이성질체의 50％-50％ 혼합물이 관찰됨: 3.92 (s, 3H); 7.24 (m, 1H); 7.31에서 7.36 (m, 1H); 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 0.5 H); 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 8.36 (s 넓음, 1H); 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 8.64 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H); 9.11 (s 넓음, 1H); 12.78 (s, 0.5H) ; 12.82 (s, 0.5H); 13.8 (m 퍼짐, 1H) .
실시예 261: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-(6-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
수소화 오토클레이브에서, 10％ 차콜 상 팔라듐 3 mg, 실시예 252에서와 같이 수득한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 20 mg, 및 에틸 알코올 10 ml를 순차적으로 넣었다. 18시간 동안 15℃에서 1 bar의 초기 수소압 하에 교반하였다. 촉매를 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시켜, 본 발명자들은 40℃의 오븐에서 건조시킨 후, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 15 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (E/I): m/z = 456 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (300 MHz, δ (ppm 단위), DMSO): 6.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (t 넓음, J = 7.5 Hz, 1H); 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.51 (m 가려짐, 1H); 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.67 (m 가려짐, 1H); 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.78 (d, J　= 3.5 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.83 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.51 (d, J　= 8.5 Hz, 1H); 12.4 (m 넓음, 1H); 13.4 (m 퍼짐, 1H) .
실시예 262: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성:
단계 1: 에탄올 30 ml 중 실시예 254에서와 같이 수득한 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9-온, 히드록실아민 히드로클로라이드 285 mg 및 나트륨 아세테이트 560 mg으로부터 출발하여, 환류 온도에서 14시간 동안 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후 수득한 황색 분말을 물 80 ml에 용해시키고, 여과하고, 물 50 ml로 2회 세척하고, 50℃의 오븐에서 진공 하에 건조시켜, 이러한 방식으로 본 발명자들은 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9-온 옥심 530 mg을 Z 및 E 이성질체의 50/50 혼합물로서, 회백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 500 mg을 물 3.5 ml, 에탄올 7 ml 및 아세트산 3.5 ml 혼합물의 현탁액에 넣었다. 분말 아연 335 mg을 첨가하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 불용성 잔류물 을 소결 유리 상에서 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 무색 발포체를 수득하였고, 이를 물 100 ml 중 현탁액에 용해시켰다. 이어서, 수산화나트륨의 1 N 수용액을 첨가하여 상층액의 pH가 9가 되도록 하고, 남아있는 침전물을 여과하고, 물 50 ml로 3회 및 이소프로필 에테르 100 ml로 2회 세척하였다. 50℃의 오븐에서 진공 하에 건조시킨 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 1.08 g을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 디메틸포름아미드 10 ml 중 이전 단계에서 수득한 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 500 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 237 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 280 mg 및 히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) 203 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 1시간 30분 동안 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100/0에서 90/10 부피비)의 구배로 용리한 실리카 칼럼 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 169 mg을 하기 특징을 갖는 회백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (ESI): m/z = 520 (MH+).
NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 1.5 및 3.5 Hz, 1H); 7.29 (m 넓음, 2H); 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.49 (m 가려짐, 1H); 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.60 (m 퍼짐, 1H); 7.63 (t, J = 3.5 Hz, 1H); 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72에서 7.80 (m, 4H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.9 (m 넓음, 1H); 12.95 (m 넓음, 1H).
실시예 263 및 264: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드의 거울상이성질체의 분할
실시예 153에서 사용된 절차에 따라, 실시예 188에서와 같이 수득한 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 2.65 g으로부터 출발하였으나, 실시예 153과는 달리 유속 250 ml/min에서 120 bar의 압력 하에 16회 순차적 주입으로 이산화탄소 및 메탄올 (70/30)으로 구성된 초임계 이동 상으로 용리한 길이 35 cm 및 직경 5 cm의 키랄셀 OJ20 μm 타입의 키랄 칼럼을 사용하고, 254 nm에서 UV 분광법에 의해 용리된 생성물을 검출하여, 본 발명자들은 용리된 제1 분획을 회수하고 감압 하에 농축시켜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드의 우회전성 거울상이성질체 1.15 g을 하기 특징을 갖는 무정형의 백색 고체 형태로 수득하였다:
αD20 = + 146.2 +/- 1.9° (c = 0.51; 메탄올).
용리된 제2 분획을 회수하고 감압 하에 농축시켜, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오 렌-9(R,S)-일}아미드의 좌회전성 거울상이성질체 1.01 g을 하기 특징을 갖는 무정형의 백색 고체 형태로 수득하였다:
αD20 = - 159.3 +/- 2.1° (c = 0.48; 메탄올).
실시예 265: 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르의 합성
단계 1: 에탄올 21 ml 및 테트라히드로푸란 21 ml 중 실시예 260에서 수득한 2-{9-[(Z,E)-히드록시이미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르 800 mg, 및 라니 니켈 135 mg으로부터 출발하여 8시간 동안 60℃에서 1 bar의 초기 수소압 하에 실시예 6에서 사용된 절차에 따랐다. 촉매를 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성함으로써 정제하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 2-(9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르 700 mg을 하기 특징을 갖는 오렌지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 356 (M+).
단계 2: 디메틸포름아미드 14 ml 중 이전 단계에서 수득한 2-(9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르 700 mg, 1H-피롤로-[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 319 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 414 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 292 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르 중 페이스트를 형성하여, 본 발명자들은 예상된 생성물의 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르의 혼합물을 함유하는 베이지색 고체 650 mg을 수득하였다. 유속 70 ml/min에서 수성 암모늄 아세테이트 완충액 (pH = 4.9) 및 아세토니트릴 (65/35)의 혼합물의 상으로 용리한 길이 35 cm 및 직경 8 cm의 크로마실 C8 20 μm 칼럼 상에서 추가적 크로마토그래피한 후, UV 분광법에 의해 254 nm에서 용리된 생성물을 검출하여, 본 발명자들은 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르 87 mg을 하기 특징을 갖는 백색 고체 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES+/-): m/z = 500 (M+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위), DMSO-d6): 3.88 (s, 3H); 6.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.36에서 7.51 (m, 2H); 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.01 (m 퍼짐, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.94 (s, 1H); 9.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.9 (m 넓음, 1H).
실시예 266: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [5-(1H-벤즈이미다졸- 2-일)-2-시아노-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: N-메틸피롤리디논 15 ml 중 실시예 254의 단계 3에서 수득한 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-브로모-9H-플루오렌-9-온 250 mg, 및 구리 시아나이드 179 mg의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 220℃에서 마이크로파 하에 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 250 ml 상에 부었다. 교반한 후 15분 동안 실온에서, 형성된 녹색 침전물을 여과하고, 물 50 ml로 3회 세척한 후, 50℃의 오븐에서 진공 하에 건조시켰다. 이로써 수득한 녹색 분말을 디메틸포름아미드 50 ml에 용해시키고, 현탁액을 30분 동안 환류시켰다. 불용성 잔류물을 고온 조건 하에 여과하고, 비등점의 디메틸포름아미드 50 ml로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 오렌지색 분말 210 mg을 수득하였으며, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 부피비) 50 ml에 용해시켰다. 현탁액을 30분 동안 환류시켰다. 남아있는 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 및 이소프로필 에테르 25 ml로 2회 세척하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9-옥소-9H-플루오렌-2-카르보니트릴 140 mg을 황색 분말 형태로 수득하였으며, 임의의 다른 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-메틸피롤리디논 3 ml의 현탁액 중 이전 단계에서 수득한 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9-옥소-9H-플루오렌-2-카르보니트릴 136 mg을 교반하고, 히드록실아민 히드로클로라이드 88 mg 및 나트륨 아세테이트 173 mg을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 이로써 수득한 밝은 황색 용액을 빙냉수 100 ml에 부었다. 형성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 50℃의 오븐에서 진공 하에 18시간 동안 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 황 색 분말 83 mg을 수득하였으며, LC/MS 분석 결과, 대략 30％의 5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9(Z,E)-옥시미노-9H-플루오렌-2-카르보니트릴이 존재하였고, 이를 하기 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 이전 단계에서 수득한 혼합물을 에탄올 2 ml, 물 1 ml 및 아세트산 1 ml의 혼합물에 용해시켰다. 분말 아연 58 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 잉여량의 아연을 셀라이트 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 백색 분말을 수득하였으며, 이를 탄산수소나트륨의 포화 수용액 50 ml 및 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 부피비) 50 ml에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여과액의 수성 상을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 부피비) 50 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 백색 분말 33 mg을 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 이전 단계에서 수득한 분말을 디메틸포름아미드 3 ml에 용해시킨 후, 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산 16 mg, 히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) 13 mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 19 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100/0에서 90/10 부피비)의 구배로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들 은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-2-시아노-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 19 mg을 하기 특징을 갖는 밝은 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 467 (MH+).
실시예 267: 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 (3-디에틸아미노프로필)아미드의 합성
단계 1: 실시예 241의 단계 1에서와 같이 수득한 4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-플루오렌-9-온 500 mg을 디메틸포름아미드 10 ml에 용해시켰다. 3-디에틸아미노프로필아민 191 mg, 히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) 225 mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 281 mg을 순차적으로 첨가하였다. 이로써 수득한 용액을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 황색 페이스트를 수득하였으며, 이를 물 50 ml 및 탄산수소나트륨의 포화 수용액 50 ml의 혼합물에 용해시키고, 디클로로메탄 90 ml 및 7 N 암모니아성 메탄올 10 ml로 구성된 용액 100 ml로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후에 수득한 황색 오일을 디클로로메탄/메탄올 중 암모니아의 7 N 용액 (100/0에서 90/10 부피비)의 구배로 용리한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 본 발명자들은 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복 실산의 (3-디에틸아미노프로필)아미드 457 mg을 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 이전 단계에서 수득한 2-(9-옥소-9H-플루오렌-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 (3-디에틸아미노프로필)아미드 340 mg을 에탄올 20 ml에 용해시켰다. 나트륨 아세테이트 308 mg 및 히드록실아민 히드로클로라이드 156 mg을 이로써 수득한 황색 용액에 첨가하였다. 현탁액을 17시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 이로써 수득한 백색 분말을 물 100 ml에 용해시킨 후, 디클로로메탄 90 ml 및 7 N 암모니아성 메탄올 10 ml로 구성된 용액 100 ml로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 본 발명자들은 2-{9(Z,E)-[히드록시이미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 (3-디에틸아미노프로필)아미드346 mg을 Z 및 E 이성질체의 50/50 혼합물로서, 회백색 분말 형태로 수득하였다.
단계 3: 이전 단계에서 수득한 2-{9(Z,E)-[히드록시이미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 (3-디에틸아미노프로필)아미드 333 mg을 물 2 ml, 에탄올 4 ml 및 아세트산 1.9 ml의 혼합물에 용해시켰다. 분말 아연 186 mg을 이로써 수득한 무색 용액에 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후 수득한 핑크색이 도는 오일을 디클로로메탄 90 ml 및 7 N 암모니아성 메탄올 10 ml에 용해시켰다. 이 용액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 100 ml로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄 90 ml 및 7 N 암모니아성 메탄올 10 ml로 구성된 용액 100 ml로 다시 2회 추출하였다. 유기 상 을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 본 발명자들은 2-(9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 (3-디에틸아미노프로필)-아미드 330 mg을 약간 푸른색을 띠는 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 이전 단계에서 수득한 2-(9(R,S)-아미노-9H-플루오렌-4-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 (3-디에틸아미노프로필)아미드 330 mg을 디메틸포름아미드 6 ml에 용해시켰다. 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 118 mg, 히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) 56 mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 139 mg을 첨가하였다. 이로써 수득한 황색 용액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후 수득한 황색 고무를 탄산수소나트륨의 포화 수용액 100 ml, 디클로로메탄 90 ml 및 7 N 암모니아성 메탄올 10 ml의 혼합물에 용해시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물에 이어 디클로로메탄, 메탄올로 세척하고, 16시간 동안 50℃의 오븐에서 진공 하에 건조시킨 후, 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 (3-디에틸아미노프로필)아미드 112 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득하였다:
질량 스펙트럼 (ESI+): m/z = 598 (MH+).
1H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, δ (ppm 단위) DMSO-d6): 3.93 (s, 3H); 6.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.91 (dd, J = 1.5 및 3.5 Hz, 1H); 7.23 (m 가려짐, 1H); 7.25 (t, J　= 7.5 Hz, 1H); 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.57 (m 퍼짐, 1H); 7.62 (m, 4H); 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 9.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 11.85 (m 넓음, 1H); 12.9 (m 넓음, 1H).
실시예 268: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 디클로로메탄 20 ml 및 테트라히드로푸란 10 ml 중 문헌 [Chem Pharm Bull 37(6), 1517-1523,1989]에 따라 제조할 수 있는 4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐아민 1 g, 트리에틸아민 1.5 ml 및 플루오렌-4-온-9-카르복실산 클로라이드 1.3 g으로부터 출발하여, 20시간 동안 실온에서, 이어서 5시간 동안 환류 온도에서, 최종적으로 72시간 동안 실온에서 실시예 1의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐)아미드 700 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 392 (M+).
단계 2: 100 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 에탄올 45 ml, 물 5 ml 및 염산의 37％ 수용액 70 μl의 혼합물 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (4-플루오로-5-메톡시-2-니트로페닐)아미드 700 mg, 및 철 300 mg의 용액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 pH = 9로 조정하고, 불용성 물질을 여과하고, 이를 탄산수소나트륨의 포화 수용액에 이어 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 본 발명자들은 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-플루오로-5-메톡시페닐)아미드 200 mg을 하기 특징을 갖는 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 362 (M+).
단계 3: 실시예 68에서 사용된 절차에 따랐다. 25 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 아세트산 9 ml 중 이전 단계에서 수득한 9-옥소-9H-플루오렌-4-카르복실산의 (2-아미노-4-플루오로-5-메톡시페닐)아미드 200 mg의 용액을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 감압 하에 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성에 의해 정제한 후, 본 발명자들은 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 170 mg을 하기 특징을 갖는 연한 황색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 344 (M+).
단계 4: 에탄올 3 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 170 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 103 mg 및 나트륨 아세테이트 203 mg으로부터 출발하고, 20시간 동안 실온에서 교반하여, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔에 순차적으로 용해시키고, 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 141 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 359 (M+).
단계 5: 실시예 216의 단계 4에서 사용된 절차에 따랐다. 30 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E)의 등분자 혼합물 140 mg을 에탄올 0.7 ml, 물 0.7 ml 및 아세트산 0.7 ml의 혼합물에 용해시켰다. 실온에서, 아연 100 mg을 세 단계로 첨가하고, 각각의 첨가 사이에, 대략 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 127 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 수지 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 345 (M+).
단계 6: 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 서, 이전 단계에서 수득한 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 127 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 60 mg, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 70 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 25 mg을 디메틸포름아미드 2 ml에 20시간 동안 실온에서 용해시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2에서 95/5 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 95.5 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였다:
융점 (코플러) = 200-210℃ (점성).
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 489 (M+).
실시예 269: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 합성
단계 1: 실시예 230의 단계 1에서 사용된 절차에 따랐다. 50 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에, 실시예 268의 단계 3에서 수득한 4-(5-플루오로-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 1.07 g을 디클로로메탄 20 ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 보론 트리브로마이드의 몰 용액 7.8 ml를 첨가하였다. 교반한 후 20시간 동안, 반응 혼합물을 물에 붓고, 불용성 물질 을 말리고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성함으로써 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-플루오로-6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 914 mg을 하기 특징을 갖는 갈색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS/ES/+/-): m/z = 330 (M+).
단계 2: 에탄올 17 ml 중에서 20시간 동안 실온에서 교반한, 이전 단계에서 수득한 4-(5-플루오로-6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 914 mg, 히드록실아민 히드로클로라이드 580 mg 및 나트륨 아세테이트 1.1 g으로부터 출발하는 것을 제외하고, 실시예 5에서 사용된 절차에 따랐다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물에 이어 톨루엔으로 순차적으로 용해시키고, 건조시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-플루오로-6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E) 667 mg을 Z 및 E 이성질체의 50-50 혼합물로서, 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI/CI): m/z = 345 (M+).
단계 3: 실시예 216의 단계 4에서 사용된 절차에 따랐다. 30 ml 둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 이전 단계에서 수득한 4-(5-플루오로-6-히드록시- 1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E)의 등분자 혼합물 667 mg을 에탄올 3.5 ml, 물 3.5 ml 및 아세트산 3.5 ml의 혼합물에 용해시키고; 실온에서 아연 500 mg을 세 단계로 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에, 대략 1시간 내지 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (9/1에서 85/15 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-(5-플루오로-6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 456 mg을 하기 특징을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 331 (M+).
단계 4: 디메틸포름아미드 7 ml 중 이전 단계에서 수득한 4-(5-플루오로-6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-아민 450 mg, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 220 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) 260 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 92 mg으로부터 출발하는 것을 제외하고, 20시간 동안 실온에서 실시예 14에서 사용된 절차에 따랐다. 디클로로메탄 및 메탄올 중 7 N 암모니아의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (40-63 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이어서 디이소프로필 에테르로 페이스트를 형성하여, 이러한 방식으로 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드 492 mg을 하기 특징을 갖는 백색 분말 형 태로 수득하였다:
융점 (코플러) = >260℃.
질량 스펙트럼 (LC/MS): m/z = 475 (M+).
실시예 270: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(3-메톡시프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드의 합성
단계 1: 250 ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 테트라히드로푸란 20 ml 중 3-메톡시-1-프로판올 1 g을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시킨 후, 액체 석유 젤리 중 50％에서 수소화나트륨 450 mg을 일부분씩 나누어 넣었다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 20 ml 중 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린 1.5 g의 용액을 5분에 걸쳐 첨가한 후, 70℃ 정도에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 200 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 건조시켰다. 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (80/20 부피비)로 용리한 실리카겔 (15-20 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 이러한 방식으로 본 발명자들은 4-플루오로-5-(3-메톡시프로폭시)-2-니트로페닐아민 1 g을 하기 특징을 갖는 적색 고체 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 244 (M+).
단계 2: 25 ml 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 4-플루오로-5-(3-메톡시프로폭시)-2-니트로페닐아민 330 mg을 에탄올 20 ml에 용해시키고, 10％ 차콜 상 팔라듐 40 mg을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압에 20℃에서 16시간 동안 두었다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 91 ml였다. 촉매를 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시켜, 본 발명자들은 4-플루오로-5-(3-메톡시프로폭시)벤젠-1,2-디아민 290 mg을 하기 특징을 갖는 점성의 흑색 오일 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 214 (M+).
단계 3: 무수 DMF 5 ml 중 실시예 234에서와 같이 제조한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (4-포르밀-9H-플루오렌-9(R,S)-일)아미드 100 mg, 이전 단계에서 제조한 4-플루오로-5-(3-메톡시프로폭시)-벤젠-1,2-디아민 60 mg, 및 삼염화제2철 46 mg의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 48시간 후, 반응 매질을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (10/90 부피비)로 용리한 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(3-메톡시프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 58 mg을 하기 특징을 갖는 오렌지색 고체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): >260℃.
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 547 (M+).
실시예 271: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드
단계 1: 250 ml 삼목 플라스크에서 아르곤 대기 하에, 테트라히드로푸란 100 ml의 용액 중 3-디메틸아미노-1-프로판올 5.3 g을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시킨 후, 액체 석유 젤리 50％에서 수소화나트륨 2.3 g을 넣었다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 테트라히드로푸란 100 ml 중 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린 3 g의 용액을 신속하게 첨가한 후, 70℃ 정도로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물100 ml에 붓고, 에틸 아세테이트 100 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조시켰다. 이로써 수득한 고체를 펜탄으로 세척하고, 여과하고, 후드 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 5-(3 디메틸아미노프로폭시)-4-플루오로-2-니트로페닐아민 3.5 g을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 128℃.
질량 스펙트럼 (LCMS): m/z = 257 (M+).
단계 2: 25 ml 오토클레이브에서, 이전 단계에서 수득한 5-(3-디메틸아미노프로폭시)-4-플루오로-2-니트로페닐아민 350 mg을 에탄올 20 ml에 용해시키고, 10％ 차콜 상 팔라듐 40 mg을 첨가한 후, 1 bar의 초기 수소압 하에 20℃에서 16시간 동안 두었다. 냉각시킨 후, 흡수된 수소의 부피는 123 ml였다. 촉매를 여과한 후, 감압 하에 농축 건조시켜, 본 발명자들은 4-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-플루오로벤젠-1,2-디아민 280 mg을 하기 특징을 갖는 점성의 흑색 오일 형태로 수득하였으며, 그 상태로 다음 단계에서 사용하였다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 227 (M+).
단계 3: 무수 디메틸포름아미드 5 ml 중 실시예 234에서와 같이 제조한 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 (4-포르밀-9H-플루오렌-9(R,S)-일)아미드 100 mg, 이전 단계에서 제조한 4-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-플루오로벤젠-1,2-디아민 65 mg, 및 삼염화제2철 46 mg의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 48시간 후, 반응 매질을 증발 건조시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 중 암모니아 7 N 용액의 혼합물 (95/5에서 9/1 부피비)로 용리한 실리카겔 (20-40 μm) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방식으로, 본 발명자들은 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 {4-[6-(3-디메틸아미노프로폭시)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}아미드 42 mg을 하기 특징을 갖는 황색 고체 형태로 수득하였다:
융점 (코플러): 226℃.
질량 스펙트럼 (EI): m/z = 560 (M+).
실시예 272: 제약 조성물:
정제를 하기 조성에 따라 제조하였다:
실시예 87의 생성물 ................ 0.2 g
완성된 정제에 대한 부형제..... 1 g
(상세한 부형제: 락토스, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
실시예 273: 제약 조성물
정제를 하기 조성에 따라 제조하였다:
실시예 92의 생성물 ................ 0.2 g
완성된 정제에 대한 부형제..... 1 g
(상세한 부형제: 락토스, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
본 발명의 생성물의 생물학적 특징에 대한 생물학적 시험:
Hsp82의 ATPase 활성에 의한 ATP의 가수분해 동안 방출되는 무기 포스페이트를 말라카이트 그린 (Malachite green) 방법에 의해 정량화하였다. 이 시약의 존재 하에, 620 nm의 파장에서 흡수된 무기 포스페이트-몰리브데이트-말라카이트 그린 복합체가 형성되었다.
평가할 생성물을 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2 및 50 mM KCl로 구성된 완충액 중 1 μM Hsp82 및 250 μM의 기질 (ATP)의 존재 하에 30 μl의 반응 부피로 37℃에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. 동시에, 1 내지 40 μM 범위의 무기 포스페이트를 동일한 완충액 중에 구성하였다. 이어서, 바이오몰 그린 (Biomol green) 시약 (테부 (Tebu)) 60 μl를 첨가하여 상기 ATPase 활성을 검출하였다. 20분 동안 실온에서 인큐베이션시킨 후, 620 nm에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 다양한 웰의 흡광도를 측정하였다. 이어서, 각각의 표본에서 무기 포스페이트의 농도를 교정 곡선으로부터 계산하였다. Hsp82의 ATPase 활성은 60분 내에 생성된 무기 포스페이트의 농도로 나타냈다. 시험된 다양한 생성물의 효과는 ATPase 활성의 억제율로 나타냈다.
상기 시험에서, 화합물 A000187458은 2.5 μM의 50％ 억제 농도 (IC50)를 갖는다.
Hsp82의 ATPase 활성으로 인한 ADP의 형성을 피루베이트 키나제 (PK) 및 락테이트 탈수소효소 (LDH)를 이용한 효소 커플링 시스템의 적용에 의한 이 효소의 효소 활성을 평가하는 다른 방법을 개발하기 위해 이용하였다. 동역학 유형의 이 흡광광도법에서, PK는 Hsp82에 의해 생성된 포스포에놀-피루베이트 (PEP) 및 ADP로부터 출발하여, ATP 및 피루베이트의 형성을 촉매한다. 이어서, LDH 기질인 형성된 피루베이트를 NADH의 존재 하에 락테이트로 전환시켰다. 이 경우에서, 340 nm의 파장에서 흡광도의 감소로 측정된 NADH 농도의 감소는 Hsp82에 의해 생성된 ADP의 농도와 비례한다.
시험된 생성물을 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP 및 250 μM ATP로 구성된 완충액 100 μl의 반응 부피로 인큐베이션시켰다. 이 혼합물을 37℃에서 30분 동안 예비 인큐베이션시킨 후, LDH 3.77 단위 및 PK 3.77 단위를 첨가하였다. 측정할 생성물을 가변적 농도로, 및 Hsp82를 1 μM의 농도로 첨가하여 반응을 시작하였다. 이어서, Hsp82의 효소 활성을 37℃에서, 340 nm의 파장에서 마이크로플레이트 판독기로 연속해서 측정하였다. 초기 반응 속도를 원 기록 곡선에서 탄젠트의 기울기를 측정함으로써 알아냈다. 효소 활성은 1분 당 형성된 ADP의 μM로 나타냈다. 시험된 다양한 생성물의 효과는 하기 코드를 이용하여 ATPase 활성의 억제율로 나타냈다:
A: IC50 < 1μM
B: 1μM < IC50 < 10μM
C: 10μM < IC50 < 100 μM
결과 표
Figure 112007091124200-pct00021
Figure 112007091124200-pct00022
Figure 112007091124200-pct00023
Figure 112007091124200-pct00024
Figure 112007091124200-pct00025
Figure 112007091124200-pct00026
Figure 112007091124200-pct00027
Figure 112007091124200-pct00028
Figure 112007091124200-pct00029
Figure 112007091124200-pct00030

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 생성물.
    [화학식 I]
    Figure 112013027991949-pct00034
    식 중,
    A1, A2, A3 및 A4는 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N을 나타내고;
    R1 및 R'1은 동일하거나 상이할 수 있으며, R1 및 R'1 중 하나는 수소 원자를 나타내고;
    R1 및 R'1 중 다른 하나는 H; 할로겐; 히드록실; 아미노; NH-CO-H; NH-CO-O알킬, NH-CO-NH2; 카르복시; X-(CH2)m-알킬; X-(CH2)m-시클로알킬; X-(CH2)m-헤테로시클로알킬; X-(CH2)m-아릴 또는 X-(CH2)m-헤테로아릴 {여기서, X는 단일 결합, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-; NH-CS 또는 NH-S(O)2이고, m은 0, 1 또는 2임}로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R1 및 R'1은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, =O; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1-(CH2)m-아릴 또는 =Y1-(CH2)m-헤테로아릴 치환기 (여기서, Y1은 CH-CO-NH, N, N-O 또는 N-NH-를 나타내고, m은 0, 1 또는 2임)를 형성하고,
    R2 및 R'2는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 할로겐, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    p 및 p'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
    Ra는 H; 할로겐; CF3; 히드록시; SO2-NH2; SO2-(CH3)2; 니트로; 아미노; 유리 카르복시 또는 알킬 치환기로 에스테르화된 카르복시; CN; CO-NH2; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 단일 결합을 나타내거나, 또는 O, O-C(O), C(O)-NH, -C(O)N(CH3)- 또는 CO이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 상기 치환기에서 알킬 치환기는 6개 이하의 탄소 원자를 가짐}로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    화학식 I의 생성물의 치환기에서의 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 할로겐 원자; 하기 치환기: 히드록실; 시아노; 머캅토, 니트로; 카르복시 - 유리, 염화 또는 에스테르화; 테트라졸릴; -NH2, NH(alk), -N(alk)(alk); -SO2-NH-CO-NH-알킬; -SO2-NH-CO-NH-페닐; C(O)-NH2; CO-알킬, CONH2, -C(O)-NH(alk); -C(O)-N(alk)(alk), CO-NH-alk-O-alk, NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk); -NH-COO-알킬, NH-CO-NH2, 알킬, 아실; 알킬티오, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 페녹시로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 이들 자신은 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 및 -N(alk)(alk) 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    알킬 치환기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 알콕시 치환기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 시클로알킬 치환기는 3개 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭이고, 헤테로시클릭은 O, S, N 또는 NR3 (여기서, R3는 H 또는 알킬을 나타냄)로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4개 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3 및 A4가 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N을 나타내고;
    Ra가 H; 할로겐; 히드록시; 아미노; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 O이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 모든 알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 치환기는 상기 제1항에서 정의된 바와 같음}로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R'1, R2, R'2가 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인, 생성물.
  3. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3 및 A4가 동일하거나 상이할 수 있으며, CRa 또는 N을 나타내고;
    Ra가 H; 할로겐; 히드록시; Y-(CH2)n-알킬; Y-(CH2)n-헤테로시클로알킬 또는 Y-(CH2)n-헤테로아릴 {여기서, Y는 O이고, n은 2 또는 3이고, 모든 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 상기 제1항에서 정의된 바와 같음}로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R'1, R2, R'2가 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인, 생성물.
  4. 제1항에 있어서,
    A1, A2, A3 및 A4가 모두 CRa를 나타내거나, 또는 이들 중 하나가 CRa를 나타내고, 다른 3개가 동일하거나 상이할 수 있으며, N 또는 CRa (여기서, Ra는 H; 할로겐; 히드록시 또는 알콕시를 나타냄)를 나타내고;
    상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 R1, R'1, R2, R'2가 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인, 생성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2 및 R'2가 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    p 및 p'가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
    상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R1 및 R'1이 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인, 생성물.
  6. 제1항에 있어서,
    R2 및 R'2가 H이고,
    p 및 p'가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 4의 정수 및 1 내지 3의 정수를 나타내고;
    상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R1 및 R'1이 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인, 생성물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1 및 R'1이 동일하거나 상이할 수 있으며, R1 및 R'1 중 하나가 수소 원자를 나타내고,
    R1 및 R'1 중 다른 하나가 H; 할로겐; 히드록실; 아미노; NH-CO-H; NH-CO-O알킬, NH-CO-NH2; 카르복시; X-(CH2)m-알킬; X-(CH2)m-시클로알킬; X-(CH2)m-헤테로시클로알킬; X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴 {여기서, X는 단일 결합, NH, O-C(O), C(O)-NH, -NH-C(O), -NH-C(O)-C(O)-, -NH-C(O)-NH-; NH-CS 또는 NH-S(O)2이고, m은 0이고, 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 상기 제1항에 정의된 바와 같음}로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R1 및 R'1이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, =O; =N-OH; =N-NH2; =N-NH-CO-NH2, =CH-OH; =Y1-(CH2)m-아릴 또는 =Y1-(CH2)m-헤테로아릴 치환기 (여기서, Y1은 CH-CO-NH, N, N-O 또는 N-NH-를 나타내고, m은 0, 1 또는 2이고, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같으며 치환될 수 있음)를 형성하고,
    상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R2 및 R'2가 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인, 생성물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1 및 R'1 중 하나가 수소 원자를 나타내고, R1 및 R'1 중 다른 하나가 X-(CH2)m-헤테로시클로알킬, X-(CH2)m-아릴 및 X-(CH2)m-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (여기서, X는 -O-C(O), NH-C(O) 또는 NH-CS를 나타내고, m은 0임),
    R1 및 R'1이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환기 =N-OH 또는 =N-NH2를 형성하고,
    헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 상기 제1항에 정의된 바와 같고,
    상기 화학식 I의 생성물의 다른 치환기 A1, A2, A3, A4, R2 및 R'2가 상기 정의 중 임의의 하나로부터 선택되는 것인, 생성물.
  9. 제1항에 있어서,
    - 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E)
    - N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일리덴]-히드라진, E 및 Z 이성질체의 60/40 혼합물
    - 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
    - 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-온 옥심 (E)
    - 1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 트리플루오로아세테이트
    - 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
    - 1H-인다졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-인돌-6-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 1H-인돌-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
    - 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-히드록시메틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-3-메틸-이소니코틴아미드
    - 1,8-나프티리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 히드로클로라이드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르
    - 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-메틸아미노-이소니코틴아미드
    - N-[4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일 에스테르
    - 2-tert-부톡시카르보닐아미노-이소니코틴산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 3-클로로-6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 3-히드록시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
    - 9H-퓨린-6-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 5-아미노-3H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 6-메틸-2-메틸아미노-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 3,5-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드
    - 피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 4-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드
    - 2,4-디히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-벤즈아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 3-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
    - 2-아미노-5-클로로-피리미딘-4-카르복실산의 N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 좌회전성 거울상이성질체
    - 3-메틸-퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 퀴녹살린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 [4-(9H-퓨린-8-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-4-카르복실산의 [4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메톡시카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-카르복스아미도-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-술파모일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-(3-아세틸-2,2-디메틸-시클로부탄-1-일) 아세트산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 D 부분입체이성질체
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-플루오로-6-모르폴리노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [2-아미노-5-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(5-디메틸아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-5-(2-디메틸아미노-에틸)아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(4,5,6,7-테트라플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(3-메톡시프로필)아미노카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)카르보닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸술파모일-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-[5-(피롤리딘-1-일)카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)-아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산의 우회전성 거울상이성질체
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-디메틸아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [[6-(메틸-4(5)-이미다졸린-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노-프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-디메틸아미노-프로필)카르보닐옥시]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9-(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {{4-{5-[(3-히드록시-프로필)아미노카르보닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-9H-플루오렌-9(R,S)-일}}-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-시아노-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드의 우회전성 거울상이성질체
    - 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드의 우회전성 거울상이성질체
    - 2-{9(R,S)-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보닐)-아미노]-9H-플루오렌-4-일}-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산의 메틸 에스테르
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(6-플루오로-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[5-플루오로-6-(3-메톡시-프로폭시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 {4-[6-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]-9H-플루오렌-9(R,S)-일}-아미드
    중 어느 하나인 생성물.
  10. 제1항에 있어서,
    - 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (Z,E)
    - N-[4-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-일리덴]-히드라진, E 및 Z 이성질체의 60/40 혼합물
    - 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
    - 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (E)
    - 1H-피라졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-숙신아미드의 트리플루오로아세테이트
    - 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
    - 1H-인다졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-인돌-6-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 1H-인돌-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
    - 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-클로로-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-히드록시메틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-3-메틸-이소니코틴아미드
    - 1,8-나프티리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드의 히드로클로라이드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드
    - 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드
    - 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르
    - 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-2-메틸아미노-이소니코틴아미드
    - N-[4-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일 에스테르
    중 어느 하나인 생성물.
  11. 제1항에 있어서,
    - 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 우회전성 거울상이성질체
    - 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-플루오렌-9-온 옥심 (E)
    - 1H-벤조트리아졸-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 퀴놀린-5-카르보티오산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드의 트리플루오로아세테이트
    - 2-아세틸아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 퀴놀린-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드
    - 2-브로모-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 3-히드록시-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 4-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일카르바모일]-피리딘-2-카르복실산의 메틸 에스테르
    - 1H-인다졸-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드
    - 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 이소니코틴산의 4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일 에스테르
    중 어느 하나인 생성물.
  12. 제1항에 있어서,
    - 퀴놀린-5-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 2-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 2-에틸-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 2-아미노-피리미딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    - 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌(R,S)-9-일]아미드
    - 3-아미노-N-[4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]-이소니코틴아미드
    - 6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-카르복실산의 [4-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9(R,S)-일]아미드
    중 어느 하나인 생성물.
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  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 혈관 증식 장애, 섬유성 장애, 혈관사이 세포 증식 장애, 대사 장애, 알러지, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 근육 변성, 종양학적 질환 또는 암의 예방 또는 치료용 의약품.
  26. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암의 치료용 의약품.
  27. 제26항에 있어서, 치료할 질환이 고체 또는 액체 종양의 암인 의약품.
  28. 제26항에 있어서, 치료할 질환이, 세포독성제에 내성인 암인 의약품.
  29. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 폐암, 유방암 및 난소암을 비롯한 암, 교모세포종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 결장암, 전이성 흑색종, 갑상샘 종양 또는 신장 암종의 치료용 의약품.
  30. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암의 화학요법용 의약품.
  31. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 암의 화학요법용 의약품.
  32. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 단독으로 또는 화학요법 또는 방사선요법과 조합하거나 또는 다르게는 항종양제와 조합하여 사용되는 의약품.
  33. 제26항에 있어서, 암 화학요법을 위한 다른 의약품의 활성 성분을 추가로 함유하는 의약품.
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