JP4033409B1 - オキシム誘導体及びその製法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)一般式[I]:
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
R1は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
R2は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換へテロ環チオ、置換若しくは非置換へテロ環スルフィニル、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換へテロアリールチオである。
R3及びR4は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
R5は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換へテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
R6は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(3)環Aがアリールである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(4)環Aがフェニル又はピリジルである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(6)Qがシクロアルキル又はヘテロ環基である、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(7)Qがヘテロ環基である、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(8)Qがテトラヒドロフリル基である、(1)〜(4)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(10)環Tが式:
(11)環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(12)環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(13)環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル又はチアゾロピリミジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(14)環Tがチアゾリル又はチアゾロピリジニルである、(1)〜(8)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(16)R1が水素原子である、(1)〜(14)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(18)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(19)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル又は置換若しくは非置換アミノスルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(20)R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールスルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(21)R2がシクロアルキルスルホニルである、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(23)R2における「置換アルキルスルホニル」の置換基がアルコキシである、(1)〜(19)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(25)R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又はヒドロキシである、(1)〜(23)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(27)Qがシクロアルキル、アルキル又はアルケニルであるとき、R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、シアノ、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル又はハロゲン原子から選択される二つの基のいずれの組合せでもない、(1)〜(26)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(28)Qがヘテロ環基であり、R3及びR4が共に水素原子である、(1)〜(4)及び(9)〜(23)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(30)R5が水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(31)R5がハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(32)R5が置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(28)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(34)R6が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである、(1)〜(33)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(37)有効量の(1)〜(35)のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩を投与することを特徴とする、糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の予防又は治療方法。
(38)糖尿病、又は網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患若しくは動脈硬化などの糖尿病合併症、又は肥満の治療又は予防のための薬剤の製造における(1)〜(35)のいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容し得る塩の使用。
R2における置換アルコキシの好ましい置換基としては、シクロアルキルが挙げられる。
R3及びR4における置換ヘテロアリールの好ましい置換基としては、アルキル;適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、アルキルがより好ましい。
R3及びR4における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、ベンゾイルオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アルカノイルが挙げられる。このうち、オキソ、ヒドロキシがより好ましい。
R3及びR4における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキルが挙げられる。
R3及びR4における置換アリールオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
R3及びR4における置換アリールカルボニルオキシの好ましい置換基としては、アルキル、シアノ、ハロゲン原子、アルコキシが挙げられる。
R5における置換シクロアルキルの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
R5における置換シクロアルキルオキシの好ましい置換基としては、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。
R5における置換アルキニルの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、適宜モノ若しくはジアルキルで置換されていてもよいアミノが挙げられる。このうち、ヒドロキシ、ジアルキルアミノがより好ましい。
R5における置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、オキソがより好ましい。
R5における置換ヘテロ環チオの好ましい置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、ヒドロキシアルキル、アルカノイルが挙げられる。このうち、アルキル、アルカノイルがより好ましい。
R5における置換アルキルの置換基である置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシが挙げられる。
R5における置換アルキルの置換基である置換ヘテロ環オキシの好ましい置換基としては、アルカノイル、アルキル、ホルミル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシアルカノイル、アルキルスルホニルが挙げられる。このうち、アルカノイル、アルキルがより好ましく、特にアルカノイルが好ましい。
R5における置換アルキルの置換基である置換ヒドロキシイミノの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニルが挙げられる。
(1)一般式[I−A]:
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tはヘテロアリール又はヘテロ環基である。
R1及びR2は、独立して水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
R3及びR4は、独立して水素原子、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン原子、シアノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロ環基、置換若しくは非置換シクロアルキル又は置換若しくは非置換アリールオキシである。
R5は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、オキソ、シクロアルキル、アルケニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシ、ホルミル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換ヘテロ環スルホニル又は置換若しくは非置換アルキルである。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(3)環Aがフェニルである、(1)記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(5)Qがテトラヒドロフリルである、(1)〜(3)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(6)Qが(3R)−3−テトラヒドロフリルである、(1)〜(3)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(8)環Tがチアゾリルである、(1)〜(6)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(9)環Tが2−チアゾリルである、(1)〜(6)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(11)R1及びR2の一方が水素原子であり、他方がシクロアルキルスルホニルである、(1)〜(9)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(14)R3及びR4が、独立して水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換チアシクロヘキシル又は置換若しくは非置換シクロペンチルである、(1)〜(12)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(15)R3及びR4がいずれも水素原子である、(1)〜(12)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(17)R5における置換アルキルの置換基が、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換又は非置換カルバモイル、アルカノイルオキシ及び置換又は非置換ヘテロ環基から選択される1〜3の置換基である、(1)〜(16)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(18)R5が水素原子、ハロゲン原子、シアノ、オキソ、アルケニル、アルキルチオ、ホルミル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換ピペラジニルスルホニル又はアルキルであるか、又は置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換ピペラジニル、置換若しくは非置換ホモピペラジニル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換モルホリニル及び置換若しくは非置換チオモルホリニルから選択される1〜3の基で置換されているアルキルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(20)R5がフッ素原子であるか、又は適宜アルキル、オキソ、アルカノイル及びアルコキシアルカノイルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいピペラジニルで置換されているアルキルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(21)R5がフッ素原子であるか、又は炭素上にて適宜アルキル若しくはオキソで置換されていてもよく、又は窒素上にて適宜アルキル、アルカノイル若しくはアルコキシアルカノイルで置換されていてもよいピペラジニルメチルである、(1)〜(15)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
(23)有効成分として(1)〜(21)のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を含有するグルコキナーゼ活性化薬。
R3及びR4における置換カルバモイルの好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられ、同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R3及びR4上の置換シクロアルキル及び置換シクロペンチルにおける好ましい置換基としては、オキソ、ヒドロキシ等が挙げられ、特にヒドロキシが好ましい。
R5における置換アミノスルホニルの好ましい置換基としては、アルキル等が挙げられ、該置換基は、これらの基から選択される同一又は異なる1〜2の基であることができる。
R5における置換ヒドロキシイミノの好ましい置換基としては、アルコキシカルボニル等が挙げられる。
環Aにおけるヘテロアリールとしては、好ましくはチエニル又はピリジルが挙げられ、特にピリジルが好ましい。
R3及びR4におけるヘテロアリールとしては、例えば5〜6員の単環式芳香環基が挙げられ、具体的にはピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル等が挙げられる。
R3及びR4におけるヘテロ環基としては、例えば5〜6員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピペリジニル、チアシクロヘキシル等が挙げられる。
R3及びR4におけるシクロアルキルとしては、好ましくは3〜6員のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル又はシクロペンチルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
「アルキル」(「アルキルチオ」又は「ヒドロキシアルキル」のように他の基と結合している基の「アルキル」部分を含む。以下に定義の他の基について同じ。)としては、例えばC1-6、好ましくはC1-4の直鎖又は分枝鎖アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「アルキニル」としては、例えばC2-6、好ましくはC2-4の直鎖又は分枝鎖アルキニルが挙げられ、具体的にはアセチレニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えばC1-6、好ましくはC1-4の直鎖又は分枝鎖アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばC3-8、好ましくはC3-6のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、1〜3の炭素原子が酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択されるヘテロ原子で置換される、4〜10員、好ましくは5〜9員の単環式又は二環式の芳香族炭化水素が挙げられ、具体的にはチエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル等である。
環Aにおける好ましい「アリール」としては、フェニルが挙げられる。
環Aにおける好ましい「ヘテロアリール」としては、チエニル、ピリジルが挙げられ、特にピリジルが好ましい。
Qにおける好ましい「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい4〜6員の単環式ヘテロ環基が挙げられ、具体的にはオキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられ、特にテトラヒドロフリルが好ましい。
R2における置換又は非置換アミノスルホニルの置換基である置換又は非置換アルキルの置換基である「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは5員の単環式ヘテロ環基である。特にテトラヒドロフリルが好ましい。
R2における置換又は非置換ヘテロ環スルホニルの「ヘテロ環基」としては、例えば酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を適宜有していてもよい5〜9員の単環式、二環式のヘテロ環基が挙げられ、好ましくは5〜7員の単環式ヘテロ環基であり、具体的にはアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼピジニル(oxazepidinyl)、ペルヒドロジアゼピニルである。
R3及びR4における置換又は非置換シクロアルキルの「シクロアルキル」としては、好ましくは3〜6員の単環式シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロペンチルである。
(7)化合物[IX]と化合物[V]から化合物[I]への反応は、上記(3)の反応と同様に実施することができる。
(9)化合物[X]と化合物[XI]との反応は、上記(8)の反応と同様に実施することができる。
(10)化合物[XI]と化合物[VIII](Z1はハロゲン原子又はヒドロキシ、Z2はアルキル)との反応は、ペプチド合成等に通常用いられるアミド形成の任意の常法、例えば上記(4)の反応と同様に実施することができる。
(A)本発明の目的化合物[I]のうち、R1〜R6上にてスルフィニル(SO)又はスルホニル(SO2)を含む化合物は、対応するスルフィド化合物をスルフィニル又はスルホニル化合物に変換するための任意の常法を用いて酸化することにより製造することができる。例えば本酸化は、適当な溶媒(塩化メチレン、クロロホルム、THF、メタノール、水等又はその混合溶媒)中、酸化剤で処理することにより実施することができる。酸化剤として、過酸化水素、m−クロロ安息香酸、過酢酸等の過酸類ならびにオキソン(登録商標)(「ペルオキシ硫酸水素カリウム・硫酸二カリウム・硫酸水素カリウムの混合物」デュポン社製)などの過酸を好適に用いることができ、本反応は、-78℃〜100℃にて好適に実施することができる。
−CH2N(R11)(R12)
[式中、R11及びR12は、本明細書に記載の置換アミノ基の置換基であるか、またはR11及びR12は該アミノ基のN原子と一体となって、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有するヘテロ環基(ここに、該ヘテロ環基は置換されていてもよい)を形成する]
で示される基を有する化合物はまた、対応する部位がホルミルである化合物と、式:
HN(R11)(R12)
[式中、記号は前記と同一意味を有する]
で示される置換又は非置換アミン(以下の説明において、この化合物は「置換又は非置換アミン」を意味し、この置換又は非置換アミンから水素原子を除去した後の基は「置換又は非置換アミノ」を意味する)とを還元条件下にて反応させる、いわゆる「還元的アミノ化」により製造することもできる。本反応は、還元的アミノ化の任意の常法により実施することができる。例えば本反応は、適当な溶媒(メタノール、塩化メチレン、クロロホルム等)中-78℃〜100℃にて、還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等)を用いることにより、好適に実施することができる。
グルコキナーゼ活性化作用
(方法)
グルコキナーゼ活性は、生成したグルコース−6−リン酸を直接測定するのではなく、共役酵素であるグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼによりグルコース−6−リン酸から6−ホスホグルコン酸が生成する際に生じるNADPH量を測定することにより調べた。グルコキナーゼ酵素は、E.Coliで発現させたヒト肝臓型GST-GKを使用した。GK活性測定は以下の手順で行った。
[1] アミノ基が保護されていてもよい2−アミノチアゾール又はその塩を塩基で処理した後、一般式:
G−X [XXII]
[式中、Xは脱離基であり、Gはハロゲン原子、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ジアルキルスルホリル、アルキルボリル又はトリアルキルシリルである]
で示される求電子試薬で処理し、アミノ基が保護されている場合には当該保護基を除去することによる、一般式:
で示される5−置換−2−アミノチアゾール又はその塩の製造方法。
[3] Gがハロゲン原子又はホルミルである、[1]又は[2]記載の製造方法。
[4] 塩基がアルキルリチウムである、[1]、[2]又は[3]記載の製造方法。
[5] 2−アミノ−1,3−チアゾール又はその塩の1当量に対して塩基を2当量以上使用する、[1]、[2]、[3]又は[4]記載の製造方法。
G−X [XXII]
[式中、記号は前記と同一意義を有する]
で示される求電子試薬を挙げることができる。
実施例中、APCIは大気圧化学イオン化マススペクトル(atmospheric pressure chemical ionization mass spectrum)であり、ESIはエレクトロスプレーイオン化マススペクトル(electrospray ionization mass spectrum)である。
(3)上記化合物65.0 g(242 mmol)のメタノール溶液450 mlに、室温下、ヒドロキシルアミン塩酸塩23.6 g(339 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸200 mlに溶解させ、室温で12時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶することにより、化合物(1−D)53.1 g(収率78%)を無色結晶として得た。
(4−1)上記化合物37.2 g(130 mmol)、トリフェニルホスフィン47.7 g(182 mmol)及び(S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン26.0 g(294 mmol)のTHF溶液400 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート36.8 g(182 mmol)を滴加し、同温で3時間、更に室温で16時間撹拌した。反応混合物を再度氷冷し、水55 ml及び5.4N水酸化ナトリウム溶液36 mlを加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで2度洗浄後、水層を10%塩酸でpH2〜3とし、クロロホルムで抽出した。有機層を分液後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、化合物(1−E)31.6 g(収率72%)を無色結晶として得た。
(4−2)上記化合物(1−E)はまた、次の別法を用いても合成した。
(4−2−1)化合物(1−D)68.1 g(241 mmol)及び炭酸カリウム66.5 g(482 mmol)のDMF1200 ml溶液に、氷冷下(S)−3−テトラヒドロフラノール−p−トルエンスルホン酸エステル((S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン及びp−トルエンスルホニルクロリドから合成)69.9 g(289 mmol)を加え、氷浴を外した。室温で終夜撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物(1−D−1)94.7 g(定量的)を得た。
(4−2−2)上記化合物94.7 gの水−メタノール(1:3.3)溶液365 mlに、氷冷下水酸化ナトリウム12.5 g(312 mmol)の水溶液55 mlを加え、同温で30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水層を分取後10%塩酸で酸性化した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を分取後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物(1−E)58.5 g(収率71%)を得た。
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 620 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることにより、標記化合物を得た。
MS (m/z) ESI: 545 [M-H]-
MS (m/z) APCI: 546 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 533 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 592 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 612 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 562 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 104 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 255 [M-H]-
MS (m/z) APCI: 339 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 337 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 422 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 452 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 480 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 464 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 465 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 478 [M-H]-
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 476 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 510 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 519 [M+H]+
(2)上記化合物72 mg(0.14 mmol)を室温下、蟻酸3 mlに溶解させ、同温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜8%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(41-B)50.7 mg(収率87%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 419 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 496 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 819 [M+H]+
(2)上記化合物78 mg(0.095 mmol)のTHF−メタノール−水(10:3:3)1.6 ml溶液に、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液0.12 ml(0.24 mmol)を加え、同温で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80〜100%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(44-B)31 mg(収率66%)を得た。
MS (m/z) APCI: 498 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 574/576 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 510 [M-H]-
対応原料化合物を上記と同様に処理することにより、以下の化合物を合成した。
MS (m/z) APCI: 432 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 493 [M+H]+
対応原料化合物を上記実施例と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 503 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 514 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 539 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 535 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 577 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 549 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 477 [M+H]+
(2)上記化合物477 mg(1.0 mmol)のアセトン溶液10 mlに、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム235 mg(1.10 mmol)水溶液10 mlを加え、そのまま同温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、1M亜硫酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−酢酸エチル)により精製し、化合物(58-B)401 mg(収率90%)を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に反応させ、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 340 [M+H]+
(2)上記化合物2.8 g(8.8 mmol)のメタノール:THF(3:1)溶液20 mlに、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液4.4 ml(8.8 mmol)を加え、氷浴を外した。同温で30分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより化合物(63-B)2.8 g(定量的)を得た。
(3)上記化合物と対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることにより、化合物(63-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 409 [M+H]+
(2)上記粗アミン体60 mg及びピリジン0.046 ml(0.545 mmol)のクロロホルム溶液1 mlに、無水酢酸0.015 ml(0.163 mmol)を室温下加え、同温で20時間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−クロロホルム)により精製し、標記化合物50.4 mg(2工程で収率87%)を得た。
MS (m/z) APCI: 495 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
(2)上記化合物(65-A)を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(65-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 336 [M-H]-
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(65-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 438 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]+
(2)上記化合物500 mg(1.35 mmol)のTHF−N,N−ジメチルアセトアミド(1:1)溶液4 mlに、氷冷下カリウムt−ブトキシド379 mg(3.38 mmol)及びブロモ酢酸t−ブチルエステル0.22 ml(1.49 mmol)を加え、同温で40分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(66-B)477 mg(収率73%)を得た。
MS (m/z) APCI: 484 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 426 [M-H]-
(4)上記化合物70 mg(0.164 mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール33.2 mg(0.246 mmol)のDMF溶液2 mlに、氷冷下N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩63 mg(0.328 mmol)を加え、同温で1時間撹拌後、28%アンモニア水溶液1 mlを加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜7%メタノール−クロロホルム)により精製して、化合物(66-D)24.7 mg(収率35%)を得た。
MS (m/z) APCI: 427 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 473 [M+NH4]+
(2)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(67-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 440 [M-H]-
(3)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(67-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 542 [M+H]+
(4)上記化合物73.7 mg(0.136 mmol)のTHF溶液3 mlに、氷冷下1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液0.54 ml(0.54 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−酢酸エチル)により精製し、化合物(67-D)38 mg(収率65%)を得た。
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 593 [M+NH4]+
(2)上記化合物1.05 g(1.83 mmol)のジオキサン溶液60 mlに、5N塩酸30 mlを室温で加え、同温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(69-B)512 mg(収率74%)を得た。
MS (m/z) APCI: 380 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させることにより、化合物(69-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 751 [2M+Na-2H]-
(4)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることにより、化合物(69-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 466 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 534 [M+H]+
(2)上記化合物48.5 mg(0.091 mmol)を水−トリフルオロ酢酸(1:3)の混合溶媒4 mlに溶解させ、室温で4日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をゲルろ過(カラム:JAIGEL、溶媒:クロロホルム)により精製し、化合物(70-B)7 mg(収率17%)を得た。
MS (m/z) APCI: 450 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
(2)上記粗カルボン酸のDMF溶液15 mlに、氷冷下1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.25 g(9.29 mmol)、次いでN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.97 g(15.5 mmol)を順次加え、同温で4時間撹拌後、ジメチルアミン水溶液(50%)5.0 mlを加え、氷浴を外し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(74-B)594 mg(収率44%)を得た。
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(74-C)を得た。
(4)上記化合物及び対応原料化合物を、実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(74-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 426 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
(2)上記粗カルボン酸及び対応原料化合物を実施例74−(2)と同様に反応させ、化合物(76-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 383 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(76-C)を得た。
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(76-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 368 [M+H]+
(2)上記化合物1.05 g(2.86 mmol)のDMF溶液10 mlに、室温下酸化銀(I)2.99 g(12.7 mmol)、次いでヨウ化メチル1.60 ml(25.7 mmol)を加え、40〜50℃にて24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトろ過し、濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(77-C)617 mg(収率57%)を得た。
MS (m/z) APCI: 382 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(77-D)を得た。
MS (m/z) ESI: 366 [M-H]-
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(77-E)を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 252 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例65−(1)および27と同様に反応させ、化合物(79-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 369 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(79-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 339 [M-H]-
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(79-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 441 [M+H]+
bp 70-100℃(19 mmHg), MS (m/z) APCI: 157 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(1)と同様に反応させ、上記化合物(80-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 257 [M+H]+
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(2)〜(4)と同様に反応させ、上記化合物(80-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 344 [M-H]-
(4)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることで、上記化合物(80-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 446 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 381 [M+H]+
(2)上記化合物3.0 g(7.89 mmol)のエタノール溶液150 mlに、塩化スズ二水和物8.9 g(39.4 mmol)を室温で加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(81-B)2.47 g(収率89%)を得た。
MS (m/z) APCI: 351 [M+H]+
(3)上記化合物100 mg(0.29 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.060 ml(0.34 mmol)のTHF溶液5 mlに、氷冷下p−ニトロベンゾイルクロリド58 mg(0.31 mmol)を加えた後、氷浴を外し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィー(0〜3%メタノール−クロロホルム)により精製し、化合物(81-C)160 mg(収率57%)を得た。
MS (m/z) APCI: 500 [M+H]+
(2)上記化合物142 mgのTHF溶液2 mlに、-5℃で28%アンモニア水溶液0.1 mlを加え、室温まで昇温後1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40〜60%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(82-B)54 mg(収率46%;2工程)を得た。
MS (m/z) APCI: 415 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 241 [M+H]+
(2)上記化合物41.1 g(171 mmol)のエタノール溶液400 mlに、ヒドロキシルアミン塩酸塩15.5 g(222 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗オキシム体45.7 g及び炭酸カリウム49.4 g(358 mmol)のDMF溶液325 mlに、3−(S)−テトラヒドロフラノールp−トルエンスルホネート56.1 g(232 mmol)を室温下加え、2日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物(83-B)20.9 g(E体:Z体=72:28)を得た。
MS (m/z) APCI: 326 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 298 [M+H]+
(4)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(83-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 398 [M+H]+
(5)上記化合物2.85 g(7.17 mmol)のクロロホルム溶液40 mlに、無水トリフルオロ酢酸2.03 ml(14.3 mmol)を室温下加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をメタノール15 mlに溶解させ、トリエチルアミン15 mlを室温下加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗チオール体(83-E)2.62 gを得た。
(6)上記化合物150 mg(0.41 mmol)をDMF2 mlに溶解させ、氷冷下カリウムt−ブトキシド36.6 mg(0.33 mmol)を加え、同温で10分間撹拌した。次いでヨウ化エチル0.026 ml(0.33 mmol)を加え、同温で2時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(25〜75%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(83-F)96.8 mg(収率65%;2工程)を得た。
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 428 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 654/656 [M+H]+
(2)上記化合物のトルエン溶液3 mlにアルゴン気流下、2−ブロモピリジン0.087 ml(0.91 mmol)及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム71 mg(0.061 mmol)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜80%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(85-B)76.7 mg(収率79%)を得た。
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 443 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 279 [M-H]-
(2)上記化合物21.5 g(76.7 mmol)のDMF溶液358 mlを氷冷し、炭酸カリウム15.9 g(115 mmol)及びヨウ化メチル5.75 ml(92.1 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、化合物(87-B)23.9 g(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 295 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 265 [M+H]+
(4)上記化合物3.0 g(11.4 mmol)の濃塩酸30 ml及び水10 ml溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム875 mg(12.5 mmol)の水溶液8 mlを加え、同温で30分間撹拌した。次いでヨウ化カリウム5.68 g(34.1 mmol)の水溶液12 mlを加え、氷浴を外し、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をセライト濾過後、濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、化合物(87-D)2.57 g(収率60%)を得た。
MS (m/z) APCI: 376 [M+H]+
(5)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(87-E)を得た。
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]-
(6)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(87-F)を得た。
MS (m/z) APCI: 462 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例1−(3)及び1−(4−2)と同様に反応させて化合物(90-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 290 [M-H]-
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させて化合物(90-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 392 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 202 [M+H]+
(2)上記化合物2.0 g(10 mmol)のアセトニトリル溶液80 mlに、トリフェニルホスフィン3.93 g(15 mmol)及び四臭化炭素4.97 g(15 mmol)を室温で続けて加え、3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、化合物(91-B)1.87 g(収率71%)を無色油状物として得た。
(4)上記化合物20 g(65 mmol)の塩化メチレン溶液320 mlに、氷冷下75%m−クロロ過安息香酸32.9 g(143 mmol)の塩化メチレン溶液80 mlを滴加後、同温で30分間、さらに室温で2時間撹拌した。析出物をセライト濾去後、濾液に10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をしばらく撹拌した。有機層を分取後、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(91-D)19.35 g(収率88%)を得た。
MS (m/z) APCI: 340 [M+H]+
(5)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(91-E)を得た。
(6)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(91-F)を得た。
MS (m/z) APCI: 388 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例66−(1)と同様に反応させ、化合物(94-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 352 [M+H]+
(3)上記化合物95.0 mg(0.27 mmol)、トリフェニルホスフィン127 mg(0.487 mmol)及びシクロプロピルメタノール58.4 mg(0.810 mmol)のTHF溶液6 mlに、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.096 ml(0.487 mmol)を滴加し、同温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をゲルろ過(カラム:JAIGEL、溶媒:クロロホルム)により精製し、化合物(94-C)82.8 mg(収率78%)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 406 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 362 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(95-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 600 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に反応させることで、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 316 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(4−2−1)と同様に処理し、化合物(98-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(98-C)を得た。
MS (m/z) ESI: 741 [2M-H]-
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(98-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 468 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 312 [M+H]+
(2)上記化合物(98-E)を実施例83−(5)、(6)及び実施例84と同様に、対応原料化合物と反応させ、化合物(98-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 386 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 387 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例63−(2)と同様に処理し、化合物(99-B)を得た。
MS (m/z) ESI:765 [2M-2H+Na]-
(3)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(99-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 499 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 373 [M+H]+
(2)上記化合物2.89 g(7.76 mmol)及びイミダゾール1.28 g(18.6 mmol)のDMF溶液48 mlを氷冷し、これにt−ブチルジメチルクロロシラン1.45 g(9.3 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(33%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(100-B)3.58 g(収率95%)を無色油状物として得た。
MS (m/z) APCI: 487 [M+H]+
(3)上記化合物を実施例63−(2)と同様に処理し、化合物(100-C)を得た。
(4)上記化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(100-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 569 [M+H]
(5)上記化合物を実施例67−(4)と同様に処理し、化合物(100-E)を得た。
MS (m/z) APCI: 455 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 793 [2M-2H+Na]-
(2)上記化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(101-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 623 [M+H]+
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(103-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 536/538 [M+H]+
(3)上記化合物107 mg(0.21 mmol)をメタノール2 mlに溶解させ、4N塩化水素−ジオキサン溶液2滴を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜3%メタノール−酢酸エチル)で精製し、化合物(103-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 430/432 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 328 [M+H]+
(2)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(105-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 312 [M-H]-
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(105-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 414 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 326 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(103-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 491 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 340 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(107-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 458/460 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 359 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(108-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 524 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 360 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させることで、化合物(109-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 525 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 507 [M+H]+
実施例110-(2)の化合物を上記と同様に反応させ、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 276 [M+H+H2O]+
(2)上記化合物11.6 g(44.9 mmol)のDMF溶液200 mlに、室温下ナトリウムチオメトキシド3.15 g(44.9 mmol)を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(9%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(114-B)11.2 g(収率69%)を得た。
MS (m/z) APCI: 226 [M+H]+
(3)上記化合物及び対応原料化合物を実施例65−(1)および1−(5)と同様に反応させ、化合物(114-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 363 [M+H]+
(4)このとき、上記(3)の反応で未反応として残った(114-A)由来と考えられる化合物(114-D)も得られた。
MS (m/z) APCI: 395/397 [M+H]+
対応原料化合物を、上記方法及び実施例27と同様に処理して、以下の化合物を合成した。
(2)上記化合物64.6 g(175 mmol)のTHF溶液1000 mlに、氷冷下水素化アルミニウムリチウム10.8 g(284 mmol)を徐々に加え、氷浴を外した。室温で3時間撹拌後、10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルで固化させ、化合物(115-B)34.8 g(収率58%)を得た。
MS (m/z) ESI: 364 [M+Na]+
(3)上記化合物17.4 g(50.8 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン9.9 g(76.2 mmol)の塩化メチレン溶液250 mlに、氷冷下メタンスルホニルクロリド7.76 g(67.8 mmol)を加え、同温で30分撹拌した。反応混合物に水を加えて有機層を分取後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することで粗メタンスルホネート体(115-C)23.6 gを得た。
(5)上記化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に反応させ、化合物(115-E)を得た。
MS (m/z) ESI: 591 [M-H]-
(6)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(115-F)を得た。
MS (m/z) ESI: 689 [M+H]+
(7)上記化合物191 mg(0.28 mmol)を蟻酸3 mlに溶解し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜6%メタノール−クロロホルム)で精製し、化合物(115-G)75 g(収率61%)を得た。
MS (m/z) APCI: 447 [M+H]+
MS (m/z) ESI: 466 [M-H]-
(2)上記化合物及び対応原料化合物を実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(116-B)を得た。
(3)上記化合物を実施例67−(4)と同様に反応させ、化合物(116-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 451 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 296/298 [M+H]+
(2)上記化合物2.4 g(8.1 mmol)及びアジ化ナトリウム1.1 g(16 mmol)のアセトニトリル40 ml及び塩化メチレン5 ml溶液に、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物3.4 g(12 mmol)を加えた後、氷浴を外し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(117-B)2.07 g(収率80%)を得た。
MS (m/z) APCI: 321/323 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 481/483/485 [M+H]+
(4)上記化合物7.6 g(16 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン3.6 ml(20 mmol)、炭酸カリウム130 mg(0.94 mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム720 mg(0.78 mmol)のTHF溶液70 mlに、アルゴン気流下、室温でクロロシュウ酸エチル2.64 ml(24 mmol)を加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に10%フッ化カリウム水溶液を加え、同温で3時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取して、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(117-D)1.04 g(収率22%)を得た。
MS (m/z) APCI: 295/297 [M+H]+
(5)上記化合物及び対応原料化合物を、実施例1−(3)、65−(1)、1−(4−2−2)及び(5)と同様に反応させ、化合物(117-E)を得た。
MS (m/z) APCI: 432/434 [M+H]+
(2)上記化合物150 mg(0.62 mmol)のジエチルエーテル溶液15 mlにt−ブチルリチウムのペンタン溶液(1.59 M)0.81 ml(1.3 mmol)を-70℃で4分間かけて滴加し、10分後、ホウ酸トリメチル0.076 ml(0.68 mmol)を一度に加え、0℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で15分撹拌後、酢酸エチル20 mlで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗ほう酸(122-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 370 [M+H]+
(4)上記化合物を、実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(122-E)を得た。
MS (m/z) ESI: 681 [2M-H]-
(5)上記化合物及び対応原料化合物を、実施例1−(5)と同様に反応させ、化合物(122-F)を得た。
MS (m/z) APCI: 442 [M+H]+
(6)上記化合物を、実施例84と同様に処理し、化合物(122-G)を得た。
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 469 [M+H]+
対応原料化合物を上記と同様に処理し、以下の化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 403 [M+H]+
(2)上記化合物100 mg(0.25 mmol)のDMF溶液2 mlに、塩化アンモニウム134 mg(2.5 mmol)及びアジ化ナトリウム162 mg(2.5 mmol)を順次加え、115℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を10%塩酸で酸性とし、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで、化合物(129-B)を得た。
MS (m/z) ESI: 444 [M-H]-
MS (m/z) ESI: 522 [M-H]-
MS (m/z) APCI: 485 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 471 [M+H]+
(2)上記化合物を、実施例115−(7)と同様に処理し、化合物(133-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 449 [M+H]+
(3)化合物(133-A)を、実施例84と同様に処理し、化合物(133-C)を得た。
(4)上記化合物を、上記(2)と同様に処理し、化合物(133-D)を得た。
MS (m/z) APCI: 481 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 445 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物78 mg(0.18 mmol)及びトリフェニルホスフィン92 mg(0.35 mmol)のTHF溶液2 mlに四臭化炭素116 mg(0.35 mmol)を室温下加え、同温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜80%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(135-B)73 mg(収率80%)を得た。
MS (m/z) APCI: 507/509 [M+H]+
(3)上記(2)で得られた化合物70 mg(0.14 mmol)のメタノール溶液3 mlに室温下、酸化銀(II)34 mg(0.28 mmol)を加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(135-C)10 mg(収率16%)を得た。
MS (m/z) APCI: 459 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 396 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物を実施例1−(4−2−2)と同様に処理し、化合物(136-B)を得た。
MS (m/z) APCI: 783 [2M-2H+Na]-
(3)上記(2)で得られた化合物を実施例1−(5)と同様に処理し、化合物(136-C)を得た。
MS (m/z) APCI: 482 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 474 [M+H]+
MS (m/z) APCI: 637 [M+H]+
(2)上記(1)で得られた化合物3.20 g(5.03 mmol)のクロロホルム−トリフルオロ酢酸(1:1)溶液80 mlを室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をトルエン共沸し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム:アンモニア水=200:10:1〜100:10:1)で精製することにより、化合物(138-B)2.06 g(収率77%)を得た。
MS (m/z) APCI: 537 [M+H]+
mp. 173-175℃
MS (m/z) APCI: 229 (M+H)+
mp. 190-194℃(分解)
MS (m/z) APCI: 検出されず
mp. 157-159℃
MS (m/z) APCI: 219 (M+H)+
mp. 142-144℃(分解)
MS (m/z) APCI: 119 (M+H)+
(2)上記生成物をメタノール600 mlに懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム27.6 g(729 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にアセトン30 ml及び水50 mlを加えた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜25%メタノール−クロロホルム)で精製し、2−アミノ−5−ヒドロキシメチルチアゾール45.2 g(収率71%)を得た。
MS (m/z) APCI: 131 (M+H)+
(3)上記生成物45.2 gを2M塩化水素−メタノール溶液に溶解し、60℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をメタノール及びジエチルエーテルの混合物で固化させ、標記化合物49.8 g(収率79%)を一塩酸塩として得た。
MS (m/z) APCI: 145(M+H)+
MS (m/z) APCI: 168 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 239 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 254 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 212 (M+H)+
MS (APCI): 185 (M+H)+
(2)化合物(8-b)5.57 g(30.25 mmol)のエタノール溶液50 mlに10%Pd-C 0.50 gを加え、水素気流下2時間激しく撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮することにより、粗アミン体を得た。
(3)上記アミン体の酢酸溶液100 mlにチオシアン酸カリウム17.64 g(182 mmol)を加え、氷浴で冷却しながら臭素1.62 ml(31.8 mmol)を滴加し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンで共沸後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;メタノール−クロロホルム=20:1〜10:1)で精製し、酢酸エチルでトリチュレーションし、化合物(8-c)5.55 g(収率87%)を無色結晶として得た。
MS (APCI): 212 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物150 mg(0.713 mmol)のTHF10 ml懸濁液に、ジ−t−ブチルジカーボネート187 mg(0.856 mmol)のTHF5 ml溶液を室温下加え、そのまま室温で90分撹拌した。反応混合物に30%アンモニア水溶液を加え、室温で30分撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜5%メタノール−クロロホルム)で精製し、標記化合物177 mg(収率9%:2工程)を無色固体として得た。
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 284 (M+H)+
(2)上記化合物1.08 g(3.81 mmol)の酢酸エチル溶液10 mlに10%Pd-C 128 mgを加え、混合物を常圧水素気流下、室温で激しく1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗アミン体1.09 gを得た。
(3)上記アミン体の酢酸溶液20 mlに酢酸カリウム1.87 g(19.3 mmol)及びチオシアン酸カリウム2.22 g(22.8 mmol)を加え、氷水浴で冷却しながら臭素0.234 ml(4.57 mmol)を滴加し、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭処理した後、混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、上記化合物516 mg(2工程で収率44%)を得た。
MS (m/z) APCI: 311 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 298 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物を参考例11の別法(2)と同様に反応させ、粗アミン体を得た。
MS (m/z) APCI: 268 (M+H)+
(3)上記(2)で得られた化合物を参考例11の別法(3)と同様に処理し、上記化合物を得た。
MS (m/z) APCI: 325 (M+H)+
(2)2Mジメチルアミン水溶液7.2 ml(14.3 mmol)とピリジン3 mlの混合物を氷冷し、化合物(13-b)1.50 gを数回に分けて加え、同温度で15分間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール−クロロホルム)で精製することにより、粗生成物(13-c)677 mgを黄色粉末として得た。
(3)上記化合物447 mgに6N塩酸を加え、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水及びアンモニア水を加え、塩基性とし、析出した結晶を集めて乾燥し、化合物(13-d)283 mg(3工程で収率9%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 208 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 299 (M+H)+
(2)上記化合物4.10 g(13.74 mmol)、10%Pd/C 5.0 g、酢酸エチル50 ml及び酢酸50 mlの混合物を、水素気流下室温で24時間激しく撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、次いでトルエンで数回共沸し、化合物(15-b)4.05 g(収率98%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 301 (M+H)+
MS (ESI): 271 (M-H)-
(4)上記化合物589 mg(2.16 mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール584 mg(4.33 mmol)のDMF溶液10 mlを氷冷し、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド一塩酸塩1.04 g(5.40 mmol)を加え、同温で15分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を再び氷冷し、50%メチルアミン水溶液5 mlを加え、同温で10分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:10)で結晶化し、化合物(15-d)597 mg(収率92%)を無色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 300 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 200 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 186 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 136 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 326 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 204 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 276 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)+
(2)上記化合物700 mg(3.12 mmol)に10%水酸化ナトリウム水溶液20 mlを加え、100℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、10%塩酸を加えて中和し、析出物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮して得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物(24-c)228 mg(収率48%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 153 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 309/311 (M+H)+
(2)上記化合物533 mg(1.72 mmol)のメタノール15 ml−DMF15 ml溶液を氷冷し、ナトリウムメトキシド464 mg(8.60 mmol)を加え、室温で42時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭で処理後、混合物を減圧下濃縮し、化合物(25-c)339 mg(収率76%)を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 261 (M+H)+
(3)上記化合物330 mg(1.27 mmol)の水懸濁液30 mlを氷冷し、トリフルオロ酢酸30 mlを加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸し、シリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;メタノール:クロロホルム=1:20〜1:5)で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサン(1:3)で洗浄することにより、化合物(25-d)154 mg(収率67%)を赤褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 183 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 153 (M+H)+
(2)上記化合物663 mg(3.12 mmol)の酢酸溶液6 mlに、室温で鉄粉末678 mg(12.2 mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、化合物(27-c)231 mg(収率41%)を黄色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 183 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 264/266 (M+H)+
(2)上記化合物600 mg(2.27 mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム131 mg(0.227 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスホノ−2'−(N,N'−ジメチルアミノ)ビフェニル89 mg(0.226 mmol)及びナトリウムt−ブトキシド437 mg(4.55 mmol)のトルエン懸濁液10 mlに、アルゴン気流下、室温にて2MジメチルアミンのTHF溶液6.81 ml(13.6 mmol)を加え、同温で5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜35%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(28-c)419 mg(収率68%)を褐色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 273 (M+H)+
(3)上記化合物410 mg(1.51 mmol)の水30 ml懸濁液を氷冷し、トリフルオロ酢酸30 mlを加え、次いで50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理した。減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル:ヘキサン(3:1)で結晶化し、化合物(28-d)194 mg(収率66%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 195 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 211 (M+H)+
(2)上記化合物10.4 gの水60 ml中の混合物を氷冷し、トリフルオロ酢酸60 mlを加え、次いで50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、混合物を塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸した後、酢酸エチル:ヘキサンの混合溶媒で結晶化させ、化合物(30-b)1.10 gを褐色粉末として得た。
(3)上記化合物1.10 g及びイミダゾール1.54 g(22.6 mmol)のDMF溶液30 mlに、氷冷下tert−ブチルジメチルクロロシラン1.70 g(11.3 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH−シリカゲル;60〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(30-c)354 mg(3工程で収率16%)を淡黄色結晶として得た。
MS (m/z) APCI: 296 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 199 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 349 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物を実施例138-(2)と同様に処理し、化合物(32-c)を得た。
MS (m/z) APCI: 249 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 330 (M+H)+
(2)上記化合物530 mg(1.61 mmol)のメタノール溶液2 mlに10%塩酸3.3 mlを加え、60℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、炭酸水素ナトリウムで中和し、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄し、化合物(33-b)201 mg(収率50%)を得た。
MS (m/z) APCI: 252 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 345 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物633 mg(1.84 mmol)のDMF溶液4 mlを氷冷し、ヨウ化メチル0.126 ml(2.02 mmol)及び60%水素化ナトリウム110 mg(2.76 mmol)を順次加え、同温で10分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル、0〜10%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、化合物(34-b)556 mg(収率84%)を得た。
MS (m/z) APCI: 359 (M+H)+
(3)上記(2)で得られた化合物556 mg(1.55 mmol)、10%塩酸7 ml及びメタノール6 mlの混合物を75℃で23時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、抽出物を減圧下濃縮し、化合物(34-c)300 mg(定量的)を得た。
MS (m/z) APCI: 181 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 213 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 255 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 225 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 179 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 316 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 170 (M+H)+
MS (m/z) APCI: 350 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物を実施例138-(2)と同様に反応させ、化合物(45-c)を得た。
MS (m/z) APCI: 250 (M+H)+
(2)上記(1)で得られた化合物(47-b)337 mg(1.0 mmol)のメタノール溶液5 mlに、室温で4M塩化水素−ジオキサン溶液2.5 mlを加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、化合物(47-c)302 mg(収率97%)を無色粉末として得た。
MS (m/z) APCI: 238 (M+H)+
また、本発明の5−置換−2−アミノチアゾール化合物及びその塩の製法は、工業的に有利な製法である。
Claims (33)
- 一般式[I]:
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、非芳香族ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tは式:
R1は水素原子である。
R2はシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニルである。
R3及びR4は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
R5は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環基、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
R6は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。
但し、環Aはチアゾリル又はチアジアゾリルではない。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。 - R2がシクロアルキルスルホニルである、請求項1記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 一般式[I]:
環Aはアリール又はヘテロアリールである。
Qはシクロアルキル、非芳香族ヘテロ環基、アルキル又はアルケニルである。
環Tは式:
R1は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ又は置換若しくは非置換テトラゾリルである。
R2は水素原子、ハロゲン原子、シクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環チオ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルフィニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、アルケニルオキシ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換へテロアリールチオである。
R3及びR4は、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシである。
R5は水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換ヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、カルボキシル、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環カルボニル、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環オキシ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環基、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換シクロアルキルオキシ、アルカノイル又は置換若しくは非置換アルキルである。
R6は水素原子、置換若しくは非置換アルキル、ハロゲン原子又はカルボキシルである。
但し、Qがシクロアルキル、アルキル又はアルケニルであるとき、R3及びR4の一方は、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換カルバモイル、アルカノイル、置換若しくは非置換アリールオキシ、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシから選ばれる基であり、他方は水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、アルコキシアルコキシ、置換若しくは非置換シクロアルキル、シアノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシから選ばれる基である。]
で示されるオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。 - R1が水素原子又はハロゲン原子である、請求項3記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R1が水素原子である、請求項3記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、ニトロ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環チオ、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環スルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルフィニル、置換若しくは非置換へテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ又は置換若しくは非置換へテロアリールである、請求項3〜5のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル、置換若しくは非置換アミノスルホニル又は置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環スルホニルである、請求項3〜5のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2がシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換アルキルスルホニル又は置換若しくは非置換アミノスルホニルである、請求項3〜5のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2がシクロアルキルスルホニルである、請求項3〜5のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2における「置換アミノスルホニル」の置換基が置換若しくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環又はアルコキシである、請求項3〜8のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R2における「置換アルキルスルホニル」の置換基がアルコキシである、請求項3〜8のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Aがアリールである、請求項3〜11のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Aがフェニル又はピリジルである、請求項3〜11のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- Qがシクロアルキル、非芳香族ヘテロ環基又はアルキルであり、R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換非芳香族ヘテロ環基、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキルチオ、置換若しくは非置換アリールオキシ、ハロゲン原子、オキソ又は置換若しくは非置換アリールカルボニルオキシであるが、但し、Qがシクロアルキル又はアルキルであるとき、R3及びR4がそれぞれ、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシ、アルキルチオ又はハロゲン原子でない、請求項3〜13のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- Qがシクロアルキル又は非芳香族ヘテロ環基であり、R3及びR4が、独立して水素原子、アルコキシ、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル又はヒドロキシであるが、但し、Qがシクロアルキルであるとき、R3及びR4がそれぞれ、独立して水素原子、アルコキシ、ヒドロキシでない、請求項3〜13のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- −Q(R3)(R4)で示される基が非芳香族ヘテロ環基、又は1〜2の置換若しくは非置換ヘテロアリール基で置換されたアルキルである、請求項3〜13のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- Qが非芳香族ヘテロ環基であり、R3及びR4が共に水素原子である、請求項3〜13のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、請求項3〜17のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニル、シクロヘキサノチアゾリル又はジヒドロチアゾロピリジニルである、請求項3〜17のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Tがチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリミジニルである、請求項3〜17のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Tがチアゾリル又はチアゾロピリジニルである、請求項3〜17のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5が水素原子、ホルミル、ハロゲン原子、オキソ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノスルホニル、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環スルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換へテロアリールチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換へテロアリール、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項3〜22のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5が水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、シアノ、置換若しくは非置換シクロアルキル、アルカノイル、置換若しくは非置換カルバモイル、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項3〜22のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5がハロゲン原子、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルキルチオ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項3〜22のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5が置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環オキシ又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項3〜22のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R5における「置換アルキル」の置換基が置換若しくは非置換非芳香族へテロ環基、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換カルバモイル、ヒドロキシ、トリアルキルシリルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、置換若しくは非置換非芳香族へテロ環オキシ、ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヒドロキシイミノ、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はアルカノイルオキシである、請求項3〜22のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R6が水素原子又は置換若しくは非置換アルキルである、請求項3〜27のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- R6が水素原子である、請求項3〜27のいずれかに記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
- 環Aがフェニルであり、Qが3−テトラヒドロフリルであり、環Tが2−チアゾリルであり、R1、R3、R4及びR6が水素原子であり、R2がシクロプロピルスルホニルであり、R5がアルキル、オキソ、アルカノイル及びアルコキシアルカノイルから選択される1〜3の置換基で置換されていてもよいピペラジニル置換アルキルである、請求項3記載のオキシム誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
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