TWI359149B - An oxime derivative and preparations thereof - Google Patents
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Description
丄: 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 葡糖激酶活化效應之新嶺 本發明係有關一種具有優異 肟衍生物,其適用為醫藥。 【先前技術】 葡糖激酶(GK)為哺乳動物體内所發現四種己 -。己糖激酶催化葡萄糖轉化成葡萄糖刊酸醋
:::作用之第一個步驟。GK主要位於肝實質細胞與騰: “胞’在全身葡萄糖穩衡作用中扮演重要角&,在此等 細胞中作為葡萄糖代謝作用之控制速率酵素。肝臟與胰臟 之酵素型式差異在於N_末端15個胺基酸序列隨各接合情 形而異,但功能上沒有區別。 月 除了 GK以外之三種己糖激酶在低於1腧之葡萄糖濃 度下呈飽和之酵素活性,但GK之Km為8 mM,係血糖之生 理範圍内。因此,GK所媒介之細胞内葡萄糖代謝作用隨血 •糖自正常濃度(5mM)提高至餐後濃度(10至15mM)而活化。 已有人提出GK之功能在於作為胰臟石細胞與肝細胞 之葡萄糖感受器之假說(非專利文獻1)。 後來’依據GK之基因改造動物試驗證實,GK實際上 在全身葡萄糖穩衡作用上扮演絕對重要角色。GK KO小鼠 在出生以後即死亡(非專利文獻2),而過度表現GK之正常 及糖尿病小鼠之葡萄糖濃度則低於野生型動物(非專利文 獻3) 〇 成熟期發作之年輕型Π糖尿病(M0DY-2)為遺傳決定 6 318389 1359149 預防之藥劑。 具有GK活化效應之化合物包括例如:吡啶羧酸衍生物 (專利文獻1)、2-吡咬-甲醯胺衍生物(專利文獻2)、雜芳 基胺甲醯基-苯衍生物(專利文獻3)、雜芳基衍生物(專利 文獻4)、經取代之芳基環丙基乙醯胺衍生物(專利文獻 5)、5-經取代之吡畊或吡啶衍生物(專利文獻6)、經取代 之(噻唑-2-基)醯胺或磺醯胺衍生物(專利文獻7)、經取代 之苯基乙醯胺衍生物(專利文獻8 )或醯胺衍生物(專利文 •獻 9)。 5-經取代之2-胺基噻唑(其係本發明肟衍生物之中間 物)之製法已說明於專利文獻10與n,其中5_氟_2_胺基 噻唑鹽酸鹽製法係由衍生自5-溴-2-胺基噻唑鹽酸鹽之5~ >臭-2-二氟乙醯基胺基噻唑經正丁基鋰處理後,產物經 氟苯磺醯基亞胺處理(專利文獻1〇,製法61;專利文獻n, 製法21)。專利文獻12中亦說明5_甲醯基_2 _胺基噻唑氯 >臭酸鹽係㈣丙二酸與硫誠應而製備。然而,專利文獻 1〇與專利文獻11所揭示方法之產物產量低,不適用為工 業製法。此外,專利文獻12所揭示方法產生很難排除之 2-胺基㈣副產物,因此不容易得到高純度之所需化合 物。此外.’該方法亦無法用於製備除了 5_曱醯基_2_胺基 噻唑以外之多種5_經取代之2-氟胺基噻唑。 ^中具㈣結構之化合物已說明於專利文獻Μ 16及非專利文獻6至8。 [專利文獻 1] W005/044801 318389 8 1359149 [專利文獻2 ] [專利文獻3] [專利文獻4 ] [專利文獻5 ] [專利文獻6 ] [專利文獻7 ] [.專利文獻8] [專利文獻9 ] [專利文獻10 ] [專利文獻11 ] [專利文獻12 ] [專利文獻13 ] [專利文獻14] [專利文獻15 ] W004/081001 W004/076420 W004/063194 W004/063179 W004/052869 W004/050645 W003/095438 W003/055482 W004/072031 W004/072066 US4, 225, 719 W005/023761 W001/012189 WO00/026202 [專利文獻 16] W096/023763 [非專利文獻 1] American Journal Physiology, volume 247 (3P12) 1984, p527-536 [非專利文獻 2] Cell, volume 83,1995,p69-78 [非專利文獻 3] Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A., volume 93, 1996, P7225-7230 [非專利文獻 4] Nature Genetics, volume 356,1992, P721-722 [非專利文獻 5] New England Journal of Medicine, 9 318389 1359149 volume 338, 1998, p226-230 [非專利文獻 6] Bulletin des Societes Chimiques Belges(1994), 103(5-6), 213-18 [非專利文獻 7] Bulletin of the Chemical Society of Japan (1993), 66(8), 2335-8 [非專利文獻 8] Pharmazie (1988),43(8),535-6 【發明内容】 鲁 本發明提供一種新穎之葡糖激酶活化物,其可用於預 防與/或治療涉及葡糖激酶之疾病,如:糖尿病、糖尿病相 關之併發症或肥胖症a 本發明亦提供一種具有優異葡糖激酶活化效應之化合 物,其適用為醫藥之活性成份。 ° _依據本發明者解決問題時之深入研究發現,如下式肟 何生物具有優異之葡糖激酶活化效應,而完成本發明。 本發明包括下列具體實施例。 鲁⑴通式⑴之辟衍生物或其醫藥上可接受之鹽: R3\〆 0
Q 、中A環為芳基或雜芳基; Q為環燒基、雜尹 _ w 土雜環、燒基或缚基; .衣為雜芳基或雜環; 318389 1359149 R為氫原子、鹵原子、環烷基磺醯基、烷基磺醯基、 院基亞續酿基、烷基硫基或經取代或未經取代之四唑基; R2為氫原子、ii原子、環烷基磺醯基、經取代或未經 取代之烷基磺醯基、經取代或未經取代之烷基硫基、硝基、 經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基磺醯 基、經取代或未經取代之雜環基-硫基、經取代或未經取代 之雜環基-亞磺醯基、經取代或未經取代之雜環基_磺醯 基、經取代或未經取代之雜芳基磺醯基、烯基氧基、經取 代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烷基亞磺醯 基、經取代或未經取代之雜芳基、或經取代或未經取代之 雜芳基硫基; R與R4獨立地為氫原子、烷氧基、經取代或未經取代 之雜環、經取代或未經取代之雜芳基、烷氧基烷氧基、經 取代或未經取代之環烷基、氰基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之胺甲醯基、羥基、烷醯基、烷基 •硫基、烷氧基羰基、經取代或未經取代之芳基氧基、幽^ 子、酮基或經取代或未經取代之芳基羰基氧基; R為氫原子、曱醯基、鹵原子、酮基、經取代或未經 取代之烧氧基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代 „或未經取代之烷基硫基、氰基、經取代或未經取代之雜環 基-磺醯基、硝基、經取代或未經取代之環叙基、烷氧基羰 基、烯基、烷基磺醯基、經取代或未經取代之胺甲醯基/ 經取代或未經取代之雜芳基硫I、經取代或未經取代二胺 基、綾基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取 1359149 代之块基、經取代或未縣狀雜環基-隸、經取代或未 ’玉取代之雜環基H經取代或未經取代之雜環、經取代
Hi 基n經取代或未經取代之環烧基氧 基、$醯基或經取代或未經取代之烷基; R6為氫料、絲代縣絲狀絲、錢子或缓 ⑵根據⑴之聘衍生物或其醫藥上可接受之蹢, 為芳基或雜芳基,其限制條件為]環不為=基或嗟^ =。⑴之《衍生物或其醫藥上可接受之璧,其中⑺ =(i)::衍生物或其醫藥上可接受之璧’其"環 (5)根據⑴至⑷中任一項之两衍生物或其醫藥上可接受 之鹽,其中Q為環烷基、雜環或烷基。 鲁(6)根據(1)至⑷中任―項之㈣生物或其醫藥上可接受 之鹽,其中Q為環烷基或雜環。 ⑺根據⑴至⑷中任一項之肟衍生物或其上可 之鹽,其中Q為雜環。 接又 .⑻根據⑴至⑷中任—項之㈣生物或其 之鹽,其tQ為四氫呋喃基。 『接又 (9)根據(1)至(8)中任—項之騎生物或其醫藥上可 之鹽,其中T環為如下式之雜芳基或雜環, 又 12
< S 318389 1359149 (10)根據(1)至(8)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽’其中T環為如下式之雜芳基,
(11)根據(1)至(8)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽,其中T環為噻唑基、噻唑并吡啶基、吡啶基、吡哄 基、苯并噻唑基、喹啉基、噻二唑基、吡唑基、噻唑并吡 畊基、噻唑并嘧啶基、環己烷并噻唑基或二氫噻唑并吡啶 (12)根據(1)至(8)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽,其中T環為噻唑基、噻唑并吡啶基、吡啶基、吡畊 基、苯并噻唑基、噻二唑基、噻唑并吡畊基、噻唑并嘧啶 基、環己烧并噻唑基或二氫噻唑并吼啶基。 _ (13)根據(1)至(8)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽’其f T環為噻唑基、噻唑并吡啶基、吡畊基、噻二 唑基、噻唑并吡啡基或噻唑并嘧啶基。 (14) 根據⑴至⑻巾任-項之祕生物或其㈣上可接受 之鹽,其中T環為.噻唑基或噻唑并吡啶基。 (15) 根據(1)至(14)中任一項之辟衍生物或 受之鹽,其"、氫源子或齒原子。.樂了接 (16) 根據⑴至(14)中任一項之辟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽,其中R1為氫原子。 31S389 13 1359149 U7)根據(1)至(16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 又之鹽,其中R2為環烧基續醯基、經取代或未經取代之烷 基磺醯基、經取代或未經取代之烷基硫基、硝基、經取代 或未經取代之胺基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經 取代或未紅取代之雜壞基—硫基、經取代或未經取代 < 雜環 基-磺醯基、經取代或未經取代之烷基亞磺醯基、經取代或 未經取代之雜芳基磺醯基、經取代或未經取代之雜芳基硫 基或經取代或未經取代之雜芳基。 (18) 根據(1)至(16)中任一項之將衍生物或其醫藥上可接 受之鹽,其中R2為環烧基續醯基、經取代或未經取代之院 基磺醯基、經取代或未經取代之胺基磺醯基或經取代或未 經取代之雜環基-磺醯基。 (19) 根據(1)至(16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽’其中R2為環烷基磺醯基.、經取代或未經取代之烷 基磺醯基、或經取代或未經取代之胺基磺醯基。 φ (20)根據(1)至(16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 爻之鹽,其中R2為環烷基磺醯基、經取代或未經取代之胺 基磺醯基、經取代或未經取代之雜環基—磺醯基或經取代或 未經取代之雜芳基磺醯基。 一 (21) 根據(1)至(16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可择 受之鹽,其中R2為環烷基磺醯基。 (22) 根據(1)至(20)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽,其中R2中"經取代之胺基磺醯基"之取代基為經取 代或未經取代之烧基、環烧基、經取代或未經取代^雜環 318389 14 1359149 或烧氧基。 (23) 根據(1)至(19)中任-項之两衍生物或其醫藥上可接 受之鹽’其中R2中"經取代之烧基確醯基"之取代基為院氧 基。 (24) 根據(1)至(23)中任-項之將衍生物或其醫藥上可接 受之鹽,其中R3與V獨立地為氫原子、院氧基、經取代或 未經取代之雜環、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或 未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或 未經取代之胺〒醯基、羥基、烷醯基、烷基硫基、經取代 或未經取代之芳基氧基、鹵原子、酮基或經取代或未經取 代之芳基羰氧基。 (25) 根據(1)至(23)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽’其中R3與R4獨立地為氫原子、院氧基、經取代或 未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基或羥基。 (26) 根據(1)至(4)與(9)至(23)中任一項之肟衍生物或其 •醫藥上可接受之鹽,其中_q(r3)(r4)基團為經i或2個選 自烷.氧基與羥基之基團取代之環烷基、雜環、或經i至2 個選自羥基與經取代或未經取代之雜芳基所取代之烷基。 (27) 根據(1)至(26)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 爻之鹽,其中當Q為環烧基、烧基或稀基時則r3與Μ 不為獨立選自:氫、烷氧基、氰基、經取代或未經取代之 芳基、羥基、烷基硫基、烷氧基羰基或鹵原子之兩個基團 之任何組合。 (28) 根據(1)至(4)與(9)至(23)中任一項之將衍生物或其 318389 15 1359149 醫藥上可接受之鹽’其中Q為雜環,且R3與R4均為氫原子。 (29) 根據(1)至(28)中任一項之將衍生物或其醫藥上可接 •受之鹽’其中R5為氫原子、曱醯基、鹵原子、酮基、經取 代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基確酿 基、經取代或未經取代之烷基硫基、氰基、經取代或未經 取代之雜環基-續酿基、硝基、經取代或未經取代之環烧 基烧氧基每基、稀基、烧酿基、經取代或未經取代之胺 甲醯基、經取代或未經取代之雜芳基硫基、經取代或未經 取代之胺基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經 取代之炔基、經取代或未經取代之雜環基-氧基或經取代或 未經取代之烷基。 (30) 根據(1)至(28)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽,其中R5為氫原子、鹵原子、經取代或未經取代之 烷氧基、經取代或未經取代之烷基硫基、氰基、經取代或 未經取代之環烷基、烷醯基、經取代或未經取代之胺甲醯 _基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之雜環 基-氧基或經取代或未經取代之烧基。 (31) 根據(1)至(28)中任-項之两衍生物或其醫藥上可接 文之鹽’其中R5為齒原子、經取代或未經取代之炫氧基、 經取代或未經取代之院基硫基、經取代之或未經取代之胺 基、經取代或未經取代之雜環基—氧基或經取代 之烷基。 . ⑽根據⑴至⑽中任一項之祕生物或其醫藥上可接 受之鹽,其中R5為經取代或未經取代之貌氧基、經取代或 16 318389 1359149 化合物[I]中各代號基團上之取代基定義如下。 化合物[I ]之R1至Re中,"經取代之胺基"、"經取代之 胺基磺醯基"、”經取代之胺基烷基”、"經取代之胺基烷醯 基"、π經取代之胺甲醯基”、"經取代之胺甲醯基烷基M、" 經取代之烷基"、"經取代之烷基硫基"、"經取代之烷基亞 磺醯基"、”經取代之烷基磺醯基"、"經取代之烷氧基"、" .經取代之烷醯基"、"經取代之炔基"、"經取代之環烷基"、 "經取代之環烷基氧基"、"經取代之環烷基羰基"、”經取代 鲁之環烷基磺醯基π、”經取代之芳基"、"經取代之芳基氧基 "、"經取代之芳基羰基”、"經取代之芳基羰基氧基"、”經 取代之芳基磺醯基經取代之芳基烷基羰基Μ、"經取代 之雜芳基"、"經取代之雜芳基硫基"、"經取代之雜芳基續 醯基”、"經取代之雜芳基烷基"、”經取代之雜環”、"經取 代之雜環基-氧基π、”經取代之雜環基-羰基π、"經取代之 雜環基-硫基”、"經取代之雜環基-亞磺醯基"、”經取代之 φ雜環基-磺醯基"、”經取代之羥亞胺基”與"經取代之苯基 "、"經取代之吡啶基"、"經取代之噻唑并吡啶基"、π經取 代之吡畊基"、11經取代之吡唑基"、π經取代之咪唑基"、π 經取代之噻唑基"、π經取代之苯并噻唑基"、”經取代之喹 琳基"、”經取代之售二π坐基”、"經取代之°比°坐基”、"經取 代之噻唑并吡畊基Μ、"經取代之噻唑并嘧啶基”、π經取代 之環己烷并噻唑基π、π經取代之二氫-噻唑并吡啶基"、” 經取代之***基”、"經取代之嘧啶基"、π經取代之吡咯啶 基"、"經取代之四氫咬喃基"、"經取代之嗟環己基"、”經 18 318389 1359149 取代之環戊基、經取代之υ辰卩并基"、"經取代之娘卩井基礦 酿基、經取代之尚碳派卩井基經取代之派咬基"、"經 取代之嗎琳基"、"經取代之硫嗎琳基"、"經取代之全氫二 吖呼基"、與"經取代之四唑基"中之取代基包括彼等明確說 明於貫例中者。此等取代基包括(1)烧基,其可視 需要經羥 基、烷氧基、胺基、單-或二-烷基胺基、胺甲醯基、四氫 呋喃基或吼啶基取代,(2)環烷基,(3)羥基,(4)烷氧基, (5)氰基,(6)齒原子,(7)單-或二-烷基胺基,胺基, _其可視需要經烷醯基、烷氧基烷醯基或烷氧基羰基取代, (9)吼啶基,(1〇)羧基,(11)甲醯基,(12)烷醯基,其可視 需要經單-或二-烷基胺基、羥基、烷氧基或烷醯基氧基取 代,(13)環烷基羰基,(14)烷氧基羰基,(15)酮基,(16) 烷基磺醯基等等。R1至R6基團具有丨至3個選自如上述之 相同或相異之取代基。 此外,各取代基之定義依化合物[I]之各代號(a、q、t、 鲁f-R6)而定。彼等代號之基團可具有1至3個選自如下文 中定義之相同或相異之取代基。 中經取代之四唑基之較佳取代基包括烷基。 R中經取代之燒基續酿基之較佳取代基包括··院氧基 羰基、烧氧基、環烧基(較佳為環丙基)、羥基、經取代或 未經取代之胺基(取代基(群):1或2個選自:炫基、院醯 基之基團)、經取代或未經取代之雜芳基(較佳為咪唑基、 二唑基)(取代基(群):烷基)、烷基磺醯基、氰基、經取代 或未經取代之雜環(較佳為四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫 318389 19 1359149 -3H-異吲哚基)(取代基(群):酮基、二酮基)。其中更佳為 烷氧基、環烷基(較佳為環丙基)、羥基,特別佳為烷氧基。 R2中經取代之烷基硫基之較佳取代基包括烷氧基、環 烷基、烷氧基羰基、羥基、氰基、烷基硫基、經取代或未 經取代之雜環(較佳為四氫呋喃基、四氫D比喃基、二氫_一 異吲哚基)(取代基(群):酮基、二酮基)、雜芳基(較佳為 °比啶基)。其中更佳為烷氧基、環烷基、烷氧基羰基、羥基、 氰基、烷基硫基、雜芳基(較佳為吡啶基)。 _ R2中經取代之胺基之較佳取代基包括雜芳基羰基(較 佳為吡啶基羰基)、雜芳基烷醯基(噻吩基烷醯基)、環烷基 羰基、環烷基磺醯基、烷氧基-羰基羰基、雜芳基磺醯基、 烷基磺醯基。其中更佳為烷氧基羰基羰基、烷基磺醯基。 作為R中經取代之胺基續醯基之取代基之經取代之院 基之較佳取代基包括胺基,其可視需要經單—或二-烷基取 代,胺甲醯基,其可視需要經單-或二_烷基取代;羥基; 籲烷氧基;雜芳基,其可視需要經烷基取代;環烷基;烷氧 基羰基;羥基烷氧基;雜環,其可視需要經烷基取代;鹵 素,烷基硫基。其中更佳為胺基,其可視需要經單_或二一 烷基取代;胺甲醯基,其可視需要經單_或二_烷基取代; .羥基,烷氧基;環烷基,·烷氧基羰基;雜環,其可視需要 經烷基取代;齒素,·特定言之羥基、烷氧基。 作為R中經取代之胺基績醯基之取代基之經取代之雜 環之較佳取代基包括:烷基。 R中經取代之雜環基-硫基之較佳取代基包括:羥基; 318389 20 1359149 烷基;酮基;烷醯基;羥基烷基;胺甲醯基,其可視需要 經單-或二-烷基取代;雜芳基;胺基磺醯基,其可視需要 經單-或二-烷基取代;胺基,其可視需要經單-或二-烷基 取代;烧基續醯基;烧氧基;烧氧基烧基。其中更佳為經 基;烷基;胺甲醯基,其可視需要經單-或二-烷基取代; 酮基;烧氧基;烧氧基烧基;特佳為烧基。 R2中經取代之雜環基-亞磺醯基之較佳取代基包括:羥 基;烷基;酮基;烷醯基;羥基烷基;胺曱醯基,其可視 _需要經單-或二-烷基取代;雜芳基;胺基磺醯基,其可視 需要經單-或二-烷基取代;胺基,其可視需要經單-或二-烧基取代;烧基續醒基;烧氧基;烧氧基烧基。其中更佳 為羥基;烷基;胺甲醯基,其可視需要經單-或二-烷基取 代;綱基;烧氧基;烧氧基烧基;特佳為烧基。 R2中經取代之雜環基-磺醯基之較佳取代基包括:羥 基;烷基;酮基;烷醯基;羥基烷基;胺曱醯基,其可視 φ需要經單-或二-烷基取代;雜芳基;胺基磺醯基,其可視 需要經單-或二-烷基取代;胺基,其可視需要經單-或二-烧基取代;烧基確酿基;烧氧基;烧氧基院基。其中更佳 為羥基;烷基;胺曱醯基,其可視需要經單-或二-烷基取 代;嗣基;炫氧基;院氧基院基。 R2中經取代之雜芳基磺醯基之較佳取代基包括:烷基。 R2中經取代之烷氧基之較佳取代基包括:環烷基。 R2中經取代之烷基亞磺醯基之較佳取代基包括:烷氧 基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、環烷基(較佳為環丙基)、 21 318389 1359149 羥基、經取代或未經取代之胺基(取代基(群):丨或2個選 自烷基、烷醯基之基團)、經取代或未經取代之雜芳基(較 佳為咪唑基、***基)(取代基(群):烷基)、烷基磺醯基、 氰基、經取代或未經取代之雜環(較佳為四氫呋喃基、四氫 吡喃基、二氫-3H-異吲哚基)(取代基(群”酮基、二酮基)。 其中更佳為烷氡基、環烷基(較佳為環丙基)、羥基,特佳 為經基。 R2中經取代之雜芳基之較佳取代基包括:烷基。 R與R中經取代之雜環之較佳取代基包括:烷氧基羰 基、酮基、烧基、烧酿基。 R與R中經取代之雜芳基之較佳取代基包括:燒基; 胺基,其可視需要經單-或二-烷基取代。其中更佳為烷基。 R3與R4中經取代之環烷基之較佳取代基包括:苯甲醯 氧基、酮基、羥基、烷醯基。其中更佳為酮基、羥基。 R3與R4中經取代之芳基之較佳取代基包括:烷基、氰 鲁基、鹵原子、烧氧基。 R與R中經取代之胺甲醯基之較佳取代基包括:院基。 R3與R4中經取代之芳基氧基之較佳取代基包括:烷 基、氰基、鹵原子、烧氧基。 R3與R4中經取代之芳基羰基氧基之較佳取代基包括: 烷基、氰基、鹵原子、烷氧基。 R5中經取代之烷氧基之較佳取代基包括:經取代或未 經取代之胺基(取代基(群):1或.2個選自烷基、烷氧基羰 基之基團);烧氧基幾基;胺甲酿基,其可視需要經單―或 22 318389 < s) 1359149 二-烷基取代;羧基;羥基;經取代或未經取代之雜環(取 代基(群):酮基);三烷基矽烷基氧基;烷氧基。其中更佳 為胺基,其可視需要經單-或二-烷基取代;胺曱醯基,其 可視需要經單-或二-烷基取代;羥基;特佳為胺基,其可 視需要經單-或二-烧基取代;經基。 R5中經取代之胺基磺醯基之較佳取代基包括:烷基, 因此該取代基為單-烧基或二-烧基,較佳為二-烧基。 R5中經取代之烷基硫基之較佳取代基包括:胺基,其 可視需要經單-或二-烷基取代;烷氧基羰基胺基;鹵原子; 經基;羧基;胺甲醯基’其可視需要經單—或二-烧基取代; 烷氧基羰基。其中更佳為胺基,其可視需要經單-或二一烷 基取代;院氧基羰基胺基;羥基;胺曱醯基,其可視需要 經單-或二-烷基取代;特佳為二烷基胺甲醯基。 R中經取代之雜環基-確醯基之較佳取代基包括:院 基。 R中經取代之環烧基之較佳取代基包括:胺基,其可 視需要經單-或二-烧基取代。 R中經取代之環烷基氧基之較佳取代基包括:胺基, 其可視需要經單-或二-烷基取代。 R中經取代之胺甲醯基之較佳取代基包括:經取代或 未經取代之烷基(取代基(群”!或2個選自羥基;環烷基; 雜環;胺基,其可視需要經單-或二_烷基取代;雜芳基之 基團)、環烧基、雜芳基。其中更佳為經取代或未經取代之 烷基(取代基(群)· 1或2個選自羥基、雜環、二烷基胺基、 < S > 318389 23 1359149 雜芳基之基團)、環烷基。 R中經取代之雜芳基硫基之較佳取代基包括:烷基。 R5中經取代之胺基之較佳取代基包括:烷基、經取代 或未經取代之胺基烷基(取代基(群):丨或2個選自烷基、 烷醯基之基團)、烷醯基、羥基烷基、烷氧基羰基。其中更 佳為烷基,因此為單-烷基或二—烷基,特佳為二-烷基。 R中經取代之雜芳基之較佳取代基包括:院基。 R5中經取代之炔基之較佳取代基包括:羥基、胺基, 其可視需要經單-或二-烧基取代。其中更佳為經基、二烧 基胺基。 R中經取代之雜環基-幾基之較佳取代基包括:經基、 烷基、酮基、羥基烷基、烷醯基。其中更佳為羥基、烷基、 羥基烷基。 R中經取代之雜環基—氧基之較佳取代基包括:經基、 烷基、酮基、羥基烷基、烷醯基。其中更佳為烷基、酮基。 鲁 R5中經取代之雜環之較佳取代基包括:羥基、烷基、 酮基'羥基烷基、烷醯基。其中更佳為酮基。 R5中經取代之雜環基-硫基之較佳取代基包括:羥基、 烷基、酮基、羥基烷基、烷醯基。其中更佳為烷基、烷醯 基。 R中經取代之烧基之較佳取代基包括:經取代或未經 取代之雜環、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取 代之烷氧基、經取代或未經取代之胺甲醯基、羥基、三烷 基矽烷基氧基、經取代或未經取代之烷基硫基、經取代或 318389 24 1359149 亞胺美基、㈣基、經取代或未經取代之羥 更佳為經取代或未經取代之雜環、經取 一 3 /工取代之胺基、經取代或未經取代之烷氧基、羥基、 經取^或未經取代之燒基硫基、經取代或未經取代之雜土環 基一乳基、經取代或未經取代之經亞胺基、齒原子,亦更佳 為經取代或未經取代之雜環、經取代或未經取代之烷氧 基、經取代或未經取代之雜環基_氧基,特佳為經取代或未 經取代之雜環、經取代或未經取代之烷氧基,更特定言之 經取代或未經取代之雜環。 作為R中經取代之烧基之取代基之經取代之雜環之較 佳取代基包括烷基;酮基;烷氧基烷醯基;烷醯基;烷氧 基;烷醯基胺基;環烷基-羰基胺基;三(齒基)烷醯基胺基; 甲醯基胺基;烷氧基-羰基胺基;羥基;環烷基羰基;三(鹵 基)院基,院氧基羰基;曱酿基;胺基,其可視需要經單一 或二-烷基取代;胺基磺醯基,其可視需要經單—或二_烷基 籲取代,烷基磺醯基;雜芳基;烷氧基羰基烷基;烷醯基氧 基炫醯基;烧氧基幾基幾基;胺基烧酿基,其可視需要經 單一或一_烧基取代;經取代或未經取代之胺甲酿基(取代基 (群):1或2個選自:烷基、烷氧基之基團);羥基烷醯基; 二(鹵基)烷醯基;經取代或未經取代之雜環基-羰基(取代 基(群):酮基);經取代或未經取代之羥亞胺基(取代基 (群):烷氧基羰基);羧基;羥基烷氧基;烷氧基烷氧基; 鹵原子;烷醯基氧基。其中更佳為烷基;酮基;烷氧基烷 醯基;炫醯基;炫氧基;烷醯基胺基;環烷基羰基胺基; • < s) 25 318389 1359149 三(齒基)烷醯基胺基;曱醯基胺基;烷氧基羰基胺基;環 烷基羰基;三(函基)烷基;烷氧基羰基;甲醯基;胺基, 其可視需要經單-或二-燒基取代;胺基續醯基,其可視需 要經單-或二-院基取代;炫基確隨基;雜芳基;烧氧基幾 基烧基;烧酿基氧基炫醯基;烧氧基幾基幾基;胺基院酿 基’其可視需要經單-或二-烷基取代;胺曱醯基,其可視 需要經單-或二-烷基取代;羥基烷醯基;二(齒基)烷醯基; 經取代或未經取代之雜環基-羰基(取代基(群):酮基);經 取代或未經取代之經亞胺基(取代基(群):院氧基羰基); 更佳為烷基;酮基;烷氧基烷醯基;烷醯基;曱醯基;胺 基,其可視需要經單-或二-烷基取代;烷基磺醯基;烷醯 基氧基烷醯基;胺基烷醯基,其可視需要經單-或二-烷基 取代;羥基烷醯基;更佳為烷基、烷醯基、甲醯基、經基 烧醯基,特佳為烧基、院醯基。 作為R5中經取代之烷基之取代基之經取代之胺基之較 鲁佳取代基包括:烧基;胺曱醢基燒基’其可視需要經單_ 或二-烧基取代;經取代或未經取代之胺基烧基(取代基 (群):1或2個選自:烷基、烷醯基之基團)厂烧氧基烷基; 羥基烧基;烧氧基院醯基;雜芳基;雜芳基院基。其中更 佳為烷基;胺曱醯基烷基,其可視需要經單_或二_烷基取 代,胺基烷基,其可視需要經單-或二_烷基取代;烷氧基 烷基;雜芳基;特佳為烷基。 作為R中經取代之烷基之取代基之經取代之烧氧基之 較佳取代基包括:羥基、烷氧基。 318389 26 1359149 作為R5中經取代之烷基之取代基之經取代之胺甲醯基 之較佳取代基包括:烷基、烷氧基。 作為R5中經取代之烷基之取代基之經取代之雜環基一 氧基之較佳取代基包括:烷醯基、烷基、甲醯基、環烷基 幾基、统氧基院酿基、烧基續醯基。其中更佳為烧酿基、 烷基’特佳為烷醯基。 作為R5中經取代之烷基之取代基之經取代之羥亞胺基 之較佳取代基包括:烷氧基羰基。 本發明化合物[I ]中,較佳化合物實例為彼等其中R5 為經取代或未經取代之烷基之化合物。 化合物[I ]中’其他較佳化合物為彼等如下文所示式 [Ι-A]化合物’且本發明亦包括下列具體實施例: (1)種通式[卜A]之肟衍生物或其醫藥上可接受之鹽:
其中A環為芳基或雜芳基; Q為環烷基、雜環、产 丁%_為雜方基或雜環.; R1與R2獨立地為氫原子 雜環、烷基或烯基; 基磺醯基、烷基亞磺醯基 代之四唑基; 子、i原子、環烷基磺醯基、烷 、燒基硫基,或經取代或未經取 318389 27 1359149 R3與R4獨立地為氫原子、羥基、酮基、鹵原子、氰基、 烷基硫基、烷氡基、烷醯基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、 經取代或未經取代之胺曱醯基、經取代或未經取代之芳 基、經取代或未經取代之雜方基、經取代或未經取代之雜 環、經取代或未經取代之環烷基,或經取代或未經取代之 芳基氧基; R5為氫原子、鹵原子、氰基、硝基、四唑基、酮基、 環烷基、烯基、烷基硫基、烷基磺醯基、烷氧基、曱醯基、 鲁烷醯基、烷氧基羰基、經取代或未經取代之胺曱醯基、經 取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代之雜環 基-羰基、經取代或未經取代之雜環基_磺醯基或經取代或 未經取代之烷基。 (2) 根據(1)之肟衍生物或其醫藥上可接受 為苯基或《»比咬基。 (3) 根據(1)之肟衍生物或其醫藥上可接受之鹽,其中a〕 為苯基。 - ⑷根據(1)至⑻中任-項之㈣生物或其醫藥上可接受 之鹽’其中Q為環烧基、四氫π夫味基、烧基或婦基。 ⑸根據⑴至⑴中任—項之㈣生物或其醫藥上可接受 之鹽,其中Q為四氫呋喃基。 (6^艮據⑴至(3)中任—項之蔣衍生物或其醫藥上可接受 之ι其中Q為(兆)_3 -四氫吱喃基。 ri根據中任—項之㈣生物或其醫藥上可接受 | -衣為噻唑基、吡哄基、噻二唑基、噻唑并咐 318389 28 1359149 啶基、苯并噻唑基'環己烷并噻唑基或二氫噻唑并吡啶基。 (8) 根據(1)至(6)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽,其中T環為噻唑基。 & (9) 根據(1)至(6)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽,其中T環為2-售唾基。 (10) 根據(1)至(9)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽,其中R1與R2之-者為氫原子,另一者為環烧基賴 基、烧基績酿基、燒基亞績酿基、烧基硫基或經取代或未 經取代之四唑基。 (11) 根據⑴至(9)中任-項之㈣生物或其醫藥上可接受 之息八中R與R中之一者為氫原子,另一者為環燒基續 酸基。 (12) 根據(11)項之㈣生物或其醫藥上可接受之鹽,其中 A核為苯基,且環絲續醯基係取代在苯基之[位置上。 ^,13)根據⑴至(12)ψ任—項之㈣生物或其醫藥上可接 又之孤其中R與R獨立地為氫原子、經基、炫氧基、經 =或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經 二或未、’&取代之雜核或經取代或未經取代之環貌基。 受之:據至⑴)!任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 取并Γ去、RIIR獨立地為氫原子、經基、絲基、經 ==經取代之苯基、經取代或未經取代…基、經 取代之㈣、經取代或未經取代德基、 =取代絲縣代之三絲、㈣代縣縣代之吼。定 土、、絲代或未經取代之t定基、經取代或未經取代之吼 318389 29 5 1359149 洛咬基、經取代或未經取代之㈣己基或經取代或未經取 代之環戊基。 (15) 根據(1)至(12)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽,其中R3與R4均為氫原子。 (16) 根據(1)至(15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 叉之鹽’其中R5為氫原子、鹵原子、氰基、酮基、婦基、 院基硫基、曱酿基、烧醯基、經取代或未經取代之胺甲酿 基、f取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代 •之雜環基-磺醯基,或經取代或未經取代之烷基。 (17) 根據(1)至(16)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 又之鹽,其中R5中經取代之烧基之取代基為工至3個選自 經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之羥亞胺 基、羥基、烷氧基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、經取代 或未經取代之胺甲醯基、烷醯基氧基與經取代或未經取代 之雜環之取代基。 籲U8)根據(1)至(15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 文之鹽,其中R5為氫原子、齒原子、氰基、酮基、烯基、 烷基硫基、曱醯基、烷醯基、經取代或未經取代之胺甲醯 基、經取代或未經取代之胺基磺醯基、經取代或未經取代 之哌哄基磺醯基、或烷基、或經丨至3個選自下列之基團 取代之烷基:經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取 代之羥亞胺基、羥基、烷氧基、函原子、烷氧基羰基、經 取代或未經取代之哌畊基、經取代或未經取代之高碳哌哄 基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之嗎 318389 30 1359149 淋基與經取代或未經取代之硫嗎琳基。 (19) 根據(1)至(15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽’其中R5為氟原子,或經1至3個選自下列之基團 取代之烷基:經取代或未經取代之哌啡基、經取代或未經 取代之嗎啉基與經取代或未經取代之硫嗎啉基。 (20) 根據(1)至(15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 丈之鹽,其申R5為氟原子,或可視需要經1至3個選自烷 基、酮基、烷醯基與烷氧基烷醯基取代之哌哄基所取代之 肇院基。 (21)根據(1)至(15)中任一項之肟衍生物或其醫藥上可接 受之鹽,其中R5為氟原子,或哌畊基甲基,其碳上可視需 要經烷基或酮基取代或其氮上可視需要經烷基、烷醯基或 炫》氧基酿基取代。 (22)-種醫藥,其包含作為活性成份之根據⑴至⑵)中任 一項之肟衍生物或其醫藥上可接受之鹽。
(23)-種葡糖㈣活化劑’其包含作為活性成份之根據⑴ 至⑼中任—項之_生物或其醫藥上可接受之鹽作為活 性成份。 化合物[I-A ]之各代 w Λ θ〜%叭丞疋義如下。 R5中經取狀絲上之取代基包㈣取代或未經料 之胺基、經取代或未經取代之㈣胺基、㈣、燒氧基 =原子、m基、絲基㈣、經取代或未經取代之胺^ 錄基、經取代或未經取代之_,較佳為㈣ 代或未、絲代之胺基、經取代或未絲代之㈣胺基、美 318389 31 1359149 基、烷氧基、鹵原子、烷氧基羰基、經取代或未經取代之 哌哄基、經取代或未經取代之高碳哌哄基、經取代或未經 取代之底咬基、經取代或未經取代之嗎淋基、經取代或未 經取代之硫嗎啉基等等。該烷基係經丨至3個選自上述之 相同或相異之取代基取代。 化合物[Ι-A]中,"經取代之芳基"、"經取代之芳基氧 基"、"經取代之雜芳基"、"經取代之雜環„、"經取代之雜 環基-羰基"、"經取代之雜環基_磺醯基"、"經取代之環烷 鑄基、經取代之苯基”、"經取代之吡唑基"、"經取代之咪 唑基"、"經取代之噻唑基"、"經取代之***基”、"經取代 之吡啶基"、"經取代之嘧啶基"、”經取代之吡咯啶基”、„ 經取代之噻環己基”、"經取代之環戊基"、"經取代之哌哄 基、經取代之旅α井基績醯基"、"經取代之高碳裉哄基"、 "經取代之哌啶基"、"經取代之嗎啉基"、"經取代之硫嗎啉 基"、”經取代之四唑基"、"經取代之胺曱醯基”、"經取代 鲁之胺基磺醯基"、"經取代之胺基"或„經取代之羥亞胺基” 中之取代基為1至3個選自下列之相同或相異之取代基, 其包括··(1)烷基,其可視需要經羥基、烷氧基、胺基、單 -或二-烷基胺基、胺甲醯基、四氫呋喃基或吡啶基取代, (2)環烷基,(3)羥基,(4)烷氧基,(5)氰基,(6)鹵素,(7) 單-或二-烷基胺基,(8)胺基,其可視需要經烷醯基、烷氧 基烧酿基或烧氣基幾基取代,(9)β比咬基,(1〇)叛基.,(11) 甲醯基,(12)烷醯基,其可視需要經單__或二_烷基胺基、 羥基、烷氧基或烷醯基氧基取代,(13)環烷基羰基,(14) 318389 32 1359149 烷氧基羰基,(15)鲷基,(16)烷基磺醯基等等。 化&物[I A ]中,r與R2上經取代四唑基之較佳取代 基包括:烷基等等。 a R與R巾經取代之胺甲酿基之較佳取代基包括:烧基 等等’其可為1至2個相同或相異之基團。 ^ R與R上經取代之芳基、經取代之芳基氧與經取代之 f基之較佳取代基包括:氰基、齒原子、燒氧基、烧基、 早-或二-烷基胺基等等,特佳為氰基或鹵原子。該等取代 •基可,1至3個選自此等基團之相同或相異之基團。 R與R上經取代之雜芳基、經取代之吡唑基、經取代 之咪唑基、經取代之噻唑基、經取代之***基、經取代之 吡啶基與經取代之嘧啶基上之較佳取代基包括:烷基、單_ 或二-烷基胺基等等,特佳為烷基。該等取代基可為丨至2 個選自此等基團之相同或相異之基團。 R與R上經取代之雜環、經取代之„各咬基與經取代之 馨噻環己基之較佳取代基包括:酮基、烷氧基羰基、烷基、 烧醯基等等’特佳為酮基或烧基。該等取代基可為1至2 個選自此等基團之相同或相異之基團。 R3與R4上經取代之環烷基與經取代之環戊基之較佳取. 代基包括:酮基、羥基等等,特佳為羥基。 R5上經取代之胺甲醯基之較佳取代基包括:烷氧基、 烷基、環烷基、羥基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基、四 氫呋喃基烷基、吡啶基烷基、烷氧基、吡啶基等等。特佳 為經基烷基、二烷基胺基烷基、吼啶基烷基、β比咬基等等。 318389 33 1359149 該等取代基可為1至2個選自此等基團之相同或相異之基 團。 R5上經取代之胺基磺醯基之較佳取代基包括:烷基等 等。該等取代基可為1至2個選自此等基團之相同或相異 之基團。 R5中經取代之雜環、經取代雜環基-羰基、經取代之雜 環基-磺醯基、經取代之哌畊基、經取代之哌哄基磺醯基、 經取代高碳哌畊基、經取代之哌啶基、經取代之嗎啉基與 φ經取代之硫嗎啉基之較佳取代基包括:烷氧基羰基胺基、 經基、經基烧基、烷醯基胺基、烷氧基烷醯基胺基、酮基、 烷基、甲醯基、烷醯基、羥基烷醯基、環烷基羰基、羧基、 烧氧基羰基、烷氧基烷醯基、烷醯基氧基烷醯基、單_或二 -烷基胺基烷醯基、烷基磺醯基等等,特定言之酮基、烷基、 曱醯基、烷醯基、羥基烷醯基、環烷基羰基、烷氧基羰基、 烧氧基烧醯基、烷醯基氧基烷醯基或烷基磺醯基。該等取 籲代基可為1至3個選自此等基團之相同或相異之基團。 R中經取代之胺基之較佳取代基包括:烷基、烷氧基 烷基、吡啶基、吡啶基烷基、二烷基胺基烷基、胺甲醯基 烷基等等。該等取代基可為丨至2個選自此等基團之相同 或相異之基團。 R中經取代之羥亞胺基之較佳取代基包括:烷氧基羰 基,等等。 化合物[Ι-A]中,A環中芳基包括較佳為苯基。 A環中雜芳基包括較佳為噻吩基或吼啶基,特佳為吼 34 318389 1359149 啶基 产Q中雜環包括例如.5至6-員單環狀雜環,明確言之 楚夫南基、°叫咬基、四氫°比喃基、嗔環己基"底咬基 專等’特定言之四氫呋喃基。 τ衣中雜芳基包括例如:5至9_員單環狀或雙環狀芳 、,晨月確5之噻唑基、噻二唑基 '吡啶基、吡哄基、苯 Γ㈣基、•并°比絲等等。Τ環中雜環包括例如:9-
貝雙壞狀芳香環,明確言之環己烧并㈣基、 吡啶基等等。 乳吞生开 與R4中芳基包括較佳為苯基。 ^與!^中雜芳基包括例如:5至6—員單環狀芳香環 確σ之吼嗤基、咪唑基、異卩坐基、嗔唑基、三 吡0定基、嘧啶基等等。 土
R與R4中雜環包括例如: 吕之吡咯啶基、四氫呋喃基、 環己基等等。 5至6-員單環狀雜環,明確 二噚環戊烷基、哌啶基、噻 :3至6-員環烷基,明確言之環 R3與R4中環烷基包括 丙基或環戊基。 明確言之 硫嗎啉基 "雜環包括例如:4至6_員單環狀雜環, 吖咀基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、嗎啉、 等等。 化合物[Ι-A]中,較佳化合物包括化合物中以 基,Q為3-四氫呋喃基,τ環為2_噻唑基,^與/,、、、—本 為氫原子,另一者為環丙基磺醯基,R3與V 之者 /、 ~馬氧原子, 318389 35 i為經_基取代之m可視需要經i至3個選自燒 基、酮基、㈣基與絲基㈣基之取代基取代。 本發明化合物[I]中其他較佳化合物包括 說明之化合物。 π
本文所採用下列名稱之定義如下D 1鹵原子&括.氟原子、氣原子、溴原子或碘原子, 較佳為氟原子或氯原子。 ,,”烷基"包括與其他基團如:"烷基硫基"或”羥基烷基 鲁n(此定義同樣適用於下文所定義其他基團)結合之基團$ 之”院基"部份,包括例如:Cl_6,較佳為Ci_4直鏈或分支鏈 烷基’明確言之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第 二丁基、戍基、己基等等。 ”烯基”包括例如:C2—6,較佳為匕_4直鏈或分支鏈烯基, 明確言之乙埽基、丙稀基、異丙埽基、丁婦基、戊婦基、 己烯基等等。 "炔基"包括例如吒2-6,較佳為Ch直鏈或分支鏈炔基, 明確言之乙块基、丙炔基、丁块基、戍絲、己快基等等。 _烷氧基”包括例如:C1-6,較佳為匕-4直鏈或分支鏈烷 氧基,明確言之甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等等。 烷醯基"包括例如:C2-7,較佳為匕_5直鏈或分支鏈烷 醯基,明確言之乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基等等。 "環烷基"包括例如:C3·8,較佳為(;3_6環烷基,明確言 之環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 ζ 5 ) 36 318389 1359149 芳基"包括:6至14-員,較佳為6至1〇_員單環狀 雙環狀或三環狀芳香烴,明確言之,苯基、萘基、菲基、 蒽基等等,特佳為苯基。 土 雜芳基1包括:4至10-員,較佳為5至9_員單環狀 或雙環狀芳香烴,其中丨至3個碳原子經獨立選自'氧原子、 硫原子與氮原子之雜原子取代,明確言之噻吩基、美、 吨。坐基、味唾基、異曙哇基、三唾基、嗟二嗤基、π比咬^ 嘧啶基、吡D井基、喹啉基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、 嗟0坐并β比卩井基、嗟0坐并喊咬基等等。 "雜環"包括至10-員’較佳為4至9-員單環狀或 雙核狀非芳香烴,其中i至3個碳原子經獨立選自氧原子、 ,原子與氮原子之雜原子取代,明確言之,氧雜環丙燒基、 吖咀基、吡咯啶基、四氫呋喃基、二噚環戊烷基、哌啶基、 哌哄基、高碳痕哄基、四氫D比喃基、售環己基、嗎啉基、 硫嗎琳基、環己燒并㈣基、二氫嗟唾并吼咬基、四 鲁唑并吡啶基等等。 或者,” i原子"、"烷基"、"烯基"、"炔基"、 "、二烷醯基"、”環烷基"、"芳基"、"雜芳基"、"雜環"之: 體實施例包括彼等明確說明於實例中者。 此外,各名稱係依化合物[j]中各代號(a、q、t、r1_r 說明。 ^ A環中較佳”芳基"包括苯基。 咬基A。環中較佳”雜芳基”包括嗟吩基、_基,特佳為吼 318389 37 1359149 明確=,基”包括例如:5至6·員單環狀環絲, 月確。之W基、環己基等等,特佳為環戊基。 之個獨立選自氧原子、硫原子與氮原子 a ::其 氧雜環丙院基、四氫她、料咬 二基四㈣基、四―等等,特佳為四
τ環中”雜芳基"包括例如:5至9一員單環狀、 雜芳基,其可視需要具有i至3個獨立選 二 :與氮原子之雜原子,明確一基"比絲嗟 欠二定基。㈣基、苯并_基、_并—基、二坐 ^ :基、❹并㈣基、料基等等。其中較佳為嗟哇 基、喧二絲、対基"比啡基、苯并料基、㈣并吼 。定基"塞吐并謂基、嗟唾并•基,更佳為㈣基、嗟 -唾基、謂基、㈣并㈣基、(坐并明基,特佳為 噻唑基、噻唑并吡啶基,復特佳為噻唑基。 了環中"雜環”包括例如·· 5至9_員單環狀 環,其可視需要具有】至3個獨立選自氧原子、硫原子與 氮原子之雜原子’較佳為9_員雙環狀雜環,明確言之,環 己烧并D塞唾基、二氫隹唾并β比咬基等等。 R2中環烷基磺醯基之”環烷基”包括例如:3至4-員環 烧基,明確言之環丙基、環丁基等等,特佳為環丙基。… 在作為R2中經取代或未經取代之胺基績酿基之取代基 之經取代或未經取代之烧基中作為取代基之"雜環,,包括例 38 < s > 318389 丄乃9149 9—M單魏、雙環狀料,其可視需要1有1至 :獨立選自氧原子、疏原子與氣原子之雜原子二至 5'貝t環狀雜環。特定言之以四氫料基較佳。 扭R中經取代或未經取代之雜環基_續酿基之"雜環 例如♦ 5至9_貞單環狀、雙環狀雜環,其可視需要且有 至3個獨立選自氧原子、硫原子與氮原子之雜原子:: 四,5至7-員單環狀雜環,明確言之十且基"比洛口定基、 庚基K基、树基、嗎琳基、硫嗎琳基、·丫 庚疋基(oxazepidinyl)、全氫二吖呼基。 R與R中經取代或未經取代之雜 例如·· 5至9-員單環狀、雙環狀 雜方/包括 1至3個獨立選自氧々子:二:基J可視需要具有 ,,.c 原子硫原子與虱原子之雜原子,較 :至6-貝导環狀雜芳基,其可視需要具有】至3個氮 =子’明確言之吼唾基、㈣基、嗟唾基、三.唾基"比咬 基、嘧啶基等等,特佳為嘧啶基。 R與R4中經取代或未經取代之環院基之”環烧基”較佳 :匕括:3至6-員單環狀環院基’明確言之環丙基、環戊 基0 $ R5之經取代或未經取代之烧基中作為取代基之經取 經取代之雜環中之"雜環”包括:5至9-員單環狀、 4狀雜環’其可視需要具有2至3個獨立選自氧原子、 =子與氮原子之㈣子’較佳為4至6_員單環狀雜環, 八了視需要具有i至3個氮原子,明確言之口丫口旦基"比咯 咬基、旅唆基、娘哄基、嗎琳基、硫嗎琳基、全氫二。丫呼 318389 39 1359149 基、八氫料并❹并基 嗎啉基,特佳為哌啡基。 等。其中更佳為哌啡基、 在R5之經取代之烷基中作 代之雜環基-氧基令之"雜”虹代基之經取代或未經取 又裱狀雜%,其可視需要 、早衣狀、 硫原子與氮原子之㈣子,:佳:個獨立二自,原子、 其可視需要具有1至3#β$〜至6員單裱狀雜環, U 1至3個乳原子’古 咯啶基、哌啶基、哌畊基、 。之丫且基、吡 k戒且 . 馬啉基、硫嗎啉基、全氳-吖 >呼基、八氫吡咯并n,2_a]哌 从 基。 汁巷等荨。其中更佳為哌啶 :發:化合物Π]包括:立體異構物之混合物,或呈吨 支式或相當純型式之各立體異構物。例如:當本發明化合 物在任何碳原子上具有一個或多個不對稱中心時,化合物 [I]可呈對映異構物或非對映異構物或其混合物^發明化 合物包括其異構物或其混合物。此外1本發明化合物⑴ 包含雙鍵時’可能出現幾何異構物(順式異構物、反式異構 物),若本發明化合物[丨]包含不飽和鍵時,如:羰基,可 能出現互變異構物。但本發明化合物仍包括所有此等異構 物或其混合物。 化合物[I]之醫藥上可接受之鹽包括例如:無機酸鹽, 如:鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽,或有機酸鹽, 如:乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、曱磺酸鹽、 苯續酸鹽、曱苯確酸鹽或馬來酸鹽。此外,若具有取代基 如:竣基時,該鹽包括:與驗形成之鹽,例如:驗金屬鹽, s 318389 40 如·鋼鹽或钟鹽,或驗土金屬鹽,如:妈鹽。 纟發明化合物[I]之醫藥上可接受之鹽亦包括分子内 且化口物[I ]與其鹽亦可呈其溶劑合物型,如:水合物。 —本發月化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽可調配成醫 藥..且口物,其包含醫療有效量之化合物與其醫藥上可接受 之載劑。該醫藥上可接受之载劑可包括稀釋劑、結合劑(糖 裝***膝、明膠、山梨糖醇、黃考膠或聚乙婦吼略咬 酮)賦开U(礼糖、薦糖、玉米殿粉、鱗酸卸、山梨糖醇 •或甘油)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或石夕石)、崩 解劑(愛爾蘭馬鈴薯殿粉)與濕化劑(月桂基硫酸醋納)等 等。 本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽可經口或非 經腸式投藥,且可呈適當醫藥調配物使用。適合口服之醫 藥調配物包括例如:固體調配物,如:錠劑、粒劑:、膠囊 :戈粉劑二或呈溶液、懸浮液或乳液型式。適合非經腸式投 籲藥用醫藥調配物包括栓劑、使用注射用之蒸鶴水、生理食 鹽水或葡萄水溶液製備之注射液或靜脈内輸液,或吸 等等。 本發明化合物⑴或其醫藥上可接受之鹽,或其醫藥調 配物Γ併用一種或多種其中選自抗糖尿病劑與抗高血糖劑 之醫樂。此時,”併用"包括與此等其他醫藥同時或視需要 間隔分,投藥’及與此等其他醫藥共同調配成單一醫藥調 配物投藥。此等其他醫藥包括磺醯脲類(例如:優降糖 (glyburide)、格美派(glimepiride)、格列派 41 < S- > 318389 1359149 (glipiride)、格列β比哄(glipizide)、氯丙酷胺、格列齊 特(gl iclazide)、格列索0比(gl isoxepide)、乙酿己酿胺、 格列波脲(gl ibonuride)、曱續丁脲(tolbutamide)、妥拉 續腺(tolazamide)、績胺丁腺(carbutamide)、格列噎 _ (gliquidone)、格列醯胺(glihexamid)、苯續丁腺 (phenbutamide)、妥赛續脲(tolcyclamide)等等)、雙胍類 (例如:二曱雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)、 丁雙胍(buformin)等等)、胰增血糖素擷抗劑(例如:肽類 鲁或非肽類胰增血糖素擷抗劑)、葡糖苷酶抑制劑(例如:阿 卡布斯(acarbose)、米格利特(miglitol)等等)、胰島素敏 化劑(例如:特格利宗(trogl itazone)、樂格利宗 (rosiglitazone)、皮格利宗(pi〇giitazone)等等)、抗肥 胖劑(例如:斯布塔明(sibutramine)、歐利斯特(ori istat) 等等),等等。 —本發明化合物[I]或其醫藥上可接受之鹽之劑量依投 籲藥方法、患者之年齡、體重或病症而定,但通常在每天約 〇.〇1至約100毫克/公斤内,較佳為約〇1至約10毫克/ 公斤。 本發明化合物[I ]可依據下列方法製備 i, S > 318389 42 丄丄 ^ rvr4ct
(如/上述反應3圖中’ &為_原子、μ基或絲基,z2為氫原 以,基’ z為經基、齒原子或芳基賴基氧基、烧基項 醯基氧基’ Z為齒原子、二院氧基氧硼基、二經基氧硼基 ^三烷基錫烷基、鋰基,Z5為氫原子、齒原子、二烷氧基 氧硼基、二羥基氧硼基或三烷基錫烷基、鋰基,其他代號 則如上述相同定義)。 (1)由化a物[VIi](z5為氫原子)與化合物[vhikz1為鹵 原子,Z2為烷基)製備化合物[VI](Z2為烷基)之反應係於所 謂弗立德-克拉弗特(Friedel_Crafts)反應條件下進行。例 如.該反應可於適當溶劑(氯仿、二氯甲烧、硝基甲烷,等 318389 43 1359149 等),於適當酸(氣化鋁等等)之存在下進行。 "化。物[Vl](z2為燒基)亦可由化合物[νπ][ζ5為二烧 氧基氧硼基、二祕_基或三燒基㈣基]與化合物 [](Ζ為鹵原子,Ζ為炫基),於適當溶劑(thf、二氯 fH烧、水、卿、甲苯、12_二甲氧乙烧等等,或 其混合物)中,使用金屬觸媒(例如:二氯雙(三苯基膦)把、 肆(三苯基膦)鈀、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀、二氯[1,1,一 雙(二苯基膦基)二茂鐵]把等等)反應而製備,該製法最好 在-78°C至200°C下進行。 、此外化合物[vi](Z2為烷基)亦可由化合物[ηI] (π 為鐘基)與化合物[VIII](Z1為烧氧基,z2為院基)於適當溶 劑(THF、二噚烧、卿、甲苯、1’2-二甲氧乙院等等,或其 混合物)中反應而製備,且該製法最好在_78。〇至200它下 進行。若使用化合物[VII](Z5為函原子)時,化合物[VI](Z2 為烧基)亦可由化合物[VII](Z5為函原子)經適當烧基鐘 Φ (正丁基鋰、第—丁基鋰、第三丁基鋰等等),於適當溶劑 (THF、***m2_二甲氧乙烷等等,或其混合物) 中轉化成化合物[VII](Z5為鐘基)反應而製備,然後與化合 物[Vlll](z為院氧基,Z2為烧基),類似上述方法反應。 (2)化合物[VI](Z2為烷基)與羥基胺或其鹽與適當酸形成 之鹽(鹽酸鹽、硫酸鹽等等)之反應可依任何習知轉化酮形 ,羥亞胺基之方式進行。例如:該反應可在適當溶劑(醇類 溶劑,如:曱醇、乙醇或THF、二曙烧、水等等,或其混 合溶劑)中,於鹼之存在或不存在下進行。該反應使用之鹼 318389 44 丄咖149 包:吡啶、皮考啉、二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、三乙 基胺等等。產生呈順式異構物或順式與反式異構物之混合 物之肟可經酸(二氟乙酸、乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸等等) 處理轉化成所需反式異構物。此外,下文所述反應產生 之肟亦可類似上述方法處理,轉化成所需反式異構物。 (3)化。—物[ιν](ζ為燒基)與化合物[v](z3為經基)之反應 可於三苯基膦之存在下,使用活化劑(偶氮二缓酸二乙醋、 偶氮二酸二異两酯等等)進行,或於三苯基膦不存在下,使 用甲基—正丁基磷烧等等,於適當溶劑(THF、二氯曱 烧等等)中進仃(所謂之光延(Mitsun〇bu)反應)。此外,與 化:物[V](其t z為齒原子、芳基續酿基氧基或烧基續醯 土氧基)之反應亦可於適當溶劑(丙酮、乙醇、THF、二甲亞 硬、膽、二曙虎、N,N-二甲基乙醯胺、N-曱基料咬鲷等 等,或其混合溶劑)中,於,如:碳酸鉀、第三丁醇钾、氫 化鈉A料等驗存在下進行。依此方式所得產物可依 #^習2知水解烧氧基㈣形成絲之方式轉化成化合物 為氯原子)’例如:以氫氧化鐘、氳氧化納、碳酸 =等,於適當溶劑(醇類溶劑,如:甲醇、乙醇,或播、 3烧水等等,或其混合溶劑)中處理,7jc解Z2基團。 去4=匕σ物[11](22為氫原子)與化合物[〖η]之反應可於適 丨於縮合劑存在或不存在下,採用—般使用於狀 、其等之任何^知酿胺形成法進行。較適用之縮合劑為 :_N (3 一乙基胺基丙基)-碳二醯亞胺、N, N,-二環 醯亞胺、1一甲基一2一溴吡啶鑷碘化物、& N,_羰基 318389 45 1359149 一咪唑、二苯基磷醯基疊氮化物、苯并***_1_基氧基表(二 甲基胺基)鎸六氟磷酸鹽、4_(4,6_二甲氧基_1,3,卜二畊 2-基)-4-甲基嗎啉鏽氯化物、氟_N,N,N,,n,_四甲基甲脒 鐳六氟磷酸鹽等等之任意者。較較適用之溶劑可為水、甲 醇、異丙醇、乙醇、二氯mHF、二批、卿、二甲 基乙醯胺、氯仿等等中任何單一溶劑或混合溶劑。該反應 最好在-78 C至100。(:下進行,以_25。(:至251更佳。該反 應可經由添加無機鹼如:碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或有 •機驗如:三乙胺、二異丙基乙胺、N一甲基嗎琳”比咬、n,n一 二甲基胺基Μ、皮考琳、二甲基^定等等作為驗,及以 N-羥基琥珀醯亞胺、3_羥基_3,4_二氫_4_酮基—丨,2,3_苯并 ***、N,N-二甲基胺基吡啶或N_羥基苯并***等等作為添 加物而加速反應。 由化合物[II](Z2為氫原子)形成化合物[丨]之反應可 藉由轉化化合物[Π](ζ2為氫原子)為反應性中間物,如: 拳醯基氣或混合酸酐,然後與化合物[111;|反應而進行。轉化 成醯基氯之反應最好使用亞硫醯氣、草醯氯、磷醯氯、五 氣化磷或三苯基膦,於四氣化碳等等之存在下進行,以及 轉化成混合酸酐之反應可使用二苯基磷醯氣、氰膦酸二乙 酯、甲%龜氯、氯甲酸乙酯、氣甲酸異丁酯等等,於驗如: 二乙胺之存在下進行。較適用之溶劑為二氣甲烷、氯仿、 THF、DMF,等等中任何單一溶劑或其混合溶劑。該反應最 好在-78°C至100°C下進行,更佳為—^它至託它下。依此 方式產生之醯基氯或混合酸酐與化合物[丨丨丨]之反應係於 318389 46 1359149 驗心°比〇定、三乙胺、二甲基胺基啦咬、二異丙基乙 胺等等存在下’在-78C至l〇Gt:下’更佳為_25=至抓 下進仃較適用之溶劑為二氯甲烷、氣仿、醫、歷等等 t任何單一溶劑或其混合溶劑。 (5)化σ物[VI](Z為氫原子或燒基)與化合物[⑴]之反 應主若 '為氫原子時’可類似上述⑷之反應進行,或若 ’烷基蚪,可由下文說明之化合物[VI,]與化合物[X,] 進行。由化合物[VI](Z2=燒基)成為化合物[νι,](ζ2為氯原 子、„之轉化可依任何習知還原酮形成醇之方式進行,例如: 、還原劑如.氫调化鋅、三乙醯氧基硼氯化 Γ =於適當溶劑(水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲院等 混合溶劑)中處理,然後依任何習知水解烧氧基幾 之方式水解,例如:以氯氧化鐘、氣氧化納等 二溶劑(甲醇、乙醇、爾、二、水等等,或 八〜〇洛劑)中處理,以水解Z2基團。 類 ^物[Vr](Z2為氫原子)與化合物⑴以反應可 似上述(4)之反應進行。 化。物[X ]成為化合物[χ]之轉化可依習知將醇氧化 成嗣之任何方式進行,例 氧化法)進行二,二二 草酿氯⑷ 氧化綠;' 基亞礙氧化反應’或使用氧化劑(活性二 雜環戊嫌H匕硫—定複合物、卜經基_1,2一苯并蛾㈣ :戊烯;3⑽,卜氧化物、1,1,1-三乙醯氧基-1卜: :雜/雜環戊稀一3(1Η) 一酉同"比咬鐵氯絡酸 鉻酸鹽等等)’於驗(三乙胺等等)存在或不 318389 47 1359149 存在下’於適當溶劑(二曱亞砜、氯仿、二氣甲烷等等)中 進行。
m pcj (6) 由化合物[χ]至化合*[IX]之反應可類似上述(2)之反 應進行。 (7) 由化合物[IX]與化合物[v]至化合物[门之反應可類似 上述(3)之反應進行。 (8) 化合物[VI]與化合物[XI]之反應可類似上述(2)之反 馨應,使用0-經取代之經基胺或其鹽(院氧基胺、環院氧基 胺、雜環基-氧基胺、苯甲基氧基胺等等)替代(2)反應之羥 基胺進行。 (9) 化合物[X]與化合物[X〗]之反應可類似上述之反應 進行。 (10) 化合物[XI]與化合物[vihkz!為齒原子或羥基,π 為烷基)之反應可依一般使用於肽合成等等之任何習知醯 胺形成法進行,例如:類似上述(4)之反應進行。 (11) 由化合物[XIII](Z2為烷基)至化合物[又11:1(24為氫原 318389 48 1359149 子)之反應可採用常用於將醯胺轉化成_亞胺基之方法進 行,最佳係文獻:WO9520569之方法,例如:使用化合物 [XIII] (Z2為烷基)與鹵化劑(磷醯氯、五氯化磷等等),於 適當溶劑(乙腈、氣仿、二氯甲烷、THF等等,或其混合溶 劑)中進行。該反應亦可使用四氯化碳、四溴化碳、N_漠號 珀醯亞胺、N-氣琥珀醯亞胺、碘等等,於三苯基膦之存在 下進行。 (12)由化合物[χπ](Ζ2'為烷基)與化合物[VII](例如··若 • Ζ為二羥基氧硼基時)形成化合物[η](ζ2為烷基)之反應 可使用金屬觸媒(例如:二氯雙(三苯基膦)鈀、肆(三苯基 膦)鈀、參(二亞苯甲基丙酮)_二鈀、二氣D,雙(二苯基 膦基)一茂鐵]鈀等等),於適當溶劑(例如:二曙燒、甲苯、 THF、1 ’ 2-二甲氧乙烷、甲醇、乙醇、MF、Ν一甲基吡咯啶 酮等等,或其混合溶劑)中,於驗(碳酸納、碳酸鉀、三乙 胺-異丙基乙胺等等)之存在下進行。該反應最好在惰性 氣體中’如氬氣中’於室溫至20(rc ’或曝露在微波 行0 ' 化合物[I]可依下列方法進一步轉化。 ⑴本發明化合物⑴中,R^R6上包含亞俩基⑽或碍 ,基⑽)之化合物可使用任何f知用於轉化相應硫化物、 成為亞%醯基或續醯基化合物之氧化法製備m 化法係使用氧化劑,於適當溶劑 等等或其混合溶劑)處理。較適用之氧化劑為過氧 文類,如:過氧化氫、間氯過笨甲酸、過乙酸等等,及 318389 49 1359149 oxone (係由杜邦公司製造之"過氧硫酸氫鉀 '硫酸二鉀與 硫酸氫鉀之混合物"),且反應最好在_78。〇至丨⑽。c下進 行。 (B)本化合物Π]中,^至R6上具有如下式基團之化合物: -CH2N(R")(R 丨2) 其中R與R為本文所說明經取代之胺基之取代基或Rn 與R與該胺基之N共同形成具有個分別獨立選自氧 原子、硫原子與氮原子之雜原子之雜環,其中該雜環可經 取代, 亦可和用所明還原性胺化法",由其中相應位置為曱醯基 之化合物與如下式經取代或未經取代之胺: HN(Rn)(R12) 其中代號如上述相同定義(下文中稱此化合物為"經取代或 未經取代之胺"’且由經取代或未經取代之胺排除氫原子後 之基團稱為"經取代或未經取代之胺基„),於還原條件下反 應。該反應可依任何習知還原性胺化法進行。例如··進行 該反應時,最好使用還原劑(硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化 鈉、氰基硼氫化鈉等等),於適當溶劑(甲醇、二氯甲烷、 氯仿等等)之存在下,於。^(^至100tT進行。 (C)本化合物[I]中,!^至R6上氮原子被經取代或未經取代 之烷醯基(如:烷醯基、環烷基羰基、烷氧基烷醯基、烷醯 氧基烷醯基等等,下文中簡稱經取代或未經取代之烷醯基) 取代之化合物亦可由其中相應氮原子為未經取代之化合物 (例如:其中R5為哌啡基甲基、裱哄基羰基或哌畊基—續醯 318389 50 1359149 基等等之化合物)進行烷醯化而製備。該烷醯化反應可使用 一般使用於肽合成之任何習知的醯胺形成法進行。例如. 烷醯化法最好使用醯基氣、酸酐或酯,於適當溶劑(二氣甲 烷、THF、DMF、N,N-二曱基乙醯胺、氯仿或其混合物)^, 於鹼(三乙胺、吡啶等等)之存在或不存在下,於_78艺至 l〇〇°C下進行。該反應亦可例如:於適當溶劑中,於縮合劑 之存在或不存在下進行。較適用之縮合劑為任何N一乙基 -N -(3-一乙基胺基丙基)-碳二酿亞胺、n,n,__二環己芙碳 籲二醯亞胺、1-甲基-2-溴-吡啶鏽碘化物、N,N,—羰基二咪 唑、二苯基鱗醯基疊氮化物、苯并***—基氧基表(二甲 基胺基)鱗六氟-磷酸鹽、4-(4,6-二甲氧基^. 3 5]三哄_2_ 基)4-甲基嗎琳鎘氯化物、氟_n,n,N’,N,-四甲基甲脒鐵> 氟磷酸鹽等等。較適用之溶劑為水、曱醇、異丙醇、乙^、 二氯甲烷、THF、DMF、N,N-二曱基乙醯胺、氯仿等等中任 何單一溶劑或混合溶劑。該反應最好在_78它至1〇〇它下進 拳行,更佳為-25°C至25T:。進行該反應時可添加碳酸鉀、 碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺、二異丙基乙胺、N_甲基嗎啉、 比啶、N,N-二甲基胺基吡啶、皮考琳、二曱基〇比咬等等作 為鹼,及添加N-羥基琥珀醯亞胺或3-羥基—3,4-二氫-4-酮基-1,2,3-苯并***、N,N-二曱基胺基吡啶、卜羥基苯并 二°坐專等作為添加物促進反應進行。 (D )本化δ物[I ]中,R至R上具有經取代或未經取代之胺 基-羰基,亦即經取代或未經取代之胺曱醯基之化合物可由 其中相應位置為羧基之化合物與經取代或未經取代之胺反 338389 51 1359149 應而製備。該反應可類似上述(c)之反應進行。 (E) 本化合物[I]中,^或Re具有經取代或未經取代之烷氧 基曱基、或經取代或未經取代之雜芳基曱基之化合物亦可 由其中相應位置為羥基甲基之化合物依任何習知酯化法轉 化成院醯基曱基’較佳為乙酿氧基甲基,然後縮合經取代 或未經取代之院醇、環院醇、统基硫基或具有經基之雜環 化a物,或氮原子上具有氫原子之經取代或未經取代之雜 芳基化合物,例如:吡唑等等而製備❶該縮合反應最好在 無=劑下或於適當溶劑⑽、二曙烧、二氣甲烧、氯仿、 甲苯、苯等等)中,於酸(對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸、三氟 乙酸等等)之存在或不存在下,於_78ts 2〇(rc下,更佳 為25°C至l〇(Tc下進行。 (F) 本化合物[丨]中,^至^上具有羥基甲基之化合物可由 其中相應位置為甲醢基之化合物依任何習知方式,使甲醯 基還原成醇而製得。例如:該反應最好使用還原劑(硼氫化 擊鈉、二乙醯氧基硼氫化鈉、二硼烷、二異丁基氩化鋁、氫 化=鐘等等),於適當溶劑(甲醇、乙醇、二氯甲烧、氯仿、 二噚烷、THF等等)中,於_78〇c至1〇〇ΐ:τ進行。 (G) 本化合物[丨]中,反〗至R6上具有羧基之化合物可由其中 相應位置為甲醯基之化合物,依任何習知方式進行氧化反 應,使Ψ醯基氧化成羧基而製備。該氧化反應最好例如: 使用乳化劑(次氣酸納、過猛酸鉀、°比咬鏽二鉻酸鹽等等), 於適田;谷劑(DMF、二甲亞;ε風、丙嗣、第三丁醇、水、二氯 甲烧、氯仿等等)中,於-78°C至lOOt下進行。 318389 52 1359149 (H)本化合物[1]中,R1至R6上具有烷氧基羰基之化合物亦 可由其中相應位置為羧基之化合物,依任何習知方式進行 酯化反應,使羧基酯化成烷氧基羰基而製備。該酯化反應 最好例如:使用酸(硫酸、鹽酸、對甲苯續酸).,於適當溶 劑(甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等)中,於_78它至 200°c下,更佳為o°c至loot:下進行。 此外’進行該酯化反應時,亦可使用鹵化劑(草醯氯、 鲁亞硫醯氯等等),於適當溶劑(二氣曱烷、氣仿、THF、二噚 烷等等)中反應,然後使用院醇(甲醇、乙醇、異丙醇,等 等)於78 C至200 C反應,使羧基化合物轉化成反應性 中間物,如:酸鹵化物。 =本化合物⑴mR6上具有絲之化合物可依任何 習知之醋水解法,水解其中相應位置為烧氧基幾基之化合 ,而製備°該水解反應最好使紐(氫氧化鈉、氫氧化卸、 石反酉夂鉀、氫氧化鐘等等),於適當溶劑(醇類溶劑,如:甲 釀醇、乙醇、或二嗜烧、THF、水等等,或其混合溶劑)中, 於-78t至20(TC下,更佳為〇t幻_下進行。 此外’該水解反應較佳為亦可使用酸(硫酸、鹽酸等 2),於適當溶劑(THF、二噚烷、乙酸、水等等,或°其混合 溶劑)中,於~78。(:至200〇C下進行。 ° 本化口物[I]中’R至只上具有甲酿基之化合物亦可由 ^中相應位置為m基之化合物,依任何習知之方式使叛 二,原成駿。該反應最好使用_化劑(草醯氯、亞硫酿氯等 ,於適當溶劑(二氯甲烷、氯仿、TJiF等等,或其混合 318389 53 "^ )中反應’合成酸鹵化物,然後經金屬觸媒(鈀"炭、二 :麵,等等),於氫氣下,於-耽至峨下還編 化物。 ⑴本化合物⑴中,Μ上具有經基f基之化合物可使 =任何習知使酷或羧酸還原成醇之方式而製備。例如.:該 應最好由相應竣基或院氧基幾基經還原劑(棚氣化納、二 職、氫化㈣、二異τ基氫化料等),於適當溶劑(二 罐、氯仿、,等等)中,於-耽至贿下處理。 (L)本化σ物⑴中’ R至R6ji具有縣之化合物可採用習 知使一級醇氧化成緩酸之方式而製備。例如:該反應最好 使用其中相應位置為羥?基之化合物經氧化劑(三氧化 鉻、吼㈣二鉻酸鹽等等),於適當溶劑(二氯甲&、丙酉同、 氣仿、DMF等等)中,於例如:『C至loot下進行。 ⑻本化合物⑴中,hR6上具有胺基之化合物可採用習 知使石肖基還原成胺之方式而製備。例如:該反應可由其中 相應位置為確基之化合物經金屬觸媒(她碳、二氧化麵等 等於適當溶劑(曱醇、乙醇、卿、THF、二曙院等等), 於氫氣下,於-78°C至200t下處理。 /匕外,該製法較佳為亦可使用還原劑(氯化亞錫、鐵、 鋅等等),於適當溶劑(醇類溶劑,如:甲醇、乙醇,或二 氯甲烧、氣仿、,、二嗜燒、乙酸、水等等,或其混二 劑)中,於-78t:至20(rc下,更佳為吖至剛。口進行。 W本化合物Π]中上具有絲石黃酿基之化合物可 由其中相應位置為胺基之化合物.,於所謂之山達邁 318389 54 1359149 (Sandmayer)反應條件下反應,經 ,,_ ,, ^ #在斤战 助置乳鹽’進仃鹵基磺醯 化而製付。該重氮鹽之形成法最好例如:使用氧化劑(亞確 酿納、亞石肖酸異戊基醋、亞硝酸第三丁醋等等),於適冬、容 劑(水、二氯甲燒、氯仿、THF,等等,或其混合溶劑)中, 於適當酸(鹽酸、硫酸等等)及/或添加物(氣化銅等等)之存 在或不存在下,於-78°C至20ίΤΓ τ~ “ * ZUU ϋ下進行。接續進行鹵基碏 酿化反應時,於係-肌至⑽。C下,添加賴化劑(二氧 化硫、亞硫酸氫鈉等等)至所得反應溶液中。 ω)本化合物m中上具有經取代或未經取代之胺 基續酿基之化合物亦可由其中相應位置為#基續㈣μ 合物與經取代或未經取代之胺反應而製備。該反應較佳為 於適當溶劑(二氣曱烷、氣仿、THF、二噚烷、水等等)中, 於鹼(吡啶、三乙胺、氫氧化鈉、碳酸鈉等等)之存在或 存在下,於-78°C至20(TC下進行。 ’ (P)本化合物[1]中’ R1至R6上具有燒硫基、環烧硫基、雜 籲裱基-硫基之化合物亦可例如:由其中相應位置為甲基亞磺 醯基之化合物,依文獻中說明之相同方式轉化成硫醇基、 (Young R.N·等人,Tetrahedron Lett.,1984,25,(17), 1753),然後與烷化劑(齒烷基、卣環烷基、齒雜環化合物: 甲磺酸烷基酯、甲磺酸環烷基酯、甲磺酸雜環基酯、甲苯 磺酸烷基酯、甲苯磺酸環烷基酯、甲苯磺酸雜環基酯等 等),於鹼(氫化鈉、碳酸鉋、碳酸鉀、第三丁醇鉀、三乙 胺、重氮雙環十一碳烯等等)之存在或不存在下反應。 (Q)本化合物[I]中,R1至R6上具有經取代或未經取代之烷 < s> 318389 55 1359149 醯基-胺基之化合物亦可由其中相應位置為胺基之化合物 進行燒醯基化反應而製傷。該垸酸基化反應類似上述⑹ 之反應進行。此外,該院醯基化反應可於其中相應位置為 一級胺之化合物及為一級胺之化合物中進行。 ⑻本化合物[I]中’ R6上具有經取代之俩基胺基, 如:统基雜基胺基、雜芳基伽基絲、雜環基_確酿基 胺基等等之化合物亦可由其中相應位置為胺基之化合物進 行績醯基化反應而製備。該俩基化反應可於適當溶劑 (水、THF、二氣甲烧、氯仿等等)中,於驗(三乙胺、二里 兩基乙胺、吼唆等等)之存在或不存在下,於一肌至 c下進行。該賴基化反射於其+相應位置為二級胺之 化合物及為一級胺之化合物中進行。 ⑻本化合物Π]中nR6上具有二級醇之化合物亦可採 用任何習知使酮轉化成二級醇之方法而製備。例如:該反 應可使用具有相應酮基之化合物,類似上述⑴之反應進 行。 。 ⑺本化合物m中上具有酮基之化合物可採用任 何習知使二級醇轉化成酮之方法而製備。例如:進行該反 應時,可使用活化劑,如:草酿氣,於適當溶劑(二甲亞礙、 乳仿、二氯甲烧等等)中,進行二甲亞縣化以溫氧化法 (Swernoxldation)),或使用氧化劑(活性二氧化錳、一 化硫♦定複合物、苯并㈣氧雜環戊婦 -3⑽-酮一卜氧化物、u,卜三乙醯氧基二氫—" 苯并破雜氧雜環朗-3(1Η),ι謂祕酸鹽”比錢 318389 56 1359149 經酿基供體(乙酸乙稀醋等等),於酵素(月旨酶p 在下,於適當溶劑(第三丁基甲基驗、己貌、異丙驗、)=存 乙麵、水等等)中,於至lOOt下處理。 ⑺本化合物⑴中HR6上具有烧基之化合 謂催化性氯化法製備。例如:該化合物較佳係由具= 斤 婦基之化合物,㉚金屬觸媒(銘碳、二氧化料等),於: 下,於適當溶劑(甲醇、乙醇、趣、THF、乙酸等等,^ i混合溶劑)中,於Ot至2〇〇tT處理。 一八 ‘(AA)本化合物⑴中,r6上具有12—二醇之化合物之 較佳製法係例如:由具有相應婦基之化合物經氧化劑(四氧 化鐵、四氧化舒、過蛾酸納等等),於適當溶劑(水、_、 THF、乙腈、乙酸乙酉旨等等,或其混合溶劑)中,於 100°c下處理。 、 ⑽本化合物⑴t,R1R6上具有㈣子之化合物係採 用任何習知之醇鹵化法之方法而製備。例如:該製法可由 籲相應醇經四漠化碳,於三苯基膦之存在下,於適當溶飢二 氯甲烷、氯仿等等)中,於0°c至10(rc下處理。 (CC)本化合物Π]中’ R1、R2、RU r6上具有未經取代與經 取代之烧硫基、雜芳基硫基或芳基硫基之化合物可採用任 何習知使硫醇與齒化芳基、函化雜芳基、芳基三敦甲續酸 酯或雜芳基三氟甲磺酸酯偶合之方法而製備。例如:該製 法較佳可由具有相應i芳基之化合物經硫醇(經基烧基硫、 醇、二烷基胺基烷基硫醇等等)’於金屬觸媒(肆(三苯基膦) 鈀等等)之存在下,於適當溶劑(二噚烷、曱苯、了肝、! 2— 318389 58 13^9149 二甲氧基乙燒等等,或其混合溶劑)中,於驗(三乙胺、二 異丙基胺等等)中,於〇°C至20CTC下處理。 (DD)本化合物[1]中,R1至R6上具有經單取代或 二取代之 院基胺基之化合物較佳係由具有相應齒烧基之化合物經單 取代或一取代之垸基胺(二曱基胺、二乙基胺、曱基胺等 等)’於適虽洛劑(曱醇、乙醇、二噚烧甲苯、H -曱氧基乙烧等等)中,於驗(三乙胺、二異丙基胺等等) 之存在或不存在下,於吖至2〇〇。〇下處理而製備。具有二 曱基胺基之化合物較佳亦可由具有相應函炫基之化合物經 N (—甲基-矽烷基)二甲基胺,於適當溶劑(甲醇、乙醇、 二噚烷、甲苯、THF、1,2-二甲氧基乙烷等等)中,於代 至200C下處理而製備。 (EE)本化合物[I]中,R1、R2、R5或Re上具有炔基之化合物 可由函化芳基、齒化雜芳基、芳基三氟甲磺酸酯、或雜芳 基二氟甲磺酸酯與具有炔基之化合物採用任何習知之所謂 φ索忍格西(Sonogashira)偶合反應而製備。例如:其較佳製 法可由具有袓應鹵素之化合物與炔(炔丙基醇、N,N_二甲基 炔丙基胺等等)’於金屬觸媒(肆(三苯基膦)鈀等等)之存在 下,於適當溶劑(二噚烷、甲苯、THF、1,2-二甲氧基乙烷 等等)中,於鹼(二乙胺、二異丙基胺等等)及/或銅鹽(例 如:碘化亞銅)之存在或不存在下,於至2〇〇。(^下處理。 (FF)本化合物[I]中’ R至R6上具有四唑基之化合物可採 用任何習知使氰基轉化成四唑基之方法而製備。例如:該 製法較佳係由具有相應氰基之化合物經金屬疊氮化物(蟲 318389 59 1359149 說化釣一丁基錫豐氮化物、三〒基梦炼基疊氮化物),於 適田/合劑(f醇、乙醇、娜、二of烷、曱苯、丁肝、】,2_ 一尹氧基乙烷等等)中,於鹼(三乙胺、二異丙基胺等等) 或鹽(三乙胺鹽酸鹽等等)之存在或不存在下,於〇t至2〇〇 °C下處理。 ⑽本化合物⑴中,只,至R6上具有〇_炫氧基幾基經亞胺 ^化。物可由具有相應經亞胺之化合物經氯碳酸院基醋 (氯石厌酸乙酯等等),於適當溶劑(DMF '二噚烷、甲苯、THF、 1,2 —甲氧乙烷等等)中或在無溶劑下,於鹼(吡啶、三乙 基胺等等)之存在或不存在下,於代至2_下處理而製 (HH)本化合物⑴中,RU或R6上具有芳基或雜芳基 之化合物可採用習知之所謂史迪爾(StiUe)偶合反應或铃 木(Suzuki)偶合反應而製備。例如:該製法較佳係由且有 相應由芳基之化合物經芳基三絲錫、雜芳基三燒基錫、 芳基二經基職、雜芳基二祕魏、芳基兒⑽職、 雜芳基兒茶酚硼烷等等,於金屬觸媒(例如:二氯雙(三苯 基?)鈀、,肆—(三笨基膦)鈀、參(;亞苯甲基丙酮)二鈀、 一虱[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀、乙酸鈀等等)之存 在下,於適當溶劑(二噚烷、甲苯、THF、L2_二甲氧乙烷 等等’或其混合溶劑)令,歸(三乙胺、二異丙基胺、^ 二丁醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉋、磷醆鉀等等)之存在或不存在 下,於0°c至20(TC處理。 (II)如上述各反應中,最後可視需要引進或脫除保護基, 60 318389 1359149 產生所需化合物[〗]。該引進及保護基之方法可依據第三版 之有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(Theodora W. Green 與 Peter G Wuts)” 進行。 (JJ)或者’化合物[I]亦可視需要進行如上述任何反應(A) 至(Π),由化合物[π]至化合物[XIII],於各製法(^至。" 中適當階段合成。 實驗例 葡糖激酶活化效應 鲁(方法) 葡糖激酶活性係藉由測定葡萄糖_6_磷酸經偶合酵素 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶而產生6-磷酸葡糖酸時所得之 NADPH而檢測,而非直接測定所產生之葡萄糖_6_磷酸。此 檢測法所採用之葡糖激酶酵素為表現於大腸桿菌之人類一 肝臟型GST-GK。GK活性之測定法係依下列步序進行。 製備含有 25 mM MgCh、25 mM KC1、1 mM DTT、5 mM NADKRoche 藥廠)、16. 64 微克/毫升 G6PDH(Roche 藥廠, 737-232 II級’來自酵母菌)與2. 8微克/毫升gst-GK之 25 mM HEPES緩衝液(PH7. 4)做為反應溶液。取試驗化合物 溶於DMS0,加至反應溶液中,產生終濃度〇 〇〇1至1〇〇以M (5%DMS0)。添加葡萄糖(終濃度5 mM)作為受質,添加(終 濃度5 mM),開始反應。反應溫度為3(rc ,由34〇舰吸光 度變化追蹤NADPH之形成。測定反應開始15分鐘後之吸光 度提高程度,採用經空白組校正之數值作為GK活性(m〇D/ 分鐘)。由各試驗化合物濃度之GK活性計算ECs〇 318389 61 1359149 (結果) 實例編號 ECs〇( β Μ) 6 1. 20 9 0. 55 10 0. 79 11 0. 88 13-3 0. 17 18-2 0. 93 24-25 0. 084 46-1 0. 10 56 0. 32 62-5 0. 41 62-10 0. 27 67-2 0. 39 82-22 0. 26 82-78 0. 60 84-12 0. 41 91-8 0. 52 94-6 0. 51 98-1 0. 84 98-7 0. 23 104-2 0. 30 116 0. 57 139-125 0. 76 139-244 0. 46 139-134 0. 18 139-94 0. 35 139-237 0. 60 139-41 0. 54 139-159 0. 52 139-182 0. 52 139-214 0. 57 139-221 0.13 本發明另一個目的係提供一種有利於工業上製備5-經取代之2-胺基噻唑與其鹽之方法,且已驚人地發現該所 62 318389 1359149 欲之5-經取代之2-胺基噻唑化合物可利用2-胺基噻唾(其 中5-位置未經取代)作為起始物製得高收量。本發明方法 極有利於工業用之原因在於其起始物2-胺基噻唑可自商. 品取得’其成本低於5-溴-2-胺基嗟。坐,因而降低生產成 本,且可進一步在2-胺基噻唑之5-位置上引進各種不同取 代基。 因此’本發明包括下列製備所需化合物之方法之具體 實施例: φ [1]—種製備如下通式之5-經取代之2-胺基嘆唑或其鹽之 方法:
其中代號均如上述相同定義,其係由2 -胺基π塞唾(其中可 保護胺基)或其鹽經鹼處理後,以如下通式之親電子物處理 產物: •G-X [XXII] 其中X為脫^離基,G為鹵原子、甲醯基、烷氧基羰基、烷 硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基磺醯基、二烷基 磺醯基、烷基氧硼基或三烷基矽烷基;以及 脫除保護胺基之保護基。 [2] —種製備[1]之方法,其中胺基可經保護之2_胺基 -1’ 3-噻唑為胺基係經保護之2_胺基―丨,3_噻唑。 [3] —種製備[1]或[2]之方法,其中(^為_原子或甲醯基。 318389 63 1359149 [4]-種製備Π]、[2]或[3]之方法’其中該驗為院基裡。 ^5] —種製備[1;|、[2]、[3]或[4]之方法,其中該鹼為之用 量相對於一當量2一胺基].,3_嗟唾或其鹽使用2當量或更 高當量。 依本發明方法製備之5_經取代之2_胺基噻唑或其鹽 最好為其中取代基G為齒原子或甲醯基之化合物。以其中 G為氟原子或甲醯基,尤以氟原子之化合物更佳。 可採用習知之保護基作為起始物2_胺基噻唑之胺基 _保濩基。該保護基包括例如:氧羰基型保護基,如:經取 代或未經取代之烷氧基羰基(例如:甲氧羰基、乙氧羰基、 2, 2、,2二氣—乙氧羰基、第三丁氧基羰基)、經取代或未經 取代之芳貌基氧基幾基(例如··苯甲基氧基幾基),或經取 ^或未經取代之芳氧基羰基(例如:苯氧基羰基);甲醯基; ,基型保護基,如:經取代或未經取代之烷醯基(例如:三 氣乙酿基、第二丁酿基),或經取代或未經取代之芳基幾基 拳(例如.·苯甲醯基);或烷基型保護基,如:經取代或未經 取代之烷基(例如:第三丁基),或經取代或未經取代之芳 炫基(例如:苯甲基、二苯甲基、三苯甲基)。 _其中較佳保護基為氧羰基型保護基、羰基型保護基、 烷基型保濩基,更佳為氧羰基型保護基、羰基型保護基, 尤為氧羰基型保護基。 土 車Λ佳氧羰基型保護基為經取代或未經取代之烷氧基羰 基經取代或未經取代之芳烷基氧基羰基,尤為經取代或 未經取代之烷氧基羰基。較佳羰基型保護基為經取代或未 318389 64 1359149 、’二取代之院酿基。較佳燒基型保護基為經取代或未經取代 之芳院基。 較佳經取代或未經取代之烷氧基羰基為第三丁氧羰 基。較佳錄代或未絲代之芳縣氧総基為笨甲基氧 基叛基。較佳經取代或未經取代之烷醯基為三氟乙醯基。 較佳經取代或未經取代之芳烷基為二笨曱基。 、2_胺基料(其中胺基可受保護)之鹽包括與無機酸形 成之鹽:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝 籲酸鹽或填酸鹽;或與有機酸形成之鹽,如:甲酸鹽、乙酸 鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、 ,來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽:甲 磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或f苯磺酸鹽。 .最好使用祕進行驗處理。此等強驗包括㈣合物, 如·烧基鐘、被烧基鐘、芳基鐘、醯胺鐘或環狀酿胺鐘。 其中使用烷基鋰或環烷基鋰較佳,尤以烷基鋰最佳。 • nr Γίΐ正丁基鋰、第三丁基鋰、第二丁基鋰等等。 衣元土,匕括裱己基鋰,等等。芳基鋰包括苯基鋰等等。 醯胺鋰包括二烷基醯胺鋰(二異丙基醯胺鋰 ::胺鐘(雙(三甲㈣基)酿胺旬等等。魏二夕 ^等。’2,6’6-四烧基娘咬化鐘(2,2,6,6_四甲基派咬化幻 _型=理法可於適#溶劑中,於冷卻下進行。任何脂系 芳香煙型溶劑、瞻劑、磷酸酿胺型溶劑、 服h谷劑、胺型溶劑或其混合溶劑均適用為該溶劑。其中 318389 65 1359149 較佳溶劑為鍵型溶劑。 脂系烴型溶劑包括戊烷、己烷、環己烷,較佳為己烷 或環己烷。芳香烴型溶劑包括甲苯、二甲苯,較佳為甲苯1 醚型溶劑包括苯f醚、曱醚、***、異丙醚、第三丁基, 基醚、環戊基F基醚、THF、1,2-二甲氧基乙烷,:佳二乙 =、THF、1,2-二甲氧基乙统’特定言之THF。鱗酸酿胺型 溶劑包括六烷基磷酸三醯胺,特定言之較佳為六甲基磷酸 三醯胺。脲型溶劑包括N,N,一二甲基伸丙基脲、n,n,一二甲 籲基伸乙基脲,特定言之較佳為N,N、二甲基伸丙基腺。胺 型溶劑包括Ν,Ν,Ν,,Ν,-四甲基伸乙二胺等等。 可添加少量磷酸醯胺型溶劑、脲型溶劑或胺型溶劑至 其他溶劑中作為共溶劑,以促進反應。例如:可加至溶劑(包 括戊燒、己烧、環己烧、甲苯、二甲苯、苯甲趟、甲鱗、 乙驗、異㈣、第三丁基甲基驗、環戊基甲基酸、τΗρ或 =二甲氧基乙炫’或包含其令—種或多種該等溶劑之混 餐-溶劑)中之共溶劑包括六曱基鱗酸三醯胺、Μ』,一二曱基 伸=基脲、N,N -二甲基伸乙基脲或N,N,N,,N、四甲基乙 或匕3其中種或多種該等溶劑之混合溶劑。依此 式加至原始冷劑中之共溶劑用量範圍包括◦.以至7⑽, :佳為3%至30%。此時如上述之較佳原始溶劑為己烷、環 貌甲苯、乙驗、第三丁基甲基驗、卿或I 2—二甲氧 二:烷,'包含其中一種或多種該等溶劑之混合溶劑,尤 二燒、甲本、乙趟、THF或】,2_二甲氧基乙烧,或包含 ”中一種或多種該等溶劑之混合溶劑。最佳為TH卜 318389 66 1359149 驗處理法之冷卻條件包括-loot:至25t之範圍,較佳 為至25t之範圍。尤以_78t至(TC之範圍較佳。 驗處理法中’相對於1當量2-胺基噻唑或其鹽可使用 超過或等於2當量之鹼來促進反應。 親電子物處理法中所使用親電子物可包括如下通式親 電子物: ’ G-X [XXII] 其中代號如上述相同定義。 任何常用之脫離基均適用為親電子物G-Χ之X。因此, G-X可為例如:使用鹵原子作為)(之_化物型親電子物, 使用烧氧基專等作為X之醋型親電子物,或使用經取代或 未經取代之胺基作為X之胺型親電子物。此外,若G為齒 原子或烷硫基時,G-X可為G之二聚物型親電子物(其中χ =G)。其中以胺型親電子物較佳。 鹵化物型親電子物包括鹵碳酸烷基酯(氯碳酸乙醋、氯 碳酸曱酯等等)、烷基磷酸鹵化物(乙基構醯基氣化物等 等)、三烷基矽烷基函化物(三烷基矽烷基氯化物、三烷基 矽烷基溴化物等等)、烷硫基鹵化物(甲硫基氣化物等等)、 烷基亞磺酸齒化物(甲基亞磺醯基氯化物等等),或燒基項 醯基氯化物(甲磺醯基氣化物、乙磺醯基氣化物等等)。其 中以烷基磷酸自化物或三烷基矽烷基齒化物較佳,尤以乙 基磷醯基氯化物或三曱基矽烷基氣化物最佳。酯型親電子 物包括碳酸二烷基酯(碳酸二乙酯、碳酸二甲g旨等等)或侧 酸三烷基酯(硼酸三甲酯、硼酸三異丙基酯等等)。其中, 318389 67 1359149 以硼酸三烷基酯較佳,尤以硼酸三甲酯最佳。胺型親電子 物包括N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘破珀酿亞 胺、N-氟吡啶鏘鹽、;[-氟吡啶-2-酮、N-氟-奎寧環鏽鹽、 卜氣甲基-4-氟-1,4-重氮鑌雙環[2, 2. 2]辛烷雙-四氟硼酸 鹽、N-氟全氟哌啶、N-氟苯-磺醯亞胺、N-氟三氟甲磺醯亞 胺、N-氟-N-曱基-對甲苯磺醯基醯胺或2, 3一二氫一3, 3_二 甲基-2-氟-1,2-苯并噻唑-1,i_二酮。其中以卜氟苯磺醯 基-亞胺或N-氟-N-甲基-對甲苯磺醯基醯胺較佳,尤以N— _氟苯磺醯基亞胺最佳。二聚物型親電子物包括二烷基二硫 化物(二甲基二硫化物、雙(三氟甲基)二硫化物等等),或 鹵素分子(氟、氯、溴或碘)。其中以二烷基二硫化物較佳, 特定言之以二甲基二硫化物最佳。 親電子物處理法可於適當溶劑中,於冷卻下進行。較 佳溶劑包括如上述鹼處理法所使用之溶劑。 一鹼處理法與親電子物處理法可選用適當溶劑,於相同 馨冷劑中進行。此時,親電子物處理法可依序於鹼處理法所 使用溶劑中進行。此等溶劑包括THF與己烧之混合溶劑、 乙驗與己烷之混合溶劑等等。 親電子物處理法之冷卻條件包括_1〇〇它至25t之範 圍,較佳為-78。(:至25°C之範圍。 ,護5-經取代之2_胺基㈣化合物或其鹽之胺基之 =基^採用習知方法脫除。此等脫除保護基之方法包括 ^酉文解法、酸水解法、鹼水解法、催化性還原法等等。 夂解法可使用酸,如:三氣乙酸、鹽酸、硫酸、四氣 68 318389 1359149 化鈦或氣化錫,於適當溶劑 甲醇、乙醇、·、水等 讀、甲苯、 ^ ·廳缺* ^ 寻)令進行。酸水解法可使用酸, 如.鹽酸或硫酸,於適當溶 使用心 蕭等等與水之遇合 」· X ^甲知、乙醇、 氫氧化鈉、氫敦化許、石ϋ進订。此外,驗水解法可採用 於溶劑(如:水、尹醇、乙^、碳酸納、碳酸氫納等等, 7 ^乙醇或THF)中進行。 =5'經取代之2—胺基嗟唾化合物或其鹽 :::成所欲之鹽。5'經取代之2_胺基㈣化合物 _括與無機酸形成之鹽,如··雎 卜 嚴 石肖酸鹽、鱗酸鹽,·❹有德; ❿臭酸鹽、風礙酸鹽、 爲次與有機酸形成之鹽,如:甲酸蜂、乙 酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、號拍酸鹽、富馬:越、 馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、轉樣酸鹽、孤 磺酸鹽、乙績酸鹽、苯續酸鹽、甲苯項酸鹽。此外,若卜 位置之取代基具有酸性基團時,則該鹽包括與無機驗形成 之鹽,如:驗金屬(包括鐘、納或卸)、驗土金屬(包括轉或 幻’或其他金屬(包括鋅或旬;或與有機鹼形成之鹽,如: 録、膽驗、二乙醇胺、離胺酸、乙二胺、第三丁基胺、第 三辛基胺、參(經基甲基)胺基甲院、Ν_曱基葡糖胺、三乙 醇胺或去氫樅酸基胺。 如上述製備本發明化合物之方法中,芳基及芳烷基中 之芳基包括具有6至14個碳原子,較佳為6至1〇個碳原 子之單環狀、雙環狀或三環狀芳基,明確言之笨基、萘基、 菲基、蒽基等等。烷基、烷氧基、烷醯基、芳基或芳烷基 可經一個或多個選自齒原子、烷基、烷氧基或芳基之基團 318389 69 實例1
(1>F) 1=”下’在含氣化紹(67.G克’ 503毫莫耳)之二氣曱 升)洛液中添加氣二羥醋酸曱酯(48. 9克,399毫 莫:)’於相同溫度下攪拌混合物3〇分鐘。在混合物中添 加含J衣丙基苯基硫化物(化合物1-Α)(50克,333毫莫耳) 之一氯甲烷(60毫升)溶液,移開冰浴,於室溫下攪拌混合 物1. 5小時。反應混合物倒至冰上,然後分離二氣甲烷層, 真空濃縮》殘質溶於乙酸乙酯後,依序以水、飽和碳酸氫 鈉水溶液與鹽水洗滌,然後經硫酸鈉脫水,與真空漠縮。 殘質自己烷中結晶,產生化合物(1-B)(69.5克,收率88%) 之淺黃色晶體。 (2)於冰冷卻下’以1小時時間’在含上述化合物(57. 〇克, 318389 71 1359149 241毫μ莫耳)之甲醇_THF(1 : 1)(剛毫升)溶液中滴加 ox^ne (177. 9克’ 289毫莫耳)之水溶液(513毫升),移 冰浴後於室溫·下搜拌混合物12小時。慮出不可溶物,減 液真^濃縮°殘質溶於乙酸乙自旨,依序以水與鹽水洗務Γ 經硫酸納脫水與真空濃縮。所得殘質自乙驗中再結晶,產 生化合物(卜C)(44. 3克,收率69%)之淺黃色晶體。 (3)於至/凰下,在含上述化合物(65〇克,毫莫耳)之甲 醇(450宅升)溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(23·6克,339毫莫 # =),混合物加熱回流3小時。反應混合物真空濃縮,殘質 溶於乙酸乙酯,依序以水與鹽水洗蘇,經硫酸納脫水,真 空濃縮。殘質溶於三氟乙酸(2〇〇毫升),混合物於室溫下 授拌12小時。真空濃縮後,殘質自己炫_乙酸乙醋中再結 晶,產生化合物(1-D)(53. 1克,收率78%)之無色晶體。 (4)(4-1)於冰冷卻下,在含上述化合物(37. 2克,13〇毫莫 耳)、二苯基膦(47. 7克,182毫莫耳)與(s)-3-羥基四氫呋 喃(26. 0克,294毫莫耳)之THF(400毫升)溶液中滴加偶氮 二羧酸二異丙基酯(36.8克,182毫莫耳),混合物於相同 溫度下攪拌3小時,再於室溫下攪拌16小時。反應混合物 再次於冰中冷卻,添加水(55毫升)與5. 4N氫氧化鈉溶液 (36毫升)。混合物於相同溫度下攪拌1小時,並濃縮。添 加水,混合物經乙酸乙酯洗滌兩次後,水層經1〇%鹽酸酸 化至pH 2至3 ’以氯仿萃取。分離有機層後,依序以水與 鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水,與真空濃縮。殘質自乙酸乙酉旨 中再結晶’產生化合物(1-E)(31.6克,收率72%)之無色晶 318389 72 1359149 (4-2)上述化合物(ι-e)亦可採用如下另一種方法合成。 (4-2-1)於冰冷卻下,在含化合物丨克,241毫莫 耳)與碳酸鉀(66. 5克’482毫莫耳)之DMF( 1200毫升)溶液 中添加(S)-3-四氫呋喃醇對甲笨磺酸酯(由(s)_3_羥基四 氫呋喃與對甲笨磺醯氯合成)(69. 9克,289毫莫耳)後,移 開冰浴。混合物於室溫下攪拌一夜後,經乙酸乙酯稀釋, 依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮,產生化 _合物(1-D-1)(94. 7克,全收量)。 (4-2-2)於冰冷卻下,在含上述化合物(94 7 g)之水_甲醇 (1 . 3.3)(365毫升)溶液中添加氫氧化鈉(us克,312毫 莫耳)之水丨谷液(5 5毫升)’混合物於相同溫度下搜拌3 〇分 鐘。在反應混合物中添加乙酸乙酯,分離水層後,以丨〇% 鹽酸酸化,以氯仿萃取。分離有機層後,依序以水與鹽水 洗滌,經硫酸鈉脫水,真空濃縮,產生化合物(1_e)(585 克,收率71%)。 _(5)於室溫下,在含化合物(1_£)(41.9§,123毫莫耳)、2-胺基-5-甲醯基噻唑鹽酸鹽(30.4克,184毫莫耳)與N,N一 一甲基胺基°比咬(22.5克,184宅莫耳)之二氣甲燒(12 70 毫升)溶液中滴加N-乙基-Ν’ -(3-二甲基胺基丙基)_碳二 酿亞私(28. 6克’ 184毫莫耳)。混合物於相同溫度下攪拌 12小時,真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(3%曱醇一 氣仿)’產生化合物(1-F)(33. 6克’收率η%)之淺黃色晶 體。MS(m/z) APCI : 450[M+H]+ 318389 73 1359149 實例2
於冰冷卻下,在含化合物(1_F)(2〇〇毫克,〇 44毫莫 耳)與(R)-2-曱基哌哄(223毫克,2. 65毫莫耳)之二氯甲烷 鲁(4毫升)溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(112毫克,〇 55 毫莫耳),於室溫下攪拌混合物24小時。在反應溶液中加 水’分離有機層,經硫酸鎂脒水,真空濃縮。殘質經矽膠 管柱層析法純化(NH-矽膠;1至6%甲醇-氯仿),產生化合 物(2-A)(116. 7毫克,收率49%)之無色晶體。 MS(m/z) APCI : 534[M+H]+ 實例3至10 類似實例2之方法處理相應起始物’產生下列化合物。
74 318389 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 3 534 APCI [M+H]+ 4 ^r〇 μ 548 APCI [M+H]+ 5 548 APCI [M+H]+ 6 厂0 9 534 APCI [M+H]+ 7 ? 3.Λτ1 ^ 534 APCI [M+H]+ 75 318389 1359149
耳)與二異丙基乙胺(21毫克,0. 165毫莫耳)之氯仿(1. 5 亳升)溶液中添加甲氧基乙醯氯(9 〇毫克,〇 〇83毫莫 耳),混合物於室溫下攪拌24小時。在反應混合物中添加 碳酸氫納水溶液。分離有機層,真空濃縮。殘質經丄以酡 純化(Xterra Prep MS C18 5ym,30x50 mm ; MeOH-10 Mm (關4)2〇〇3水溶液’ 40 : 60至70 : 30),產生上述化合物(13 毫克,收率43%)之無色晶體。 76 318389 1359149 MS(m/z) ESI : 620 [M+H]+ 實例12
(1) 化合物(1-E)之對映異構物((S)_異構物)係類似實例 1-(4)之方式’使用相應對映體((R)-異構物)替代實例 _ 1-(4)所使用之(S)-3-羥基四氫呋喃醇或其曱苯磺酸酯進 行合成。 (2) 由上述化合物類似實例i-(5)之方式反應,得到標題化 .合物。 MS(m/z) APCI : 440[M+H]+ 實例13 類似實例1-(5)之方法處理相應起始物,產生下列化 合物® #例編號 序號 結構式 MS (m/z) 13 1 489 APCI [M+HJ+ 13 2 广0 Ϋ 466 APCI [M+H]+ 318389 77 1359149 13 3 〇'< 560 APCI [M+HJ* 13 4 °>v 603 APCI [M+H]+ 13 5 ? 546 APCI [M+H^ 13 6 560 APCI [M+H]+ 13 7 574 APCI [M+H]+ 13 8 ? 646 APCI [M+H]+ 78 318389 1359149 13 9 厂〇 〇 632 APCI [Μ+ΗΓ Τ 實例14
取實例13-(4)化合物(2. 69克,4. 46毫莫耳)溶於甲 酸(50毫升)中。混合物於室溫下攪拌2〇小時,與真空濃 縮。殘質經曱笨追蹤處理(chase with toluene),經乙酸 乙酯-己烷固化,產生上述化合物(2. 46克,全收量)。 MS(m/z) ESI : 545 [M-H]' 鲁實例15
於室溫下,在含實例13-(8)化合物(15丨毫克,〇 234 亳莫耳)之乙酸乙酯(3毫升)懸浮液中添加4Μ鹽酸之二曙 烷溶液(6毫升’ 24毫莫耳)。混合物於相同溫度下攪拌16 小時後,以***稀釋。收集沉殿晶體與乾燥,產生上述化 79 318389 1359149 合物(12|7毫克,收率93%)。 MS(m/z) APCI : 546[M+H] + 實例16
取實例13- (9)化合物類似實例15之方法處理,產生 上述化合物。 MS(m/z) APCI : 532 [M+H]+ 實例17
於室溫下,在含實例1羧酸(1-Ε)(ι〇〇毫克,〇 295 毫莫耳)與參考實例8之胺(68. 5毫克,0.324毫莫耳)之 THF-N-甲基吡咯啶酮(1 : 1)(6毫升)溶液中添加4'一(4,6_ 二甲氧基-1,3, 5-三哄-2-基)-4-曱基嗎啉鏽氣化物(下文 中稱為DMT-MM)(90毫克’ 0.325毫莫耳)。於相同溫度下 攪拌混合物20小時’以異丙醚-己烷稀釋。收集所得沉殿 經 LC/MS 純化(Xterra Prep MS C18 5/zm,3〇X5〇 mm;
MeOH-10 mM(NH4)2C〇3水溶液,70 : 30),產生上述化合物 (8毫克,收率6%)之無色晶體。 318389 80 1359149 MS(m/z) ESI : 533 [M+H]+ 實例18 類似實例2之方法處理相應起始物,產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/2^ 18 1 厂0 ,办〇 537 APCI [M+Hl* 18 2 521 APCI [M+即 18 3 ? 548 APCI [M+HJ+ 18 4 ? 553 APCI [M+H]+ 18 5 569 APCI [M+H]+ 81 318389 1359149
18 6 jxMu。 588 APCI [Μ+Η1+ 18 7 ? ^rVr 562 APCI 【M+即 18 8 T七y γ。 562 APCI [Μ+Η]+ 18 9 606 APCI [Μ+Η]+ 18 10 Άτι' do Ιν〉-οη 507 APCI [Μ+Η 广 18 11 1 ^ 626 APCI [M+H]+ 82 318389 1359149 18 12 634 APCI [M+H]+ 18 13 ? 576 APCI [M+H]+ 18 14 548 APCI [M+H]+ 18 15 ? 550 APCI [M+H]+ 18 16 q 536 APCI [M十H】+ 18 17 ? V 522 APCI [M+H]+ 83 318389 1359149
18 18 0 548APCI [Μ+Η^ 18 19 576 APCI [Μ+Η]+ 18 20 ο- 523 APCI [Μ+Η]+ 18 21 ? Γ 536 APCI [Μ+Η】- 18 22 550 APCI [M+HJ+ 18 23 ? ,·办v_ ο- 567 APCI [Μ+Η]+ 84 318389 1359149
18 24 ο— 537 APCI [M+HJ* 18 25 ? 548 APCI [M+Hl* 18 26 OH 523 APCI [M+Hp 18 27 562 APCI [M+H】+ 18 28 ? 0 M° 564 APCI [M+H]+ 18 29 ? oo 598 APCI [M+H]+ 85 318389 1359149
18 30 ? w oo 612 APCI [M+HJ* 18 31 ς3 626 APCI [M+即 18 32 597 APCI [M+HJ+ 18 33 ς? 598 APCI [M+即 18 34 ? 597 APCI [M+HJ+ 18 35 606 APCI [M+HJ+ 86 318389 1359149
實例19 類似實例11之方法處理相應起始物,產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 19 1 592 ESI+/UV [M+Hr 87 318389 1359149 19 2 ? 1°^。 •一 576 ESI+/UV [M+HJ* 19 3 606 ESI+/UV [M+即 19 4 590 ESI+/UV [M+H]+ 19 5 ? 卢v 590 ESI+/UV [M+H】+ 19 6 t^V。’ 620 ESI+/UV [M+H]+ 19 7 ? 1°%?。 634 APCI [M+H]+ 88 318389 1359149
19 8 0 576 APCI [M+H]+ 19 9 0 ο- 606 APCI [M+HJ+ 19 10 厂〇 592 APCI [M+H 广 19 11 厂0 576 APCI [M+H]+ 19 12 606 APCI [M+H]+ 19 13 ? 〜'Ά 592 APCI [M+H】+ 89 318389 ζ s > 1359149
19 14 、 606 APCI [M+H]+ 19 15 592 APCI [M+H]+ 19 16 厂〇 ? 606 APCI IM+HJ+ 19 17 厂〇 9 604 APCI [M+H]+ 19 18 ? 590 APCI [M+H]+ 19 19 ? 606 APCI [M+H]+ 90 318389 1359149 19 20 2 孓 604 APCI [M+HJ* 19 21 620 APCI [M+H]+ 19 22 ί 626 APCI [M+HJ+ 19 23 ί 602 APCI [M+H]+ 19 24 612 APCI [M+HJ+ 19 25 v〇Vti 00 641 APCI [M+H]+ 91 318389 1359149 19 26 广〇 Ϋ 619 APCI [M+H]+ 19 27 厂〇 V O^F 630 APCI [M+HJ* 19 28 ^-0 602 APCI [M+H]+ 19 29 0 ^ 592 APCI [M+H]+ 19 30 ? 〜孓 605 APCI [M+H]+ 實例20
取實例(18-12)化合物(640毫克,10. 1毫莫耳)溶於曱 酸(10毫升)。於室溫下攪拌混合物24小時,濃縮,以飽 92 318389 1359149 和碳酸納水溶时和,以二氯甲料取。有機層依序以水 與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水,與真空濃縮。殘質經矽 膠管柱層析法純化(5%甲醇-氯仿.)’產生上述化合物(385 €克’收率72%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 534[M+H] + ^類似貫例2之方法’使相應化合物轉化成具有第三丁 氧基獄基之相應化合物,然:後由所得化合物類似上述方法 處理’產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (zn/z) 1 ? 534 APCI [M+H]+ 20 2 ~534APCi~— [M+H]+ on 〇ν 义 ρΗ 3 534 APCI [M+H]+ *化合物(20-3)係經單離呈二鹽酸鹽。 318389 93 9 1359149 實例21
取實例19-(7)化合物(2. 7克,4· 26毫莫耳)溶於甲醇 (30毫升)中後,於室溫下添加碳酸鉀(6〇〇毫克,4. %毫 莫耳)。混合物於室温下攪拌4小時,濃縮,加水。混合物 經乙酸乙酯萃取,有機層依相水與鹽水絲,經硫酸納 脫水與真空濃縮n經謂f柱層析法純化(15至1〇% 甲醇乙酉夂乙酉曰),產生上述化合物(17克,收帛⑽)之無 色固體。 MS(m/z) APCI : 592[M+H]+ 實例22
取含實例3化合物(8〇毫克,〇· 15毫莫耳)、二氟乙酸 (0.028毫升,0.45毫莫耳)與N,—乙基吲,_(3_二曱基胺基 丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(116亳克,〇. 6〇毫莫耳)之氣仿(3 毫升)溶液於室溫下攪拌7小時。反應混合物倒至飽和碳酸 318389 94 A? ^水溶液中’混合物經乙酸乙g旨萃取4機層經硫酸納 =’真空濃縮,殘質晴層析法純化(。至 仿),產生上述化合物(85.6毫克,&#^。、 虱
Mer /、A 兄收率93%)之無色固體& MS(m/z) APCI : 612[M+H] + 類似上述方法處理相應化合物,產生下列化合物
U毫莫耳)溶於甲酸乙酯 時。反應混合物濃縮,殘 取實例3化合物(8〇毫克,〇. (3毫升)’混合物加熱回流32小 318389 95 1359149 質經矽膠管柱層析法純化(0至8%甲醇-氯仿),產生上述化 合物(72· 4毫克,收率98%;)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 562 [Μ+ΗΓ 類似上述方法處理相應起始化合物,產生下列化合物。
類似實例1 ~ ( 5)之古、+上 又方法處理相應起始物’產生下列化 合物〇 . 318389 96 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 24 1 psJ〇\^ V"'〇 F 440 APCI [M+HJ* 24 2 qsjdVt々 sA c, 456/458 APCI [M+HJ+ 24 3 厂〇 V · 0、 436 APCI [M+Hr 24 4 b 0言、 529 APCI [M+H]+ 97 318389 1359149
24 5 423 APCI [Μ+Η]* 24 6 437 APCI [M+HJ+ 24 7 ? psj〇rV^ 416 APCI [Μ+Η]+ 24 8 ? )χ?Λχ V '0 450/452 APCI [Μ+Η]+ 24 9 ? ν^'ο 417 APCI [Μ+Η]+ 24 10 V Ό 495/497 APCI [Μ+Η]+ 98 318389 1359149 24 11 ν α 507/509 APCI [Μ+Η]* 24 12 "ο S - 468 APCI [M+Hl* 24 13 447 APCI [M+H]+ 24 14 ? 508 APCI [M+H]* 24 15 584 APCI [M+HJ+ 24 16 ζ-0 467 APCI [M+H]+ 99 318389 1359149 24 17 472 APCI [M+Hf 24 18 v Jfcj=0 0 517 APCI [M+HJ+ 24 19 〇— 502 APCI [M+H]·*· 24 20 494/496 APCI [M+HJ+ 24 21 νΛνχ 430 APCI [M+HJ+ 24 22 ? 500/502 APCI [M+H]+ 100 318389 ' < S ) 1359149
24 23 7 490 APCI [M+H^ Xi Ih^ F 24 24 ς3.. 463 APCI [M+HJ+ 24 25 〇N 503 APCI [M+H1+ Λ%。、 24 26 ^XKN 441 APCI [M+H]+ 24 27 Λητ> s〜 469 APCI [M+H]* 24 28 490 APCI [M+HJ+ 101 318389 1359149
24 29 sr\ 434 APCI [Μ+Η]+ 24 30 473 APCI [Μ+Η]+ 24 31 ς3 ^•〇 >L 494 APCI [M+HJ- 24 32 ,ι?Λν V 〇 ο 474 APCI [Μ+Η1+ 24 33 451 APCI [Μ+ΝΗ4]+ 24 34 q 0 ° Ο \ 521 APCI [Μ+Η]+ 102 318389 1359149
24 35 ? 507 APCI [M+H]+ 24 36 q 443 APCI [M+H】+ 24 37 厂0 .9 6¾ 451 APCI JM+HJ+ 24 38 q 6¾ 465 APCI [M+H]+ 24 39 ? 457 APCI [M+HJ+ 24 40 .孓 647 APCI [M+H]+ 103 318389 1359149
實例25
onh2 (25-A)
(25-D) (25-E) < S ) 104 318389 水、部下,以】.5小時時間,在含N_羥基酞醯亞胺 “ Γ8毫莫耳)、三苯基麟(252.9g,964毫莫耳)與 f —3_經基四氯°夫锋(7〇.7克,_毫莫耳)之THF⑽〇 毫升)溶液中滴加偶氮二㈣二異丙基醋(195 〇克,_ 宅莫耳)。於室溫下㈣混合物16小時,真^濃縮。殘質 溶於古乙醇毫升),於室溫下添加肼單水合物(43.4克, 笔莫耳)扣δ物加熱回流4小時,再於室溫下攪拌 小時。在反應混合物中添加乙醇(5〇〇毫升)與心鹽酸之二 Hf燒溶液(300亳升,12〇〇毫莫耳)。濾出沉殿晶體。遽液 濃縮,殘質自乙酸乙醋中再結晶,產生化合物(25-A,單鹽 酸鹽)(92· 6克,收率83%)之無色晶體。 MS(m/z) APCI : 1〇4 [Μ+ΗΓ ⑵於冰冷卻下’在含化合物(卜〇(3.7克,μ毫莫耳) 之甲醇(70毫升)溶液中添力σ三乙醯氧基氮塌化納(7.犯g 34. 6毫莫耳)。混合物於相同溫度下攪拌2〇分鐘後,移開 籲冰浴/反應混合物再於室溫下獅3小時。真空濃㈣, 殘質溶於乙酸乙酯,依序以水與鹽水洗務,經硫酸納脫水 與浪縮。所得酯粗產物(4. 2 g)溶於甲醇(4〇毫升)與水(1() 毫升)之混合溶劑中,於冰冷卻下,添加2N氫氧化鈉水溶 液(10. 4毫升)。混合物於室溫下攪拌14小時,濃縮,以 10%鹽酸酸化,經乙酸乙酯萃取。有機層依序經水與鹽水洗 滌,經硫酸納脫水與濃縮。殘質自乙酸乙酯_己烧中再結 晶,產生化合物(25-B)(3.30克,收率93%)之無色晶體。 MS(m/z) ESI : 255 [M-H]' 318389 105 1359149 (3) 取含上述化合物(1. 58克,6. 15毫莫耳)、2_胺基噻唑 (1. 23克’ 12. 3毫莫耳)與N,N-二甲基胺基吡啶(1.13克, 9. 25毫莫耳)之氯仿(3〇毫升)溶液於冰中冷卻,添加卜乙 基-N’-(3-二曱基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽〇.77克, 9. 23毫莫耳)。反應混合物於室溫下攪拌2〇小時。經乙酸 乙酯稀釋,依序以1〇%檸檬酸水溶液、鹽水、飽和碳酸氫 鈉溶液與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水後,真空濃縮。殘質經 肇梦膠層析法純化(〇至10%甲醇—氯仿),產生粗產物晶體。 所得粗產物晶體經***洗條,產生化合物(25-c) (1. 15 克,收率55%)之無色晶體。 MS(m/z) APCI : 339 [M+H]+ (4) 於室溫下,在含上述化合物(957毫克,2 83毫莫耳) 之二甲亞砜(30毫升)溶液中依序添加三乙胺(3·94毫升, 28. 3毫莫耳)與三氧化硫_吡啶複合物(2. 25克,2毫莫 耳)’混合物於相同溫度下攪拌5小時。在反應混合物中 镰加水,混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與鹽水洗 滌,經硫酸鈉脫水與濃縮。殘質經異丙醚固化,產生化合 物(25-D)(690毫克,收率73%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 337 [M+H] + (5)在含上述化合物(107毫克,〇31毫莫耳)與化合物 (25-A,皁鹽酸鹽)(89毫克,〇· 64毫莫耳)之甲醇一丁肝Q : 1)(4毫升)溶液中添加吼啶(〇 〇68毫升,〇. 8〇亳莫耳), 混合物於室溫下攪拌16小時後,加熱至回流2=時。在反 應混合物令加水’混合物經乙酸乙醋萃取。有機層依序以 318389 106 1359149 10%檸檬酸溶液、水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與濃縮。殘 質經矽膠管柱層析法純化(〇至1〇%甲醇_氣仿),分別產生 化合物(25-E)(76毫克,(E)-異構物,收率32%)與相應(z)一 異構物(76毫克,收率56%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ; 422[M+H] + 實例26
於冰冷卻下’在含實例1化合物(958毫克,2. 13毫莫 耳)之甲醇(40毫升)溶液中添加硼氫化鈉(16〇毫克,4 26 毫莫耳)’混合物於相同溫度下攪拌2小時。添加丙酮(1 毫升)’混合物真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化 (3至10%曱醇-氣仿),產生上述化合物(976毫克,收率ι〇〇%) _之無色固體。 MS(m/z) APCI : 452 [M+H]+ 實例27
於冰冷卻下,在含實例24-(12)化合物(150毫克,〇. 32 318389 107 宅莫耳)之二氯曱烷(3毫升) M1. _ . 液中添加間氯過苯甲酸 (110¾克’ 0.48毫莫耳)。於相 於相问溫度下攬拌混合物2小 時與真空濃縮。所得殘質經”管柱層析法純化(1至⑽ 甲醇-氯仿),產生上述化合物(61毫克,收率38%)之無色 固體。 MS(m/z) APCI : 500 [M+H] + 實例28 下列化合物係類似實例2之方法處理實例24-(33)之 •化合物進行合成。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 28 1 Ϋ 563 ESI+ [M+H]+ 28 2 .^ V 549 ESI+ [M+H]+ 28 3 522 ESI [M+H]+ 108 318389 1359149 實例29
於- 78C下’在含貫例1化合物(ι·28克,2.85毫莫 耳)之THF(30毫升)溶液中添加3Μ甲基鎂化溴之***溶液 (2毫升,5. 9 8宅莫耳),加溫混合物至q ,於相同溫度 下攪拌1小時。在反應混合物中添加飽和氣化銨水溶液, 混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與鹽水洗滌,經 硫酸鎂脫水,與真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純 化(2至10%曱醇-氯仿),產生上述化合物〇3克,收率 78%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 466 [M+H]+ 實例30
於室溫下,在含實例24-( 13)化合物(loo毫克,0.224 毫莫耳)之乙醇-水(1 : 1)(6毫升)之溶液中添加碳酸鈉 (40·4毫克,〇· 38毫莫耳)與羥基胺鹽酸鹽(57. 6毫克,〇. 83 耄莫耳)。反應混合物加熱回流3小時,以氣仿萃取.,有機 層依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得 318389 109 1359149 殘質經矽膠管柱層析法純化(5至1 〇%曱醇-氣仿),產生上 述化合物(30毫克,收率2 8%)之無色固體。 MS(m/z) APCI · 480 [M+H] + 實例31
π至溫卜,隹兮實例29(100毫克,0.21毫莫耳)之二 氣甲烷(7毫升)溶液中添加二氧化錳(1克)。於相同溫度下 攪拌混合物12小時,經矽藻土過濾。濾液真空濃縮,所得 殘質經矽膠管柱層析法純化(2至5%甲醇-氣仿),產生上述 化合物(77. 6毫克’收率78%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 464 [M+H]+ 實例32
於冰冷卻下’在含實例24-( 13)化合物(loo毫克,〇. 22 毫莫耳)之丙酮-水(4: 1)(5毫升)之溶液中添加碳酸卸(31 毫克’ 0. 22毫莫耳)與30%過氧化氫水溶液(〇. 2毫升)於室 孤下搜拌混合物38小時。在反應混合物中添加1 〇%亞硫酸 鈉水溶液後,混合物經10%甲醇-氯仿混合溶劑萃取。有機 318389 110 1359149 層經硫酸鈉脫水與真空濃縮,所得殘質經矽膠管柱層析法 純化(10%曱醇-氯仿),產生上述化合物(74毫克’收率71%) 之無色固體。 MS(m/z) APCI : 465 [M+H]+ 實例33
由實例31中之化合物依類似實例29之方法反應,得 到上述化合物之無色固體。 MS(m/z) APCI : 480 [M+H]+ 實例34
於室溫下’在含實例29(100毫克,〇· 21毫莫耳)與乙 酸乙焊S旨(0.4亳升,4. 30毫莫耳)之乙酸乙酯(5毫升)溶 液中添加脂酶PS(由Amano製藥公司製造)(〗.〇克),混合 物於相同溫度下攪拌3天。反應混合物經矽藻土過濾,濾 液真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(〇至5%甲醇 _乙酸乙酯)’產生上述化合物(36. 5毫克,收率37%)之無 色固體。 111 318389 1359149 MS(m/z) APCI : 466 [M+H] + 實例35
一 *於冰冷卻下,在含實例24_(14)化合物(ι 〇6克,⑽ 毫莫耳)之乙醇(30毫升)溶液中添加2Ν氫氧化納水溶液 (2. 09毫升,4. 18毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌5小時, 以2Ν鹽酸酸化,以二氣甲院萃取。有機層依序以水與鹽水 洗滌,經硫酸鎂脫水,與真空濃縮。所得殘質經***固化, 產生化合物(920毫克,收率92%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 478 [M-H]' 實例36
於冰冷卻下’在含實例24-( 14)化合物(100毫克,〇. 20 毫莫耳)之THF (4毫升)溶液中添加硼氫化鋰(17. 2毫克, 0. 79毫莫耳),於室溫下攪拌混合物24小時。在反應混合 物中添加甲醇(4毫升)與草酸(100毫克),再於室.溫下攪拌 混合物24小時,在溶液中添加乙酸乙酯。分離有機層,依 序以飽和碳酸納水溶液、水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水, 112 318389 S > 1359149 與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化至7%甲醇一氯 仿),產生上述化合物(27. 6毫克,收率3〇%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 466 [Μ+ΗΓ 實例37
耳)、二甲基胺鹽酸鹽(102毫克,1.25毫莫耳)與卜羥基 苯并***(169毫克,1. 25毫莫耳)之二氯曱烷(6毫升)溶 液中滴加N-乙基-Ν’-(3-二乙基胺基丙基)碳二酿亞胺 (0· 226毫升,1. 25毫莫耳)。混合物於相同溫度下攪拌24 小時’以二氯曱烷稀釋,依序以飽和碳酸鈉水溶液、水與 鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水,真空濃縮。殘質經ΝΗ-矽膠管 φ柱層析法純化(5%甲醇-氯仿),產生上述化合物(212毫 克’收率100%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 507 [Μ+ΗΓ 下列化合物係由相應起始化合物類似上述方法合成。 113 318389 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 37 1 △ 0 493 APCI [M+H]* 37 2 人 0 509 APCI [Μ+Η]+ 春實例38 在含實例24-(36)化合物(66毫克,〇.15毫莫耳)之乙 醇-THF(1 : 1)(6毫升)溶液中添加1〇%pd/c(6〇毫克)。混 籲合物於至恤、虱蒙氟與常壓下擾拌12小時,經石夕藻土過濾 後,濾液真空濃縮,產生上述化合物(67毫克,收率1〇〇%) 之無色固體。 MS(m/z) APCI : 445[M+H]+ 實例39
318389 114 1359149 .於氬氣下,在含實例24-(22)化合物(500毫克,1〇 毫莫耳)之DMF(15毫升)溶液中添加三丁基(2_甲基4一丙 烯基)錫(690毫克,2.0毫莫耳).、二異丙基乙胺(〇87毫. 升,5.0毫莫耳)、氯化鋰(296毫克,7〇毫莫耳)與肆(三 苯基膦)鈀(58毫克,〇.〇5毫莫耳)。混合物於12〇t下攪 拌4小時,以乙酸乙酯稀釋,添加水,經石夕藻土過濾。滤 液依序經水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得 殘質經NH-矽膠管柱層析法純化(5〇至1〇〇%氯仿_己烷), 產生上述化合物(268毫克,收率56%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 476 [M+H]+ 實例40
• 在含實例39化合物(95毫克’ 0.20毫莫耳)之丙酮一 乙腈-水(1 : 1 : 1)(6毫升)溶液中添加N_甲基嗎啉N_氧化 物(59毫克,0. 50毫莫耳)與1〇%微包埋之四氧化锇(氧化 餓(VIII)MicroencapsulateTM,藥廠 Wako Pure Chemical
Industries, Ltd.,102毫克,〇. 〇4毫莫耳)。混合物於室 溫下攪拌2天,以乙酸乙酯稀釋,經矽藻土過濾後,濾液 真空濃縮。殘質經石夕膠管柱層析法純化(3至1 〇%曱醇-氣 仿),產生上述化合物(96毫克,收率94%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 510 [M+H]+ 318389 115 1359149 下列化合物係由相應起始化合物以類似上述方法合 成0 實例編i 序號 結構式 MS (m/z) 40 1 厂〇 505 APCI [M+H]+ 實例41
(1)類似實例1 - ( 5 )之方法處理相應起始化合物與化合物 (1-E),產生化合物(41-A)。 MS(m/z) APCI : 519 [M+H]+ 鲁(2)於室溫下,取上述化合物(72毫克,0.14毫莫耳)溶於 甲酸(3毫升)中。混合物於相同溫度下攪拌24小時與濃 縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(0至8%甲 化合物⑷-瞻.7毫克,收㈣)之=仿)產生 MS(m/z) APCI : 419 [M+H]+ 下列化合物係由相應起始化合物以類似上述方法合 成。 ° 318389 116 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (xn/z) 41 1 405 APCI [M+H】+ 實例42
於室溫下,在含實例26(300毫克,〇. 66毫莫耳)之二 氯甲烷(10毫升)溶液中依序添加三乙胺(〇· 28毫升,1.99 毫莫耳)與乙酸酐(0.095毫升,1·〇毫莫耳)。於室溫下搜 拌混合物16小時,真空濃縮後’在殘質中添加乙二醇(j 5 毫升)。混合物加熱回流8小時,以乙酸乙酯稀釋後,依序 鲁以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水,真空濃縮。所得殘質經 矽膠管柱層析法純化(〇至5%甲醇-乙酸乙酯),產生上述 化合物(166毫克,收率50%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 496 [M+H]+ 下列化合物係由相應起始化合物以類似上述方法合 成0 318389 117 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/2) 42 1 510 APCI [M+即 42 2 510 APCI [M+H]+ 42 3 480 APCI [M+H]+ 42 4 q ° )~~ 494 APCI [M+H]+ 42 5 524 APCI [M+H1+ 實例43 以類似實例1 - (5)之方式處理相應起始化合物,產生 下列化合物。 118 318389 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 43 1 431 APCI [M+HJ+ 43 2 〇*〇 色」\ 525 APCI [M+H]+ 43 3 厂〇 535 APCI [M+H]+
119 318389 1359149
43 4 0S-0 . s乂H 597 APCI [M+HJ* 43 5 463 APCI [M+H]+ 43 6 474 APCI [M+H]+ 43 7 厂0 550/552 ESI [M-H】- 43 8 厂〇 o— 504 APCI [M+H]+ 43 9 厂〇 ί 474 APCI [M+HJ+ 120 318389 1359149
43 10 厂〇 0— 504 APCI [M+H]+ 43 11 r 516 APCI [M+H1+ 43 12 532 APCI [M+HJ+ 43 13 554 APCI [M+HJ+ 43 14 540 APCI [M+H]+ 43 15 ί . 491 APCI [M+H]+ 121 318389 1359149
43 16 厂〇 Ϋ \ 530 APCI [M+即 43 17 571 APCI [Μ+Η^ 43 18 447 APCI [M+HJ+ 43 19 Ϋ 460 APCI [Μ+Η】+ 43 20 dAb F^~F 490 APCI [Μ+Η]+ 43 21 厂〇 Ϋ 450 APCI [Μ+Η]+ 122 318389 1359149
實例44
(1)於室溫下,在含化合物(1-E)化合物(200毫克,0. 59 毫莫耳)與2-(2-胺基噻唑-5-基硫烷基)乙醇(104毫克, 0.59毫莫耳)之THF(4毫升)溶液中添加DMT-丽(4-(4,6-二曱氧基_1,3,5-三哄-2 -基)-4-曱基嗎啦錄氯化物)(240 123 318389 1359149 酿 混合物於相同溫度下授拌2〇小時 釋,依序財與鹽水m硫嶋脫水, 與真工浪縮。殘質、經NH-石夕膠管柱層析法純化(0i1%甲醇 -氯仿),產生化合物(44-A)(82毫克,收率17%)之淺黃色 固赌。 MSCm/z) APCI : 819 [M+H] + (2)於冰冷卻下,在含上述化合物(78毫克,〇〇95亳莫耳) 之THF-甲醇-水(10: 3: 3)(16毫升)溶液中添加2n氫氧 肇化鈉水溶液(0.12毫升,〇. 24毫莫耳)。混合物於相同溫度 下攪拌2. 5小時,以乙酸乙酯稀釋,依序以水與鹽水洗 滌,經硫酸鎂脫水,與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化 (80至100%乙酸乙g旨-己烧),產生化合物(44_b)(31毫克, 收率66%)。 MS(m/z) APCI : 498 [M+H]+ 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合 雌^物0 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 44 1 °'N H 512 APCI [M+H]+ 0·% s-/ 124 318389 1359149 實例45
於-l〇t:下’在含實例44-(1)化合物(100毫克,〇. 20 毫莫耳)與四溴化碳(321毫克,0. 97毫莫耳)之THF(4毫升) 溶液中添加三笨基膦(256毫克,0· 97毫莫耳),於室溫下 應 擊授拌混合物38小時後,真空濃縮。殘質經NH-矽膠管柱層 析法純化(50至90%乙酸乙酯-己烷),產生上述化合物(176 毫克,全收量)。 MS(m/z) APCI : 574/576 [M+H]+ 實例46 • 於冰冷卻下,在含實例43_(14)化合物(1800毫克, 3.34毫莫耳)之乙醇-THF(1 : 3)(26毫升)溶液中添加2N 氯氧化納水溶液(5· 〇毫升,10毫莫耳)^混合物於相同溫 度下授拌2小時,真空濃縮後,殘質經2N鹽酸酸化。以乙 酸乙醋稀釋後,混合物依序經水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫 水與真空濃縮。殘質經乙酸乙酯-己烷固化,產生上述化合 物(1631毫克’收率96%)之無色晶體。 125 318389 1359149 MS(m/z) APCI : 510 [Μ-ΗΓ 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ "— 46 1 ? 0 0 524 ESI [M-H】- •實例47 取實例43-(12)化合物(287亳克,0.54毫莫耳)溶於 曱酸(3毫升)。混合物於室溫下於相同溫度下攪拌24小 _時,真空濃縮。殘質溶於氯仿,依序以飽和碳酸氫鈉水溶 液、水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽 膠管柱層析法純化(0至5%曱醇—乙酸乙酯),產生上述化合 物(180毫克’收率77%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 432 [M+H]+ 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合 物。 318389 126 1359149 貫例編號 序號 結構式 MS (m/^ 47 1 厂〇 497APCI [M+HJ+ 47 2 厂〇 511 APCI [M+HJ+ _實例48 以類似實例37之方式處理相應起始化合物,產生下列 化合物。
< 5 > 127 318389 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ 48 1 T.J j,NH2 511 APCI [M+HJ* 48 2 525 APCI [M+HJ+ 48 3 厂〇 539 APCI [M+HJ+ 48 4 0 0 SJ 〇 525 APCI [M+H]+ 48 5 0· .0 539 APCI [M+H]+ 48 6 〇 '0 s-^^, 553 APCI [M+H]+ 128 318389 實例49
:氬氣下,在含實例24、(⑻化 毫莫耳)之DMF(3毫升)溶汸士 $ 笔兄u.bu 幵合液中添加肆(三苯基膦)鈀(57毫 ·毛、耳)與2-巯基乙醇(98毫克,125毫莫耳)。 犯口物於120 C下授拌3小時,以乙酸乙醋稀釋,依序以 水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管 柱層析法純化(50至1〇〇%乙酸乙酯-己烷),產生上述化合 物(72. 1毫克,收率29%)之無色固體。 MS(m/z) APCI : 493 [M+H]+ 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合 物0 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 49 1 520 APCI [M+H]+ 129 318389 1359149 實例50
以類似實例1-(5)之方式處理相應起始化合物,產生 上述化合物。 _ MS(m/z) APCI : 617 [M+H] 實例51
^於冰冷卻下,在含實例50化合物(81〇毫克,131亳 籲莫耳)之THFC10毫升)溶液中添加i 〇 M四丁基銨化氟之 THF /谷液(3. 9毫升,3. 9毫莫耳)^混合物於室溫下攪拌3 小時,以乙酸乙酯稀釋,依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉 脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(〇至8 %甲 醇-氣仿),產生上述化合物(646毫克,.收率98%)。 MS(m/z) APCI : 503 [Μ+ΗΓ 318389 130 1359149 實例52
在含實例26化合物(296毫克,0.66毫莫耳)之氣仿(3 毫升)洛液中添加三氟乙酸(2毫升)與硫代甲醇鈉(183毫 克,2. 61宅莫耳)。混合物於密封管中,於6(rc之微波照 射下攪拌3小時,以乙酸乙酯稀釋,依序以飽和碳酸氫鈉 水冷液、水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質 經矽膠官柱層析法純化(乙酸乙酯),產生上述化合物(281 毫克,收率89%)。 MS(m/z) APCI : 482 [M+H]+ 實例53
於冰冷卻下,在含實例52化合物(176毫克,〇 365 毫莫耳)之氣仿(5毫升)溶液中添加70%間氣過苯曱酸(225 毫克0. 913毫莫耳),混合物於相同溫度下授拌1小時。 再=室溫下_ 3小時。在反應混合物中添加1G%亞硫酸 鈉冷液,分離有機層’經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經 矽膠管柱層析法純化(〇至5%甲醇—氯仿),產生上述化合物 318389 131 1359149 (148毫克,收率79%)。 MS(m/z) APCI : 514 [M+H] + 實例54 厂0 9 ^於冰冷卻下,在含實例45化合物(50毫克,〇〇87毫 莫耳)之甲醇(1·5毫升)溶液中添力口 Ν Ν—二甲基三甲基矽 烧基胺(459毫克,3. 92毫莫耳)。混合物於相同溫度下授 拌30分鐘,再於室溫下_ 18小時,與真空濃縮。殘質 經石夕膠管㈣析法純化(〇至_醇_氯仿),產生上述化合 物(41.2毫克,收率88%)。 MS(m/z) APCI : 539 [M+H]+ 實例55
於室溫下,在含實例26(908毫克,2〇1亳莫耳)與4_ 羥基哌啶(610毫克,6· 03毫莫耳)之甲苯(6〇毫升)溶液中 添加對甲苯磺酸單水合物(3. 65克,19. 2毫莫耳),使用迪 恩-史達克(Dean-Stark)裝置且混合物加熱回流i小時,以 共沸排除所得之水。靜置冷卻後,在反應混合物中添加飽 318389 132 1359149 和碳酸氫鈉水溶液,混合物經氯仿萃取。有機層經硫酸鈉 脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(氨水溶液_ 甲醇-氯仿’ 1 : 10 : 1〇〇),產生上述化合物(461毫克,收 率 43%)。 MS(m/z) APCI : 535 [M+H]+ *> 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 55 1 502 APCI [M+H]+ 實例56
於室溫下’在含實例55化合物(107毫克,0.2毫莫耳) 與11比啶(0.081毫升,1.0毫莫耳)之氯仿(5毫升)溶液中添 加乙酸酐(0.0284毫升,0.3毫莫耳),混合物於相同溫度 下授拌3小時。在反應混合物中添加飽和碳酸氫納水溶 液’以氣仿卒取。有機層經硫酸納脫水’與真空濃縮,殘 質經矽膠管柱層析法純化(〇至10%甲醇-氣仿),產生上述 318389 133 1359149 化合物(105毫克,收率91%)。 MS(m/z) APCI : 577 [Μ+ΗΓ 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合 物。
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 56 1 Ϋ 474 APCI [M+H]+ 實例57 於冰冷卻下,在含實例55化合物(111毫克,0. 208 鲁毫莫耳)與38%福馬林水溶液(1毫升)之氯仿(3毫升)溶液 中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(132毫克,〇. 603毫莫耳),混 合物於室溫下攪拌3小時。在反應混合物中添加飽和碳酸 氫鈉水溶液,分離有機層,經硫酸鎂脫水,與濃縮。殘質 經矽膠管柱層析法純化(〇至20%甲醇-氯仿),產生上述化 合物(106毫克,收率93%)。 MSCm/z) APCI : 549 [M+H]+ 實例58 134 318389 1359149
(1) 取實例24-(36)之化合物以類似實例4〇之方式處理, 產生化合物(58-A)。 MS(ra/z) APCI : 477 [M+H] + (2) 於冰冷卻下,在含上述化合物(477毫克,i. 〇毫莫耳) 之丙酮(10毫升)溶液中添加過埃酸納水溶液(235毫克, 籲1 · 10毫莫耳)(10毫升)。混合物於相同溫度下攪拌2小時, 以乙酸乙酯稀釋後,依序以1Μ亞硫酸鈉水溶液、水與鹽水 洗滌’經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層 析法純化(0至5%甲醇-乙酸乙酯),產生化合物(58-Β)(401 毫克,收率90%)。 MS(m/z) APCI : 445 [Μ+Η]+ 實例59 • 以類似實例29之方式處理相應起始化合物,產生下列 化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 59 Ϋ υ OH 461 APCI [M+H]+ 實例60 以類似實例31之方式處理相應起始化合物,產生下列 318389 135 1359149 化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 60 459 APCI [M+H]+ 實例61 以類似實例2之方式處理相應起始化合物,產生下列
F _化合物。 實例編號 序號 結構式 MS(m/z) 61 1 529 APCI [M+Hp 61 — 2 543 APCI [M+H]+ 實例62 由化合物(1-D)、2-甲氧基乙醇與相應起始化合物以類 似實例1之方式反應,產生上述化合物。 MS(m/z) APCI : 428ΓΜ+ΗΓ 136 318389 1359149 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合 物。
137 318389 1359149
62 7 、。八o' 472 APCI [M+H]+ 62 8 % 465 APCI [M+H1+ 62 9 /A 〇 〇 F 505 APCI [M+H]+ 62 10 464 APCI [M+H1+ 62 11 〇’’、〇 F 558 APCI [M+H]+ 62 12 Or 476 APCI [M+H]+ 138 318389 < S ) 1359149 62 13 467 APCI [M+即 14 0 ο F 467 APCI [M+H]+ 實例63
(1-D) Ο
(63-Α)
(63-Β)
(63-C) (1)於室溫下,在含(1_D)(2 5克,8 8毫莫耳)與碳酸鉀 (2· 44克,17· 7毫莫耳)之DMF(50毫升)溶液中添加溴乙腈 (0. 737毫升,1〇. 6毫莫耳)。混合物於相同溫度下授拌15 小時,以乙酸乙酯稀釋後,依序以水與鹽水洗滌,經硫酸 鈉脫水與真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(4〇% 乙酸乙酯-己烧),產生化合物(63-A )(2.65克,收率93%)。 MSCm/z) APCI : 340 [M+H]+ 318389 139 1359149 (2) 於冰冷卻下,在含上述化合物(28克’ 88毫莫 甲醇-THF(3 : 1X20毫升)溶液中添加2N &氧化納水溶液 (4.4毫升’ 8.8毫莫耳),移開冰浴。混合物於相同溫度下 麟30分鐘’以二氯甲烧萃取。有機層依序以水與鹽水洗 滌,經硫酸鎂脫水,與真空濃縮,產生化合物(6^^ ^ 克,全收量)。 · (3) 由相應起始化合物與上述化合物類似實例1 _(5)之方 式反應,產生化合物(63-C)。 _ MS(m/z)APCI : 409 [M+H]+ 實例64
(1) 取實例62_(1)化合物(332毫克,〇.6〇1毫莫耳)溶於甲 丨酸(9毫升)中。於室溫下授拌混合物24小時,與真空濃縮。 殘質溶於乙酸乙醋中,添加4N鹽酸之n容液,收集沉 澱晶體,產生胺粗產物(308毫克)之單鹽酸鹽。 (2) 於室溫下,在含上述胺粗產物⑽亳克)與㈣(〇〇46 «升’0·⑽毫莫耳)之氯㈣毫升)溶液中添加乙酸肝 (0.015毫升,0.163毫莫耳)。於室溫下授拌混合物2〇小 時後’真空濃,縮,粗產物、經NH_石夕膠層析法純化(〇至1〇% 甲醇-氯仿)’產生標題化合物(50· 4毫克,2步驟之收率 87%)。 318389 140 1359149 MS(m/z) APCI : 495 [M+H] + 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列合物 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 64 1 0 〇 F 495 APCI [M+即 實例65
(1-C)
卜 乂 XrV o'b % (1) 在含化合物(1-C) (10克,37· 2毫莫耳)與環戊基氧基胺 (8. 4克,83. 0毫莫耳)之甲醇(1〇〇毫升)溶液中添加吡啶 鏽對甲苯磺酸鹽(10毫克,〇.〇4毫莫耳)。於室溫下攪拌 36小時,真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(25至犯% 乙酸乙酯-己烷),分別產生(E)_酯(65—A)(3 〇5克,收率 23%)與相應⑺-醋(6.17克,收率之無色固體。 (2) 由上述化合物(65-A)以類似實例之方式反 應,產生化合物(65-B)。 318389 141 1359149 MS(m/z) ESI : 336 [M-H]' (3)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1-(5)之 方式反應,產生化合物(65-c)。 MS(m/z) APCI : 438 [M+H] + 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 ^ MS (m/zj 65 1 ? 440 APCI [M+H]* 65 2 460 APCI [M+H]+ 實例6 6
A.sxnrV>~~^sj〇Vi> 6% 〇% (糾) (66*0) (1).於-78°C下,以30分鐘時間,在含實例65_(2)化合物 (4. 59克,9. 99毫莫耳)之二氣甲烷(2〇〇毫升)溶液中滴加 318389 142 1359149 L 0M三溴化硼之二氣曱烷溶液(50毫升,50毫莫耳),混 合物於相同溫度下攪拌2小時。在反應混合物中加水,了吏 混合物回升至室溫後.,以氯仿萃取。有機層依序以水盘鹽 水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經乙酸乙酯-己烷 混合物(1:1)固化,產生化合物(66_A)(2 97克收率 MS(m/z) APCI : 370 [M+H]+ (2)於冰冷卻下,在含上述化合物(500毫克,丨.35毫莫耳) 之THF-N,N-二曱基乙醯胺(1 : 1)(4毫升)溶液中添^加第三 • 丁醇鉀(379毫克,3.38毫莫耳)與溴乙酸第三丁酯(〇 22 宅升,1. 49毫莫耳)。混合物於相同溫度下攪拌4〇分鐘, 以乙酸乙酯稀釋,依序以飽和氯化銨水溶液、水與鹽水洗 滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純 化(20至50%乙酸乙酯-己烷),產生化合物(66_Β)(477毫 克,收率73%)。 MS(m/z) APCI : 484 [Μ+Η]. 籲(3)於室溫下,取上述化合物(448毫克,〇. 927毫莫耳)溶 於曱酸(10毫升)。混合物於相同溫度下攪拌7〇小時,且 真空濃縮後,殘質經異丙醚固化,產生羧酸(66_c)(359毫 克,收率91%)。 MS(m/z) ESI : 426 [M-H]' (4)於冰冷卻下,在含上述化合物(7〇毫克,〇164毫莫耳) 與卜羥基苯并***(33. 2毫克,0.246毫莫耳)之〇MF(2毫 升)溶液中添加N-乙基-N,-(3-二曱基胺基丙基)碳二醯亞 胺鹽酸鹽(63毫克,0.328毫莫耳)。混合物於相同溫度下 318389 143 1359149 攪拌1小時。然後添加28%氨水溶液〇奎斗、 宅幵)’混合物於相 同溫度下授摔30分鐘’以乙酸乙酉旨稀釋,依序以水與鹽水 洗蘇,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經石夕膠管柱声析法 純化(0至7%甲醇-氯仿),產生化合物(66—D)(24. 7曰毫克, 收率35%)。 MS(m/z) APCI : 427 [M+H] + 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合
實例67
144 318389 < S ) 1359149 (1) 由化合物(1-D)、(s)-l-(第三丁基二甲基矽烷基氧基) -2-丙醇與相應起始化合物以類似實例1 _(4_丨)之方法反 應,產生化合物(67-A)。 MS(m/z) APCI : 473 [M+NH4] + (2) 類似實例1-(4-2-2)之方法處理上述化合物,產生化合 物(67-B)。 MS(m/z) ESI : 440 [M-H]' (3) 類似實例1-(5)之方法處理上述化合物,產生化合物 • (67-C)。 MS(m/z) APCI : 542 [M+H]+
(4) 於冰冷卻下,在含上述化合物(73. 7毫克,〇. 136毫莫 耳)之THF(3毫升)溶液中添加ι.0Μ四丁基氟化銨之THF 溶液(0. 54毫升,〇. 54毫莫耳)。混合物於室溫下擾拌24 小時’以乙酸乙醋稀釋’依序經水與鹽水洗務,經硫酸鎂 脫水’真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(〇至5%甲醇 _ -乙酸乙酯),產生化合物(67_D)(38毫克,收率65%)。 MS(m/z) APCI : 428 [M+H]+ 以類似上述方式處理相應起始化合物’產生下列化谷 物。 318389 145 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ 67 1 3¾ 414 APCI [Μ+Η]+ 67 2 ^prVT々F 428 APCI [M+HJ+ 67 3 >〇h 〇ί'〇 F 454 APCI 67 4 OH 0Μ0 F 454 APCI [M+即 67 5 Η〇Ύ 0% F 428 APCI [M+H 广 146 318389 1359149
由化合物(66-A)與相應起始化合鉍 w Μ類似訾 之方法反應,產生上述化合物。 例66〜(2) MSCm/z) APCI : 464 [M+H]+ 實例69 318389 147 1359149
(1) 於冰冷卻下’在含化合物(1-D )(858毫克,3.03毫莫耳) 之二曱基乙酿胺(5毫升)溶液中添加第三丁醇鉀(374毫 克’ 3. 33毫莫耳)’添加(7S)-硪曱基-(2R, 3R)-二苯基 -1’4-二曙螺[4.4]壬烧(W02003095438)(1.40 克,3 33 毫 莫耳)。混合物於室溫下攪拌一夜’以乙酸乙酯稀釋,依序 籲以10%氯化銨水溶液、水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真 空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(30%乙酸乙醋_己 烷),產生化合物(69-A)(856毫克,收率49%)。 MS(m/z) APCI : 593 [M+NH4] + (2) 於室溫下,在含上述化合物(ι·〇5克,183毫莫耳)之 二噚烷(60毫升)溶液中添加5N鹽酸(3〇毫升)。混合物於 相同溫度下攪拌15小時,以乙酸乙酯稀釋,依序以水與 鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層 析法純化(50%乙酸乙酯-己烷),產生化合物(69—β)(512毫 148 318389 < 5 ) 1359149 克,收率74%)。 MS(m/z) APCI : 380 [Μ+ΗΓ (3) 類似實例1-(4-2-2)之方式處理上述化合物,產生化合 物(69-C)。 MSCm/z) ESI : 751 [2M+Na-2H]_ (4) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1-(5)之 方式反應,產生化合物(69-D)。 MS(m/z) APCI : 466 [Μ+ΗΓ •實例70
(1)由化合物(66-A)與相應起始化合物以類似實例66-(2) 之方式反應,產生化合物(70-A)。
(2)取上述化合物(48. 5毫克,0. 091毫莫耳)溶於水-三氟 乙酸混合溶劑(1 : 3)(4毫升)。混合物於室溫下攪拌4天, 真空濃縮後,殘質經乙酸乙酯稀釋,依序以飽和碳酸氫鈉 水溶液、水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質 經凝膠過濾法純化(管柱:JAI GEL,溶劑:氯仿),產生化 合物(70-B)(7毫克,收率17%)。 MS(m/z) APCI : 450 [M+H]+ 實例71 149 318389 1359149
〇 ο F 於冰冷卻下,取化合物(69-D)(84· 3毫克,〇 181毫莫 耳)溶於曱醇-THF混合物(2 : 1)(6毫fM,a 、 八宅开)添加硼氫化鈉 (33. 8宅克,0. 89宅莫耳)。混合物於室溫下攪拌9〇分鐘, 以乙酸乙酯稀釋,依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與 •真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(0至7%甲醇氣” 仿),產生上述化合物(79.8毫克,收率94%)。 MS(m/z) APCI : 468 [M+H] + 實例72 類似實例62與實例64之方式處理相應起始化合物, 產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/zl 72 Pi 495 APCI [M+HJ* 實例73
150 318389 ^ 1359149 於室溫下,在含化合物62-(7)(ι〇〇毫克,〇 21毫莫 耳)之甲醇(3毫升)溶液中添加鹽酸之二噚烷之溶液, 搜拌混合物3天。在反錢合物巾添㈣和錢氫鋼水溶 液後’混合物經氯仿萃取。有機層依序以水與鹽水洗滌, 經硫酸鎂脫水’與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化 (2至10%甲醇-氯仿)’產生上述化合物(54·】毫克,收率 60〇/〇)。 MS(m/z) APCI : 428 [M+H] + 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 η例編说 序號 結構式 MS (m/z) 73 1 ΟΗ 0 0 F 428 APCI _ [M+HJ* 實例74
(1)於冰冷卻下,在含化合物(1-D)(1· 0克,3. 53毫莫耳) 151 318389 1359149 之THF(40毫升)溶液中添加氫化鈉(6〇%,353毫克,8. 83 毫莫耳)’添加(R)*~2-溴丙酸(702毫克,4. 59毫莫耳)後, 移開冰浴。於室溫下攪拌混合物3小時,以乙酸乙酯稀釋 後,依序以10%鹽酸、水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水,與 真空濃縮。所得羧酸粗產物(74_4)直接用於下一個反應。 (2)於冰冷卻下’在含上述羧酸粗產物之dMF溶液(15毫升) 中依序添加1-經基苯并三嗤(1.25克,9.29毫莫耳)與N-乙基-N -(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(2.97 •克,15. 5毫莫耳),混合物於相同溫度下攪拌4小時。添 加二甲基胺水溶液(50%)(5· 0毫升)。離開冰浴,混合物於 室溫下攪拌30分鐘。反應混合物經乙酸乙酯稀釋後,依序 以水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水,與真空濃縮。殘質經Njj一 矽膠管柱層析法純化(50%乙酸乙酯-己烷),產生化合物 (74-B)(594 毫克,收率 44%)。 MS(m/z) APCI : 383 [M+H]+ 鲁(3)類似實例1-(4-2-2)之方式處理上述化合物,產生化合 物(74-C)。 (4)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1-(5)之 方式反應,產生化合物(74-D)。 MS(m/z) APCI : 469 [M+H]+ 318389 152 1359149 實例75
於室溫下’在含實例73化合物(100毫克1 〇. 23毫莫 耳)與三乙胺(0· 326毫升,2. 34毫莫耳)之二甲亞颯(3毫 鲁升)溶液中添加三氧化硫-吡啶複合物(186毫克,1. 17毫莫 耳)。混合物於相同溫度下攪拌18小時,以乙酸乙酯稀釋 後,依序以水與鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水,與真空濃縮。 殘質經石夕膠管柱層析法純化(3〇至1 〇〇%乙酸乙酯-己燒), 產生上述化合物(2 7. 9毫克,收率28%) MS(m/z) APCI : 426 [M+H]+ 由相應起始化合物類似上述方法反應,產生下列化合 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 75 1 0 0 F 466 APCI [M+H]+ 318389 153 1359149 實例76
(1) 於冰冷卻下,在含化合物(1—D)(l 0克,3 53毫莫耳) 之THF(15毫升)溶液中依序添加第三丁醇鉀(396毫克, 3. 53毫莫耳)與;5-丙内酯(382毫克,5.3〇毫莫耳),混合 物於相同溫度下攪拌2小時,再於室溫下2小時,再於5〇 C下2小時。在反應混合物中添加1 〇 %鹽酸後,以乙酸乙 酯稀釋混合物,依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水,與 籲真空濃縮。所得羧酸粗產物(76_A)直接用於下一個反應。 (2) 由上述羧酸粗產物與相應起始化合物以類似實例74_ (2)之方式反應’產生化合物(76-b)。 MS(m/z) APCI : 383 [M+H]+ ,(3)由上述化合物以類似實例1_(4_2_2)之方式反應,產生 化合物(76-C)。 (4)由上述化合物以類似實例ι_(5)之方式反應,產生化合 物(76-D)。 MS(m/z) APCI : 469 [M+H]+ 318389 154 1359149 實例77
(77-E)
(1) 於冰冷卻下’在含化合物(77-Α)(1. 77克,3. 67毫莫 _耳)(由化合物(1-D)依實例1-(4-2-1)之方法製造)之THF (10毫升)溶液中添加乙酸(〇. 631毫升,u. 〇毫莫耳),添 加1.0M四丁基銨氟化物之thf溶液(11.0毫升,11.0毫莫 耳),加溫混合物至5(TC,攪拌3小時,以乙酸乙酯稀釋, 依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水,真空濃縮。殘質經 石夕膠管柱層析法純化(50至80%乙酸乙酯-己炫),產生化合 物(77-Β)(1. 21 克,收率 90%)。 MS(m/z) APCI : 368 [M+H]+ (2) 於室溫下,在含上述化合物(1.05克,2. 86毫莫耳)之 318389 155 1359149 MF(10毫升)溶液中依序添加氧化銀(I)(2.. 99克,12. 7毫 莫耳)與甲基碟(160毫升,25.7毫莫耳),混合物於40 至50 C下攪拌24小時,以乙酸乙酯稀釋.,經矽藻土.過濾, 濾液依序經水與鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘 質經石夕膠管柱層析法純化(30%乙酸乙酯-己烷),產生化合 物(77-C)(617 亳克,收率 57%)。 MS(m/z) APCI : 382 [M+H] + (3) 由上述化合物以類似實例1_(4_2_2)之方式反應,產生 化合物(77-D)。 MS(m/z) ESI : 366 [M-H]' (4) 由上述化合物以類似實例i-(5)之方式反應,產生化合 物(77-E)。 MS(m/z) APCI : 468 [隨]+ 實例78
由(3 -氯-4-甲磺醯基苯基)酮基乙酸乙酯與相應起始 化合物以類似實例65之方式反應,產生上述化合物。 MS(m/z) APCI : 448/450 [M+H]+ 實例79 156 318389 < S ) 1359149
⑴以10分鐘時間,於-78〇c下,在含5一溴I環丙基魏 基吡啶(6. 11克,26. 6毫莫耳)之***(200亳升)溶液中滴 加正丁基鋰(2. 71M己烷溶液)(ι〇. 2毫升,27. 9毫莫耳), 於相同溫度下一次添加全量草酸二乙酯(4· 33毫升,31 9 毫莫耳)。在此反應混合物中添加飽和氣化錄水溶液,混合 物經乙酸乙酯萃取。分離有機層,依序以水與鹽水洗務, 經硫酸鎂脫水’與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化 籲(14%乙酸乙酯-己烷),產生上述化合物(79-A)(2. 64克, 收率40%)。 MS(m/z) APCI : 252 [M+H]+ (2) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例65-(1)與 27之方式反應,產生化合物(79-B)。 MS(m/z) APCI : 369 [M+H]+ (3) 由上述化合物以類似實例1-(4-2-2)之方式反應’產生 化合物(79-C)。 MS(m/z) ESI : 339 [Μ-ΗΓ 318389 157 1359149 (4)由上述化合物以類似實例之方式反應,產生化合 物(79-D)。 MSCm/z) APCI : 441 [M+H] + 實例80
(1)於冰冷卻下,在含噻吩_2〜硫醇(23· 39克,2〇〇 4毫莫 耳)之DMF(150毫升)溶液中添加第三丁醇鉀(24. 74克,22〇 笔莫耳),於相同溫度下攪拌3〇分鐘,再於室溫下擾拌1 鲁小hr。在上述反應混合物中添加環丙基漠(17.8毫升,222 毫莫耳)’混合物於6(TC下攪拌30小時,於8(TC下再攪拌 5小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋,依序經飽和碳酸氫 鈉水溶液、水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘 質經NH-碎膠層析法純化(乙酸乙酯),再經減壓蒸潑純 化產生2-環丙基硫烧基嗟吩(g〇_A)(i8 5克,收率59%) 之無色油狀物。 沸點 70 至 1〇〇。〇(19 mmHg),MS(m/z) APCI : 157 [M+H] + (2)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例ι_(ι)之 318389 158 1359149 方式反應,產生上述化合物(80-Β)β MS(m/z) APCI : 257[M+H] + (3) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例i_(2)至 (4) 之方式反應,產生上述化合物(80-C)。 MS(m/z) ESI : 344 [M-H]' (4)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例ι_(5)之 方式反應,產生上述化合物(80-D)。 MS(m/z) APCI : 446 [M+H]+ •實例81
(1) 由(4 -硝基苯基)酮基乙酸乙g旨與相應起始化合物類似 實例1-(3)至(5)之方式反應,產生化合物(81_A)。 MS(m/z) APCI : 381 [Μ+ΗΓ (2) 於室溫下,在含上述化合物(3.0克,7·89毫莫耳)之乙 醇(150毫升)溶液中添加氯化亞錫二水合物(8. 9克,39. 4 毫莫耳)’混合物於相同溫度下攪拌16小時。反應混合物 159 318389 1359149 濃縮,添加乙酸乙酯。混合物依序經飽和碳酸氫鈉水溶液、 水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水,與真空濃縮。殘質經矽膠 層析法純化(5%曱醇-氯仿),產生化合物(81-B) (2. 47克, 收率89%)。 MS(m/z) 1PCI : 351 [M+H] + (3)於冰冷卻下,在含上述化合物(100毫克,0. 29毫莫耳) 與二異丙基乙胺(0. 060毫升,0. 34毫莫耳)之THF(5毫升) 溶液中添加對硝基苯曱醯基氣(58毫克,0.31毫莫耳)後, ®移開冰浴,於室溫下攪拌混合物一夜。反應混合物真空濃 縮,殘質經NH-矽膠層析法純化(0至3%曱醇-氯仿),產生 化合物(81-C)(160毫克,收率57%)。 MS(m/z) APCI : 500 [M+H] + 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 81 1 厂〇 456 APCI [M+H]+ 81 2 0·卜 CUnj〇?t4 H F 475 APCI [M+H]+ 160 318389 1359149
161 318389 1359149 實例82
(1) 取化合物(81-B)(1. 0克,2. 9毫莫耳)溶於乙酸(5毫升) 與濃鹽酸(14毫升)之混合物中,添加加亞硝酸鈉(217毫 鲁克’ 3· 14毫莫耳)之水溶液(4毫升)’混合物於相同溫度下 攪拌30分鐘。在上述反應混合物中依添加氯化銅(11)二水 合物(243毫克’ 1· 43毫莫耳)與亞硫酸氫鈉(4. 45克,42. 8 毫莫耳)之5.5M鹽酸酸 >谷液(22毫升).,混合物於相同溫度 下授拌1 0分鐘後,移開冰浴。混合物於室溫下擾拌3小時, 倒至冰中,經乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水;與真 二辰縮’產生項酿氯粗產物(82-A),直接用於下一個反應。 (2) 於-5°C下’在含上述化合物(142毫克)之THF(2毫升) φ溶液中添加28%氨水溶液(0. 1毫升),混合物回升至室溫, 攪拌1小時,以乙酸乙酯稀釋,依序以2N鹽酸、水與鹽水 洗滌,經硫酸鎂脫水,與真空濃縮^殘質經矽膠層析法純 化(40至60%乙酸乙酯-己烷),產生化合物(82—B)(54毫 克,2個步驟收率46%)。 MS(m/z) APCI : 415 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物產生:列化合物。
318389 162 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ 82 1 ^-0 0 .·0 F 429 APCI [M+HJ* 82 2 ό-S.O > 443 APCI [M+H]+ 82 3 人 0* 0 F 443 APCI [M+H]+ 82 4 457 APCI [M+H]+ 82 5 455 APCI [M+H]+ 82 6 0,,0^¾ dS'b F 455 APCI [M+H]+ 163 318389 1359149
82 7 〇·卜 dS-〇 F 471 APCI [M+H]+ 82 8 0,3^¾ . 0Sb F 485 APCI 【M+HJ* 82 9 厂0 V 、〜 1 O' 0 F 486 APCI [M+H]+ 82 10 、N〜iVsrO^T 1 O' 0 F 500 APCI [M+H]+ 82 11 厂〇 〇.卜 asj〇Vx> dS-0 F 466 APCI [M+H】+ 82 12 O’、0 F 457 APCI [M+H]+ 164 318389 1359149
82 13 459 APCI [M+H]4 82 14 冗 0 dS'b F 473 APCI [M+HJ+ 82 15 .I, H。〜今 0 0 . F 473 APCI [M+H1+ 82 16 、。〜Tj 0 0 F 487 APCI [M+H]+ 82 17 〇.卜 H〇N:sr〇rV^ 0’’ ’0 F 484 APCI [M+H]+ 82 18 0·卜 、asj〇YT》 0.、'0 F 498 APCI [M+H]+ 165 318389 < S > 1359149
82 19 ΗΝά8Λ^ - 0S-0 F 498 APCI [M+H]+ 82 20 q d* '〇 F 526 APCI [M+H]+ 82 21 ? Η0〇,Λμτ> 0 '0 F 499 APCI [M+H]+ 82 22 0 Ό F 499 APCI [M+H]+ 82 23 ? 〇 '0 F 498 APCI [M+H]+ 82 24 〇’’ .〇 F 512 APCI [M+H]+ 166 318389 1359149
82 25 499 APCI [M+H]+ 82 26 ?. 499 APCI [M+H]+ 82 27 Oj:sj〇Vt> d* '〇 F 506 APCI [M+H]+ 82 28 > 520 APCI [M+HJ+ 82 29 Λ〇Ι〇,δΛ^ 0 Ό F 584 APCI [M+H]+ 82 30 ς° 〇*卜 ,〇n.sj〇?Q 〇 '0 F 512 APCI [M+H]+ 167 .318389 1359149
82 31 厂〇 〇·卜 人 & 0 F 526 APCI [M+HJ^ 82 32 厂0 。ί 0 Ό F 555 APCI [M+Hf 82 33 ? 0" '0 F 561 APCI [M+即 82 34 0 0 °|l 0Sb F 562 APCI [M+H]+ 82 35 冗 0 Ό F 576 APCI [M+Hf 82 36 ? 590 APCI 168 318389 <S) 1359149 82 37 .? 512 APCI [M+即 82 38 ? 540 APCI [M+H]+ 82 39 P . 〇-卜 0’’0 F 485 APCI [M+H]+ 82 40 厂〇 9 〇*卜 η〇^,χΛΗΧ> 0' '0 F 485 APCI [M+H1+ 82 41 I >·〇ν-8ΛΗΤ> 〇’.*’〇 F 512 APCI [M+HJ* 82 42 广〇 0.卜 κμΛΜ 〇 '0 F 512 APCI [M+H]+ 169 318389 1359149
170 318389 1359149
82 49 Ο ο ·〇 F 499 APCI [M+HJ+ 82 50 ? d-S'〇 F 551 APCI [Μ+Η^ 82 51 ? 0’ _0 F 529 APCI [Μ+Η]+ 82 52 jr〇ij:srC^ θ 0* '0 F 560 APCI [Μ+ΝΗ4]+ 82 53 Η〇^γΗ J〇r\ 1 〇· Ό F 473 APCI [M+HJ+ 82 54 :0 0 F 473 APCI [Μ+Η]+ 171 318389 1359149
82 55 Η。飞 J 0 '0 F 487 APCI [M+H]+ 82 56 H。〜 J 0 '0 F 487 APCI [M+H]+ 82 57 厂〇 i 501 APCI [M+H]+ 82 58 501 APCI [M+H]+ 82 59 H〇*MsrC^ p 0' '0 F 473 APCI [M+Hf 82 60 Η(λλχ^Λ々 〇 b F 473 APCI [M+H】+ 172 318389 1359149
82 61 487 APCI [M+HJ+ 82 62 〇·卜 、。^isjQVt> l 〇· '〇 F 487 APCI [M+HJ+ 82 63 0 '0 F 513 APCI [M+H]+ 82 64 〇" 0 F 526 APCI [M+H]+ 82 65 ? V 0_ .% F 513 APCI [M+HJ+ 82 66 厂〇 Ϋ 513 APCI [M+H]+ 173 318389 1359149
82 67 〇· b F 507 APCI [M+H]+ 82 68 0··‘·0 F 509 APCI [M+即 82 69 hoOn-sX^V 0 0 F 487 APCI [M+HJ+ 82 70 -〇〇N;s>xyV 〇 ’〇 F 501 APCI [M+H]+ 82 71 厂0 V 〇·Ν η〇^ί (iVVV^ H0〜N:srJU 0 S-( 0 0 F 503 APCI [M+H]+ 82 72 〇_N 、:〇:功% 0' 0 F 531 APCI [M+H]+ 174 318389 c s 1359149 82 73 0. ·*0 F 487 APCI [M+H]+ 82 74 Q 487 APCI [M+H]* 82 75 ς.3 0·卜 η%〜h.sj〇Vt^ 6· 0 F 503 APCI [M+HJ* 82 76 〇· -〇 F 499 APCI [M+H]+ 82 77 α.Η.5Λ^ o' b F 499 APCI [M+H]+ 82 78 厂〇 V F〜n.s0VT^ 〇' 0 F 461 APCI [M+H]+ 175 318389 1359149
82 79 9 〇 '〇 F 479 APCI [M+HJ+ 82 80 、s〜u.sj(^M 0 .,、0 F 489 APCI [M+H]+ 82 81 0,3^¾ 0·.__0 F 469 APCI [M+H]* 82 82 、〜Ά% 'ί 6S-〇 F 514 APCI [M+H]+ 82 83 厂0 ? /1 0’·’_0 F 514 APCI [M+H]+ 82 84 .ί8Λ^ /J 〇'· '0 F 528 APCI [M+HJ+ 176 318389 < s 1359149
82 85 ..Q . 6 '〇 F ·-. 500 APCI [M+H]+ 82 86 472 APCI [M+H]+ 82 87 厂〇 H 6Sb F 486 APCI [M+H】+ 82 88 厂〇 ϊ1 0Sb F 500 APCI [M+H1+ 82 89 Ϊ 〇·'·〇 F 486 APCI [M+Hp 82 90 P 528 APCI [M+H]+ 177 318389 1359149
82 91 Η0^ο,Λ^ 0’’’·0 F 528 APCI [M+Hf 82 92 o’、b F 542 APCI [M+HJ+ 82 93 λ'λ 0’·、0 F 512 APCI [M+HJ+ 82 94 0 '0 F 512 APCI [M+H]+ 82 95 ? >-〇:sxA^ 6" '0 F 540 APCI [M+H]+ 82 96 6 '0 F 512 APCI [M+H]+ 178 318389 1359149
82 97 0Sb F 498 APCI [M+Hl* 82 98 0-S*0 F 498 APCI [M+H]+ 82 99 O'% F 513 APCI [M+H]+ 82 100 .nJ 0¾ F 526 APCI [M+H]+ 82 101 ^0.ϋ,χΛ^ ob F 459 APCI [M+Hp 82 102 ? 、。总/9¾ 6' ·'〇 F 459 APCI [M+H1+ 179 318389 1359149 實例83
(1) 於冰冷卻下,以30分鐘時間,在含(4_甲基硫笨基)酮 基乙酸乙醋(44.9克,200毫莫耳)之氯仿(500毫升)溶液 鲁中添加65%間氯過苯甲酸(50克,188毫莫耳),.混合物再 於相同溫度下攪拌1小時。濾出不可溶沉澱物後,在據液 中添加飽和碳酸氫鈉水溶液,混合物以氯仿萃取。有機層 經硫酸鈉脫水,真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(5〇至 100%乙酸乙醋-己跪),產生化合物(83-a) (41 · 1克,收率 85%)之淺黃色油狀物。 MS(m/z) APCI : 241 [M+H]+ (2) 在含上述化合物(4ΐ·ι克,ι71毫莫耳)之乙醇(4〇〇毫 升)溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(15. 5克,222毫莫耳)。混合 180 318389 13!)9149 物於50 C授拌2小時,真空濃縮後,殘質溶於乙酸乙醋中, 依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水,真空濃縮。於室溫 下,在含所得肟粗產物(45· 7克)與碳酸鉀(49· 4克,358 毫莫耳)之DMF(325毫升)溶液中添加3_(s)_四氫呋喃醇對 甲苯磺酸酯(56. 1克,232毫莫耳)。攪拌混合物2天,以 乙酸乙酯稀釋,依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真 空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯),產生化合物 (83-Β)(20· 9 克,(E)-異構物:(z)-異構物=72 : 28)。 • MS(m/z) APCI : 326 [M+H] + (3) 取上述化合物(20. 35克)溶於THF-乙醇-水(3 : 1 : 1) (350毫升)中,添加碳酸鉀(8. 63克,62. 5毫莫耳),於室 溫下攪拌混合物23小時。在反應混合物中加水,水層經乙 酸乙醋洗條’以濃鹽酸酸化,經氯化納飽和,以乙酸乙醋 萃取數次。萃液經硫酸納脫水與真空濃縮,產生化合物 (83-C ’(E)-異構物)(1〇· 9克,收率59%)之淺黃色油狀物。 ^ MS(m/z) APCI : 298 [M+H]+ (4) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 _(5)之 方式反應,產生化合物(83-D)。 MS(ra/z) APCI : 398 [M+H]+ (5) 於室溫下,在上述化合物(2. 85.克,7. 17毫莫耳)之氯 仿(40毫升)溶液中添加三氟乙酸酐(2. 03毫升,14.3毫莫 耳)’混合物於相同溫度下攪拌3小時,與真空濃縮。殘質 溶於甲醇(15毫升)中,於室溫下添加三乙基胺(15毫升)。 混合物於相同溫度下攪拌30分鐘與真空濃縮,產生硫醇粗 181 318389 < S ^ 1359149 產物(83-E)(2, 62 克)。 ()取上述化D物(15()毫克,Q.4i毫莫耳)溶於腳(2毫升) 於冰冷部下添加第三丁醇奸(36· 6毫克,〇· 33毫莫 耳),混合物於相g溫度下授# 1〇分鐘。然後添加乙基蛾 (0.026毫升,0.33毫莫耳)。混合物於相同溫度下授拌2 小時,於室溫下攪拌一夜,以乙酸乙酯稀釋,依序以水與 鹽水洗膝’經硫酸鋼脫水,真空濃縮。殘質經石夕膠層析法 純化(25至7 5%乙酸乙醋-己烧),產生化合物(83-F )(96. 8 籲毫克,2個步驟收率65%)。 MS(m/z) APCI : 396 [Μ+ΗΓ 類似上述方式處理相應起始化合物’產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 83 1 426 APCI [M+HJ+ 83 2 S F 410 APCI [M+HJ* 182 318389 1359149
83 3 422 APCI [M+H]+ 83 4 0 F 541 APCI [M+HJ+ 83 5 499 APCI [Μ+ΝΗ4Γ 83 6 ? αδχΛΗΧ> 422 APCI [M+H】中 83 7 ? 〇^siAHT> 438 APCI [M+H]+ 83 8 a A Y 438 APCI [M+H]+ 183 318389 < 3 1359149
83 9 F 456 APCI [_r 83 10 厂〇 V 、。〜joV》 440 APCI [M+HJ+ 83 11 426 APCI [M+HJ+ 83 12 $ 一 sjAMf 440 APCI [M+H]+ 83 13 厂〇 9 440 APCI [M+H]+ 83 14 ? N^sxyVx> 435 APCI [Μ+Η[ 〕 184 318389 < s 1359149 83 15 421 APCI [M+HJ^ f · 83 16 厂〇 454 APCI [M+H^ 83 17 454 APCI [M+HJ+ 實例84
於室溫下,在含化合物(83-F)(88. 8毫克,0. 23毫莫 耳)之氯仿(3毫升)溶液中添加70%間氯過苯甲酸(166毫 克,0. 68毫莫耳),混合物於相同溫度下攪拌6小時,與 真空濃縮。殘質經NH-矽膠層析法純化(0至5%曱醇-氯 仿),產生上述化合物(76. 8毫克,收率80%)。 MS(m/z) APCI : 428 [Μ+ΗΓ 由相應起始化合物以類似實例83與/或上述方法反 應,產生下列化合物。 185 318389 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 84 1 0 0" '0 F 573 APCI [M+H]+ 84 2 厂〇 514 APCI [M+即 84 3 ^-0 人办 d-Sb > 442 APCI [M+H]+ 84 4 ^-0 〇’ .〇 F 442 APCI [M+H^ 84 5 〇·卜 〜sj〇V玲 0’ ‘0 F 458 APCI [M+H]+ 84 6 ^-0 454 APCI [M+H]+ 186 318389 < s ) 1359149
84 7 0 0·’ ’0 F 444 APCI (M+H]+ 84 8 456 APCI IM+HJ* 84 9 0〜'0 F 454 APCI [M+H]+ 84 10 Q αδΛ^ '0 F 470 APCI [M+HJ+ 84 11 〇'卜 久 j〇tVt> oA'o f 470 APCI IM+H]* 84 12 厂〇 Ϋ 494 APCI [M+H]+ 187 318389 < 5 1359149
84 13 q ... 0% F 472 APCI [M+即 . ** · 84 14 厂〇 6% F 458 APCI [M+H^ 84 15 厂〇 9 〇·卜 η。一 〇 '0 F 472 APCI [M+H]+ 84 16 472 APCI [M+H]+ 84 17 0' '0 F 506 APCI [M+H]+ 84 18 ? 467 APCI [M+HJ+ 188 318389 < s
(1)於冰冷卻下,,人 w ^ , 隹3化合物(83-EX300毫克,0· 82毫 ^ 1〇毫升)溶液中依序添加三乙胺(0. 17毫升, θ毛、耳)與氣化三正丁錫(0. 18毫升,0. 65毫莫耳), 混合物於相同溫度下攪拌1小時,於室溫下再攪拌4小妇 以乙I乙Sa稀_ ’依序以水與m先膝,經硫酸納脫水: 真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(1〇至6〇%乙酸乙酯-! 烷),產生化合物(85-A)(294毫克,收率55%)。 MS(m/z) APCI : 654/656. [M+H] + 189 338389 1359149 (2)於氬氣下 ’在含上述化合物之甲苯(3毫升)溶液中添加
酸乙酯稀釋,依序以水與鹽水洗滌, 熱回流5小時,以乙 經硫酸鈉脫水與真空 濃縮。殘質經矽膠層析法純化(2〇至8〇%乙酸乙酯_己烷) 產生化合物(85-B)(76.7毫克,收率79%)。 MS(m/z) APCI : 445 [M+H] + 實例86
於室溫下,在含實例84-(1)化合物(264毫克,0.46 毫莫耳)之乙醇-THF(1 : 1)(12毫升)溶液中添加肼水合物 (9 2. 2毫克’ 1. 9 8耄莫耳)。混合物於相同溫度下搜拌μ _小時’添加飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物經氣仿萃取,有 機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質溶於乙酸乙酯,於室 溫下添加鹽酸之二Pf烷之4N溶液(0. 5毫升),收集沉澱晶 體,產生上述化合物(242毫克,全收量)之鹽酸鹽。 MS(m/z) APCI : 443 [M+H]+ 318389 190 1359149 實例87
(87-Ε)
(87-D)
(1)由(4-硝基苯基)酮基乙酸乙酯與相應起始化合物以類 似實例1-(3)與1-(4-1)之方式反應,產生化合物(87-Α)。 φ MS(m/z) ESI : 279 [M-H]' (2)取含上述化合物(21. 5克,76. 7毫莫耳)之DMF(358亳 升)溶液經冰冷卻,添加碳酸鉀(15. 9克,115毫莫耳)與甲 基碟(5. 75毫升,92.1毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌4 小時,以乙酸乙酯稀釋,依序以水與鹽水洗滌,經硫酸‘ 脫水與真空濃縮,產生化合物(87_Β)(23·9克,全收量) MS(m/z) APCI : 295 [M+H]+ (3)由上述化合物以類似實例81 一⑵之方式反應,產生化 合物(87-C)。 318389 191 1359149 MS(m/z) APCI : 265 [M+H] + (4)於冰冷卻下,在含上述化合物(3 〇克,ll 4毫莫耳) 之濃鹽酸(30毫升)與水(10毫升)混合物中添加亞硝酸鈉 (875毫克’ 12. 5毫莫耳)之水溶液(8毫升)’混合物於相 同孤度下授拌30分鐘。添加破化鉀(5. 68克,μ. 1毫莫耳) 之水溶液(12毫升),移開冰浴。混合物再於室溫下攪拌} 小時,倒至冰上,經乙酸乙酯萃取。有機層經矽藻土過濾, 濾液依序經水與鹽水洗滌.,經硫酸鎂脫水,與真空濃縮。 籲殘質經矽膠層析法純化(30%乙酸乙酯_己烷),產生化合物 (87-D)(2. 57 克,收率 6〇%)。 MS(m/z) APCI : 376 [M+H]+ (5) 由上述化合物以類似實例ι_(4_2_2)之方式反應,產生 化合物(87-E)。 MS(m/z) ESI : 360 [M-H]- (6) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例丨_(5)之 鲁方式反應,產生化合物(87_F)。 MS(m/z) APCI : 462[M+H]+ 實例88
於室溫及氬氣下,在含化合物(87_F)( 200毫克,0.43 毫莫耳)、第三丁醇鉀(53. 5毫克,0.48毫莫耳)、3-巯基 192 318389 S ) -4-T 基-4H-i,2,4-三唾(50 喜 * 二苯基膦苯基)阶3,4毫克4=3毫莫耳)與雙(2_ 升)溶液中添加參(二亞苯毫莫耳)之甲苯(5毫 毫莫耳八… 綱)二鈀(2〇毫克,。.022 蕩i禍、请盘吉允、,曲处· 乙I乙醋稀釋’經石夕 、慮一真二浪縮。殘質經_ a Α , 矽膠層析法純化(0至找 甲知-虱仿),產生上述化合物(享 MSCra/z) APCI : 449 [M+H]+ 。41/〇。
實例編號 序號 88 1 實例89 ^於冰冷卻下,在含實例88化合物(80毫克,0.18毫 莫耳)之二氣曱院毫升)溶液中添加65%間氯過苯甲酸 089毫克,〇. 71毫莫耳),移開冰浴,於室溫下再攪拌2 小時。在反應混合物中添加1〇%硫代硫酸鈉溶液後,混合 物經氯仿萃取。有機層經硫酸鎂脫水 ,真空濃縮。殘質經 ΝΗ-;ε夕膠層析法純化(〇至抑曱醇-氯仿),產生上述化合物 193 318389 ( S > 1359149 (7.. 8毫克,收率9%)。 MS(m/z) APCI : 481 [M+H] 實例90
㈣ (1) 於冰冷卻下’在含4-羥基苯基酮基乙酸乙酯(19.4克, 108毫莫耳)之丙酮(3〇〇毫升)溶液中依序添加碳酸卸 (44. 1克’ 319毫莫耳)與烯丙基溴(15.4克,127毫莫耳) 後,移開冰浴。混合物於室溫下攪拌16小時,加熱回流6 小時,經矽藻土過濾後,真空濃縮。所得殘質經矽膠層析 法純化(17%乙酸乙酯-己烧),產生化合物(9〇_a)(3.38 克,收率14%)。 (2) 由上述化合物以類似實例1-(3)與i_(4_2)之方式反 應,產生化合物(90-B)。 MS(m/z) ESI : 290 [M-H]' (3) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例丨_(5)之 方式反應,產生化合物(90-C)。 MS(ra/z) APCI : 392[M+H]+ 318389 < S ) 194 1359149 以類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合
01-A) (91-B)
(91+) 物。
實例編號 序號 結構式 MS (ia/z) 90 1 394 APCI [M+HJ+ 90 2 406 APCI 實例91 (1)於冰冷卻下,在含環戊基氧基胺(5. 0克,49毫莫耳) 與三乙基胺(8. 15毫升,59毫莫耳)之THF(50毫升)溶液中 195 318389 1359149 滴加氣一輕醋酸乙自旨(6·1克,45毫莫耳)之THF ( 2 5毫升) 溶液’混合物於相同溫度下攪拌30分鐘,再於室溫下攪拌 1小時。經矽漢土過濾不可溶物後,濾液真空濃縮,所得 殘質經矽膠管柱層析法純化(25%乙酸乙酯-己院),產生化 合物(91-Α)(7.97克,收率88%)之淺黃色油狀物。 MS(m/z) APCI : 202 [M+H] + (2) 於室溫下,在含上述化合物(2·〇克,1〇毫莫耳)之乙腈 (80毫升)溶液中依序添加三苯基膦(3· 93克,15毫莫耳) 鲁與四溴化碳(4. 97克,15毫莫耳),混合物加熱回流3小 時。冷卻至室溫後,混合物濃縮,殘質經矽膠管柱層析法 純化(3%乙酸乙酯-己烧),產生化合物(giDd. 87克收 率71%)之無色油狀物。 (3) 於氬氣下,在含上述化合物(5. 28克,2〇毫莫耳)、4_ 甲基硫基苯基硼酸(5. 〇4克,30毫莫耳)之1,2-二甲氧基 乙烷(120毫升)溶液中添加1N碳酸鈉水溶液(6〇毫升)與二 籲氯雙(三苯基膦)鈀(1·4克,2 〇毫莫耳),混合物於8〇l>c 下使用微波反應器加熱30分鐘。冷卻至室溫後,反應混合 物經乙酸乙酯稀釋,依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水 與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(2至3%乙酸乙酯 -己烷),產生化合物(91-c)(4· 20克,收率68%)之淺黃色 油狀物。 (4)於冰冷卻下,在含上述化合物(2〇克,65毫莫耳)之二 氯甲烷(320毫升)溶液中滴加75%間氯過苯甲酸(32. g克, 143宅莫耳)之一氯曱燒溶液(8〇毫升),混合物於相同溫度 196 318389 < 5 > 1359149 下攪拌30分鐘,再於室溫下攪拌2小時。經矽藤土過濾沉 澱’在濾液中添加10%亞硫酸鈉溶液,稍微攪拌混合物。 分離有機層,依序以飽和碳酸鈉水溶液、水與鹽水洗滌, 經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化 (25%乙酸乙酯-己烷),產生化合物(91_D)(19. 35克,收率 88%)。 MS(m/z) APCI : 340 [M+H] + (5) 由上述化合物以類似實例2-(4-2-2)之方式反應,產生 #化合物(91-E)。 (6) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 之 方式反應’產生化合物(91 _f)。 MS(m/z) APCI : 388 [Μ+ΗΓ 由上述實例(91-C)、(91-D)或(91-Ε)化合物與相應起始化 合物以類似上述任何或有些實例之方式反應,產生下列化 合物。
197 318389 ^ S ) 1359149
91 2 % 466 APCI [M+H]+ 91 3 9 〇 y〇H 436 ESI [M-H]- 91 4 9 0 、ii 419 APCI [M+HJ* 91 5 9 Λ Y〇H 424 APCI [M+H]+ 91 6 9 x b 406 APCI [M+HJ+ 91 7 9 PgiD^O tj ^〇H 〆·ό 〇yW 479 ESI [M-HJ- 198 318389 1359149
199 318389 1359149
200 318389 1359149
91 20 9 535 APCI [M+Hp 91 21 9 々V 477 APCI [M+HJ+ 91 22 495 APCI [M+H]+ 91 23 ? 507 APCI [M+H]+ 91 24 9 521 APCI [M+H]+ 91 25 Ao- 520 APCI [M+HJ+ 201 318389 1359149
91 26 A%' L〇H 550 APCI [Μ+Η]+ 91 27 521 APCI [M+HJ* 91 28 9 ,Λνίη Λ〇 >5^- 509 APCI [M+HJ+ 91 29 9 508 APCI [M+HJ^ 91 30 9 Ά。 507 APCI [M+Hr 91 31 9 528 APCI [M+HJ+ 202 318389 1359149
91 32 9 506 ESI+ [M+H]+ 91 33 9 500 ESI+ [M+HJ* 91 34 9 514 ESI+ [M+H]+ 91 35 9 528 ESI+ [M+H]+ 91 36 9 494 ESI+ [M+H]+ 91 37 9 A赢V, 480 ESI+ [M+HJ+ 203 318389 1359149 91 38 9 〇#^p 514APCI [M+H)+ 91 39 451 APCI [M+H]+ 91 40 465 APCI [M+H】+ 實例92 類似實例65之方式處理相應起始化合物,產生下列化
204 318389 1359149 92 3 Λ 382 APCI [M+H]+ 0 實.例93 類似實例65之方式處理相應起始化合物,產生下列化 合物。
205 318389 < 1359149 實例94
5jd\Vj (94-B) % (94-C) (1)類似實例65之方式處理化合物(1__c),產生化合物 (94-A)。 MS(m/z) APCI : 442[M+H]+ (2)由上述化合物以類似實例66_(1)之方式反應,產生化 合物(94-B)。 MS(m/z) APCI : 352[M+H]+ 骞(3)於冰冷卻下,在含上述化合物(95.〇毫克,027毫莫 耳)、二笨基膦(127毫克’〇· 487毫莫耳)與環丙基甲醇 (58.4毫克,0.810毫莫耳)之THF(6毫升)溶液中滴加偶氮 二幾酸二異丙基酯(〇. 096毫升,0.487毫莫耳)。混合物於 相同溫度下攪拌3小時,真空濃縮,殘質經凝膠_過濾法純 化(管柱:JAIGEL,溶劑:氯仿),產生化合物(94_c)(82. 8 毫克,收率78%)之無色固體。 MS(m/z) APCI ·: 406 [M+H] + 以類似選自上述實例66-(2)、實例64與實例53中一 318389 206 1359149 種或多種方法之組合處理相應起始化合物,產生下列化合 物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 94 1 ^〇 442 APCI [Μ+Η]+ 94 2 \ 0 〇 426 APCI [Μ+Η]+ 94 3 \ 〇 ο 410 APCI [Μ+Η]+ 94 4 V, Λ·>>. Ο ο 521 APCI [Μ+Η)+ 94 5 νλ \sJ〇Vx> 0 ο 467 APCI [Μ+Η]+ 94 6 ζ\ 〇% 443 APCI [Μ+Η]+ 207 318389 < S ) 1359149
94 7 $ : 〇 ο 456 APCI [M+即 94 8 义。 〇\ 463 APCI [M+H]+ 94 9 to· 〇"'b 447 APCI [M+H]+ 94 10 〇·〇 461 APCI [M+Hl* 94 11 > -0 〇 467 APCI [M+H]+ 94 12 Άτ) 0° 434 ESI+ [M+H]+ 208 318389 1359149 94 13
472 ESI+ [M+HJ+ 94 14 Ο, 〇、
4SXJ 〇 0-sb 443 ESI+ [M+HJ* 94 15
448 ESI+ [M+H]+ 94 16 0、 〇·.
424 ESI+ [M+H]+ 94 17
408 ESI+ [M+H]+ 94 18 Δ.
394 ESI+ [M+H]+ 209 318389 1359149
94 19 Λ 0° 406 ESI+ [Μ+Η]- 94 20 〇, 〇·6 449 APCI [M+即 94 21 〔:V 0° 444 ESI十 [M+H^ 94 22 Δ.ιΛν> 1° 476 ESI+ [M+H]+ 94 23 436 ESI+ [M+H]+ 94 24 ψ〇 〇 ο 436 APCI [M+H]+ 210 318389 1359149
94 25 〇cN 467 APCI [Μ+Η]+ - Ο ο 94 26 〇C 气 0S-b 460 ESI+ [Μ+ΗΓ 94 27 il 472 ESI+ [M+HJ+ 0 0 94 28 °·Ν 472 ESI+ [Μ+Η]+ 'ύ 6% 94 29 0 〜ΐΑηΤ·> 0¾ 436 APCI [Μ+Η]+ 94 30 / 〇·'0 424 APCI [Μ+Η]+ 211 318389 < 5 1359149
212 318389 1359149
452 APCI [M+H]+ . 484 APCI [M+H]+ 468 APCI [M+HJ+ 444 APCI [M+H]+ 391 APCI [M+Hl* 410 ESI+ [M+H]+ 213 318389 1359149
(1) 由化合物(1-D)與相應起始化合物以類 之方式反應,產生化合物(95-A) 〇 、 例i — U-i) MS(ni/z) ESI · 362 [M-H]" (2) 由上述化合物與相應起始化合物以_ △题似貫例之 方式反應,產生化合物(95-B)。 MS(m/z) APCI : 600 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 318389 214 1359149
類似實例1-(5)之方式處理化合物(80-C)與相應起始 化合物’產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) ' 96 1 442APCI IM+HJ+ 96 2 479 APCI [M+HJ* 實例97 類似實例91與上述方法之組合處理相應起始化合 物,產生下列化合物。
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 97 1 Γ 9 ' 、# V 450 APCI .i s 318389 215 1359149
97 97 97 97 97 97 97 2 3 4 5 6 7 8 9
ο 390 APCI [Μ+Η]+ 9 362 APCI [Μ+Η]+ 9 〇、_
387 APCI [M+HJ+ 9
OH 392 APCI [M+H]+ 396/398 APCI [M+H]+ 9 〇、
Cl 9 449 APCI {M+HJ+ 0- 9 380 APCI [M+H]+
216 318389 C 5 1359149 實例98
_ (1)由3-甲氧基丙基苯基硫化物以類似實例1-(1)至(3)之 方式反應,產生化合物(98-A)。 MS(m/z) APCI : 316 [Μ+ΗΓ (2) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 -(4-2-1) 之方式反應,產生化合物(98-B)。 MS(m/z) APCI : 386 [M+H]+ (3) 由上述化合物以類似實例1-(4-2-2)之方式反應,產生 ▲化合物(98-C)。 MS(m/z)ESI : 741 [2Μ-ΗΓ (4) 由上述化合物以類似實例1-(5)之方式反應,產生化合 物(98-D) 〇 MS(m/z) APCI : 468 [M+H]+ 亦依下列另一種替代方法合成化合物(98-B)。 217 318389 < S ) 1359149
(1)取含化合物(83-C)(1.00克,3.36毫莫耳)之MF(15 毫升)溶液經冰冷卻’添加碳酸卸(697毫克,5.04毫莫耳) 與曱基碘(0. 0251毫升,4. 03毫莫耳)。混合物於室溫下攪 拌3小時,以乙酸乙酯稀釋,依序以水與鹽水洗滌,經硫 •酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(〇至1〇%曱 醇-乙酸乙酯)’產生化合物(98-Ε)(1. 04克,收率99%)之 無色油狀物。 MS(m/z) APCI : 312 [Μ+ΗΓ (2)由上述化合物(98-E)與相應起始化合物以類似實例 83-(5)、(6)與實例84之方式反應,產生化合物(98-B)。 MS(m/z) APCI : 386 [M+H]+
類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (xn/2) 98 1 厂0 9. 498 APCI [M+H]+ 218 318389 1359149
98 2 608 APCI [M+H]+ 98 3 ? 469 APCI [M+H]+ 98 4 、。- ο- 535 APCI [M+H]+ 98 5 505 APCI [M+H]+ 98 6 ? 0 、~Μ 592 APCI [M+H]+ 98 7 ? 、。^ _0'〇Η 565 APCI [M+H]+ 219 318389 1359149 實例99
9
(1) 類似實例82之方式處理化合物(87-C)與相應起始化合 物,產生化合物(99-A)。 MS(m/z) APCI : 387 [M+H]+ (2) 類似實例63-(2)之方式處理上述化合物,產生化合物 (99-B)。 ^ MS(m/z) ESI : 765 [2M-2H+Na]_ (3) 類似實例1-(5)之方式處理上述化合物,產生化合物 (99-C)。 MS(m/z) APCI : 499 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 220 318389 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 99 1 、。〜 470 APCI [M+HJ+ 99 2 、。〜 469 APCI [M+HJ^ 99 3 、。〜 609 APCI [M+HJ+ 99 4 、。〜 506 APCI [M+H]+ 99 5 、。〜^jDVx!^ 〇- 536 APCI [M+H1+ 221 318389 s 1359149 實例100
(10CM) (87-C)
(1) 類似實例82之方式處理化合物(87-C)與相應起始化合 鲁物,產生化合物(100-A)。 MS(m/z) APCI : 373 [Μ+ΗΓ (2) 取含上述化合物(2.89克,7.76毫莫耳)與味峻(丨28 克,18. 6毫莫耳)之DMF(48毫升)溶液經冰冷卻下,添加 第三丁基二甲基氯矽烷(丨.45克,9.3毫莫耳)。混合物於 室溫下攪拌2小時,以乙酸乙酯稀釋,以水與鹽水洗滌, 經硫酸鈉脫水與真空濃縮,所得殘質經矽膠層析法純化 (33%乙酸乙酯—己烷),產生化合物(1〇〇_B)(3. 58克,收率 95%)之無色油狀物。 318389 222 1359149 MSCm/z) APCI : 487 [M+H] + (3) 類似實例63-(2)之方式處理上述化合物,產生化合物 (100-C)。 (4) 類似實例1-(5)之方式處理上述化合物,產生化合物 (100-D)。 MS(m/z) APCI : 569 [M+H]+ (5) 類似實例67- (4)之方式處理上述化合物,產生化合物 (100-E)。 • MS(m/z) APCI : 455 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 100 1 485 APCI [M+H]+ 100 2 492 APCI [M+H]+ 100 3 o.f1 H。〜 ' 〇- 522 APCI [M+H]+ 223 318389 1359149 實例101
(1) 類似實例82-(1)與1-(4_2_2)之方式處理化合物 (87-C),產生化合物。 MS(m/z) ESI : 793 [2M-2H+Na]' (2) 類似實例1-(5)之方式處理上述化合物,產生化合物 (101-B) 〇 鲁 MS(m/z) APCI : 623 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 101 1 V 0、 483 APCI [M+H]+ 、。〜 όβο 224 318389 1359149 101 2 、。〜 520APCI [M+HJ+ 101 3 、。〜免 /° 550APCI [M+H]+ 實例102
類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。
225 318389 1359149
102 4 人。、. 606 APCI [M+HJ+ 102 5 450 APCI [M+H]* 102 6 576 APCI [M+H】+ 102 7 ? 532 APCI [M+HJ+ 102 8 0 560 APCI [M+H]+ 102 9 0 532 APCI [M+H]+ 226 318389 1359149
102 10 519 APCI [M+HJ* 102 11 9 567 APCI [Μ+ΗΓ 102 12 ? 448 APCI [M+H]+ 102 13 • 9 450 APCI [M+H]+ 102 14 Α麵 ο.。 551 APCI [M+H]+ 102 15 ? 441 APCI [M+HJ* 227 318389 1359149
102 16 9 0 .0 469 APCI [Μ+Η)+ 102 17 9 Ά? 415 APCI [Μ+Η】+ 102 18 9 Λ >〇 478 APCI [Μ+Η]+ 102 19 9 538 APCI [_】+ 102 20 0 0 s-^ Ν〇 552 APCI [Μ+Η]+ 102 21 9 472 APCI [Μ+Η]+ 228 318389 1359149 102 22 9 〇v I 518 APCI [M+H]+ 102 23 .9 ^sij\ T^0H 508 ESI [M-H]· 102 24 9 Άλ 493/495 APCI [M+H]+ 102 25 9 Άχχ〇^ 569 APCI [M+HJ+ 102 26 1 6Sb 366 ESI [M+H]+ 229 318389 1359149
實例103
1-(4~1) 1-(5)之 (1) 由化合物(卜D)與相應起始化合物 A顒似實例 之方式反應,產生化合物(103-A)。 (2) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例 方式反應,產生化合物(103-B)。 MS(m/z) APCI : 536/538 [Μ+ΗΓ (3)取上述化合物(107毫克,0.21亳莫耳)溶於曱醇(2亳 升)’添加2滴鹽酸之二噚烷之4N溶液。於室溫下授摔混 鲁合物24小時’以乙酸乙酯稀釋’經水與鹽水洗滌,經硫酸 鎂脫水,與真空濃縮,所得殘質經矽膠層析法純化(0至3% 曱醇-乙酸乙酯),產生化合物(103-C)。 MS(m/z) APCI : 430/432 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 230 318389 < S ) 1359149
鲁實例104 類似實例67之方式,使用實例67之方法所合成實例 67-B或相應之對映異構物處理相應起始化合物,產生下列 化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 104 1 550 ESI+ [M+H]+ 104 2 OH V °ό cl 444 ESI+ [M+H]+ 104 3 ° 0- 491 ESI+ [M+H]+ 231 318389 1359149
104 4 OH V 〇〇 Cl 444ESI+ [M+H]+ 104 5 OH ϋ 0- 491 ESI+ [M+H]+ 104 6 478 APCI [M+H]+ 104 7 482 APCI [M+H]+ 104 8 OH X 461 APCI [M+H]+ 104 9 OH X 、0VtX 438/440 APCI [M+H]+ 232 318389 < s 1359149
233 318389 1359149 實例105 9
9 χλ。、 (S7.D)
(1)於室溫與氬氣下,在含化合物(87_D)(300毫克’ 〇 8〇 笔莫耳)、2-三丁基錫烷基吼啡(384毫克’ L 04毫莫耳) 與碘化亞銅(1)(15. 2毫克,〇. 〇8毫莫耳)之THF(6毫升) 各液中添加肆(三苯基膦)鈀(92. 4毫克’ 〇. 〇8毫莫耳),混 合物加熱回流6小時。冷卻後,添加10%氟化鉀水溶液,
混合物經乙酸乙酯稀釋後,經矽藻土過濾出不可溶沉澱。 滤液經鹽水洗滌’經硫酸鎂脫水,真空濃縮。殘質經矽膠 層析法純化(30至60%乙酸乙g旨-己烧),產生化合物 (105-A)(206 毫克,收率 79%)。 MS(m/z) APCI : 328 [M+H]+。 (2)由上述化合物以類似實例1-(4-2-2)之方式反應,產生 化合物(105-B)。 MS(m/z) ESI : 312 [M-H]' (3)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 - (5)之
234 318389 (· S 1359149 方式反應,產生化合物(105-C)。 MS(m/z) APCI : 414 _] + 實例106
(1) 由化合物(1-D)與相應起始化合物以類似實例1-(4-1) 鲁之方式反應,產生化合物(106-A)。 MS(m/z) ESI : 326 [M-H]· (2) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1-(5)之 方式反應,產生化合物(103-B)。 MS(m/z) ESI : 491 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 106 1 0..S..0 Cl 444 ESI+ [M+H]+ 106 2」 424 ESI+ [M+HJ^ 106 3 \ 454 APCI [M+H]+ 235 318389 1359149 實例10 7
(107-的 (1)由化合物(1-D)與相應起始化合物以類 實例 l-U-Π 之方式反應,產生化合物(107-A)。 MS(m/z) ESI : 340 [M-H]' # (2)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例^(5)之 方式反應,產生化合物(107-B)。 MS(m/z) ESI : 458/460 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物’產生下列化合物β 實例編號 序號 結構式 (m/z) 107 1 439 ESI+ [M+H]+ 107 2 、。^V 卢 1也 564 ESI+ [M+HJ+ 236 318389 1359149 一 107 • · 3 、〇^γ 438 ESI+ [Μ+Η]+ 一 Ϊ07~ 4 505 APCI [M+H]+ 一 Ϊ07" 5 578 APCI [M+H]+ ---Ϊ07" 6 Ά今。· \ 468 APCI [M+H]* 實例108
(1)由化合物U-D)與相應起始化合物以類似實例i_(4-2) 之方式反應’產生化合物(108-A)。 MS(m/z) ESI : 359 [Μ-ΗΓ (2 )由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 - ( 5 )之 方式反應,產生化合物(108-B)。 237 318389 1359149 MS(m/z) APCI : 524 [M+H] + 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 108 1 α 477/479 APCI [M+即 108 2 583 APCI [M+H]+ 108 3 457 APCI [M+H]+ 108 4 0° 458 APCI [M+H]+ 108 5 597 APCI [M+H]+ 238 318389 1359149 108 6 0, 487 APCI 〜 [M+H]+ 108 7 461 APCI [M+Hl* 實例109
(1)由化合物(1-D)與相應起始化合物以類似實例up〗) 之方式反應,產生化合物(109-A)。 MS(m/z) ESI : 360 [M-H]- (2 )由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 _ (5)之 ®方式反應,產生化合物(109-B)。 MS(m/z) APCI : 525 [M+H] + 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 318389 239 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 109 1 ft 〇' A, Vt> a 478/480 APCI [M+H]* 109 2 α, 458 APCI [M+H】+ • 109 3 °ι H ., 584 APCI [M+H]+ 109 4 C^〇 459 APCI [M+H]+ • 109 5 cv 598 APCI [M+H^ 109 6 488 APCI [M+H]+ 實例110 類似實例1之方式,由相應起始化合物使用00-(-) -2, 2-二曱基-1,3-二噚環戊烷-4-甲醇或相應(S)-異構物 240 318389 1359149 反應’產生下列化合物。
於室溫下’在含實例1 10-(1 )(300毫克,0.55毫莫耳) 之THF(4毫升)溶液中添加IN鹽酸(2毫升,2亳莫耳)、,、曰 合物於相同溫度下攪拌16小時。混合物經氣仿萃取,有機b 層經硫酸納脫水與真空漠縮。殘質經;g夕朦管柱層析法純化 (10%甲醇-氯仿),產生上述化合物(23〇毫克,收率83%)。 MS(m/z) APCI : 507 [M+H]+ 由實例110-(2)化合物以類似上述方式反應,產生下 列化合物。 318389 < 241 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) in 1 H〇J; \ Η 507 APCI [M+H1+ 〇^··〇 Ν=( 0- 實例112 由相應起始化合物以類似實例1 — (5)之方式反應’產 生下列化合物。
MS(m/z) APCI : 462 [M+H]+ 實例113 由相應起始化合物以類似實例40之方式反應,產生下 列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 113 1 9 0 0 OH 475 APCI [M+HJ* 113 2 9 503 APCI [M+H]+ 242 318389 1359149 實例114 Ο
(”‘C> (11‘D) (1)於~78t:與氬氣下,以15分鐘時間,在含2 啶(23. 7克’100毫莫耳)之乙毫 、 M ^ ^ 呢、0υυ宅升)溶液中滴加2. 6 Μ正丁絲之己烧溶液(39.2毫升,⑽亳莫耳),混合物 於相同溫度下㈣20分鐘。以15分鐘時間滴加草酸二乙 =(16. 4毫升’ 120毫莫耳)。混合物於相同溫度下攪拌3〇 分鐘,再以3小時時間回升至0t:,倒至飽和氣化銨水溶 液中,添加***。分離有機層,依序以水與鹽水洗滌,經 硫酸鎂脫水,與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(14%乙 酸乙酯~己烷),產生化合物(114-A)(11.6克,收率5U)。 MS(m/z) APCI : 276 [Μ+Η+Η2〇Γ (2)於室溫下,在含上述化合物(ιι·6克,44.9毫莫耳)之 DMF(200毫升)溶液中添加硫代甲醇鈉(3· 15克’ 44· 9毫莫 耳)。混合物於相同溫度下攪拌一夜,以乙酸乙酯稀釋後, 依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水’與真空濃縮。殘質 經矽膠層析法純化(9%乙酸乙酯-己烷),產生化合物 243 川389 1359149 (114-B)(11. 2 克,收率 69%)。 MS(m/z) APCI : 226 [M+H]+ (3) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例65-( 1)與 1-(5)之方式反應,產生化合物(114-C)。 MS(m/z) APCI : 363 [Μ+ΗΓ (4) 此例中,亦得到化合物(114-D),咸信係來自上述(3) 之反應中未反應所留下之化合物(114-A)。 MS(m/z) APCI : 395/397 [Μ+ΗΓ φ 類似上述方法與實例27之方式處理相應起始化合 物,合成下列化合物。
244 318389 1359149 實例115
⑴於料卻下.,在含則U4]三。坐一3,酸甲議.〇 克’ 197宅莫耳)之吼咬(35〇冑升)溶液中添加三苯甲基氯 (65J克,236毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物9〇分鐘於 籲l〇〇°C下2小時,與真空濃縮。殘質經異丙醇固化後,產生 化合物(115-Α)(68· 8克,收率95%)。 (2)於冰冷卻下,在含上述化合物(64. 6克,175毫莫耳) 之THF(l〇〇〇毫升)溶液中慢慢添加氫化鋰鋁(1〇 8克,284 毫莫耳),移開冰浴。於室溫下攪拌3小時後,添加1〇%氫 氧化鈉水溶液,過濾懸浮液。濾液濃縮,殘質經***固化, 蓋生化合物(115-Β)(34. 8克,收率58%)。 MSCm/z) ESI : 364 [M+Na] + (3)於冰冷卻下,在含上述化合物(】7. 4克,5〇. 8毫莫耳) 318389 245 1359149 與二異丙基乙胺(9.9克,76. 2毫莫耳)之二氣曱烷(250毫 升)溶液中添加甲磺酿氯(7. 76克,67. 8毫莫耳),混合物 於相同溫度下攪拌3 0分鐘。在反應混合物中加水,分離有 機層,經硫酸鈉脫水與真空濃縮,產生曱磺酸醋粗產物 (115-C)(23. 6 克)。 (4) 於冰冷卻下,在含化合物(i-D)(12. 〇克,42. 4毫莫耳) 與碳酸鉀(17. 6克,127毫莫耳)之DMF(250毫升)溶液中滴 加含上述磺酸酯(115-C)之DMF(50毫升)溶液,移開冰浴。 φ於室溫下攪拌16小時後’混合物經乙酸乙酯稀釋,依序以 水與鹽水洗滌’經硫酸鈉脫水與真空濃縮,產生酯粗產物 (31·7 克,115-D)。 (5) 由上述化合物以類似實例1-(4-2-2)之方式反應,產生 化合物(115-E)。 MS(m/z) ESI : 591 [M-H]' (6) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例ι_(5)之 方式反應,產生化合物(115-F)。 _ MS(m/z) ESI : 689 [Μ+ΗΓ (Ό取上述化合物(191毫克,0.28毫莫耳)溶於曱酸(3毫 升)。於室溫下攪拌混合物18小時,真空濃縮。殘質經矽 膠層析法純化(2至6%甲醇-氯仿),產生化合物(115-G)(75 克,收率6U)。 MS(m/z) APCI : 447 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 246 318389 χ· 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 115 1 0 *'0 448 APCI [M+HJ+ 115 2 587 APCI [M+HJ+ 115 3 484 APCI [M+H]* 115 4 〇- 514 APCI [M+H]* 115 5 owo 462 APCI [M+H]+ 115 6 Λ 477 APCI [M+H]+ 115 8 0.SO F 451 APCI [M+H]+ 247 318389 1359149 實例116
(1)由化合物(1-D)與受第三丁基二曱基矽烷基保護之相應 起始化合物以類似實例67-(1)、(2)之方式反應,產生化 合物(116-A)。 (2)由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 — (5)之 方式反應,產生化合物(116-B)。 (3)由上述化合物以類似實例67-(4)之方式反應,產生化 •合物(116-C)。 MS(m/z) APCI : 451 [M+H]+ 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 318389 248 1359149 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 116 1 >0H a. 〇% N=/ 487 APC1 [M+H1+ 116 2 590 APCI [M+H]+ 116 3 f 480 APCI [M+H]+ 116 4 〇- 517 APCI [M+H]+ 116 5 574 APCI [M+H}+ 116 6 〇_V〇H 547 APCI [M+H]+ 249 318389 < s > 1359149 實例117
Cl
Os
(1) 於冰冷卻下,在含2-氯-4-碘苯胺(25克,96. 7毫莫耳) 之THF( 100毫升)溶液中添加乙酸酐(47毫升,473毫莫 耳)。混合物於相同溫度下攪拌1〇分鐘,再於室溫下授掉 18小時。真空濃縮。殘質自乙酸乙酯-己烷混合物(1 :" 中再結晶,產生化合物(117_A)(28. 6克,全收量)。 MS(m/z) APCI : 296/298 [Μ+ΗΓ (2) 於冰冷卻下,在含上述化合物(2.4克,8.1毫莫耳)與 疊氮化鈉(1. 1克,16毫莫耳)之乙腈(4〇毫升)與二氣甲烷 (5毫升)溶液中添加三氟曱磺酸酐(3.4克,12毫莫耳), 移開冰浴。混合物於室溫下攪拌2G小時,與真空濃縮。秋 後在殘質中添加乙酸乙醋。混合物依序以水與鹽水洗務,、 i ;s 318389 250 1359149 經硫酸鎂脫水,與真空濃縮。殘質㈣膠層析法純化⑽ 乙酸乙醋-己烧),產生化合物⑴7_3)(2〇7克,收率繼)。 MSCm/z) APCI : 321/323 [M+.H] + (3)於室溫與氬氣下,在含上述化合物(4 8克,i5毫莫 耳)、雙(三丁基錫)(17. 5克,30毫莫耳)之甲苯(7〇毫升) 溶液中添加二氯雙(三苯基膦)鈀(1〇6克,15毫莫耳)。 混合物於10(TC下授拌3小時。經空氣冷卻後,添加1〇% 氟化鉀水溶液,混合物於室溫下攪拌1小時,經矽藻土過 籲濾沉澱之不可溶物。濾液經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質 經矽膠層析法純化(0至20%乙酸乙酯—己烷),產生化合物 (117-C)(4. 8 克,收率 66%)。 MS(in/z) APCI : 481/483/485 [M+H] + (4) 於室溫與氬氣下,在含上述化合物(7. 6克,16毫莫 耳)、二異丙基乙胺(3. 6毫升,20毫莫耳)、碳酸鉀(13〇 毫克,0.94毫莫耳)與參(二亞苯曱基丙酮)二纪(了2〇毫 克,0.78毫莫耳)之THF(;7〇毫升)溶液中添加氯草酸乙酯 (2. 64毫升,24毫莫耳),於相同溫度下攪拌混合物3小時。 在反應混合物中添加10%氟化鉀水溶液,混合物於相同溫 度下攪拌3小時,以***稀釋。濾出不可溶物,分離濾液 之有機層,依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水,與真空 濃縮。殘質經矽膠層析法純化(3〇%乙酸乙酯—己烷),產生 化合物(117-D)(l.〇4克,收率22%)。 MS(m/z) APCI : 295/297 [Μ+ΗΓ (5) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例1 _(3)、
251 318389 < S 1359149 65-( 1)、1-(4-2-2)與(5)之方式反應,產生化合物(Π7-E)。 MSCm/z) APCI : 432/434 [M+H] + 實例118 類似實例1-(5)之方式處理化合物(79_c)與相應起始 化合物,產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/^ 118 1 . 戶 504 APCI — [M+H]+ 118 2 ~——;—;~~. 563 APCI [M+H]+ ------. 實例119 化合:似產實:;=,(5)之方式處理與相應心
31«389 < 3 252 1359149 實例120 類似實例73之方式處理相應起始化合物,產生下列化
MS(m/z) APCI : 454 [M+H] + 實例121 類似實例1 ( 4 _ 1 )_,( 5)之方式處理相應起始化合物’
產生下列化合物 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 121 1 广N 472 APCI [M+H]+ 121 2 cv 502 APCI [M+H]+ 253 318389 1359149 實例122
F (122-F) (1)於室溫下,在含4-溴-3-甲基苯磺醯氣(5 4克,200毫 莫耳)之THF( 120毫升)溶液中添加氫硼化鈉(7.6克,200 毫莫耳)’混合物加熱回流16小時。冷卻至室溫後,反應 混合物經乙酸乙酯稀釋,依序以5N鹽酸、水與鹽水洗滌, _經硫酸鈉脫水與真空濃縮,產生硫醇粗產物(5. 2克,全收 量)°取2. 0克所得硫醇粗產物溶於dms〇(5〇毫升),添加 第二丁醇卸(1. 2克,11毫莫耳),於室溫下攪拌混合物。 混合物轉呈均勻後,添加環丙基溴(2. 4毫升,30毫莫耳), 混合物於8(TClr«拌2天。冷卻至室溫後,反應混合物倒 至水中,混合物經乙酸乙酯(2〇〇毫升)萃取2次。合併有 機層,依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水,真空濃縮。 殘質㈣膠管柱層析法純化(己院),產生化合物(122~a) 318389 254 1359149 (155毫克,2個步驟收率8%)之油狀物。 (2)於-70 C下’以4分鐘時間’在含上述化合物(15〇毫克, 〇. 62毫莫耳)之***(15毫升)溶液中滴加1 59 μ第三丁基 鋰之戊烷溶液(0.81亳升,h 3毫莫耳),1〇分鐘後,一次 添加全量硼酸三曱基醋(0.076毫升,〇,68毫莫耳),使混 合物回升至〇t。添加飽和氯化銨水溶液,混合物於室溫 下攪拌15分鐘後,以乙酸乙酯(2〇毫升)萃取。有機層經 硫酸鋼脫水與真空濃縮,產生二經硼酸粗產物(122_β)。 # (3)取上述二羥硼酸粗產物懸浮於i,2_二甲氧乙烷(3毫升) 中,添加化合物(122-C)(114毫克,0.40毫莫耳)(其係由 相應起始化合物以類似實例91之方式,與1M碳酸鈉水溶 液(1. 2毫升,1· 2毫莫耳)及二氣雙(三苯基膦)鈀(28毫 克,0. 04毫莫耳)反應合成)。於8(^c下攪拌4小時後,冷 卻混合物至室溫’倒至水中,以乙酸乙酯(丨5毫升)萃取。-有機層經鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得殘質 鲁經矽膠管柱層析法純化(5%至25%己烷-乙酸乙酯),產生化 合物(122-D)(30毫克,收率20%)之油狀物。 MS(m/z) APCI : 370 [Μ+ΗΓ (4) 類似實例1-(4-2-2)之方式處理上述化合物,產生化合 物(122-E)。 MS(m/z) ESI : 681 [2M-H]' (5) 由上述化合物與相應起始化合物以類似實例ι_(5)之 方式反應,產生化合物(122-F)。 MS(m/z) APCI : 442 [M+H]+ 255 318389 < S ) 1359149 (6)類似實例84之方式處理上述化合物,產生化合物 (122-G)。 MS(m/z) APCI : 474 [M+H] + 實例123 组合實例1-(5)、實例15、實例17之方法,使用化合 物(77-D)處理相應起始化合物,產生下列化合物。
318389 256 1359149 實例124
於至溫與氬氣下’在含實例102-(24)化合物(80毫 克’ 〇· 162毫莫耳)、炔丙基醇(〇· 047毫升,〇· 81毫莫耳)、 碘化亞銅(1)(6. 2毫克,〇.03毫莫耳)與三乙胺(〇5毫升, 籲3. 6毫莫耳)之THF(2毫升)懸浮液中添加二氯雙(三苯基膦) 鈀(22. 7毫克,〇. 〇3毫莫耳),混合物加熱回流8小時。冷 卻至室溫後,混合物真空濃縮,所得殘質經矽膠層析法純 化(50至100%乙酸乙酯-己烷)’產生上述化合物(25毫克, 收率33%)。 • * - -MS(m/z) APCI : 469 [M+H]+ ‘… ' 類似上述方式處理相應起始化合物,產生下列化合物。 實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 124 1 明 6 APCI [M+H]+ 318389 257 1359149 實例125
產生上述化 類似實例5 8之方式處理相應起始化合物, 合物。 MS(m/z) APCI : 443 [M+H]+ 實例126 9
產生上述化 類似實例29之方式處理相應起始化合物, 合物。 MS(m/z) APCI : 459 [Μ+ΗΓ 實例127
產生上述化 類似實例26之方式處理相 合物。 應起始化合物, MS(m/z) APCI : 445 [M+H]+ 318389 258 1359149 實例128
〇C^ 類似實例83與84之方式處理相應起始化合物,產生 上述化合物。 MS(m/z) APCI : 498 [M+H] + 鲁實例1別
(1) 由實例97-(4)化合物以類似實例83-(1)之方式反應, 產生化合物(129-A)。 MS(m/z) APCI : 403 [M+H] + (2) 在含上述化合物(100毫克,〇. 25毫莫耳)之DMF (2毫升) 溶液中依序添加氯化錄(134毫克,2. 5毫莫耳)與疊氮化鈉 (16 2毫克,2. 5毫莫耳),混合物於115 °C下擾拌3小時。 冷卻至室溫後,混合物經10%鹽酸酸化,以乙酸乙醋稀釋, 依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水,濃縮,產生化合物 (129-B)。 MS(m/z) ESI : 444 [Μ-ΗΓ 318389 < S > 259 1359149 實例130 9
在含實例(134)化合物(ι〇〇毫克,〇 22毫莫耳)之〇比 啶(5毫升)溶液中添加氣碳酸乙酯(〇 〇23毫升,〇 %毫莫 _耳)混&物於120 C下攪拌3小時。冷卻至室溫後,反應 混合物真空濃縮,殘質經矽膠層析法純化(〇至5%$醇_氯 仿)’產生上述化合物(44毫克,收率38%)。 MS(m/z) ESI : 522 [M-H]' 實例131
9 °'N
於冰冷卻下,在含實例86化合物(58毫克,ο.〗〗毫莫 與二異丙基乙胺(0. 毫升’ 〇· 57亳莫耳)之氣仿(2 毫升)溶液中添加乙酸酐(0.021亳升,〇 22毫莫耳),於室 /皿:攪拌混合物-夜。在反應混合物中添加飽和碳酸氮納 2液’混合物絲仿萃取。有㈣料財與鹽水洗條, ,、里二酸鈉脫水與真空濃縮。所得殘質經矽膠層析法純化(〇 至㈣甲醇-氯仿),產生上述化合物(42毫克,收率77%)。 318389 < S ) 260 1359149 MS(m/z) APCI : 485 [M+H] + 實例132
於冰冷卻下,在含實例86(59毫克,0.^毫莫耳)與 二異丙基乙胺(0.060毫升,0.34毫莫耳)之38%福馬林水 鲁溶液(1毫升)與氯仿(2.毫升)混合物中添加三乙酿氧基硼 氫化鈉(73毫克,0.34毫莫耳)’混合物於相同溫度下授摔 1小時,於室溫下3小時。然後在反應混合物中添加飽和 碳酸氫鈉水溶液’混合物經氯仿萃取。有機層依序經水與 .jbl水洗條,經硫酸納脫水與真空濃縮。所得殘質經NR一發 膠層析法純化(〇至15%甲醇-乙酸乙酯),產生上述化合物 (29毫克,收率54%)。 MS(m/z) APCI : 471 [Μ+ΗΓ W . 318389 < S ) 261 1359149 實例133
(1) 類似實例83之方式處理化合物(83-E),產生化合物 - ~ __ _ . - ·- (133-A) 。 ~ (2) 類似實例115-(7)之方式處理上述化合物,產生化合物 (133-B)。 MS(m/z) APCI : 449 [M+H] + (3) 類似實例84之方式處理化合物(133-A),產生化合物 (133-C) ° (4) 類似上述(2)之方式處理上述化合物,產生化合物 (133-D)。 MS(m/z) APCI : 481 [M+H] + 262 318389 1359149 實例134
類似實例30之方式處理實例91_(4)之化合物,產生 上述化合物。 MS(m/z) APCI : 452 [Μ+ΗΓ ' _實例135
_(1)類似貫例26之方式處理實例i25之化合物,產生化合 物(135-A) 〇 MS(m/z) APCI :: 445 [M+H] + (2)於室溫下’在含上述(1)所得化合物(78毫克,〇i8毫 莫耳)與二苯基膦(92毫克,〇. 35毫莫耳)之THF(2毫升) 溶液中添加四漠化碳(116毫克,〇·35毫莫耳),混合物於 相同溫度下攪拌6小時與真空濃縮。殘質經石夕膠管柱層析 法純化(30至80%乙酸乙醋-己烷),產生化合物(135_Β)(73 毫克’收率80%)。 318389 263 1359149 MS(m/z) APCI : 507/509[M+H] + (3)於室溫下,在含上述(2)所得化合物(7〇毫克,〇i4毫 莫耳)之甲醇(3宅升)溶液中添加氧化銀(II)(34毫克, 〇. 28笔莫耳)。於相同溫度下攪拌混合物丨6小時,過濾。 濾液真空濃縮,所得殘質經矽膠管柱層析法純化(3〇至 ιοο%乙酸乙醋-己烷),產生化合物(135_c)(1〇毫克,收率 16%)。 MS(m/z) APCI · 459 [M+H] + _實例136
σ7·β)
<13β·Α)
(1)取含實例77之化合物(77_们(195克,5 3i毫莫耳) 與分子篩(4埃,粉末)(1. 95克)之1,2-二氣乙烷(38毫升) 懸浮液經冰冷卻,依序添加1,8_雙(二甲基胺基)萘 克’15. 6毫莫耳)與三乙基氧鑌四氟硼酸鹽(2. 97克,ι5. 6 毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌18小時及過濾。在濾液中 添加乙酸乙酯。混合物經鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水後,真 空濃縮,殘質經矽膠管柱層析法純化(33至5〇%乙酸乙酯— 318389 264 1359149 己烷)1產生化合物(136-A)(1.54克,收率73%)。 MS(m/z) APCI ·· 396 [Μ+ΗΓ (2) 類似實例W4-2-2)之方式處理上述(1)所得化合物, 產生化合物(136-B)。 MS(m/z) APCI : 783 [2M-2H+Na]' (3) 類似實例1-(5)之方式處理上述(2)所得化合物產 化合物(136-C)。 ° MSCm/z) APCI : 482 [M+H] + ❿實例137
在含實例60之化合物(49毫克,〇. π毫莫耳)與吡啶 (0.50毫升)之f醇(1.〇毫升)溶液中添加羥基胺鹽酸鹽 (15毫克,0.21毫莫耳),混合物於室溫下攪拌16小^。 在反應混合物中添加氯仿,混合物經水與鹽水洗滌,經硫 酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(〇至5% 甲醇-氯仿),產生標題化合物(52毫克,全收量)^ MS(m/z) APCI : 474 [M+H] 318389 265 1359149 實例138
(138-B) 產 (1)類似實例1-(5)之方式處理實例i之化合物q_e) 生化合物(138_A)。 MS(m/z) APCI · 637 [M+H]+ (2)取含上述(1)所得化合物(3·2〇克,5. 〇3毫莫耳)之氯 -三氟乙酸(1 : 1)(80毫升)溶液於室溫下擾拌2天。反應 •混合物真空濃縮’殘質經甲苯追縱處理(如㈣^让〜 )’在殘質中添加飽和碳酸氫納水溶液。混合物經 虱仿卒取。萃液經硫酸納脫水與真空濃縮。殘質經石夕膠管 柱層析法純化(尹醇-氯仿-氨水_:10:1至1〇〇:1〇: υ ’產生化合物(138一Β)α〇6克,收率77幻。 MSCm/z) APCI : 537 [M+H]+ 實例139 應起始化合物,產生 類似上述任何實例之方式處理相 下列化合物。 318389 < 266 1359149
實例編號 序號 結構式 MS (ζη/ζ) 139 1 ft 0&0 n〇^n: 582 APCI [Μ+Η]+ 139 2 ft 〇S〇 N〇^ H 568 APCI (Μ+Η]+ 139 3 9 O 0 430 APCI [Μ+Η]+ 139 4 9 Ά:ν 457 APCI [Μ+Η]+ 139 5 ς> °、 >ΟΗ 462 ESI [ΜΗ]' 139 6 522 ESI [ΜΗ]' 139 7 9 456 ESI 1Μ-H]- 267 318389 1359149
139 8 〇V〇H 494 ESI [ΜΗ]- 139 9 H〇l 504 ESI [ΜΗ]*. 139 10 9 ^—ΟΗ 0 540/542 ESI [Μ-Η]- 139 11 9 〇〇 . ^ΟΗ 0 476 ESI [ΜΗ]- 139 12 .ί ΗΟ’ 476 ESI [ΜΗ]- 139 13 ESI 512 [ΜΗ]- 139 14 9 z^ViyH 530 ESI [Μ-Η]- 268 318389 (· 5 1359149
139 15 9 气 〇〇 /==〇 °) 506 APCI [M+H]+ 139 16 9 〜j〇rV'^W° 0 0 Ό〕 506 APCI [M+H]+ 139 17 oA*b 〇^o \ 556/558 APCI [M+HJ+ 139 18 〇*||| H ? 506 APCI [M+H]+ 139 19 534 APCI {M+H]+ 139 20 542 APCI [M+H】+ 139 21 °*N H 492 APCI [M+H]+ 269 318389 (.s) 1359149
139 22 〇*ll u (Π) 〇M) ) 524 APCI [M+H]+ 139 23 ζ H 459 APCI [M+HJ+ 139 24 ^prYxX 丫 502 ESI [ΜΗ]- 139 25 。。夂。 561 APCI [M+H]+ 139 26 9 ^sjcAv> \ 601 APCI [M+H]+ 139 27 \ P 605 APCI [M+H]+ 139 28 9 。0 °τ 611 APCI [M+H]+ 270 318389 1359149 139 29 575 APCI [M+H]+ 139 30 〜〜。H o o 475 APCI [M+HJ+ 139 31 9 HC 6% N=< °'r 558 APCI [M+H]+ 139 32 HO °v 572 APCI [M+H]+ 139 33 〇«/ ? 482 APCI [M+H]+ 139 34 508 APCI [M+H]+ 139 35 618 APCI [M+H]+ 271 318389 1359149 139 36 p-7 575 APCI [M+HJ+ 139 37 p-^ HC, ή \ 588 APCI [M+H]+ 139 38 ^〇h 559 APCI [M+H]+ 139 39 Ϋ:Η 1〇〜〇H 546 APCI [M+H]+ 139 40 f 485 APCI [M+H]+ 139 41 o- ? 475 APCI [M+H]+ 0〜 139 42 % H 460 APCI A irVSrRiNi [M+HJ+ 0 V丄 nh2 272 318389 1359149
139 43 0— 。〜. 489 APCI [M+H]+ 139 44 0- ? 474 APCI [M+H]+ 139 45 ο— ?Ν 516 APCI [M+H]+ 139 46 ο- 528 APCI [M+H]+ 139 47 。、- / 602 APCI [M+H]+ 139 48 〇〜 ?N 588 APCI [M+H]+ 273 318389 (,s 1359149
139 55 ί3 νόη .474 APCI [Μ+Η]+ 139 56 436 APCI [Μ+Η]+ 139 57 478 APCI [Μ+Η]+ 139 58 ? °Ό- 586 APCI [Μ+Η]+ 139 59 〇~〇Η 544 APCI [Μ+Η]+ 139 60 ? ο、b Ή心νη 558 APCI [Μ+Η]+ 275 318389 1359149 139 61 Ν— 574 APCI [M+H]t, • : · - " 139 62 Ο心Η 572 APCI [M+H]+ 139 63 560 APCI {M+H]+ 139 64 560 APCI [M+H]+ 139 65 ? \Χ^ΪΗΪ^} 00 n=L<ct 558 APCI [M+H]+ 139 66 588 APCI [M+HJ+ 276 318389 ζ S > 1359149 139 67 574 APCI [M+HJ+ 139 68 〇-<J 572 APCI [M+H]+ 139 69 ? ο-ζ>- 558 APCI [M+H]+ 139 70 572 APCI [M+H]+ 139 71 Η、 559 APCI [M+H]+ 139 72 ^iA 1¾ r 502 APCI [M+H]+ 277 318389 1359149
139 73 Ϋ 532 APCI [M+H]+ 139 74 ? J〇V 1¾ ^α_οη 546 APCI [M+H]+ 139 75 ? 559 APCI [M+H]+ 139 76 ? ο 0 APCI 537 [M+H]+ 139 77 ? Ο 0 Ji— APCI 551 [M+H]+ 139 78 ? APCI 579 [M+H]+ 278 318389 1359149 139 79 545 [M+H]+ .139 80 、。〜OH 532 [M+H]+ 139 81 °>< 588 [M+H]+ 139 82 H0〇N:sjCrV O O \ 483 APCI [M+HJ+ 139 83 ? HO〇N.sxyV 0 0 x 484 APCI [M+HJ+ 139 84 H0〇N:si^rV XN^ 00 484 APCI [M+H)+ 279 318389 1359149
139 85 H0〇n:8X^V 0 0 513 APCI [Μ+Η]+ 139 86 9 . 623 APCI [Μ+Η]+ 139 87 9,... HO〇.S jA 1¾ o— 550 APCI [Μ+Η]+ 139 88 厂0 9 〇'M H HO〜N、" o V o’ o 464 APCI [Μ+Η]+ 139 89 Q Ί\0 \ 514 APCI [Μ+Η]+ 139 90 Qh Ή。〜飞Ά"ΐ:ν 494 APCI [Μ+Η]+ 139 一) 91 厂〇 .9 °>l U 508 APCI [Μ+Η]+ 280 318389 1359149 139 •. . 99 Q H。〜^Λ免 〇'Β \ 579 APCI (M+HJ+ 139 100 567 APCI [M+H]+ 139 101 Η。〜 470 APCI [M+HJ+ 139 102 ? 4麵。 \ 499 APCI [M+HJ+ 139 103 490 APCI [M+H]+ 139 104 HO〜W, 480 APCI [M+HJ+ 139 105 H^ 1¾ 593 ESI [M+HJ+ 282 318389 1359149
283 318389 1359149
139 113 、。〜 〇s° 567 APCI [M+H]+ 139 114 、。〜Χ·0 0λ_Μ \ 579 APCI [M+H]+ 139 115 0.^1 、。〜ιυσ?ιχ Ο 0 480 APCI [M+H]+ 139 116 a|SI 、。〜tgaVlX ο ο 496 APCI [M+H]+ 139 117 、。〜 ο* '0 512 APCI [M+H]+ 139 118 f 、。〜《1: JCXV 0 0 、〇、 541 APCI [M+HJ+ 139 119 ί 、。〜〜 651 APCI [M+H]+ 284 318389 1359149 ❿ 139 120 、。〜 515 APCI [M+H]+ 139 121 、。〜 511 APCI [M+H]+ 139 122 、。〜今〇_ 609 APCI [M+H]+ 139 123 f 532 APCI [M+HJ+ 139 124 0,jyi 、。〜 479 APCI [M+H]+ 139 125 、。〜 581 APCI [M+H]+ 139 126 、。〜 593 APCI [M+H]+ 285
318389 ( S 1359149
139 127 厂〇 0% 484 APCI [M+H]+ 139 128 、。〜 513 APCI [M+H]+ 139 129 、。〜 0 ο 494 APCI [M+H]+ 139 130 O'^j 、。〜a:sj〇VtX 0 0 510 APCI [M+HJ+ 139 131 ς\ 491 APCI [M+H]+ 139 132 ςν 、。-νΛ w Ο 0 495 APCI [M+H]+ 139 133 、。^Aw. 0 ο 490 APCI [M+H]+ 286 318389 i s > 1359149 • • 139 142 9 467 APCI [M+H]+ 139 143 9 、。,必心。一 0 0 496 APCI [M+H]+ 139 144 r 576 APCI [M+H]+ 139 145 OH 563 APCI [M+H]+ 139 146 9 604 APCI [M+H]+ 139 147 ^-nh, 590 APCI [M+H]+ 139 148 9 564 APCI [M+H]+ 139 149 .9 〇^〇 n=<n^ / 603 APCI [M+H]+ 288 318389 1359149 • • 139 150 H 589 APCI [M+H]+ 139 151 ? IT 532 APCI [M+H]+ 139 152 NHj 518 APCI [M+H]+ 139 153 ^OH, Η 562 APCI [M+H]+ 139 154 576 APCI (M+H]+ 139 155 / 589 APCI [M+HJ+ 139 156 9 XT^V*! ° VJsto,^OH 507 APCI [M+H]+ 139 157 9 、〇Ά、:v 518 APCI [M+H]+ 289 318389 < s > 1359149
139 166 9 ο ο 493 APCI [M+H]+ 139 167 ? 487 APCI [M+H]+ 139 168 。、- 590 APCI [M+HJ+ 139 169 9 ^〇sp^ ^〇<!ί 588 APCI [M+HJ+ 139 170 602 APCI [M+H]+ 139 171 9 、。^σ"Λλ 0 0 l 476 APCI [M+H]+ 139 172 608 APCI [M+H]+ 291 318389 1359149 139 173 521 APCI [M+HJ+ 139 174 ( ifvSr^Y^N 、。〜〇 N 八h 506 APCI [M+H]+ 139 175 〇ϊ h ^JXIY^F 6*6 514 APCI [M+H]+ 139 176 0。' °〇l H 、0^〇Y 砕 0 0 、 511 APCI [M+H]+ 139 177 ?:Λ 0 0 540 APCI [M+H]+ 139 178 607 APCI [M+HJ+ 139 179 及<^'。 622, APCI [M+HJ+ 292 318389 1359149
139 180 .f Η。— 580 APCI [M+H]+ 139 181 ^_.ΟΗ 、。^ 493 APCI [M+H]+ 139 182 Γ~<〇Η 、。^ 482 APCI [M+H]+ 139 183 _^ΟΗ 、。-Τ( \ 512 APCI [M+H]+ 139 184 Ί 0'0Η 578 APCI [M+HJ+ 139 185 ΟΗ 9 、。^Vi>f 486 APCI [M+H]+ 139 186 OH 、。- 483 APCI [M+H]+ 293 318389 1359149 139 187 r~f〇H 〇^OH 579 APCI [Μ+Η]+ 139 188 M〇H Ή \ 592 APCI [Μ+Η]+ 139 189 〇V: 606 APCI [Μ+Η]+ 139 190 ^fOH .0^xABT>3 519 APCI [Μ+Η]+ 139 191 、。^Λ 免 0_ 549 APCI [Μ+Η]+ 139 192 ί 、。^屯 〇<χ 618 APCI [M+HJ+ 294 318389 1359149
139 200 ίΗ ο 636 APCI [Μ+Η]+ 139 201 ρ- V 594 APCI [Μ+Η]+ 139 202 π °Ν u 492 APCI [M+HJ+ 139 203 ί fYSr^N cTo ° 507 APCI [Μ+Η]+ 139 204 °Ν Η (fVSrN^ 0 Nv^q^ Ο 0 s 523 APCI [Μ+Η]+ 139 205 .°- 〇Χ η fVSrNY^N 517 APCI [M+HJ+ 139 206 ςί°~ J HCI Gih 618 APCI [Μ+Η] + 296 318389 1359149 139 207 、。^rVN%。 632 APCI [Μ+Η] + 139 208 ο ΗΝ、 578 APCI [Μ+Η]+ 139 209 厂〇 ° ° Ό、 566 APCI [Μ+Η]+ 139 210 $ η 、。,j〇Vr)v ο ο 479 APCI [Μ+Η]+ 139 211 ? Η 464 APCI [Μ+Η]+ 139 212 厂0 9 、。^dVrv 0 ο 495 APCI 【Μ+Η卜 139 213 577 APCI [Μ+Η]+ 297 318389 1359149 139 214 、。^ ’〇 〜〇H 564 APCI [M+H]+ 139 215 ο- 536 APCI [M+H]+ 139 216 。\ / 606 APCI [M+H]+ 139 217 。6¾ N< ^-NH, 592 APCI [M+H]+ 139 218 、。^, 〇、 n5,n、 605 APCI [M+H]+ 139 219 ? 591 APCI [M+H]+ 139 220 、广。H 578 APCI [M+H】+ 298 318389 1359149
139 221 Η 534APCI [M+HJ+ 139 222 νη2 520 APCI [Μ+Η]+ 139 223 ° ο谷。 ν<ν,οη Η 564 APCI [M+HJ+ 139 224 厂〇 ?、 578 APCI [M+HJ+ 139 225 η 591 APCI [M+H]+ 139 226 ? ο ο 477 APCI [M+H]+ 139 227 ? 592 APCI [M+H]+ 299 318389 1359149
139 228 Τ Η . oo Ό 590 APCI [Μ+Η]+ 139 229 ? 604 APCI [Μ+Η]+ 139 230 °N H 、。w〇rVl>F 0 0 483 APCI [Μ+Η]+ 139 231 % 0 0 479 APCI [Μ 十 Η]+ 139 232 A 480 APCI [Μ十Η】+ 139 233 0 0 509 APCI [Μ+Η]+ 139 234 〜Λ 546 APCI [Μ+Η]+ 139 235 577 APCI [Μ+Η]+ < s > 300 318389 1359149 139 236 〇|i 66 564 APCI [M+H]+ 139 237 W 0 606 APCI [M+H]+ 139 238 ? 〇- 533 APCI [M+H]+ 139 239 乂 、-〇Η 563 APCI [M+H]+ 139 240 〇.|Μ 6〇 V〇、 496 APCI [M+H]+ 139 241 Q 60 462 APCI [M+H]+ 139 242 ? 590 APCI [M+H]+ 301 318389 1359149 139 243 595 APCI [M+H]+ 139 244 °-v[J \ 565 APCI [M+H]+ 139 245 又 V—/ 553 APCI [M+H]+ 139 246 480 APCI [M+HJ+ 實例140 類似上述任何實例之方式處理相應起始化合物,產生 下列化合物。 實例編號 序號 結構式 140 1 '〇、 140 2 ? 、。^ς^^τΝχ Ο ο . Ν八〇ζ 302 318389 1359149
140 3 A cx xy^r° O〜 140 4 °f <xxy\° F 140 5 140 6 S\Ni° 140 7 ^ jryK° · 〇%h my^ F 303 318389 < 5 > 1359149
140 8 ο- 140 9 9 、/y^r0 0<Ν^ ΗΗγ^ F 140 10 ? 140 11 140 12 140 13 ς? 〇T* 〇,· HN〇 304 318389 1359149
140 14 a. oso n=< -0 140 15 O 50 N=< 〇Hb 140 16 o5o nK 。:b 140 17 b, CTO N=< o- 140 18 厂〇 〇A_V nh2 305 318389 < s > 1359149
140 19 厂〇 〇' «Λ 140 20 0S0 N=< 140 21 140 22 O^'O N=< 140 23 ? r 306 318389 1359149 140 24 0 0 入n 140 25 140 26 ? 0S0 N=< 140 27 r^N' 0-S0 N=( 0— 140 28 r^N- 0- 307 318389 1359149 140 29 140 30 ? αΝΗ2 140 31 0 α Ό Ν=< νη2 140 32 ? r 140 33 Ο^Ο W 广 1359149
140 34 〇'OH 140 35 7 140 36 〇'< 140 37 ? ΌΗ 140 38 00 ^ 309 318389 d ) 一, 1359149
140 39 。’。 Ϋ 140 40 ο 140 41 ν^>νη 140 42 ίί; *^ίι 丫。 140 43 fi; 〇 〇 140 44 140 45 ? 310 318389 (5 > 1359149
140 46 7 0"S*0 N=/ 140 47 :气 o- 140 48 ? 140 49 140 50 140 51 140 52 ? 311 318389 1359149
140 53 140 54 气 ''γΝ^Ο 140 55 s>^ 140 56 〇'〇 140 57 Ϋ O' 312 318389 1359149
140 58 ΗΝ〇 140 59 - Ο 140 60 Q 140 61 140 62 、。^ °ΉΗι 140 63 > 313 318389 1359149
314 318389 1359149 140 70 140 71 、。^ Q 140 72 140 73 a 0 0 \n^o 140 74 315 318389 1359149 140 75 nh2 140 76 r 140 77 140 78 、。^ 〇'OH 140 79 、。^ 140 BO ? °~\ / 316 318389 < S > 1359149
140 81 ^-0 Λ ΟΗ 140 82 r 140 83 ? 140 84 00 ϋ 140 85 ν^νη 140 36 317 318389 < 5 ) 1359149
140 87 、V 扩 140 88 、。-xy 140 89 、。^ 140 90 、。』吋 140 91 ? 140 92 9τ° 140 93 318 318389 1359149
140 94 Ο Ο F 140 95 A。 140 96 厂〇 Ϋ Ο9 Ο Ν=< 严'〇 140 97 、。、s;pAi Χ·0 Q 140 98 Ϋ V 140 99 Ρ , 、。〜气 Ν^Ο 319 ί s > 318389 1359149
140 100 /Ν' 140 101 r 140 102 ? nh2 140 103 、0Ύ 140 104 ο- 140 105 ? 320 318389 1359149 140 106 140 107 /、 140 108 〇- 140 109 M。 140 110 〇- 140 111 b. 321 318389 1359149
140 112 Wo 140 113 、。^ 140 114 rQ' 140 115 rCN' 、。^s;P^ 140 116 \ 140 117 140 118 A 322 318389 < S > 1359149
140 119 0; 140 120 a; 、。^ ο- 140 121 140 122 、V 疋 \ 140 123 Hcr·^ T-^F 140 124 ΗΟ^γ- 140 125 ΗΟ^γ* A。、 323 318389
1359149
140 126 0- 140 127 r \ Η 140 128 、0Ύ 140 129 9 140 130 9 140 131 、。〜JS;P^ i々F 140 132 rCN' 、。〜b_sj〇Vt> . ° 〇-S〇 F 324 318389 1359149
140 133 、。〜以\、 140 134 Ο, ο 、。〜js;pA q 140 135 O 、。〜Tl。、 140 136 、。〜疋、 140 137 、。〜心 140 138 、。〜疋、 140 139 H〇-^y- 、。〜r 325 318389 1359149
326 318389 1359149
140 147 、。〜\ 140 148 〇. H。〜T·^ 140 149 140 150 Η。4 140 151 Η。〜 140 152 fi; Η。〜心及。' 140 153 S>^ ? H。R < s > 327 318389 1359149
140 154 \ 140 155 0, H。〜Ή 140 156 .0, 140 157 H〇^N;sJ〇^o 0 0 F 140 158 s〇^r \ H 140 159 、〇Ύ H。λ义、 140 160 〆 9 H。〜 328 338389 1359149
329 318389 1359149
140 168 Sr HO— 140 169 St H。 140 170 Η。^ 4。、 140 171 rCN' οΛο f 140 172 r^N' ηο〇ν;5〇^ \ 140 173 〇 HO^sp1^ ^ 140 174 o Tl〇、 < s > 330 318389 1359149
140 175 ? 140 176 140 177 a 140 178 Q, HO^P^ ^_〇 \ 140 179 HO^y^ HO^-P^ H 140 180 I 140 181 、0Ύ ΗΟ〇Ν.8;χλ τ^_〇 、 331 318389 1359149 140 182 *〇H ? 140 183 ? H0〇.sp^X 140 184 ? 140 185 τ \ 140 186 0;〇 140 187 Sr H0〇.spA 140 188 C' Η。〜Yl。、 332 318389 1359149
140 189 % Ο Λ O F 140 190 b. 140 191 rQ' 140 192 ^,ρ^Α0 140 193 rQ*' 0- 140 194 fi; 140 195 < s > 333 318389 1359149
140 196 〇〇 '。、. 140 197 ο- 140 198 α; ο- 140 199 0^0 F 140 200 140 201 ? ^ρί\〇 140 202 Q, ζ s > 334 318389 1359149 140 . · . ♦ 203 ίλ °0 Η 140 204 0- 140 205 asxA^F 140 206 Ο^Ό 、〇、 140 207 ΗΟ^γ^ ο- 140 208 、。^r 〇l Η asoVi々 0*S0 F 140 209 、。Ύ 〇-®o Y〇、 335 318389 1359149 140 210 0- 140 211 ? 0』0 F 140 212 9 050 V〇、 140 213 9 140 214 _.〇H 140 215 .〇H qspV々 336 318389 1359149
140 216 /Η 么办1。、. 140 217 .〇H 0S0 N=< 〇— 140 218 0'S0 F 140 219 <? 〇N asmni^ 140 220 ?。、 么办1。、 140 221 CA Ο O F
(s〉 337 318389 1359149 140 222 140 223 0; Οδ〇 V〇、 140 224 CA \Ύ 140 225 ς\ ο- 140 226 ς5 op asmHT^ 140 227 ? *γΝγ〇 338 318389 1359149 140 228 140 229 ? ο- 140 230 b, 〇ν〇 F 140 231 rQ' 0QV〇 F 140 232 〇Γ^' 0φΡ^\0^ 140 233 U ο ο F 140 234 fj; υ ° ° '°、 339 318389 1359149
140 235 〇r ^ 140 236 140 237 140 238 140 239 140 240 ΗΟ^γ^ iJ 0% F 340 318389 ί s > 1359149
140 241 ΗΟ^γ^ 140 242 、0Ύ 140 243 、。Ύ 140 244 9 140 245 f 140 246 f al^r< 140 247 f 0φί^\ 341 318389 i s > 1359149 140 248 U 〇s〇 F 140 249 140 250 f 140 251 140 252 ? 140 253 C{ 〇|J u 342 318389 < s > 1359149 140 254 αΛ oSo Y〇、 140 255 Ρ» Of cusj〇V。 0 '0 P 140 256 PH 〇[\l cu〇:spVx^ 140 257 .〇H 0卩 ousj〇Vx^ ob 140 258 O^VyI。 140 259 cv ο?1 ousj〇V。 ob f < s > 343 318389 1359149
140 260 厂〇 9 Of1 140 261 Ϋ 140 262 b, 、。〜4 140 263 b, 、〜 140 264 rQ' 、。〜 ° 0 s 0 F 140 265 、。〜卜灸。 \ 140 266 0; Ο 0 F <3> 344 318389 1359149 140 267 8 ‘ 、。〜. 140 268 、。〜^^疋、 140 269 〇r* 、。〜今 140 270 ΥΩΤ^ 、。〜 140 271 ΗΟ-^γο* ^处。、 140 272 、0Ύ 、。〜R 140 273 、°Ύ 、。〜ϊ{。、 < S ) 345 318389 1359149
346 318389 1359149
140 280 〇|l 〇-*〇 γ 140 281 〇' 140 282 0; ο ο Ν=< 〇'ΝΗί 140 283 05'*0 Ν=< 140 284 〇_V〇H 140 285 0 〜j〇Va9 0-s0 γ 347 318389 1359149
140 286 0』0 ? 140 287 140 288 140 289 、0Ύ 140 290 '°Ύ 〇~^ΟΗ 140 291 —0Η ί Ά〇9 。名0 ? 348 318389 1359149
140 292 pOH 140 293 ? ^sjcAMT^ o so u=K 140 294 CA 140 295 飞 户H 140 296 〇分 、。^ ο'Η、 140 297 r^u' 349 318389 1359149
140 298 140 299 140 300 a; 140 301 .0_smBoNH2 140 302 a, 、。〜 140 303 iV H。λ / 350 318389 1359149
351 318389 1359149
140 311 Ο 0'Η、 140 312 Ο 140 313 ^sphVjmi 140 314 。'严 140 315 140 316 °"Λ , 140 317 ο厂 < s ) 352 318389 1359149 140 318 \ 140 319 0'B \ 140 320 140 321 、。〜知 〇Ή 140 322 0; 〇 、。〜“pVja? 140 323 .。〜^prVn? 353 318389 ζ S ) 1359149
140 324 ζ' 〇-Cnh 140 325 ίί; 〇-〇Η 140 326 α; 0 0 Ν=ί..·〇*Η 140 327 °· ° Η-<:νη 140 328 0' r 140 329 H〇^y-* 00 N=C〇f 140 330 ΗΟ^γ^ A^sj〇rVt)3 ° ° 354 318389 1359149
140 331 、0Ύ 。,:0 140 332 、〇Ύ \sJ〇rVl^ °" 0 N=i〇H 140 333 ?ΟΗ CK>H 140 334 *〇Η ° ° ν==^η 140 335 *〇H ί °'0 〇<y^ 355 318389 1359149
140 336 .〇H O 〜0¼¾ ° ° . 140 337 .〇H 0 0 140 338 140 339 CA vxAv^ 0〇H 140 340 ΆΗΤ>3 〇 〇 n=C〇h 140 341 〇·...〇 Ν=ς^ 356 318389 1359149 140 342 0; ° ° 140 343 0 …。 140 344 °-<Cj 140 345 〇分 〇-<j 140 346 、。-七 «Κ>Η 140 347 00 nV^nh 357 318389 1359149
140 348 Λ ° ° 140 349 140 350 °v 、。- 140 351 〇',〇 140 352 rQ- 。、- 140 353 〇rC卜 asxria^ 0 ° ν=^ό' 358 318389 1359149 140 354 140 355 0*〇Η 140 356 ° ° 140 357 0.s:。 140 358 o<sO^tn ° ° N=i.〇H 140 359 〇介 asj〇Vi^ 0 ° 359 3]8389 1359149
140 360 Y 140 361 140 362 。斗 140 363 〇|g 〇i&math ° ° N=i-<cf 140 364 ζ\ °"<J 140 365 。、- 140 366 Γ^Ν~ nh2 360 318389 1359149 140 367 140 368 nh2 140 369 C' 〜H 140 370 sy-^ ί 0^0 W NHj 140 371 〜H 140 372 Η〇-^γ* 〇〇- 140 373 HO^y- 0心- 361 318389 1359149
140 374 140 375 0S0 N=( r 140 376 140 377 〇&o N=< 140 378 '°y NHj 140 379 〇s〇 nK 〜H 140 380 ^_>〇H .〜j^rVx^ 〇在〇 N=< °-〇*H 362 318389 1359149
363 318389 1359149
140 387 3 0 ° N=C〇 140 388 CA °Λ_^- 140 389 140 390 r 140 391 NH, 140 392 140 393 CA 364 318389 1359149
140 394 fi; NH, 140 395 0; O^.s.pr^ll^5 140 396 hct^ 140 397 、0Ύ ° oso nk r 140 398 .OH ? N- 140 399 0-〇- 140 Ψ00 o心- c s > 365 318389 1359149
140 401 CA 140 402 A 、。^ r 140 403 〇; 严 140 404 ? 〇々- 140 405 ? 、。^sp^ /N~ 140 406 ζ' h〇^s,P^ ^ <K>- 140 407 ? H。λ /N_ 366 318389 1359149
140 408 α,Λ% 〇·〇- 140 409 140 410 户'< 140 411 A °Όη 140 412 〇〇- 140 413 r 140 414 NHt 367 318389 i s > 1359149
140 415 fi; 140 4.16 〜Η 140 417 ΗΟ^γ- ,Ν- 140 418 140 419 °y 140 420 、°Ύ Ν- 140 421 〇Ύ 〇*S〇 Ν=< r 368 318389 1359149 140 422 〇Ύ Η、, 140 423 ο*〇- 140 424 140 425 3 - r 140 426 r 140 427 140 428 ? 〇·〇- 369 318389 1359149
140 429 9. /N- 140 430 oso N=< Γ 140 431 o^o n=( nh2 140 432 140 433 \ 140 434 ? αδχΛκτ>) 0*S*'0 N=( 〜H 370 318389 1359149
140 435 0; 、。〜屯 140 436 、。〜 140 437 、。〜^^命 Γ 140 438 〇、 140 439 〇 〇 140 斗40 I ^-sp^ix q·' 0 371 318389 1359149 140 441 A. 〇*s*〇 P V ' 140 442 HO \ 〇. \ 140 443 o 、b 140 444 \ of5io b 140 445 orS'o n^n Λ f 372 318389 1359149
140 446 ο. 140 447 140 448 人 140 449 140 450 0. 〇ν 140 451 ' ο. 373 318389 1359149
< S ) 374 318389 1359149
140 459 1 Os 140 460 140 461 〇‘ 140 462 Η\ 入 140 斗63 Η\ 、。〜 140 464 ο. 、。〜 〇、 140 465 Ο'ο 375 318389 1359149 140 466 Q . 140 467 140 468 140 469 00 ο 140 470 0 0 · N=y - 140 471 376 318389 1359149
140 472 140 473 .? .Q 140 474 V 140 475 ^s〇Vt{ 0 ° h 140 476 140 477 ·? 、。^ 377 318389 1359149
140 478 5 140 479 140 480 9 140 481 f 、〇〜Ν、 140 482 厂Ο 140 483 140 484 Q Η〇 〜飞:S^V^〇_ 378 318389 1359149
140 485 140 486 H。〜^ 140 487 、。^ 140 488 ς> 140 489 〇. 、。^Ύ、 140 490 9 do 嬴 140 Ψ91 f 〜Ν、 ζ s > 379 318389 1359149
380 318389 1359149
於_78°C下,以20分鐘時間,在含2_第三丁基氧基羰 基胺基噻唑(88. 0克’ 439毫莫耳)之亳升)溶液 中滴加1. 59M正丁基鋰之己烷溶液(729毫升,1159毫莫 耳),使混合物以1小時時間回升至-1(rc。混合物再度冷 部至-78°C,一次添加全量mf(1〇2毫升,〇· 132毫莫耳)。 移開丙酮-乾冰浴。攪拌混合物3〇分鐘後,倒至冷水(1〇〇〇 鲁毫升)中,添加乙酸乙酯(2〇〇〇毫升)。有機層依序以水與 鹽水洗蘇,經無水硫酸鎂脫水’排除溶劑。殘質自乙酸乙 酯中再結晶’產生2_第三丁基氧基羰基胺基噻唑一5_甲醛 (74.8 克)。 mp. 173 至 175。。 MS(m/z) APCI · 229 (M+H)+ 於冰冷卻下,以20分鐘時間’在含上述2_第三丁基 氧基幾基胺基噻°坐-5-曱酿(64. 5克,282毫莫耳)之二氣甲 烷(322毫升)溶液中滴加三氟乙酸(322毫升)。混合物於室 318389 381 1359149 胤下攪拌2小時,蒸發排除溶劑。添加氯仿(50毫升)後, =冰冷卻下滴加4N鹽酸之二Df烷溶液(3〇〇毫升排除溶 刎後,殘質經乙酸乙酯洗滌,收集1產生標題化合物(4u 克)之早鹽酸鹽。 mp. 190 至 194°C (分解) MS(m/z) APCI :未檢測 參考實例2
F 於-78 C下,g 20分鐘時間,在含2-第三丁基氧基羰 基胺基噻唑(60.0克,299毫莫耳)之THF(1760毫升)溶液 中滴加1. 59M正丁基鋰之己烷溶液(428毫升,659毫莫 耳),使混合物以1小時時間回升至—“它。混合物再度冷 部至-78 C,一次添加全量N-氟苯磺醯基亞胺(142克,449 毫莫耳)。移開丙酮-乾冰浴。攪拌混合物3〇分鐘後,倒至 _冷水(1000毫升)中,添加乙酸乙酯(12〇〇毫升)。有機層依 序以2N鹽酸、水與鹽水洗滌,經無水硫酸鎂脫水,濃縮。 殘質經石夕膠官柱層析法純化(15%乙酸乙酯_己统=3 : 1)後, 自***中再結晶’產生2-第三丁基氧基羰基胺基_5_氟噻 唑(45. 1 克)。
mp. 157 至 159〇C MS(m/z) APCI : 219 (M+H)+ 於冰冷卻下,以20分鐘時間,在含上述2_第三丁基 氧基羰基胺基-5-氟噻唑(38. 0克,174毫莫耳)之二氯甲烷 318389 382 1359149 (190毫升)溶液中滴加三氟乙酸(19Q冑升)。混合物於室溫 下擾拌2. 5小時’濃縮。於冰冷卻下滴加氯仿⑽毫升)斑 4N鹽酸之二曙院溶液⑽毫升)。濃縮後,殘質經乙酸乙、 酯洗滌,收集,產生標題化合物(24 6克)之單鹽酸鹽。 mp. 142 至 144°C (分解) MS(m/z) APCI : 119 (M+H) + 參考實例3
(1) 於室溫下,在含參考實例丨之化合物(8〇. 〇克,486毫 莫耳)之水溶液(400亳升)中滴加28%氨水(40毫升),然後 收集沉澱晶體與乾燥,產生游離越。 (2) 取上述產物懸浮於曱醇(6〇〇毫升)中,於冰冷卻下添加 硼氫化鈉(27. 6克,729毫莫耳),混合物於室溫下攪拌1 籲小時。在反應溶液中添加丙酮(3〇毫升)與水(5〇毫升),混 合物真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析法純化(2〇至25% 曱醇-氯仿),產生2-胺基-5-羥基曱基噻唑(45. 2克,收率 71%)。 MS(m/z) APCI : 131 (M+H)+ (3) 取上述產物(45. 2克)溶於鹽酸之曱醇之2M溶液中,混 合物於60°C下攪拌5小時。反應混合物濃縮後,殘質經甲 醇與***之混合物固化,產生標題化合物(49,8克,收率 79%)之單鹽酸鹽。 318389 383 1359149 MS(m/z) APCI : 145 (M+H) + 參考實例4
取5-甲氧基[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(5 〇克, 27.· 6毫莫耳)溶於30%氫溴酸之乙酸溶液(5〇毫升)中。於 130 C下攪拌混合物3小時,冷卻至室溫,真空排除溶劑;, 殘質經***固化,產生2-胺基[1,3]噻唑并[5,扣⑴吡: _ -5-醇二氫溴酸鹽(9. U克,全收量)之無色晶體。 MS(m/z) APCI : 168 (M+H) + 參考實例5
取含參考實例4之化合物(1. 18克,3· 59毫莫耳)、二 鲁曱基胺基乙基氣單鹽酸鹽(569毫克,3.95毫莫耳)與礙酸 鏠(6.43克,19.75毫莫耳)之〇1^'(30毫升)溶液於60。(:下 攪拌2小時。冷卻至室溫後,添加乙酸(2. 26毫升,39. 5 毫莫耳)’混合物經水稀釋成均勻溶液後,真空濃縮。殘質 經矽膠管柱層析法純化(NH-矽膠;50%乙酸乙酯-己烷),產 生標題化合物(273毫克,收率32%)之淺黃色晶體。 MS(m/z) APCI : 239 (M+H)+ 384 318389 1359149 參考實例6
取含參考實例4之化合物(1. 54克,4. 68毫莫耳)、漠 乙酸乙酯(0.571毫升,5.15毫莫耳)與碳酸鉋(6 86克,。 21. 06毫莫耳)之DMF(40毫升)溶液於室溫下攪拌分 鐘。添加乙酸(2.47毫升,43. 2毫莫耳),混合物加水^釋 成均勻溶液’真空排除溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (NH-矽膠;乙酸乙醋),經異丙醚固化,產生標題化合物ο” 毫克,收率67%)之無色晶體。 MS(m/z) APCI : 254 (M+H) + 參考實例7
類似參考實例5之方式處 合物。 MS(m/z) APCI : 282 (M+H)+ 參考實例8 理起始化合物’產生標題化
318389 385 1359149 於室溫下’在含參考實例6之化合物(862毫克,3.40 笔莫耳)之THF(20亳升)溶液中添加哪氫化鐘(222毫克, 10.21毫莫耳),攪拌混合物24小時。在反應混合物中添 加10W酸,以降解過量試劑。添加飽和碳豸氯納水溶液, 混合物經20%曱醇-氣仿萃取。分離有機層,排除溶劑。所 得殘質經矽膠管柱層析法純化(5至2〇%甲醇_氣仿),產生 標題化合物(369毫克,收率51%)之無色晶體。 MSCra/z) APCI : 212 (M+H) + 上述化合物亦可利用下列另一種替代方法合成。 Ο 4 ^。Ο。〜。Η —^彳:〇1。〜。Η (8_a) ΙΛΛ\ (1)在含化合物(8-a)(5. 18克,32. 7毫莫耳)與乙二醇 (20. 28克’327毫莫耳)之DMF(20毫升)溶液申添加碳酸鉀 (13. 55克,98.0毫莫耳)。於室溫下攪拌混合物2小時, 籲以乙酸乙酯稀釋,經水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空 濃縮。殘質自乙酸乙酯-己烷中再結晶,產生化合物 (5. 59克’收率93%)之黃色晶體。
MS(APCI) : 185 (M+HV (2)在含化合物(g-b)( 5· 57克’ 30.25毫莫耳)之乙醇(5〇 毫升)溶液中添加10%Pd-C(0.50克)。於氫氣下激烈攪拌混 合物2小時,真空濃縮,產生胺粗產物。 -(3)於冰浴冷卻下,在含上述胺之乙酸(1〇〇亳升)溶液中添 加硫代氰酸鉀(17.64克,182毫莫耳),滴加溴(162毫升', 318389 386 1359149 31. 8毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌一夜後,真空濃縮。 殘質經甲笨追蹤處理,經矽膠層析法純化(NH_矽膠;曱醇— 氣仿=20: 1至1〇:丨”與乙酸乙酯磨製,產生化合物(8_c) (5. 55克’收率87%)之無色晶體。 MS(APCI) : 212 (M+H) + 參考實例9
類似參考實例5之方式,以2-溴乙醯胺處理參考實例 4之化合物,產生標題化合物。 MS(m/z) APCI · 225 (M+H)+ 參考實例10
類似參考實例5之方式,以2-溴-N-甲基乙醯胺處理 參考實例4之化合物,產生標題化合物。 MS(m/z) APCI : 239 (M+H)+ 參考實例11
(1)於室溫下,在含參考實例9之化合物(1380毫克,& 〇2 318389 387 1359149 毫莫=)之THF(40毫升)溶液中添加氫化鋁鋰(1.17克, 3〇. 8笔莫耳於室溫下攪拌混合物20小時。以30%氨水 ’合液降解過量武劑後’混合物過濾’濾液真空濃縮。.所得 殘質經矽膠管柱層析法純化(3〇%氨水溶液_平醇_氯仿= 〇· 1 : 1 : 5),產生胺(150毫克)。 (2)於至溫下,在含上述所得化合物毫克 毫莫耳)之THF(10毫升)溶液中添加二碳 ⑽毫克,α·856毫莫耳)之卿毫升)溶液於 至溫下_ 90分鐘。在反應混合物中添加30%氨水溶液, 混合物於室溫下攪拌30分鐘後,以乙酸乙酯稀釋,經鹽水 洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。所得殘質經矽膠管柱層 析法純化(0至5%甲醇-氯仿),產生標題化合物(177毫克, 2個步驟收率9%)之無色固體。 MSCm/z) APCI : 311 (M+H) + 上述化合物亦可利用下列另一種替代方法合成。
(1)在含化合物(8-a)(15.〇克,94. 6毫莫耳)與N_(第三丁 氧基羰基)乙醇胺(30.50克,189.2毫莫耳)之'MF(l5^'毫 升)溶液中分批添加碳酸鉀(26_ 15克,ι89. 2毫莫耳),混 合物於50至6忙下擾拌4小時,冷卻至室溫,以乙酸f 酯稀釋,經水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。經活性碳處理 後,混合物真空濃縮。殘質自異丙醚中結晶,產生化合物 3J8389 388 1359149 (11-a)(11. 86 克,收率 44%)。 MS(m/z) APCI : 284 (M+H) + (2) 在含上述化合物(1. 〇8克,3.81毫莫耳)之乙酸乙酯(10 毫升)溶液中添加10%Pd_C(128毫克),混合物於室溫與常 壓氫氣下激烈攪拌1小時。反應混合物過濾,濾液真空濃 縮,產生胺粗產物(1. 〇9克)。 (3) 在含上述胺之乙酸(2〇毫升)溶液中添加乙酸鉀(187 克1 19.3毫莫耳)與硫代氰酸鉀(222克,22.8毫莫耳), _在冰-水浴冷卻下滴加溴(〇. 234毫升,4· 57毫莫耳),混合 物於室溫下攪拌1小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋,以 水、亞硫酸鈉水溶液與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。經活性 碳處理後’混合物真空濃縮,殘質自乙酸乙酯-己烷中結 b曰,產生上述化合物(516毫克,經過上述2個步驟收率 44%)。 MS(m/z) APCI : 311 (M+H)+ •參考實例12
類似參考實例11之方式處理參考實例 產生標題化合物之無色晶體。 MS(m/z) APCI : 325 (M+H)+ 10之化合物, —種替代方法合成。 上述化合物亦可利用下列另— 318389 389 1359149
(8-a)
(12-a) 。〜 (1)於冰浴冷卻下,在含化合物(8_a)(1(L 〇克,63 〇8毫莫 耳)與N-(第二丁氧基羰基)_N_甲基乙醇胺(16. 55克,94. 6 毫莫耳)之一曱亞碼(100毫升)溶液中分批添加第三丁醇 鉀(10. 62克’94. 6毫莫耳)。混合物於室溫下攪拌5〇分鐘, 以乙酸乙酯稀釋,經水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水。經活 _性碳處理後,混合物真空濃縮,產生化合物(12_a)(2i76 克)。 MS(ra/z) APCI : 298 (M+H) + (2)由上述(1)所得化合物類似參考實例Π之另一種製法 (2)反應’產生胺粗產物。 MS(m/z) APCI : 268 (M+H)+ (3)由上述(2)所得化合物類似參考實例u之另一種製法 鲁(3)反應’產生上述化合物。 MS(m/z) APCI : 325 (M+H)+ 參考實例13
(1)取氣硫酸(80· 0克,687毫莫耳)經冰冷卻,分數小份添 加2-乙醯胺基噻唑(2〇. 〇〇克,140.6毫莫耳),混合物於 100°C下攪拌一夜。反應溶液冷卻至室溫,倒至冰水中,混 合物經***萃取。萃液經水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水後, 318389 390 1359149 真空濃縮,產生粗產物(13-b)(9.4lW之黃色固體。 ⑵取含二f基胺水溶液(7.2毫升,143毫莫耳)與吨 咬(3毫升)之混合物經冰冷卻,分數小份添加化合物⑴b) (1.50克)。混合物於相同溫度下搜拌15分鐘,於室溫下 擾拌-夜’真空濃縮。殘質經石夕膠層析法純化(〇至^甲 醇-氯仿),產生粗產物(13-c)(677毫克)之黃色粉末。 ⑶在上述化合物(447毫克)中添加6N鹽酸。混合物於ιι〇 癱。C攪拌1小時’冷卻至室溫,真空濃縮。在殘質中添加水 攀與氨水錢性,收集沉殿晶體與乾燥,產生化合物(Μ) (283毫克’ 3個步驟之收率9%)之普 MS(APCI) : 208 (M+H)+ ” 參考實例14 類似參考實例13之方式,使用甲基树,產生標題化 籲合物(3個步驟之收率3%)。 MS(APCI) : 263 (M+H)+ 參考實例15
(1δ·β) ⑴於“ ^ ’在含參考實例1之2~第三丁基氧基幾基胺 318389 391 1359149 二r由、、5甲醛(4. 37克,19.1毫莫耳)之THF(100毫升) 二1:一加二乙基膦酸基乙酸乙酯(9.]4毫升,45.9毫莫 η、、”二丁醇鉀(5. 16克,45. 9毫莫耳),此混合物於相 二:下ϋ拌—夜後,加熱至回流5小時。反應溶液冷卻 妹至溫’在溶液中加水,混合物經乙酸乙g旨萃取。有機層 =與鹽水洗滌,經硫酸納脫水,以活性碳處理後,真空 ’辰縮殘質自乙酸乙酯-己烷(1 : 5)中結晶,產生化合物 ^51)(4.13克,收率72%)之無色晶體。 MS(APCI) : 299 (Μ+Η) + (2)取3上述化合物(4· 1〇克,13·74毫莫耳)、w%pd/c(5. 〇 克)>、乙酸乙酯(50毫升)與乙酸(50毫升)之混合物於室溫 與氫虱下激烈攪拌24小時。反應混合物過濾,濾液真空濃 縮後,經甲苯追蹤處理數次,產生化合物(15_b)(4· 〇5克, 收率98%)之無色晶體。 MS(APCI) : 301 (M+H)+ 籲(3)取含上述化合物(4. 〇3克,13.42毫莫耳)之乙醇(2〇毫 升)、THF(40毫升)與水(20毫升)混合溶劑經冰冷卻,滴加 2N氫氧化鈉溶液(16. 1毫升.,32. 2毫莫耳)。混合物於相 同溫度下攪拌2小時後,於室溫下3小時,倒至擰檬酸水 溶液與乙酸乙酯之混合物中。混合物經乙酸乙醋萃取,萃 液經水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水,真空濃縮。殘質自異 丙醚中結晶’產生化合物(15-c)(3. 16克,收率μ%)之無 色晶體。 MS(ESI) : 271 (M-Η)' 318389 392 1359149 (4) 取含上述化合物(589毫克.,216毫莫耳)與卜羥基笨 并***(584毫克,4.33毫莫耳)之DMF(1〇毫升)之溶液經 冰=卻1添加N-乙基-N,-(3_二曱基胺基丙基)_碳二醯亞 胺單鹽酸鹽(1,〇4克,5. 40亳莫耳),混合物於相同溫度下 攪拌15分鐘後,於室溫下攪拌丨小時。反應混合物再次於 冰中冷卻,添加50%甲基胺水溶液(5毫升)。混合物於相同 溫度下攪拌10分鐘,於室溫下1小時,倒至乙酸乙酯與 鹽水之混合物_,混合物經乙酸乙酯萃取。萃液經飽和碳 酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘 質自乙酸乙醋-己烧(1:10)中結晶,產生化合物(15_d)(597 毫克’收率92%)之無色晶體。 MS(APCI) : 300 (M+H)+ (5) 在含上述化合物(2〇2毫克,〇 675毫莫耳)之曱酸毫 升)溶液中添加鹽酸之二噚烷之4N溶液(2毫升,8毫莫 耳^於室溫下攪拌混合物8小時。在混合物中添加***, 鲁於室溫下攪拌混合物。收集所得晶體,以***洗滌。在晶 體中添加鹽酸之二噚烷之4N溶液(2毫升,8毫莫耳)與= 鍵(10毫升),再於室溫下_混合物一夜。收集晶體,、以 ***洗滌,產生化合物(15_e)(175亳克)之無色晶體,全 收量。 MS(APCI) : 200 (M+H)+ 318389 393 1359149 參考實例16 2HC丨鹽 〇在含參考實例15之化合物(15-0(173毫克,(Μ 毫莫耳)溶液中添加氨水與鹽水,混合物經氯仿萃取數次。 萃液經硫酸鈉脫水與真空濃縮,產生無色晶體之游離化合 物(free c〇mp〇und)(112毫克,收率76%)。取含上述化合 物(112毫克,〇.560亳莫耳)之THF(3毫升)溶液經冰冷卻, 添加氫化純(65毫克,1>71毫莫耳),混合物於相同溫度 下授拌1小時,於室溫下小時。在反應混合物中添 力氨水混5物於至度下攪拌一夜。添加硫酸鈉後,混合 物過遽,滤液真空濃縮,所得殘質溶於乙酸乙醋,添加鹽 酸之m 4N溶液(〇·5毫升,!毫莫耳)與乙驗,於室 溫下授拌混合物。收集沉》殿與乾燥,產生標題化合物⑽ 鲁毫克,收率68%)之無色粉末。 MS(APCI) : 186 (M+H) + 參考實例17 Η2ΝγΝ. 取含2-胺基-5-溴吡畊(2 〇〇克,115毫莫耳)、環丙 基硼酸(1. 28克,14. 9宅莫耳)、乙酸鈀(258毫克,15 毫莫耳)、三環己基膦(644毫克,2· 3〇毫莫耳)與磷酸三鉀 (8. 50克,40. 23毫莫耳)之甲苯—水(2〇 : 1)(53毫升)混合 318389 394 1359149 物加熱回流18小時。混合物冷卻至室溫,以乙酸乙酯稀 釋,經水與鹽水洗滌,經硫酸鎂脫水,真空濃縮。所得殘 質經矽膠管柱層析法純化(50至1〇〇%乙酸乙酯_己烷),產 生標題化合物(329毫克1收率21%)之無色粉末。 MS(APCI) : 136 (Μ+Η) + 參考實例18
於冰冷卻下,在含參考實例8之化合物〇 76毫克, 0. 833亳莫耳)與咪唑(188亳克,2·76毫莫耳)之mf(4毫 升)溶液中滴加含第三丁基二甲基氯矽烷(188亳克,125 笔莫耳)之DMF(2毫升)溶液。混合物於室溫下攪拌一夜, 以乙酸乙酯稀釋’經水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水,真空 濃縮。殘質經矽膠層析法純化(4〇至7〇%乙酸乙酯_己烷), 產生標題化合物(172毫克,收率64%)之無色晶體。凡 φ MS(APCI) : 326 (M+H) + 參考實例19 於至溫下,在含2-胺基-5-溴噻唑氫溴酸鹽(3. 〇〇克, II. 5毫莫耳)與2-二曱基胺基乙硫醇單鹽酸鹽(2.45克, IJ. 31耄莫耳)之水(15毫升)_乙醇(2〇亳升)溶液中添加u 氫氧化鈉水溶液(23. 5毫升,23. 5毫莫耳),混合物加熱回 流2小時。反應溶液冷卻至室;盈,真空濃'缩,添加飽和碳 318389 395 1359149 酸氫鈉水溶液與氣化鈉至飽和,混合物經乙酸乙酯萃取數 次。萃液經硫酸鎂脫水,真空濃縮後,殘質經矽膠層析法 純化(NH-矽膠;甲醇-氣仿=49 : 1至19 :丨),產生標題化 合物(2. 10克,收率89%)之褐色固體。 MSCAPCI) · 204 (M+H)+ 參考實例20
• 類似參考實例19之方式使用3-M基-4-曱基-4H-1,2, 4-三嗤,產生標題化合物。 MS(APCI) : 214 (M+H) + 參考實例21 h2n^Xs〜〇h 類似參考實例19之方式使用2_巯基乙醇,產生標題 I化合物。 MSCAPCI) : 177 (M+H) + 參考實例22 類似參考實例19之方式使用3_毓基丙醇,產生標題 化合物。 ” MS(APCI) ·: 191 (M+H) + 參考實例23 318389 396 1359149
。水冷钾下’在含2-胺基-5-溴噻唑氫溴酸鹽(5. 5〇 克,21.2毫莫耳)、第三丁基_卜(2_疏基乙基)胺甲酸 = =29.6毫莫耳)與乙醇⑽毫升)混合物中添加二_ 乳雙被[5. 4.0] — 7—十一碳烯(7. 73克,50.8毫莫耳)
室溫下攪拌混合物7小時。反應溶液真空濃縮,殘質細乙 酸乙醋稀釋後,以水與鹽水絲,經疏㈣脫水,與真空 濃縮。殘質經石夕勝層析法純化(乙酸乙醋_己烧=3 : j'):: 生標題化合物5.72克,收率98%)之無色粉末。 MS(APCI) : 276 (M+H). 參考貫例2 4 飞如.一—切 (24*8) (24-b) (24^:) φ (1)在含依已知方法合成之化合物(24_a)(B. Keren等人之
Heterccycles,1987,26(3)689)(1.00 克,3·30 毫莫耳;) 之DMF(40毫升)溶液中添加水(1〇毫升)、甲酸鈉(4. 5〇克, 66.2毫莫耳)與10%Pd-C(200毫克)’於85°C下攪拌混合物 14小時。冷卻至室溫後,過濾反應混合物,濾液真空濃縮。 在殘質中添加水,混合物經檸檬酸水溶液酸化,收集沉殿 晶體與乾燥,產生化合物(24-b)(720毫克,收率97%)之黃 色粉末。 MS(APCI) : 225 (M+H) + 397 318389 1359149 (2)在上述化合物(700毫克’3.12毫莫耳)中添加ι〇%氣氧 化鈉水溶液(20毫升)’混合物於loot:下授掉4 5小時。 反應 >谷液冷卻至室溫後’添加1 〇 %鹽酸中和,減出、冗殿。 慮液經乙酸乙酯萃取’萃液真空濃縮。所得殘質經乙峻洗 滌’產生化合物(24-C) (228毫克’收率48%)之黃色粉末。 MS(APCI) : 153 (M+H) + 參考實例25
取含依已知方法合成之化合物(25-a)(B. Koren等人 之 Heterocycles,1987,26(3) 689)(482 毫克,2, 09 毫 莫耳)、2.5-己二酮(0.490毫升,4. 17毫升)、對甲苯磺酸 單水合物(40毫克,〇. 21毫莫耳)與甲苯(5 _升)之混合物 加熱回流3小時,同時使用迪恩-史達克裝 apparatus)排除水。反應混合物冷卻至室溫後,以乙酸乙 鲁酯及少罝甲醇稀釋’經飽和碳酸氫納水溶液與鹽水洗務 後,經硫酸鈉脫水,真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(NH_ 矽膠;乙酸乙酯-己烷=1 〇 : 1後,乙酸乙酯),產生化合物 (25-b)(598毫克’收率93%)之淺褐色晶體。 MS(APCI) ; 309/31 1 (M+H) + (2)取含上述化合物(533毫克’ 1.72毫莫耳)之甲醇(15毫 升)-DMF(15毫升)溶液經冰冷卻,添加甲醇納(464毫克, 8. 60毫莫耳)^於室溫下攪拌混合物42小時,以乙酸乙酯 稀釋’經水與鹽水洗滌後,經硫酸鈉脫水。以活性碳處理 318389 398 1359149 後’混合物真空濃縮,產生化合物(25-c)(339毫克,收率 76%)之褐色晶體。 MS(APCI) : 261 (M+H)+ (3)取含上述化合物(330毫克,1. 27毫莫耳)之水(3〇毫升) 溶液經冰冷卻’添加三氟乙酸(3 0毫升)。混合物於6 〇 °c下 攪拌4小時後’冷卻至室溫與真空濃縮。殘質經甲苯追縱 處理,經矽膠層析法純化(NH-矽膠;甲醇-氣仿1 : 2〇至i : 5)。所得粗產物晶體經乙酸乙酯-己烷1 : 3洗務,產生化 •合物(25-d)( 154毫克,收率67%)之紅褐色晶體。 MS(APCI) : 183 (M+H)+ 參考實例26 在含硫代氰酸鉀(6. 10克,63毫莫耳)之乙酸(25毫升) 溶液中添加5-胺基嘧啶(ι·〇〇克,10.5毫莫耳),於冰浴 鲁冷卻下’滴加含溴(1.08毫升,21.0毫莫耳)之乙酸(3亳 升)溶液。於室溫下攪.拌混合物3天,真空濃縮。殘質經飽 和碳酸氫鋼水溶液中和後,真空濃縮。在殘質中添加氯仿 與THF ’混合物經硫酸鎂脫水,過濾。濾液真空濃縮,所 得殘質經矽膠層析法純化(甲醇-氯仿=1 : 2〇至1 : 1〇),產 生標題化合物(287毫克,收率18%)之黃色粉末。 MS(APCI) : 153 (M+H)+ 參考實例27 318389 399 1359149 <^c, — <1:^ — <27^ (27-b) (27-c) U)取含依已知方法合成之化合物(27_a)(Takahashi等人 之 aez^cai &p/?annaceuticai 1958, 6.,334) U- 〇〇克’ 4. 62毫莫耳)之甲醇(2〇毫升)懸浮液冷卻至_4〇 C,添加含28%甲醇鈉之甲醇溶液(〇. 3〇5毫升,4. 85毫莫 耳),混合物於相同溫度下攪拌6小時。加水.,混合物經乙 籲酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽 膠層析法純化(15至35%乙酸乙酯-己烷),產生化合物 (27-b)(194毫克,收率20%)之黃色粉末。 (2)於室溫下’在含上述化合物(663毫克,3. 12毫莫耳) 之乙酸(6毫升)溶液中添加鐵粉(678毫克,12. 2毫莫耳), 混合物於60t下攪拌4小時。冷卻至室溫後,混合物經乙 酸乙醋稀釋,經石夕藻土過遽。遽液濃縮後.,殘質經乙酸乙 籲酯稀釋,添加飽和碳酸氫鈉水溶液後,濾出不可溶物。濾 液經乙酸乙酯萃取’有機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘 貝經矽膠層析法純化(乙酸乙酯).,產生化合物 毫克’收率41%)之黃色粉末。 MS(APCI) : 183 (M+H)+ 參考實例28
(1)取含化合物(28-a)(3. 05克,16.4毫莫耳)、2, 5-己 318389 400 1359149 酮(3-85毫升’ 32. 9毫莫耳)、對甲苯磺酸單水合物(313 毫克’ 1.64宅莫耳)之甲苯(3〇毫升)混合物加熱回流6小 時,同時使用迪恩-史達克裝置排除水。反應混合物冷卻至 室溫,以乙酸乙酯稀釋,經飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗 滌’綠硫酸鈉脫水。真空濃縮後,殘質經矽膠層析法純化(乙 酸乙酯-己烷1 : 10),產生化合物(28-b)(3 84克,收率 89%)之淺褐色晶體。 MS(APCI) : 264/266 : (M+H)+ • (2)於室溫與氬氣下,在含上述化合物(6〇〇毫克,2·27毫 莫耳)、雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(131毫克,〇. 227毫莫耳)、 2-二環己基膦酸基-2,-(Ν,Ν,-二甲基胺基)聯苯(89毫 克,0 226毫莫耳)與第三丁醇鈉(437毫克,4·55毫莫耳) 之曱苯(ίο毫升)懸浮液中添加二曱基胺之THF之2Μ溶液 (6.81毫升,13.6毫莫耳),混合物於相同溫度下授拌5 天加水,此合物經乙酸乙酯萃取。有機層經水與鹽水洗 _滌,經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(1〇 至35%乙酸乙酯-己烷),產生化合物(28_c)(419毫克,收 率68%)之褐色晶體。 MS(APCI) ; 273 (M+H) + ⑶取含上述化合物⑽毫克,1.51亳莫耳)之水⑽毫升) 懸浮液經冰冷卻,添加三氟乙酸(3〇毫升)。混合物於50 。(:下攪拌“、時’冷卻至室溫’真空濃縮。殘質經乙酸乙 酉旨萃取。有機層經飽和碳酸氳納水溶液與鹽水洗務,經硫 酸納脫水f性碳處理。真空濃縮後,殘#自乙酸乙 318389 401 1359149 酯-己烷(3 : 1)中結晶,產生化合物(28_d)(194毫克,收 率66%)之無色粉末。 MS(APCI) : 195 (M+H) + 參考實例29 取含2-胺基-5-溴η比哄(2. 61克,丨5. 〇毫莫耳)、胺甲 酸第二丁酯(2.11克,18.〇毫莫耳)、碘化亞銅(1)(29〇毫 _克,1. 50毫莫耳)、Ν,Ν’ -二甲基乙二胺(260毫克,3. 〇〇 毫莫耳)、碳酸鉀(4. 15克,30. 0毫莫耳)之二噚烷(8〇毫 升)溶液加熱回流16小時。混合物冷卻至室溫,倒至水中’ 以乙酸乙酯萃取。萃液經矽藻土過濾,濾液真空濃縮,所 得殘質經石夕膠層析法純化(3〇至8〇%,乙酸乙酯-己院),產 生樣題化合物(收率18%)之無色粉末。 MS(APCI) : 211 (M+H) + φ參考實例30 — ή;<Χ?^γ —^ΧΧ〇Η ~Η^Χ〇γ ㈣ ㈣ ㈣产 (1)取含化合物(28-13)(1.86克,7.05毫莫耳)、第三丁基 二甲基(三丁基錫烷基甲氧基)矽烷(614克,i 4. 1毫莫耳) 與二氣雙(三苯基膦)鈀(495毫克,0. 701毫莫耳)之二噚烷 (20亳升)懸浮液於氬氣下加熱回流41小時。反應混合物 冷卻至至溫’添加活性碳。混合物過遽,瀘液真空濃縮。 所得殘質溶於乙酸乙酯,以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗 402 318389 1359149 滌,差硫酸鈉脫水與真空濃縮,產生化合物(3〇-a)(i〇 44 克)之黃色油狀物。 (2)取含上述化合物(1〇· 4克)之水(6〇毫升)溶液經冰冷 卻’添加三氟乙酸(60毫升)。混合物於5(rc下攪拌丨小時, 冷部至室溫後,真空濃縮。在所得殘質中添加飽和碳酸氳 鈉水溶液,混合物經氯化鈉飽和,以乙酸乙酯萃取。萃液 經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經甲苯追蹤處理後,自乙 酸乙酯-己烷混合溶劑中結晶,產生化合物(3〇_b)(1 1〇克) _之褐色粉末。 (3)於冰冷卻下,在含上述化合物(1. 1〇克)與咪唑(1. 克,22.6毫莫耳)之DMF(30毫升)溶液中添加第三丁基二 甲基氯石夕炫(1.70克,11. 3毫莫耳)。混合物於室溫下_ 1小時,以乙酸乙醋稀釋.,經飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水 洗膝,經硫酸賴水。真空濃縮後,所得殘質㈣膠管柱 層析法純化(NH-矽膠;60至1〇〇%乙酸乙酯〜己烷),產生化 合物(30-c)(354毫克,3個步驟收率16%)之淺^色晶體。 MS(APCI) ·· 296 (M+H)+ ’ 日曰 參考實例31
取含2-胺基-5-峨吼咬(1.00克,4 55毫莫耳)、硫代 乙醇酸曱酯(0.482克,4.55毫莫耳)、參(二亞苯甲基丙 酮)-二鈀(208毫克,0.227毫莫耳)、雔〇 — # 土 又(2-二苯基膦基苯 318389 403 1359149
拌3小時。反應混合物冷卻至室溫,經矽藻土過濾,濾液 真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(N H _矽膠,〇至3 %甲醇- 氯仿)’產生標題化合物(268毫克,收率3〇%)之淺黃色固 體。 、 MS(APCI) : 199 (M+H)+ 參考實例32
(1)取化合物(32-a)、(S)-l-乙醯基-2-甲基哌畊鹽酸鹽與 二異丙基乙基胺以類似實例2之方法反應,產生化合物^ (32-b) 。 。 MS(m/z) APCI : 349 (Μ+Η)+ 馨(2)類似實例138-(2)之方式處理如上述(i)所得之化合 物,產生化合物(32-c〇。 MS(m/z) APCI : 249 (M+H) + 參考實例33
(28-b) (1)取含參考實例28之化合物(28-b)(2. 00克,7. 58毫莫 耳)與Ν’Ν,Ν’-三曱基乙二胺(7. 74克,75.8毫莫耳)之混 合物於125t:下攪拌15小時。反應混合物冷卻至室溫,與 318389 404 1359149 真空濃縮。在殘f中添加乙酸乙g| ’遽出不可溶物,滤液 真空濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(NH-矽膠;15至35% 乙酸乙酯-己烷),產生化合物(33_a)(2 33克,收率93%)。 MS(m/z) APCI : 330 (M+H) + (2)在含上述化合物(53〇毫克,161毫莫耳)之甲醇(2毫 升)溶液中添加10%鹽酸(3·3毫升),混合物於6〇〇c下攪拌 19小時,冷卻至室溫,以碳酸氫鈉中和,真空濃縮。在殘 質中添加氣仿,混合物經硫酸鎂脫水,過濾,濾液真空濃 縮所得粗產物晶體經乙酸乙酯-***洗滌,產生化合物 (33-b)(201 毫克,收率 5〇%)。 MS(m/z) APCI : 252 (M+H) + 類似上述參考實例33、參考實例11-(2)或參考實例 18或其適當組合之方式處理相應起始化合物,產生下列化 合物。
405 318389 1359149 參考實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 33 1 338 APCI [_J+ 33 2 Η2Ν_</:ΧΧ 〜1 Η 238 APCI [M+H]+ 33 3 人〜〜。斤 339 APCI [M+H]+ 33 4 h2n^NY^1 S人、〜。、化 325 APCI [M+H]+ _參考實例34 (2S-b)
(34却
— (34<) (1)取含化合物(28-b)(500毫克,1.90毫莫耳)、胺甲酸第 三丁酯(333毫克,2.84毫莫耳)、碳酸鉋(1235毫克1 3.79 毫莫耳)、乙酸鈀(II)(21. 3毫克,0· 095毫莫耳)、4, 5- 406 318389 1359149 雙(二苯基膦基)-9, 9-二甲基咕噸(87. 8毫克,0.152毫莫 耳)與二Df烷(5毫升)之混合物於100°C與氬氣下攪拌15 小時。反應混合物冷卻至室溫,加水1混合物經乙酸乙酯 萃取。萃液真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(5至15%乙 酸乙酯-己烷),產生化合物(34-a)〔727臺:务.,全收量)。 MS(m/z) APCI : 345 (M+H) + (2) 取含上述(1)所得化合物(633毫克,1. 84毫莫耳)之 DMF(4毫升)溶液經冰冷卻,依序添加曱基碘(0. 126毫升, • 2. 02毫莫耳)與60%氫化鈉(110毫克,2. 76毫莫耳),混合 物於相同溫度下攪拌10分鐘,倒至水中,以乙酸乙酯萃 取。萃液真空濃縮1殘質經矽膠層析法純化(NH-矽膠,0 至10%乙酸乙酯-己烧),產生化合物(34-b)(556毫克,收 率 84%)。 MS(m/z) APCI : 359 (M+H)+ (3) 取含上述(2)所得化合物(556毫克,1. 55毫莫耳)、10% I鹽酸(7毫升)與甲醇(6毫升)之混合物於75t下攪拌23小 響 時。反應混合物冷卻至室溫,添加飽和碳酸氫鈉水溶液, 混合物經氯仿萃取。萃液真空濃縮,產生化合物(34-c)(300 毫克,全收量)。 MS(m/z) APCI : 181 (M+H)+ 參考實例35 類似參考實例34(3)之方法處理參考實例34之化合物 407 318389 1359149 (34-a),產生標題化合物。 MS(m/z) APCI : 167 (M+H) + 參考實例36 由相應起始化合物類似參考實例11或參考實例12之 另一種替代方式反應,產生下列化合物。 參考實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 36 1 又。七 351 APCI [M+H]+ 36 2 337 APCI [M+H]+ 36 3 337 APCI [M+H]+ 36 4 323 APCI [M+H]+ 36 5 339 APCI [M+H]+ 408 318389 1359149 36 6 — ——~~~—_ 339 APCI [M+HJ+ 八人义〇七 1 參考實例37 η2ν>^}^Όι、 在含2-胺基I氯甲基嗟唾鹽酸鹽(2. 00克,10·8毫 鲁莫耳)之二曙炫(15毫升)懸浮液中添加Ν_甲基旅哄⑴毫 升,108毫莫耳)’於室溫下攪拌混合物11〇小時。在反應 混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升 l〇l〇®(VARIAN公司製造)分離有機層,管柱再經氯仿溶 離。溶出液真空濃縮,殘質經矽膠管柱層析法純化(NH一矽 膠’2%甲醇-氯仿),產生上述化合物(1,丨8克,收率52%)。 MS(m/z) APCI : 213 (M+H) + 參參考實例38 {广Ο - 類似參考實例38之方式處理相應起始化合物,產生上 述化合物。 MS(m/z) APCI : 227 (M+H)+ 參考實例39
409 318389 1359149 在含參考實例1化合物(10. 00克,60. 7毫莫耳)、 (S)-2-甲基-1-乙醯基哌卩井鹽酸鹽(15. 〇克,85. 〇毫莫耳) 與二異丙基乙胺(26. 0毫升,149毫莫耳)之氣仿(300毫升) 溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(18〇克,85. 〇毫莫耳), 混^物於室溫下攪拌Π小時。在反應混合物中添加飽和碳 酸氫鈉水溶液,混合物經氯仿萃取。萃液經硫酸鎂脫水。 真空濃縮後,殘質經矽膠管柱層析法純化(6%甲醇_氣仿), 自乙酸乙酯-***中再結晶,產生上述化合物(1〇. 99克, •收率71%h MS(m/z) APCI : 255 (M+H) + 參考實例40 類似只例3 9之方式處理相應起始化合物’產生上述化 合物。 ^ MS(m/z) APCI : 213 (M+H)+ 參考實例41
取含參考實例29之化合物(1.61克,7.70毫莫耳)之 DMFC16毫升)溶液經冰冷卻’添加第三丁醇鮮(945毫克, 8. 42毫莫耳)。混合物於室溫下授拌1 〇分鐘,再次於冰中 冷卻’添加曱基碘(572毫升’ 9. 19毫莫耳)。於室溫下擾 拌混合物6小時。在反應混合物中加水,混合物經氯仿萃 3)8389 410 1359149 取。萃液依序以水與鹽水洗滌,經硫酸鈉脫水後,真空濃 縮。殘質經管柱層析法純化(NH_矽膠,〗〇至35%乙酸乙酯_ 己烧)’產生上述化合物(1.51克,收率88%)。 MS(m/z) APCI : 225 (M+H)+ 參考實例42
取含2-胺基-5-溴吡哄(5. 00克,28. 74毫莫耳)、2-•吡咯啶酮(10. 90毫升,143. 7毫莫耳)、碘化亞銅(1. 1〇克, 5. 75 毫莫耳)、(1R,2R)-(-)-l,2-二胺基環己烷(1· 38 毫 升,11. 50毫莫耳)、碳酸鉀(7. 94克,57. 5毫莫耳)與二 卩琴烧(86毫升)之混合物於120°C與氬氣下搜拌17小時。反 應混合物冷卻至室溫,添加乙酸乙酯-甲醇(1 〇 : 1 ),混合 物經矽藻土過濾。濾液真空濃縮,殘質經矽膠管柱層析法 純化(5%甲醇-氯仿),自乙趟中結晶,產生上述化合物(2. π 參克,收率54%)。 MS(m/z) APCI : 179 (M+H)+ 參考實例43
由1-第三丁氧基幾基-4-乙醯基硫娘啶(4· 6〇克, 17. 69毫莫耳)與2-胺基-5-溴噻唑氫溴酸鹽類似參考實例 19之方式反應’產生上述化合物。 318389 411 1359149 MS(ra/z) APCI : 316 (M+H) + 參考實例44 Η
於冰冷卻下,在2-曱氧基乙醇(55毫升)中依序添加 60%氫化鈉(1. 83克,45. 8毫莫耳)、2-胺基-5-溴吡畊(7. 00 克,40. 23毫莫耳)與銅粉(2. 91克,53. 9毫莫耳),混合 物於密封管中,於160°C下攪拌20小時。反應混合物冷卻 籲至室溫,添加水、氨水與乙酸乙酯,攪拌混合物後,經矽 藻土過濾。濾液經乙酸乙酯萃取。萃液經硫酸鈉脫水,真 空濃縮後,殘質經矽膠管柱層析法純化(40%乙酸乙酯-己 烷),產生標題化合物(2. 74克,收率40%)。 MS(m/z) APCI : 170 (M+H)+ 類似上述參考實例44、參考實例11-(2)或參考實例 18或其適當組合之方式處理相應起始化合物,產生下列化 鲁合物。 參考實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 44 1 I VS 〜0、$ 270 APCI [M+H]+ 44 2 1 /丄 154 APCI [M+H]+ 412 318389 丄丄砰y 參考實例4 5 乂。V:r- (45^)
客^'(3)1乙醯基-2~甲基派哄鹽酸鹽(0.8。〇克,4.50 與一異丙基乙胺(1. 81毫升,10. 4毫莫耳)之丽 (笔升)溶液經冰冷卻,添加化合物(45-a)。混合物於相 同溫度下攪拌3小時,加水稀釋,以乙酸乙S旨萃取,萃液 真空濃縮。殘質㈣膠管柱層析法純化(乙酸乙醋),產生 MS(m/z) APCI : 350 (M+H) (2)由上述(1)所得化合物類似實例138_(2)之方式反應, 產生化合物(45-c)。 MS(m/z) APCI : 250 (M+H)+ 參考實例46
(4W〇
(45*c) 化合物(45-b)(0.930克,收率76%)。 類似參考實例5之方式,以2-胺基-6-羥基苯并噻唑 處理相應起始化合物,產生下列化合物。 參考實例編號 序號 結構式 MS (m/z) 46 1 Η,Ν^Υ^Ι 〜。、心 1 r 325 APCI [M+HJ+ 413 318389 1359149
參考實例47
• (1)取含化合物(47_a)(l. 5〇克,5. Μ毫莫耳)與N,N-二甲 基乙醇胺(535毫克,6· 00毫莫耳)之THF(20毫升)溶液經 冰冷卻,添加三苯基膦(1.57克,6.00毫莫耳)與偶氮二羧 酸二乙基酯(1. 04克,6· 00毫莫耳),混合物於相同溫度下 攪拌一夜。在反應混合物中添加乙酸乙酯與稀鹽酸。分離 水層’以氫氧化鈉水溶液驗化。以乙酸乙酯萃取後,萃液 經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(4〇至 籲60%丙酮-氯仿),以異丙趟洗條,產生化合物(o—b) (6〇6 毫克’收率32%)之無色粉末。 (2)於室溫下’在含上述(1)所得化合物(47_b)(337毫克, 1.0毫莫耳)之甲醇(5毫升)溶液中添加4 Μ鹽酸之二噚烷 溶液(2.5毫升),混合物於相同溫度下攪拌一夜。反應混 合物真空濃縮。殘質經***洗滌,產生化合物(47_c)(3〇2 毫克,收率97%)之無色粉末。 MS(m/z) APCI : 238 (M+H)+ 工業用途 414 318389 1359149 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽,因為具有優異 之葡糖激酶活化效應1可作為預防或治療涉及葡糖激酶之 疾病之藥劑。 此外,本發明5-經取代之2-胺基噻唑化合物與其鹽之 製備方法亦有利於工業上使用。
415 318389
Claims (1)
- 申請專利範 #年2月I公告本 岸 一種通式[I]之肟衍生物或其醫藥上可受之鹽:RV4 其中A環為苯基; Q為Cm環烷基、4至5-員雜環基或Ch烷基,其 中。亥雜環為氧雜環丙烧基、四氫呋喃基、σ比嘻咬基、派 咬基、四氫吡喃基或四氫硫吡喃基; τ環為嗟唾基、售《坐并Β比唆基、π比咬基、吼哄基、 苯并嗟唾基或喧二嗤基 R1為氫原子; Γ) 2 R為(1)C3_8環烷基續醯基;(2)可經1至3個選自 下列之相同或不同的取代基取代:(3)(:16烷氧基或(b) 視需要經Ch烷基取代之4至ίο-員雜芳基;(3)可經j 或2個相同或不同的Cl_6烷基取代之胺基磺醯基,該ci6 烷基可經1至3個選自羥基、Cl-6烷氧基及齒素的相同 或不同的取代基取代;或(4)5至9-員雜環基-確醯基, 而該雜環基-磺醯基之雜環基為吖咀基(azetidinyl)、 吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌卩井基、嗎啉基、硫 嗎啉基、噚吖庚啶基(oxazepidinyl)或全氫二吖呼基,· R與R4獨立地為(1)氫原子;(2)c,_6烷氧基;(3) 416 318389修正本 第95125016號專利申請案 | 100年8月12曰修正替換^ 可經1至3個相同或不同的Cm烷基取代之4-10員雜 芳基’而該雜芳基為°比唑基、咪唑基、噻唑基、***基、 吡啶基或嘧啶基;或(4)羥基; R為(1)氫原子;(2)可經1至3個選自下列之相同 或不同的取代基取代之C!-6烷氧基:(a)視需要經1或2 個相同或不同的Ci —烷基取代之胺基或(b)羥基;(3)可 、’及竣基取代之Ch烧硫基;(4)C3—8環烧基;(5)胺甲醢 基’(6)可經1或2個相同或不同的匕6烷基取代之胺 土 (7)了、、£ 1至3個相同或不同的C2—7烧酿基取代之4 至10員雜環基-硫基,而該雜環基_硫基的雜環基為氧 雜環丙院基、吖咀基、吡咯啶基、四氫呋喃基、二曙環 戊烷基、哌啶基、哌畊基、高碳哌畊基、四氫吼喃基、 噻環己基、嗎啉基、硫嗎啉基、環己烷并噻唑基、二氫 噻唑并吡啶基或四氫噻唑并吡啶基;或可經丨至3 個選自下列之相同或不同的取代基取代之G 6烷基:(a) 可經1至3個選自Cl_e烷基、酮基、Ci —烷氧基_C27烷 醯基、C2-7烷醯基、或羥基_C2 7烷醯基取代之4至 員雜環基’其中該雜環基為吖呕基、吡咯啶基、哌啶基、 哌哄基、嗎啉基、硫嗎啉基、全氫二吖呼基或八氫吡咯 并[1’2-a]哌畊基;(b)Cl_6烷氧基;或(c)可經i至3 個相同或不同的Cm烷醯基取代之4至1〇_員雜環基一 氧基,而該雜環基-氧基的雜環基為吖咀基、吡咯啶基、 °辰啶基、哌n井基、嗎啉基、硫嗎啉基、全氫二吖呼基或 八氫咄咯并[l,2-a]哌哄基;及 318389修正本 417 第95125〇16號專利申請案 100年8月12日修正替換頁 R6為氫原子。 2·如申凊專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽’其中’ R2為C3-8環烷基磺醯基。 3. 如申請專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽’其中,R2中"Ci e烷基磺醯基"之取代基為Ci 6烷 氧基。 4. 如申請專利範圍第丨項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽,其中’ -Q(R3)(R4)基團為4至6_員雜環基、或經 ^至2個4至ίο-員雜芳基所取代之Cl_6烷基,且該雜 芳基可經1至3個選自Ci e烷基之相同或不同的取代基 取代,而該雜環基為氧雜環丙烷基、四氫呋喃基、吡咯 啶基、哌啶基、四氫吡喃基或四氫硫吡喃基,及該雜芳 為比坐基、咪唾基、β塞唑基、三0坐基、°比咬基或嘧咬 基。 如申μ專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 踏 ,使士 孤、,卩為氧雜環丙烧基、四氫咬喃基、 °比口各。定 辰疋基、四氫吡喃基或四氫硫吡喃基,且R3與R4 為氫原子。 申明專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 7 2鹽ht環為㈣基或㈣并吼唆基。 趟申明專利範圍第i項之膀衍生物或醫藥上可接受之 2_ ’、中,裱A為笨基,Q為3-四氫呋喃基,環T為 坐基,R為氫原子,R2為環丙基磺醯基,R3和V 1原子’R5為經_基取代之烧基,而該派啡基 318389修正本 418 第95125016號專利申請案 | 100年8月12日修正替換頁 視需要經1至3個選自Cm烷基、酮基、CM烷醯基及 Cm烷氧基-Ch烷醯基之取代基取代,及R6為氫原子。 如申請專利範圍第1項之肟衍生物或其醫藥上可接受 之鹽,而該厢衍生物係選自下列者: (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-N_{5_[(4_f基哌畊 基-1-基)曱基]-1,3-噻唑-2-基}-2-[(31〇-四氫呋喃 - 3-基氧基]亞胺基}乙醯胺; (2E)-2_[4-(環丙基磺醯基)苯基卜n—{5_{[(3s)_4 (曱 氧基乙醯基)-3-曱基噻啡基基]曱基卜l 3_噻唑_2_ 基)-2-{[(3R)-四氫呋喃—3 —基氧基]亞胺基丨乙醯胺; (2E)-N-(5-{[(3S)-4-乙醯基-3-曱基哌畊基—一基]曱 基}-1,3-噻唑-2-基)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯 基]-2-{[(3R)_四氫呋喃—3_基氧基]亞胺基}乙醯胺; (2£)-{5-{[(-4-乙醯基哌畊-卜基)甲基]_13_噻唑_2_ 基}-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]_2_{[(3R)_四氫呋喃 -3-基氧基]亞胺基}乙醯胺; (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]_N_[5_(甲氧基甲 基)-1,3-噻唑-2-基]-2-{[(3R)-四氫呋喃-3-基氧基] 亞胺基}乙酿胺; (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基卜N_(5_{[(3S)_3, 4 _ 二甲基哌畊―1 —基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]-2-{[(3R)-四氫吱喃-3-基氧基]亞胺基丨乙醯胺; (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基 基乙醯基-3-f基哌畊基-1-基]甲基卜1,3-噻唑-2- 419 3183S9修正本 第95125016號專利申請案 100年8月12曰修正替換頁 基]-2-{[(3R)-四氫吱味-3-基氧基]亞胺基}乙酿胺; (2E)-2-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-N-(5-{[(3S)-4-f 醯基-3-曱基哌哄-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]-2-{[(3R)-四氫吱喃-3-基氧基]亞胺基}乙醯胺; (2Ε)-Ν-(5-{[(1-乙醯基哌啶基-4-基)氧基]甲 基卜1,3-嗟°圭-2-基)-2-[4-(環丙基績醮基)苯 基]_2-{[(3R)-四氫吱喃-3-基氧基]亞胺基}乙醯胺;或 (2E)-2-[4-(環丙基續醯基)苯基]-Ν-{5-[(1-曱基派咬 -4-啶基)硫基]-1,3-噻唑-2-基]-2-{[(3R)-四氫呋《南 -3-基氧基]亞胺基}乙醯胺。 一種通式[I]之肟衍生物之製法: RV4其中’代號具有如申請專利範圍第1項定義之相同意 義, 其包括由通式[II]之化合物: rVr4為氩原子或Ci-6烷基,其他代號具有如申請專利 318389修正本 420 1359149 第95125016號專利申請案 100年8月12曰修正替換頁 範圍第1項定義之相同意義, 與通式[ΠI ]之化合物反應: 间 其中,代號具有如申請專利範圍第丨項定義之相同意 義。 10. —種通式[I]之肟衍生物之製法, ό ΝΗ Ν •R5 [I] 其中,代號具有如中請專利範圍第i項定義之相同意 義,其包括由通式[IX]之化合物: HO、 I J ' [K] 其中,代號具有如申請專利範圍第i項定義之相同意 義, ^ 與通式[V]之化合物反應: 〇3 R4 Ϊ - 其中Ζ3為Μ基、_原子、6至14—員芳基魏基氧基或 318389修正本 421 1359149 第95125016號專利申請案 100年8月12曰修正替換頁 C,-6烷基磺醯基氧基,其他代號具有如申請專利範圍第 1項定義之相同意義。 11. 一種通式[I]之肟衍生物之製法, r3、/r4m 其中,代號具有如申請專利範圍第i項定義之相同意 義, 其包括由通式[X]之化合物: :冰〇:: 〇 Η A d5 [X] 其中’代號具有如_請專科範圍第i項定義之相同意 義, 與通式[XI]之化合物反應: R3wR4 [Χη 2 ΟΝΗ 其中’代號具有如申請專利範圍第!項定義之相同意 義。 12.-種醫藥組成物,其係包括如中請專利範圍第!至8 項=任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性 成分’並用於治療糖尿病或糖尿病相關併發症,該糖尿 318389修正本 422 1359149 _ • 第95125016號專利申請案 100年8月12日修正替換頁 病相關併發症係選自視網膜病變、腎病變、神經病變、 - 缺血性心臟病及動脈硬化、或肥胖症。 ; 13. —種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其 醫藥上可接受之鹽之用途,係用於製造醫藥以供治療糖 尿病或糖尿病相關併發症,該糖尿病相關併發症係選自 視網膜病變、腎病變、神經病變、缺血性心臟病或動脈 硬化、或肥胖症。423 318389修正本
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JP5270553B2 (ja) | 2007-08-23 | 2013-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
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WO2009099080A1 (ja) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 新規フェニルピロール誘導体 |
US7741327B2 (en) | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
US8258134B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazinone glucokinase activators |
AR074619A1 (es) | 2008-04-28 | 2011-02-02 | Teijin Pharma Ltd | Derivados de ciclopentilacrilamida |
MX2010012298A (es) | 2008-05-16 | 2011-03-15 | Takeda San Diego Inc | Activadores de glucocinasa. |
EP2346820B1 (en) | 2008-06-11 | 2013-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxycarbamoyl compounds and the use thereof |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
WO2010064611A1 (ja) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
UA104742C2 (uk) | 2008-12-19 | 2014-03-11 | Эли Лилли Энд Компани | Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази |
CN102482312A (zh) | 2009-08-26 | 2012-05-30 | 赛诺菲 | 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途 |
US8222416B2 (en) | 2009-12-14 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azaindole glucokinase activators |
WO2011093423A1 (ja) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | 田辺三菱製薬株式会社 | (e)-ヒドロキシイミノフェニル酢酸誘導体の製法 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8178689B2 (en) | 2010-06-17 | 2012-05-15 | Hoffman-La Roche Inc. | Tricyclic compounds |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
US8680283B2 (en) | 2010-06-22 | 2014-03-25 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Process for the preparation of 5-substituted 1-alkyltetrazolyl oxime derivatives |
EP2402327B1 (en) | 2010-06-29 | 2018-03-07 | Impetis Biosciences Ltd. | Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2781521A4 (en) | 2011-10-19 | 2015-03-04 | Kowa Co | NOVEL COMPOUND OF SPIROINDOLINE AND THERAPEUTIC AGENT CONTAINING THE SAME |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1399089A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Carboxylic acids and derivatives thereof |
HU172017B (hu) | 1971-05-14 | 1978-05-28 | Glaxo Lab Ltd | Sposob poluchenija 7-beta-skobka-al'fa-oksiimino-skobka zakryta-acilamido-cef-3-em-4-karbonovykh kislot, zamehhennykh efirom v pozicii oksiimino-gruppa |
GB1445979A (en) | 1972-10-25 | 1976-08-11 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin derivatives |
BE791214A (fr) | 1972-05-08 | 1973-05-10 | Glaxo Lab Ltd | Procede de preparation d'isomeres de derives d'acide hydroxyiminoacetique etherifie purs |
GB1446435A (en) * | 1972-11-02 | 1976-08-18 | Cooper Ltd Ethyl | Lubricant additives |
MX4573E (es) * | 1975-10-03 | 1982-06-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procedimiento microbiologico para la produccion de nocardicina c d e f y g |
US4355172A (en) * | 1976-11-05 | 1982-10-19 | Eli Lilly And Company | Process for 4-(D-3-amino-3-carboxypropoxy)-phenylglyoxylic acid oxime derivatives |
CH632130A5 (en) * | 1977-03-02 | 1982-09-30 | Ciba Geigy Ag | Compositions on the basis of oxime ethers, oxime esters or oxime carbamates which are suitable in agriculture for crop protection |
IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
GR75487B (zh) * | 1981-06-22 | 1984-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
EP0137442A3 (de) * | 1983-10-08 | 1986-01-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB2161476B (en) | 1984-05-25 | 1988-01-27 | Toyama Chemical Co Ltd | 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins |
DE3686632T2 (de) * | 1985-04-30 | 1993-01-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibiotische derivate, ihre herstellung und verwendung. |
GB8617648D0 (en) | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Fungicides |
GB8905160D0 (en) * | 1989-03-07 | 1989-04-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5192770A (en) * | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
US5207597A (en) * | 1991-06-21 | 1993-05-04 | Amp Incorporated | Shielded connector with dual cantilever panel grounding beam |
ES2099014B1 (es) * | 1994-03-22 | 1998-01-16 | Univ Cordoba | Nuevos eteres de oxima quirales derivados del limoneno, procedimiento para su preparacion y aplicaciones. |
CA2189573A1 (en) * | 1994-05-17 | 1995-11-23 | Ronald E. Hackler | N-(5-isothiazolyl)amide pesticides |
MX9705726A (es) * | 1995-01-30 | 1997-11-29 | Bayer Ag | Amidas del acido alcoximinoacetico. |
GB9602866D0 (en) * | 1996-02-13 | 1996-04-10 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9823871D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
OA12046A (en) | 1999-08-12 | 2006-05-02 | Pharmacia Italia Spa | 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for theirpreparation and their use as antitumor agents. |
EP1200393B1 (en) * | 1999-08-13 | 2003-12-10 | Monsanto Technology LLC | Oxime amides and hydrazone amides having fungicidal activity |
AU763033B2 (en) | 1999-10-01 | 2003-07-10 | Japan Energy Corporation | Novel quinazoline derivatives |
WO2001034579A1 (fr) * | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'acide alcoxyiminoalcanoique |
PE20010830A1 (es) * | 2000-01-28 | 2001-09-06 | Syngenta Ltd | Derivados de azol insecticidas o fungicidas y composiciones que los comprenden |
US6369232B1 (en) | 2000-08-15 | 2002-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators |
CN1285569C (zh) * | 2001-01-23 | 2006-11-22 | 三共阿格罗株式会社 | Z-α-烷氧基亚氨基苯基乙酸衍生物的制备方法 |
ES2197001B1 (es) * | 2002-03-26 | 2004-11-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento de obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
EA011297B1 (ru) | 2002-04-26 | 2009-02-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещённые фенилацетамиды и их применение в качестве активаторов глюкокиназы |
WO2004058724A1 (ja) | 2002-12-25 | 2004-07-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | フェニルピラゾール化合物及びそれを用いた植物病害の防除方法 |
JP4621198B2 (ja) * | 2003-02-11 | 2011-01-26 | プロシディオン・リミテッド | トリ(シクロ)置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物 |
PL378117A1 (pl) | 2003-02-11 | 2006-03-06 | Prosidion Limited | Tricyklopodstawione związki amidowe |
WO2004111044A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation |
MXPA06002853A (es) * | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Kemia Inc | Inhibidores citoquina. |
JP2007126358A (ja) * | 2004-01-20 | 2007-05-24 | Fujiyakuhin Co Ltd | フェニルアラニン誘導体 |
RU2420525C2 (ru) * | 2005-07-11 | 2011-06-10 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Производные оксимов и их получение |
US7902248B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxime glucokinase activators |
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