TWI355947B - Pharmaceutical composition comprising pimobendan - Google Patents

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TWI355947B TW094106822A TW94106822A TWI355947B TW I355947 B TWI355947 B TW I355947B TW 094106822 A TW094106822 A TW 094106822A TW 94106822 A TW94106822 A TW 94106822A TW I355947 B TWI355947 B TW I355947B
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Jens Schmalz
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1355947 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於動物健康之領域。特定而言，本發明係關 於包3作為醫藥活性化合物之匹莫苯坦（pim〇bendan)之新 穎口服醫藥組合物。 【先前技術】 匹莫苯坦（4,5-二氫-6-[2-(4-曱氧基苯基）-iH-苯并咪唑_ 5-基]-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮）揭示於Ep 〇08 391 B1中，該案 之全文以引用的方式併入本文中。匹莫苯坦係一強心劑、 降血壓藥及抗金栓形成劑。該物質係充血性心力衰竭適應 症之標準用藥。 匹莫苯坦僅略溶於水。若該活性物質納入經口投與之已 知或常規醫藥形式，則經口投與時匹莫苯坦之吸收往往會 出現明顯的個體内和個體間波動。其原因係，匹莫苯坦之 特徵在於，在水性介質中溶解度較低且溶解度高度依賴於 pH。為克服此一問題，使用包含用檸檬酸調配之匹莫苯坦 之硬質明膠膠囊，特定而言匹莫苯坦與檸檬酸之重量比介 於1.10至1:20之間（EP 439 030B1，該案之全文以引用的方 式併入本文中）。然而’大多數動物並不願意接受大量摔 檬酸及檸檬酸之酸味，故，必須向動物強制餵食此等膠囊 或在使用前將此等膠囊與食物混合。 本發明欲解決之問題係提供一哺乳動物受試者（特別是 幼小動物）願意接受之匹莫苯坦固體調配物。 【發明内容】 99394.doc 1^55947 包含投予有此治療需要之哺乳動物治療有效量之上文所揭 示本發明固體調配物。 較佳者係一預防及/或治療充血性心力衰竭之方法，其 . 包含投予有此治療需要之哺乳動物治療有效量之上文所揭 - 不本發明固體調配物。該方法最佳包含投與一上述本發明 鍵劑。 而且，本發明係關於一製造用於預防及/或治療充血性 • 心力衰竭之藥物之方法，其特徵在於使用一根據本發明之 固體調配物。本發明較佳係關於一製造用於預防及/或治 療充血性心力衰竭之藥物之方法，其特徵在於所用錠劑包 含下述（較佳由下述組成）：丨.25毫克、2 5毫克、5毫克或 10毫克匹莫笨坦，且進一步由下述組成：乳糖、玉米澱 粉、克斯卡美羅斯鈉鹽、50毫克/克檸檬酸、人工牛肉矯 未劑、聚維酮、膠狀無水二氧化石夕及硬脂酸鎮。 【實施方式】 • 在開始本發明之具體實施例前，應注意，除非上下文中 另有明確規定，否則本文及附屬申請專利範圍中所用單數 形式「一（a，an)」及「該（the)」亦指複數形式。故，舉例 而5，提及「一錠劑」時係包括複數個此等錠劑，提及該 「載劑」係指彼等熟諳此項技術者所習知之一或多種載劑 及其等效物，及諸如此類。除非另有說明，否則本文所用 全部技術及科學術語具與熟習本發明所屬之技術的人員通 常所理解意義相同之意義。除非另有說明或熟諳此項技術 者所另外習知，否則所有給定範圍及值可在丨至5%範圍内 99394.doc 丄：orm/ 變化，故，術語「約(about)」可自表述中省略。儘 類似或等同於彼等本文所 +又所述者之方法及材料可用於本發明 之實踐或測試中，但目前所述係較佳方法、裝置及材料。 所有本文提及之公開案皆以引用的方式 及揭不如可與本發明一起使用之公開案中所報導之物質、 賦形劑m劑及方法。絕不能由於此揭示内容為先前發明 而理解為承認本發明無權先於此揭示内容。 藉由申請專利範圍中所闡述的本說明書及具體實施例之 特徵可達成上述技術難題之解決方案。 為解決此項技術中之難題，發明了—種方法〜。、有在該 新賴流化床造粒製程發明後才調配出為人自願接受之本發 明固體調配物。藉助本發明之製程，有可能調配-均勻分 散之快速釋放固體調配物’該固體調配物可被自願接受， 長期保持敎且可大規模生產。鮮較大，但匹莫苯坦仍 可均勻分散。此等固體調配物包含一適用於幼小動物之續 未劑7人圮驚地，此仍允許調配物包含一多價酸且仍具 一超過7G%(在許多情況下超過90%)之合意率由於不必 向動物強制餵[因此根據本發明之固體調配物在治療應 用中係一重大改進。 在第重要具體實施例中’本發明係關於一固體調配 物，其包含均勻分散於一多價酸中的匹莫苯坦或其醫藥上 可接受之鹽’參見（例如）EP 008 391 B1或Ep 439 〇3〇 (者之全文皆以引用的方式併入本文中），及一幼小動 物可接受之矯味劑，該多價酸選自由檸檬酸、醋酸、馬來 99394.doc 1355947 根據本發明之一或數種黏合劑較佳係選自由下列組成之 群.聚維酮（用作帕維酮（Povidone)之同義詞）、曱基纖維 素、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥曱基纖維素、澱粉、 月膠及諸如此類。熟諳此項技術者已知且已發現適用於本 心月固體6周配物之任何其他黏合劑亦可包含於本發明固體 °周配物中。亦參見 Remington，J.P. The science and Practice of Pharmacy(龙上超办文）0 根據本發明之固體調配物亦可包含一或數種選自由下列 組成之群之流動調節劑：二氧化矽（較佳地，膠狀無水二 氧化碎）、矽酸鈣、矽酸鎂、滑石及諸如此類。熟諳此項 技術者已知且已發現適用於本發明固體調配物之任何其他 流動調節劑亦可包含於本發明固體調配物中。亦參見
Remington，J.P. The science and Practice of Pharmacy(見上 述引文）》 根據本發明之固體調配物亦可包含一或數種選自由下列 組成之群之崩解劑：克斯卡美羅斯鈉鹽、羧曱澱粉鈉、預 膠凝澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮及諸如此類。熟諳此項技 術者已知且已發現適用於本發明固體調配物之任何其他崩 解劑亦可包含於本發明固體調配物中。亦參見Remingt〇n， J.P. The science and Practice of Pharmacy(;g 上遂歹/ 文）。 根據本發明之固體調配物亦可包含一或數種選自由下列 組成之群之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油山峨酸 酯、聚乙二醇、硬脂酸、滑石及諸如此類。熟諳此項技術 者已知且已發現適用於本發明固體調配物之任何其他潤滑 99394.doc 1355947 c) 篩分b)之混合物並除去結塊及 d) 向c)之混合物添加流動調節劑及 e) 向d)之混合物添加潤滑劑及 f) 混合e)之混合物使顆粒均勻，以獲得最終顆粒及/或 g) 將f)之最终顆粒擠壓成固體調配物。 若該固體調配物係顆粒，則可省略步驟g)。若該固體調 配物係錠劑’則實施步驟g)。
本發明較佳係關於—ϋ由上述方法所獲得之顆粒狀調配 物，其可以顆粒形式或於將最終顆粒㈣錢劑後作為錢 劑投與。因此，根據本發明之固體調配物較佳係一顆粒 (或複數個此等顆粒）或一錠劑。顆粒之投與可藉由與食物 混合或藉由直接將顆粒施予動物（例如，在一碗中）實施。 顆粒形式之應用冑容許根據動物ϋ重給與適於個體需要的 匹莫苯坦。 ^根據本發明續劑具令人吃驚之優點。溶解曲線保證匹 莫苯坦之立即釋放。令人吃驚地，可證實，當擠壓上述最 終顆粒時，未觀測到溶解特性降低。藉Μ保匹莫笨坦之 立即釋放曲線’待投與之藥物量可盡可能保持較低，藉此 可增加安全曲線’特別是對於長期治療而言。 而且|劑之、、’°藥精確性極佳。這是由於下述事實：依 照本發明之製程’可達成匹莫苯坦内容物之極佳均勻性。 而且，鍵劑可分成兩半以投與每—錠劑之—半劑量。斑已 存在之明膠膠囊相比，可確保投㈣確性及動物和動物主 人-者之依從性。由你计Αέ β r« ;該梁物係用於終生治療，故該點尤 99394.doc 1355947 為重要。 該錠劑之適口性亦較佳。給予其以本發明錠劑之狗中， 有90%以上自願接受錠劑，只要在一碗中提供該錠劑即 可。與現有明膠膠囊相比，動物及動物主人二者之依從性 明顯改良。由於該藥物係用於終生治療，故該點尤為重 要。 本發明較佳亦係關於一根據本發明之錠劑，其特徵在於 該錠劑在25°C及60%相對濕度下可保持穩定至少18個月。 在該等實例中，檢驗參數測試用於揭示匹莫苯坦之降解、 溶解、乾燥損失、錠劑之硬度及崩解。本發明之錠劑係在 關與匹莫苯坦之降解、溶解、乾燥損失、硬度及崩解之技 術規範範圍内。 適合本發明錠劑之包裝材料係選自（但不限於）鋁/鋁泡 罩、PVC/PVDC泡罩及HDPE(高密度聚乙烯瓶）。 本發明較佳亦係關於一根據本發明之錠劑，其特徵在於 該錠劑在形狀上係橢圓形。對於此一錠劑，諸如抗擠壓強 度、崩解、重量均勻性及内容物均勻性等特性皆可滿足歐 洲藥典（EuΓopeanPharmacopoeia)(ISBN/ISSN 92-871-5106-7 of 4th Edition 2004, Vol. 4.8, European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), European Pharmacopoeia, 226 avenue de Colmar, F-67029 Strasbourg, France, http://www.pheur.org)及美國藥典（United States Pharmacopoeia') (http://www.usp.org： in print: USP-NF, catalog No. 2270001)之要求。 99394.doc 15 1355947 本發明較佳亦係關於一固體調配物，且最佳者係—根據 本發明之錠劑，其特徵在於該固體調配物或錠劑包含〇5 20毫克匹莫苯坦，較佳包含125毫克、25毫克、$毫克戋 10毫克匹莫笨坦，且進一步包含下述（較佳由下述組成/ 乳糖（以固體調配物/錠劑之乾重計，35_5〇%重量比）、玉米 澱粉（25-50%重量比）、克斯卡美羅斯鈉（15%)、檸檬^ (2.5-10%重量比）、人工牛肉矯味劑（5_3〇%重量比）、聚維 酮（1-5%重量比）、膠狀無水二氧化矽（〇〗_丨，較佳〇 1〇5% 重量比）及硬脂酸鎂（0.25-1.5%重量比），其中匹莫苯坦之 重量百分比較佳含有約〇.25%(重量比），且包括匹莫笨坦 在内之固體調配物所有成份的重量百分比總和係1 〇〇% (重 量比）α熟諳此項技術者能夠製備此等固體調配物（較佳者 為錠劑）€故，熟諳此項技術者可瞭解，若乳糖總量係 32.625%(重量比）’則其可在〇.25%(重量比）匹莫苯坦中添 加至多32.625%(重量比）玉米澱粉、4%(重量比）克斯卡美 羅斯鈉、5%(重量比）檸檬酸、20%(重量比）人工牛肉矯味 劑、4%(重量比）聚維酮、〇 5%(重量比）無水二氧化矽、 1 °/〇(重量比）硬脂酸鎖。而且’熟諳此項技術者亦可瞭解， 右决疋降低人工牛肉橋味劑之用量，例如，降至最低 5%(重量比），則其可增加乳糖用量，例如，增至 47.625%(重量比）。本發明亦係關於一固體調配物（較佳者 為級劑）’其包含約0.25%(重量比）匹莫苯坦及在上述規定 範圍内之該固體調配物（較佳該錠劑）之任何上述其他成 份’以使各調配物成份之重量總和係1 〇〇〇/0。 99394.doc -16- 1355947 本發明亦係關於一固體調配物（較佳者為錠劑），其包含 下列（較佳由下列組成）：對於每一 400毫克之該固體調配物 (較佳者為錠劑）之總重，克匹莫苯坦、1〇〇 2〇〇毫克乳 糖、100-200毫克玉米澱粉' 4·2〇毫克克斯卡美羅斯鈉鹽、 1〇-4〇毫克無水檸檬酸、20-120毫克人工牛肉矯味劑、4_2〇 毫克聚維酮、0.4-4毫克膠狀無水二氧化矽及丨_6毫克硬脂 酸鎂。根據本發明之進一步具體實施例，該固體調配物 (較佳地，該錠劑）包含下列（較佳由下列組成）：對於每一 400毫克之該固體調配物/錠劑之總重，1毫克匹莫苯坦、 120-18〇毫克乳糖、ΐ2〇_18〇毫克玉米澱粉、818毫克克斯 卡美羅斯鈉鹽、15-30毫克無水檸檬酸、40-100毫克人工牛 肉橋味劑、8-1 8毫克聚維酮、0.5-2毫克膠狀無水二氧化矽 及2-5毫克硬脂酸鎂。舉例而言，本發明係關於一固體調 配物’對於每一 400毫克總重，其包含：1毫克匹莫苯坦、 20毫克無水檸檬酸、130.5毫克乳糖、130.5毫克玉米澱 粉、16毫克聚維酮、16毫克克斯卡美羅斯鈉鹽、8〇毫克人 工牛肉矯味劑、4毫克硬脂酸鎂及2毫克膠狀無水二氧化 石夕°熟諳此項技術者能夠製備此等固體調配物/錠劑。熟 諳此項技術者亦應瞭解，其可在上述規定範圍内改變該固 體調配物/錠劑之每一成份之用量，只要該固體調配物/錠 劑之總重對於每1毫克匹莫苯坦而言係400毫克。舉例而 言，對於包含約1毫克匹莫苯坦之每400毫克總重之固體調 配物（較佳者為錠劑）而言，乳糖之用量可係1〇〇、101、 102、...、1〇8、1〇9、11〇 等；in、112、…、118、119、 99394.doc -17- i355947 120 等；121、122、...、128、129、l3〇 等；131、 132、…、138、139、140 等；141、142、..、148、149、
150 等；151、152、...、158、159、16〇 等；ι61、 162、…、168、169、170 等；171、172、..、m、179、 180 等；181、182、...、188、189、19〇等；191、 192、…、198、199、200毫克。同樣地，對於包含約1毫 克匹莫苯坦之每400毫克總重之固體調配物（較佳者為錠劑） 而言，玉米澱粉之用量可係1〇〇、1〇1、102、...108、 109、11〇 等；m、112、...118、119 ' 12〇 等；ι21、 122、…128、129、130 等；131、132、·. 138、139、"Ο 痒，141、142、…148、149、150 專，1 5 1、152、 158、 160 等，Xvx 丄^ ··a' ι/υ 导；171 、 172、...178、179、180 等；181、182、...188、ι89、19〇 等；191、192、...198、199、200毫克。而且，對於包含
約1毫克匹莫苯坦之每400毫克總重之固體調配物（較佳者 為鍵劑）而言，無水檸檬酸之用量可係1〇、u、12、 19、20 等；21、22、...28、29、3〇 等；3ι、32、 μ、 39、40亳克。而且，對於包含約1毫$171；#» .笔兄匹莫苯坦之每4〇〇毫 兄總重之固體調配物（較佳者為錠 m ])而§ ,人工牛肉矯味 d之用量可係20、21、22、 , 木 ，·.28、29、3〇 等；31、 u、...38、39、40 等；41、42、 . 0 …48、49、50 等；5〇、 1 52、...58、59、60 等；61、 、‘.·68、69、70 等. ’丄、72 ' ...78、79、80等；81、82、’ 83，..·88、89、90等. 1 、 92 、…98 、 99 、 100等；101 、 ΐΛΟ ’ 102、...108、1〇9、11〇 99394.doc • 18· 1355947 充血性心力哀竭之方法，其包含投予有此治療需要之哺乳 動物/σ療有效1之上文所揭示本發明固體調配物。該方 法最佳包含投與一本發明鍵劑，其特徵在於該鍵劑包含下 * ~ (較^佳由下列組成）：i·25毫克、2.5毫克、5毫克或1〇毫 - 克匹莫苯坦，且進一步包含下列（較佳由下列組成）：乳 糖、玉米澱粉、克斯卡美羅斯鈉鹽、檸檬酸（其量較佳為 50毫克/克）、人工牛肉矯味劑、聚維酮、膠狀無水二氧化 φ 夕及硬知I鎂。亦較佳者係，此一治療係藉由經口投與本 發明固體調配物實施。 根據本發明之哺乳動物較佳係一選自由狗、貓及齧齒動 物（例如，兔子）組成之群。 而且，本發明係關於一製造用於預防及/或治療充血性 心力衰竭之藥物之方法，其特徵在於使用一根據本發明之 固體調配物。本發明較佳係關於一製造用於預防及/或治 療充血性心力衰竭之藥物之方法，其特徵在於使用一錠 • 劑，該錠劑由丨·25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯 坦組成，且進一步由乳糖、玉米澱粉、克斯卡美羅斯鈉 鹽、50毫克/克檸檬酸、人工牛肉矯味劑、聚維酮、膠狀 無水二氧化矽及硬脂酸鎂組成。 而且，本發明係關於一套組，其包含一固體調配物（較 佳一如本文所述的本發明鍵劑）及一包含下列資訊之包裝 旦傳頁或使用者說明書：該固體調配物（較佳該錠劑）較佳 經由口服用於預防及/或治療有此預防或治療需要之哺乳 動物（較佳狗、雜或或齧齒動物）之充血性心力衰竭。 99394.doc -21 - 1355947 5.實例 下述實例用於進一步闡述本發明；但不應將該等實例理 解為限制本文所揭示之本發明之範圍。
賞例J :組合物 組合物A
成份 毫克/1.25 毫克咀嚼 鍵 毫克/2.5 毫克π且嚼 鍵 毫克/5.0 毫克β且嚼 錠 揮發性成 份 公斤/批 (01)匹莫苯坦 1.250 2.500 5.000 0.175 (02)無水檸檬酸 <200微米 25.000 50.000 100.000 3.500 (03)殿粉 163.125 326.250 652.500 22.8375 (04)乳糖，未精煉 163.125 326.250 652.500 22.8375 (05)聚維酮 20.000 40.000 80.000 2.800 (06)克斯卡美羅斯 納鹽 20.000 40.000 80.000 2.800 (07)人工粉末狀牛 肉矯味劑 100.000 200.000 400.000 14.000 (08)二氧化矽，膠 狀無水 2.500 5.000 10.000 0.350 (09)硬脂酸鎂 5.000 10.000 20.000 0.700 (10)純水 + 500.000 1000.000 2000.000 - 70.000 99394.doc •22· 1355947 流動調節劑，崩 解劑 潤滑劑 溶劑 (08) 二氧化矽，膠狀無水作用· (09) 硬脂酸鎂作用： (10) 純水作用： 實例3 :產品說明 外觀··褐色，橢圓形錠劑，具斷紋。 重量 錠劑 ----- 錠劑 錠劑 5〇〇毫克 1000毫克 2〇〇〇毫克 長度 約19.0毫米 約24.0毫米 約25.0毫米 寬度 約7.0毫米 約7·5毫米 厚度 約4.2毫米 約5.6毫米 約15.0毫米 紫步"：製程 〜 約6 · 〇毫米
1批=140000錠劑（1·25毫克劑量） 1批=70000錠劑（2.50毫克劑量） 1批=3 5000錠劑（5.〇〇毫克劑量） 1. 造粒 在預師選後轉移於一適當造粒機上. (01)澱粉（例如，18網眼篩） (〇2)乳糖（例如，18網眼篩） 22·8375公斤 (03)無水擰檬酸（例如’ 18網眼篩） ·8375公斤 (〇4)克斯卡美羅斯鈉鹽（例如，〗8網眼篩） 500公斤 (〇 5 )人工牛肉橋味劑（例如，4 5網眼筛） A斤 (〇5)帕維酮（喷塗溶液） ΐ4·00〇公斤 2·8〇〇公斤 99394.doc •24· 1355947 0-175公斤 (06)UDCG 115BS(喷塗液體） 在造粒機中預混合及造粒 6 8 · 9 5 0公斤 純水（例如’ 16.8公斤’範圍：12.0·ΐ8.〇公斤、田从 J用作帕 維酮噴塗溶液及匹莫苯坦分散液之溶劑。 2. 篩選
I奉選預混合料 3. 最终混合 68.950公斤 ^950^： (〇7)二氧化矽，膠狀無水（例如，25網眼篩） (08)硬脂酸鎖（例如，25網眼篩） 在一轉鼓混合器中，混合經篩選之 預混合料（2.)及該等兩種成份 4. 擠壓
0-350公斤 〇·7〇〇公斤 70.000公斤 70.000公斤 70·000公斤 -^000^^ 使用旋轉壓片機，將 最終混合物（3.)擠壓成500毫克 1000毫克、2〇0〇毫克之錠劑 5.封裝 將該等鍵劑轉移於-適當容器中。 封裝該等鍵劑，例如藉由在一適當 機器内將錠劑封入泡罩中。 紫>/5 :製程期間控制 99394.doc •25- 1355947 有白點的褐色顆粒 乾燥後測定失重 例如：HR73 ; 3克/105°C/5分鐘 目標：約3.0〇/〇 容許限：低於5.0%
i. 顆粒 1_1 外觀： 1-2 乾燥後失重 2· 鍵劑 2·1外觀： 2·2 重量均勻性 有白點的褐色橢圓形錠劑，具斷紋
2·3 硬度： 1) 1.25毫克吸嚼錠 2) 2.5毫克η且嚼錠 3) 5毫克η且嚼鍵 測定硬度 1) 1.25毫克 2) 2.5毫克 3) 5.0毫克 平均重量：475-525毫克 平均重量：950-1050毫克 平均重量：1900-2100毫克 目標：140Ν 容限：60-250Ν 目標：160Ν 容限：60-250Ν 2-4 崩解時間： 實余“：適口性研究 目標：190Ν 容限：60-300Ν 根據USP/EP測定崩解時間： 容許限<15分鐘，371水，盤 實施一 時間内， 項關於含匹莫苯坦鍵劑適口性之研究。在四天的 將兩種產品分別投予20或1 〇只狗，對自願攝食情 "394.doc •26· 1355947 況進行觀察。舉例而言，檢查下述含5毫克/500毫克有效 成份之調配物：
Ch. 010122(含10%人工牛肉矯味劑 之錠劑） Ch. 010123(含10%人工牛肉矯味劑 之錠劑） 匹莫苯坦 (UD-CG 115 BS) 5毫克‘ 匹莫苯坦 (UD-CG 115 BS) 5毫克 乳糖 85.5毫克 乳糖 55.5毫克 玉米澱粉 199.5毫克 玉米澱粉 129.5毫克 克斯卡美羅斯納鹽 20毫克 克斯卡美羅斯納鹽 20毫克 檸檬酸 100毫克 檸檬酸 100毫克 人工牛肉矯味劑 50毫克 人工牛肉矯味劑 150毫克 聚維酮 25毫克 聚維酮 25毫克 Macrogol 6000 15毫克 Macrogol 6000 15毫克 總重：500毫克 總重：500毫克 在Ch. 010123之狀況下，與呈顆粒狀形式之完全相同的 調配物競爭，觀測到在40次可能機會中有36次的自願攝食 (即，當在10天的時間上投予10只狗時）。這相當於90.0% 之接受率。 在Ch. 010122之狀況下，與具30%矯味劑之等量呈顆粒 狀形式之調配物競爭，觀測到在40次可能機會中有3 1次自 願攝食。這相當於77.5%之接受率。 紫勿7 :溶解曲線 本發明錠劑之典型溶解曲線之實例係如圖3中所揭示。 溶解曲線，匹莫苯坦1.25毫克錠劑 99394.doc -27· 1355947 顯示平均值之95%置信區間 USP裝置2(攪拌槳）’轉速75轉/分，緩衝液pH 4.0 比較於40°C/75%下在HDPE瓶中存儲1及6個月之鍵劑之溶 解曲線 批號 PB020049 本發明錠劑之典型溶解曲線之實例係如圖4中所揭示。 溶解曲線’匹莫苯坦1.25毫克錠劑 顯示平均值之95%置信區間 1^?裝置2(搜拌槳），轉速75轉/分，緩衝液卩114.0 比較於25°(：/60°/。下在敞口玻璃瓶中存儲12天之錠劑之溶解 曲線 批號 PB010080 溶解曲線，匹莫苯坦1.25毫克錠劑 製造變量：不同擠壓力 批號 時間（分鐘） 已溶解％，平均值（n=6) 錠劑硬度 70 N 105 N 135 N 157 N 10 82 82 81 84 020102 20 98 97 97 98 30 101 99 100 100 45 101 101 102 102 本發明錠劑之典型溶解曲線之實例係如圖5中所揭示。 溶解曲線，匹莫苯坦2.5毫克錠劑 顯示平均值之95%置信區間 99394.doc •28- 1355947 USP裝置2(攪拌槳），轉速75轉/分，緩衝液pH 4.0 比較於40°C/75°/。下在Alu-Alu泡罩中存儲3及6個月之錠劑 之溶解曲線 批號 PB010076 本發明錠劑之典型溶解曲線之實例係如圖6中所揭示。 溶解曲線，匹莫苯坦5.0毫克錠劑 顯示平均值之95%置信區間 USP裝置2(攪拌槳），轉速75轉/分，緩衝液pH4_0 比較於40°C/75°/〇下在HDPE瓶中存儲6個月之錠劑之溶解曲 線 批號 PB020059 本發明錠劑之典型溶解曲線之實例係如圖7中所揭示。 溶解曲線，匹莫苯坦5.0毫克錠劑 顯示平均值之95%置信區間 USP裝置2(攪拌槳），轉速75轉/分，缓衝液pH 4.0 製造變量：不同擠壓力 批號 PB020205 批號 時間（分鐘） 已% 117 N f 解 ％，-錄:劑 150 N f均值（η 硬度 186 Ν =6) 222 Ν 020205 10 56 56 56 56 20 76 75 76 76 30 79 79 80 80 45 80 80 81 81 99394.doc -29- 1355947
穩定性研究中所用各匹莫苯坦咀嚼錠批次之分析、结I 錠劑強度 批號 封裝 於t=30分鐘内已溶解％， (n=6) 平均值 初始值 6個月 25〇C/ 60% 6個月 30°C/ 70% 6個月 40°C/ 75% 1.25毫克 PB020049 HDPE 瓶 ----- 97 95 94 ----^ 93 PB020049 Alu-Alu 泡罩 95 93 94 PB020049 PVC/PVDC 泡罩 94 93 —^ 93 — PB020050 HDPE 瓶 94 92 93 — 91 PB020050 Alu-Alu 泡罩 92 92 — 91 PB020050 PVC/PVDC 泡罩 93 93 ^--^^ 92 --— PB020051 HDPE 瓶 94 93 92 92 ^-- PB020051 Alu-Alu 泡罩 94 93 92 PB020051 PVC/PVDC 泡 罩 93 93 91 ^— 2.5毫克 PB020052 HDPE 瓶 98 n.d. n.d. — 93 PB020052 Alu-Alu 泡罩 n.d. n.d. --. 94 PB020052 PVC/PVDC 泡罩 n.d. n.d. ^^ 92 一 PB020053 HDPE 瓶 97 n.d. n.d. --- 91 99394.doc •30· 1355947
PB020053 Alu-Alu 泡罩 n.d. n.d. 91 PB020053 PVC/PVDC 泡罩 n.d. n.d. 91 PB020054 HDPE 瓶 97 n.d. n.d. 91 PB020054 Alu-Alu 泡罩 n.d. n.d. 92 PB020054 PVC/PVDC 泡罩 n.d. n.d. 91 5.0毫克 PB020059 HDPE 瓶 95 93 92 92 PB020059 Alu-Alu 泡罩 93 92 92 PB020059 PVC/PVDC 泡 罩 92 92 91 PB020060 HDPE 瓶 92 91 90 89 PB020060 Alu-Alu 泡罩 91 91 90 PB020060 PVC/PVDC 泡罩 91 91 89 PB020061 HDPE 瓶 94 91 91 89 PB020061 Alu-Alu 泡罩 92 92 90 PB020061 PVC/PVDC 泡罩 91 91 89 η. d.=未測定 紫你5 :含量均勻性 樣品係取自製錠前之最終摻合物及製錠製程二者。下述 結果證實匹莫苯坦含量之均勻性。 99394.doc -31 - 1355947
拌合均勻性 批次 分析[毫克/克】 目標％ 0007LP-A 2.37 94.8 0007LP-B 2.48 99.2 0007LP-C 2.43 97.2 0007LP-D 2.44 97.6 0007LP-E 2.47 98.8 0007LP-F 2.50 100.0 0007LP-G 2.49 99.6 0007LP-H 2.49 99.6 0007LP-I 2.50 100.0 0007LP-J 2.43 97.2 平均值 2.46 98.4 0008LP-A 2.41 96.4 0008LP-B 2.48 99.2 0008LP-C 2.45 98.0 0008LP-D 2.45 98.0 0008LP-E 2.46 98.4 0008LP-F 2.43 97.2 0008LP-G 2.46 98.4 0008LP-H 2.44 97.6 0008LP-I 2.47 98.8 0008LP-J 2.50 100.0 平均值 2.46 98.2 99394.doc -32- 1355947
製程均勻性 批次 分析[毫克/克] 目標％ PM020080-1 2.48 99.2 PM020080-2 2.52 100.8 PM020080-3 2.50 100.0 PM020080-4 2.52 100.8 PM020080-5 2.49 99.6 PM020080-6 2.52 100.8 平均值 2.51 100.2 PM020081-1 2.45 98.0 PM020081-2 2.51 100.4 PM020081-3 2.48 99.2 PM020081-4 2.45 98.0 PM020081-5 2.47 98.8 PM020081-6 2.45 98.0 平均值 2.47 98.7 f余/9 :破碎鍵劑之準確性 根據本發明之錠劑係破碎錠劑含量均勻性測試之一部 分。在製錠製程開始時、製程中間及製程結束時選取1 0個 錠劑，並***成兩半。測定匹莫苯坦含量。 99394.doc -33- 1355947 匹莫笨坦5毫克錠劑，批號0000251607
匹莫苯坦1·25毫克錠劑，批號0000251604 技術規格 開始 中間 結束 CU最小值(毫克） >0.532 0.577 0.590 0.582 CU最大值(毫克） <0.718 0.664 0.650 0.645 cu平均值(毫克） 0.563- 0.656 0.621 0.621 0.616 RSD(°/〇) -二--- <6.0 5.4 3.4 3.6 技術規格 開始 中間 結束 CU最小值(毫克） >2.13 2.44 2.43 2.41 CU最大值(毫克） <2.87 2.61 2.57 2.57 CU平均值(毫克） 2.25-2.62 2.52 2.51 2.50 RSD(%) <6.0 ^23 1.9 2.0
紫部70 : 24個月後穩定性數據（溶解/匹莫苯坦分析/匹莫苯 坦降解） 產品： - ------ Ε莫笨垣D且嚼錠1.25毫克 ------- '-—-_ —-- 批號：PB020049 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 溶解 25 C/60〇C ----^ 0個月95(最小值)-102(最大值)/97(平均 值）；24個月 96-99/97 0個月95(最小值)-1〇2(最大值)/97(平 均值）；24個月96-99/97 0個月95(最小值)-102(最大值)/97(平 均值）；24個月92-96/94 3〇eC/7〇ec ------ 0個月95(最小值). 1〇2(最大值)/97(平均 值）；24個月 96-97/97 〇個月95(最小值)-1〇2(最大值)/97(平 均值）；24個月96-98/97 〇個月95(最小值)-1〇2(最大值)/97(平 均值）；24個月95-99/97 L~ —----1 99394.doc -34- 1355947
40〇C/75〇C 0個月95(最小值)-102(最大值)/97(平均 值）；6個月 92-94/93 0個月95(最小值)-102(最大值)/97(平 均值）；6個月91-94/93 0個月95(最小值)-102(最大值)/97(平 均值）；6個月92-95/94 批號：PB020049 — HDPE瓶⑽ PVC/PVDC(m) 銘泡罩(m) 匹莫 苯坦 分析 25°C/6〇°C 〇個月1.251 ; 24個月 1.233 0個月1.251 ; 24個 月 1.236 0個月1.251 ; 24個 月 1.237 30qC/7〇°C 〇個月1.251 ; 24個月 1.229 0個月1.251 ; 24個 月 1.242 0個月1.251 ; 24個 月 1.236 —- 40°C/75°C 0個月1.251 ; 6個月 1.221 0個月1.251 ; 6個月 1.214 0個月1.251 ; 6個月 1.231 批號：PB020049 HDPE瓶㈣ PVC/PVDC(m) 銘泡罩(m) E莫 苯坦 降解 25〇C/60〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <〇.l〇(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24個 月 1)<0.10 ; 2)<0.1〇 ; 3) <0.10 ; 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS); 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.1〇 ; 4)<0.10 30〇C/70〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何未 特別規定者）； 4)<0·10(總計）；24個 月 1)<0.10 ; 2)0.10 ; 3) <0.10 ； 4)0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)0.35 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)0.35 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0·10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.1〇 ; 4)<0.10 99394.doc -35- 1355947 0個月 0個月 ~~~ 0個月 l)<0.10(K20〇6a)； l)<0.10(K2006a)； l)<0.10(K2006a)； 2)<0.1〇PU-CG 134 2)<0.10(DU-CG 134 2)<0.10(DU-CG BS) ; 3)<0·10(任何未 BS) ; 3)<0·10(任何 134 BS)； 特別規定者）； 未特別規定者）； 3)<0.10(任何未特 4)<0·1〇(總計）；6個月 4)<0·10(總計）；6個 別規定者）； 1)0.10 ； 2)0.11 ； 月 1) 0.55 ; 4)<0.10(總計）；6 3)<0.1〇 ； 4)0.21 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 個月 1)<〇.1〇 ; 4)0.55 2)<0.10 ； 3)<0.1〇 ; 40eC/75〇C 4)<0.10
產品：匹莫苯坦咀噃錠1.25毫克 批號：PB020050 HOPE瓶⑽ PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 溶解 25〇C/60〇C 0個月91(最小值)-96(最大值)/94(平均 值）；24個月 96-104/99 0個月91(最小值)-96(最大值)/94(平均 值）；24個月84-101/95 0個月91(最小值)-96(最大值)/W(平均 值）；24個月92-96/94 30〇C/70〇C 0個月91(最小值)-96(最大值)/94(平均 值）；24個月 94-102/97 0個月91(最小值> 96(最大值)/94(平均 值）；24個月93-102/97 0個月91(最小值)-96(最大值)/5>4(平均 值）；24個月97-105/99 40〇C/75〇C 0個月91(最小值)-96(最大值)/94(平均 值）；6個月 91-92/91 0個月91(最小值)-96(最大值)/94(平均 值）；6個月 91-93/92 0個月91(最小值)-96(最大值)/94(平均 值）；6個月91-92/91 批號：PB020050 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 苯坦 分析 25〇C/60〇C 0個月1.231 ; 24個月 1.224 0個月1.231; 24個 月 1.201 〇個月1.231 ; 24個 月 1.228 30〇C/70〇C 0個月1.231 ; 24個月 1.213 0個月1.231; 24個 月 1.217 〇個月1.231 ; 24個 月 1.230 40°C/75°C 0個月1.231 ; 6個月 1.205 0個月1.231 ; 6個月 1.202 〇個月1.231 ; 6個月 1.215 99394.doc •36- 1355947
批號：PB020050 hdpe瓶⑽ PVC/PVDC(m) 銘泡罩(m) 匹莫 苯坦 降解 25〇C/60〇C 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24個 月 1)<0.10 ; 2)<0.1〇 ; 3) <0.10 ； 4)<0.1〇 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 0個月 ' 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) 0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.1〇 30〇C/70〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何未 特別規定者）； 4)<0·10(總計）；24個 月 1)<0.10 ; 2)<0.1〇 ; 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)0.37 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)0.37 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0·10(任何未特 別規定者）； 4) <0·10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<〇.1〇 40〇C/75〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ； 3) 0.10 ; 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何 未特別規定者）： 4)<0.10(總計）；6個 月 1)0.58 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)0.58 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0·10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；6 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ; 3)<0.10 ； 4)<〇.1〇 - ------ 產品：匹莫苯坦 且嚼錠1.25毫克 批號：PB020051 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 銘泡罩(m) 99394.doc -37- 1355947
溶解 _ 一— 25°C/6〇°C 0個月92(最小值)· 95(最大值)/94(平均 值）；24個月 92-100/96 0個月92(最小值)· 95(最大值)/94(平均 值）；24個月94-101/97 0個月92(最小值)· 95(最大值)/94(平均 值）：24個月Μ-ΐ 00/95 _____* 3〇eC/7〇°C 0個月92(最小值)-95(最大值)/94(平均 值）；24個月 92-99/96 0個月92(最小值;)-95(最大值)/94(平均 值）；24個月95-98/97 0個月92(最小值)· 95(最大值)/対(平均 值）；24個月92-100/97 40〇C/75°C 0個月92(最小值)· 95(最大值V94(平均 值）；6個月 91-93/92 0個月92(最小值)· 95(最大值)/94(平均 值）；6個月 90-92/91 0個月92(最小值)-95(最大值)m(平均 值）；6個月91-94/92 ----- 批號：PB020051 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 銘泡罩(m) 四莫 苯坦 分析 25°C/6〇°C 〇個月1.230 ; 24個月 1.222 0個月1.230; 24個 月 1.225 0個月1.230 ; 24個 月 1.228 30°C/7〇°C 〇個月1.230 ; 24個月 1.214 0個月1.230; 24個 月 1.221 0個月1.230 ; 24個 月 1.230 40oC/75°C 〇個月1.230 ; 6個月 1.210 0個月1.230 ; 6個月 1.202 0個月1.230 ; 6個月 1.218 批號：PB020051 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) IS泡罩(m) 匹莫 苯坦 降解 25〇C/60〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24個 月 1)<0.10 ; 2)<0_10 ; 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)<0.10; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）； 99394.doc -38 - 1355947
30〇C/70〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24個 月 1)0.10 ; 2)<0.10 ; 3) <0.10 ; 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) : 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)<0.33 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)0.33 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0·10(總計）； 40〇C/75〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)0.10(任何未 特別規定者）； 4)0.10(總計）；6個月 1)<0.10 ; 2)0.10 ; 3) <0.10 ； 4)0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何 未特別規定者）；. 4)<0.10(總計）；6個 月 1)<0.54 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.54 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0·10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）； 產品：匹莫苯坦》且嚼從2.5毫克 批號：PB020052 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 溶解 30〇C/70〇C 0個月97(最小值)-99(最大值)/98(平均 值）；12個月 93-95/94 0個月97(最小值)· 99(最大值)/98(平均 值）；12個月93-94/94 0個月97(最小值)-99(最大值)/98(平均 值）；12個月94-97/96 4(rc/75eC 0個月97(最小值)-99(最大值)/98(平均 值）；6個月 93-94/93 0個月97(最小值)· 99(最大值)/98(平均 值）；6個月 91-93/92 0個月97(最小值)-99(最大值)/98(平均 值）；6個月93-95/94 批號：PB020052 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 銘泡罩(m) 匹莫 苯坦 分析 30〇C/70〇C 0個月2.49 ; 12個月 2.49 〇個月2.49; 12個 月 2.47 0個月2.49 ; 12個月 2.50 99394.doc ·39· 1355947
40〇C/75〇C 0個月2.49 ; 6個月2.41 0個月2.49 ; 6個月 2.41 0個月2.49 ; 6個月 2.45 批號：PB020052 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 苯坦 降解 30〇C/7〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS); 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；12個 月 1)<0.10 ; 2)<〇.1〇 ; 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；12 個月 1)<0.10; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；12 個月 1)<〇.1〇 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<〇.1〇 40〇C/75eC 0個月 1) <0.10(K20〇6a)； 2) <0.1〇(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何未 特別規定者）； 4)0.10(總計）；6個月 1)<0_10 ; 2)<0.10 ; 3) <〇.1〇 ； 4)<〇.1〇 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個 月 1) 0.43 ; 2)<0.10 ; 3)<〇.1〇 ; 4)0.43 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0_10(總計）；6 個月 1)<〇.1〇 ; 2)<0.10 ； 3)<0.1〇 ； 4)<〇.ι〇 產品：匹莫苯坦咀嚼錠2.5毫克 批號：PB020053 --------- HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 溶解 30〇C/70〇C 0個月96(最小值)-98(最大值)所(平均 值）；12個月 92-94/93 0個月96(最小值)_ 98(最大值)/97(平均 值）；12個月90-93/92 〇個月96(最小值 98(最大值)/97(平均 值）；12個月91-95/93 40〇C/75〇C 0個月96(最小值)-卯(最大值)沒7(平均 值）；6個月 89-93/91 0個月96(最小值 98(最大值)/97(平均 值）；6個月 91-91/91 0個月96(最小值 如(最大值)/S>7(平均 值）；6個月90-92/91 99394.doc -40· 1355947 批號：PB020053 ---— HOPE瓶㈣ PVC/PVDC(m) 銘泡罩(m) 匹莫 苯坦 分析 30°C/70°C 0個月2.44 ; 12個月 2.44 0個月2.44; 12個 月 2‘41 0個月2·44 ; 12個月 2.46 40〇C/75eC 0個月2.44 ; 6個月2.41 0個月2.44 ; 6個月 2.40 0個月2.44 ; 6個月 2.40 批號：PB020053 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) --— 銘泡罩(m) 匹莫 苯坦 降解 30〇C/70〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何未 特別規定者）； 4)<0·10(總計）；12個 月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ; 3) <0.10 ； 4)<0.10 〇個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)0.10(總計）；12 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ; 3)0.10 ; 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS); 3) <0·10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；12 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.1〇 • 40〇C/75〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ； 3) <0.10 ; 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個 月 1) 0.39 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)0.39 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；6 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.1〇 產品：匹莫苯坦咀嚼錠2.5毫克 批號：PB020054 _£瓶〇11) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 99394.doc • 41 - 1355947
溶解 30〇C/70〇C 0個月96(最小值)_ 98(最大值)/97(平均 值）；12個月 93-95/94 0個月96(最小值)-98(最大值)/97(平均 值）；12個月90-93/91 0個月96(最小值)-98(最大值)/97(平均 值）；12個月93-94/94 40〇C/75eC 0個月96(最小值)-98(最大值)/S>7(平均 值）；6個月 90-92/91 0個月96(最小值 98(最大值)/97(平均 值）；6個月 90-92/91 0個月96(最小值)· 98(最大值)/97(平均 值）；6個月91-93/92 批號：PB020054 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 苯坦 分析 30〇C/70〇C 0個月2.45 ; 12個月 2.47 0個月2.45; 12個 月 2.45 0個月2.45 ; 12個月 2.44 40〇C/75〇C 0個月2.45 ; 6個月2.40 0個月；6個月2.39 0個月2_45 ; 6個月 2.41 批號：PB020054 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 苯坦 降解 30〇C/70〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；12個 月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ; 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) » 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；12 個月 1)<0.10 ; 2)<0:10 ; 3)<0.10 ; 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ; 4)<0.1〇 40°C/75°C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ； 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個 月 1) 0.36 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)0.36 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0.1G(總計）；6 個月 1)<0.10 ; 2)0.10 ; 3)<0.10 ； 4)<0.1〇 99394.doc • 42- 1355947
產品· 匹莫苯坦咀嚼錠5毫克 —| 批號：PB020059 HOPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 铭泡罩(m) 溶解 25°C/6〇〇/„ 0個月94(最小值)-96(最大值)/95(平均 值）；24個月 83-90/88 0個月94(最小值 96(最大值)/S>5(平均 值）；24個月83-92/88 〇個月 96(最大值)/95(平均 值）；24個月85-89/87 3〇cC/7〇〇c 0個月94(最小值)-96(最大值)/95(平均 值）；24個月 83-95/89 0個月94(最小值 96(最大值)/95(平均 值）；24個月82-97/88 0個月94(最小值 96(最大值)/95(平均 值）；24個月83-91/87 40°C/75°C 0個月94(最小值)· 96(最大值)/95(平均 值）；6個月 91-92/91 0個月94(最小值)-96(最大值)/95(平均 值）；6個月 90-92/91 0個月94(最小值 96(最大值)/95(平均 值）；6個月81-93/92 批號：PB020059 HDPE瓶㈣ PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 苯坦 分析 25〇C/60% -—-- 0個月4.95 ; 24個月 4.94 0個月4.95 ; 24個月 4.92 0個月4.95 ; 24個月 4.92 30〇C/70〇C 0個月4.95 ; 24個月 4.90 0個月4.95 ; 24個月 4.92 0個月4_95 ; 24個月 4.96 40〇C/75〇C 0個月4.95 ; 6個月4.88 0個月4.95 ; 6個月 4.91 0個月4.95 ; 6個月 4.95 批號：PB020059 ---- HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 苯坦 降解 25〇C/60% 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何未 特別規定者）； 4)<〇.1〇(總計）；24個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ; 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0·10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；24 個月 1)<0·10 ; 2)<0.1〇 ； 3)<0.10 ; 4)<0.1〇 99394.doc -43- 1355947
30eC/70〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ； 3) <0.10 ; 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0·10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；24 個月 1)<0.10; 2)<0·10 ; 3)<0.10 ； 4)<0.1〇 40〇C/75〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ； 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個 月 1) 0.23 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)0.23 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS); 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0·10(總計）；6 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ; 3)<0.10 ； 4)<0.1〇
產品：匹莫苯坦咀嚼錠5毫克 批號：PB020060 HOPE瓶㈣ PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 溶解 25〇C/60% 0個月91(最小值)-94(最 大值)/92(平均值）；24 個月 85-90/87 0個月91(最小值)-94(最大值)/92(平均 值）；24個月84-90/86 0個月91(最小值)-94(最大值)/92(平均 值）；24個月82-88/86 30〇C/70〇C 0個月91(最小值)-94(最 大值)/92(平均值）；24 個月 85-90/87 0個月91(最小值)-94(最大值)/92(平均 值）；24個月82-90/87 0個月91(最小值)-94(最大值)/92(平均 值）；24個月86-90/88 40〇C/75〇C 0個月94(最小值)-96(最 大值)/95(平均值）；6個 月 88-89/89 0個月91(最小值)-94(最大值)/92(平均 值）；6個月 88-90/89 0個月91(最小值)-94(最大值)/92(平均 值）；6個月89-92/90 批號：PB020060 99394.doc -44 - 1355947 HOPE瓶㈣ PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 苯坦 分析 25〇C/60% 0個月4.87 ; 24個月 4.88 0個月4.87 ; 24個月 4.86 0個月4.87 ; 24個月 4.90 3〇°C/70°C 0個月4.87 ; 24個月 4.83 0個月4.87 ; 24個月 4.86 0個月4.84 ; 24個月 4.89 40〇C/75eC 0個月4.87 ; 6個月4.86 0個月4.87 ; 6個月 4.87 0個月4.87 ; 6個月 4.86 批號：PB020060 HDPE瓶⑽ PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 苯坦 降解 25〇C/60% 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24個月 1)<0.10 ； 2)<〇.1〇 ; 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 *_ — 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS); 3) <0·10(任何未特 別規定者）； 4) <0.1G(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ; 3)<0.1〇 ; 4)<0.10 30〇C/70〇C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ; 3) <0.10 ; 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K20〇6a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS); 3) <0·10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.1〇 ； 4)<0.10 "' ' _ 40°C/75°C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ； 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；6個 月 1) 0.22 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)0.22 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS); 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0·10(總計）；6個 月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.1〇 ； 4)<0.10 ---J 99394.doc -45- 1355947
產品：匹莫苯坦咀嚼錠5毫克 ~ 批號：PB020061 ----—. HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 〜 溶解 25°C/6〇% 0個月92(最小值)-95(最大值)/94(平均 值）；24個月 83-90/87 0個月92(最小值)-95(最大值)/94(平均 值）；24個月86-91/88 0個月92(最小 95(最大值)/94(平均 值）；24個月65-92/84 30°C/70°C 0個月92(最小值)-95(最大值)/94(平均 值）；24個月 84-88/87 0個月92(最小值) 95(最大值)/94(平均 值）；24個月81-87/85 0個月92(最小 95(最大值)/94(平均 值）；24個月88-91/90 40〇C/75〇C 0個月92(最小值)-95(最大值)/94(平均 值）；6個月 88-90/89 0個月92(最小值)-95(最大值)/94(平均 值）；6個月 88-90/89 0個月92(最小 95(最大值)/94(平均 值）；6個月88-91/90 批號：PB020061 HDPE瓶㈣ PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 笨坦 分析 25eC/60% 0個月4.87 ; 24個月 4.83 0個月4.87 ; 24個月 4.85 0個月4.87 ; 24個月 4.88 30〇C/70〇C 0個月4.87 ; 24個月 4.82 0個月4.87 ; 24個月 4.80 0個月4.87 ; 24個月 4.90 40〇C/75〇C 0個月4.87 ; 6個月4.83 0個月4.87 ; 6個月 4.82 0個月4.87 ; 6個月 4.88 第 PB020061 批 HDPE 瓶(m) PVC/PVDC(m) 鋁泡罩(m) 匹莫 苯坦 降解 25〇C/60% 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ； 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；24 個月 1)<0.10; 2)<0.10 ； 3)<0.1〇 ; 4)<0.10 99394.doc -46 - 1355947 30°C/7〇°C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何未 特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ； 3) <0.10 ； 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0.10(任何 未特別規定者）； 4)<0.10(總計）；24 個月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)<0.10 '— 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS)； 3) <0.10(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；24 個月 1)<〇.1〇 ; 2)<0.10 ； 3)<0.1〇 ； 4)<0.10 4〇°C/75°C 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<〇·1〇(任何未 特別規定者）； 4)<〇·1〇(總計）；6個月 1)<0.10 ； 2)<0.10 ； 3) <0.10 ; 4)<0.10 0個月 1) <0.10(K2006a)； 2) <0.10(DU-CG 134 BS) ; 3)<0·10(任何 未特別規定者）； 4)0.10(總計）；6個 月 1) 0.22 ; 2)<0.10 ； 3)<0.10 ； 4)0.22 0個月 1) <0.10(K2006a); 2) <0.10(DU-CG 134 BS); 3) <0· 1 〇(任何未特 別規定者）； 4) <0.10(總計）；6個 月 1)<0.10 ; 2)<0.10 ； 3)<0.1〇 ； 4)<0.10 1 — 【圖式簡單說明】 圖].θ _ ’展示了基本的頂喷流化床製程 參考符號：1排氣通風器；2過濾器；3泵；4攪拌器；5 沒粉碎之匹莫苯坦水懸浮液及黏合劑溶液（PVP、HPMC、 1、明膠）；6進氣加熱裝置；7篩；8噴嘴，將水懸浮液 嘴灑於粉末床（檸檬酸、乳糠、澱粉、矯味劑）上；9粉末床 圖2 :製程之流程圖 圖3 :溶解曲線圖，匹莫苯坦1.25毫克錠劑，顯示平均 值之95%置信區間；usp裝置2(攪拌槳），轉速75轉/分，緩 衝液pH 4.〇。於4〇〇c/75〇/。下，比較在HDPE瓶中存儲1及6個 月之鍵劑之溶解曲線；批號PB020049 圖4 :溶解曲線圖，氐莫苯坦1.25毫克錠劑’顯示平均 值之95%置信區間；USp裝置2(攪拌槳），轉速75轉/分，緩
99394.dOC -47- 1355947 衝液pH 4.0。比較於25°C/60%下在敞口玻璃瓶中存儲12天 之錠劑之溶解曲線；批號PB010080 圖5 :溶解曲線圖，匹莫苯坦2.5毫克錠劑，顯示平均值 之95%置信區間；USP裝置2(攪拌槳），轉速75轉/分，缓衝 液pH 4.0。比較於40°C/75%下在Alu-Alu泡罩中存儲3及6個 月之錠劑之溶解曲線；批號ΡΒ010076 圖6:溶解曲線圖，匹莫苯坦5.0毫克錠劑，顯示平均值 之95%置信區間；USP裝置2(攪拌槳），轉速75轉/分，緩衝 液pH 4.0。比較於40°C/75%下在HDPE瓶中存儲6個月之錠 劑之溶解曲缘圖；批號PB020059 圖7 :溶解曲線圖，匹莫苯坦5.0毫克錠劑，顯示平均值 之95%置信區間；USP裝置2(攪拌槳），轉速75轉/分，緩衝 液pH 4.0。製造變量：不同擠壓力；批號PB 020205 【主要元件符號說明】 1 2 3 4 5 6 7 8 9 排氣通風器 過濾器 泵 攪拌器 經粉碎之匹莫苯坦水懸浮液及黏合劑溶液（PVP、 HPMC、澱粉、明膠） 進氣加熱裝置 篩 噴嘴 粉末床 99394.doc -48 -

Claims (1)

1355947 心年'7月f日修(吏3正本 第094106822號專利申請案 * _文申請專利範圍替換本(100年7月） 十、申請專利範園： -種m體調配物’其包含匹莫苯坦（pimGbend叫或其醫 *藥上可接受之鹽及適於幼小動物之矮味劑，其中該=莫 苯坦或其醫藥上可接受之鹽係均散於選自由檸檬酸、酒 石酸及其無水物組成之群之多價酸中。 2.如請求項丨之固體調配物，其進一步包含醫藥上可接受
3·如請求項2之固體調配物， 由稀釋劑、崩解劑、載劑、 劑及溶劑組成之群。 其特徵在於該賦形劑係選自 黏合劑、流動調節劑、潤滑 4.如請求項3之固體調配物 乳糖》 其特徵在於該載劑係澱粉及 5. 如响求項4之固體調配物，其特徵在於該澱粉係選自由 天然澱粉、膠凝澱粉、部分膠凝澱粉、澱粉粉末、澱粉 顆粒、經化學修飾之澱粉及經物理修飾之可膨脹澱粉組 成之群。 6. 如請求項4之固體調配物，其特徵在於該澱粉係玉米澱 粉。 7. 如請求項4之固體調配物，其特徵在於該乳糖係由粒徑 超過200微米之粗製顆粒組成。 8. 如请求項1或2之固體調配物，其包含〇 5至2〇毫克之匹莫 笨坦。 9. 如請求項1或2之固體調配物，其包含一選自由125毫 克、2.5毫克、5毫克或1〇毫克匹莫苯坦組成之群之劑 99394-1000708.doc 1355947 量。 如請求項1或2之固體調配物’其特徵在於該整個固體調 配物重量在250至3000毫克之範圍内。 11·如請求項1或2之固體調配物，其特徵在於該固體調配物 係由1.25毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克匹莫苯坦組 成’且進一步係由乳糖、玉米澱粉、克斯卡美羅斯鈉 (croscarmellose-sodium)、50毫克/克之檸檬酸、人工牛 肉矯味劑、聚維酮（poly vidone)、膠狀無水二氧化矽及硬 脂酸鎮組成。 12.如請求項丨或2之固體調配物，其特徵在於該固體調配物 係一鍵劑或一顆粒。 —種流化床造粒製程，其包含下述步驟： a) 將匹莫苯坦與黏合劑之水溶液喷灑於固體載體上，其 中該固體載體包含-或數種載劑及/或賦形劑、矯味劑 及無水禪樣酸，及 b) 乾燥a)之混合物，及 C)篩分b)之混合物並除去結塊，及 d) 在C)之混合物中添加一流動調節劑，及 e) 在d)之混合物中添加一潤滑劑及 )見。e)之是合物使顆粒均自，以獲得最終顆养立，及/或 g)將f)之最终顆粒製錠。 月求項13之流化床造粒製程，其包含下述步驟： 1匹莫笨坦及聚維酮之水溶液㈣於一固體載體上， 中該固體載ft包含乳糖、澱粉、橋味劑及無水棒樣 99394-1000708.doc 1355947 酸，及 b)乾無a)之混合物，及 C)篩分b)之混合物並除去結塊，及 d) 在c)之混合物中添加流動調節劑，及 e) 在d)之混合物甲添加潤滑劑及 f) 混合e)之混合物使顆粒均勻，以獲得最終顆粒，及/或 g) 將f)之最終顆粒製錠。 15. 種製造用於預防及/或治療充血性心力衰竭之藥物之方 法’其特徵在於使用如請求項1或2之固體調配物。 16. —種套組’其包含如請求項1或2之固體調配物及宣傳頁 或使用說明書’該宣傳頁或使用說明書包括該調配物係 用於預防及/或治療有此預防或治療需要之哺乳動物之充 血性心力衰竭之資訊。
99394-1000708.doc
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