JP2009514837A - グルコキナーゼ調節物質としてのトリシクロ置換アミド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はトリ(シクロ)置換されたアミド化合物に関する。特に本発明は、
i)カルボニル炭素の位置で、フェニル環及び炭素環に結合するエチル基で置換され、及び
ii)アミノ基の位置でヘテロアリール環を形成する窒素で置換されているアミド化合物であって、グルコキナーゼの調節物質として機能し、高血糖及び糖尿病(特に2型糖尿病)の予防的若しくは治療的な処置において有用な化合物に関する。
i)カルボニル炭素の位置で、フェニル環及び炭素環に結合するエチル基で置換され、及び
ii)アミノ基の位置でヘテロアリール環を形成する窒素で置換されているアミド化合物であって、グルコキナーゼの調節物質として機能し、高血糖及び糖尿病(特に2型糖尿病)の予防的若しくは治療的な処置において有用な化合物に関する。
グルコキナーゼ(“GK”)は、血漿グルコース値の体内調節において重要であると考えられている。主に肝臓及び膵臓に存在するGKは、グルコースの初期の代謝を触媒する4種類のヘキソキナーゼの1つである。GK経路は他のヘキソキナーゼ経路と比較し、高い血糖値にて飽和する(非特許文献1を参照)。GKは哺乳類におけるグルコースのバランスの維持にとり重要である。GKを発現しない動物では糖尿病が発症すると即座に死に至るが、一方GKを過剰に発現する動物では耐糖能を有する。GKの活性化により、高インスリン低血糖症に至る場合がある(例えば、非特許文献2を参照)。更に、若年層における2型の成人発症型糖尿病はGK遺伝子変異による機能損失を原因として生じ、すなわちGKが、ヒトのグルコースセンサーとして機能することを示している(非特許文献3)。すなわち、GKを活性化する化合物は、GKのセンサーシステムの感度を増大させ、高血糖症、特に2型糖尿病に関連する高血糖症の治療に有用であると考えられる。従って、GKを活性化して糖尿病を治療する新規な化合物、特に公知のGK活性化剤と比較して医薬品にとり望ましい改善された特性を示す化合物の提供は望ましいことである。
特許文献1及び2では、GK活性化剤としての(E)−2,3−二置換−N−へテロアリールアクリルアミドを記載している。特許文献3から6では、テトラゾリルフェニルアセトアミド系のGK活性化剤を記載している。特許文献7から9では、アリールシクロアルキルプロピオンアミド系のGK活性化剤を記載している。特許文献10及び11では、抗糖尿病薬としての、α−アシル及びα−へテロ原子置換のベンゼンアセトアミドのGK活性化剤を記載している。特許文献12では、ヒダントイン含有GK活性化剤を記載している。特許文献13及び14では、アルキニルフェニルヘテロ芳香族系のGK活性化剤を記載している。特許文献15及び16では、p−アミン置換フェニルアミド系のGK活性化剤を記載している。特許文献17から20では、融合型のヘテロ芳香族系のGK活性化剤を記載している。特許文献21及び22では、イソインドリン−1−オン系のGK活性化剤を記載している。特許文献23では、2型糖尿病の治療用の置換フェニルアセトアミド系のGK活性化剤を記載している。特許文献24では、p−アリール又はヘテロアリール置換フェニル系のGK活性化剤を記載している。特許文献25では、ヒトGKの精製方法及びヒトGKの結晶構造を記載している。特許文献26では、2型糖尿病の治療用のGK活性化剤としての、N−へテロアリールフェニルアセトアミド及び関連化合物を記載している。特許文献27では、GK活性化剤としてのシクロアルキルへテロアリールプロピオンアミドの調製方法を記載している。特許文献28では、ビニルフェニル系のGK活性化剤を記載している。特許文献29では、GK調節物質としてのアミノニコチン酸誘導体を記載している。特許文献30では、GK調節物質としての化合物を記載している。特許文献31では、2型糖尿病の治療における、GK活性化剤とグルカゴンアンタゴニストとの併用方法を記載している。特許文献32では、GK活性化剤としてのアミド誘導体を記載している。特許文献33では、糖尿病及び肥満症の治療用の、GK活性化剤としてのアミノベンズアミド誘導体を記載している。特許文献34では、ヒト肝臓由来のGKの結晶構造、及びその構造に基づいた医薬品設計への使用を記載している。特許文献35では、GK活性化剤としてのアリールカルボニル誘導体を開示している。特許文献36及び37では、GK活性化剤としてのトリ(シクロ)置換アミド化合物を開示している。特許文献38(本願の優先日後に公開)では、i)カルボニル炭素の位置において、フェニル環及び炭素環に結合するエチル/エテニル基で置換され、及びii)アミノ基の位置において、ヘテロアリール又は不飽和ヘテロシクリル環を形成する窒素で置換されているアミド化合物であって、グルコキナーゼの調節物質として機能し、高血糖症及び糖尿病、特に2型糖尿病の予防的又は治療的処置において有用な化合物を開示している。
R.L.rintz等.,Annu.Rev.Nutr.,13:463−496(1993) H.B.T.Christesen等.,Diabetes,51:1240−1246(2002) Y.Liang等.,Biochem.J.,309:167−173(1995) 国際公開第2001/044216号
米国特許第6353111号
国際公開第2002/014312号
米国特許第6369232号
米国特許第6388088号
米国特許第6441180号
国際公開第2000/058293号
欧州特許出願第1169312号
米国特許第6320050号
国際公開第2002/008209号
米国特許第6486184号
国際公開第2001/083478号
国際公開第2001/083465号
米国特許第6388071号
国際公開第2001/085707号
米国特許第6489485号
国際公開第2002/046173号
米国特許第6433188号
米国特許第第6441184号
米国特許第第6448399号
国際公開第2002/048106号
米国特許第6482951号
国際公開第2001/085706号
米国特許第6384220号
仏国特許第2834295号
国際公開第2003/095438号
米国特許第6610846号
国際公開第2003/000262号
国際公開第2003/000267号
国際公開第2003/015774号
国際公開第2003/047626号
国際公開第2003/055482号
国際公開第2003/080585号
国際公開第2003/097824号
国際公開第2004/002481号
国際公開第2004/072031号
国際公開第2004/072066号
国際特許出願PCT/GB2005/050129号
R.L.rintz等.,Annu.Rev.Nutr.,13:463−496(1993) H.B.T.Christesen等.,Diabetes,51:1240−1246(2002) Y.Liang等.,Biochem.J.,309:167−173(1995)
本発明は、周知のGK活性化剤と比較し、医薬製剤にとり望ましい改良された特性(例えば効力の増大、in vivo効果の増大、及び/又は半減期の長期化)を示しうる新規なGK活性化剤を提供する。
本発明は式(I)で表される化合物:
(I)
(式中、Aは5−メチルピラジン−2−イル、5−メチルピリド−2−イル、5−クロロピリド−2−イル、ピリド−2−イル、5−メチルイソキサゾル−3−イル、イソキサゾル−3−イル、5−メチルチアゾール−2−イル及びピリミジン−4−イルから選択される含窒素ヘテロアリール環)、
およびそれらの製薬的に許容し得る塩に関する。
(式中、Aは5−メチルピラジン−2−イル、5−メチルピリド−2−イル、5−クロロピリド−2−イル、ピリド−2−イル、5−メチルイソキサゾル−3−イル、イソキサゾル−3−イル、5−メチルチアゾール−2−イル及びピリミジン−4−イルから選択される含窒素ヘテロアリール環)、
およびそれらの製薬的に許容し得る塩に関する。
Aは好ましくは5−メチルピラジン−2−イル、5−メチルピラド−2−イル、5−メチルチアゾル−2−イル、より好ましくは5−メチルピラジン−2−イルである。
フェニル環及びシクロペンタノン含有側鎖とアミドカルボニル炭素とを連結している炭素原子はキラル中心である。したがって、この中心の存在により、化合物はラセミ化合物として存在する場合もあり、又は(R)−若しくは(S)−立体配置のうちのいずれか1つの鏡像異性体として存在する場合もある。(R)−鏡像異性体が好適である。
「製薬的に許容し得る塩」という用語には、無機及び有機酸などの、製薬的に許容し得る非毒性の酸から調製される塩が包含される。かかる酸としては例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素、塩化水素、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタン硫酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好適には、クエン酸、臭化水素、塩化水素、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタン硫酸及び酒石酸である。
上記の式の化合物及びその製薬的に許容し得る塩が溶媒和物又は多形形態で存在する場合、本発明には考えられるあらゆる溶媒和物及び多型が包含される。溶媒和物を形成する溶媒のタイプは、その溶媒が薬理的に許容できる限り特に限定されない。例えば水、エタノール、プロパノール、アセトン等が使用できる。
式(I)の化合物は製薬用途であるため、実質的に純粋な形で調製するのが好適であり、例えば少なくとも60%純度、好適には少なくとも75%純度、より好適には少なくとも95%純度、特に好適には少なくとも98%純度である(%はw/w)。
本発明にはまた、製薬的に許容し得る担体と組み合わせた形の、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を含有する医薬組成物が包含される。
好ましくは、当該組成物は、製薬的に許容し得る担体、及び非毒性かつ治療上有効な量の式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を含有する。
更に、この態様において、本発明には、GKの活性化に基づく、高血糖及び糖尿病(特に2型糖尿病)の予防又は治療用の医薬組成物であって、製薬的に許容し得る担体、及び非毒性かつ治療上有効な量の式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を含有する医薬組成物が包含される。
本発明はまた、医薬としての、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明の化合物及び組成物は、哺乳類(例えばヒト)の高血糖及び糖尿病(特に2型糖尿病)の治療に効果的である。
本発明はまた、GKの活性化を必要とする症状の予防的若しくは治療的な処置方法であって、有効量の式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明はまた、有効量の式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる、高血糖又は糖尿病(特に2型糖尿病)の予防的若しくは治療的な処置方法を提供する。
本発明はまた、前糖尿病性高血糖又は耐糖能異常を示すヒトの、糖尿病(特に2型糖尿病)の予防方法であって、予防的有効量の式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明はまた、GK活性化剤としての、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明はまた、高血糖又は糖尿病(特に2型糖尿病)の予防的若しくは治療的な処置のための、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明はまた、前糖尿病性高血糖又は耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病(特に2型糖尿病)の予防のための、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明はまた、GK活性化のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明はまた、高血糖又は糖尿病(特に2型糖尿病)の予防的若しくは治療的な処置のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明はまた、前糖尿病性高血糖又は耐糖能異常を示すヒトにおける糖尿病(特に2型糖尿病)を予防するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明の化合物及び組成物は、1つ以上の他の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬と任意に組み合わせて使用でき、例えばスルホニル尿素(例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トリシクラミドなど)、ビグアナイド(例えばメトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなど)、グルカゴンアンタゴニスト(例えばペプチド又は非ペプチド系のグルカゴンアンタゴニスト)、グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース、ミグリトールなど)、インシュリン分泌促進物質、インシュリン感作物質(例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなど)、又は抗肥満薬(例えばシブトラミン、オルリスタットなど)が挙げられる。本発明に係る化合物及び組成物、並びに他の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬を、同時に、連続的に又は別個に投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩、製薬的に許容し得る担体及び任意の他の治療的な成分若しくは補助剤を含んでなる。当該組成物としては、経口投与、直腸内投与、局所投与及び非経口投与(皮下、筋肉内、静脈内投与を含む)、並びに吸引投与に適する組成物が挙げられるが、いかなるケースにおいても、最も適切な投与経路は具体的な宿主、及び有効成分を投与しようとする症状の特徴及び重症度に依存するのは言うまでもない。医薬組成物は単位投与剤型として存在してもよく、あらゆる公知の製薬技術を用いて調製することができる。
本発明による医薬組成物は、好適には経口投与に適する形態である。
実際には、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩は、有効成分として、従来公知の製薬技術における医薬用担体との組合せで均一な混合物として調製できる。当該担体は、所望の投与形態(例えば経口投与又は非経口投与(静脈内投与を含む))に応じて多様な形態をとることができる。すなわち本発明の医薬組成物は、経口投与に適する別々の投薬単位(例えば所定量の各有効成分を含むカプセル、カシェ剤又は錠剤)として調製してもよい。更に当該組成物は、粉末状、顆粒状、溶液状、水懸濁液状、非水溶液状、水中油型エマルジョン状、又は油中水エマルジョン状の形態で調製してもよい。上記の一般的な剤形に加えて、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩は、制御放出手段及び/又は輸送手段を用いて投与してもよい。当該組成物は、いかなる製薬技術を用いて調製してもよい。かかる方法は通常、1つ以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を混合する工程を含んでなる。通常、当該組成物は均一かつ親密に、有効成分と、液体担体若しくは微粉砕した固体担体又はその両方とを混合することにより調製される。当該生成物を更に、所望の形態に都合良くに成形できる。
すなわち、本発明の医薬組成物は、製薬的に許容し得る担体、及び式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を含有してもよい。式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩は、1つ以上の他の治療活性を有する化合物との組み合わせで医薬組成物に含有させてもよい。
本発明の医薬組成物には、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を含有する製薬的に許容し得るリポソーム型製剤が包含される。
使用される医薬用担体には、例えば固体担体、液体担体又はガス状の担体が包含される。固体担体の例としては、ラクトース、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、シュガーシロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル及び水が挙げられる。ガス状の担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。
経口投与用の組成物の調製において、いかなる有用な製薬用媒体も使用できる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤、などを用いて経口投与用の液体製剤(例えば懸濁液、エリキシル及び溶液)を形成してもよく、一方で、澱粉、糖、微結晶セルロース、希釈剤、粒状化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて経口投与用の固体製剤(例えば粉、カプセル及び錠剤)を形成してもよい。投与の簡便性の理由から、錠剤及びカプセルが好適な経口投与用の投与単位であり、ゆえに固体状の医薬用担体が使用される。任意の錠剤に標準的な水性又は非水性のコーティング技術を適用してもよい。
本発明の組成物を含んでいる錠剤は、任意の1つ以上のアクセサリ成分又は補助剤を添加して、圧縮又は成形により調製してもよい。圧縮錠剤は、適切な装置を用いて、粉末又は顆粒などの流動形態の有効成分、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性化剤もしくは分散剤、又はその他賦形剤を混合し、圧縮することにより調製できる。当該賦形剤としては例えば、不活性希釈剤(例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム)、顆粒化剤及び崩壊剤(例えばコーンスターチ又はアルギン酸)、結合剤(例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム)、並びに潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク)が挙げられる。錠剤にはコーティングを施さなくともよいが、施す場合には、崩壊及び消化管の吸収を遅延させる公知の技術を用いてコーティングしてもよく、それにより長期間にわたり一定の動態を維持することが可能となる。例えば、グリセリルモノステアレート塩又はグリセリルジステアレートなどの徐放性材料を用いてもよい。
硬質ゼラチンカプセル中で、有効成分と、不活性な固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン)とを混合状態で存在させてもよい。軟ゼラチンカプセル中で、有効成分と、水又は油性媒体(例えばピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油)とを混合状態で存在させてもよい。粉末状の化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な装置を用いて錠剤を成形してもよい。各錠剤は有効成分を約0.05mg〜約5g含有するのが好ましく、又はカプセルは有効成分を約0.05mg〜約5g含有するのが好ましい。
例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、約0.5mg〜約5gの活性成分と、組成物全体の約5〜約95%の範囲の適当量の担体材料とを含んでなる。単位投与剤型は通常、約1mg〜約2gの有効成分、典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg又は1000mgの有効成分を含有する。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として調製してもよい。適切な界面活性化剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中混合物中に分散液を調製することができる。更に、防腐剤を含有させることにより、微生物の好ましくない増殖を防止できる。
本発明の医薬組成物を注射用途に用いる場合、滅菌された水溶液又は分散液を使用する。更に、かかる滅菌された注射用溶液又は分散液の即時調製のために、当該組成物を無菌の粉末状態にしてもよい。全ての場合において、最終的な注射用形態は無菌でなければならず、シリンジ操作の簡便化のために充分に流動的でなければならない。医薬組成物は製造及び保存条件下で安定でなければならず、好ましくは、微生物(例えばバクテリア及び菌類)の混入から保護されなければならない。担体は溶媒又は分散媒であってもよく、例えば水、エタノール、多価アルコール(例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、植物油及びそれらの適切な混合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、局所投与用の形態(例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション剤、消毒用散布剤など)であってもよい。更に、当該組成物は、経真皮投与用の形態であってもよい。これらの製剤は、式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を利用して、従来の製剤工程を介して調製してもよい。例えば、式(I)の化合物を5重量%〜約10重量%、並びに親水性材料及び水を混合することにより、所望の粘度を有するクリーム又は軟膏が調製される。
本発明の医薬組成物は、固体担体を用いて直腸投与用に調製してもよい。好ましくは当該混合物を単位投与剤型として坐薬に形成する。好適な担体として、従来技術において通常使用されるカカオバター及び他の材料が挙げられる。当該坐薬は、最初に組成物を軟化若しくは溶融した1つ以上の担体と混合し、更に冷却し、鋳型中で成型することにより簡便に調製できる。
本発明の医薬組成物を、吸入投与用に調製してもよい。かかる投与は、例えば以下の文献に記載されている形で行ってもよく、そこで用いられている担体を用いてもよい:1)Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation,Xian Zeng ら、2000,Taylor and Francis,2)Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology,Anthony Hickey,1992,Marcel Dekker,3)Respiratory Drug Delivery,1990,Editor:P.R.Byron,CRC Press.
上記の担体成分に加えて、上記の医薬組成物に、1つ以上の追加的な担体成分(例えば希釈剤、バッファ、香料、結合剤、界面活性化剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤(酸化防止剤を含む))を適宜含有させてもよい。更に他の補助剤を含有させ、製剤を意図された受容者の血液と等張にしてもよい。式(I)の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を含有している組成物は、粉末又は濃縮液の形態で調製してもよい。
通常、1日当たり1患者あたり約0.01mg/kg〜約150mg/kg体重オーダーの投与量、あるいは1日当たり約0.5mg〜約10gの投与量が、上記の症状の治療において有用である。例えば2型糖尿病の場合、1患者あたり、化合物を約0.01mg〜100mg/kg体重/日、あるいは0.5mg〜約7g/kg体重/日で投与することにより、効果的に治療することができる。
しかしながら、特定の患者のための具体的な投与量は、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排出速度、薬剤の組合せ及び糖尿病治療を受けている患者の疾病の重症度などの様々な要因に依存することが理解される。更に、本発明の化合物及びその塩は、高血糖症状となる予想に基づいて、予防を目的として、治療的な量以下のレベルで投与できるものと理解される。
式(I)の化合物は周知のグルコキナーゼ活性化剤と比較して有利な特性を示し、かかる特性は、本願明細書に記載のアッセイ、又は当業者に公知の他のアッセイにおいて示される。特に本発明の化合物は、Km、Vmax、EC50、最大活性(グルコース濃度=5mM)、最大血糖値から血糖値への減少及び/又は経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)における食後のグルコースピークの減少の数値的な改良、又は、周知のGK活性化剤と比較した他の有利な薬理学的特性(例えば水溶性の向上、血漿タンパク質との結合の減少及び/又は代謝安定性の向上など)をもたらす。本発明の化合物は、周知の化合物と比較して、低い神経毒性、活性の長期化(例えば半減期の長期化/高い血漿タンパク質との結合性)、高い生物学的利用能、及び/又は高い薬効(例えばin vitro若しくはin vivo)などの特性の1つ以上を示す。
カルボン酸II又はその活性化誘導体を、アミンIII又はその塩(例えば塩酸塩)と、当業者に公知の様々な結合条件を用いて縮合させることができる。例えば、エナンチオ純粋なカルボン酸IIを、ごくわずかなラセミ化を生じさせる試薬(例えばベンゾトリアゾル−l−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(J.Costeら、Tetrahedron Lett.,1990,31,205−208))を使用してアミンIII又はその塩と縮合させ、式(I)のエナンチオ的に純粋なアミドを調製することができる。あるいは、カルボン酸IIを、例えばジクロロメタン中の(COCl)2及びDMF(例えば−45℃)で処理し、更にアミンIII及びピリジンを添加する。
あるいは、アミドのラセミ混合物をラセミ体のカルボン酸IIから調製し、更にキラル固相(例えばダイセル化学工業社製、東京、日本)を使用したキラル高速液体クロマトグラフィで分離し、所望の式(I)の化合物を得ることも可能である。
アミンIIIは、市販品を購入するか、又は周知の技術を使用して容易に調製できる。
式IVの化合物は例えば、加熱下で、ジオキサン中の硫酸水溶液で処理することによりスルファニルカルボン酸Vに変換することができる。スルファニル基のスルホニル基への変換は、周知の方法に従って実施してもよく、例えばジクロロメタンなどの溶媒中でmCPBA(3−クロロペルオキシ安息香酸)で酸化し、スルホニル基カルボン酸IIを得ることができる。
式VIのアミドと式VIIの化合物との反応は、無水THFなどの溶媒中で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの試薬の存在下で便利に実施できる。
式VIIの化合物(7(S)−ヨードメチル−2(S),3(S)−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン)は、国際公開第2003/095438号に記載の方法に従って調製できる。
式VIIIのフェニル酢酸を炭酸カリウムの存在下で、(1(R),2(R))−(−)−シュードエフェドリンの添加前に、アセトンなどの溶媒中のトリメチルアセチルクロライドと反応させ、式VIの化合物を調製する。
当業者であれば、式VIIIのフェニル酢酸は、例えば、国際公開第2004/0181067号に記載の方法に従って、エチル(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)オキソアセテートから容易に調製することができる。
式(I)の化合物の調製に関する詳細を実施例に記載する。
式(I)の化合物の合成の間、中間体化合物中の反応しやすい官能基(例えばヒドロキシ基、オキソ基、カルボキシル基及びアミノ基)を保護してもよい。保護群は、式(I)の化合物の合成の任意の工程で脱離してよく、又は式(I)の最終化合物に存在していてもよい。反応を受けやすい様々な官能基の保護方法、及び得られる被保護誘導体の切断方法に関する一般的な議論が、例えば「Protective Groups in Organic Chemistry,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,(1991)Wiley−Interscience,New York,2nd edition」に記載されている。
すべての刊行物(本願明細書に引用される特許及び特許出願を含むがこれに限らない)は、あたかも個々の刊行物を具体的かつ個別に本願明細書に引用したものと示すかのように、参照によって本願明細書に援用される。
略語及び頭字語:Ac:アセチル、tBME:tert−ブチルメチルエーテル、ATP:アデノシン5’−トリホスフェート、DME:ジメチルホルムアミド、Et:エチル、GK:グルコキナーゼ、Glc:グルコース、G6P:グルコース−6−ホスフェート、G6PDH:グルコース−6−ホスフェート脱水素酵素、GST−GK:グルタチオンS−トランスフェラーゼ−グルコキナーゼ融合タンパク質、NADP(H):β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート(還元)、rt:室温。
製造例1:(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)オキソ酢酸
2MのNaOH(163mL)水溶液をエチル(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)オキソアセテート(40.62g、162.5mmol)のEtOH(200mL)中の溶液に添加し、混合物を撹拌しながら60℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を150mLまで濃縮し、エーテル(2×100mL)で洗浄した。更に充分濃縮されたHClを添加してpHを1に調整し、得られる沈殿物をEtOAc(2×300mL)で抽出した。混合有機相を水(3×100mL)、塩水(200mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、標題化合物を得た:m/z(ES’)=221.0[M−H+]’。
製造例2:(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)酢酸
ヒドラジン水和物(14.19g、283.5mmol)を−50℃に冷却し、(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)オキソ酢酸(製造例1、12.6g、56.7mmol)の一部を添加した。スラリーを激しく撹拌し、最初に室温に加温し、次に80℃で5分間加熱した。固体のKOH(8.76g、156.5mmol)を4等分して添加し、更に得られる溶液を100℃で20時間加熱した。室温に冷却した後、水(25mL)を添加し、水性相をEt2O(20mL)で洗浄した。エーテル相を水(2×15mL)で洗浄し、水性相に充分濃縮したHClを添加し、pHを1に調整した。更に得られる沈殿物をEtOAc(2x300mL)で抽出し、混合有機相を水(3x100mL)及び塩水(200mL)で洗浄し、更に乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た:m/z(ES’)=207.1[M−H+]’。
製造例3:2−(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)−N−(2(R)−ヒドロキシ−1(R)−メチル−2−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミド
無水アセトン(148mL)を、(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)酢酸(製造例2、16.41g、78.8mmol)及びK2CO3(32.67g、236.4mmol)に添加しスラリーを形成し、撹拌しながら−10℃に冷却した。無水の塩化トリメチルアセチル(10.2mL、82.74mmol)を滴下して添加し、添加の間に温度が−10℃を越えないようにした。反応混合物を−10℃で20分間撹拌し、20分かけて0℃に加温し、更に−15℃に冷却し、固体状の(1(R),2(R))−(−)−シュードエフェドリン(19.53g、118.2mmol)を添加した。10分後に反応混合物を室温にし、撹拌を1.5時間継続させた。水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(500mL)で抽出した。有機相を水(2×l00mL)で洗浄し、混合水性層をEtOAc(2×250mL)によって逆抽出した。更に混合有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し、EtOAc−1Hで固体状の黄色の残余物を再結晶させ、標題化合物を得た:m/z(ES+)=356.1[M+H]+。
製造例4:2(R)−(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)−3−(3(R)−オキソシクロペンチル)プロピオン酸
LHMDS(THF(162mmol)中の1M溶液、162mL)を無水THF(161mL)で希釈し、撹拌しながら−20℃に冷却した。2−(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)−N−(2(R)−ヒドロキシ−1(R)−メチル−2−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミド(3.30g、84.4mmol、調製)の無水THF(245mL)中の溶液を、10分間にわたり、カニューレを介して添加し、反応温度が添加工程全体にわたり−15℃となるように維持した。反応液を30分かけて−7℃にし、更に−12℃に冷却し、7(5)−ヨードメチル−2(5),3(5)−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4,4]ノナン(27g、64.2mmol)の無水THF(111mL)及びDMPU(18.9ml)の混合液中の溶液に、10分にわたりカニューレを介して添加し、温度が添加工程全体にわたり−7℃となるように維持した。反応液を2℃に加温し、4.5時間撹拌し、更にトルエン(770mL)及び20%のNH4Cl水溶液(550mL)の混合液中に注入した。激しく撹拌した後、有機層を分離し、20%のNH4Cl水溶液(550mL)及び塩水(100mL)で洗浄した。水性相を混合し、EtOAc(500mL)で抽出し、分離の後、塩水(100mL)で洗浄した。連結された有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィ(IH−EtOAc、9:1〜1:1に逐次変化)で精製し、2(R)−(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)−3−(2(5),3(5)−ジフェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.4]ノン−7(R)−イル)−N−(2(R)−ヒドロキシ−1(R)−メチル−2−フェニルエチル)−N−ミチルプロピオンアミドを得た:m/z(ES+)=648.3[M+H]+。1,4−ジオキサン(62mL)中のこのアミド(30.7g、47.38mmol)の撹拌溶液を4.5MのH2SO4水溶液(61.5mL)で希釈し、得られる混合液を18時間穏やかに還流加熱した。氷上で冷却した後、水(162mL)を添加し、混合液をEtOAc(250mL)で抽出した。水性層は分離し、EtOAc(2×150mL)で更に抽出し、混合有機相を水(3×200mL)で、最終的な洗浄液がpH中性になるまで洗浄し、更に塩水(100mL)で洗浄した。乾燥させ(MgSO4)、濾過した後、溶媒を除去し、残余物をフラッシュクロマトグラフィ(CH2Cl2、CH2Cl2−THF(5:1〜3:1に変化)で精製し、標題化合物を得た:m/z(ES+)=305.1[M+H]+。
製造例5:2(R)−(4−シクロプロパンスルホニルフェニル)−3−(3(R)−オキソシクロペンチル)プロピオン酸
2(R)−(4−シクロプロピルスルファニルフェニル)−3−(3(R)−オキソシクロペンチル)プロピオン酸(製造例4、5.0g、16.43mmol)のCH2Cl2(250mL)中の撹拌溶液を氷上で1℃に冷却し、70%のmCPBA(8.099g、32.85mmol)を徐々に添加し、3℃以下に温度を維持した。6時間後に溶媒を除去し、残余物をフラッシュクロマトグラフィ(CH2Cl2、THF中の1%AcOH)で精製し、標題化合物を得た:m/z(ES+)=337.1[M+H]+。
[実施例]
2(R)−(4−シクロプロパンスルホニルフェニル)−3−(3(R)−オキソシクロペンチル)プロピオン酸(製造例5)を、以下の方法を使用して、2−アミノ−5−メチルピラジン、2−アミノ−5−メチルピリジン、3−アミノイソキサゾール、2−アミノ−5−メチルチアゾール及び4−アミノピリミジンから選択されるアミンとカップリングさせ、実施例1から5を得た。
2(R)−(4−シクロプロパンスルホニルフェニル)−3−(3(R)−オキソシクロペンチル)プロピオン酸(製造例5)を、以下の方法を使用して、2−アミノ−5−メチルピラジン、2−アミノ−5−メチルピリジン、3−アミノイソキサゾール、2−アミノ−5−メチルチアゾール及び4−アミノピリミジンから選択されるアミンとカップリングさせ、実施例1から5を得た。
CH2Cl2(60mL)及びDMF(0.08mL、1.064mmol、1.2当量)を−10℃に冷却し、オキサリルクロライド(0.09mL、0.465モル、1.2当量)を徐々に添加した。15分間撹拌した後、反応混合物を−30℃に冷却し、(2R)−2−(4−シクロプロパンスルホニルフェニル)−3−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピオン酸(製造例8、0.300g、0.886mmol、1.0当量)を添加した。反応液を−30℃で45分間撹拌し、更にピリジン(1.395モル、1mLのCH2Cl2中0.31mL、4.5当量)及びアミン(1.2〜5.0当量)を−40℃で同時に徐々に添加した。反応混合液を15分間撹拌し、次にアイスバスを除去した。室温になるまで反応混合液を2時間撹拌した。不十分な真空条件下で溶媒を除去し、得られる粗混合物をEtOAc(10mL)及びHCl水溶液(1.5mL)に溶解させた。層を分離し、水性相をEtOAc(5mL)で抽出した。有機分画を混合し、H2O(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(5mL)及び塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させた(Mg2SO4)。フラッシュクロマトグラフィ(EtOAc:ヘプタン=2:1)及び/又は再結晶により精製した。
2(R)−(4−シクロプロパンスルホニルフェニル)−3−(3(R)−オキソシクロペンチル)プロピオン酸(製造例5)を、上記の方法を使用して2−アミノ−5−クロロピリジン、2−アミノピリジン及び3−アミノ−5−メチルイソキサゾールから選択されるアミンとカップリングさせて実施例6から8を調製してもよい。
アッセイ
in vitro GK活性
国際公開第2000/58293号に記載の手順と同様の手順を用い、GST−GKによるG6Pの製造と、共役酵素としてG6PDHによるNADHの生成を共役させることによりGK活性を測定した。
in vitro GK活性
国際公開第2000/58293号に記載の手順と同様の手順を用い、GST−GKによるG6Pの製造と、共役酵素としてG6PDHによるNADHの生成を共役させることによりGK活性を測定した。
アッセイは、最終濃度5%DMSO中、25mMのHepes(pH7.4)、25mMのKCl、5mMのD−グルコース、1mMのATP、1mMのNADP、2mMのMgCl2、1mMのジチオスレイトール、ヒト肝臓GK由来の精製された0.2μgのGST−GK、及び種々濃度の活性化剤を含んでなる溶液合計100μLを用い、透明な平底96ウェルプレートにおいて室温条件下(23℃)で実施した。インキュベーション時間は反応が線形を示す15分間とした。SpectraMAX 190マイクロプレート分光光度計(Molecular Devices Corp社製)を用い、GK活性の間接的な測定値として、NADHの生成をOD340にて測定した。
典型的には、最終濃度5%のDMSO溶液中で100〜0.004μMの10個の希釈系列を用い、化合物を試験した。活性化の程度は、5%のDMSOのみを用いた対照試験に対する割合として算出した。得られた数値は、4パラメータのロジスティックモデルを用いて構築される用量反応曲線から誘導される、GKの2倍の活性化を生じるのに必要な化合物の濃度を示す。更に、活性化の最大倍数(maximum fold activation)及びEC50(活性の最大倍数の半分となるのに必要な濃度)を、同一の用量反応曲線から算出した。
典型的な実施例に係る式(I)の化合物では、500nM未満のEC50値を示した。
in vivo GK活性(I)
4.5時間の絶食後、C57BL/6マウスに、10mg/kg体重のGK活性化剤を経口的に経管栄養によって投与し、更に2g/kgでグルコースを投与した。投薬後2.5時間の験期間中に血糖測定を3回実施した。
4.5時間の絶食後、C57BL/6マウスに、10mg/kg体重のGK活性化剤を経口的に経管栄養によって投与し、更に2g/kgでグルコースを投与した。投薬後2.5時間の験期間中に血糖測定を3回実施した。
マウス(n=9)を秤量し、経口処置の前に4.5時間にわたり絶食させた。GK活性化剤を、1mg/mLの濃度でGelucire44/14−水(1:9v/v)に溶解した。マウスに対して、体重1kgあたり10mg/kgの用量となるように10mLに調製した溶液を経口投与した。投薬の15分前、動物の尾部の一部(<1mm)を切り取り、20μLの血液をサンプリングし、投与前血糖値を測定した。GK活性化剤処置後、投与後0.5、1.0及び2.5時間において、更に同一の尾部の創傷からサンプリングし、血糖値を測定した。試験期間における、ビークル処置されたマウスと、GK活性化剤処置したマウスとの平均血糖値を比較することによって、結果を評価した。式(I)の化合物の代表例は、投与後の2つの連続するアッセイ時点についてビークル賦形剤との比較で統計的に有意な血糖値の減少を示した。
in vivo GK活性(II)
本発明のGK活性化剤の例が示す血糖降下作用を、生後7〜8週間のオスのC57Bl/6 ob/obマウスに対する経口耐糖能試験で評価した。端的には、マウス(n=6)を秤量し、そのベース血糖値を、尾部をカットしてサンプリングした20μLの血液から測定した(T−27時間)。22時間後(T−5時間)、食餌を撤去し、マウスを、自由に水を摂取できる新しいケージに移した。尾部の創傷からサンプリングした20μLの血液を用いT−0.75時間における血糖値を測定した。GK活性化剤を、Gelucire44/14−水(1:9のv/v)混合物に、1mg/mLの濃度で溶解し、その後、T−0.5時間にて、マウスに対して体重1kgあたり10mg/kg当量の10mLの製剤を経口投与した。T−0時間にて、マウスから血糖値分析用の血液をサンプリングし(20μL)、直後にグルコース(2g/kg)を経口投与した。更に血糖値分析用の血液サンプル(20μL)を、T=+0.5、+1.0、+1.5、+2.0、+3.0及び+4.0において各々の動物からサンプリングした。式(I)の化合物の代表例は、典型的に、グルコースの投与後2時間で、グルコース濃度曲線下の面積が少なくとも20%減少した。
本発明のGK活性化剤の例が示す血糖降下作用を、生後7〜8週間のオスのC57Bl/6 ob/obマウスに対する経口耐糖能試験で評価した。端的には、マウス(n=6)を秤量し、そのベース血糖値を、尾部をカットしてサンプリングした20μLの血液から測定した(T−27時間)。22時間後(T−5時間)、食餌を撤去し、マウスを、自由に水を摂取できる新しいケージに移した。尾部の創傷からサンプリングした20μLの血液を用いT−0.75時間における血糖値を測定した。GK活性化剤を、Gelucire44/14−水(1:9のv/v)混合物に、1mg/mLの濃度で溶解し、その後、T−0.5時間にて、マウスに対して体重1kgあたり10mg/kg当量の10mLの製剤を経口投与した。T−0時間にて、マウスから血糖値分析用の血液をサンプリングし(20μL)、直後にグルコース(2g/kg)を経口投与した。更に血糖値分析用の血液サンプル(20μL)を、T=+0.5、+1.0、+1.5、+2.0、+3.0及び+4.0において各々の動物からサンプリングした。式(I)の化合物の代表例は、典型的に、グルコースの投与後2時間で、グルコース濃度曲線下の面積が少なくとも20%減少した。
Claims (17)
- フェニル環及びシクロペンタノン含有側鎖とアミドカルボニル炭素とを連結している炭素原子が(R)−立体配置である、請求項1記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- 前記シクロペンタノン環の前記側鎖への結合部位である炭素原子が(R)−立体配置である、請求項1または2記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- Aが5−メチルピラジン−2−イルである、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- Aが5−メチルピリド−2−イルである、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- Aが5−クロロピリド−2−イルである、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- Aがピリド−2−イルである、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- Aが5−メチルイソキサゾル−3−イルである、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- Aがイソキサゾル−3−イルである、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- Aが5−メチルチアゾール−2−イルである請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- Aがピリミジン−4−イルである、請求項1から3のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩。
- 請求項1から11のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩、及び製薬的に許容し得る担体を含んでなる医薬組成物。
- GKの活性化が望ましい症状の予防的若しくは治療的処置方法であって、有効量の請求項1から11のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与する工程を含んでなる方法。
- 高血糖又は糖尿病の予防的若しくは治療的処置方法であって、有効量の請求項1から11のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与する工程を含んでなる方法。
- 請求項1から10のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩が、1つ以上の他の抗高血糖薬又は抗糖尿病薬との組み合わせで投与される、請求項14記載の方法。
- 前糖尿病性高血糖又は耐糖能異常を示すヒトの糖尿病の予防方法であって、予防的有効量の請求項1から11のいずれか1項記載の化合物又はその製薬的に許容し得る塩を投与することを含んでなる方法。
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