DE60315984T2

DE60315984T2 - Substituierte benzisoxazolsulfonamide mit breitbändiger hiv-protease hemmender wirkung

Info

Publication number: DE60315984T2
Application number: DE60315984T
Authority: DE
Inventors: Dominique Louis Surleraux; Bernhard Joanna Vergouwen; Herman Augustinus De Kock
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2008-05-29
Anticipated expiration: 2023-05-17
Also published as: KR20100130234A; NO20045444L; BR0310089A; CN100582097C; TWI356700B; HRP20050607B1; EA200401524A1; AR039887A1; US20050171173A1; KR101019648B1; CA2485903C; TW200404538A; CN1668605A; MXPA04011466A; US7462636B2; HRP20050607A2; JP2011051999A; JP4674084B2; DK1517899T3; KR20050013549A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzisoxazolsulfonamide, deren Verwendung als Asparaginsäureprotease-Inhibitoren, insbesondere als Breitband-HIV-Protease-Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung ebenso wie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und diagnostische Kits. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso Kombinationen der vorliegenden substituierten Benzioxazolsulfonamide mit einem anderen antiretroviralen Agens. Ferner betrifft sie deren Verwendung als Referenzverbindungen oder als Reagentien in Assays.
Das das erworbene Immunschwächesyndrom (Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS) verursachende Virus ist unter verschiedenen Namen bekannt, einschließlich T-Lymphozyten-Virus III (HTLV-III) oder Lymphadenopathie-assoziiertes Virus (LAV) oder mit AIDS verbundenes Virus (Aids-related Virus, ARV) oder Menschliches Immunschwächevirus (Human Immunodeficiency Virus, HIV). Bisher wurden zwei unterschiedliche Familien identifiziert, d.h. HIV-1 und HIV-2. Im folgenden wird HIV zur Bezeichnung dieser Viren als Oberbegriff verwendet.
Einer der kritischen Wege im retroviralen Lebenskreislauf besteht in der Prozessierung von Polyproteinvorläufermolekülen durch Asparaginsäureprotease. So wird beispielsweise beim HIV-Virus das gag-pol-Protein durch HIF-Protease prozessiert. Die korrekte Prozessierung der Vorläuferpolyproteine durch die Asparaginsäureprotease wird für den Zusammenbau infektöser Virionen benötigt, womit die Asparaginsäureprotease zu einem attraktiven Ziel für die antivirale Therapie wird. Insbesondere stellt die HIV-Protease ein attraktives Ziel für die HIV-Behandlung dar.
HIV-Protease-Inhibitoren (PI) werden üblicherweise an AIDS-Patienten in Kombination mit anderen Anti-HIV-Verbindungen, wie z.B. Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI), Nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), Nukleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NtRTI) oder anderen Protease-Inhibitoren, verabreicht. Trotz der Tatsache, daß sich diese antiretroviralen Mittel sehr gut eignen, weisen sie eine gemeinsame Beschränkung auf, nämlich daß die als Ziel dienenden Enzyme im HIV-Virus in der Lage sind, so zu mutieren, daß die bekannten Arzneistoffe weniger wirksam oder sogar unwirksam gegen diese mutanten HIV-Viren werden. Oder, mit anderen Worten: das HIV-Virus erzeugt eine ständig steigende Resistenz gegen die verfügbaren Arzneistoffe.
Die Resistenz von Retroviren, und insbesondere des HIV-Virus, gegen Inhibitoren stellt eine Hauptursache für das Versagen einer Therapie dar. So sprechen beispielsweise die Hälfte der Patienten, die eine Anti-HIV-Kombinationstherapie erhalten, nicht vollständig auf die Behandlung an, und zwar hauptsächlich wegen der Resistenz des Virus gegen einen oder mehrere der verwendeten Arzneistoffe. Außerdem konnte gezeigt werden, daß resistentes Virus auf neu infizierte Individuen übertragen wird, was zu stark eingeschränkten Therapiemöglichkeiten für diese Arzneistoff-naiven Patienten führt. Daher besteht ein Bedarf im Fachgebiet an neuen Verbindungen zur Retrovirustherapie, insbesondere zur AIDS-Therapie. Der Bedarf im Fachgebiet ist besonders akut bei Verbindungen, die nicht nur gegenüber dem Wildtyp-HIV-Virus aktiv sind, sondern auch gegenüber den zunehmend häufigeren resistenten HIV-Viren.
Bekannte antiretrovirale Mittel, die häufig innerhalb eines Kombinationstherapieschemas verabreicht werden, führen letztendlich zur Resistenz, wie oben dargelegt, dies kann den Arzt häufig dazu zwingen, die Plasma spiegel der Wirkstoffe anzuheben, um die Wirksamkeit der antiretroviralen Mittel gegen die mutierten HIV-Viren wiederzuerlangen. Die Folge davon ist eine höchst unerwünschte Erhöhung der Pillenlast. Das Anheben der Plasmaspiegel kann auch zu einem erhöhten Risiko des Nichtbefolgens der verordneten Therapie führen. Somit ist es nicht nur vorteilhaft, Verbindungen zu besitzen, die eine Aktivität für viele verschiedenartige HIV-Mutanten zeigen, sondern auch von Interesse, daß nur eine geringe oder gar keine Varianz im Verhältnis zwischen der Aktivität gegen mutantes HIV-Virus und Aktivität gegen Wildtyp-HIV-Virus (auch als x-fache Resistenz oder FR definiert) über ein breites Spektrum mutanter HIV-Stämme hinweg besteht. Damit kann ein Patient über einen längeren Zeitraum bei dem gleichen Kombinationstherapieschema bleiben, da sich die Chance, daß ein mutantes HIV-Virus auf die wirksamen Inhaltsstoffe empfindlich reagiert, erhöht wird.
Ein weiterer Vorteil ist das Auffinden von Verbindungen mit einer hohen Potency gegenüber dem Wildtyp und vielen verschiedenen Mutanten, da sich die Pillenlast reduzieren läßt, wenn die therapeutischen Spiegel auf einem Minimum gehalten werden. Ein Weg zur Reduzierung dieser Pillenlast besteht im Auffinden von Anti-HIV-Verbindungen mit guter Bioverfügbarkeit, d.h. einem günstigen pharmakokinetischen und metabolischen Profil, so daß die tägliche Dosis und als Folge davon auch die Anzahl der einzunehmenden Pillen minimiert werden kann.
Ein weiteres Kennzeichen einer guten Anti-HIV-Verbindung besteht darin, daß die Plasmaproteinbindung des Inhibitors nur eine minimale oder sogar gar keine Auswirkung auf dessen Potency hat.
Somit besteht ein starker medizinischer Bedarf an Protease-Inhibitoren, die in der Lage sind, ein breites Spektrum von Mutanten des HIV-Virus zu bekämpfen. Zu weiteren interessanten Eigenschaften gehören eine geringe Variation der x-fachen Resistenz, eine gute Bioverfügbarkeit sowie eine geringe oder gar keine Auswirkung auf die Potency der Verbindungen aufgrund von Plasmaproteinbindung.
Bislang befinden sich mehrere Protease-Inhibitoren auf dem Markt oder in der Entwicklung. Eine bestimmte Kernstruktur (nachfolgend dargestellt) wurde in einer Reihe von Literaturstellen, wie z.B. WO 95/06030 , WO 96/22287 , WO 96/28418 , WO 96/28463 , WO 96/28464 , WO 96/28465 und WO 97/18205 , offenbart. Die dort offenbarten Verbindungen werden als retrovirale Protease-Inhibitoren beschrieben.
Aus der WO 99/67254 sind 4-substituierte Phenylsulfonamide bekannt, die zur Hemmung von gegen mehrere Arzneistoffe resistenten retroviralen Proteasen fähig sind.
Es wird festgestellt, daß die substituierten Benzisoxazolsulfonamide der vorliegenden Erfindung ein günstiges pharmakologisches Profil aufweisen. Dabei sind sie nicht nur gegen das Wildtyp-HIV-Virus wirksam, sondern zeigen auch eine Breitbandaktivität gegen verschiedene mutante HIV-Viren, die eine Resistenz gegen bekannte Protease-Inhibitoren zeigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzisoxazol-Protease-Inhibitoren mit der Formel
sowie die N-Oxide, Salze, stereoisomeren Formen, racemischen Gemische, Ester und insbesondere die N-Oxide, Salze und stereoisomeren Formen davon, wobei
R₁ und R₈ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cyloalkyl, C_3-7-Cyloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl stehen;
R₁ auch für einen Rest der Formel
stehen kann, wobei
R₉, R_10a und R_10b jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino, worin die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, stehen; womit R₉, R_10a sowie die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, auch einen C_3-7-Cycloalkylrest bilden können; falls L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht, R₉ auch für Oxo stehen kann;
R_11a für Wasserstoff, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹-Oxycarbonyl, Het²-Oxycarbonyl, Aryloxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy, Carboxyl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Aryl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Hetl-Carbonyl, Het¹-Carbonyloxy, Het¹-C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Het²-Carbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkyloxycarbonyloxy oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Aryloxy, Het², Halogen oder Hydroxy, steht; wobei die Substituenten an den Aminogruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl;
R_11b für Wasserstoff, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Aryl, Het¹, Het² oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, Het², gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino, worin die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht;
womit R_11b mit dem Rest des Moleküls über eine Sulfonylgruppe verknüpft sein kann;
t jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist;
R₂ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht;
L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ steht, womit entweder die C(=O)-Gruppe oder die S(=O)₂-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist; womit die C_1-6-Alkandiylgruppierung gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Het¹ und Het² substituiert ist;
R₃ für C_1-6-Alkyl, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl steht;
R₄ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen und gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino, worin die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht;
R₁₂ für -NH₂ oder -N(R₅) (A-R₆) steht, wobei
A für C_1-6-Alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, C_1-6-Alkandiyl-C (=O)-, C_1-6-Alkandiyl-C(=S)- oder C_1-6-Alkandiyl-S(=O)₂- steht; womit es sich bei dem Punkt der Anbindung von A an die Aminofunktion, an der es substituiert ist, bei den Bedeutungen für A, die diese C_1-6-Alkandiyl-Gruppe enthalten, um die C_1-6-Alkandiyl-Gruppe handelt;
R₅ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, womit die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann;
R₆ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy, Het², Het²-oxy, Aryl, Aryloxy, Aryloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxyaryl, C_1-4-Alkyloxy-Het¹, C_1-4-Alkyloxy-Het², C_1-4-Alkyloxycarbonylamino, Amino-C_1-4-alkylamino, Amino oder Amino-C_1-4-Alkyloxy steht und, falls A nicht für C_1-6-Alkandiyl steht, R₆ auch für C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-Alkyl stehen kann; womit die Aminogruppen gegebenenfalls jeweils einfach, oder wenn möglich zweifach, mit C_1-4-Alkyl substituiert sind;
-A-R₆ auch für Hydroxy-C_1-6-alkyl stehen kann;
R₅ und -A-R₆ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het¹ oder Het² bilden können,
und Het¹ und Het² die unten angegebene Bedeutung besitzen.
Ein in den vorliegenden Verbindungen vorkommendes basisches Stickstoffatom läßt sich mit allen dem Durchschnittsfachmann bekannten Mitteln, einschließlich beispielsweise niederen Alkylhalogeniden, Dialkylsufaten, langkettigen Halogeniden und Aralkylhalogeniden, quaternisieren.
Wann immer der Begriff „substituiert" bei der Definition der Verbindungen der Formel (I) verwendet wird, so soll damit angedeutet werden, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome an dem im „substituiert" verwendenden Ausdruck angegebenen Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist, vorausgesetzt, daß dabei die normale Valenz des angegebenen Atoms nicht überschritten wird und daß die Substitution zu einer chemisch stabilen Verbindung, d.h. einer Verbindung, die ausreichend robust ist, um die Isolierung unter Erhalt eines geeigneten Reinheitsgrads aus einem Reaktionsgemisch sowie die Formulierung in ein Therapeutikum zu überstehen, führt. Es kann auch vorkommen, daß die Anzahl von Substituenten an einer angegebenen Gruppe genannt wird. So bedeutetet beispielsweise einfach bzw. zweifach substituiert einen bzw. zwei Substituenten.
Der Begriff „Halo" oder „Halogen" als Gruppe oder Teil einer Gruppe, wie er hier verwendet wird, dient als Oberbegriff für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Mit dem Begriff „C_1-4-Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe werden geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und 2-Methylpropyl und dergleichen, definiert.
Mit dem Begriff „C_1-6-Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe werden geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die für C_1-4-Alkyl definierten Gruppen sowie Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylpentyl und dergleichen, definiert.
Mit dem Begriff „C_1-6-Alkandiyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe werden bivalente geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, Ethan-1,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Propan-1,2-diyl, Butan-1,4-diyl, Pentan-1,5-diyl, Hexan-1,6-diyl, 2-Methylbutan-1,4-diyl, 3-Methylpentan-1,5-diyl und dergleichen, definiert.
Mit dem Begriff „C_2-6-Alkenyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe werden geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert, die wenigstens eine Doppelbindung enthalten, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen.
Mit dem Begriff „C_2-6-Alkinyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe werden geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen definiert, die wenigstens eine Dreifachbindung enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
Der Begriff „C_3-7-Cycloalkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe dient als Oberbegriff für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Der Begriff „Aryl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe soll Phenyl und Naphthyl mit umfassen, die beide gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C_1-6–Alkyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, sowie Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, Methylthio und Methylsulfonyl, substituiert sein können, womit die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹-C_1-6-alkyl, Het¹-C_1-6-alkyl-A-, Het¹-oxy-A-, Het¹-oxy-C_1-4-alkyl-A-, Phenyl-A-, Phenyloxy-A-, Phenyloxy-C_1-4-alkyl-A-, Phenyl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A-, womit die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls einfach, oder wenn möglich zweifach, mit C_1-4-Alkyl substituiert sein können.
Der Begriff „Polyhalogen-C_1-6-alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet C_1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise Chlor- oder Fluoratomen, stärker bevorzugt Fluoratomen, substituiert ist. Zu bevorzugten Polyhalogen-C_1-6-alkylgruppen gehören beispielsweise Trifluormethyl und Difluormethyl.
Der Begriff „Het¹" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, vorzugsweise 5 bis 10 Ringgliedern und stärker bevorzugt 5 bis 8 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Polyhalogen-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-Alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, substituiert ist, und einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, und womit die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het²-A-, Het²-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl-A-, Het²-Oxy-A-, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-A-, Arlyloxy-A-, Aryloxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A-, womit die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls einfach, oder wenn möglich zweifach, mit C_1-4-Alkyl substituiert sein können. Eine bevorzugte Liste von Substituenten innerhalb der Definition für Het¹ besteht aus C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Polyhalogen-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-Alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Phenyl und einem gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, und womit die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Phenyl- A-, Phenyloxy-A-, Phenyloxy-C_1-4-alkyl-A-, Phenyl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A-, womit die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls einfach, oder wenn möglich zweifach, mit C_1-4-Alkyl substituiert sein können.
Der Begriff „Het²" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bedeutet einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, vorzugsweise 5 bis 10 Ringgliedern und stärker bevorzugt 5 bis 6 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, Het¹; substituiert ist und einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern; womit die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl-A-, Het¹-Oxy-A-, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-A-, Aryloxy-A-, Aryloxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A, womit die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls einfach, oder wenn möglich zweifach, mit C_1-4-Alkyl substituiert sein können. Eine bevorzugte Liste von Substituenten innerhalb der Definition für Het² besteht aus C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iertem Amino, Nitro, Cyano, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, Het¹ und einem aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, womit die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Phenyl-A-, Phenyloxy-A-Phenyloxy-C_1-4-alkyl-A-, Phenyl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A-, womit die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls einfach, oder wenn möglich zweifach, mit C_1-4-Alkyl substituiert sein können.
Der Ausdruck (=O), wie er hier verwendet wird, bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, eine Carbonylgruppierung. Der Ausdruck (=O) bildet mit dem Schwefelatom, an das er gebunden ist, ein Sulfoxid. Der Ausdruck (=O)₂ bildet mit dem Schwefelatom, an das er gebunden ist, ein Sulfonyl.
Der Ausdruck (=S), wie er hier verwendet wird, bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, eine Thiocarbonylgruppierung.
Der Begriff „einer oder mehrere", wie er hier zuvor verwendet wurde, deckt die Möglichkeit ab, daß alle verfügbaren H-Atome gegebenenfalls durch einen Substituenten, vorzugsweise einen, zwei oder drei Substituenten, ersetzt werden.
Kommt eine beliebige Variable (z.B. Halogen oder C_1-4-Alkyl) mehr als einmal in einem beliebigen Bestandteil vor, so gelten die Bedeutungen jeweils unabhängig voneinander.
Zur therapeutischen Verwendung handelt es sich bei den Salzen der Verbindungen der Formel (I) um solche, bei denen das Gegenion pharmazeutisch oder physiologisch akzeptabel ist. Allerdings können auch Salze mit einem pharmazeutisch nicht akzeptablen Gegenion Verwendung finden, beispielsweise bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch akzeptablen Verbindung der Formel (I). Alle Salze, gleichgültig ob sie pharmazeutisch akzeptabel oder nicht akzeptabel sind, sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die pharmazeutisch akzeptablen oder physiologisch tolerierbaren Additionssalzformen, die von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden können, lassen sich zweckmäßigerweise unter Verwendung der entsprechenden Säuren, wie beispielsweise anorganischer Säuren, wie z.B. Halogenwasserstoffsauren, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Hemischwefelsäure, Salpetersäure; Phosphorsäure und ähnlicher Säuren; oder organischer Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Asparaginsäure, Dodecylschwefelsäure, Heptansäure, Hexansäure, Nicotinsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnlicher Säuren, darstellen.
Umgekehrt können die genannten Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit einer entsprechenden Base in die freie Basenform umgewandelt werden.
Die ein saures Proton enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können auch in ihre nicht toxische Metall- oder Aminadditionssalzform durch Behandlung mit entsprechenden organischen oder anorganischen Basen umgewandelt werden. Entsprechende Basensalzformen umfassen beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathin-, N-Methyl-, -D-Glucamin-, Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
Umgekehrt lassen sich die genannten Basenadditionssalzformen durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure in die freie Säureform umwandeln.
Der Begriff „Salze" umfaßt ebenso die Hydrate und die Lösungsmitteladditionsformen, die von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden können. Beispiele für solche Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der vorliegenden Verbindungen sollen die Verbindungen der Formel (I) umfassen, wobei ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
Die vorliegenden Verbindungen können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Zwar sind solche Formen nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben, doch sollen sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt sein.
Mit dem Begriff stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie er oben verwendet wird, werden alle möglichen Verbindungen, die aus den gleichen, durch die gleiche Abfolge von Bindungen verbundenen Atomen aufgebaut sind, jedoch unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht gegeneinander austauschbar sind, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen können, definiert. Falls nicht anders erwähnt, bzw. angegeben, umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, die die Verbindung besitzen kann. Das Gemisch kann alle Diastereomeren und/oder Enantiomeren der molekularen Grundstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollen sowohl in reiner Form als auch im Gemisch miteinander im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfaßt sein.
Reine stereoisomere Formen der Verbindungen und Zwischenverbindungen, wie sie hier aufgeführt sind, sind als Isomere definiert, die weitgehend von anderen enantiomeren oder diastereomeren Formen der gleichen molekularen Grundstruktur der genannten Verbindungen oder Zwischenverbindungen frei sind. Insbesondere betrifft der Begriff „stereoisomerenrein" Verbindungen oder Zwischenverbindungen, die einen stereoisomeren Überschuß von wenigstens 80% (d.h. ein Minimum von 90% des einen Isomers und ein Maximum von 10% der anderen möglichen Isomeren) bis zu einem stereoisomeren Überschuß von 100% (d.h. 100% des einen Isomers und kein Anteil der anderen Isomere) aufweisen, besonders Verbindungen oder Zwischenverbindungen, die einen stereoisomeren Überschuß von 90% bis zu 100% aufweisen, ganz besonders solche, die einen stereoisomeren Überschuß von 94% bis zu 100% aufweisen, und vor allem solche, die einen stereoisomeren Überschuß von 97% bis zu 100% aufweisen. Dabei sollten die Begriffe „enantiomerenrein" und „diastereomerenrein" ähnlich verstanden werden, allerdings mit Hinblick auf den enantiomeren Überschuß bzw. den diastereomeren Überschuß des betreffenden Gemischs.
Reine stereoisomere Formen der Verbindungen und Zwischenverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahrensweisen erhalten werden. So können beispielsweise Enantiomeren voneinander durch selektive Kristallisierung ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren oder Basen getrennt werden. Beispiele hierfür sind Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Camphersulfonsäure. Als Alternative können Enantiomeren durch chromatographische Techniken unter Verwendung chiraler stationärer Phasen getrennt werden. Die genannten reinen stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch erfolgt. Vorzugsweise wird, falls ein spezifisches Stereoisomer gewünscht ist, die Verbindung mit stereospezifischen Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien eingesetzt.
Die diastereomeren Racemate der Formel (I) lassen sich mit herkömmlichen Verfahren getrennt erhalten. Geeignete physikalische Trennverfahren, die dabei vorteilhafterweise eingesetzt werden können, sind beispielsweise selektive Kristallisierung und Chromatographie, z.B. Säulenchromatographie.
Dem Fachmann ist bewußt, daß die Verbindungen der Formel (I) wenigstens ein asymmetrisches Zentrum enthalten und somit als unterschiedliche stereoisomere Formen vorliegen können. Dieses asymmetrische Zentrum ist in der nachfolgenden Abbildung mit einem Sternchen (*) gekennzeichnet. Ebenso sind die Atomzahlen des Benzisoxazolrings angegeben.
Die absolute Konfiguration eines jeden asymmetrischen Zentrums, das in den Verbindungen der Formel (I) vorhanden sein kann, läßt sich über die stereochemischen Bezeichnungen R und S angeben, wobei diese Bezeichnung mit R und S den in Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11–30 beschriebenen Regeln entspricht. Das mit dem Sternchen (*) markierte Kohlenstoffatom weist vorzugsweise die R-Konfiguration auf.
Die vorliegende Erfindung soll auch alle Isotope von Atomen, die auf den vorliegenden Verbindungen vorhanden sind, umfassen. Zu Isotopen zählen solche Atome, die die gleiche Atomzahl, jedoch unterschiedliche Massenzahlen aufweisen. Als allgemeines Beispiel, und ohne darauf beschränkt zu sein, umfassen die Isotope des Wasserstoffs Tritium und Deuterium. Zu den Kohlenstoffisotopen gehören C-13 und C-14.
Wann immer der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" bzw. „die vorliegenden Verbindungen" oder ein ähnlicher Ausdruck im folgenden verwendet wird, so soll dieser die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), deren N-Oxide, Salze, stereoisomeren Formen, racemischen Gemische ebenso wie deren quaternisierte Stickstoffanaloge umfassen. Eine interessante Untergruppe davon stellen die Verbindungen der Formel (I) bzw. alle Untergruppen davon, deren N-Oxide, Salze und stereoisomeren Formen dar.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon dar, wobei R₁ für Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl, insbesondere R₁ für Aryl, Het¹, Het², Het²-C_1-6-alkyl, ganz besonders R₁ für (i) einen gesättigten monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5 bis 8 Ringgliedern, von denen ein oder zwei ein Sauerstoffatom darstellen, (ii) einen Phenylring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6- alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, (iii) einen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 6 Ringgliedern, der ein oder zwei Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl) amino-C_1-6-alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino substituiert ist, (iv) einen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit der in (iii) angegebenen Bedeutung, verknüpft mit einem variablen L über eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, steht.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon dar, wobei L zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH-, -NR⁸-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH-, insbesondere -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-CH₂-C(=O)-NH-, -NH-CH₂-C(=O)-NH-, bildet.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon dar, wobei R² für Wasserstoff steht.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon dar, wobei R³ für Aryl-C_1-4-alkyl, insbesondere Arylmethyl, ganz besonders für Phenylmethyl, steht.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon dar, wobei R⁴ für C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_3-7-Cycloalkyl, insbesondere R⁴ für C_1-6-Alkyl, ganz besonders R⁴ für Isobutanyl steht.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon dar, wobei R¹² für -NH₂ oder -N(R⁵) (A-R⁶) steht, wobei R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, A für C_1-6-Alkandiyl und R⁶ für Wasserstoff oder Het¹ steht, oder R⁵ und A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Het¹ bilden.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder eine beliebige Untergruppe davon dar, wobei die Sulfonamidgruppe an die 5-Stellung der Benzisoxazolgruppe, wie nachfolgend dargestellt, gebunden ist.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), wobei die Definitionen der Variablen mit der in einer oder mehreren der unmittelbar zuvor erwähnten besonderen Gruppen angegebenen Bedeutung kombiniert werden, wie beispielsweise

(i) eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I), wobei R² für Wasserstoff, R³ für Aryl-C_1-4-alkyl und R⁴ für C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder gegebenenfalls mit C_3-7-Cycloalkyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht, oder
(ii) eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I), wobei R² für Wasserstoff, R³ für Aryl-C_1-4-alkyl und R⁴ für C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder gegebenenfalls mit C_3-7-Cycloalkyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht und die Sulfonamidgruppe in 5-Stellung an die Benzisoxazolgruppe gebunden ist; oder
(iii) eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I), wobei R₁ für Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht und L zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH-, -NR⁸-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH- bildet; oder
(iv) eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I), wobei R₁ für Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht und L zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH-, -NR⁸-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH- bildet und die Sulfonamidgruppe in 5-Stellung an die Benzisoxazolgruppe gebunden ist; oder
(v) eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I), wobei R¹² für -NH₂ oder -N(R⁵) (A-R⁶) steht, wobei R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, A für C_1-6-Alkandiyl und R⁶ für Wasserstoff oder Het¹ steht, oder R⁵ und A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Het¹ bilden; oder
(vi) eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I), wobei R¹² für -NH₂ oder -N(R⁵) (A-R⁶) steht, wobei R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, A für C_1-6-Alkandiyl und R⁶ für Wasserstoff oder Het¹ steht, oder R⁵ und A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Het¹ bilden und die Sulfonamidgruppe in 5-Stellung an die Benzisoxazolgruppe gebunden ist; oder
(vii) eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I), wobei R₁ für Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht und L zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH-, -NR⁸-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH- bildet, R² für Wasserstoff, R³ für Aryl-C_1-4-alkyl und R⁴ für C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder gegebenenfalls mit C_3-7-Cycloalkyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder
(viii) eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I), wobei R₁ für Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht und L zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH-, -NR⁸-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH- bildet, R² für Wasserstoff, R³ für Aryl-C_1-4-alkyl und R⁴ für C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder gegebenenfalls mit C_3-7-Cycloalkyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht, R¹² für -NH₂ oder -N(R⁵) (A-R⁶) steht, wobei R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, A für C_1-6-Alkandiyl und R⁶ für Wasserstoff oder Het1 steht, oder R⁵ und A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Het¹ bilden und die Sulfonamidgruppe in 5-Stellung an die Benzisoxazolgruppe gebunden ist; oder
(ix) alle anderen möglichen Kombinationen.

Die folgenden Verbindungen stellen interessante Verbindungen dar:
{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester;
3-Amino-N-{3-[(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-2-methylbenzamid;
N-{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-2-(2,6-dimethylphenoxy)acetamid;
{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbaminsäuretetrahydrofuran-3-yl-ester;
5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-{3-[(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}amid;
{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-carbaminsäurethiazol-5-ylmethylester;
N-{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-6-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-2-(2,6-dimethylphenylamino)acetamid;
{1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(3-methylaminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)amino]propyl}-carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester;
{1-Benzyl-3-[(3-dimethylaminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-2-hydroxypropyl}-carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester;
{1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(3-pyrrolidin-1-ylbenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester;
(1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[3-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)benzo[d]isoxazol-5-sulfonyl]-amino}propyl)-carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b] furan-3-yl-ester;
deren N-Oxide, Salze und stereoisomere Formen.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei:
R₁ für Wasserstoff, Het¹, Het², Aryl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl, Aryl-C_1-6-alkyl steht, ganz besonders R₁ für Wasserstoff, einen monocyclischen oder bicyclischen Het¹ mit 5 bis 8 Ringgliedern, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, Phenyl, einen monocyclischen Het² mit 5 bis 6 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, oder Het²-C_1-6-Alkyl, wobei Het² monocyclisch mit 5 bis 6 Ringgliedern ist und ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, steht;
R₂ für Wasserstoff steht;
L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, ganz besonders L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)- steht, womit jeweils die C(=O)-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist;
R₃ für Aryl-C_1-4-alkyl, insbesondere Arylmethyl, ganz besonders Phenylmethyl, steht;
R₄ für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl, insbesondere C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl oder gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertes Amino, steht, worin die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Het¹ und Het²;
R₁₂ für -NH₂ steht.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei
R₂ für Wasserstoff steht;
L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)- steht, womit jeweils die C(=O)-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist;
R₃ für Phenylmethyl steht;
R₄ für C_1-6-Alkyl steht; und
R₁₂ für -NH₂ steht.
Eine weitere besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei
R₂ für Wasserstoff steht;
L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH₂-C(=O)- steht, womit jeweils die C(=O)-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist;
R₃ für Phenylmethyl steht; und
R₄ für C_1-6-Alkyl steht;
R₅ für Wasserstoff steht; und
-A-R₆ für C_1-6-Alkyl steht.
Eine weitere interessante Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei L für -O-C_1-6–Alkandiyl-C(=O)- steht.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei R₁-L für Het¹-O-C(=O), Het²-C_1-6-Alkandiyl-O-C(=O), Aryl-O-C_1-6-alkandiyl-C(=O) oder Aryl-C(=O) steht.
Von besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), wobei R₁ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C₃-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl, insbesondere R₁ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei R₁ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht; wobei es sich bei Het¹ um einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern handelt, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen dar, worin die Sulfonamidgruppe an die Benzisoxazolgruppe in 5- oder 6-Stellung, stärker bevorzugt in 5-Stellung, gebunden ist.
Eine geeignete Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, worin R₁ für Aryl oder Aryl-C_1-6-alkyl steht; insbesondere die Aryl gruppierung der R₁-Definition ferner an einem oder mehreren Ringgliedern substituiert ist, womit die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino-C_1-4-alkyl, Nitro und Cyanogen; vorzugsweise der Substituent ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Chlor, Iod, Brom, Hydroxy oder Cyanogenen, insbesondere die Arylgruppierung 6 bis 12 Ringglieder enthält, ganz besonders die Arylgruppierung in der Definition für R₁ 6 Ringglieder enthält; vor allem R₁ für Phenyl steht und wenigstens einen Substituenten enthält, L ausgewählt ist aus -(C=O)-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, R₁₂ für -NH₂ steht.
Eine geeignete Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei R₁ für Het² oder Het²-C_1-6-Alkyl steht, wobei das Het² in der Definition für R₁ ein oder mehrere Heteroatome, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; insbesondere die Het²-Gruppierung der R₁-Definition ferner an einem oder mehreren Ringgliedern substituiert ist, womit die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino und Cyanogen; vorzugsweise der Substituent ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Chlor, Iod, Brom, Hydroxy oder Cyanogen.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen stellen solche der Formel (I) dar, wobei R₁ für Het² oder Het²-C_1-6-Alkyl steht, L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht, R₅ und R₆ jeweils für Wasserstoff stehen; insbesondere die Het²-Gruppierung in der Definition für R₁ monocyclisch mit 5 oder 6 Ringgliedern ist, die ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten, ganz besonders die Het²-Gruppierung monocyclisch mit 5 oder 6 Ringgliedern ist, die zwei oder mehr Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten.
Eine geeignete Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei R₁ für Het¹ oder Het¹-C_1-6-Alkyl steht, wobei Het¹ in der Definition für R₁ ein oder mehrere Heteroatome, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; insbesondere die Het¹-Gruppierung der Definition für R₁ ferner an einem oder mehreren Ringgliedern substituiert ist, womit die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino und Cyanogen; vorzugsweise der Substituent ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Chlor, Iod, Brom, Hydroxy, Amino und Cyanogen.
Eine geeignete Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei R₁ für Het¹-C_1-6-Alkyl oder Het¹ steht, wobei Het¹ in der Definition für R₁ monocyclisch mit 5 oder 6 Ringgliedern ist, wobei das Het¹ ein oder mehrere Heteroatome, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; insbesondere die Het¹-Gruppierung der R₁-Definition ferner an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist, womit die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino und Cyanogen; vorzugsweise der Substituent ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Chlor, Iod, Brom, Hydroxy, Amino und Cyanogenen; interessanterweise R₁ für Het¹ mit 5 oder 6 Ringgliedern mit einem Heteroatom steht, L für -O-C(=O)- steht und R₁₂ für -NH₂ steht.
Eine geeignete Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei R₁ für Het¹ steht, wobei das Het¹ bicyclisch mit 7 bis 10 Ringgliedern ist, wobei das Het¹ ein oder mehrere Heteroatome, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; insbesondere die Het¹-Gruppierung der R1-Definition ferner an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist, womit die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino und Cyanogen; vorzugsweise der Substituent ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Chlor, Iod, Brom, Hydroxy, Amino und Cyanogen, insbesondere die Het¹-Gruppierung 2 oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält; in einem Aspekt R₁ für ein bicyclisches Het¹ mit wenigstens einem Sauerstoff-Heteroatom steht, L ausgewählt ist aus -O-(C=O)- und R₁₂ für -NH₂ steht.
Eine geeignete Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, wobei R₁ für Het¹ steht, wobei es sich bei Het¹ um eine gesättigte bicyclische Gruppe mit 5 bis 10 Ringgliedern handelt, wobei das Het¹ ein oder mehrere Heteroatome, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; insbesondere die Het¹-Gruppierung der R₁-Definition ferner an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist, womit die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls einfach oder zweifach substituiertem Amino und Cyanogen; vorzugsweise der Substituent ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Chlor, Iod, Brom, Hydroxy, Amino und Cyanogenen, insbesondere Het¹ 5 bis 8 Ringglieder enthält; insbesondere die Het¹-Gruppierung 6 bis 8 Ringglieder aufweist, wobei Het¹ 2 oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen stellen solche Verbindungen der Formel (I) dar, wobei R₁ für G oder G-C_1-6-Alkyl steht, wobei G ausgewählt ist aus Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Dioxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Imidazolinonyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Pyridazinyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, Furanyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Isozazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiophenyl, Tetrahydrofurofuranyl, Tetrahydropyranofuranyl, Benzothiophenyl, Carbazoyl, Imidazolonyl, Oxazolonyl, Indolizinyl, Triazinyl, Chinoxalinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, β-Carbolinyl, Dioxanyl, Dithianyl, Oxolanyl, Dioxolanyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranyl; wobei G gegebenenfalls benzokondensiert ist; wobei G gegebenenfalls ferner an einem oder mehreren Ringgliedern substituiert ist; vorzugsweise G ausgewählt ist aus Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, gegebenenfalls an einem oder mehreren Ringgliedern substituiert.
Besondere Heterocyclen innerhalb der Definition für Het¹ stellen unsubstituierte 5- bis 8-gliedrige gesättigte monocyclische oder bicyclische Hetereocyclen mit einem oder zwei Sauerstoffatomen, wobei es sich bei den restlichen Ringatomen um Kohlenstoffatome handelt, dar, insbesondere Tetrahydrofuran und Hexahydrofuro [2,3-b]furan.
Besondere Heterocyclen innerhalb der Definition für Het² stellen substituierte oder unsubstituierte 5-gliedrige aromatische monocyclische Heterocyclen mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, dar, ganz besonders substituiertes oder unsubstituiertes Thiazol, substituiertes oder unsubstituiertes Oxazol und substituiertes oder unsubstituiertes Isoxazol. Als Substituenten an den Heterocyclen nahe der Definition für Het² sind C_1-4-Alkyl und NH₂, insbesondere C_1-4-Alkyl, geeignet.
Eine geeignete Gruppe von Verbindungen stellen solche Verbindungen der Formel (I) als Salz dar, wobei das Salz ausgewählt ist aus Trifluoracetat, Fumarat, Chloracetat und Methansulfonat; ein interessantes Salz ist Trifluoracetat.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, die eine x-fache Resistenz, bestimmt nach den hier beschriebenen Verfahren, im Bereich von 0,01 bis 100 gegen HIV-Spezies mit wenigstens einer Mutation in der HIV-Protease im Vergleich mit der Wildtyp-Sequenz (z.B. M38432, K03455, gi 327742) an einer Position, ausgewählt aus 10, 71 und 84 aufweisen; wobei insbesondere wenigstens zwei Mutationen (ausgewählt aus 10, 71 und 84, in der HIV-Protease vorhanden sind; insbesondere die Verbindungen eine x-fache Resistenz im Bereich von 0,1 bis 100, ganz besonders im Bereich von 0,1 bis 50, geeigneterweise im Bereich von 0,2 bis 35, aufweisen.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen stellen solche, ausgewählt aus Verbindungen Nr. 1 bis 10, dar. Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich allgemein mit ähnlichen Verfahrensweisen, wie den in WO 95/06030 , WO 96/22287 , WO 96/28418 , WO 96/28463 , WO 96/28464 , WO 96/28465 und WO 97/18205 beschriebenen Verfahrensweisen darstellen.
Nachfolgend sind besondere Reaktionsverfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen beschrieben. Bei den nachfolgend beschriebenen Präparationen können die Reaktionsprodukte aus den Medien isoliert und, falls notwendig, weiter gemäß der allgemein im Fachgebiet bekannten Methodik, wie beispielsweise Extraktion, Kristallisierung, Triturierung und Chromatographie, aufgereinigt werden. Schema A:
Verbindung a-2 wurde nach den im US-Patent 5,488,162 beschriebenen Verfahren dargestellt. Verbindung a-4 wurde nach den in J. Heterocyclic Chem., 26, 1293–1298 (1989) skizzierten. Verfahrensweisen dargestellt. Zur Darstellung von a-5 wurde a-4 (2,1 g, 0,015 mol) zu Chlorsulfonsäure (4,1 ml, 0,060 mol) bei Raumtemperatur (RT) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff, bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Toluol in einer Büchi-Apparatur getrocknet (2,1 g, Ausbeute 60%).
Die Zwischenverbindungen a-4 oder a-5, womit R¹² für eine Aminogruppe steht, können weiter gemäß im Fachgebiet bekannten Reaktionsverfahren umgesetzt werden, um analoge Zwischenverbindungen darzustellen, wobei R¹² für eine substituierte Aminogruppe steht.
Ähnliche Verfahren können zur Darstellung von Zwischenverbindungen der Formel a-5, womit sich die Chlorsulfonylgruppe in 4-, 6- oder 7-Stellung befindet, eingesetzt werden. Allerdings ist die Substitution der Sulfonylgruppe in 5-Stellung der Benzisoxazolgruppe bevorzugt. Schema B:
Schema B stellt eine allgemeine Verfahrensweise zu der Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel b-4 dar, die beispielhaft für eine Verbindung der Formel (I), wobei R² für Wasserstoff, R³ für Phenylmethyl, R⁴ für Isobutyl und R₁₂ für Amino steht, angeführt ist. Ein Fachmann ist in der Lage, analoge Verfahrenweisen zur Darstellung weiterer Zwischenverbindungen der Formel b-4 anzuwenden.
b-1 (1,5 g, 0,0064 mol) wurde zu 1 ml Triethylamin (ET₃N) als Base (0,0075 mol) und nachfolgend zu b-2 (2,0 g, 0,0060 mol, siehe Schema F) in 100 ml organischem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei Raumtemperatur (RT) gegeben. Zu weiteren geeigneten Lösungsmitteln zählen Essigester und Tetrahydrofuran. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt und danach mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und ergab nach Abziehen des Lösungsmittels 3,2 g b-3. Eine Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure (4,6 ml, 0,060 mol) wurde zu einer Lösung von b-3 (3,2 g, 0,0060 mol) in 50 ml organischem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei RT gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei RT gerührt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und abgezogen. Der Rückstand wurde an Silica (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (96:4)) gereinigt, wobei 1,2 g b-4 (Gesamtausbeute: 48%) erhalten wurden.
Die in Schema B verwendeten Reagentien und Lösungsmittel können durch funktionelle Alternativen oder funktionelle Derivate davon, wie sie dem Fachmann bekannt sind, ersetzt werden. Ebenso können die Reaktionsbedingungen, wie beispielsweise Rührzeiten, Aufreinigung und Temperatur, zur Optimierung der Reaktionsbedingungen angepaßt werden. Schema C1:
Bei Schema C-1 handelt es sich um eine allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel c-3. Ein Weg zur Darstellung von c-3 beinhaltet die Umsetzung der Zwischenverbindung c-2 mit einer Zwischenverbindung der Formel R₁-L- (Abgangsgruppe) c-1 in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, sowie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan. In diesem besonderen Beispiel wurde N-Succinimidyl als Abgangsgruppe verwendet, wobei andere, dem Fachmann bekannte entsprechende Abgangsgruppen verwendet werden können.
Der Fachmann ist in der Lage, analoge Verfahrensweisen zur Darstellung anderer Verbindungen der Formel c-3 anzuwenden. So können beispielsweise die in Schema C1 verwendeten Reagentien und Lösungsmittel durch funktionelle Alternativen oder funktionelle Derivate davon, wie sie dem Fachmann bekannt sind, ersetzt werden. Ebenso können die Reaktionsbedingungen, wie z.B. Rührzeiten, Aufreinigung und Temperatur, zur Optimierung der Reaktionsbedingungen angepaßt werden. Schema C.2
Bei Schema C-2 handelt es sich um eine allgemeine Verfahrensweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel c-6. Ein Weg zur Darstellung von c-6 beinhaltet die Umsetzung der Zwischenverbindung c-5 mit einer Zwischenverbindung der Formel (c-4) in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-salzsäure (EDC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) sowie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan.
Der Fachmann ist in der Lage, zu den im Schema C₁ und C₂ beschriebenen analoge Verfahrensweisen anzuwenden, um Verbindungen der Formel I, wobei -L-R¹ eine andere Bedeutung als die in den Zwischenverbindungen c-1 und c-4 aufweist, darzustellen. So beschreibt beispielsweise das Schema G eine Verfahrensweise zur Darstellung der Zwischenverbindung g-5, die dann weiter mit einer Zwischenverbindung der Formel b-4 umgesetzt werden kann. Schema D: Synthese der Verbindung 1
Die Zwischenverbindung d-1 wurde wie in der WO 01/25240 beschrieben dargestellt.
500 mg d-2 wurden bei RT in 50 ml Dichlormethan und 0,18 ml (1,30 mmol) Triethylamin gerührt. Dann wurde d-1 zugegeben und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die organische Schicht abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Die Reinigung an Silica (Dichlormethan/Methanol 98:2) ergab 300 mg Verbindung 1 (45% Ausbeute). Schema E: Synthese der Verbindung 6
176 mg (1,38 mmol) 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure (e-1) wurde bei RT in 50 ml Dichlormethan gerührt; der Ansatz wurde mit 270 mg (1,40 mmol) EDC versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. E-2 wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst und zum Ansatz zugetropft, der dann über Nacht bei RT gerührt und anschließend mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung an Silica (Dichlormethan/Methanol 98:2) ergab 120 mg Verbindung 6 (38% Ausbeute). Schema F
Die Zwischenverbindung f-2, die der Zwischenverbindung b-2 in Schema B entspricht, kann durch Zugabe eines Amins der Formel H₂N-R₄ zu einer Zwischenverbindung f-1 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Isopropanol, dargestellt werden.
In Schema F lassen sich enantiomerenreine Verbindungen der Formel f-2 dann erhalten, wenn f-1 enantiomerenrein ist. Handelt es sich bei f-1 um ein Gemisch aus Stereoisomeren, so besteht f-2 ebenso aus einem Gemisch von Stereoisomeren. Schema G
Ein Gemisch aus 1 g Natriummethanolat und 10 ml Toluol wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Ein Gemisch aus 1,9 g Chloressigsäuremethylester (g-1) und 1,1 g Ameisensäuremethylester wurde zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 5–10°C gehalten wurde. Der Ansatz wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 2-Chlor-3-oxo-propionsäuremethylester (g-2) erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 2,4 g g-2, 20 ml Wasser und 1,75 g Thioharnstoff wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,25 g Norit versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde bis zum Erreichen eines neutralen pH-Werts mit einer Lösung von 2,5N Natriumhydroxid versetzt. Die Filtration ergab 1,23 g (44%) 2-Aminothiazol-5-carbonsäuremethylester (g-3). Ein Gemisch aus 2,15 g Isoamylnitrit und 10 ml Dioxan wurde bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung von 1,23 g g-3 in 20 ml Dioxan wurde zugetropft. Der Ansatz wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 30 ml Essigester versetzt. Der Ansatz wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird an Silika gereinigt, wobei 0,54 g (48%) Thiazol-5-carbonsäuremethylester (g-4) erhalten wurde.
Ein Gemisch aus 0,54 g g-4 und 10 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch aus 0,16 g Lithiumaluminiumhydrid und 5 ml Ether wurde zugetropft. Nach 1 Stunde bei 0°C wurde mit Wasser und 20% Natriumhydroxid versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde über Decalit filtriert und das Lösungsmittel durch azeotrope Destillation mit Toluol abgetrennt, wobei 0,3 g (69%) Thiazol-5yl-methanol (g-5) erhalten wurde. Schema H
Schema H zeigt einen besonderen Weg zur Darstellung von Acetamid-substituierten Benzisoxazolen. Die Zwischen verbindung h-1, die gemäß den oder ähnlich wie bei den oben beschriebenen Verfahrensweisen dargestellt wurde, kann mit Chloracetylchlorid oder einem funktionellen Analog in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, sowie in einem Lösungsmittel, wie z.B. 1,4-Dioxan, umgesetzt werden, so daß ein Amid der Formel h-2 erhalten wird. Die Zwischenverbindung h-2 läßt sich weiter mit einem Amin der Formel NRaRb umsetzen, womit Ra und Rb als mögliche Substituenten an einer Aminogruppe im variablen R₁₂ definiert sind.
Bei einer Reihe von Zwischenverbindungen und Ausgangsmaterialien, die in den vorstehenden Präparationen verwendet werden, handelt es sich um bekannte Verbindungen, während andere gemäß im Fachgebiet bekannter Methodik zur Darstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen dargestellt werden können.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ebenso nach dem wie in Schema J dargestellten Verfahren dargestellt werden. Schema J
Das Benzisoxazolderivat j-1 kann mit Chlorsulfonsäure umgesetzt und anschließend mit Thionylchlorid behandelt werden, wobei als Zwischenverbindung j-2 erhalten wird. Die Zwischenverbindung j-2 kann weiter mit der Zwischenverbindung j-3 umgesetzt werden, wobei eine Zwischenverbindung j-4 erhalten wird, in der PG eine geeignete Schutzgruppe, wie beispielsweise t-Butyloxycarbonyl, bedeutet. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise 2-Methyltetrahydrofuran, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z.B. Triethylamin, durchgeführt werden.
Die Zwischenverbindung j-4 kann dann mit einem geeigneten Reagenz, wie z.B. meta-Chlorperoxybenzoesäure (mCPBA) oder Magnesiummonoperoxyphthalathexahydrat (MMPP), in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. 2-Methyltetrahydrofuran in Ethanol, umgesetzt werden, wodurch die Zwischenverbindungen j-5 und j-6 gebildet werden.
Die Zwischenverbindungen j-5 und j-6 können weiter mit einer Verbindung der Formel HN(R₅)A-R₆ derivatisiert werden, wobei nach einer Entschützungsreaktion die Zwischenverbindung j-7 erhalten wird. Die Zwischenverbindung j-7 kann anschließend mit einer Zwischenverbindung der Formel R₁-L-(Abgangsgruppe) in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin, und gegebenenfalls in Gegenwart von EDC oder einem Alkohol, wie z.B. t-Butanol, sowie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, umgesetzt werden, womit die Verbindung j-8 erhalten wird, bei der es sich um eine Verbindung der Formel (I) handelt.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch zu den entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden, wobei im Fachgebiet bekannten Verfahrensweisen zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform gefolgt wird. Die N-Oxidationsreaktion kann allgemein ausgeführt werden, indem das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umgesetzt wird. Geeignete anorganische Peroxide umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren, wie beispielsweise Benzolcarboperoxosäure oder Halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z.B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. tert-Butylhydroperoxid, umfassen. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, sowie Gemische solcher Lösungsmittel, geeignet.
Die Verbindungen der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon sind als Inhibitoren des Protease-Enzyms eines Retrovirus, wie z.B. das HIV-Protease-Enzyms, aktiv. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon gegen mutante HIV-Protease-Enzyme, ganz besonders gegen resistente mutante HIV-Protease-Enzyme, aktiv.
Der Standard der „Empfindlichkeit" oder als Alternative „Resistenz" eines HIV-Protease-Enzyms gegenüber einem Arzneistoff wird durch die im Handel erhältlichen HIV-Protease-Inhibitoren festgelegt. Wie oben erläutert, können existierende kommerzielle HIV-Protease-Inhibitoren mit der Zeit an Effektivität gegenüber einer Population von HIV-Virus in einem Patienten verlieren. Der Grund hierfür ist, daß unter dem Druck des Vorhandenseins eines bestimmten HIV-Protease-Inhibitors die vorhandene Population von HIV-Virus, üblicherweise hauptsächlich Wildtyp-HIV-Protease-Enzym, zu verschiedenen Mutanten mutiert, die weitaus weniger empfindlich gegenüber dem gleichen HIV-Protease-Inhibitor sind. Falls dieses Phänomen auftritt, so spricht man von resistenten Mutanten. Falls diese Mutanten nicht nur gegen den einen bestimmten HIV-Protease-Inhibitor, sondern auch gegen mehrere andere kommerziell erhältliche HIV-Protease-Inhibitoren resistent sind, so spricht man von HIV-Protease mit Resistenz gegen mehrere Arzneistoffe. Ein Weg, um die Resistenz einer Mutante gegen einen bestimmten HIV-Protease-Inhibitor auszudrücken, besteht darin, daß man das Verhältnis zwischen dem EC₅₀-Wert des HIV-Protease-Inhibitors gegen mutante HIV-Protease über den EC₅₀-Wert des HIV-Protease-Inhibitors gegen Wildtyp-HIV-Protease bildet. Dieses Verhältnis wird auch x-fache Resistenz (FR) genannt.
Viele der im klinischen Bereich auftretenden Mutanten weisen eine x-fache Resistenz von 100 oder mehr gegen die kommerziell erhältlichen HIV-Protease-Inhibitoren, wie etwa Saquinavir, Indinavir, Ritonavir und Nelfinavir, auf. Klinisch relevante Mutanten des HIV-Protease-Enzyms lassen sich durch eine Mutation an Codonposition 10, 71 und/oder 84 charakterisieren. Beispiele für solche klinischen relevanten mutanten HIV-Proteasen sind nachfolgend in Tabelle 2 aufgeführt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder einer beliebigen Untergruppe davon zeigen eine im Bereich zwischen 0,01 und 100 liegende x-fache Resistenz gegen wenigstens eine und in mehreren Fällen eine Bandbreite von klinisch relevanten mutanten HIV-Proteasen. Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, die eine x-fache Resistenz gegen wenigstens eine mutante HIV-Protease im Bereich zwischen 0,1 und 100, geeigneterweise im Bereich zwischen 0,1 und 50, und noch geeigneter im Bereich zwischen 0,1 und 30, zeigen. Von besonderem Interesse sind dabei die Verbindungen der Formel (I), die eine x-fache Resistenz gegen wenigstens eine mutante HIV-Protease im Bereich zwischen 0,1 und 20 zeigen, wobei noch interessanter diejenigen Verbindungen der Formel (I) sind, die eine x-fache Resistenz gegen wenigstens eine mutante HIV-Protease im Bereich zwischen 0,1 und 10 zeigen.
Aufgrund ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere ihre Aktivität gegen ein breites Spektrum mutanter Protease-Enzyme, z.B. mutanter HIV-Protease-Enzyme, eignen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Individuen, die mit HIV infiziert sind, sowie zur Prophylaxe dieser Individuen. Im allgemeinen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von mit Viren, deren Existenz von dem Protease-Enzym vermittelt wird oder davon abhängt, infizierten Warmblütern geeignet sein. Zu den Leiden die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhindert oder behandelt werden können, vor allem den mit HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierten Leiden, gehören AIDS, ARC (AIDS-related Complex), progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL) ebenso wie durch Retroviren verursachte chronische Erkrankungen des ZNS, wie beispielsweise durch HIV vermittelte Demenz und Multiple Sklerose.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine beliebige Untergruppe davon können daher als Medizin gegen die oben erwähnten Leiden verwendet werden. Diese Verwendung als Medizin oder Behandlungsverfahren umfaßt die systemische Verabreichung einer zur Bekämpfung der mit HIV und anderen pathogenen Retroviren, vor allem HIV-1, assoziierten Leiden wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen mit einem Retrovirus infizierten Säuger, insbesondere HIV-infizierte Säuger. Dementsprechend lassen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Herstellung eines zur Behandlung von mit HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierten Leiden geeigneten Arzneimittels, insbesondere von Arzneimitteln, die sich zur Behandlung von mit resistentem oder anderem mutantem HIV-Virus infizierten Patienten eignen, verwenden.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Bekämpfung einer mit der Infektion eines Retrovirus mit Resistenz gegen mehrere Arzneistoffe assoziierten Infektion oder Krankheit in einem Säuger, insbesondere einer HIV-1-Infektion. Somit betrifft die Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Infektion mit einem Retrovirus mit Resistenz gegen mehrere Arzneistoffe assoziierten Krankheit, wobei man bei dem Verfahren eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer Untergruppe davon einem diese benötigenden Säuger verabreicht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung einer Protease eines Retrovirus, einschließlich einer mutanten Protease, einer resistenten mutanten Protease und einer mutanten Protease mit Resistenz gegen mehrere Arzneistoffe, in einem mit dem Retrovirus, insbesondere HIV-1-Retrovirus infizierten Säuger.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Formel (I) oder einer beliebigen Untergruppe davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der retroviralen Replikation, einschließlich der Replikation eines mutanten Retrovirus, der Replikation eines resistenten mutanten Retrovirus, der resistent ist, und der Replikation eines mutanten Retrovirus mit Resistenz gegen mehrere Arzneistoffe, insbesondere der HIV-1-Replikation.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch bei der Hemmung von ex-vivo-Proben, die HIV enthalten oder von denen vermutet wird, daß sie HIV ausgesetzt waren, Verwendung finden. Somit können die vorliegenden Verbindungen bei der Hemmung von in einer Körperflüssigkeitsprobe, die HIV enthält oder von der vermutet wird, daß sie HIV enthält oder diesem ausgesetzt war, vorhandenem HIV verwendet werden.
Ebenso läßt sich die Kombination einer antiretroviralen Verbindung und einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als Medizin verwenden. Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung enthält, als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder nacheinander erfolgende Verwendung bei der Behandlung retroviraler Infektion, insbesondere bei der Behandlung von Infektionen mit Retroviren mit Resistenz gegen mehrere Arzneistoffe. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Bekämpfung oder Behandlung von HIV-Infektionen oder der mit HIV-Infektionen assoziierten Infektion und Krankheit, wie z.B. AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) oder ARC (AIDS Related Complex), gleichzeitig in Kombination mit beispielsweise Bindungsinhibitoren, wie zum Beispiel Dextransulfat, Suramin, Polyanionen, löslichem CD4, PRO-542, BMS-806; Fusionsinhibitoren, wie zum Beispiel T20, T1249, 5-Helix, D-Peptid ADS-J1; Corezeptor-Bindungsinhibitoren, wie zum Beispiel AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK 779; SHC-C-(SCH351125), SHC-D-, PRO-140RT-Inhibitoren, wie zum Beispiel Foscarnet und Prodrugs [= Arzneimittelvorstufen]; Nukleosid-RTIs, wie zum Beispiel AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; Nukleotid-RTIs, wie zum Beispiel PMEA, PMPA (Tenofovir); NNRTIs, wie zum Beispiel Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, 8- und 9-Cl-TIBO (Tivirapin), Loviridin, TMC-125, TMC-120, (Dapivirin), MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirind, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, Calanolid A, SJ-1366, TSAO, 4''-deaminiertes TSAO, MV150, MV026048; RNAse-H-Inhibitoren, wie zum Beispiel SP1093V, PD126338; TAT-Inhibitoren, wie zum Beispiel RO-5-3335, K12, K37; Integrase-Inhibitoren, wie zum Beispiel L 708906, L 731988, S-1360; Protease-Inhibitoren, wie zum Beispiel Amprenavir und Prodrug GW908, Ritonavir, Nelfinavir, Saquinvair, Indinavir, Lopinavir, Palinavir, BMC 186316, Atazanavir, DPC 681, DPC 684, Tipranavir, AG1776, Mozenavir, GS3333, KN1-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC114, Maslinsäure, U-140690; Glykosylierungsinhibitoren, wie zum Beispiel Castanospermin, Deoxynojirimycin, verabreicht werden.
Durch die Kombination kann in manchen Fällen ein synergistischer Effekt bereitgestellt werden, wodurch die virale Infektiösität und damit assoziierte Symptome verhindert, wesentlich reduziert oder vollständig eliminiert werden können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Immunmodulatoren (z.B. Bropirimin, gegen menschliches Alpha-Interferon gerichteter Antikörper, IL-2, Methionin-Enkephalin, Interferon-Alpha und Naltrexon), mit Antibiotika (z.B. Pentamidinisothiorat), Cytokinen (z.B. Th2), Modulatoren von Cytokinen, Chemokinen oder den Rezeptoren davon (z.B. CCR5) oder Hormonen (z.B. Wachstumshormon) zur Linderung, Bekämpfung oder Eliminierung von HIV-Infektion und deren Symptomen verabreicht werden. Eine derartige Kombinationstherapie kann in unterschiedlichen Formulierungen gleichzeitig, nacheinander oder unabhängig voneinander verabreicht werden. Als Alternative kann eine solche Kombination als Einzelformulierung verabreicht werden, wodurch die wirksamen Inhaltsstoffe von der Formulierung gleichzeitig oder getrennt freigesetzt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Modulatoren der Metabolisierung nach Applikation des Arzneistoffs an ein Individuum verabreicht werden. Zu diesen Modulatoren gehören Verbindungen, die die Metabolisierung an Cytochromen, wie z.B. Cytochrom P450, stören. Manche Modulatoren hemmen Cytochrom P450. Es ist bekannt, daß von Cytochrom P450 mehrere Isoenzyme existieren, von denen eines Cytochrom P450 3A4 ist. Ein Beispiel für einen Modulator der Metabolisierung über Cytochrom P450 ist Ritonavir. Eine derartige Kombinationstherapie kann in unterschiedlichen Formulierungen gleichzeitig, nacheinander oder unabhängig voneinander verabreicht werden. Als Alternative kann eine solche Kombination als Einzelformulierung verabreicht werden, wodurch die wirksamen Inhaltsstoffe von der Formulierung gleichzeitig oder getrennt freigesetzt werden. Ein solcher Modulator kann im gleichen oder einem unterschiedlichen Verhältnis wie die Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis eines solchen Modulators gegenüber der Verbindung der vorliegenden Erfindung (Modulator: Verbindung der vorliegenden Erfindung) 1:1 oder weniger, wobei das Verhältnis stärker bevorzugt 1:3 oder weniger, geeigneterweise 1:10 oder weniger, noch geeigneter 1:30 oder weniger, beträgt.
Die vorliegenden Verbindungen lassen sich somit in Tieren, vorzugsweise in Säugern, insbesondere beim Menschen, als Pharmazeutika per se, in Gemischen miteinander oder in Form von pharmazeutischen Präparationen verwenden.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Präparationen, die als wirksame Bestandteile eine wirksame Dosis wenigstens einer der Verbindungen der Formel (I) zusätzlich zu herkömmlichen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Präparationen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I). Die pharmazeutischen Präparationen lassen sich auf dem Fachmann an sich bekannte Weise herstellen. Zu diesem Zweck wird wenigstens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen und, falls gewünscht, in Kombination mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen in eine geeignete Verabreichungsform oder Dosierungsform gebracht, die dann als Pharmazeutikum in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin eingesetzt werden kann.
Pharmazeutika, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, lassen sich oral, parenteral, z.B. intravenös, rektal durch Inhalation oder topisch verabreichen, wobei die bevorzugte Verabreichung von dem individuellen Fall, z.B. dem jeweiligen Verlauf der zu behandelnden Erkrankung, abhängt. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Dem Fachmann sind aufgrund seines Fachwissens die Trägerstoffe, die sich für die gewünschte pharmazeutische Formulierung eignen, geläufig. Neben Lösungsmitteln, gelbildenden Stoffen, Zäpfchengrundstoffen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern eignen sich auch Antioxidantien, Dispersionsstoffe, Emulgatoren, Antischaummittel, Geschmacksverbesserer, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Mittel zur Erreichung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe.
Bei einer oralen Verabreichungsform werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten Zusatzstoffen, wie zum Beispiel Hilfsstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln, gemischt, und mit Hilfe der üblichen Verfahren in die geeigneten Verabreichungsformen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Hartkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen, gebracht. Zu geeigneten inerten Trägern gehören beispielsweise Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Laktose, Glukose oder Stärke, insbesondere Stärkemehl. In diesem Fall läßt sich die Präparation sowohl als Trocken- als auch Feuchtgranulat ausführen. Zu geeigneten öligen Hilfsstoffen oder Lösungsmitteln gehören pflanzliche und tierische Öle, wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Zu geeigneten Lösungsmitteln für wäßrige oder alkoholische Lösungen zählen Wasser, Ethanol, Zuckerlösungen oder Gemische davon. Polyethylenglykole und Polypropylenglykole sind ebenso als weitere Hilfsstoffe für andere Verabreichungsformen geeignet.
Für die subkutane oder intravenöse Verabreichung werden die Wirkstoffe, falls gewünscht zusammen mit den dafür üblichen Substanzen, wie z.B. Lösungsvermittlern, Emulgatoren und weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch lyophilisieren, wobei die erhaltenen Lyophilisate beispielsweise zur Herstellung von Injektions- oder Infusionspräparaten verwendet werden können. Zu geeigneten Lösungsmitteln zählen beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z.B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen, wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder als Alternative Gemische der verschiedenen genannten Lösungsmittel.
Geeignete pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel (I) oder deren physiologisch tolerierbaren Salze in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch aus solchen Lösungsmitteln. Falls erforderlich, kann die Formulierung darüber hinaus auch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, wie beispielsweise Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren, ebenso wie ein Treibmittel, enthalten. Eine solche Präparation enthält üblicherweise den Wirkstoff in einer Konzentration von ungefähr 0,1 bis 50 Gew.-%, insbesondere von ungefähr 0,3 bis 3 Gew.-%.
Um die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verbessern, kann der Einsatz von α-, β oder γ-Cyclodextrinen oder deren Derivaten vorteilhaft sein. Ebenso können Cosolventien, wie z.B. Alkohol, die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen verbessern. Bei der Herstellung wäßriger Zusammensetzungen sind Additionssalze der betreffenden Verbindungen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser geeignet.
Zu geeigneten Cyclodextrinen gehören α-, β- oder γ-Cyclodextrine (CDs) oder Ether und gemischte Ether davon, wobei eine oder mehrere der Hydroxygruppen der Anhydroglukoseeinheiten des Cyclodextrins mit C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, z.B. zufällig methyliertes β-CD; Hydroxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C_1-6-Alkyl-carbonyl, insbesondere Acetyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl oder Carboxy-C_1-6-alkyloxy-C_1-6-alkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl; C_1-6-Alkylcarbonyloxy-C_1-6-alkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind. Als Komplexierer und/oder Lösungsvermittler ganz besonders nennenswert sind β-CD, zufällig methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2- Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
Der Begriff gemischter Ether bezeichnet Cyclodextrinderivate, bei denen wenigstens zwei Cyclodextrin-Hydroxygruppen mit unterschiedlichen Gruppen verethert sind, wie beispielsweise Hydroxypropyl und Hydroxyethyl.
Ein interessanter Weg zur Formulierung der vorliegenden Erfindungen in Kombination mit einem Cyclodextrin oder einem Derivat davon ist in der EP-A-721,331 beschrieben. Zwar handelt es sich bei den dort beschriebenen Formulierungen um solche mit gegen Pilze wirksamen Inhaltsstoffen, doch sind sie gleichermaßen für die Formulierung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung interessant. Die dort beschriebenen Formulierungen eignen sich insbesondere für die orale Verabreichung und umfassen als wirksamen Inhaltsstoff ein Antipilzmittel, eine ausreichende Menge eines Cyclodextrins oder eines Derivats davon als Lösungsvermittler, ein wäßriges saures Medium als flüssigen Massenträger und ein alkoholisches Cosolvens, das die Herstellung der Zusammensetzung stark vereinfacht. Die Formulierungen können auch durch die Zugabe pharmazeutisch akzeptabler Süßstoffe und/oder Geschmacksstoffe wohlschmeckender gemacht werden.
Weitere zweckmäßige Wege zur Verbesserung der Löslichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in WO-94/05263 , WO 98/42318 , EP-A-499,299 und WO 97/44014 beschrieben, die hiermit allesamt durch Bezugnahme aufgenommen sind.
Ganz besonders können die vorliegenden Verbindungen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge an aus einer festen Dispersion mit (a) einer Verbindung der Formel (I) und (b) einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen wasserlöslichen Polymeren bestehenden Partikeln umfaßt.
Der Begriff „eine feste Dispersion" definiert ein System in einem festen Zustand (im Gegensatz zu einem flüssigen oder gasförmigen Zustand), das wenigstens zwei Komponenten umfaßt, wobei die eine Komponente mehr oder weniger gleichmäßig über die andere Komponente bzw. die anderen Komponenten dispergiert ist. Liegt die Dispersion der Komponenten dergestalt vor, daß das gesamte System chemisch und physikalisch gleichförmig oder homogen ist oder aus einer in der Thermodynamik definierten Phase besteht, so wird eine derartige feste Dispersion als „feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, da die darin vorliegenden Komponenten üblicherweise eine leichte Bioverfügbarkeit für die Organismen, an die sie verabreicht werden, aufweisen.
Der Begriff „eine feste Dispersion" umfaßt ebenso Dispersionen, die insgesamt weniger homogen als feste Lösungen sind. Derartige Dispersionen sind weder insgesamt chemisch und physikalisch gleichförmig noch umfassen sie mehr als eine Phase.
Bei dem wasserlöslichen Polymer in den Partikeln handelt es sich zweckmäßigerweise um ein Polymer, das in Form einer 2%igen wäßrigen Lösung davon bei einer 20°C-Lösung eine scheinbare Viskosität von 1 bis 100 MPa.s aufweist.
Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropyl-Methylcellulosen bzw. HPMC. HPMC mit einem Methoxysubstitutionsgrad von etwa 0,8 bis etwa 2,5 sowie einer molaren Hydroxypropylsubstitution von etwa 0,05 bis etwa 3,0 sind allgemein wasserlöslich. Der Methoxysubstitutionsgrad bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl an Methylethergruppen, die pro Anhydroglukoseeinheit des Cellulosemoleküls vorhanden sind. Die molare Hydroxypropylsubstitution bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Molen an Propylenoxid, die jeweils mit einer Anhydroglukoseeinheit des Cellulosemoleküls reagiert haben.
Die Partikel mit der oben angegebenen Bedeutung lassen sich herstellen, indem zunächst eine feste Dispersion der Komponenten hergestellt und anschießend diese Dispersion zerrieben oder zermahlen wird. Zur Herstellung fester Dispersionen existieren verschiedene Techniken, einschließlich Schmelzextrusion, Sprühtrocknen und Lösungsverdampfen, wobei Schmelzextrusion bevorzugt ist.
Ferner kann es zweckmäßig sein, die vorliegenden Verbindungen in Form von Nanopartikeln zu formulieren, an deren Oberfläche ein Oberflächenmodifizierer in einer Menge, die ausreicht, um eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 1000 nm aufrechtzuerhalten, adsorbiert ist. Als geeignete Oberflächenmodifizierer werden solche aufgefaßt, die physikalisch an die Oberfläche des antiretroviralen Mittels haften, jedoch nicht chemisch daran binden.
Geeignete Oberflächenmodifizierer können vorzugsweise aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen ausgewählt sein. Zu solchen Hilfsstoffen gehören verschiedene Polymere, niedrigmolekulare Oligomere, Naturprodukte und Tenside. Zu bevorzugten Oberflächenmodifizierern gehören nichtionische und anionische Tenside.
Noch ein weiterer interessanter Weg zur Formulierung der vorliegenden Verbindungen beinhaltet eine pharmazeutische Zusammensetzung, womit die vorliegenden Verbindungen in hydrophilen Polymeren eingebaut werden und dieses Gemisch als Beschichtungsfilm auf viele kleine Kügelchen aufgetragen wird, womit sich eine Zusammensetzung mit guter Bioverfügbarkeit ergibt, die sich zweckmäßig herstellen läßt und zur Herstellung pharmazeutischer Dosierungsformen für die orale Verabreichung geeignet ist.
Die Kügelchen umfassen (a) einen zentralen, abgerundeten oder kugelförmigen Kern, (b) einen Beschichtungsfilm aus einem hydrophilen Polymer und einem antiretroviralen Mittel und (c) einer Polymerschicht als versiegelnder Beschichtung.
Zur Verwendung als Kerne in den Kügelchen eignen sich viele verschiedenartige Materialien, vorausgesetzt, daß die Materialien pharmazeutisch akzeptabel sind und entsprechende Abmessungen sowie eine entsprechende Festigkeit aufweisen. Derartige Materialien sind beispielsweise Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen sowie Saccharide und Derivate davon.
Der Verabreichungsweg kann vom Zustand des Patienten, einer Comedikation und dergleichen abhängen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft einen Kit oder Behälter, der eine Verbindung der Formel (I) in einer zur Verwendung als Standard oder Reagens in einem Test oder Assay zur Bestimmung der Fähigkeit eines potentiellen Pharmazeutikums zur Hemmung von HIV-Protease oder/und HIV-Wachstum wirksamen Menge umfaßt. Dieser erfindungsgemäße Aspekt kann Verwendung in pharmazeutischen Forschungsprogrammen finden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich in phänotypischen Resistenzbeobachtungsassays, wie etwa den bekannten rekombinanten Assays, bei der klinischen Behandlung von resistenzentwickelnden Krankheiten, wie z.B. HIV, verwenden. Ein besonders geeignetes Resistenzbeobachtungssystem ist ein rekombinanter Assay, der unter dem Namen Antivirogram^TM bekannt ist.
Bei dem Antivirogram^TM handelt es sich um einen hochautomatischen rekombinanten Assay der zweiten Generation mit hohem Durchsatz, der die Empfindlichkeit, vor allem die virale Empfindlichkeit, gegenüber den Verbindungen der vorliegenden Erfindung messen kann. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269–276, durch Bezugnahme aufgenommen).
Interessanterweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung chemisch reaktive Gruppierungen umfassen, die zur Ausbildung kovalenter Bindungen an lokalisierten Stellen in der Lage sind, so daß die Verbindungen eine erhöhte Geweberetention und erhöhte Halbwertzeiten aufweist. Dabei bezieht sich der Begriff „chemisch reaktive Gruppe", wie er hier verwendet wird, auf chemische Gruppen, die zur Ausbildung einer kovalenten Bindung in der Lage sind. Reaktive Gruppen sind im allgemeinen in einer wäßrigen Umgebung stabil, wobei es sich üblicherweise um eine Carboxy-, Phosphoryl- oder zweckmäßige Acylgruppe, entweder in Form eines Esters oder eines gemischten Anhydrids, oder ein Imidat, oder ein Maleimidat handelt, womit diese zur Ausbildung einer kovalenten Bindung mit Funktionalitäten, wie beispielsweise einer Aminogruppe, einem Hydroxy oder einem Thiol an der Zielstelle, beispielsweise auf Blutbestandteilen, wie z.B. Albumin, in der Lage ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit Maleimid oder Derivaten davon unter Bildung von Konjugaten verknüpft werden.
Die Dosis der zu verabreichenden vorliegenden Verbindungen oder des bzw. der physiologisch tolerierbaren Salzes bzw. Salze davon hängt vom Einzelfall ab und wird, wie es üblich ist, für eine optimale Wirkung an die Bedingungen des Einzelfalls angepaßt. Somit hängt sie natürlich von der Häufigkeit der Verabreichung sowie von der Wirkungsstärke und -dauer der jeweils für die Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, jedoch auch von der Art und Schwere der Infektion bzw. der Symptome sowie vom Geschlecht, Alter, Gewicht, einer Comedikation sowie der individuellen Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tiers ab sowie davon, ob es sich bei der Therapie um eine akute oder prophylaktische Therapie handelt. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel (I) im Fall der Verabreichung an einen Patienten mit einem Gewicht von ungefähr 75 kg 1 mg bis 1 g, vorzugsweise 3 mg bis 0,5 g. Die Dosis läßt sich in Form einer Einzeldosis oder aufgeteilt auf mehrere, z.B. zwei, drei oder vier, Einzeldosen verabreichen.
In den nachfolgenden Tabellen sind die Verbindungen der Formel (I) aufgeführt, die nach einem der obigen Reaktionsschemen dargestellt wurden.
Tabelle 1a
Nach den oben beschriebenen Verfahren dargestellte Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Falls keine Stereochemie angegeben ist, liegt die Verbindung als racemisches Gemisch vor.
Tabelle 1b
Die folgenden Verbindungen werden gemäß oder analog zu einem der obenerwähnten Syntheseverfahren hergestellt.

Nr. R_a

12 -NHCH₃

13 -NH(CH₃)₂

14 1-Pyrrolidinyl

15 -NH-CH₂-CH₂-(1-Pyrrolidinyl)
Antivirale Analysen:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden hinsichtlich antiviraler Aktivität in einem zellulären Assay untersucht. Der Assay zeigte, daß diese Verbindungen eine starke Anti-HIV-Aktivität gegen einen Labor-HIV-Wildtyp-Stamm (HIV-1-Stamm LAI) zeigten. Der zelluläre Assay wurde nach der folgenden Verfahrensweise durchgeführt.
Experimentelles Verfahren des zellulären Assays:
HIV- oder scheininfizierte MT4-Zellen wurden fünf Tage in Gegenwart verschiedener Konzentrationen des Inhibitors inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraums sind in Abwesenheit irgendeines Inhibitors alle HIV-infizierten Zellen durch das replizierende Virus in den Kontrollkulturen abgetötet worden. Die Lebensfähigkeit der Zellen wird durch Messen der Konzentration an MTT, einem gelben, wasserlöslichen Tetrazoliumfarbstoff, der nur in den Mitochondrien lebender Zellen zu einem violetten, wasserunlöslichen Formazan umgewandelt wird, gemessen. Nach Solubilisierung der erhaltenen Formazankristalle mit Isopropanol wird die Absorption der Lösung bei 540 nm beobachtet. Die Werte korrelieren direkt mit der Anzahl lebender Zellen, die am Ende der fünftägigen Inkubationszeit in der Kultur verblieben sind. Die Hemmaktivität der Verbindung wurde an den virusinfizierten Zellen beobachtet und als EC₅₀- bzw. EC₉₀-Wert ausgedrückt. Diese Werte repräsentieren die benötigte Menge der Verbindung, um 50% bzw. 90% der Zellen vor dem zytopathogenen Effekt des Virus zu schützen. Die Toxizität der Verbindung wurde an den scheininfizierten Zellen gemessen und als CC₅₀-Wert ausgedrückt, was die zur Hemmung des Wachstums der Zellen um 50% benötigte Konzentration an Verbindung wiedergibt. Der Selektivitätsindex (SI) (Verhältnis CC₅₀/EC₅₀) stellt einen Hinweis auf die Selektivität der Anti-HIV-Aktivität des Inhibitors dar. Wann immer Ergebnisse in Form von z.B. pEC₅₀- oder pCC₅₀-Werten angegeben sind, ist das Ergebnis als negativer Logarithmus des als EC₅₀ bzw. CC₅₀ ausgedrückten Ergebnisses ausgedrückt.
Der SI-Wert für diese Verbindungen liegt im Bereich zwischen etwa 400 bis zu mehr als 28 000.
Antivirales Spektrum:
Aufgrund des erhöhten Auftretens arzneistoffresistenter HIV-Stämme wurden die vorliegenden Verbindungen auf ihre Potency gegen klinisch isolierte HIV-Stämme getestet, die mehrere Mutationen tragen (Tabelle 2 und 3). Diese Mutationen sind mit einer Resistenz gegen Protease-Inhibitoren assoziiert und führen zu Viren, die verschiedene Grade an phänotypischer Kreuzresistenz gegenüber den zur Zeit kommerziell verfügbaren Arzneistoffen, wie beispielsweise Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir und Amprenavir zeigen.

Tabelle 2 Liste von Mutationen, die im Protease-Gen der verwendeten HIV-Stämme (A bis F) vorliegen.

A	V003I, L0101, V032T, L033M, E035D, S037Y, S037D, M046I R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, I084V, L089V
B	V003I, L0101, K020R, E035D, M0361, S037N, Q058E, I062V, L063P, A071V, I072M, G073S, V077I, I084V, I085V, L090M
C	V003I, L0101, 1015V, L019I, K020M, S037N, R041K, I054V, Q058E, L063P, A071V, I084V, L090M, I093L
D	V0031, L010L/I, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L, K055R, R057K, L063P, I066F, A071V, I084V, N088D, L090M
_E	V003I, L010I, V011I, A022V, L024I, E035D, M036I, S037T, R041K, I054V, I062V, L063P, A071V, I084V
F	L010F, M046I, M071V, I084V
G	V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, M046I, I047V, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, V082I, I084V, L089V

Ergebnisse:
Als Maß für die Breitbandaktivität der vorliegenden Verbindungen wurde die x-fache Resistenz (FR), definiert als FR = EC₅₀ (Mutantenstamm)/EC₅₀ (HIV-1-Stamm LAI), bestimmt. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse des antiviralen Testens hinsichtlich x-facher Resistenz. Wie man in dieser Tabelle sehen kann, sind die vorliegenden Verbindungen bei der Hemmung eines breiten Spektrums mutanter Stämme wirksam: Spalte A: FR-Wert gegenüber Mutante A, Spalte B: FR gegenüber Mutante B, Spalte C: FR gegenüber Mutante C, Spalte D: FR gegenüber Mutante D, Spalte E: FR gegenüber Mutante E, Spalte F: FR gegenüber Mutante F. Die Toxizität (Tox) ist als pCC₅₀-Wert, wie mit scheintransfizierten Zellen bestimmt, ausgedruckt. Spalte WT zeigt den pEC₅₀-Wert gegenüber dem Wildtyp-HIV-LAI-Stamm.

Tabelle 3. Ergebnisse des Toxizitätstests und des Resistenztests gegen Stamm A bis F (ausgedrückt als FR). ND bedeutet nicht bestimmt. Die Ergebnisse beruhen auf berechneten Mittelwerten.

Nr.	A	B	C	D	E	F	G	Tox	WT
1	0,63	0,78	0,49	0,35	0,30	0,85	6,9	< 4	8,1
2	7,1	2,4	1,7	1,5	1,4	27	85	4,3	7,52
3	1,8	1,9	2,2	2,3	2,4	11	54	4,35	7,62
4	49	ND	ND	ND	8,9	ND	ND	< 4	7,84
5	17	4,8	3,2	3,5	3,2	95	275	< 4,49	8,01
6	16	5,6	5,5	16	7,2	16	16	ND	6,2
7	6,3	4,6	4,1	15	5,6	44	257	4,12	8,03
11	13	11	10	ND	ND	ND	ND	< 4	6,64

Caco-2-Permeabilitätsassay für Darmabsorption
Die Permeabilität unterschiedlicher Verbindungen wird gemäß einem Caco-2-Testprotokoll, wie von Augustijns et al. (Augustijns et al. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45–54) beschrieben, beurteilt, womit Caco-2-Zellen bei einer Zellpassagierungszahl zwischen 32 und 45 in 24-Loch-Transwell-Zellkulturplatten 21 bis 25 Tage kultiviert werden. Die Integrität des Zell-Monolagers wird durch Messen der transepitherialen elektrischen Resistenz (TEER) überprüft. Der Test wird bei pH 7,4 und einer Donorverbindungskonzentration von 100 μM durchgeführt.
Wäßrige Löslichkeit bei unterschiedlichen pH-Niveaus
Die Gleichgewichtslöslichkeit in simulierten Magen-Darm-Lösungen unter thermodynamischen Bedingungen stellt ein gutes Maß für das Löslichkeitsprofil der Verbindung im Magen und den unterschiedlichen Teilen des Darms dar. Dabei wird SGF (Simulated Gastric Fluid) (ohne Pepsin) auf einen pH-Wert von 1,5 gesetzt. SIF (Simulated Intestinal Fluids) (ohne Gallensalze) werden auf pH 5, pH 6,5, pH 7 bzw. pH 7,5 gesetzt. In der experimentellen Vorschrift werden 96-Loch-Mikroplatten mit flachem Boden verwendet, in die jeweils 1 mg Verbindung pro Loch (Stammlösung in Methanol) gegeben und zur Trockne eingedampft wird. Die Verbindungen werden in SGF und SIF resolubilisiert und über Nacht auf einer waagerechten Schüttelvorrichtung bei 37°C inkubiert. Nach der Filtration werden die Verbindungskonzentrationen mittels UV-Spektrophotometrie bestimmt.
Orale Verfügbarkeit in der Ratte und dem Hund
Die orale Verfügbarkeit einer ausgewählten Verbindung wurde in einem Standardsatz kinetischer Experimente, primär in männlichen und weiblichen Ratten und sekundär in männlichen und weiblichen Hunden, beurteilt. Die Verbindung wurde in Form einer 20-mg/ml-Lösung oder- Suspension in DMSO, PEG400 oder Cyclodextrin 40% (CD40%) in Wasser formuliert. Für die meisten Experimente in der Ratte wurden drei Dosierungsgruppen gebildet: 1/intraperitoneale Einzeldosis mit 20 mg/kg unter Verwendung der DMSO-Formulierung; 2/orale Einzeldosis mit 20 mg/kg unter Verwendung der PEG400-Formulierung und 3/orale Einzeldosis mit 20 mg/kg unter Verwendung der Cyclodextrin-Formulierung. Beim Hund wurde lediglich der orale Verabreichungsweg verwendet. Blutproben wurden in regelmäßigen Zeitabständen nach der Dosierung entnommen, und Arzneistoffkonzentrationen im Serum wurden unter Verwendung eines LC-MS-Bioanalyseverfahrens bestimmt. Die Serumkonzentrationen wurden nach Normierung auf 10 mg/kg in ng/mg ausgedrückt. Nachfolgend ist die Serumkonzentration zum Zeitpunkt 30 Minuten und zum Zeitpunkt 3 Stunden aufgeführt, da diese Werte das Ausmaß der Absorption (30') und die Geschwindigkeit der Eliminierung (180') widerspiegeln. Die orale Bioverfügbarkeit in der Ratte wurde unter Verwendung der DMSO- und PEG-Formulierungen (vgl. Supra) untersucht. Die Serumkonzentration nach Verabreichung von 10 mg/kg Verbindung 1 betrug 10,2 ng/ml bei 30 Min. (DMSO) und 22,2 ng/ml (PEG). Die intraperitoneale Absorption einer Dosis von 10 mg/kg (DMSO-Formulierung) betrug 2076 ng/ml 30 Minuten (Min.) nach Verabreichung bzw. 208 ng/ml 180 Min. nach Verabreichung.
Verstärkung der systemischen Bioverfügbarkeit
Bei der beschriebenen Art von Verbindungen (Protease-Inhibitoren) ist bekannt, daß die Hemmung der metabolischen Abbauprozesse die systemische Verfügbarkeit durch Reduzieren des Erste-Passage-Metabolismus in der Leber und der metabolischen Clearance aus dem Plasma deutlich erhöht werden kann. Dieses „Boosting" (=Verstärkungs)-Prinzip läßt sich in einer klinischen Situation auf die pharmakologische Wirkung des Arzneistoffs anwenden. Dieses Prinzip kann auch sowohl in der Ratte als auch dem Hund durch die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung, die die metabolischen Cyt-p450-Enzyme hemmt, erforscht werden. Bekannte Blocker sind beispielsweise Ritonavir und Ketoconazol.
Proteinbindungsanalysen:
Menschliche Serumproteine, wie etwa Albumin (HSA) oder α-1-saures Glykoprotein (AAG) sind für die Bindung vieler Arzneistoffe bekannt, was zu einer möglichen Abnahme der Effektivität jener Verbindungen führt. Um zu bestimmen, ob die vorliegenden Verbindungen von dieser Bindung negativ betroffen werden würden, wurde die Anti-HIV-Aktivität der Verbindungen in Gegenwart von menschlichem Serum gemessen, womit der Effekt der Bindung der Protease-Inhibitoren an diese Proteine beurteilt wird.
MT4-Zellen werden mit HIV-1-LAI bei einem MOI (Multiplicity of Infection)-Wert von 0,001–0,01 CCID₅₀ (50% Zellkultur-infektiöse Dosis pro Zelle, CCID₅₀) infiziert. Nach 1 h Inkubation werden die Zellen gewaschen und in eine 96-Loch-Platte, die Verdünnungsreihen der Verbindung in Gegenwart von 10% FCS (fötalem Kälberserum), 10% FCS + 1 mg/ml AAG (α₁- saures Glykoprotein), 10% FCS + 45 mg/ml HSA (menschliches Serumalbumin) oder 50% menschliches Serum (HS) enthält, ausplattiert. Nach 5 oder 6 Tagen Inkubation wird der EC50-Wert (50% effektive Konzentration in Assays auf Zellbasis) berechnet, indem die Lebensfähigkeit der Zellen bestimmt oder das Niveau der HIV-Replikation quantifiziert wird. Dabei wird die Lebensfähigkeit der Zellen unter Verwendung des oben beschriebenen Assays gemessen. In eine 96-Loch-Platte mit Verdünnungsreihen der Verbindung in Gegenwart von 10% FCS oder 10% FCS + 1 mg/ml AAG, werden HIV (Wildtyp oder resistenter Stamm)- und MT4-Zellen mit einer Endkonzentration von 200–250 CCID₅₀/Loch bzw. 30 000 Zellen/Loch gegeben. Nach 5 Tagen Inkubation (37°C, 5% CO₂) wird die Lebensfähigkeit der Zellen mit dem Tetrazolium-kolorimetrischen MTT-Verfahren (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) bestimmt (Pauwels et al. J Virol. Methods 1988, 20, 309321).
Formulierung
Aktiver Inhaltsstoff, in casu eine Verbindung der Formel (I), wurde in organischem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Methanol oder Methylenchlorid, vorzugsweise einem Gemisch aus Ethanol und Methylenchlorid, gelöst. Polymere, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon-Copolymer mit Vinylacetat (PVP-VA) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), typischerweise 5 MPa.s, wurden in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Ethanol, Methanol, Methylenchlorid gelöst. Geeigneterweise wurde das Polymer in Ethanol gelöst. Die Polymer- und Verbindungslösung wurden gemischt und anschließend sprühgetrocknet. Das Verhältnis von Verbindung/Polymer wurde von 1:1 bis 1:6 ausgewählt. Die mittleren Bereiche lagen bei 1:1,5 und 1:3. Ein geeignetes Verhältnis war 1:6. Das sprühgetrocknete Pulver, eine feste Dispersion, wird anschließend zur Verabreichung in Kapseln abgefüllt. Die Arzneistoff beladung einer Kapsel liegt im Bereich zwischen 50 und 100 mg, je nach der verwendeten Kapselgröße.
Filmtabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Ein Gemisch aus 100 g wirksamen Inhaltsstoff, in casu einer Verbindung der Formel (I), 570 g Laktose und 200 g Stärke wurde gut gemischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das feuchte Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und wiederum gesiebt. Anschließend wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10 000 Tabletten mit jeweils 10 mg des wirksamen Inhaltsstoffs erhalten wurden.
Beschichtung
Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Hierzu wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol gegeben. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztere Lösung wurde zu der ersteren Lösung gegeben und das Ganze dann mit 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und der ganze Ansatz dann homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit dem so erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung beschichtet.

Claims

Verbindung mit der Formel
ein N-Oxid, Salz, eine stereoisomere Form, ein racemisches Gemisch oder ein Ester, wobei R₁ und R₈ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cyloalkyl, C_3-7-Cyloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C₁-, C₆-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl stehen; R₁ auch für einen Rest der Formel
stehen kann, wobei R₉, R_10a und R_10b jeweils unabhängig für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C₃-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen oder gegebenenfalls ein-oder zweifach substituiertes Amino, worin die Sub stituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, stehen; womit R₉, R_10a sowie die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, auch einen C_3-7-Cycloalkylrest bilden können; falls L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- oder -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht, R₉ auch für Oxo stehen kann; R_11a für Wasserstoff, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Aminocarbonyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Het¹-Oxycarbonyl, Het²-Oxycarbonyl, Aryloxycarbonyl-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyloxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkylcarbonyloxy, Carboxyl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Aryl-C_1-4-alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aryloxycarbonyloxy, Het¹-Carbonyl, Het¹-Carbonyloxy, Het¹-C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Het²-Carbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Het²-C_1-4-Alkyloxycarbonyloxy oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Aryl, Aryloxy, Het², Halogen oder Hydroxy, steht; wobei die Substituenten an den Aminogruppen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl; R_11b für Wasserstoff, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-6-Alkinyl, Aryl, Het¹, Het² oder C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, Het¹, Het², gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino, worin die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4- alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht; womit R_11b mit dem Rest des Moleküls über eine Sulfonylgruppe verknüpft sein kann; t jeweils unabhängig 0, 1 oder 2 ist; R₂ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht; L für -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -NR₈-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ steht, womit entweder die C(=O)-Gruppe oder die S(=O)₂-Gruppe an die NR₂-Gruppierung gebunden ist; womit die C_1-6-Alkandiylgruppierung gegebenenfalls mit einem Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Aryl, Het¹ und Het² substituiert ist; R₃ für C_1-6-Alkyl, Aryl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl steht; R₄ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Aryl, Het¹, Het², C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C_1-4-Alkyl-S(=O)_t, Hydroxy, Cyano, Halogen und gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertes Amino, worin die Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C_1-4-Alkyl, Aryl, Aryl-C_1-4-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl, Het¹, Het², Het¹-C_1-4-Alkyl und Het²-C_1-4-Alkyl, steht; R₁₂ für -NH₂ oder -N(R₅) (-AR₆) steht, wobei A für C_1-6-Alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)₂-, C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-, C_1-6-Alkandiyl-C(=S)- oder C_1-6-Alkandiyl-S(=O)₂- steht; womit es sich bei dem Punkt der Anbindung von A an die Aminofunktion, an der es substituiert ist, bei den Bedeutungen für A, die die C_1-6-Alkandiyl-Gruppe enthalten, um diese C_1-6-Alkandiyl-Gruppe handelt; R₅ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl steht, womit die Aminogruppe gegebenenfalls ein- oder zweifach mit C_1-4-Alkyl substituiert sein kann; R₆ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyloxy, Het¹, Het¹-Oxy, Het², Het²-oxy, Aryl, Aryloxy, Aryloxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxyaryl, C_1-4-Alkyloxy-Het¹, C_1-4-Alkyloxy-Het², C_1-4-Alkyloxycarbonylamino, Amino-C_1-4-alkylamino, Amino oder Amino-C_1-4-Alkyloxy steht und, falls A nicht für C_1-6-Alkandiyl steht, R₆ auch für C_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-4-Alkyl, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl, Het²-C_1-4-Alkyl, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl, Aryl-C_1-4-alkyl, Aryloxy-C_1-4-alkyl oder Amino-C_1-4-Alkyl stehen kann; womit die Aminogruppen gegebenenfalls jeweils einfach, oder wenn möglich zweifach, mit C_1-4-Alkyl substituiert sind; -A-R₆ auch für Hydroxy-C_1-6-alkyl stehen kann; R₅ und -A-R₆ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch Het¹ oder Het² bilden können; Het¹ für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, vorzugsweise 5 bis 10 Ringgliedern und stärker bevorzugt 5 bis 8 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Polyhalogen-C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-Alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, substituiert ist, und einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, steht, und womit die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het²-A-, Het²-C_1-6-Alkyl, Het²-C_1-6-Alkyl-A-, Het²-Oxy-A-, Het²-Oxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-A-, Alryloxy-A-, Aryloxy-C_1-4-al-kyl-A-, Aryl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A-, womit die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls einfach, oder wenn möglich zweifach, mit C_1-4-Alkyl substituiert sind, und wobei A die oben abgegebene Bedeutung besitzt; Het² für einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, vorzugsweise 5 bis 10 Ringgliedern und stärker bevorzugt 5 bis 6 Ringgliedern, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyloxy, Halo gen, Hydroxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Amino, Nitro, Cyano, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiertem Aminocarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Aryl, Het¹, substituiert ist und einem aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus mit 3 bis 14 Ringgliedern, steht; womit die gegebenenfalls an einer beliebigen Aminofunktion vorliegenden Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹-_1-6-Alkyl, Het¹-C_1-6-Alkyl-A-, Het¹-Oxy-A-, Het¹-Oxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-A-, Aryloxy-A-, Aryloxy-C_1-4-alkyl-A-, Aryl-C_1-6-alkyl-A-, C_1-6-Alkyloxycarbonylamino-A-, Amino-A-, Amino-C_1-6-alkyl und Amino-C_1-6-alkyl-A, womit die Aminogruppen jeweils gegebenenfalls einfach, oder wenn möglich zweifach, mit C_1-4-Alkyl substituiert sind, und wobei A die oben abgegebene Bedeutung besitzt.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) die folgende Struktur aufweist
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R₁ für Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R₁ für Aryl, Het¹, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₁ für (i) einen gesättigten monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit 5 bis 8 Ringgliedern, von denen ein oder zwei ein Sauerstoffatom darstellen, (ii) einen Phenylring, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino, Polyhalogen-C_1-6-alkyl, (iii) einen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit 5 bis 6 Ringgliedern, der ein oder zwei Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält, und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen mit C_1-6-Alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-6-alkyl)amino substituiert ist, (iv) einen aromatischen monocyclischen Heterocyclus mit der in (iii) angegebenen Bedeutung, verknüpft mit einem variablen L über eine C_1-6-Alkyl-Gruppe, steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei L zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH-, -NR⁸-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)-NH-bildet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei L für -O-C_1-6-Alkandiyl-C(=O)- steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R² für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R³ für Aryl-C_1-4-alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R⁴ für C_3-7-Cycloalkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_3-7-Cycloalkyl, steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei -N(R⁵) (A-R⁶) in der Definition für R¹² dergestalt ist, daß R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, A für C_1-6-Alkandiyl und R⁶ für Wasserstoff oder Het¹ steht, oder R⁵ und A-R⁶ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Het¹ bilden.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R¹² für NH₂ steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R₁ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aryl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl, Het¹, Het¹-C_1-6-Alkyl, Het², Het²-C_1-6-Alkyl steht; wobei Het¹ für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern steht, der ein oder mehrere Heteroatomringglieder, jeweils unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und der gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um {3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester; 3-Amino-N-{3-[(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-2-methylbenzamid; N-{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-2-(2,6-dimethylphenoxy)acetamid; {3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}carbaminsäuretetrahydrofuran-3-yl-ester; 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-{3-[(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}amid; {3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-carbaminsäurethiazol-5-ylmethylester; N-{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazol-6-sulfonyl)-isobutylamino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-2-(2,6-dimethylphenylamino)acetamid; {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(3-methylaminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)amino]propyl}-carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester; {1-Benzyl-3-[(3-dimethylaminobenzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)isobutylamino]-2-hydroxypropyl}-carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester; {1-Benzyl-2-hydroxy-3-[isobutyl-(3-pyrrolidin-1-yl-benzo[d]isoxazol-5-sulfonyl)amino]propyl}carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester; (1-Benzyl-2-hydroxy-3-{isobutyl-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)benzo[d]isoxazol-5-sulfonyl]amino}propyl)-carbaminsäurehexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-ester; ein N-Oxid, Salz oder eine stereoisomere Form davon handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–14 sowie einen pharmazeutisch tolerierbaren Hilfsstoff.
Kombination, umfassend (a) wenigstens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–14 und (b) eine weitere antiretrovirale Verbindung.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–14 zur Verwendung als Medizin.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–14 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierten Leiden.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Leiden mit einer Infektion mit einem gegen mehrere Arzneistoffe resistenten Retrovirus assoziiert ist.