TWI356700B - Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamid - Google Patents
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Description
1356700 A7 B7 ____ 五、發明說明（G " ' 本發明係關於經取代苯並異吟嗅續酿胺類，其作為門 冬胺酸蛋白酶抑制劑類之用途，特別是作為廣效Hiv蛋白 酶抑制劑類之用途’也關於其製法以及含其之醫藥組成物 與衫斷套組，本發明也關於此種經取代苯並異啐唑磺鸚胺 5類與另種抗-反轉錄劑之併用劑ν也關於其在分析上作為 對照化合物或作為試劑之用途。 造成後天免疫不全徵候簇（AIDS)的病毒以各種的名稱 為人所知’包括T-淋巴球球病毒πΐ (HTLV-III)或淋巴結 腔大-相隨的病毒(LAV)或AIDS-相關的病毒(ARV)或人類 10免疫缺損病毒(HIV) ’至今為止，己有兩明顯族群被鑑定 出’即HIV-1與HIV-2，在此之後，將使用HIv通稱這些 病毒類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反轉錄病毒的生活週期中之關鍵路徑（critical pathways)之一為藉門冬胺酸蛋白酶(aspartic protease)進行 15 多聚蛋白先質（polyprotein precursors)之處理，以HIV病毒 而言，giw-po/蛋白質是由HIV蛋白酶處理，先質聚蛋白 質受門冬胺酸的正確處理需要聚集具感染的病毒粒子 (virions)，於是使得門冬胺酸蛋白酶在病毒的治療上成為 具吸引力的標靶，特別是在HIV的治療方面，HIV蛋白酶 20 是一種具吸引力的標靶。。 HIV蛋白酶抑制劑類(Pis)通常併用其他的抗_HIV化合 物投與AIDS患者，例如併用核苷反轉錄酶抑制劑類 (NRTIs)、非核苷反轉錄酶抑制劑類(NNRTIs)、核苷酸反 轉錄酶抑制劑類(NtRTIs)或其他的蛋白酶抑制劑類，不管 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92262A.doc 1356700 A7 ---------------- 五、發明說明（2) 化些抗反轉錄病毒為極有用之事實，它們仍有共同的限 即，被δχ定為在hiv病毒中的標每酵素類可突變至使 付已知的藥物效果不彰，甚至無效於對付這些突變的mv 病母，換β之，HIV病毒創造了果大抗性以對抗可使用的 5藥物。 & * % 反轉錄病毒(特別是HIV病毒)對抗抑制劑類的抗性是 σ療失敗的主要原因，例如，半數取得抗Hiv組合療法的 病人無法充分達到治療反應，主要是病毒己對所用的一種 或多種藥物己具有抗性，再者，已證明，具抗性的病毒可 10帶給新感染的個體，導致對未用過藥物的患者有極嚴重的 受限制治療選擇，故在本技藝中，有必要對治療反轉錄病 毒尋求新穎的化合物，特別是供AIDS之治療，所急於尋 求的化合物不僅要對野生種HIV病毒有效，也要對增加中 具抗性的HIV病毒有效。 15 常在併合使用療法中對付之已知的抗反轉錄病毒，基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於上面陳述，終將造成抗性，使得醫生只好加重活性藥物 在血漿中的值以有效對抗突變的HIV病毒，導致高度不必 要的藥劑負擔(pill burden)，補加血漿中藥物量將導致與處 方的療法不順之艰險性，故，不僅化合物要顯示具活性以 20對抗廣範圍的HIV變異株之優點，對於廣範圍‘的突變的 HIV變異株’其對抗變異的HIV病毒之活性與對抗野生種 的HIV病毒之活性的比例（也被定義成交又抗性或FR， fold resistance)為少差別或無差別’如此’由於増加的變異 的HIV病毒敏感於活性組成分而使病人可在一段較長的時 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 五、發明說明（3 ) 間中’保持使用相同的療法組合。 也有利者為尋求具高潛力對抗野生型與對抗多種的變 異株化合物，這樣的話可使治療劑的用量維持於最低用量 而減少藥劑負擔’一種減少藥劑負擔的方式為尋找具良好 5生物可彻性之抗_HIV化合你，即具•較佳藥動學與代 謝輪廓，使得每日的劑量可最少量化並減少取用藥丸之次 數。 ’、 具良好抗-HIV化合物的另一種特性為，受血漿蛋白結 合時，對抑制劑的潛力具最小或甚至無影響。 10 故對於能對抗廣譜的HIV變異株之蛋白酶抑制劑類， 醫學上有極大的需求，其他有利的紐包括對交叉抗性極 少差異、良好的生物可利用性與受到血漿蛋白結合時化 合物的潛力很少或不受影響。 至目前為止，有許多的蛋白酶抑制劑類被販售或被研 發’ -種明確的核心結構(詳述於後）已被揭露於許多之參 考育料中，例如 W0 95/06030、w〇 96/22287、衝 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464 WO 97/18205，發表於其中的化合物類 蛋白酶抑制劑類。 、W〇 96/28465 與 為描述作為反轉錄 20
1356700
WO 99/67254财4-經取代的·笨基績酿胺類能抑制具多 藥物抗性的反轉錄病毒的蛋白酶類。 八
本發明的經取代的苯並異哼唑磺醯胺類被發現具有相當好 的藥學的分佈，不僅是它們具活性對抗野生種HIV病毒， 10它們也具廣譜活性對抗各種對已知的蛋白酶抑制劑類 抗性之變種HW病毒β 本發明關於具下面化學式之經取代的笨並異〇|唑蛋白 sc/s··!/— -*».· »k·»? m
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其ΛΓ-氧化物類、鹽類、各型式的立體異構物、消旋異構物 混合物、前劑、酯類與代謝物，特別是其^氧化物類、鹽 20 類與各型式的立體異構物， " & 其中 R丨與Rs，分別獨立地，為氫，Ci_6烷基，CM烯基，芳基 CN6烷基，C3-7環烷基，c3_7環烷基Ci 6烷基，芳基’
Het1，Het1 C卜6 炫基，Het2，Het2 C丨·6 院基； 1356700 A7 B7 五、發明說明（5)
Ri也可以是下式之基
其中 R9 ’ RlOa與R丨。b，分別獨立地，為氫，C丨.4烷氧基羰 基，羧基’胺基羰基，單-或二(CN4烷基）胺基羰 基，c3.7環烷基，C2.6烯基，C2_6炔基或Cm烷 1〇 基，選擇地經取代芳基，Het1 Het2，C3-7環烷基，
Cw烷氧基羰基，羧基，胺基羰基，單-或二(Cw 烷基)胺基羰基，胺基磺醯基，CN4烷基s(o)t，羥 基；氰基5齒素或選擇遍經一或二個分别獨立地選 自下列的取代基取代之胺基：Cm烷基，芳基，芳 15 基Cm烷基，C3-7環烷基，C3-7環烷基CN4烧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Het1，Het2，HedCu烷基與HefC^烷基；其中 R9 ’ Rl〇a與其附接之碳原子也可形成一個C3_7環烷 基；其中之L為-O-Cw烷二基-C(=0)-或-NRs-Ck 烷二基-C(=0)-，則R9也可為酮基； 20 Rlla為氫’ C2-6烯基，C2-6炔基，C3.7環烷基'芳基， 選擇地經一或二個取代基取代的胺基羰基，選擇地 經一或二個取代基取代的胺基cU4烷基羰氧基， Cw烷氧基羰基，芳氧基羰基，Het1氧羰基，Het2 氧羰基，芳氧基羰基CN4烷基，芳基Cw烷氧基羰 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公笼） 1356700 A7 五、發明說明（Ο 10 基’ C1·4烷基羰基，c3_7環烷基羰基，c3-7環烷基 C〗-4烷氧基羰基，C3_7環烷基羰氧基，羧基Ci 4烷 基羰氧基，C1_4烷基羰氧基，芳基C1_4烷基羰氧 基，芳基羰氧基，芳氧基羰氧基，Het1羰基，Het1 幾氧基C1-4烷氧基羰基？ Het2羰氣基，Het2Ci_4烷 基羰氧基’ HefC!.4烷氧基羰氧基或Cl_4烷基，選 擇地經取代以芳基，芳氧基，Het2，鹵素，或羥 基；其中在胺基上之取代基為個別獨立地選自q.4 烷基，芳基，芳基Q_4烷基，c3-7環烷基，C3-7環 烷基Cw烷基，Het1，Het2，HetiC丨.4烷基與 Het2CU4 烷基； 15
Riib為氫’ C：3·7環烷基，C2·6歸基，c2-6炔基，芳基， riet1，Het2或選擇地經鹵素取代之烷基，羥 基’ Cw烷基S(=0)t，芳基，c3-7環烷基，Het1， Het2，選擇地經一或兩個分別獨立地選自下列取代 基取代的胺基：Cw烷基’芳基，芳基Gy烷基， C3.7環炫基，C3-7環烧基Cw烧基，Het1，Het2， Het^Cid 烧基與 Het2Ci_4 烧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Rub可經由橫酿基被連結至分子的其餘部分； 20 t 為，分別獨立地，0，1或2 ; " R2為氫或Cw烷基； L 為-C(=〇)· ’ -〇-C(=0)- ’ -NR8-C(=〇)_，-O-Ck 烧二基-C(=〇)· ’ -N Re-C卜6 烧二基-C(=〇)_，·ΐ5(=〇)2-，-〇_ S(=〇)2-，NR8-S(=0)2 ’ 其中 C(=〇)基或是 s(=〇)2 基係 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1356700 A7 B7
附接至NR部位；其中Cu烷二基為選擇地經選自下 列取代基取代：芳基，Het1，與Hef ; R3為C:-6烷基，芳基，C3-7環烷基，c3-7環烷基cU4烷 基，或芳基Cu4烷基； γ. 5 R4為氫’ Cl·4烧氧基幾基，缓基，胺基滅基，單或二(Ci 4 烷基)胺基羰基，Cp環烷基，c2_6烯基，c2.6炔基，或 選擇地經一或多個分別獨立地選自下列的取代基取代 之Ci-6烷基：芳基，Het1 ’ Het2，C3-7環烷基，Ci-4烷 氧基羰基，羧基’胺基羰基’單-或二(CN4烷基)胺基 10 戴基，胺基項酿基，Ci·4院基s(=o)t，經基，氰基，鹵 素與選擇地經一或二個分別獨立地選自下列的取代基 取代之胺基：C丨·4烷基，芳基，芳基cM烷基，c3-7環 貌基 > C3-7 環貌基-Ci_4 坑基；Hed ; liei2，Hed Ci-4 拔 基與Het2 Cm烷基； 15 R丨 2 為-NH2 或-N(R5)(A-R6)，其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 為 C】_6 烷二基，·(：(=0)-，-C(=S)-，-S(=0)2-，C卜6 烷二基-C(=0)-，Cu6 烷二基-C(=S)-4 CN6 烷二碁-S(=0)2-;其中A接至胺基官能基之點為Cw炼二 基》即A為含所述C丨炫•二基之基； 20 R5為氫，羥基，C丨·6烷基，Hettw烷基，liet2C卜6炫 基，胺基CK6烷基，其中胺基可選擇地經一戒二個 CM烷基取代； 2 為氫，c丨-6 烷氧基，Het1，Het1 氧基，Het2，Het 氧基，芳基，芳氧基，芳氧基Cm烷基，Cm烷氧* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^356700 A7 B7 五、發明說明（8) 基芳基，Cw烷氧基Het1，Cm烷氧基Het2，Cm 烷氧基羰基胺基，胺基CM烷朞胺基，胺基或胺基 Ci-4院氧基且於A不為Ci-6烧二基時，R6也可為 (^6烷基，Het'C丨·4烷基，Het1氧C,_4烷棊， 5 HdC"烷基，Het2氧Gb-4烷基，<芳基CN4烷基， 方氧基C ι·4烧基或胺基Ci-4烧基；其中各胺基可選 擇地經一或二個Cw烷基取代； -A-R6也可以是羥基cN6烷基；
Rs與-A-R6可一起與其附接的氮原子形成Het1或 10 Het2 〇 出現於本發明化合物之驗性氣，可由精於本技藝者使 用任何熟知的試劑予以四級化，例如使用低級的烷基鹵化 切知、一坑签碗§艾酿類、長鍵齒化杨類與芳炫基自化构 類。 15 用於定義式⑴化合物中所指稱之“經取代的，，一詞是指 所不的化合物上的—個或多個氫原子被取代成所示之選擇 的基’只要所示原子的正常價數未被超過，且取代後產生 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化學安定的化合物’即化合物可自混合物中得到免於被分 離的純態物下’且能被配製成治療劑者，也可能於所指明 的基指出取代基的數目，例如單-或二取代代表二或兩個 取代基。 說明書中所指“卤基”或，，鹵素，，一詞是指一般所稱之 氣、氣、溴或碘所屬族之元素。 “Cl-4燒基”一詞’單獨或為部分基，是指具有1至4個 -10- 碳原子的直鏈或支鏈的飽和之烴基，例如甲基、乙基、丙 基、丁基與2-甲基-丙基等等。 烷基”一詞，單獨或為部分基，是指具有丨至6個 碳原子的直鏈或支鏈的飽和之烴基’例如在Ck烷基中所 5定義者與戊基、己基、2_曱基丁谈、3=甲.基戍基等等。
Ci·6烷二基”，單獨或為部分基，指的是具有丨至6個 碳原子的二價之直鏈或支鏈·的飽和烴基，例如亞甲基、乙 烷-1,2-二基、丙烷-U·二基、丙烷_12·二基丁烷·14·二 基、戊烷-1,5-二基，己烷·1>6•二基，2甲基丁烷_丨，4_二 10基’ 3-曱基戊烷^5·二基等。 “C2·6烯基”一詞’單獨或為部分基，是指具有2至ό個 碳原子且含有至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烴基，例如乙烯 基、丙烯基、丁烯基、戍烯基，己烯基等s “C2-6炔基”一詞，單獨或為部分基，是指含有至少一個 15二鍵之具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈煙基，例如乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基 '己炔基等。 “C3·7烧基環烧基”一詞，單獨或為部分基，是指環丙 基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基類之基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ‘‘芳基”一詞’單獨或為部分基，是指包括苯基與萘基 20之基，兩者均可選擇地經取代一個或多個分別獨-立地選自 以下之取代基·· Ci·6烷基、選擇地單-或二取代的胺基CN6 烷基、C,·6院氧基、鹵素、羥基、選擇的單_或二取代的胺 基、硝基、氰基、多齒素Q.6烷基、羥基Ck烷基、羧 基、Ci-6烷氧基羰基、Cm環烷基、Het1、選擇地單-或二 -11- ^(CNS)A4 規格（210 x 297 公釐） Ί356700 Α7 Β7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 8 五、發明說明（10) 取代之胺基羰基、甲硫基、甲基磺醯基、與選擇地經一或 多個選自以下的取代基取代之苯基：Cj·6烷基、選擇地經 單-或二取代之胺基Cl·6烧基、Cl·6烧氧基、自素、經基、 選擇地單-或二取代之胺基、硝基、氰基、多南素C1.6境 基、缓基、Ck炫氧基截基、C^7環炫基、Het1、選擇地經 單-或二取代之胺基羰基、曱硫基與甲基磺醯基；其中位 於任一胺基官能基上的選擇的取代基為分別獨立地選自： Ci-6 烧基、Ci_6 烧氧基-A-、Het^-A-、Het^Cu 烧基、 烧 Ci-6 炫基-A-、Het1 氧-A-、Het1 氧 CM 烧基_八__ 、苯基-A-、苯氧-A-、苯氧基Cm烷基-A-、苯基Cl.4境 基-A-、Cw烷氧基羰基胺基-A-、胺基-A-、胺基Cn4烷基 與胺基CN0烷基-A·-，其中各胺基可選擇地經單_或可能經 '—狀代Ci_4院基。 “多鹵素Cw烷基”一詞，單獨或為部分基，是指經一 或多個齒素原子取代之Cl·6烷基，宜經氣或氟原子，更好 為氟原子取代’較佳的多自素Cl6烷基包括，例如 基與二氟曱基。 甲
Het "司，單獨或為為部分基，指的是具有；3至ι4 個環原子（宜為具有5至1G個環原子，且更好為具有5至 1環原子)之飽和的或部分殘和的單環、雙環‘或三環雜 環，其環原子包含-個或多個分別獨立選自I、氧或 雜原子且其選擇地在—個或多個碳原子上經取代下列之取 CN6綠、選擇地單·或二取代的胺基c“炫基、& 6 烧氧基、_素、經基，基、選擇地單·或二取代的胺基、 -12- 1356700 A7 B7 五、發明說明（Π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硝基、氰基、多南基Cm烷基、羥基Cm烷基、羧基、Q-6 烷氧基羰基、CM烷環基、選擇地單-或二取代之胺基羰 基、T硫基、甲基磺醯基 '芳基與具有3至14個環原子 之飽和的或部分不飽和的單環、雙環或三環雜環，其令有 5 一個或多個選自氮、氧或硫之鮮原子，X其在任一胺基官 能基上選擇的取代基為分別獨立地選自下列之取代基：Cl_6 -烧基、c“6 烷氧基-A-、Het2-A·、HefCw 烷基、Het2Ci_々 基-A-、Het2氧-A-、Het2氧炫基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基Ci.4院基-A-、芳基Ck烧基-A-、Ck燒氧基 10羰基胺基-A-、胺基-A-、胺基CU6烷基與胺基Ck烷基-A-，其中各胺基可選擇地經一或可能為二個的CN4烷基， Het1定義中的較佳之取代基為Ci 6烷基、選擇地單_或二取 代的胺基Q.6淀基、Q.6院氧基 '蟲素、經基、嗣基、選 擇地單-或二取代的胺基、硝基、氰基、多齒基Ci6烷 15基、羥基Cw烷基、羧基、Cl 6烷氧基羰基、〇3·7烷環 基、選擇地單-或二取代之胺基羰基、甲硫基、f基磺醯 基、笨基與具有3至14個環原子之飽和的或部分不飽和 的單環、雙環或三環雜環，其含有一個或多個選自氮、氧 或硫之雜原子，且其在任一胺基官能基上選擇的取代基為 20分別獨立地選自下列之取代基：Cw烷基、Cy ft氧基-A_ 、苯基-A-、苯氧基_A…苯氧基Cm烧基_Α·、苯基Cm烷 基-A-、Cw烷氧基羰基·胺基·Α_、胺基_A…胺基Ci 6烷基 與胺基Cu烧基-A-，且其在任一胺基官能基上選擇的經 一或^一個C“4炫基取代。 -13· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 五 1356700 、發明說明（12) :Het2” 一詞，單獨或為為部分基，是指具有3至μ 個?原子(宜為具5至1。個環原子，jl更好為具有$至6 個環原子）之芳族單環的、雙環的或三環雜環，其環原子“ 包含-個或多個選自氮、氧或硫之雜原子且其選擇地在— 5個或多個碳原子上帶有下列取絲：Ci‘垸基、選擇地經 單'或二取代的胺基Cl_6烷基、Ci·6炫氧基、鹵素、羥基、 選擇地單-或二取代的胺基、硝基、氰基、多南素Ci6烷 基、羥基Cw烷基、羧基、Q 6烷氧基羰基、C3 7環烷 基、選擇地單·或二取代之胺基羰基、曱硫基 '甲基磺醯 10基、芳基、Het1與具有3至14個環原子之芳族單環、雙 環或三環雜環；其中在任一胺基官能基上之選擇的束代基 為分別獨立地選自下列之取代基：c!.6烷基、Ci 6烷氧基_ A — KeiLA-、Het1 Cm 烷基 ' Het1 C〗-6 烷基-A- ' Hct1 氧-A-、Het1-氧Cm烷基-A-、芳基·Α-、芳氧基-A-、芳氧基 15 Cl*4淀基-A-、芳基Ck烷基-A-、Cu烷氧基羰基胺基-A-、胺基-A-、胺基Cw烷基與胺基Cw烷基-A-，其中在各 胺基官能基上可選擇的經一或二個Cm炫•基取代，Het2定 義中的較佳之取代基為Cw烷基、選擇地單-或二取代的 胺基C!·6烧基、Ci-6貌氧基、自素、經基、選擇地單-或二 20 取代的胺基、硝基、氰基、多鹵基Cp6烷基、ϋ Cy烷 基、羧基、CN6烷氧基羰基、c3_7烷環基、選擇地單-或二 取代之胺基羰基、曱硫基、甲基磺醯基、芳基、Het1與具 有3至14個環原子之芳族單環、雙環或三環雜環；其中 在任一胺基官能基上選擇的取代基為分別獨立地選自下列 -14- 本紙張尺度適用令國回冢標準(CNS)A4規格（210 X 297公;g ) ti Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1356700 Α7 Β7 五、發明說明（13) 之取代基：C!·6烧基、Cu炫氧基-A-、笨基-A-、苯氧基· A-、苯氧基Ci-4烧基-A-、苯基Ci-6碎基-A-、Ci-6炫氧基 羰基胺基-A-、胺基-A-、胺基Cw6烷基與胺基CN6烷基-A-，其中各胺基可選擇地經一或二個Cm烷基取代》 γ 5 本說明書中’（=〇)與其附攆的碳原'^形成羰基部分， (=〇)與其附接的硫原子形成亞砜，（=〇)2與其附接的硫原 子形成續酿基β 本說明書中，（=s)與其附接的碳原子形成硫羰基部 分。 10 說明書中所稱”一或多個”包含所有可利用的氫原子， 可能被取代基取代之數目，宜為一、二或三倘。 t 當任何變數(例如齒素或cN4烷基）出現多於一次於任 何組成分中時5各定義是各自獨立的= 說明書全文中所稱之“前劑’’一詞，意指藥學可接受的 15 衍生物類，例如酯類，醯胺類與磷酸鹽類，此衍生物在體 内之生物轉型產物成為如定義於式(I)化合物之活性藥物 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 者’見 Goodman 與 Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th Ed，McGraw Hill，lnt. Ed. 1992， “Biotransfeormation of Drugs”，p 13-15)中說明的前劑，此 20資料被併於此作為參考；本發明的化合物之前的製法 為’將化合物中之官能基團予以修飾’此修飾物可在一般 例行作業或在體内被斷裂成原組分；前劑包括，例如本發 明的化合物’其中位於不對稱碳原子上的羥基，或胺基， 被接在任一基團上者，當前劑被投與給病人時，將斷開分 -15- 本紙張尺度遇用甲國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） U56700 A7 B7 五、發明說明（14) --- 別形成游_基或游離胺基之活性物質，典型的前劑的實 例被揭露於，例如WO 99/33795、w〇 99/遍5，w〇 99/33793與WO 99/33792巾，它們均被併入於此作為參 考。 5 刖劑的特點為具有極佳的水，溶性、增*進的生物可利用 性與在體内易於被代謝成活性抑制劑類。 作為治療劑之用途時，式⑴化合物的鹽類為介入的離 子為藥學或生理學上可被接受者，然而，也可使用藥學不 能接受的離子之鹽類，例如，於製備或純化藥學可被接受 10之式⑴化合物期間，所有的鹽類，不管是藥學可接受的或 不可接受的’均被涵蓋於本發明中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的化合物可形成之藥學可接受的或生理容許的 加成鹽型式可方便地製自：使用適當的駿類，例如無機酸 類，例如氫齒酸類，如，氫氣酸或氫溴酸，硫酸，半硫 15酸，硝酸，磷酸等酸類；或有機酸類，例如乙酸、門冬胺 酸，十二烷基硫酸，庚烷酸、己酸，菸鹼酸，丙酸，羥基 乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸、琥珀酸，順丁烯二 酸’反丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙 確酸’苯續酸’對-甲苯續酸’環績酸，水楊酸，對_胺基 2〇 水揚酸，泡泳酸(pamoic)等酸類》 ’ 反之，上述的酸加成鹽類可以適當的鹼處理，轉變成 游離的鹽基態物。 含有酸性質子之式⑴化合物也可以使用適當的有機與 無機鹼類將真轉變成無毒性金屬或胺之加成鹽型式，適當 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700 A7 B7 S、發明說明（15) 的鹼鹽型式包括，例如銨鹽、鹼金屬與鹼土金屬鹽類，例 如經、納、斜、鎮、妈鹽類等’+有機岭類之鹽類’例如， 苯札辛(benzathine)，N-甲基-D-葡糖胺’海巴明鹽類，與 胺基酸類之鹽類，例如與精胺酸、離胺酸形成之鹽雜等 5 等。 ^ * 反之，上述的鹼加成鹽類可以適當的酸處理，轉變成 游離酸型式物。 “鹽類”一詞也包括本發明化合物可能形成之水合物及 溶劑加成物型式，這類型式為，例如水合物、醇化物等 10 等。 本化合物之N-氧化物型式是指包含式⑴彳匕合物其中-一 或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物者。 本發明的化合物也可呈現成其互變異構物型式，這類 異構物型式雖然未予明確顯示於上述化學式中，仍被涵蓋 15 於本發明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 說明書中之“本發明化合物之立體化學異構物型式，，是 指所有可能的，由具同樣原子以相同序列鍵結，但具有不 同的三度空間結構且非可交換之所有化合物’除非另有說 明，說明書中所示化學式代表所有可能存在化合物的立體 20異構物型之混合物，此混合物叮能含有所述化合'物的基本 分子結構之全部非對映體及/或鏡像物’所有組分之立體 異構物型，為純態或為彼此混合的混合物態，均被涵蓋於 本發明範圍中》 說明書令所稱化合物與中間物之純態立體異構物型式 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700
五、發明說明（16 =指實質上不含化合物或中間物之其他具相同基本分子結 :之鏡像物或非對映立體異構物型式者，明確地說，“立 10 15 經 濟 部 智 慧 財 M. 局 員 費 合 作 社 印 製 20 二 =化合物或中間物其具有至少超過 的某種讀異婦（即最少9G%的—種異構物與最多 /〇的另種可此的異構物)至高涛某種立體異構物 即100%的某種異構物與沒有其他的異構物），更佳地，化 合物或中間物具有立體異構性超過9〇%至達1〇〇%，甚至 更佳地，、有立體異構性超過94%至達1〇〇%，且更佳 地，具有立體異構性超過97%至達職，”鏡像物的純 度與非對映立體異構物的純度，，也具類似的含義，但係 針對犯。物中過量的鏡像物或非對映立體異構物而言。 本發明之純態立體異構物型的化合物與中間物的取得 可藉由應兩已知的方法；例如，鏡像龄可藉由分離其舆光 干活陡的|^類或驗類形成的非對映立體異構物鹽類進行選 擇的析出結晶而得，其實例為使用酒石酸，二苯甲酿基酒 石酸，二甲苯酿基酒石酸與樟腦雜，或是，鏡像物可藉 層析技術，❹手性目定相分離，此減謂異構物也^ 衍生自相關的純態立體異構物，由適當的起始材料發生立 體異構性的反應而得，較佳地，如果需要專—的立體里構 物，此化合物㈣立體專—的方法製備，這些方，法將有利 地應用鏡像純態的起始材料。 式(I)的非對映立體性消旋物可分別地藉由傳統方法製 備，適當的物理分離法可使用’例如’選擇性結晶與層析 法，例如柱層層析法。 本紙張尺t S目家標準(CNS)A4規'i'ho χ 297 -18- 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1356700 A7 B7 、發明說明（17) 精於本技藝者明白’式(I)的化合物含有至少一個不對 稱中心並因此產生不同的立體異構物翠，此不對稱中心以 星號(*)示於下圖，苯並異哼唑環中的原子序號也被指明。
各不對稱中心可能出現於式⑴化合物的絕對結構可以 K•與s之立體化學標識符表示，R與s的記號規則被描述 10於卩⑽Appl· Chem. 1976, 45, 11-30，標記星號⑺的碳原 子較好為呈R構型者。 本發明也包含所有出現於本化合物上的㊅位素原子， 冋位素包括那些具相同原子序但具不同原子量者’舉钶面 非限制例而言，氫的同位素就包括氚與氘，碳的同位素包 15 括 C-13 與 C-14。 忒明文中指稱的”式(I)化合物”或，，本發明的化合物，，或 類似的義，是指包括式⑴的化合物、其氧化物類、 现類、立體異構物、消旋異構混合物、前劑、醋類與代謝 物’以及其四級化的氮同系物，較佳者為式⑴化合物或 2〇其任何亞群秒物、其尽氧化物、鹽類與立體異構、型。 化。物中特別的-群為式⑴化合物或其任何亞群化合 物’其中R,為芳基C,·6烧基，芳基，Hetl，咖1(：16烷 基’ Het，Het2Ci-6烷基；特別是，&為芳基，^， Het2，Het、⑦基;更佳地’ Ri為⑴飽和的具$至8個 -19- 本纸張尺度通用中國國家標率(CNS)A4規格（210x297公爱）---—________
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環原子’其中-或二個為氧原子之單環或雙環雜環 擇地經-或多個分別獨立地選自下列的取代基取代 環：C1.6烧基’胺基C1.6燒基，單·或二(C16貌基)胺基c 烧基，胺基’單·或二(c,-6炫基)胺基’多㈣C16烧暴1:6 5 Μ具5至6個環原子之芳族早環雜環：其含有—或兩個 雜環原子為分別獨立地選自氮、氧或硫原子且其為選擇地 在-或多個碳原子上經取代Cl.6燒基，胺基k烧基，單-或二(心烧基)胺基Cl-6烧基，胺基，單_或二(Ci 6院基)胺 基，（iv)如(iii)中定義的芳族單環雜環，被經由Ci 6烧基連 10 結至變數L上。 另一化合物中特別的一群為式⑴化合物或其任何亞群 化合物，其中L與其附接著的氮原子一起形成_〇c(=〇)_ NK- ·’ -C(=〇)-NI-I- ; -0-Ci-6 說二基 <(=〇)_ΝΗ- , 6 烧二基-C(=0)-NH-;特別是-〇-C(=〇)-NH-，-C(=〇)-NH· 15 ’ ·〇-〇Η2-(：(=0)-ΝΗ-，·ΝΗ-(：Η2-(：(=0)-ΝΗ-。 其他特別的式(I)化合物或其任何亞群化合物為其中R2 為氫者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他特別的式⑴化合物或其任何亞群化合物為其中R3 為芳基C!·4烷基，特別是芳基甲基；更佳者為苯基曱基。 20 其他特別的式(I)化合物或其任何亞群化合物爲其中R4 為C3_7 ί衣坑基，C2·6稀基，C；2_6快基，或選擇地經c3_7環 烧基取代之cu6烷基；特別是R4為C|-6烷基；更佳為R4 為異丁烷基者。 另一特別的式（I)化合物或其任何亞群化合物為其中 -20- 本紙張尺度適用中闽囷家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（19) R12 為-NH2 或-N(R5)(A-R6)，其中 R5 為氫或 C,_6 烷基，A 為C!-6烷二基且R6為氬或Het1，或R5與A-R6—起與其附 接的氮原子形成Het1。 另一特別的式(I)化合物或其任何亞群化合物為其中磺 5 醯胺基被附接至苯並異呤唑基的;第5位i，如下化學式中 所示。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別佳的化合物為式(I)化合物，其中各變數的定義為 如上遠的的一或多個所提特別基之組合’倒如’ ⑴一群式(I)化合物，其中R2為氫，R3為芳基Q-4 15 烷基且R4為C3_7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基， 或選擇地經c3_7環烷基取代之c〗_6烷基；或 (ii) 一群式(I)化合物，其中R2為氫，R3為芳基Cm 烷基且R4為C3_7環烷基，C2_6烯基，C2_6炔基， 或選擇地經C3_7環烷基取代之Cb6烷基，且磺醯 20 胺基被附接至苯並異嘮唑基之第5位置Ί或 (iii) 一群式(I)化合物，其中R!為芳基Cw烷基，芳 基，Het1，HePCw 烷基，Het2，HefCw 烷基， 且L與其附接的氮原子一起形成-0-C(=0)-NH- ，-C(=0)-NH-，-O-Cw 烷二基-C(=0)-NH-，- -21- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（20 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 NR^Cu 烷二基-C(=0)-NH-;或 (iv) —群式(I)化合物，其中R,為芳基Cw烷基，芳 基，Het1，HePCk 烷基，Het2，HefC^ 烷基， 且L與其附接的氮原子一起形成-0-C(=0)-]SiH- ’ -C(=0)-NH- ’ -0-C、-6 烧二基-C(=0)-NH- ’ -NRS-Ck烷二基-C(=0)-NH-，且磺醯胺基被附接 至笨並異崎唑基之第5位置；或 (v) —群式(I)化合物，其中R12為-NH2或-N(R5)(A-R6)，其中R5為氫或Cm烷基，A為C!.6烷二基 且R6為氫或Het1，或R5與A-R6與其附接的氮 原子一起形成Het1;或 (vi) —群式（I)化合物，其中R12為-NH2或-N(R5)(A-R6)，其中R5為氫或Ci.6烷基，A為C!_6烷二基 且R6為氫或Het1，或R5與A-R6與其附接的氮 原子一起形成Het1，且磺醯胺基被附接至苯並異 啐唑基之第5位置；或 (vii) —群式(I)化合物，其中R!為芳基Cm烷基，芳 基，Het1，HedCw 烷基，Het2，HefCw 烷基， 且L與其附接的氮原子一起形成-0-C(=0)-NH- ，-C(=0)-NH-，-O-C丨-6 烷二基-C(=0)-NH-，-NR^-Ck 烷二基-C(=0)-NH- ; R2 為氫，R3 為芳基 Cm烷基且R4為C3-7環烷基，C2_6烯基，C2_6炔 基，或選擇地經C3.7環烷基取代之Cm烷基；或 (viii) —群式(I)化合物，其中R,為芳基CU6烷基，芳 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 裝 計 線 1356700 A7 B7 五、發明說明（21 基，Het1，HedCw 烷基，Het2，HefCw 烷基， 且L與其附接的氮原子一#形成-0-C(=0)-NH-，-C(=0)-NH-，-O-Cu 烷二基-C(=0)-NH-，-NR^Ck 烷二基-C(=0)-NH- ; R2 為氫，R3 為芳基 5 Ci-4烧基且R4為C3-7辑烧基，C2-6稀基’ C2-6快 基，或選擇地經C3_7環烷基取代之（：丨_6烷基； R12 為-NH2 或-N(R5)(A-R6)，其中 R5 為氫或 CN6 烷基，A為0!.6烷二基且R6為氫或Het1，或R5 與A-R6與其附接的氮原子一起形成Het1，且磺 10 醯胺基被附接至苯並異呤唑基之第5位置；或 (ix)任何其他可能的組合。 較佳的化合物為下述化合物： {3-[(3-跋基_苯並[4異口亏唾-5_石黃聽基)-異丁基-按基]-1-本甲 基-2-輕基-丙基}·-胺基甲酸六氮-11 夫味並[2,3-Ζ>]β夫喃-3-基 15 酯； 3-胺基-Ν-{3[(3-胺基-苯並[XI異哼唑-5-磺醯基)-異丁基-胺 基]-1-苯曱基-2-羥基-丙基}-2-曱基-苯曱醯胺； {3-[(3-胺基-苯並[ί/]異Β亏'1 坐-5-續酿基)-異丁基-胺基]-1 -本 曱基-2-羥基-丙基}-2-(2,6-二曱基-苯氧基)-乙醯胺； 20 {3-[(3-胺基-苯並[J]異噚唑-5-磺醯基)-異丁基-胺墓]-1-苯甲 基-2-經基-丙基}-胺基甲酸四風-17夫喃-3-基S旨， 5-曱基-異呤唑-4-羧酸{3-[(3-胺基-苯並[^]異呤唑-5-磺醯 基)-異丁基·胺基]_1_苯甲基-2-經基-丙基}-酿胺， {3-[(3-胺基-苯並间異啐唑-5-磺醯基)-異丁基-胺基]-1-苯曱 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1356700 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22) " 基-2-羥基-丙基卜胺基甲酸噻唑_5_基曱基酯； W-{3-[(3·胺基·苯並〇/]異_唑_6_磺醯基)-異丁基_胺基]_丨_苯 甲基-2·羥基-丙基卜2-(2,6-二甲基·苯基胺基)-乙醯胺； {1-苯甲基-2·羥基-3-[異丁基_(3-曱基胺基-苯並[岣異哼哞_5_ 5磺醯基)-胺基]—丙基卜胺基曱酸庐氫-呋‘並[2,3-b]呋喃-3-基酯； {1-苯曱基-3-[(3-二甲基胺基-苯並[硐異嘮唑_5磺醯基)異 丁基-胺基]-2-羥基-丙基卜胺基曱酸六氫_呋喃並[^^呋 痛-3-基S旨； 10 U-苯曱基·2_羥基-3-[異丁基-(3-吡咯啶-丨-基-笨並[刃異噚 唑-5-磺醯基)·胺基]-丙基卜胺基曱酸六氫_呋喃並[2 3七]呋 喃-3-基醋； (1-苯甲基=2-羥基=3 = {異丁基_[3-(2-°比咯啶_丨_基_乙基胺基)_ 苯並[4異畤唑-5-磺醯基]-胺基卜丙基)_胺基甲酸六氫呋喃 15 並[2,3-b]呋喃-3-基酯； 其ΛΓ-氧化物類、鹽類與立體異構物類。 特別佳的化合物群為式⑴化合物，其中： R丨為氫，Het1，Het2，芳基，Het'C丨_6烷基，Het2。烷 基，方基C!_6烧基，更佳地，R丨為氫，具$至8個環 20 原子之單環或雙環Hetl，其含有一個或多個、別獨立 地選自氮、氧或硫之雜環原子，笨基，具5至6個環 原子之單環Het2，其含有一個或多個個別獨立地選自 氮、氧或硫之雜環原子，或為HePc^烷基，其中 Het為具5至6個環原子之單環，其含有一個或多個 -24- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公幻-------
1356700 A7 B7 五、發明說明（23 ) 個別獨立地選自氮、氧或硫之雜環原子； R2為氫； ， L 為-C(=0)- ’ -〇-C(=0)-，-O-Ci-6 炫二基_C(=0)- ’ 更佳 地，L 為-C(=0)-，-0-C(=0)-，-〇-CH2-C(=〇)-，某中 5 各C(=0)基係附接至^ R3為芳基Cw烷基，特別是芳基甲基，更佳為笨基甲 基， R4為選擇地經取代的CN6烷基，特別是選擇地經芳基取 代之Cw烷基，Het1，Het2，C3-7環烷基或選擇地單·或 10 二取代的胺基，其中的取代基為分別獨立地選自Ci-4 烷基，芳基，Het1與Het2 ; R12 為-ΝΉ2 0 特別佳的一群化合牧為式(I)化合物，其中， Κ·2為氮， 15 L 為-C(=0)-，-0-C(=0)-，-0-CH2-C(=〇)_，其中各 C(=〇) 基係附接至NR2部位； R3為苯基甲基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4為CN6烷基；且 R12 為-NH2。 2〇 另一群特別佳的化合物為式(I)化合物，其中，- R2 為·， L 為-c(=o)-，-o-c(=o)-，-o-ch2-c(=〇)-，其中各 c〇=〇) 基係附接至NR2部位； R3為笨基甲基；且 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（24) R4為Cl-6烧基； R5為氫；且 -A-R6 為 C1-6 基。 另一群較佳的化合物為式⑴化合物，其中L為_〇_Ci6 5 燒二基-C(=0)- » 、 另一群較佳的化合物為式（I)化合物，其中Ri_L為 Heti-〇-C(=〇) ’ HeP-Cw 烷二基·〇_(：(=〇)，芳基、〇 c 烧 二基-c(=〇)或芳基-c(=o)。 16/0 特別佳者為式(I)化合物，其中R,為氫，C[6淀基，C26 10歸基，芳基Ci·6烧基，C3·7環院基，CM環燒基a 6烧 基’芳基 ’ Het1 ’ HedCi-s 烧基 ’ Het2，Het2c丨.6 燒夷，特 別是，Ri為氫’ Cu烷基，C2.6烯基，芳基Cl_6燒基，& 7 -衣烧基’ C3-.7環您基Cj-6烧基’芳基，Het2，Uat2/"·基。 15 經 濟 部 智 慧 財 L· 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 較佳的一群化合物為式⑴化合物，其中心為氮，Cw 烷基，CM烯基，芳基c,·6烷基，CM環烷基，環烷 基-C丨_6烷基，芳基，Het丨，Het丨C丨.6烷基，Het2 , Het2Ci 6 院基；其中Het1為具5或6個環原子的飽和或部分不飽= 的單環雜環，其中含有選自氮、氧或硫之-個或多個雜環 原子且其為選擇地在一或多個碳原子上帶取代基·。 較佳的一群化合物為那些化合物 附接至笨並異畤唑基之5或6-位置者 位置者》 其中的續酿胺基是 ’更佳地為附接於5 適當的一群化合物為式⑴化合物，其中心為芳基或芳 -26- 本纸張尺度⑭—中 (210x297 公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（25 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基Cw烷基；特別是定羲中之芳基部位在其一或多個 環原子更經取代分別獨立地選自下列之取代基：Ci 4烷 基’羥基’齒素’選擇地單-或二取代的胺基，選擇地單_ 或二取代的胺基炫基，硕基與氣基；較佳的取代基為 選自曱基，乙基，氯，填，溴^羥基與氰基，特別是芳基 部位含有6至12個環原子，更佳地，R!定義中的芳基部 位為含有6個環原子者，特別是Rl為苯基，含有至少一 個取代基，L 為選自 _(C=0)-，_〇_Ci-6 烷二基-C(=0)-，R12 為-NH2。 適當的一群化合物為式(I)化合物丨其中Ri為Het2或 HefC^6烷基，其中&定義中之Het2含有一或多個分別獨 立地選自氮、氧或硫之雜環原子，特别是Ri定義中之 Hct2另在其—或多個環上另經取代，其中各取代基子係分 別獨立地選自Cl·4烷基，羥基，函素，選擇地單_或二取 代的胺基與氰基；取代基宜選自甲基，乙基，氣，碘， 溴，羥基，胺基與氰基。 另一群化合物為式⑴化合物，其中Ri為Het β HdCi-6 烷基，L 為_((>〇)_，_〇_c(==〇)·，_〇 Ci 6 烷二基 C(=0)- ’ Rs與心為氫；特別是心定義中之Η〆為具$或 6個環原子的單環，其中含有—個或多個分別獨，立地選自 氮、氧或硫之雜環原子，更佳地，其中的Het2為具5或 個環原子的單環，其含有二個或多個分别镯立地選自氮、 氧或硫之雜環原子。 適當的一群化合物為式⑴化合物，其中R,為Heti或 或 6 -27- 1356700 A7 ____B7_ . 五、發明說明（2〇
HePCu烷基’其中Ri定義中之Het1含有一或多個分別獨 立地選自氮、氧或硫之雜環原子；特別是R,定義中之 Het1另在其一或多個環上另經取代，其中各取代基子係分 別獨立地選自Cw烷基，羥基’齒素，選擇地單-或二取 5 代的胺基與氰基；取代基宜選涪曱基，‘乙基，氣，碘， 溴，經基，胺基與氰基。 適當的一群化合物為式(I)化合物，其中K為Het^Cu 烷基或Het1，其中R!定義中之Het1為具5或6個環原子 之單環，其中Het1含有一或多個分別獨立地選自氮、氧或 1〇 硫之雜環原子；特別是R!定義中之Het1另在其一或多個 環碳原子上另經取代，其中各取代基係分別獨立地選自 Ci-4炫基，經基，齒素，選擇地單-或二取代的胺基與氰 基；取代基宜選自曱基，乙基，氣，碘，溴，羥基，胺基 與氰基；較佳地，Ri為含一個雜原子的具5或6個環原子 15 之 Het1，L 為-0-C(=0)-，且 R丨2 為-NH2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適當的一群化合物為式⑴化合物，其中R!為Het1，此 Het1為具7或10個環原子之雙環，其中Het1含有一或多 個分別獨立地選自氮、氧或硫之雜環原子；特別是R!定 義中之Het1另在其一或多個環碳原子上另經取代，其中各 2〇 取代基係分別獨立地選自Cm烷基，羥基，齒素、選擇地 單-或二取代的胺基與氰基；取代基宜選自甲基，乙基， 氣，碘，溴，羥基，胺基與氰基；特別的，此Het1部分含 有2或多個選自氮、氧或硫之雜環原子；另方面，R,為含 有至少一個氧雜原子的雙環Het1，！^為選自-〇-C(=0)-且 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）_
Rl2 為-NH2。 1適當的—群化合物為式⑴化合物 ’其中R!為Het1，此
Het1 3k θ ς ' 1 ν 句/、至10個環原子之飽和的雙環基，其中Het1含 ，或夕個刀別獨立地選自氮、氧或硫之雜環原子；榮別 疋R丨疋義中之Heti另在其或多個環碳原子上另經取 代’其中各取代基係分別獨立地選自c“4烧基，經基，齒 、選擇地單·或—取代的胺基與氰基；取代基宜選自甲 基’1乙基，氣’峨，漠，經基，胺基與說基；特別的，此 Het1部分含有5至8個環原子；制是此^部分含有^ 1〇至8個環原子，其中Hetl含有2或多個選自氮、氧或硫之 雜環原子。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳的一群化合物為式⑴化合物，其中R,為G或G-Cm烷基’其中G係選自噻唑基，咪唑基，嘮唑基，哼二 唑基，二哼唑基，吡唑基，吡畊基，咪唑咁基，喳咁基， 15異喳啉基，吲哚基，噠畊基，吡啶基，吡咯基，吡喃基， 嘧啶基，呋喃基，***基，四唑基，苯並呋喃基，苯並。等 唑基，異啐基，異噻唑基，噻二唑基，硫苯基，四氫呋喃 並呋喃基，四氫吡喃並呋喃基，苯並硫苯基，咔唑基，咪 唑酮基，呤唑酮基，吲哚畊基，三畊基，喳哼咁基，六氫 20吡啶基，六氫吡畊基，嗎咁基，硫嗎咁基，吡哨:基，噻吩 基，四氫喳咁基，四氫異喳咁基，/5-咔波啉基，丨，4_二氧 己烧基’ 1，4-二硫己烧基’氧戊炫基，二氧戊院基，四氫 硫苯基，四氫吡喃基；其中G為選擇地與苯環稠合；其中 G為選擇地在一或多個環原子另經取代基取代；較佳地， -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） /\J\J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（28)自嗟絲，味唾基"号唾基，吟二唾基，料基 I’1擇地經取代於-或多個環原子。 "原:且雜環類為環中含有1兩個氣 觸械子為碳原子之無取代的5至 、早％或雙環雜環，更佳地為㈤氫吱喃4六氫味 6]咬喃。 L Ί 於Het2中定義的特佳的雜賴為環中含有一或兩個選 ^氮、氧與硫之雜原子之經取代的或無取代的5員芳族單 裒雜衣特別疋經取代的或無取代的嗔嗤，經取代的或無 取代的喝唾與經取代的或無取代的異噚唑 ’位於Het2所定 義的雜環上的適當的取代基為Cm烷基與NH2，更佳地為 Cl.4院基。 適當的一群化合物為呈現為鹽之式(I)化合物，其中鹽 類係選自三氟酯酸鹽，反丁烯二酸鹽，氣乙酸鹽與曱磺醆 鹽；較佳的鹽為三氟醋酸鹽。 另群較佳的化合物為，相較於野生型病毒（例如 M38432 ’ K03455，gi 327742)的蛋白酶序列，在選自1〇， 71與84的位置具有至少一個突變的HIV變異株，此化合 物對對抗它們所具有交叉抗性（依本說明書中描述方法所 20 測定者)範圍在0.01至100者，更佳者為能對抗^真有至少 兩個選自出現於HIV蛋白酶之1〇，71與84位置之突變株 者，特別是此化合物具有交叉抗性範圍為0.1至100,特 別是0.1至50的範圍，適當的範圍為0.2至35。 較佳的一群化合物為選自序號1至10之化合物，式(I) 10 15 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210 X 297公釐） 裝 計 線 1356700 A7 B7 五、發明說明（29)
的化合物通常可採用類似於WO 95/06030 , WO 96/22287，WO 96/28418，WO 96/28463，WO 96/28464， WO 96/28465與WO 97/18205中揭露的方法製備。 製備本發明化合物的特殊反4程序被詳述如下，於下 5 面揭露的製備方法中，反應產物可自媒質中被單離出來， 且有必要的話，可進一步根據本技藝中所知的方法予以純 化’例如，藉由萃取’結晶，分散與層析之方法。 圖表A : 10 ^ X h2o ir./^ττ CAA/ _
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
20 依照揭露於US專利5,488,162中的方法製備化合物a-2 ’ 化备物 a-4 是依照 J. Heterocyclic Chem., 26，1293-1298 -3, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（30 ) (1989)之方法製備，為製備a-5，在室溫(RT)下，將a-4 (2.1克，0.015莫耳)加至氯磺酸(4.1毫升，0.060莫耳），在 惰性氛圍（例如氮氣)及60°C下將反應混合物攪拌過夜，再 將混合物倒入至冰/水中，濾下沈澱並以曱笨在Biichi裝置 中乾燥，可得產物(2.1克，收彰60%)。^ 其中R12為胺基之中間物a-4或a-5，可進一步依技藝 中已知的反應方法製備其中R12為經取代的胺基之類似的 中間物。 10 類似的方法可被應用於製備其氣磺醯基是位於4，6或 7位置之式a-5的中間物，然而，取代在苯並異哼唑基之 5-位置的續龜基是較佳者。 計 士 T% · 圃农· 15 十
驗，例如Et3N CH2C12 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
〇> r2 oh r, 酸，例如cf3cooh CH2C12 -32- b-3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700 A7 B7 、發明說明（31 10 15
b-4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Η 圖表Β為製備式b-4的中間物之一般方法且是作為I 中R·2為氫，R3為苯基甲基，&為異丁基，Ri2為胺基之y (I)化合物之製備法實例，精於本技藝者將可應用類似的戈 法製備出其他式b-4之中間物。 將b-l(1.5克，〇.〇〇64莫耳)加至1毫升作為驗之三乙| 胺(ET3' 0.0075莫耳）中，接著於室溫下加至溶解於1〇 ，升有機溶劑(例如二氯甲烷)之b_2(2 〇克，〇 〇〇6〇莫耳； 兄圖表F)，其他適當的溶劑類包括乙酸乙酯，四氫呋喃.5 混合物經娜3小時纽水洗蘇，分出有漏，以硫_ 乾燥，蒸魏去溶舰，製得3.2克的b_3，在室溫下， 對'奋解於50毫升有機溶劑(例如二氣甲烧）中之b-3(3.2克 〇.〇〇6〇莫耳)溶液加入酸(例如三氟醋酸)(4.6毫升，〇〇6| 莫耳）’於室溫下_混合物3小時後以水洗蘇之分 有機層’以硫酸鎂乾燥，濃縮之，將殘留物置於石夕膠上化（流洗液：二氣甲按/甲殖v 收率：) )，收量旧克的…總 圖表B巾所㈣試賴溶射以其官能的替代物 此的竹生物#代，其為精於本技藝者已知的方法，此反廣 的條件，例如攪拌時間，純化方法與溫度可予以調整至: -33- 1356700 A7 B7 五、發明說明（32 適於反應的條件 圖表C.1 ： R,> 0 人
c-1
10
l»·」* -*»<» "η / 丄》广 μ 人·ϊ /. r~\ «rm .>» /?元不货明竿父1；£的1。, M从运日 15
V ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖表C-1為製備式c-3的中間物之一般方法，製備c-3 20 的方法之一包括令中間物c-2與式RrL-(釋離基i*的c-3化 合物在鹼(例如三乙基胺)存在下且於適當的溶劑中（例如二 氣甲烷）反應，於此特別實例中，使用N-琥珀亞醯胺基作 為釋離基，其他為精於本技藝者熟知的釋離基也可被使 用。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1356700 五、發明說明（33) 精於本技藝者將可應用類似的方法製備出其他 之化合物，例如，圖表C1中所用的試劑與溶劑財由精 於本技藝者熟知之方法將其替代成其官能㈣代物 的衍生物’反應的條件’例如授拌時間，純化方法與 也可予以調整至最適於反應的彳务件。《 /、導又 圖表C.2 : 10 人 C-i
15 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 圖表C-2為製備式c-6的中間物之一般方法，製備c_6 的方法之一包括令中間物c_5與中間物(c-4)在1-(3-二甲基 20胺基丙基)-3-乙基碳二酿胺鹽酸(EDC)與1-經基 > 並*** (HOBt)存在下並於適當的溶劑(例如二氣曱烷）中反應。 精於本技藝者將可應用類似圖表C1與C2中描述的方 法製備出其中-L-R丨具為不同於c_l與c-4中間物中之定義 之式I化合物’例如，圖表G描述的製備g-5之方法，其 -35- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公笼） 1356700 A7 B7 五、發明說明（34 ) 可再與式b-4之中間物反應。 圖表D :式1化合物的合成
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物d-Ι是依照W0 01/25240揭露的方法製備。 15 在室溫下，將500毫克的d-2攪拌入50毫升的二氣甲 烷與0.18毫升（1.30毫莫耳）的三乙基胺中，然後加入d-1 並在室溫下將混合物攪拌過夜，以碳酸氫鈉溶液將混合物 洗滌，分出有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發除去溶 劑，置於矽膠上層析純化(二氣曱烷/曱醇98/2)，可得300 20 毫克的化合物1(45%收量）。 ' 圖表E :化合物6的合成 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（35 10
15 化合物6 在室溫下，將176毫克(1.38毫莫耳）的5-甲基異畤唑-4-羧酸(e-1)攪拌入50毫升的二氯甲烷；加入270毫克 (1.40毫莫耳）的EDC，在室溫下將其攪拌1小時，將e-2 溶解於10毫升二氣甲烷並滴入混合物中，在室溫下攪拌 過夜並以水洗滌，分出有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸 發除去溶劑，置於矽膠上層析純化（二氣甲烷/甲醇 98/2)，可得120毫克的化合物6(38%收量）。 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
20 圖表F
.R4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 五 、發明說明（36) A7 B7 中間物f-2，相關於圖表B之中間物b_2，可在適當的 '合劑(例如異丙醇）中’由添加式H2N-R4之胺至中間物f-1 而製備。 圖表F中’鏡像純態的式f-2化合物可由鏡像純態的 f_l製得’如果M為立體異構之混合物/則f_2將也包括 立體異構物之混合物。
MAG 10 HCO〇CH3 〇^^〇CH, NaOMe 甲苯
15
異戊基 亞硝酸酯 二噁烷 硫脲 H2〇
經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 20 在〇C及氮氣層中，攪拌1克的甲醇鈉與10毫升的甲 苯之混合物’保持溫度在5-l〇°C下，滴入由1.9克的氯乙 酸甲S曰（g-Ι)與1丨克的曱酸曱酯所成之混合液，在〇〇c下 將混合物授拌2小時，經水洗滌後，將有機層乾並進行 減壓濃縮，可得2-氣-3-酮基-丙酸曱基酯(g-2)。 將2.4克的g_2 ' 20毫升水與1.75克的硫脲所成混告 液予以迴"α 2小時，冷卻至室溫，加人〇 25克的norit( — 種活陡兔)並予以過遽’添加2.5N氫氧化納的溶液至滤$ -38- 本紙張尺度適用中國國家玉i(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公爱） 1356700 A7 B7 五、發明說明（37 ) 中直到呈現為中性酸鹼值，過濾後可得1.23克(44%)的2-胺基噻唑-5-羧酸曱基酯（g-3)，在80°C.及氮氣層中，使其 與2.15克的異戊基亞硝酸酯及10毫升的二噁烷一起攪 拌，滴入溶解於20毫升二噁烷中之1.23克g-3溶液、，迴 5 流2小時，待冷卻至室溫，加入30毫升的乙酸乙酯，以 鹽水洗滌混合物，減壓下蒸發除去溶劑，粗製品置於矽膠 上純化，可得0.54克(48%)的噻唑5-羧酸甲基酯（g-4)。 在及氮氣層中，將0.54克的g-4與10毫升的四氫 呋喃(THF)—起攪拌，滴入由0.16克的氫化鋁鋰與5毫升 10 的***所成之混合物，於0°C下經1小時後，加入水及 20%的氫氧化納，並攪拌30分鐘，經由decalite將混合物 過濾，與曱苯進行共沸蒸餾除去溶劑，可得0.3克(69%)的 噻唑-5-基甲醇(g=5)。 5 tx Η 表 圖
R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 /ί£
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（3〇 圖表Η描述製備乙醯胺經取代的苯並異噚唑類的一種 特別方法，根據上述方法或類似方法製備之中間物h i， 可與氣乙醯基氣化物，.或其官能的類似物反應，是在蛉 (例如三乙基胺)存在下且於溶劑（例如丨，4_二噁烷）中進行， 5可得式h_2之醯胺，可再將此中澗物h_2^sNRaRb的胺 反應’其中的Ra與Rb為位於胺基上卩Ri2基代表之各種 可能的取代基。 上述製法中所用的許多中間物與起始材料是已知化合 物，其他的化合物則是可根據已知製備類似化合物之方法 10 製備者。 根據本發明的化合物也可根據圖表J中描述的方法製備。 圖表J C1S03H 15
不紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2Κ) x297公釐）
1356700 A7 「 - -— 幻__ I五、發明說明（39 ) 苯並異哼唑衍生物可與氯磺酸反應並接著與硫醯 氣反應產生j-2 ’此令間物j_2可再與申間物j-3反應產生 t間物j-4 ’其巾PG代表適當的保護基，例如第三丁氧 基羰基，這類反應可於適當的落劑(例如2甲基·四氫呋喃） 5中及選擇的適當的驗(例如三乙暴胺）存在下進行中間物 j-4 /然後可與適當的試劑，例如間位氣過苯曱酸 或單過氧酞酸鎂六水合物(MMPP)，於適當的溶劑（例如於 乙醇中之2·曱基四氫吱喃)存在下，產生中間物』_5與』_6。 中間物j-5與j-6可再與式⑽⑹从的化合物衍 10化，經脫保護反應後製得中間‘ j-7，中間物j_7可再與式 R「L-(釋離基)的中間物反應，是在驗(例如三乙基胺)與選 擇的EDC或醇(例如第三_丁醇)存在下，及適當的溶劑(例 如二氣甲烧）中進行，於是製得化合物[8，其為一種式⑴ 之化合物。 15 式(1)的化合物也可利用已知的方法轉變三價的氮成其 尽氧化物而成為相關的AL氧化物型式，此氧化反應通 常可令式⑴的起始材料與適當的有機或無機的過氧化物反 應而得，適當的無機過氧化物類包括，例如，過拿化氫， | 鹼金屬或鹼土金屬過氧化物類，例如過氧化鈉，過氧化 | 20舒；適當的有機過氧化物類可包括過氧酸，例如-苯碳過氧 I 酸或經鹵素取代的苯碳過氧酸，例如3-氣-苯碳過氧酸， I 過氧烷酸類，例如過醋酸，烷基過氡化氣類，例如第三· | 了基過氧化氫，適當的溶細為，例如水，低級垸醇類， I 例如乙醇等，烴類，例如甲笨，飼類，例如2_丁綱，自化
I -41- 本紙張尺度適用中國國家稞毕(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ^類例如—氣曱烧’以及這類溶劑之混合物。 主式⑴的化合物或任何其亞族化合物為具活性的反轉錄 病毋的蛋白酶酵素(例如HIV蛋白酶酵素)之抑制劑類，明 確地說，式(I)的化合物或任何其亞族化合物具活性以對抗 5犬變的HIV蛋白酶酵素類，更特別地為▲活性於對抗產生 抗性之突變的HIV蛋白酶酵素類。 蛋白酶酵素對藥物的”敏感性，，或”抗性”的標準是 根據可購得的HIV蛋白酶酵素抑制劑舰定，如前面已說 月的’存在的市售之HIV蛋白酶抑制劑類用於對抗病人的 1〇騰病毒種群之後—段時間，可能失«效性，原因為在 特殊HIV蛋白酶抑制劑存在的壓力下，原存在的贈病 毒種群’通常主要為野生型蛋白酶酵素，將突變成不同的 變異株，其對同樣的HIV蛋白錄酵素之敏感性大大降低， 如果此種現象發生，即為出現具抗性變異株，如果那些變 15異株不僅對抗某一特別的請蛋白酶抑制劑，也對抗多種 f他市㈣HIV蛋自酶抑侧類，則其被稱之為具多重抗 藥性的HIV蛋白酶，變異株對特殊的fflv蛋白酶抑制劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的抗性的一種表示方法為比較所述HIV蛋白酶抑制劑對抗 HIV蛋白酶的EC%與所述fflv蛋白酶抑制劑對抗野生型 20的HIV蛋白酶之EC5〇的比例，此種比例也稱之為交又抗 性(FR) 〇 許多臨床出現的變異株具有對抗可購得的mv蛋白酶 抑制劑類[例如服妥美(saquinavir)，克濾滿(indinavir)，諾 隐亞(ritonavir)與維拉赛特(nelfinavir)]為具有1〇〇或更高倍 -42- 1356700 A7 發明說明（41 的交又抗性(fold resistance)，臨床有重大關係的mv蛋白 酶酵素的突變株的特㈣在位置1()、71及域84之密碼 子有突變，這類與臨床有重大_的_蛋㈣突變株被 列於下面的表2中。 10 本發明的化合物或任何其岛族化合物<顯現的交又抗性 範圍介於〇·(Η與100於對抗至少一種與多種廣範圍的臨床 有重大關係的HIV蛋白酶，這類特別佳的式⑴化合物為其 顯現對抗至少-種的變種HIV蛋白峰範圍為介於〇 ι與 議間者，適當的範圍為介於〇]與5〇，且更適當的範圍 為介於（U與30 fe1，較佳的化合物為_化合物，其顯 現對抗至少-種變種HIV蛋白酶範圍介於〇 ι與2〇間， 且更佳的為那些式⑴化合物，其顯現對抗至少一種的 HIV蛋白酶的交又抗性範圍為介於〇丨與間者。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 由於其有利的藥學性質，特別是其用於對I廣範圍的 變異株蛋白_素類，例如HIV變異株蛋㈣酵素 明的化合物有用於治療受HIV感染的個體與供這些^ 預防，通常，本發明之化合物可有用於治療溫血動物的病 毒感染，此病毒的存在是被介導於，或依賴於，蛋白酶酵 素者，可利用本發明的化合物預防或治療的病況為，特別 是與HIV及其他致病性反轉錄病毒相關者，包‘ : AIDS-相關的併發症(ARC)，進行性全身化淋巴腫^叫 以及由反轉錄病毒引起之慢性cNS疾病，例如hiv 之腦水Μ與多發性硬皮症。 、" 本發明的組成物或其任何亞族化合物因此可被作為醫 •43- 本纸張尺度適时國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 χ 297公髮） 丄jjo/uu A7 B7 五 、發明說明（42) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ==對:上述的病況，此種作為醫藥之用途或治療的 括全身性投與具療效量的本發明化合物給被反轉錄 ，：？的哺乳類’特別是受_感染的哺乳類，以對 及其他致病的反轉鎌病毒(尤其是服_1)有關的 =因此’本發明的化合物可被用於i造-種有用於供 :療與贈及其他致病的反轉錄病毒有關的病況之醫寧 ::特別是供製造用於治療被具抗性的或其他變種的HIV 病母感染之病人之醫藥品。 於-較佳具體實例中，本發明係關於式⑴化合物或其 -亞群化合物之用途’用於製造供治療或對抗與具多重 =抗性的反，病毒感染（制是祕丨感_關的哺 —疾病之醫藥品，故，本發明也關於治療被與具有多重 樂，抗性岐雜病毒“相關㈣病之方法，係包括斜 有需要的哺乳難財效量的式⑴化合物或其雜化合物。 於另一較佳具體實财，本發明係關於❹式⑴化合 物或其任:亞群化合物，用於製造供抑制反轉錄病毒之蛋 ^酶之醫藥品的用途’包括用於對抗變異株的蛋白酶、具 抗性之變雜的蛋自酶與具乡錢物抗性的變異株之蛋白 酶、受所収轉錄鱗(_是Ηΐν·1反轉錄,鱗感染 哺乳類中之蛋白酶。 * 於另一較佳具體實例中，本發明係關於使用式⑴化合 物任—亞群化合物，用於製造供抑制反轉錄病毒複製 之醫藥品的用途，包括複製變異株反轉錄病毒、複製具抗 性之變異株反魏病毒與複製衫重藥物抗性的反轉錄病 -44- 1356700 A7 B7 五、發明說明（43 ) 毒、特別是HIV-1之複製。 本發明的化合物也發現有用於抑制活體外含HIV或可 能暴露於HIV的樣品之用途，故，本發明的化合物可被用 於抑制含有或疑似含有或被暴露於HIV下之體液樣品中存 5 在之 HIV。 t v % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外’也可使用本發明的化合物併用抗反轉錄病毒的 化合物作為醫藥品，故，本發明也關於一種產品，其係包 含(a)本發明的化合物，與（b)另種抗反轉錄病毒的化合 物，作為併用的製劑，供同時地、分離地或順次地使用於 10 治療反轉錄病毒的感染，特別是，用於治療具多重藥物抗 性的反轉錄病毒之感染，故，為對抗或治療HIV感染，或 與HIV感染有關的感染與疾病，例如後天免疫不全徵候簇 (AIDS)或AIDS相關饼發症(ARC)，本發明的化合物可被 與他種化合物組合併用，例如併用結合的抑制劑類，例 15 如.葡聚§i硫酸S旨，絲>明（suramine)，聚陰離子(polyanions)， 可溶性CD4，PRO-542，BMS-806 ;入侵抑制劑類（fusi〇n inhibitors)，例如，T20，T1249 ’ 5-螺旋物（5-helix)，D-ADS-J1 ;共-受體結合抑制劑類，例如，AMD3100， AMD-3465，AMD7049，AMD3451(Bicyclams)，TAK 20 779 ; SHC-C(SCH351125)，SHC-D，PR〇-140Ri 抑制劑 類，例如，福司卡特（foscarnet)與前劑；核苷RTIs，例 如 ’ AZT，3TC ’ DDC ’ DDI，D4丁，abacavir，FTC， DAPD，dOTC，DPC 817 ;核苷酸 RTIs，例如，PMEA， PMPA(tenofovir) ; NNRTIs，例如尼維拉品（nevirapine)，得 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（44) 拉維汀（delavirdine)，伊發維連（efavirenz)，8 與 9-C1 TIBO(tivirapine)，洛維得（1〇01^6)，丁1^(：-125，丁1^〇 120，（dapivirine)，MKC-442，UC 781C 782，Capravirine， DPC 96 卜 DPC963，DPC082，DPC083，calanolide A %SJ-5 1366，TASO，4’-脫胺 TSAOt,，MV150)，MV026048 ; RNAse H 抑制劑類，例如 SP1093V，PD126338 ; TAT 抑 制劑類，例如RO-5-3335，K12，K37 ;整合酶抑制劑類， 例如L 708906，L 731988，S-1360 ;蛋白酶抑制劑類，例 如安佩尼亞(amprenavir)與前劑GW908，諾憶亞(ritonavir)，維 10 拉賽特（nelfinavir)，服妥美（saquinavir)，克濾滿 (indinavir) > lopinavir * palinavir > BMS 186316 > KNI- 272，L754394，L756425，LG-71350，PD161374， PD173606 * PD177298 » PD178390 > PD178392 > PNU 140135，TMC114 ’ maslinic 酸，U-140690 ;糖化作用抑 15 制劑類’例如澳洲特有一種植物種子之生物鹼 (castanospermine) ’ 去氧諾吉黴素(deoxynojirimycine)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在某些情況此種併用法可提供加乘效果，其間，病毒 的感染性與其相隨的徵狀可被防止、實質地減弱、或完全 消除^ . 20 本發明的化合物也可併用免疫調節器一起用<藥，例如 併用波比里明（bropirimine)、抗人類甲型干擾素抗體、il-2、曱硫胺酸、腦啡肽、甲型干擾素、與那曲酮(naitrex〇ne)， 以及併用彳;l生素類（例如五π米咬異硫酸g旨，pentamidine isothiorate)細胞激素類（例如Th2)，細胞激素的調節器類， -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）----- 1356700 A7 五、發明說明（45 ) 化學激素類或其受體類(例如CCR5)或荷爾蒙類(例如生長 荷爾蒙）’用於緩解、對抗、或消除Η丨V感染及其徵狀， 這樣的以不同配方之組合療法，可同時地、相繼地或分別 獨立地投藥，或是’這樣的組合可被作成單一配方投與， 5其間各活性組成分被自配方中1¾時或分開‘地釋放。 本發明的化合物也可在對個體投與藥物後，與代謝反 應的調節器組合投與，這些調節器包括在細胞色素（例如 細胞色素P450)中干擾代謝之化合物，某些調節器抑制細 胞色素P450，已知許多的同功異構酶包含細胞色素 15 地 器 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 P450 ’其中之一為細胞色素p45〇 3A4，里多那維 (Ritonavir)是經由細胞色素P450代謝的調節器之—實例_ 樣的以不同配方的組合療法，可同時地、相繼地或分別獨 立地投與，或是，這樣的组合可被作成單一配方投與，其 間各活性組成分被自配方中同時地成分開地釋放，這類調 節器可以與本發明化合物為相同或不同的比例投與，較佳 •’這類調節器相對本發明的化合物之重量比例（調節 :本發明化合物）為1 : 1或低一些，更佳地，其比例為 1 : 3或更低些，適當的比例為丨：1〇或低一些，更適卷 地，其比例為1 : 30或低一些。 田 20 因此可將本發明化合物用於動物，較佳地於·哺乳類， 且特別疋人類，作為其醫藥品，成彼此之混合物或作成 藥製劑型式使用。 故，本發明係關於一種醫藥製劑，其中作為活性組成 分者含有效劑量之至少一種式(I)化合物，以及習用的藥學 -47- 1356700 五、發明說明（46) 此醫藥_常含有。 —式（）化β物，精於本技藝者▼藉其熟知的方沐衝 * = 二備製劑時，係將至少-種式⑴之化合物 授㈣曰 诸樂活性化合物，一起作成適當的 /含有式’再被使㈣人類醫學或獸醫學中° 胃二化合物之醫藥品可經由口服、非經 10 =r方式要視個別情況而定，例如受=的 特殊病^•，口服是較好的投與方式。 的醫 m 技藝者基於其專業知識知道何種佐劑適於所要 佐㈣l除了溶劑類’凝膠形成劑，检劑基質，鍵劑 二’為 化合物載劑類，抗氧化物類，分散劑， 15 =2泡劑’橋味劑，防腐劑，安定劑，達到沉澱效 幻’緩衝物質或著色物等也為有用物質。 就口服施用劑型’本發明的化合物可被混合入適當的 '、物例如賦型劑、安定劑或惰性稀釋劑，並_由傳统 :法做成適當的投與型式，例如㈣，包衣鍵= 水性、酒精性或油性溶液類：適當的惰性載劑為阿拉 2〇伯、膠、氧:匕鎮、碳酸鎖、雜卸、乳糖、葡萄，糖、或澱 特別是玉米澱粉，此情況下可使用乾態與濕態團粒方 ’行’適篇的油質賦型劑或溶劑為植物或動物油類，例 葵花油或鳕魚肝油；製備水性或醇性溶液之適當的溶劑 為水'乙醇、糖溶液、或其混合物；就其他的投與型式， .48- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格⑵θα?公爱） 1356700 A7 B7 五、發明說明（47 ) 聚乙二醇與聚丙二醇類也有用作為另外的佐劑。 供皮下或靜脈内投與時，有必要的話，活性化合物可 與其他的習用物質，例如助溶劑、乳化劑或其他的佐劑， 一起配成溶液、懸浮液、或乳液，式⑴化合物也可被令;東 5乾燥並使用其冷凍乾燥物，例洳，作成^主射劑或灌流製 劑’適當的溶劑為，例如水'生理鹽液或醇類，例如乙 醇、丙醇、甘油，此外也可使用糖溶液，例如葡萄糖或.甘 露糖醇溶液，或是所提各種溶劑之混合物。 以氣霧劑或喷劑型式被投與之適當的醫藥配方為，例 10如溶解於藥學可接受的溶劑（例如乙醇或水，或其混合物） 中之式(I)化合物或其生理容許的鹽類之溶液類、懸浮液類 或乳液類，有必要的話，配方中也可再含有其他的藥學佐 劑，例如介面活性劑、乳化劑與助溶劑以及噴射劑，這類 製劑通常含有的活性化合物之濃度為自約01至50%，特 15 別是自約0.3至3%重量計。 為提升式（I)化合物在藥學組成物中之溶解度及/或安定 性’可有利地應用α-、々-或r-環狀糊精或其衍生物，此 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 外，也可利用共-溶劑類，，例如醇類，可改善式⑴化合物 在藥學組錢巾之溶職及/或Μ性，製備含水組成物 2〇時’本發明化合物之加成鹽類由於具有增加的水.溶解性而 顯然更適於被應用。 適當的環狀糊精為心、卜或卜環狀糊精(cDs)或賴 :其混合賴類，其中-個或多個環狀糊精的脫水葡萄糖
早位的羥基被取代成C丨·6烷基，特別B j疋τ暴、乙基或異丙 -49- 本紙張尺度適用子國國家標準(CNS)A4規格（210乂297公沒"7 1356700 A7 B7 五、發明說明（4〇 基，例如隨機地甲基化的冷-CD ;羥基Ci-6烷基，特別是 羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基Cl-6烷基，特別是 缓基甲基或缓基乙基，Ci_6炫基-幾基，特別是乙酿基；Ci-6 烷氧基羰基Cw烷基或羧基CU6烷氧基CN6烷基，特別是 5羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基内基烷基羰氧基CN6
I 烷基，特別是2-乙醯氧基丙基，特別值得作為複合物劑及 /或助溶劑者為冷-CD、隨機地甲基化的石-CD、2,6·二甲 基-沒-CD、2-羥基乙基-石-CD、2-羥基乙基-T-CD、2-經 基丙基-7*-CD與(2-羧基曱氧基）丙基-冷-CD，且特別是2· 10 羥基-0 -CD(2-HP-々-CD)。 “混合的醚” 一詞代表其中至少有兩個環狀糊精之經基 被不同的基(例如羥基丙基與羥基乙基)醚化之環狀糊精衍 生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳地，將本發明的化合物併用環狀糊精或其衍生物 15 配製成組合物之方法被揭露於EP-A-721，331，雖然其中所 述的配方為具有抗真菌的活性成分，它們仍為配製本發明 化合物之較佳方法，其中所述配方極適於供口服投與且包 含一種抗真菌劑作為活性組成分，足量的環狀糊精或其衍 生物作為助溶劑，水溶液酸性介質作為主體液態載劑與一 2〇種醇類作為共-溶劑而大大簡化組成物之製備，I配方也 可予以添加藥學可接受的甜味劑及/或砜味劑而被調製成 更為適口。 其他用於增加本發明的化合物在醫藥組成物中之溶解 度之方便的方法被描述於WO-94/05263，WO 98/42318， -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700
EP-A-499,299與WO 97/44014中，皆被併入於此作為參考 資料。 更特別地，此組成物可被配製於藥學配方’其係包含 具治療效果量的粒子’其為包括含下列組分之固體分散 5物：（a)式⑴之化合物，與⑻一^或多種藥V學可接受的可溶 解於水的聚合物。 “固體分散物’’一詞是指包含至少兩種組分而呈現固體狀 態之系統(相對於液態或氣態而言），其中的一種或多咬小 組分係充分地平均分散於另一（或多種）組分中，當這此組 10分組成的分散物使得系統在化學與物理上為充分均一咬均 質或在熱力學上屬於一相狀態時，這樣的固態分散物即歸 之為”固體溶液” ’固體溶液較佳地為物理系統，乃由於在 其内的各組分通常易於被所投藥的對象達到生物可利用 性。 15 “固態分散物’’一詞也包含較固體溶液為略遜—鳴的均質 性’這樣的分散物在化學與物理上非徹底地均勻或其包含 多於一個相之狀態。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在粒子中可溶解於水的聚合物，方便地其可以是—種 聚合物’當其在20°C下被溶解成2%的水溶液時，具有視 20 枯度(apparent viscosity)為 1 至 100 mPa.s 者。 w 較佳的可溶解於水的聚合物為羥丙基甲基纖維素_ < HPMC，具有曱氧基取代度為約〇·8至約2.5以及經基丙基 之莫耳取代度為約0.05至約3.0的HPMC，通常是可溶解 於水的’甲氧基的取代度是對照於出現在纖維素分子中之 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇Χ297公釐） !3567〇〇 A7 B7 五、發明說明（5〇 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 每個脫水葡萄糖單元上之甲基醚的平均數目，羥基-丙基 莫耳取代度疋對照於已與纖維素分子的各個脫水葡萄糖 單元起反應的丙稀氧化物的平均莫耳數。 製備上述定義的粒子，可以先準備各組分的固態分散 物’然後選擇地粉碎或研磨此禽散物，‘種供製備固態分 散物的現有技術包括：熔融-押出(melt_extrusi〇n)、喷霧乾 燥與溶液-蒸發’較佳者為熔融_押出法。 另可方便地將本發明的化合物配製呈奈米粒子型式， 其具妓量的表面修飾物被_於表面上鱗持有效的平 均粒子大小為小於咖nm，有_表秘飾劑被認為包 括那些其可物雌地_於抗反轉錄病毒的關上但又不 會化學性地結合於抗反轉錄病毒劑者。 適當的表面修飾劑宜選自已知的有機與減㈣聲賦 ^類，賴賦型劑包括㈣的聚合物 '低分子量的寡聚 :子面活性劑類’較佳的介面修飾劑類包括非 離子型與陰離子型介面活性劑。 明m製本發明的化合物之有利方法包括，其中本發 二:ΓΓ入於親水性的聚合物中之藥學組成物，且 產^口物作為塗覆薄膜，«料多㈣、珠粒上，於是 且好生物可利用性之組成物，其可方便地被製造 且其適於製備供口服投與之醫藥劑量型式。 水^^1 珠粒包含(a)t心的、83形或球形的核…⑼親 覆的聚二之包覆用薄膜與抗反轉錄病毒獅)密封-包 -52- 本紙張尺度適用·?^@家^3^4 ⑽χ297 計 線 1356700 A7 B7 五、發明說明（51) 5 ο
5 1A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 適於作為珠粒核心使用之材料為各式各樣的材料，只 要此材料為藥學可接受的且具有適當的大小與堅實度，這 類材料的實例為聚合物類、無機物質類、有機物= 多酶類及其衍生物類。 y. 投與的途徑可視患者的病況^共同用秦等而定。 本發明的另方面係關於一種套組(kit)或容器，其係包 含有效量的式(I)化合物，可在測定抑制HIV蛋白酶、HIV 生長或兩者之潛在醫藥品能力上，作為標準品或作為試驗 或分析試劑，此目的在醫藥的研發程序中，有其用途。 本發明的組成物可被用於表現型抗性（phen〇typic resistance)之監測分析，例如已知的重組體分析，發展抗 性的疾病（例如HIV)之臨床官理，特別有用的抗性監測系 統是一種已知的AntivirogramTM之重組體分析，从 Antivirogram™是種高度自動化的、高通量的、第二代 的、重組體分析儀，可用於檢測敏感性，尤其是對本發明 之組成物之病毒敏感性。（Hertogs K，de Bethune MP， Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother » 1998 ； 42(2) : 269-276，併入於此為參考）。 較佳地，本發明的化合物可包含能共價結合至局部位 置之具化學反應性部位，使得所述化合物能增加1組織之 滯留時間與半生期，所謂“具化學反應性”一詞是指其能 形成共價鍵之化學基團，具反應性的基團通常在水溶液環 境中是安定的且通常為羧基，磷醯基，或方便地為醯基， 呈酯或混合的酸酐存在，或為亞醯胺酯，或為順丁烯二亞 -53- 本紙張尺度通用1f囤Θ豕憬平…Nb)A4規格（2丨〇 X 297公釐)
1356700 A7 B7 五、發明說明（5〇 醯胺酯等’在標靶位置’例如血液組分（例如白蛋白），可 與官能基(例如胺基，羥基或硫醇基)形成共價鍵，本發明 的化合物可連結至順了烯二魏胺或其触物以形成共輕鍵。 本發明的化合物或其生理容許的鹽類被投與的劑暈， 5要視個別的情況而定，且習慣a，使達到-最適當效果而調 配’故當然要看各情況下，是進行治療或預防，所用化合 物之投藥頻率與潛力及作用持續時間等而定，也要看感染 與症狀的本質與嚴重度，以及受治療的人類或動物之性 別，年齡、體重，共同用藥與個別的反應與是否 10 裝 預防性^療，習慣上，對約為75公斤體重的患者，投^ 式⑴化&物的每曰劑量約為i毫克至丄克，宜為3毫克至 計 〇·5克1此劑量可為—次劑量或分成多個劑量，例如、 二、三或四次的劑量。 下面表中所列的實例(1)化合物 15表製備者。 〃久愿圖 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
表la 依照上面描述的方法製備本發明的化合物，如果未指 明其立體異構性，聽合物係㈡旋混合物存在。 20 本紙張尺度適用中國國篆標平(CNS)A4規格（210 X 297 -54- 1356700 A7 A7 B7 五、發明說明（53 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 r3 合成 鹽 1 d c.l ' - 2 KjN CK·» c.2 -三氟醋酸鹽' 3 όσ c.2 三氟醋酸鹽 4 o八. c.l - 5 〇八 c.l 三氟醋酸鹽 6 or ^ \ c.2 - 7 c.l 三氟醋酸鹽 8 c.2 - 9 άτ c.2 - 10 c.l 11 於._ c.2 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（54) 表lb 下述化合物係依照類似於上述任一合成法製備者。
編號 r3 12 -nhch3 13 -NH(CH3)2 14 1-吡咯啶基 15 -NH-CH2-CH2-( 1 -吡咯啶基） 言， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 抗病毒的分析： 於細胞的分析檢測本發明的化合物之抗-病毒活性，此 分析證明這些化合物呈現具潛力之抗HIV活性於對抗野生 型實驗室HIV株(HIV-1株LAI)，細胞的分析是依照下述 15 程序進行。 細胞的分析實驗法： 將HIV-或模擬-感染的MT4細胞，與各種濃度的抑制 劑存在下一起培育五天，培育後，所有經HIV-感染的細 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（55) 胞已被無任何抑制劑存在的對照培養中之複製的病毒殺 死’細胞的生存能力是藉由測定MTT的濃度而定，MTT 疋一種黃色、可溶解於水的四唑錆染料，它僅能在活的細 胞中的粒線體被轉變成紫色、不溶解於水的formazan:,以 5異丙醇將所產生的formazan晶肆溶解後*，在540nm下測 其0及光’其數值直接與經培育五天後殘留於培養基中之活 細胞有關’化合物的抑制活性在經病毒感染的細胞中被監 測並被表示成EC5〇與EC9()，此數值分別代表需保護50% 與90%的細胞免於病毒產生之細胞病變影響的化合物量， 10化合物的毒性是於模擬-感染細胞中測定並以cc5。表示， 其代表需用於抑制50%細胞的生長所需的化合物濃度，選 擇性指標(SI)(CC5〇/EC5◦之比值）是抑制劑的抗-HIV活性的 選擇性之顯示’當結果以，例如pEC5G或pCC5Q.值報告 時’結果分別為EC50或CC50之負對數值。 15 這些化合物之SI範圍介於約400高至超過28000。 抗病毒譜： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由於不斷有增加的抗藥性HIV病毒株出現，本發明化 合物僅就臨床單離得的HIV病毒株及許多變異株(表2與 20 表3)測試其對抗潛力，這些具抗蛋白酶抑制劑之'突變種使 病毒顯現不同程度的表現型交叉抗性以對抗市面可取得的 藥物，例如服妥美（saquinavir)，諾億亞(ritonavir)，維拉賽 特(nelfinavir)，克遽滿(indinavir)與安佩尼亞(amprenavir)。 -.57- _本紙張尺度適用中國國家標準(cnS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1356700 A7 B7 發明說明（56) 表2所用出現於HIV病毒株(A至F)的蛋白酶基因中之變 異株一覽表 五 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, S03.7D, M046I, R057R/K, Q058E^ L063P, K070T, A071V, I072V, I084V, L089V B V003I, L010I, K020R, E035D, M036I, S037N, Q058E, I062V, L063P, A071V, I072M, G073S, V077I, I084V, I085V, L090M C V003I, L010I, I015V, L019I, K020M, S037N, R041K, I054V, Q058E, L063P, A071V, I084V, L090M, I093L D V003I, L010L/I, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L, K055R, R057KS L-063P, T〇66F5 A071V, T084V, N088D; L090M E V003I, L010I, VOllI, A022V, L024I, E035D, M036I, S037T, R041K, I054V, I062V, L063P, A071V, I084V F L010F, M046I, M071V, I084V G V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, M046I, I047V, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, V082I, I084V, L089V 結果： 為測定本發明的化合物之廣效活性，以測定其交叉抗 性(fold resistance，FR)為依據，FR=EC5〇(變異株)/EC5Q(HIV-l -58· 冬紙浪尺哎通用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 線 1356700 A7 B7 五、發明說明（57 株AI)，表3以交又抗性證明抗病毒的試驗結果，如表中 可見的，本發明的化合物有效於抑制廣範圍的變異株·· A 攔為對抗變異株A之FR值，B攔為對抗變異株B之FR 值’ C攔為對抗變異株C之FR值，D攔為對抗變異株D 之FR值，E攔為對抗變異株E^FR值；F攔為對抗變異 株F之FR值’毒性(τ〇χ)是以pCC5Q值表示，是於模擬的 轉移感染的細胞中測定得者，WT欄為對抗野生型hiv-LAI病毒株之pec50值。 10盘.L毒性試驗與對抗A至F病毒株之抗性試驗(表示成 FR)的結果❶ND代表未經測定，結果是計算得的平 均值。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 A B C D E F G Tox WT 1 0.63 0.78 0.49 0.35 0.30 0.85 6.9 <4 8.1 2 7.1 2.4 1.7 1.5 1.4 27 85 4.3 7.52 3 1.8 1.9 2.2 2.3 2.4 11 54 4.35 7.62 4 49 ND ND N 8.9 ND ND <4 7.84 5 17 4.8 3.2 3.5 3.2 95 275 <4.49 8.01 6 16 5.6 5.5 16 7.2 16 16 ND 6.2 7 6.3 4.6 4.1 15 5.6 44 257 4.12 8.03 11 13 11 10 ND ND ND ND <4 6.64 _本紙張尺度適用中凼國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐） 1356700 A7 B7 五、發明說明（5〇 對小腸吸收的Caco-2淥途性分析 不同化合物之滲透性是使用Augustijns等人揭露之 Caco-2 試驗程序予以評估(Augustijns et al. (1998)，/«/· J· 〇f M<5，4W)，其中，Csico-2細胞在編號介於3¾與 5 45的一段細胞置於24槽的移轉細胞培4板中培養21至 25天，藉測定經表皮的電阻(TEER)檢視細胞單層的完整 性，試驗是於pH為7且予體化合物濃度為100// Μ下進行》 不同pH值下含水之溶解麼 10 熱動態學下於模擬的胃腸溶液中之平衡溶解度是測量 化合物在胃與不同部位的腸道中之溶解度整體剖面很好的 方法’將模擬的胃液（SGF)(不含胃蛋白酶）之酸驗度調至 1.5 ’將模擬的小腸液（SIF)(不含膽鹽）之酸鹼度調至5、 6.5、7與7.5，實驗程序使用96槽的平-底微滴定板，於 15 每槽加入1毫克的化合物（溶在甲醇中的儲備溶液)並蒸發 至幾乎乾，使化合物再溶解於SGF與SIF中，並在37°C 下’平行搖動的裝置中培育過夜，過濾後，藉UV-光譜儀 測定化合物濃度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 口服給予大鼠與狗之右钕柹 ( 評估經選擇的化合物之口服有效性，是於一組標準的 動態實驗配置下進行，初步地於雄性與雌性大鼠，再次於 雄性與雌性狗中測試，將化合物以DMSO，PEG400或 4〇°/。環狀糊精(CD40%)水溶液配成2〇毫克/毫升之溶液或 -60- 本紙張尺度適用>p國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公楚. 丄乃6700 A7
懸浮液，於大鼠的大部分實驗，分成三組用藥：丨/單劑腹 臈内用藥，使用DMSO配製之20毫卑/公斤劑量；2/單劑 口服用藥，使用PEG400配製之20毫克/公斤劑量與3/單 劑口服用藥，使用以環狀糊精配製之20毫克/公斤劑量. 5對於狗，僅使用口服投與，於甩，藥後，瘓則的時間間隔下 採取血樣，並使用LC_MS生物分析法測定血清中的藥物 濃度，經標準化成10毫克/公斤下將血清中濃度以奈克、/毫 克表示，下面，在30分鐘與在3小時下的血清中濃度被 列出當作這些數值反映吸收的程度(3〇，)與被消除的速率 10 (⑽’），使用DMSO與PEG配方(cfr supra)檢視大鼠之口 服的生物有效性，投與1〇毫克/公斤的化合物丨後，在3〇 分鐘，測得血清中濃度為10.2奈克/毫升(DMSO)與22.2 奈克/毫升(PEG)，10毫克/公斤(DMS〇配方)之腹膜内投與 劑量下，其吸收在30分鐘時為2076奈克/毫升，在18〇 15分鐘時為208奈克/毫升。
言 線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 遭蓮全身生物可利用柹 以所述類型的化合物（蛋白酶_抑制劑類），已知抑制代 謝降解過程，藉減少肝中之首渡代謝(first_pass metabolism) 2〇與自血漿之代謝排清可明顯增加全身可利用性，'itb “增強 的”原理可應用於藥物的藥學作用之臨床設計，此原理也 可在大鼠與狗兩者身上，藉同時投與抑制Cys_p45〇代謝 的酵素之化合物而予以探查，已知的阻斷劑類為，例如里 多那維(dtcmavir)與鲷基克唑(ket〇c〇naz〇le)。
-61 _
1356700 A7 A7 B7 五、發明說明（6〇)
昝白皙結合分析Z 人類血清蛋白，像是白蛋白（HAS)或α-1酸醣蛋白 (AAG)，已知會結合許多種藥物而有可能降低#些化 5的有效性，為測定本發明的化令物是否蔣受此種結合而有 不利影響，乃在人類血清存在下測定化合物的抗_fflv活 性，用於評估蛋白酶抑制劑類對那些蛋白質的結合之影塑。 以 HIV-1 LAI 使 MT4 細胞進行 〇·〇〇ι_〇.〇ι cc!d50(每 個細胞50%細胞培養物感染的劑量，ccid50)之多樣性感 10染（MOI)，經一小時的培育後，細胞被洗滌並分配至含一 系列稀釋的化合物之96槽板中’槽中存在有1〇0/。FCS(胎 兒小牛血清），1〇% FCS+1亳克/毫升ΑΑ(}(αι酸酷蛋 白），10〇/〇 FCS+45毫克/毫升HSA(人類血清白蛋白）或5〇% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人類Μ㈣’經5或6天的培育後’藉败細胞的生活 15力或藉定量mv複製之值以計算EC5〇(細胞基準的分析中 之5〇%有效的濃度），細胞的生活力是使用前述的方法測 定，在10% FCS或10% FCS+1毫克/毫升AAG存在下， 含一系列稀釋的化合物之96槽板中，加入mv(野生型或 具抗性的病毒株)與ΜΤ4細胞使最後濃度分別為2〇〇_25〇 20 CCID50/槽與 30,000 細胞/槽，經 5 & c〇2)，利用四條色計的mtt(3_[4= 基]-2,5-二苯基四唑鑌溴）方法測定(Pauweis et ai. j vhOl.
Methods 1988,如，309321)。 -62- 本紙張尺度適用尹國國~®^^S)A4規格（2丨0 x ---------- 1356700 A7 B7 五、發明說明（61) 配方 5 10 將活她成分，例如式⑴化合物，溶解於有機溶劑(例 如乙醇，曱醇或二氣甲烷，較好為乙醇與二氣曱烷之混合 物)’將聚合物，例如聚乙烯吡咯酮共聚物與乙酸乙“ (PVP_VA)或羥丙基曱基纖維素择iPMC)，*典型為5 mpa: 溶解於有機溶劑，例如乙醇，曱醇或二氣曱烷中，較佳 地’聚合物係溶解於乙醇中，將此聚合物與化合物溶液混 〇並進行喷霧乾燥，化合物/聚合物的比例被選擇在1/1至 1/6間，中間的範圍為1Λ 5與1/3，適當的比例為，此 經喷霧乾燥的粉末，一種固體分散物，接著被填裝於膠囊 中供投與，載入於一膠囊中的藥物量，視所用踢囊的大小 而為50與1〇〇毫克。 裝 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經薄膜塗桊的铰冑丨 15 製備錠m核心 丨丨丨丨1 _丨丨 — 將100克的活性組成分，例如式(I)化合物，與570克 乳糖及200克澱粉的混合物予以充分混合後，以溶解於約 200毫升水之5克月桂基硫酸鈉與1〇克聚乙烯吡咯酮之溶 液潤濕’將潮濕的粉末過篩、乾燥、存過篩’加入100克 微晶纖維素與15克氫化的植物油，充分混合並屬製成錠 劑，可製得10,000片錠片，其各含有丨〇毫克的活性組成分。 20 塗裝 對溶解於75毫升變性乙醇中的克甲基纖維素溶 -63- 線 本紙張尺度適用Ί7囷囷家標準(CNS)A4規格丨〇乂297公复） ———" 1356700 A7 B7 五、發明說明（62) 液，加入溶解於150毫升二氣甲烷中之5克乙基纖維素溶 液，然後加入75毫升的二氯曱烷與2.5毫升1,2,3-丙三 醇，將10克的聚乙二醇融化並使溶解入75毫升的二氯甲 院内，將後一溶液加至前一溶液中，再加入2.5克的十八 5 烷酸鎂，5克的聚乙烯吡咯酮离30毫ff的濃縮色素懸浮 液，將全部物質均質化，在塗佈裝置中以所得混合物塗裝 前面的鍵劑核心。 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- I35670Q B8 C8 D8 專利申請案第92Π3367號 ROC Patent AppJn. No. 9211367 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二) _Amended Claims in Chinese - Encl.(ID 申請專利範圍 (民國100年6月7日送呈) (Submitted on June 7, 2011) 1. 一種具下列化學式之化合物 η •Λ 'W)?r2 OHR4 (I) 5經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其鹽類或消旋異構物混合物，其中 Ri 為六氮-D夫喃並[2,3-b]°夫喃基； R-2 為氮； 10 L 為-0-C(=0)-， r3 為苯曱基； R_4 為Ci_6烧基， R,2 為-nh2。 2.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中式(I)化合物 15 具有下列結構20 3.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中化合物為： {3-[(〗-胺基-苯並[〇異啐唑-5-磺醯基)-異丁基-胺基]-1-苯曱基-2-羥基-丙基}-胺基甲酸六氫-呋喃並[2,3-&]呋 喃-3-基醋， -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1356700, B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其鹽類0 4. 一種抑制反轉錄病毒蛋白酶之醫藥組成物，其係包含 有效量的至少一種根據申請專利範圍第1至3項中任 一項的化合物，與藥學容許之賦型物。 5 5. —種抗反轉錄病毒組合物，其係包含(a)至少一種根據 申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，與(b)另 種抗反轉錄病毒的化合物。 6.根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其係作為醫 藥品。 10 7. —種使用根據申請專利範圍第1至3項中任一項的化 訂 合物製備用於治療與HIV及其他致病的反轉錄病毒相 關的病況之醫藥品之用途。 8.根據申請專利範圍第7項之用途，其中的病況係與具 多重-藥物抗性的反轉錄病毒感染相關。 15 9.根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中的反轉 錄病毒是具有多重-藥物抗性的病毒。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10.根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治 療或對抗哺乳類之與HIV及其他致病的反轉錄病毒相 關的病況。 20 11.根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中的反轉 錄病毒是具有多重-藥物抗性者。 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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