TWI385155B - 5-alkoxy-4-hydroxymethylpyrazole compound - Google Patents

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TWI385155B
TWI385155B TW096104581A TW96104581A TWI385155B TW I385155 B TWI385155 B TW I385155B TW 096104581 A TW096104581 A TW 096104581A TW 96104581 A TW96104581 A TW 96104581A TW I385155 B TWI385155 B TW I385155B
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Yukio Uchida
Naoya Atsumi
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Description

5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物的製造方法
本發明係關於作為醫藥及農藥之製造中間體而言，為有用的5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，及藉由該製造方法所製造之新穎5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物。
由本發明得到之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，作為醫藥及農藥之製造中間體為有用。
至今以來，尚未知從5－羥基吡唑化合物以單一步驟製造5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之方法。
作為得到5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之方法，已知有將5－烷氧基－4－甲醯基吡唑予以還原之方法(參照專利文獻1)。然而，此方法中，由於以5－羥基吡唑化合物作為出發原料而得到5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，需要3個步驟的反應，因此，不僅是目的物之製造中，操作或作業變得煩雜，而且時間方面亦需要花費長時間，亦無法滿足總合之目的物產率。
專利文獻1：WO2004－099157號公報
希望有一種製造5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之方法，能解決上述習知技術具有之缺點，操作或作業簡便，且時間方面、產率方面亦為有利。
有鑑於像上述狀況，本案發明人對於製造5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之方法，努力地研究，結果發現於鹼及甲醛之存在下，藉由對於後述式(1)表示之吡唑化合物，使後述式(2)表示之化合物反應，則產生以後述式(3)表示之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，基於該見解，乃完成本發明。
依照本發明方法，能以單一步驟製造以式(3)表示之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物。本發明方法之操作或作業簡便，且時間方面、目的物之產率方面，都對於以工業規模製造為有利，作為5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之工業製造方法極為有用。
 (據以實施發明之最佳形態)
以下，對於本發明詳細說明。
本發明係藉由提供以下[1]至[21]記載之發明，解決前述課題。
[1]一種製造以式(3)表示之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之方法，其特徵在於，於鹼及甲醛之存在下，對於以式(1)表示之吡唑化合物，使以式(2)表示之化合物反應： (式中，R1 表示烷基、可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基，R2 表示電子吸引性基。)式(2)：[化2]L－R 3 (2) (式中，L表示脫離基，R3 表示可具有取代基之烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之環烷基烷基、可具有取代基之烯基或可具有取代基之炔基。) (式中，R1 、R2 及R3 表示與前述相同意義)。
[2]如[1]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以L表示之脫離基為鹵素原子、烷基磺醯氧基、鹵烷基磺醯氧基或可具有取代基之苯磺醯氧基。
[3]如[1]或[2]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示之電子吸引性基為鹵烷基、氰基或烷氧基羰基。
[4]如[1]或[2]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示之電子吸引性基為(單至三氟)甲基。
[5]如[1]或[2]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示之電子吸引性基為三氟甲基。
[6]如[1]或[2]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示之電子吸引性基為氰基。
[7]如[1]或[2]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示之電子吸引性基為(C1~C6烷氧基)羰基。
[8]如[1]或[2]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示之電子吸引性基為乙氧基羰基。
[9]如[1]至[8]中任一項之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以L表示之脫離基，為鹵素原子。
[10]如[1]至[9]中任一項之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以L表示之脫離基為鹵素原子，R3 為鹵烷基。
[11]如[1]至[8]中任一項之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以L表示之脫離基為氯原子，R3 為二氟甲基。
[12]如[1]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中R1 為甲基，以R2 表示之電子吸引性基為三氟甲基，以式(2)表示之化合物為氯(單至三鹵素取代)甲烷。
[13]如[1]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中R1 為甲基，以R2 表示之電子吸引性基為三氟甲基，以式(2)表示之化合物為氯二氟甲烷。
[14]一種5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，以式(4)表示： (式中，R4 表示C1~C6烷基、可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基，R5 表示C1~C6鹵烷基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基，R6 表示無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C1~C6烷基、無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C3~C8環烷基、無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C1~C6烯基，或無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C1~C6炔基)。
[15]如[14]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為(單至三氟)甲基。
[16]如[14]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為三氟甲基。
[17]如[14]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為氰基。
[18]如[14]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為(C1~C6烷氧基)羰基。
[19]如[14]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為乙氧基羰基。
[20]如[14]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，其中R4 為甲基、R5 為三氟甲基、R6 為(單至三鹵素取代)甲基。
[21]如[14]之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，其中R4 為甲基、R5 為三氟甲基、R6 為二氟甲基。
以下，對於本發明[1]~[21]詳細地說明。
本發明關於一種製造以式(3)表示之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之方法，其特徵在於，於鹼及甲醛存在下，對於以式(1)表示之吡唑化合物，使以式(2)表示之化合物反應；及關於以該製造方法所製造之新穎5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物。
首先，對於本發明中作為原料使用之以式(1)表示之吡唑化合物進行說明。
關於以式(1)表示之吡唑化合物之合成方法，例如可依照「雜環化合物之化學(山中宏等人著)」第5章，1988年(講談社Scientific)，或Handbook of Heterocyclic Chemistry第2版，(J.A.Joule,K.Mills著)」，第4.3、2.3章，2000年(Pergamon)等所歸納的方法製造。
例如，已知有使對應的β－酮酯化合物與聯胺化合物反應之方法，具體而言，於Journal of Heterocyclic Chemistry，第27卷，243頁(1990)中報告：如果使4,4,4－三氟乙醯乙酸乙酯與甲基聯胺於水溶劑中加熱回流2小時，則能以產率49%合成1－甲基－5－羥基－3－三氟甲基吡唑。
同樣地，於特開平10－287654號公報中有記載，關於藉由使草乙酸二酯化合物與聯胺化合物反應，而得到3－(烷氧基羰基)－5－羥基吡唑化合物之方法，及更進一步將得到之3－(烷氧基羰基)－5－羥基吡唑化合物之烷氧基羰基轉換為氰基之方法。
又，於特公昭51－33556號公報記載，藉由α－氰基琥珀酸化合物與重氮鹽化合物之反應，得到3－氰基－5－羥基吡唑化合物之方法。
本發明之中，代表作為原料化合物之吡唑化合物的前述式(1)中，式(1)中以R1 表示之取代基，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等直鏈或分支鏈之碳數1至6(以下，關於碳數，例如為碳數1至6之情形，簡記為「C1~C6」。)C1~C6烷基；苯基、萘基等單環或縮合環之芳基(該芳基，可具有以下取代基1個以上，例如溴、氯、氟、碘等鹵素原子；例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等直鏈或分支鏈C1~C6烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分支C1~C6烷氧基；例如，羥基甲基、1－羥基乙基等直鏈或分支鏈C1~C6羥基烷基；例如，甲氧基甲基、1－甲氧基乙基、1－乙氧基乙基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基)－(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)基；例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等直鏈或分支鏈C1~C6鹵烷基；羧基；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽或鈣鹽，鋇鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽為代表之羧基之金屬鹽；例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基)羰基；硝基；胺基；例如甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等直鏈或分支鏈之單或二(C1~C6烷基)胺基；例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)羰基胺基；例如，羥基羰基甲基、1－羥基羰基乙基等直鏈或分支鏈羥基羰基(C1~C6烷基)基；例如，甲氧基羰基甲基、1－甲氧基羰基乙基、1－乙氧基羰基乙基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基)羰基－(C1~C6烷基)基；例如，胺基羰基甲基、1－胺基羰基乙基等直鏈或分支鏈胺基羰基－(C1~C6烷基)基，例如，甲基胺基羰基甲基、1－甲基胺基羰基乙基、1－乙基胺基羰基乙基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)胺基羰基－(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)基；氰基等取代基。)；例如吡啶基、噻吩基、唑基、噻唑基、異唑基等為代表之具有1~4個擇自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種作為雜原子之單環或縮合環之雜芳基(該雜芳基可具有以下取代基1個以上，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等直鏈或分支鏈C1~C6烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基；例如羥基甲基、羥基乙基等直鏈或分支鏈C1~C6羥基烷基；例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基)－(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)基；例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等直鏈或分支鏈C1~C6鹵烷基；羧基；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽，或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽為代表之羧基之金屬鹽，例如、甲氧基羰基、乙氧基羰基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基)羰基，例如、溴、氯、氟、碘等鹵素原子；硝基；胺基；例如甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基等直鏈或分支鏈單或二(C1~C6烷基)胺基，例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)羰基胺基；氰基；甲醯基；例如，甲基羰基、乙基羰基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)羰基；例如苯甲醯基、萘甲醯基等芳基羰基等取代基)等，又，例如苯甲醯基、萘甲醯基等(具有前述意義之芳基)－羰基，或例如吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等(具有前述意義之雜芳基)－羰基等單取代以上之芳基；例如吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃羰基等(具有前述意義之雜芳基)－羰基等單取代以上之雜芳基。
式(1)中，以R2 表示之電子吸引性基，意指藉由誘導效果而從對方的原子或對方的原子團奪取電子之原子團構成之基，及取代有藉由誘導效果而從對方之原子或對方之原子團奪取電子之原子團的芳基，具體而言，例如，二氟甲基、三氟甲基等直鏈或分支鏈C1~C6鹵烷基；羧基；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽為代表之羧基之金屬鹽；例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基)羰基；例如溴、氯、氟、碘等鹵素原子；硝基；甲醯基；例如，甲基羰基、乙基羰基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)羰基，例如苯甲醯基、萘甲醯基等芳基羰基；例如吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等具有至1~4個擇自於氮原子、氧原子、硫原子中至少1種作為雜原子之單環或縮合環雜芳基羰基；胺基羰基；例如，甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基等單或二(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)胺基羰基；氰基等。
因此，以式(1)表示之吡唑化合物，具體而言，例如：5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑、3－乙氧基羰基－5－羥基－1－甲基吡唑、3－氯－5－羥基－1－甲基吡唑、5－羥基－1－甲基－3－硝基吡唑、5－羥基－1－甲基－3－(2－噻吩羰基)吡唑、5－羥基－1－甲基－3－(3－吡啶基羰基)吡唑、3－二甲基胺基羰基－5－羥基－1－甲基吡唑、3－(4－二甲基胺基羰基)－5－羥基－1－甲基苯基吡唑、5－羥基－1－正丙基－3－三氟甲基吡唑、3－氰基－1－正己基－5－羥基吡唑、1－第三丁基－5－羥基－3－三氟甲基吡唑、5－羥基－1－苯基－3－三氟甲基吡唑、3－氰基－5－羥基－1－苯基吡唑、1－(4－氯苯基)－3－乙氧基羰基－5－羥基吡唑、3－乙氧基羰基－5－羥基－1－(2－甲基苯基)吡唑、3－乙氧基羰基－5－羥基－1－(2－甲氧基甲基苯基)吡唑、1－(4－乙醯基苯基)－3－乙氧基羰基－5－羥基吡唑、3－乙氧基羰基－5－羥基－1－(3－硝基苯基)吡唑、5－羥基－1－(2－甲氧基苯基)－3－三氟甲基吡唑、5－羥基－3－三氟甲基－1－(4－三氟甲基苯基)吡唑、1－(4－乙氧基羰基苯基)－5－羥基－3－三氟甲基吡唑、1－(4－二甲基胺基苯基)－5－羥基－3－三氟甲基吡唑、1－(4－乙醯基胺基苯基)－5－羥基－3－三氟甲基吡唑、1－(4－甲氧基羰基甲基苯基)－5－羥基－3－三氟甲基吡唑、1－(4－二甲基胺基羰基甲基苯基)－5－羥基－3－三氟甲基吡唑、1－(4－氰基苯基)－5－羥基－3－三氟甲基吡唑、1－(2－萘基)－5－羥基－3－三氟甲基吡唑、1－(2－苯并噻唑基)－5－羥基－3－三氟甲基吡唑、5－羥基－1－(2－吡啶基)－3－三氟甲基吡唑、5－羥基－1－(2－嘧啶基)－3－三氟甲基吡唑等。
接著，對以式(2)表示之化合物進行說明。
式(2)中以R3 表示之取代基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1－甲基丁基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、1－乙基丙基、1,1－二甲基丙基、1,2－二甲基丙基、新戊基、正己基、1－甲基戊基、2－甲基戊基、1－乙基丁基、2－乙基丁基、1,1－二甲基丁基、1,2－二甲基丁基、1,3－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、2,3－二甲基丁基、3,3－二甲基丁基、1,1,2－三甲基丙基、1,2,2－三甲基丙基、1－乙基－1－甲基丙基或1－乙基－2－甲基丙基等直鏈或分支鏈C1~C6烷基；例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基等C3~C8環烷基；例如，環丙基甲基、1－環丙基乙基、2－環丙基乙基、1－環丙基丙基、2－環丙基丙基、3－環丙基丙基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基等C4~C8環烷基烷基；例如，乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,3-戊二烯基、1-乙烯基-2-丙烯基、1-己烯基、1-丙基-2-丙烯基、2-己烯基、1-甲基-1-戊烯基，1-乙基-2-丁烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-(異丁基)乙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-異丙基-2-丙烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1,5-己二烯基、1-乙烯基-3-丁烯基或2,4-己二烯基等直鏈或分支鏈C2~C6烯基；例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、1-(正丙基)-2-丙炔基、2-己炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-己炔基、 1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、5-己炔基、1-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基或2,2-二甲基-3-丁炔基等直鏈或分支鏈C2~C6炔基。
該等直鏈或分支鏈C1~C6烷基、C3~C8環烷基、C4~C8環烷基烷基、直鏈或分支鏈C2~C6烯基及直鏈或分支鏈C2~C6炔基，可具有以下取代基1個以上，例如：溴、氯、氟、碘等鹵素原子；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基；例如羥基甲基、1-羥基乙基等直鏈或分支鏈C1~C6羥基烷基；例如甲氧基甲基、乙氧基乙基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、1-甲氧基丁基、1-乙氧基乙基、1-乙氧基丙基、1-乙氧基丁基或1-甲氧基-2-甲基丙基等(直鏈或分支C1~C6烷氧基)-(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)基；例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、2-溴-2-氯乙基、2-氯-1,1,2,2-四氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、2-溴-1-甲基乙基、3-碘丙基、2,3-二氯丙基、2,3－二溴丙基、3,3,3－三氟丙基、3,3,3－三氯丙基、3－溴－3,3－二氟丙基、3,3－二氯－3－氟丙基、2,2,3,3－四氟丙基、1－溴－3,3,3－三氟丙基、2,2,3,3,3－五氟丙基、2,2,2－三氟－1－三氟甲基乙基、七氟丙基、1,2,2,2－四氟－1－三氟甲基乙基、2,3－二氯－1,1,2,3,3－五氟丙基、2－氯丁基、3－氯丁基、4－氯丁基、2－氯－1,1－二甲基乙基、4－溴丁基、3－溴－2－甲基丙基、2－溴－1,1－二甲基乙基、2,2－二氯－1,1－二甲基乙基、2－氯－1－氯甲基－2－甲基乙基、4,4,4－三氟丁基、3,3,3－三氟－1－甲基丙基、3,3,3－三氟－2－甲基丙基；2,3,4－三氯丁基、2,2,2－三氯－1,1－二甲基乙基、4－氯－4,4－二氟丁基、4,4－二氯－4－氟丁基、4－溴－4,4－二氟丁基、2,4－二溴－4,4－二氟丁基、3,4－二氯－3,4,4－三氟丁基、3,3－二氯－4,4,4－三氟丁基、4－溴－3,3,4,4－四氟丁基、4－溴－3－氯－3,4,4－三氟丁基、2,2,3,3,4,4－六氟丁基、2,2,3,4,4,4－六氟丁基、2,2,2－三氟－1－甲基－1－三氟甲基乙基、3,3,3－三氟－2－三氟甲基丙基、2,2,3,3,4,4,4－七氟丁基、2,3,3,3－四氟－2－三氟甲基丙基、1,1,2,2,3,3,4,4－八氟丁基、九氟丁基、4－氯－1,1,2,2,3,3,4,4－八氟丁基、5－氟戊基、5－氯戊基、5,5－二氟戊基、5,5－二氯戊基、5,5,5－三氟戊基、6,6,6－三氟己基或5,5,5,6,6,6－五氟己基等直鏈或分支鏈C1~C6鹵烷基；羧基；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽或鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽為代表之羧基之金屬鹽；例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基或第三丁氧基羰基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基)羰基；例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基或正丁基羰基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷基)羰基；例如苯基、萘基等單環或縮合環之可經取代之芳基；例如，吡啶基、噻吩基、唑基、噻唑基、異唑基等為代表之具有1~4個擇自於氮原子、氧原子、硫原子之中至少1種作為雜原子之單環或縮合環之可經取代之雜芳基芳香族雜環基；例如苯甲醯基、萘甲醯基等芳基羰基；例如吡啶基羰基、噻吩基羰基、呋喃基羰基等具有1~4個擇自於氮原子、氧原子、硫原子之中至少1種作為雜原子之單環或縮合環之雜芳基羰基等取代基。
式(2)中之L表示脫離基，本反應中，只要是作為脫離基之功能的原子或原子團即可，具體而言，例如，氯、溴、碘等鹵素原子；例如，甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基等烷基磺醯氧基；例如，二氟甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等鹵烷磺醯氧基；又，例如，苯磺醯氧基、4－氯苯磺醯氧基、4－甲基苯磺醯氧基等具有鹵素原子或烷基作為取代基之苯磺醯氧基。
因此，以式(2)表示之化合物，具體而言，例如，氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯、溴乙烷、碘乙烷、硫酸二乙酯、碘正丙烷、溴異丙烷、溴正丁烷、碘第二丁烷、碘異丁、碘第三丁烷、溴1－甲基丁烷、碘2－甲基丁烷、溴1－乙基丙烷、溴1,1－二甲基丙烷、碘正己烷、碘1－甲基戊烷、碘2－乙基丁烷、碘1,1－二甲基丁烷、碘1,2－二甲基丁烷、碘1,3－二甲基丁烷、碘3,3－二甲基丁烷、碘1,1,2－三甲基丙烷、碘環丙基甲烷、碘2－環丙基丙烷、溴環戊基甲烷、溴環丙烷、溴環戊烷、溴環己烷、溴乙烯、溴異丙烯、溴1－甲基－1－丙烯、溴1－甲基－3－丁烯、碘1－己烯、溴1－乙基－3－丁烯、溴1,1,2－三甲基－2－丙烯、溴乙炔、溴丙炔、碘4－戊炔、碘2－己炔、溴1－乙基－2－丁炔、2－溴乙醇、4－溴－正丁醇、1－溴－2－丁醇、氯氟甲烷、氯二氟甲烷、2,2,2－三氟溴乙烷、1,1,2,2－四氟溴乙烷、碘3,3,3－三氟丙烷、溴3,3,3－三氟丙烷、溴1,1,2,2,3,3,4,4,4－九氟丁烷、溴5,5,6,6,6－五氟己烷、溴甲氧基甲烷、溴乙氧基甲烷、碘異丙氧基甲烷、氯乙酸、溴乙酸、溴乙酸乙酯、溴乙酸正丙酯、溴乙酸異丁酯、溴丙酮、碘丙酮、α－氯二苯基酮、溴甲苯、2－溴甲基萘、2－氯甲基吡啶、2－溴甲基呋喃、對甲苯磺醯基－甲基吡喃、2－溴甲基噻吩等。
其次，對於使以式(1)表示之吡唑化合物與以式(2)表示之化合物反應而製造以式(3)表示之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之方法進行說明。
該反應使用之甲醛，形態不特別限定，可為任意形態，使用容易取得之市售品形式的以35%福馬林(formalin)為代表的35~50%之甲醛水溶液，或三聚甲醛(paraformaldehyde)(為甲醛之聚合物，由藉由水解在系內產生甲醛，因此可使用作為甲醛之等價體。)，由於操作簡便，為較佳的。
甲醛之使用量，只要是式(1)表示之吡唑化合物之當量以上即可，相對於以式(1)表示之吡唑化合物1莫耳，通常為1.0~5.0當量，較佳為1.0~3.0當量之範圍即可。
以式(2)表示之化合物，為以式(1)表示之吡唑化合物之當量以上即可，相對於以式(1)表示之吡唑化合物1莫耳，通常1.0~10.0當量，較佳為1.0~3.0當量之範圍。
該反應使用之鹼，例如，氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等氫化鹼金屬；例如金屬鈉、金屬鉀、金屬鋰等鹼金屬；例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物；例如氫氧化鋇、氫氧化鎂、氫氧化鈣等鹼土類金屬氫氧化物；例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸鹽；例如氧化鋇、氧化鎂及氧化鈣等鹼土類金屬氧化物等為代表之無機鹼；及甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀等金屬醇鹽，例如丁基鋰等烷基金屬等為代表之有機鹼，較佳為使用鹼金屬氫氧化物或鹼金屬碳酸鹽，以氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀尤佳。
鹼之使用量，只要是反應充分進行之量即可，例如，相對於以式(1)表示之吡唑化合物(原料化合物)1莫耳，為1.0~20莫耳，較佳為3.0~10莫耳之範圍。
該反應能使用之溶劑，只要不妨礙反應即可，例如水；甲醇、乙醇等醇類；甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵素化脂肪族烴類；二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、N－甲基吡咯啶酮、四甲基尿素、六甲基磷酸三胺(HMPA)、丙烯碳酸酯等非質子性極性溶劑類；二***、四氫呋喃、二烷等醚系溶劑類；戊烷、正己烷等脂肪族烴類等。較佳為，由鹼溶解性、反應性之觀點，使用水、醇類或非質子性極性溶劑類，尤以於水或二甲基甲醯胺(DMF)之中進行為佳。溶劑可使用單獨或任意混合比例之混合溶劑之形式。
溶劑量只要是能將反應系充分攪拌之量即可，相對於以式(1)表示之吡唑化合物(原料化合物)1莫耳，通常為0.05~10L，較佳為0.5~2L之範圍。
該反應之反應溫度，例如0℃~使用之溶劑之回流溫度範圍，較佳為於20℃~50℃使反應，尤其於室溫攪拌為簡單且產率亦佳。
該反應之反應時間不特別限制，通常於1小時~24小時反應結束。
依照該反應，能以簡便操作方法且於溫和的條件下，以良好產率製造以式(3)表示之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物。得到之以式(3)表示之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，為作為醫農藥等中間原料有用的化合物。
接著，對於[14]~[21]之本發明化合物進行說明。
本發明化合物，以式(4)表示： (式中，R4 表示C1~C6烷基、可具有取代基之芳基或可具有取代基之雜芳基，R5 表示C1~C6鹵烷基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基，R6 表示無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C1~C6烷基、無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C3~C8環烷基、無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C1~C6烯基，或無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C1~C6炔基)。
式(4)中，以R4 表示之取代基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基之直鏈或分支鏈C1~C6烷基：與取代基R1 之定義具有相同意義之可具有取代基之芳基：或與取代基R1 之定義具有相同意義之可具有取代基之雜芳基。
式(4)中之R5 ，具體而言表示例如：二氟甲基、三氟甲基、1,2－二氟乙基、2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基、1,1,2,2－四氟乙基、五氟乙基、3,3,3－三氟丙基、2,2,3,3－四氟丙基、1,1,3,3,3－五氟丙基、2,2,2－三氟－1－三氟甲基乙基、七氟丙基等直鏈或分支鏈C1~C6氟烷基為代表之直鏈或分支鏈C1~C6鹵烷基；氰基；例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、2－丁氧基羰基、異丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、2－甲基戊氧基羰基、2－乙基丁氧基羰基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基)羰基。
以R6 表示之取代基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、1－甲基丁基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、1－乙基丙基、1,1－二甲基丙基、1,2－二甲基丙基、新戊基、正己基、1－甲基戊基、2－甲基戊基、1－乙基丁基、2－乙基丁基、1,1－二甲基丁基、1,2－二甲基丁基、1,3－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、2,3－二甲基丁基、3,3－二甲基丁基、1,1,2－三甲基丙基、1,2,2－三甲基丙基、1－乙基－1－甲基丙基或1－乙基－2－甲基丙基等直鏈或分支鏈C1~C6烷基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基等C3~C8環烷基；例如乙烯基、1－丙烯基、異丙烯基、2－丙烯基、1－丁烯基、1－甲基－1－丙烯基、2－丁烯基、1－甲基－2－丙烯基、3－丁烯基、2－甲基－1－丙烯基、1,3－丁二烯基、1－戊烯基、1－乙基－2－丙烯基、2－戊烯基、1－甲基－1－丁烯基、3－戊烯基、1－甲基－2－丁烯基、4－戊烯基、1－甲基－3－丁烯基、3－甲基－1－丁烯基、1,2－二甲基－2－丙烯基、1,1－二甲基－2－丙烯基、2－甲基－2－丁烯基、3－甲基－2－丁烯基、1,2－二甲基－1－丙烯基、2－甲基－3－丁烯基、3－甲基－3－丁烯基、1,3－戊二烯基、1－乙烯基－2－丙烯基、1－己烯基、1－丙基－2－丙烯基、2－己烯基、1－甲基－1－戊烯基、1－乙基－2－丁烯基、3－己烯基、4－己烯基、5－己烯基、1－甲基－4－戊烯基、1－乙基－3－丁烯基、1－(異丁基)乙烯基、1－乙基－1－甲基－2－丙烯基、1－乙基－2－甲基－2－丙烯基、1－異丙基－2－丙烯基、2－甲基－2－戊烯基、3－甲基－3－戊烯基、4－甲基－3－戊烯基、1,3－二甲基－2－丁烯基、1,1－二甲基－2－丁烯基、3－甲基－4－戊烯基、4－甲基－4－戊烯基、1,2－二甲基－3－丁烯基、1,3－二甲基－3－丁烯基、1,1,2－三甲基－2－丙烯基、1,5－己二烯基、1－乙烯基－3－丁烯基或2,4－己二烯基等直鏈或分支鏈C1~C6烯基；例如乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、1－甲基－2－丙炔基、2－丁炔基、3－丁炔基、1－戊炔基、1－乙基－2－丙炔基、2－戊炔基、3－戊炔基、1－甲基－2－丁炔基、4－戊炔基、1－甲基－3－丁炔基、2－甲基－3－丁炔基、1－己炔基、1－(正丙基)－2－丙炔基、2－己炔基、1－乙基－2－丁炔基、3－己炔基、1－甲基－2－戊炔基、1－甲基－3－戊炔基、4－甲基－1－戊炔基、3－甲基－1－戊炔基、5－己炔基、1－乙基－3－丁炔基、1－乙基－1－甲基－2－丙炔基、1,1－二甲基－2－丁炔基或2,2－二甲基－3－丁炔基等直鏈或分支鏈C1~C6炔基；但是，該等R6 之直鏈或分支鏈C1~C6烷基、C3~C8環烷基、直鏈或分支C1~C6烯基及直鏈或分支鏈C1~C6炔基，亦可具有1個以上例如溴、氯、氟、碘等鹵素原子；苯基；氰基；例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、2－丁氧基羰基、異丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、2－甲基戊氧基羰基、2－乙基丁氧基羰基等(直鏈或分支鏈C1~C6烷氧基)羰基。
本發明之以式(4)表示之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物於表1及表2列舉代表者，但是本發明之以式(4)表示之5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物，不限定於該等。又，於以下的記載以化合物編號參照。
又，(表1)中之簡寫代表以下意義。
Me：甲基Et：乙基n－Pr：正丙基i－Pr：異丙基s－Bu：第二丁基n－Pen：正戊基c－Pen：環戊基n－Hex：正己基Ph：苯基
實施例
其次，舉實施例對本發明化合物之製造方法具體說明，但是本發明並不限定於該等實施例。
(參考例1)：5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
使4,4,4－三氟乙醯乙酸乙酯92.1g(0.5mol)溶解於乙酸60.1g(1.0mol)。於攪拌下，將此溶液冷卻至10℃以下後，將35%甲基聯胺水溶液65.8g(0.5mol)花費1小時滴入。滴入後，於室溫攪拌1小時，接著於80℃攪拌5小時。反應後冷卻至室溫，加入甲苯150ml、水600ml及氫氧化鈉48g(1.2mol)。分液後，於得到之水層中滴入35%鹽酸154g(1.5mol)，濾取產生的結晶。將結晶以水50ml洗滌2次，藉由以暖風乾燥機乾燥，得到標題化合物71.8g淡黃色結晶(產率；86.5%)。
LC－MS(EI)：m/z＝166(M＋ )、熔點：179－180℃
(參考例2)：5－羥基－1－苯基－3－三氟甲基吡唑之合成
使4,4,4－三氟乙醯乙酸乙酯18.4g(0.1mol)溶解於乙酸12.0g(0.2mol)。於攪拌下，將此溶液冷卻至10℃以下後，將苯基聯胺11.8g(0.11mol)花費0.5小時滴入。滴入後，於室溫攪拌1小時，接著於80℃攪拌5小時。反應後，冷卻至室溫，加入水100ml。濾取產生之結晶，以水50ml洗滌2次，藉由以暖風乾燥機乾燥，得到標題化合物淡黃色結晶22.3g(產率；98.0%)。
LC－MS(EI)：m/z＝228(M＋ )、熔點：190－192℃
(參考例3)：3－乙氧基羰基－5－羥基－1－甲基吡唑之合成
使草乙酸二乙基鈉50.0g(0.24mol)懸浮於乙醇500ml，加入乙酸25ml。於攪拌下，將97%甲基聯胺15g(0.33mol)於室溫花費0.5小時滴入。滴入後，於室溫攪拌2小時，接著於回流溫度攪拌5小時。冷卻後，將乙醇減壓餾去，加入乙酸乙酯200ml、水100ml。分液後，將水層以乙酸乙酯50ml再萃取，將合併的乙酸乙酯層以水50ml、飽和食鹽水50ml依序洗滌。將得到之乙酸乙酯層，以無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑減壓餾去。於析出之結晶中，加入水100ml，濾取結晶，並以水10ml洗滌，藉由以暖風乾燥機乾燥，得到標題化合物29.2g淡黃色結晶(產率；71.8%)。
LC－MS(EI)：m/z＝170(M＋ ),125(base)、熔點：151℃
(參考例4)：3－氰基－5－羥基－1－苯基吡唑之合成
於苯胺5.6g(0.06mol)中加入水120ml、35%鹽酸15ml，並使溶解。於0~5℃冰冷中於攪拌下，滴入溶解有亞硝酸鈉4.2g(0.06mol)之水24ml，攪拌1小時。接著，將此重氮鹽之水溶液於冰冷攪拌下，滴入α－氰基琥珀酸二乙酯10.2g(0.06mol)之吡啶120ml溶液中。滴入後，於冰冷下攪拌1小時，接著於室溫攪拌1小時。反應後，加入2%氫氧化鈉水溶液240ml，攪拌2小時。接著，將反應液於冰冷下，滴入於35%鹽酸240ml。濾取析出之結晶，以水10ml洗滌，並藉由以暖風乾燥機乾燥，得到標題化合物之粗結晶紅褐色結晶8.4g。將此從二***－石油醚中再結晶，並藉由以暖風乾燥機乾燥，得到標題化合物淡黃色結晶5.7g(產率；51.3%)。
LC－MS(EI)：m/z＝185(M＋ )，125(base)、熔點：190℃
實施例1：5－二氟甲氧基－4－羥基甲基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例1合成之5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑16.6g(0.10mol)溶解於24%之氫氧化鉀水溶液35.0g(0.15mol)。一面將此溶液於室溫攪拌，一面滴入37%福馬林溶液9.7g(0.12mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入24%氫氧化鉀水溶液70.0g(0.30mol)及乙腈100ml。於其中，將氯二氟甲烷17.3g(0.20mol)於室溫花費2小時吹入，於室溫攪拌2小時。反應後，將藉由分液得到之有機層予以減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液26.5g(純度；82.0%、產率；88.2%)。將該等藉由減壓蒸餾，得到標題化合物無色透明溶液。
1 H－NMR值(300MHz,DMSO－d6 )：δ＝7.23(t,J＝72Hz,1H),5.29(t,J＝5.1Hz,1H),4.36(d,J＝5.1Hz,2H),3.77(s,3H)ppm、GC－MS(EI)：m/z＝246(M＋ ),177(base)、沸點：103~105℃/0.53kPa
實施例2；4－羥基甲基－5－甲氧基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例1合成之5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑16.6g(0.10mol)與碳酸鉀20.9g(0.15mol)懸浮於DMF100ml。一面將此懸浮液於室溫攪拌，一面倒入三聚甲醛4.5g(0.15mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入碳酸鉀41.8g(0.30mol)，於其中，滴入碘甲烷42.6g(0.30mol)，於室溫攪拌2小時。反應後，加入乙酸乙酯200ml及水200ml，分取有機層。將水層以乙酸乙酯50ml再萃取，將合併的有機層，以水50ml、飽和氯化銨水溶液30ml、飽和食鹽水30ml依序洗滌。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮得到標題化合物之粗溶液24.9g(純度；67.5%、產率；79.0%)。將該等進行減壓蒸餾，得到標題化合物淡黃色透明溶液。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝4.60(s,2H),4.13(s,3H),3.69(s,3H),2.02(br,1H)ppm、GC－MS(EI)m/z＝210(M＋ ),193(base)、沸點80－82℃/26.7Pa
實施例3：4－羥基甲基－5－甲氧基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例1合成之5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑16.6g(0.10mol)與碳酸鉀20.9g(0.15mol)懸浮於DMF100ml。一面將此懸浮液於室溫攪拌，一面倒入三聚甲醛4.5g(0.15mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入碳酸鉀41.8g(0.30mol)，於其中滴入硫酸二甲酯25.2g(0.20mol)，於室溫攪拌2小時。反應後，加入乙酸乙酯200ml及水200ml，分取有機層。將水層以乙酸乙酯50ml再萃取，將合併的有機層，以水50ml、飽和氯化銨水溶液30ml、飽和食鹽水30ml依序洗滌。以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到標題化合物粗溶液23.5g(純度；75.4%、產率；84.3%)。將該等減壓蒸餾所得到之標題化合物，與實施例2記載之各種譜系為一致。
實施例4：5－乙氧基－4－羥基甲基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例1合成之5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑16.6g(0.10mol)與碳酸鉀20.9g(0.15mol)懸浮於DMF100ml。一面將此懸浮液於室溫攪拌，一面倒入三聚甲醛4.5g(0.15mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入碳酸鉀41.8g(0.30mol)，於其中，滴入溴乙烷21.8g(0.20mol)。將反應液加溫至60℃，攪拌8小時。反應後，加入乙酸乙酯200ml及水200ml，分取有機層。將水層以乙酸乙酯50ml再萃取，將合併的有機層，以水50ml、飽和氯化銨水溶液30ml、飽和食鹽水30ml依序洗滌。以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液22.5g(純度；82.70%、產率；83.0%)。將此等進行減壓蒸餾，得到標題化合物無色透明溶液。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝4.57(s,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),1.73(br,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)ppm、GC－MS(EI)m/z＝224(M＋ ),177(base)、沸點95－97℃/26.7Pa
實施例5：4－羥基甲基－5－異丙氧基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例1合成之5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑16.6g(0.10mol)與碳酸鉀20.9g(0.15mol)懸浮於DMF100ml。一面將此懸浮液於室溫攪拌，一面倒入三聚甲醛4.5g(0.15mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入碳酸鉀41.8g(0.30mol)，於其中滴入溴異丙烷36.9g(0.30m0l)。將反應液加溫至60℃，並攪拌12小時。反應後，加入乙酸乙酯200ml及水200ml，分取有機層。將水層以乙酸乙酯50ml再萃取，將合併之有機層，以水50ml、飽和氯化銨水溶液30ml、飽和食鹽水30ml依序洗滌。以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液21.7g(純度；59.4%、產率；53.5%)。將此等進行減壓蒸餾，得到標題化合物淡黃色透明溶液。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝4.7－4.6(m,1H),4.53(s,2H),3.71(s,3H),1.85(br,1H),1.38(d,J＝6.3Hz,6H)ppm、GC－MS(EI)m/z＝231(M＋ ),178(base)、沸點106~107℃/106.7Pa
實施例6：5－環戊氧基－4－羥基甲基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例1合成之5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑16.6g(0.10mol)及碳酸鉀20.9g(0.15mol)懸浮於DMF100ml。一面將此懸浮液於室溫攪拌，一面倒入三聚甲醛4.5g(0.15mol)，於室溫攪拌1小時。接著，加入碳酸鉀41.8g(0.30mol)，於其中滴入溴環戊烷44.7g(0.30mol)。將反應液加溫至60℃，攪拌12小時。反應後，加入乙酸乙酯200ml及水200ml，分取有機層。將水層以乙酸乙酯50ml再萃取，將合併的有機層以水50ml、飽和氯化銨水溶液30ml、飽和食鹽水30ml依序洗滌。以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液41.9g(純度；42.2%、產率；67.0%)。藉由減壓蒸餾，得到標題化合物淡黃色透明溶液。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝5.0－5.1(m,1H),4.56(s,2H),3.68(s,3H),2.19(s,1H),1.9－1.6(m,8H)ppm、GC－MS(EI)m/z＝264(M＋ ),178(base)、沸點105－107℃/26.7Pa
實施例7：5－苄氧基－4－羥基甲基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例1合成之5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑16.6g(0.10mol)溶解於24%氫氧化鉀水溶液35.0g(0.15mol)。一面將此溶液於室溫攪拌，一面滴入37%福馬林溶液9.7g(0.12mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入24%氫氧化鉀水溶液70.0g(0.30mol)及乙腈100ml。於其中，將溴甲苯20.5g(0.12mol)於室溫花費1小時滴入，於室溫攪拌12小時。反應後，進行分液，將有機層進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液26.1g(純度；80.0%、產率；73.1%)。將此等以矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)精製，得到標題化合物淡黃色透明溶液。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝7.4－7.3(m,5H),5.28(s,2H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),3.51(s,3H),1.74(t,J＝5.7Hz,1H)ppm、GC－MS(EI)m/z＝286(M＋ ),91(base)
實施例8：5－乙氧基羰基甲氧基－4－羥基甲基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例1合成之5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑16.6g(0.10mol)與碳酸鉀20.9g(0.15mol)懸浮於DMF100ml。一面將此懸浮液於室溫攪拌，一面倒入三聚甲醛4.5g(0.15mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入碳酸鉀41.8g(0.30mol)，於其中，滴入溴乙酸乙酯93.4g(0.20mol)，於室溫攪拌2小時。反應之後，加入乙酸乙酯200ml及水200ml，分取有機層。將水層以乙酸乙酯50ml再萃取，將合併之有機層，以水50ml、飽和氯化銨水溶液30ml、飽和食鹽水30ml依序洗滌。以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液44.7g(純度：63.0%、產率：81.9%)。將此等進行減壓蒸餾，將得到之淡黃色透明溶液中加入正己烷，析出白色結晶。將此等吸引過濾，得到標題化合物之白色結晶。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝5.18(t,J＝4,5Hz,1H),5.06(s,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)ppm、沸點：142℃/33.3Pa熔點57－59℃
實施例9：5－炔丙基氧基－4－羥基甲基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例1合成之5－羥基－1－甲基－3－三氟甲基吡唑16.6g(0.10mol)與碳酸鉀20.9g(0.15mol)懸浮於DMF100ml。一面將此懸浮液於室溫攪拌，一面倒入三聚甲醛4.5g(0.15mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入碳酸鉀41.8g(0.30mol)，於其中滴入3－溴丙炔(propargyl bromide)23.8g(0.20mol)。將反應液加溫至60℃，攪拌2小時。反應後，加入乙酸乙酯200ml及水200ml，分取有機層。將水層以乙酸乙酯50ml再萃取，將合併的有機層，以水50ml、飽和氯化銨水溶液30ml、飽和食鹽水30ml依序洗滌。以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液31.2g(純度；36.9%、產率；49.2%)。將此等進行減壓蒸餾，得到標題化合物黃色透明溶液。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝4.95(d,J＝2.4Hz,2H),4.61(s,2H),3.77(s,3H),2.63(t,J＝2.4Hz,1H),1.78(s,1H)ppm、GC－MS(EI)m/z＝234(M＋ ),203(base)、沸點99~101℃/133.3Pa
實施例10：5－二氟甲氧基－4－羥基甲基－1－苯基－3－三氟甲基吡唑之合成
將參考例2合成之5－羥基－1－苯基－3－三氟甲基吡唑22.8g(0.10mol)溶解於24%氫氧化鉀水溶液35.0g(0.15mol)。一面將此溶液於室溫攪拌，一面滴入37%福馬林溶液9.7g(0.12mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入24%氫氧化鉀水溶液70.0g(0.30mol)及乙腈100ml。於其中，將氯二氟甲烷17.3g(0.20mol)於室溫花費2小時吹入，於室溫攪拌2小時。反應後，藉由將分液得到之有機層進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液28.0g(純度；93.6%、產率；84.9%)。將此等以矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)精製，得到標題化合物白色結晶。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝7.6－7.4(m,5H),6.67(t,J＝72Hz,1H),4.68(d,J＝5.7Hz,2H),1,91(t,J＝5.7Hz,1H)ppm、GC－MS(EI)m/z＝308(M＋ ),77(base)、熔點57－59℃
實施例11：3－乙氧基羰基－5－二氟甲氧基－4－羥基甲基－1－甲基吡唑之合成
將參考例3合成之3－乙氧基羰基－5－羥基－1－甲基吡唑8.5g(0.05mol)及碳酸鉀10.5g(0.08mol)懸浮於DMF50ml。一面將此懸浮液於室溫攪拌，一面倒入三聚甲醛2.3g(0.08mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入碳酸鉀20.9g(0.15mol)，於其中吹入氯二氟甲烷8.6g(0.10mol)。將反應液於室溫，攪拌2小時。反應後，加入乙酸乙酯200ml及水200ml，分取有機層。將水層以乙酸乙酯50ml進行3次再萃取，將合併的有機層，以水50ml、飽和氯化銨水溶液30ml、飽和食鹽水30ml依序洗滌。以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液24.3g(純度；42.2%、產率；82.0%)。將此等以矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯＝1：1)精製，得到標題化合物白色結晶。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝6.61(q,J＝71.7Hz,1H),4.62(d,J＝6.9Hz,2H),4.46(t,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.62(t,J＝6.9Hz,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)ppm、GC－MS(EI)m/z＝250(M＋ ),153(base)、熔點90－91℃
實施例12：3－氰基－5－二氟甲氧基－4－羥基甲基－1－苯基吡唑之合成
將參考例4合成之3－氰基－5－羥基－1－苯基吡唑18.5g(0.10mol)溶解於24%氫氧化鉀水溶液35.0g(0.15mol)。一面將此溶液於室溫攪拌，一面滴入37%福馬林溶液9.7g(0.12mol)，於同溫攪拌1小時。接著，加入24%氫氧化鉀水溶液70.0g(0.30mol)及乙腈100ml。於其中，將氯二氟甲烷17.3g(0.20mol)於室溫花費2小時吹入，於室溫攪拌2小時。反應後，將以分液得到之有機層進行減壓濃縮，得到標題化合物之粗溶液24.6g(純度；70.6%、產率；65.5%)。將該等以矽膠管柱層析(正己烷：乙酸乙酯＝3：1)精製，得到標題化合物白色結晶。
1 H－NMR值(300MHz,CDCl3 )：δ＝7.6－7.4(m,5H),4.72(d,J＝5.1Hz,2H),2.10(t,J＝5.1Hz,1H)ppm、GC－MS(EI)m/z＝265(M＋ ),77(base)、熔點71－72℃
[產業之可利用性]
本發明提供5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物之新穎工業製造法。依照本發明之方法，能從以式(1)表示之吡唑化合物，不使用特殊反應裝置或高價觸媒或過渡金屬，而以單一步驟，於簡便操作方法且溫和的條件下，以良好產率產生5－烷氧基－4－羥基甲基吡唑化合物。而且，不產生來自於觸媒或過渡金屬之有害廢棄物，工業利用價值高。

Claims (19)

  1. 一種式(3)表示之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其特徵在於，於鹼及甲醛存在下，利用式(1)表示之吡唑化合物使式(2)表示之化合物反應：式(1)： (式中，R1 表示C1~C6烷基、具取代基之芳基或具取代基之雜芳基，R2 表示鹵C1~C6烷基、氰基或C1~C6烷氧基羰基)；式(2)：[化2]L-R3 (2)(式中，L表示脫離基，R3 表示具取代基之C1~C6烷基、具取代基之C3~C6環烷基、具取代基之C3~C6環烷基C1~C6烷基、具取代基之C2~C6烯基或具取代基之C2~C6炔基)；式(3)： (式中，R1 、R2 及R3 與上述相同)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以L表示之脫離基為鹵素原子、烷基磺醯氧基、鹵烷基磺醯氧基或具有取代基之苯磺醯氧基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示(單至三氟)甲基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示三氟甲基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示氰基。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以R2 表示乙氧基羰基。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以L表示之脫離基為鹵素原子。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以L表示之脫離基為鹵素原子，且R3 為鹵C1~C6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中以L表示之脫離基為氯原子，且R3 為二氟甲基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之5-烷氧基-4-羥基甲 基吡唑化合物之製造方法，其中R1 為甲基，以R2 表示三氟甲基，且以式(2)表示之化合物為氯(單至三鹵素取代)甲烷。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物之製造方法，其中R1 為甲基，以R2 表示三氟甲基，以式(2)表示之化合物為氯二氟甲烷。
  12. 一種5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物，如式(4)所示： (式中，R4 表示C1~C6烷基、具有取代基之芳基或具有取代基之雜芳基，R5 表示C1~C6鹵烷基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基，R6 表示無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C1~C6烷基，無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C3~C8環烷基，無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C2~C6烯基，或無取代或以鹵素、苯基、氰基或(C1~C6烷氧基)羰基取代之C2~C6炔基)。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為(單至三氟)甲基。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為三氟甲基。
  15. 如申請專利範圍第12項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為氰基。
  16. 如申請專利範圍第12項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為(C1~C6烷氧基)羰基。
  17. 如申請專利範圍第12項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物，其中R5 為乙氧基羰基。
  18. 如申請專利範圍第12項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物，其中R4 為甲基，R5 為三氟甲基，且R6 為(單至三鹵素取代)甲基。
  19. 如申請專利範圍第12項所述之5-烷氧基-4-羥基甲基吡唑化合物，其中R4 為甲基，R5 為三氟甲基，且R6 為二氟甲基。
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