TWI330089B - Enzyme containing oral composition having enhanced stability - Google Patents
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Description
1330089 A7 B7 五、發明說明(!) 螢明背景 1. 發明領域 本發明通常係有關一種增加口腔衛生之口腔組成物,尤 有關於具有增加穩定性及抗齒菌斑效能之含酵素口腔組成 物。 2. 先前技術 諸如牙膏、凝膠及漱口水之口腔組成物連同一般刷牙療 法,被用來鬆動及去除齒菌斑。牙菌斑係以薄膜形式部分 程度地存在於實質所有之牙齒表面。其為微生物生長之副 產物,且可包含一層由大量微生物被包埋在多糖基質中所 組成之緻密微生物層。齒菌斑本身堅實地附著至牙齒表面 且即使是經由劇烈的刷牙療法亦難以將其移除。此外,齒 菌斑在被移除後,會迅速地再 形成於牙齒表面之任何^ 2於牙齒表面。齒菌斑可 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 斑瑯質裂縫内及在牙結石表面。^可發現於齒齦邊終、 連之危險在於齒菌斑傾向於^菌斑在牙齒上形成關 病及其他類型之牙周的疾病,^最後發生齒銀炎、牙周 此技藝中已知組合抗微生物::及牙結石。 等藥劑會破壞或抑制口腔細菌1 口腔組成物中,其中此 組成物中以增進抗微生物劑:他樂劑亦可組合於口腔 (諸如蛋㈣)於π腔組成物巾°例如’已知組合酵素 菌斑的形成及細菌之黏附至牙齒表5亥酵素會破壞或干擾齒 商業處理過之酵素(諸如蛋白龅^。 史曰酶)所遭遇到的一個問題 _ -3- 本纸張尺度適用中國國家標準 A7
η 1330089 在於彼等通常包含在製造期 的副產物或不純物。—種此 '以去除之廣範圍之不想要 -種藉β(1-4)鏈結之水酵素副產物為纖維素酶,這是 素。 代謝纖維素為簡單糖類之酵 傳統被用於口腔組成物中 素,在纖維素酶之存在下進4日_,諸如緩甲基纖 品之觸變性。因此,_ ’其主要乃影響牙膏i 段是獲得包含穩定酵素之缝纖維素酶分解的』
口腔組成物領域巾之^^^離之―般方知 理,諸如鹽析、熱處理、或不二,素酶抑㈣ 異。以酵素大小、電荷、溶^調£’亦視酵素活I 分離的典財法成本過高,且會因衫些 直鏈澱_之騎之_相似度㈣效。藉㈣合轉。 活性部位之重金屬或重金屬複合 . 等物貝對人體有毒且當然不能被用於口腔保護產品中。 發明概诚 根據本發明,現已不可預期地確定一種小量但·有效之! 化鯨蠟基咄錠和一種還原劑可提供含酵素之口腔組成物戈 增加的穩定性及抗齒菌斑效能。 -4-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用争國國規格(7Γ〇 X 297公釐) ---- 1330089 B7 五、發明說明(Ο 較佳具__麗金1主描述 氣化錄蠛基p比鍵 氣化録躐基d比鍵被混入本發明之含酵素之 y、 腔保護組点 物中之浪度為口腔保§蒦組成物之約〇 〇〇5谷& • 王約1.0重昝 %,較佳約0.50至約1.0重量%。 里 酵素 可用於實本發明之酵素包括_,諸如 裝 及由天然水果產物所萃取出之酵素,諸如斷裂或水咐 質之蛋白酶。 解蛋白 葡萄糖澱粉酶是一種藉發酵所培養之里 • . “、、题菌(Asper- gillus niger)來源之糖化葡萄糖殿粉酶。此酵素可 萄糖苷基寡糖之a-D],6㈣糖苷鍵分支點及二斗= 線 糖苷鍵二者。其他根據本發明可使用之醋酶為a及K 粉酶、U6-聚葡萄糖酶及變位酶(mmanase)。㈣糖^ 酶為較佳之酵素且餘合於本發狀σ聽成物巾之濃产 為約〇·,至2重量%,較佳約〇 〇1至〇^重量%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可用於實施本發明之蛋白酶包括那些由天然水果產物所 萃取者。蛋白分解酵素係由天絲源或藉具有氮源和碳源 之微生物的作賴獲得。可用於實施本發明之蛋白分解酵 素之實例包括天然、發生之酵素木瓜酵素(來自木瓜)、鳳 裂蛋白質酶(來自鳳梨)以及絲胺酸蛋白酶,例如膜凝乳 蛋白酶。其他酵素包括無絲蛋自軌蛋白雜以丨㈣。 木瓜酵素疋-制於實施本發明之_蛋自酶酵素,依據
1330089 A7 B7 五、發明說明(4)
Biddle Sawyer集團之牛奶凝塊試驗(參見j Bi〇L chem ⑵,第737-745頁)之測定,木瓜酵素具有每毫克i5〇至 939 MCU之活性。蛋白酶酵素被包括於本發明組成物中 之濃度為約(U至約3重量%,較佳約Q2至約.2重量 %。 可有利地與蛋白分解酵素及葡萄糖殺粉酶組合使用之酵 素包括醣酶’諸如α-殿粉酶、㈣粉酶、單寧酸酶及脂肪 酶,例如植物脂肪酶、胃脂肪酶及胰脂肪酶。 脂肪酶酵素係衍生自黑麴g之—種選㈣株,可表現脂 肪和油之1,3位置之隨機斷裂。當以撖欖油檢測時,此酵 素在pH5_0S 7.〇下有最大脂肪分解活性。此酵素具有每 克120,000脂肪酶單位之測量活性。脂肪酶可以約〇〇1〇 至約5.0重量%,較佳約〇〇2至約〇 1〇重量%之濃度被 含括於牙膏組成物中。 單寧酸酶之存在更可有利地促進外來污潰之分解。單寧 酸酶已可由黑麴菌及類麴菌(AspeqiUus amancei^)予以純 化,且可用於已知會使牙齒表面變色之單寧的水解。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他可包含本發明之適合酵素包括溶菌酶,衍生自蛋 白,其包含一種被四個雙硫鍵所交聯之具有14,6〇〇道耳 頓分子量之多胜肽鏈。酵素可藉促進細菌細胞壁之水解, 斷裂在N-乙醯胞壁酸之碳數i和N_乙醯·D_葡萄糖胺之碳 數4之間的糖菩鍵(在活體内,此二碳水化合物係被聚合 以形成細胞壁多糖)來表現抗菌特性。此外,果膠酶(一 種存在於大多數植物中之酵素)促進多糖果膠水解成糖和 -6- 本紙張尺度適國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297 —
'發明說明(5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^乳糖醛酸。最後’聚葡萄糖酶,其可被用來催化複合之 叹水化合物分解成聚葡萄糖及催化P聚葡萄糖水解成葡萄 糠。 穩定劑 藉螯合存在於口腔組成物中之金屬不純物以保護酵素免 於失活之酵素穩定劑包括乙烯二胺四乙酸(EDTA)及葡萄 糖酸鋼,濃度介於G.G1和1重量%之間,較佳介於〇] ^ 〇·5重量%之間。穩定酵素抵抗氧化之藥劑包括還原 蜊,諸如亞硫酸氫鈉、沒食子酸金屬鹽、錫酸鉀、锡酸 鈉硫酸銨、3,5·二-第三-丁基-4-羥基曱笨(ΒΗΤ)、維生 =Ε(α,β,γ形式)/維生素Ε乙酸酯及抗壞血酸。錫酸鉀為 種用於實施本發明之較佳酵素穩定劑。$原劑存在於本 f明之口腔組成物中之濃度為介於約〇 〇5至約丨5重量 4 ’較佳介於約0.1和約0.75重量%之間。 田組合氣化鯨蠟基吡錠於本發明之口腔組成物中時,有 利地為將氣化㈣基錢與將被添加至D腔組祕中之任 何酵素絲混於含水賴劑㈣巾,使氣㈣樣基吼鍵與 存在於被添加至Π腔組成物之酵素中之任料純物交互作 用並結合之及使其失活。 預混產物-般係由四種組份所構成,其為⑴氣化_ 基吼錠(2)-種或多種待混人口腔組成物中之酵素⑺—種 -7- 本纸張尺度刺t @ @家標準(CNS)A4規格(2丨〇 X 297公釐)
1330089 Α7 五、發明說明(Ο 還原劑’(4)餘量為水和濕潤劑。 通常,氣化鯨蠟基吡錠存在於預混物中之濃度為 物之0.15至約[〇重量% ,較佳約〇 2至約〇 6重量 挑圍。酵素為預混物之約0.5至約1 〇 〇舌旦 ·υ垔1%,較伟的 0.75至約8.〇重量%。當諸酵素(諸如葡萄_粉= 瓜酵素)之組合物被含括於預混物中時,木瓜酵素 範圍為約2至約10重量%,而葡萄糖殿粉酶之濃^ 為約0.5至約2重量%。 又靶圍 還原劑’諸如錫⑽亦宜被含括於預混物溶液中, 為約0.5至約40重量%,較佳約丨〇至約3重量,辰又 原劑之存在係、用以當後續被組合於σ腔組成物賦形, 時’進-步增加氣化錄蠓基吼鍵對酵素不純物活性之抑制 水和濕潤劑為預混物之其他成分。濃度範圍為約Μ至 95重量%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為製備預混物’可先將水和賴劑之混合物裝入反應器 中’接著添加有效量之氯化輯基讀,其被混合並溶解 於其中,之後將酵素及還原劑添加至溶液中。此等成分在 不高於約听,較佳約聰之溫度下被混合在—起。ρΗ 被調整至介於約L5和約8.0之間,較佳約6办至約人5。 如此製備之預混物隨後被密封於—適當容器中,.等待與口 腔保護組成物之賦形劑及其他成分摻合。 口腔保謹^成物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21()χ297公楚) 1330089 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(0 於口腔組成物之製備中,預混物與口腔保護組成物職形 劑之成分混合以製得一種產物其中酵素仍為有效穩定的 且可顯現抗齒菌斑及抗絲齒活性。 牙奮賦形劑 用來製備本發明組成物之口腔-可接受之賦升》劑包括一 種水相,其中包含一種濕潤劑。濕潤劑較佳為甘油、山梨 醇' 木醇及/或分子量在200至I,000範圍之丙二醇;但 其他濕潤劑及其之混合物亦可被使用。濕潤劑濃度通常總 計為口腔組成物之約5至約7〇重量%,較佳約30至約 60重量%。存在於牙膏中之水為在約10至30重量%, 較佳約15至約25重量%之範圍。 磨蝕劑 於牙膏組成物之製備中,巧"被用來實施本發明之磨姓劑 包括矽石磨蝕劑,諸如具有平均粒徑至多達約20、微米之 沉澱矽石,例如J.M. Huber所販售之Zeodent 115。其他 有用之牙膏磨蝕劑包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、 二水合磷酸二鈣、矽酸鋁、煅燒礬土、膨潤土或其他含矽 物質或彼等之組合物。 - 可用於實施根據本發明之牙膏組成物之製備之較佳磨蝕 劑物質包括矽膠及經沉澱無定形矽石,其具有低於lOOcc/ 100克矽石,較佳在約45CC/100克至低於約70CC/100克 矽石之吸油值。吸油值係利用ASTA Rub-Out法D281來 -9-
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ297公釐) 1330089 A7 ------ 五、發明說明(8) 測疋。此4石夕石為膠體顆粒,具有平均粒徑在約3微米至 約12微米,尤佳介於約5至約10微米之間的範圍,以及 當以5重量%料漿測定時’ pH為4至1 〇,較佳6至9之 範圍。 特別可用於實施本發明之低吸油矽石磨蝕劑係被WR.
Grace & Co” Baltimore,Md 21203 之 Davison 化學部以商 品名 Sylodent XWA 所販售者。Sylodent 650 XWA,一種 由具有水含量29重量%、直徑平均約7至約1〇微米、及 低於70cc/l〇〇克矽石之吸油性之膠體矽石顆粒所構成之 石夕石水凝膠’為可用於實施例本發明之低吸油性矽石磨蝕 劑之#父佳範例。存在於本發明牙膏組成物中之磨姓劑之濃 渡為約10至約40童量% ’較佳約15至約3〇重量%。 增稠劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 破用於本發明牙膏組成物中之增稠劑包括天然及合成之 樹膠,且膠體包括纖維素增稠劑,·諸如羧曱基纖轉素;羥 基烷基纖維素,諸如羥基丙基纖維素、羥基乙基纖維素; 樹膠’諸如三仙膠、以商品名P〇ly〇x販售之各種分子量 之聚二醇及聚乙二醇。可被用於實施本發明之無機增稠劑 包括無疋形矽石化合物’諸如膠體狀矽石化合物,可得自 為Cabot公司所製造且由Lenape化學公司(Bound Br〇〇k ’紐澤西)所配銷之商品Cab-o-sil ;可得自
J.M.Huber 化學部,Havre de Grace,馬里蘭 21078 之 Zeodent 115 ;及可得自 w.R. Grace 公司,Baltimore, MD -10- 本纸張尺度適用中S國豕標準(CNS)A4規格(2丨Qx297公爱) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1330089 A7 B7 五、發明說明(9) 2·之Davison化學部之Syl〇dent 15。其他無機增祠劑 包括天然及合成黏土,石夕酸链鎂(Lap〇nite)及石夕酸鎮铭 (Veegum) 〇 增稠劑存在於牙膏組成物中之用量為約〇1至約⑺重 量%,較佳約0.5至約4〇重量%。 表面活性劍 表面活性碰用於本發日月之口腔組成物中以達成増加之 預防作用及使組成物更為化粧上可接受者。表面活㈣較 佳為”組成物清潔及起泡特性之清潔性物質。 陰離子表面活性劑,諸如高級烷基硫酸鹽,例如月桂某 硫酸納,為口腔組成物中之有效的表面活性劑,但通常^ 酵素不相容’且促進酵素之變性及失心然而,根據本發 明之貫施’將濃縮量之酵素(諸如葡萄糖殿粉酶)與氯化 録蝶基錢預混合’騎統鯨㈣讀與任何存在於葡 萄糖澱粉酶中之纖維素酶不純物交互作用並結合,舞此避 域維素酶與㈣來製備牙膏之以纖維素為底之増^劑之 父互作用,以及抑制與陰離子表面活性劑之交互作用。與 酵素相容之表面活亦可被絲提供口腔組成物中之必 要的起泡特性。酵素相谷之表面活性劑之實例包括非離子 聚氧乙烯表面活性劑,諸如p〇ly〇xamer 4〇7 ' piur〇nic 127、聚山梨糖醇酯20及兩性表面活性劑,諸如牛磺醇 (U刪〇1)、挪子醯胺基丙基甜菜鹼(teg〇甜菜驗)及椰 子醯胺基丙基甜纽月桂基糖u面活性賴包括於本
1330089 A7 B7 五、發明說明(10) 發明之口腔組成物中之濃度為約2至約1〇重量%,較佳 介於約0.5至約5.0重量%。 氟化物及基世>活性劑 本發明之口腔組成物亦可包含一種I化物離子源或用量 足以提供約25 ppm至5,000 ppm氟化物離子之提供氟之 成分(如抗齲齒劑),且可包括無機氟化物鹽,諸如可溶 性鹼金屬鹽。與酵素相容之較佳的氟化物來源包括氟化 鈉' 氟化鉀、氟矽酸鈉、單氟磷酸鈉(MEP)、氟石夕酸錄, 以及錫氟化物,諸如氟化錫及氣化錫。以氟化鈉或MEP 較佳。 除了氟化物外,亦被含括於本發明之口腔組成物中的是 抗銷齒劑,諸如焦填酸鹽,包括二驗金屬或四鹼金屬焦磷 酸鹽,例如 Na4P207、K4P207 ' Na2K2P2〇7、Na2H2P2〇7 及 K2H2P2〇7 ;聚磷酸鹽,例如三磷酸鈉、六偏磷酸納及環狀 磷酸鹽,諸如三聚磷酸鈉、三偏磷酸鈉。此等抗齲瘴劑被 包括於牙膏組成物中之濃度約1.0-至約5.0重量% ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可用於本發明之牙奮組成物中之另一種活性劑為抗菌 劑,其為口腔組成物之〇.2至1.〇重量%。此種有用之抗 菌劑包括以苯酚或雙酚化合物為底之非-陽離-子之抗菌 劑,諸如_化二苯醚,例如三氯生(2,4,4’_三氯_2’_羥基 二苯醚)。 陰離子聚雜酿帛 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) 1330089 A7 B7 五、發明說明(U)
合成之陰離子聚羧酸鹽亦可被用於本發明之口腔組成物 中作為對牙膏組成物内之任何抗菌、抗牙石或其他活性劑 之效能促進劑。此種陰離子聚羧酸鹽通常以彼等游離酸咬 較佳為部分或尤佳為全部中和之水可溶鹼金屬(如卸,乾 佳為鈉)或銨鹽形式被使用。較佳為順丁烯二酸軒或酸與 另一種可聚合之乙烯性不飽和單體之共聚物,較佳為具有 分子量(M.W.)約30,000至約1,800,000,最佳約3〇 〇〇〇至 約700,000之甲基乙烯醚/順丁烯二酸酐。此等共聚物之 貫例可得自GAF公司之商品Gantrez,例如AN 139 (M.W 500.000) 、AN 119 (M.W. 250,000) ; S-97 製藥級(M.W. 700.000) 、AN 169 (M.W. 1,200,000-1,800,000)及八>^179 (M.W·超過1,800,000);其中較佳之共聚物為s_97製藥級 (M.W. 700,000)。 當存在時’陰離子聚羧酸鹽係以有效達成口腔組成物内 之任何抗菌、抗牙石或其他活性劑之效能之期望增加之量 予以使用。通常,陰離子聚羧酸鹽存在於口腔組成物中為 約0.05%至約4重量%,較佳約〇·5%至約2.5重量%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 香料 本發明之口腔組成物亦可包含一種香味劑。被用於實施 本發明之香味劑包括精油以及各種芳香齡類、g旨類、醇類 及類似物質。精油之實例包括綠薄荷、薄荷、冬青、黃 才早'丁香、鼠尾草、尤加利、墨角蘭、肉桂、檸檬、萊 姆、葡萄及柳橙之油。亦有用者為諸如薄荷腦、香芹酮及 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2ΐ〇χ297公釐) 1330089 A7 B7 五、發明說明(12) 茴香腦之化學品。其中最常被使用者為 油。 香味劑以約0_1至約5重量%,較佳約 量%之濃度被混合於口腔組成物中。 薄荷及綠薄 何之 〇.5至約1.5重 其他成分 各種其他成分可被組合於本發明、 去敏感劑’諸如硝煙鉀;潔白劑,諸如腔、、且成物中’包括 弼及過氧化#;保存劑;⑪酮及葉氳▲過氧化 劑’當存在時,被組合於本發明口腔級成:二:: 會實質影響所期望之性質及特徵者。 之用里為不 牙膏組成物之絮借 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為製備本發明之牙膏組成物,通常係於㈣下將渴潤 劑,諸如甘油、山梨醇分散於傳統混合機内之水中。添加 有機增_ ’諸㈣甲基_素;抗牙石劑,諸如焦雜 四鈉、三聚魏鈉及任意之甜味劑,於分舰巾。搜掉形 成之混合物直到形成均勻凝膠相為止。添加一種顏料,諸 如Τι〇2,及所需用以調整pH至6 4至7 3範圍之酸或鹼 於凝膠相中。此等成分被混合直到獲得均勻松為止。之 後,添加氯化蘇壤基。比鍵、酵素和諸如錫酸鉀於含水濕湖 劑溶液中之預混物並與均勻凝膠相混合。然後將形成之混 合物轉移至高速/真空混合機中;其中,增稠劑、表面活 性劑成分被添加至混合物中。之後添加磨钱劑。任何水不 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇χ 297公楚) 1JJU089 A7 B7 五、發明說明(13 --— 溶抗菌劑,諸如三氣生,被溶解於將被包含於組成物中之 香料油將此溶液伴隨著表面活性劑被添加至混合物 中’其隨後在高速下,於約2〇至5〇毫米采柱較佳約 30毫米汞柱之真空下,被混合5至%分鐘。形成之產物 二各if況中為種均勻、半@體、可擠製之糊狀或凝膠產 品0 液體口腔組成^£^1^ 於本發明之-方面,其中口腔組成物實質上相當於液 體,諸如漱Π水或沖_,賦形㈣f為—種水、濕潤 劑、酵之混合物,為無毒倾,諸如乙醇或異丙醇。濕 潤劑,諸如甘油、山梨醇或魏二醇(例如聚乙二醇或丙 二酵)可存在之用量為約1()至3()重量%,口腔沖洗劑包 3大於为45重之水,較佳約5〇至%重量%之水、 、’勺0至20重里%之無毒性醇及約1〇至仙重量%之濕潤 劑。增糊’諸如Plu聰ie,簡a Q至約3 q重量%之 滚度存在’氣化輯基錢以約⑽至約1()重量%之 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 濃度存日在’還原劑’諸如錫酸鉀或硫酸銨,以約0.05至 1曲〇重量%之濃度存在,酵素以約〇〇2至約〇2重量%之 展度存在,香味成分以約。3至約i q重量%之濃度存 在0 於口腔冲洗劑之製備中,由氣切、壤基、還原劑、 水濕润劑及酵素所構成之酵素預混物被分散於漱 口水諸 成分之混合物中’例如,醇 '濕潤劑、表面活性劑及香料 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21G χ297 .15- 1330089 A7 五、發明說明(Μ) 隨後被添減混合。然後在真行混合諸成分約ΐ53〇分 鐘。然後將形成之口腔沖洗劑產品包裝。 沖洗劑是-種遞送活性物至〇腔之有利之媒介,因為其 可進入難以到達之口中區域,諸如齒間區域及舌之裂隙。 組合酵素於沖洗劑之挑戰為在超過50%之水濃度下(1 -般不適合切素之組錄)_酵权穩定性及活性。 在本明中’自沖洗劑之水含量被維持在其之混合物之 45重之上’較佳約5〇至約85 f量%時,酵素活性 之穩定性據發現為可接受且不可簡地被最雜,作為抗 鱗齒狀酵素活輯發現會增加,如下文將證實者。 、下μ知例進-步描述及證實在本發明範_内之較佳呈 體實施例。此等實施例僅作說明之用且並非被理解為本發 明之限制,因為其之許多變化例在不偏離本發明之精神及 範疇下係可能的。 實施例1_ . • , » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,備種包含被添加^乍為酵素預混物之小量但為有效量 之氣化録蝶基喊和還原劑(錫酸鉀、硫酸錄)且以纖維 素增稠劑(缓曱基纖維素)予以增稍之含酵素(木瓜酵 素“、葡萄糖澱粉酶)之牙膏组成物。此組成物之組成被稱 為“組成物Α”列於下表I。 遵知、只施例I之程序製備牙膏Μ成物,稱為組成物“Β、 C及D ’用於比較。所有之組成物包含與組成物a相同 之酵素’亦即’木瓜酵素和葡萄糖澱粉酶^組成物B及 -16- 297公釐) 本纸張尺度適用巾關家標準(CNS)A4規格(21〇 1330089 A7 B7 五、發明說明(15) C不含氣化鯨蠟基吡錠。 組成物B包含還原劑硫酸銨及金屬螯合劑EDTA。組成 物C包含還原劑錫酸舒和保存劑Nipastat。組成物D包含 氣化鯨蠟基吡錠於牙膏組成物基質中且不含還原劑及以 Laponite取代缓曱基纖維素納作為增稠劑。 不含氣化鯨蠟基吡錠或酵素之商業用牙齒乳膏被稱為 “組成物E”,用作控制組。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 組成物成分 水
Pluronic F127 甘油 焦填酸四納 三聚磷酸鈉 碟酸一納 磷酸二鈉 羧甲基纖維素鈉 Laponite 三仙膠 四氟磷酸鈉 糖精納 山梨醇(70%溶液) 矽石XWA650 Zeodent 115 Zeodent 165 二氧化鈦 月桂基硫酸鈉 Tauranol 甜菜鹼 PEG 600 Polyoxomer 407 香料 木瓜酵素 葡萄糖殿粉酶 錫酸鉀 表I A重量% B重量% 18.25 17.75 1.5 1.5 20.0 20.0 2.0 2.0 3.0 3.0 0.026 0.026 0.079 0.079 0.65 0.65 0.55 0.55 0.76 .0,76 0.50 0.50 18.9434 19.6999 20.0 20.0 5.0 5.0 2.25 2.0 0.40 0.40 0.50 0.50 1.0 1.0 3.0 3.0 0.10 0.10 1.10 1.10 0.2266 0.2266 0.044 0.044 0.10 -- -17- C重量% D重量% 18.25 18.25 1.5 0.75 20.0 22.0 2.0 — 3.0 -- 0.026 — 0.079 — 0.65 -- -- 0.7 0.55 0.6 0.76 .0.76 0.50 '0.40 19.2024 22.8049 20.0 20.0 5.0 5.0 2.0 2.25 0.40 0.50 0.50 — -- .1.2 1.0 — 3.0 3.0 0.10 0.10 1.10 1.10 0.2266 0.2266 0.044 0.044 0.10 -- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1330089 A7 B7 五、發明說明(16) 硫酸銨 -- 0.10 -- -- 氣化鯨蠟基吡錠 0.015 -- — 0.3 EDTA,二納二水合物 0.006 0.006 0.006 0.006 Nipastat — — 0.006 -- 苯曱酸鈉 — 0.0025 — 0.0025 山梨酸鉀 — 0.006 — 0.006 組成物A係藉於23°C預混合還原劑錫酸鉀和保存劑 (EDTA)與氣化鯨蠟基吡錠予以製備。預混物之成分被稱 為“預混物ΑΓ,在23°C下被記錄於下表II中。 被稱為Bl、C1及D1之預混物係遵照預混物A1所使 用之程序,並被添加至各別之牙膏組成物B、C及D中。 於組成物A、B、C、D之預混物組成物之製備中所使用 之成分被列於下表II。
表II 預混物成分 組成物成分 A1重量 % B1重量 % C1重量 % D1重量 % 山梨醇 67.168 76.848 67.348 76.848 水 25 15 25 15 木瓜酵素 4.532 4.532 4.532 4.532 葡萄糖澱粉酶 0.88 '0'.88 0.88 ·: 0.88 錫酸鉀 2.0 , -- 2.0 2.0 硫酸敍 — 2.0 -- — 氣化鯨蠟基吡錠 0.3 -- — -- EDTA,二鈉二水合物 0.12 0.12 0.12 0.12 Nipastat - — 0.12 — 苯曱酸鈉 — 0.5 — 0.5 山梨酸鉀 -- 0.12 -- 0.12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 預混物組成物Al、Bl、C1及D1分別以1:4之比例被 添加至包含表I所列成分之無酵素牙膏乳膏中,以觀察對 纖維素酶活性之影響。纖維素酶活性經由牙膏組成物A、 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A B C D E 1330089 A7 B7 五、發明說明(17) B、C及D之經時黏度及糖濃度變化㈣監測。 於黏度測定巾,當纖維素酶代謝用來製備牙膏組成物之 叛甲基纖維素增稍劑時,可藉牙膏黏度之愈快下降而識別 出愈大纖維素酶活性。具鍵子約5之布魯克菲爾得扣〇〇k_ field)RVDTV-ll型黏度計以5l>pm所測得之黏度以每秒厘 泊(CPS)计。每日進行各樣本之測量直到觀察到8〇%黏度 損失為止。 糖副產物濃度係利用Accucheck血糖數位分析儀予以監 測。當纖維素酶作用於纖維素時,糖被產生作為一副產 物。纖維素酶活性量愈大,所產生之糖量愈大。糖量及黏 度法一者被用來比較氯化鯨蠟基吡錠、還原劑硫酸銨和錫 酉文鉀及保存劑苯甲酸鈉,及對羥苯甲酸酯對纖維素酶活性 之影響。黏度及糖濃度結果被記錄於下表m中。 組成物成分 表III - , 螗濃度 初黏度 終黏度' %黏度損失 (MG/DL) (CPS) (CPS) (於14天後) (於7天後) 25 17 32 28 20 10 50 62 20 5 75 62 30 15 50 62 28 32 0 0 表111之結果顯示糖產生之傾向與黏度損失之結果一 致。兩種試驗顯示調配有錫酸鉀/氣化鯨蠟基吡錠/酵素 -19- 本紙張尺度適用令國國家標準(cns)a4規格⑵on9?公爱)
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預混物溶液之組成物A於延遲纖維素酶對牙膏組成物之 活性方面最有效。 舌頭微菌叢減土_ 試驗數個組成物之舌頭微菌叢減少,注意那些與口腔臭 味產生有關之g種。病患在基線及四小時後處理時擦拭舌 頭以收集細g。此等樣本平板塗抹於洋練培養基並以無 氧σ養於四天後,細數引起臭味細菌及總舌頭細菌之菌 叢形成單位。平㈣叢形成單位結果被絲計算距基 百分比減少。 表jV及ν代表在基線下及在四小時後刷以組成物〇下 之細菌取樣之體内舌頭微®叢研究。為比較之目的,亦評 估組絲F和G之口腔臭味及舌頭微g叢減少。組成物 F為一種市售牙膏,其包含氯化鯨蠟基吡錠但不含酵素, 錠和2 G為—種^含氟牙f ’其不含氯化録壤基吼 酵素。表V顯示藉存在於組成物D中之酵素盘翕 比錠之組合’引起口腔臭味細菌有增加之減少。表 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二1邊日貫此種穩定化之酵素預混物當被組合於牙膏系統^ 時提供抵抗存在於舌頭上之所有菌種,包括弓丨起 ,之體内抗菌效果。於則、時後處理後,調配物勺人 氯化一基錢與酵素)顯著較之比較性 和 少更多之細菌。 和〇減 ____ -20- 本纸張尺度適財i^J^eNS)A4 1330089 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(19)
表IV 臭味舌頭細菌4小時後處理之減少 基線 於4小時後 臭味細菌 組成物 平均菌叢 平均菌叢 菌叢之%減少 D 3.8*105 1.4*105 63 F 2.3*105 2.3*105 0 G 2.0*105 2.3*105 0
表V 總舌頭細菌4小時後處理之減少 組成物 基線 平均菌叢 於4小時後 平均菌叢 臭味細菌 菌叢之%減少 D 5.2*105 2.4*105 53 F 5.0*105 3.1*105 38 G 4.3*105 3.9*105 10
實施例II 製備具有下表VI所列成分之口腔沖洗劑,稱為“組成物 K 和 L” ., ·' 表VI 組成物成分 K(重量%) L(重量%) 水 57.8 .70.3 甘油 16.25 ΊΟ.Ο 山梨醇 16.25 10.0 乙醇 5.00 5.00 Gantrez 1.92 1.92 Pluronic FI27 0.75 0.75 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
1330089 A7 B7 五、發明說明(2〇)
Pluronic F108 0.75 0.75 焦磷酸四鈉 0.45 0.45 香料 0.30 0.30 木瓜酵素 0.21 0.21 錫酸鉀 0.05 0.05 糖精鈉 0.070 0.070 氣化鯨蠟基吡錠 0.050 0.050 Nipastat 0.050 0.050 磷酸一鈉 0.035 0.035 丁基羥基甲苯 0.015 0.015 磷酸二鈉 0.010 0.010 磷酸 0.04 0.04 總計 100.0 100.0 木瓜酵素穩定性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 沖洗劑之木瓜酵素活性係利用Pan Vera蛋白酶活性套 組予以監測。活性套組利用一種螢光素胺甲硫羰醯胺 (FTC)-酪蛋白基質來定量蛋白酶活性。FTC-酪蛋白被蛋白 酶攻擊,斷裂酪蛋白成為TC-胜肽。蛋白酶活性之量係藉 測量所產生之FTC胜肽之螢光予以決定。下表v'ii比較 組成物K和L以及一種稱為“組成物N”(其相同於組成 物K但不含酵素)之安慰組之百分比活性和螢光。螢光 值以相對螢光單位(RF.U’s)來表示。百分比活性係由螢光 相對於安慰組予以決定。由活性測量知,在室溫下4週 後,仍維持超過70%之酵素活性。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1330089 Α7 Β7 五、發明說明(21 口腔沖洗劑 表VII 蛋白酶活性 最初 於4小時後 __螢光(RFU) 營光(RFLh %減少 Κ 25983 21518 1 一·— 丨 74% L 26548 21297 72% Ν 10360 11563 0 蓮斑去除钕能 為評估木瓜酵素沖洗劑組成物K和L之齒菌斑去除能 力,進行唾液流動細胞研究,其中使齒菌斑生長於—模具 表面上,接著以一沖洗劑處理表面並測量齒菌斑之減少。 於此研究中,藉連續泵送細菌生長基質覆於鍺稜鏡上達約 18小時,使齒菌斑之生物膜先於稜鏡上形成。其次,以 一沖洗組成物處理稜鏡,泵送沖洗劑覆於稜鏡上達數分 鐘,為的是要促進齒菌斑去除。齒菌斑指數係利用散射式 全反射傅利葉轉換紅外線光譜學(ATr FTIR)由紅外線光 譜在3300,1650,1545及1080 .公分4下之吸收帶:強度予 以計算如下: - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 齒菌斑分數=(3^3300+0^1650+0^545+(364080 其中為在不同波數下之最大吸光度。所選擇之波數代 表唾液成分及在紅外線-透過之錯棱鏡上之細g的紅外線 吸收作用。經沖洗劑處理稜鏡之齒菌斑指數隨之與基線 (僅以食鹽水沖洗之稜鏡)比較’並報告為百分比齒菌斑 減少。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210χ2ί -23- 1330089 A7 B7 五、發明說明(22) ' 下表IX所記錄之結果係比較本發明之口腔沖洗組成物 κ和L相對於市售沖洗劑(被稱為組成物M,其包含 〇·〇5重量%之氣化鯨蠟基吡錠但無酵素)及被稱為“組成 物N”之安慰組之齒菌斑減少效能。含高水份之沖洗劑 (即冲洗劑L)之百分比齒菌斑減少為17%優於沖洗劑 K。結果顯示,雖然當與安慰劑組成物N比較時,兩者沖 洗h丨都可有效降低齒邊斑至比市售沖洗劑組成物Μ更大 的程度,但在活性物至齒菌斑表面之遞送方面,以高水 分、較不黏之調配物有較大之改善。 結果被記錄於下表IX。 組成物 Κ L Μ Ν 僅以食鹽溶液沖洗 表IX 齒菌斑指數 2.320 1.832 2.864 2.529 2.901 义齒菌斑減少 20 37 1 13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 齒菌斑形成之拍7告丨_ 酵素沖洗劑之抑制齒菌斑形成之能力係利用唾液流動細 胞予以評估’其中此研究係以如前文齒菌斑去除所述之類 似方式來進行,但鍺稜鏡係經沖洗數分鐘之預處理,接著 以細菌生長基質進行18小時之後處理,以促進齒菌斑生 物膜於稜鏡表面上之生長。賴上所形成之齒@斑的量 -24-
(210x29T?5T 1330089 A7 B7 五、發明說明(23) (齒菌斑指數)再次藉ATR F TIR測量總酿胺吸收數予以 =嗜沖洗舰理之稜鏡之㈣叫數與安慰組、 比較,並以百分比齒菌斑抑制表示。 盔酵Γ ^ 洗劑M目對於含氣化㈣基吡錠作 =之市售沖洗劑M,及與組成物K相同但不含t d组N之百分比齒菌斑抑制。記錄於表X中之 低水分,較黏之沖洗劑組成物K在塗覆無齒^
較有效,較之組成物^成更大之保 抑制齒菌斑形成。 土M
tiUr菌斑去t 、 ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印" 二!沖,除齒内齒菌斑之傾向係利用試驗管内清 此模型係有關,洗劑預處理一副心 使齒菌斑生長於假牙表面,接 ^㈣接者以沖洗劑後-處理假牙 =ΪΓ’可移除之假牙先叫石磨擦,以水沖洗, 在刷洗機之水槽中以乙醇殺菌 Π, * ^ _ 10分鐘,以提供清潔之 牙表面。接㈣Μ㈣料 溫過夜。在過夜處歡後 Μ純至酿下
俊將叙牙以水沖洗並在37°C -25- 1330089 A7 B7 五、發明說明(2〇 浸泡於細菌生長基質中達6小時。最後,短時間地以水沖 洗模型,接著短時間地以漱口水調配物沖洗。然後以顯露 溶液(disclosing solution)使假牙顯露30秒,然後以利用 Quigley Hein齒菌斑法所測定之齒菌斑分數予以評等。 在試驗管内清潔模型中試驗含高水分之沖洗劑,即組成 物L。在表XI中所記錄之結果顯示,與包含氣化鯨蠟基 0比鍵但無酵素之市售沖洗劑Μ及安慰組沖洗劑N比較之 下,酵素沖洗劑L顯著降低整體及相鄰齒間之齒菌斑達 67%,證實組成物L不僅可有效降低牙齒中間層及遠側 層的齒菌斑,但在相鄰齒間區域之清潔亦有效,證實有 “潔牙線型”之作用。
表XI 相鄰齒間齒菌斑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 口腔沖洗劑 齒菌斑指數 (相鄰齒間) 齒菌斑指數 (全部) %總齒菌斑%相鄰齒間 減少 齒菌斑指數 L 1.00 1.50 67 67 Μ 3.00 4.58 -- -- Ν 3.00 4.58 -- ' -- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)
Claims (1)
- I330089r 年“月 A8 B8 C8 D8 專利申請案第93102983號 ROC Patent Appln. No. 93102983 修正後無釗線之申請專利範®中文木-附件(三) 申請專利範圍 Amended Claims in Chinese - Hncl.nin (民國99年04月30日送呈) (Submitted on April 30, 2010) 1. 一種具有增加穩定性及抗齒菌斑效果之口腔保護組成 物,其包含一種含有酵素、氣化鯨蠟基吡錠和還原劑之 組合物之口腔可接受賦形劑,該賦形劑係一含有不欲且 不易移除之酵素不純物的時常包含纖維素的牙膏,該酵 素不純物可降解纖維素及纖維素聚合物增稠劑,該牙膏 係經纖維素聚合物增稠。 2. 根據申請專利範圍第1項之組成物,其中酵素為一種蛋 白質分解酵素。 3. 根據申請專利範圍第2項之組成物,其中蛋白質分解酵 素是一種木瓜酵素。 4. 根據申請專利範圍第3項之組成物,其中木瓜酵素以 組成物之約0.1至約3童量%之濃度存在於組成物中。 5. 根據申請專利範圍第1項之組成物,其中酵素為葡萄糖 澱粉酶。 6. 根據申請專利範圍第1項之組成物,其中葡萄糖澱粉酶 以約0.001至2重量%之濃度存在於口腔組成物中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. 根據申請專利範圍第2項之組成物,其中氣化鯨蠟基吡 錠以約0.005至約1重量%之濃度存在於口腔組成物 中。 8. 根據申請專利範圍第1項之組成物,其中還原劑為錫酸 舒。 ,i -. 9. 根據申請專利範圍第Γ項之組成物,其中還原劑為硫 酸敍。 10. 根據申請專利範圍第1項之組成物,其中還原劑以組成 -27- J:\memAPend丨ng-93\93031.申》專利範 ffi·接 4.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 27公釐) A8 B8 C8 D8 1330089 J 六、申請專利範圍 物之約0.05至約1.5重量%之濃度存在於口腔組成物 中。 11. 根據申請專利範圍第1項之組成物,其中組成物為一種 經纖維素聚合物增稠之牙膏。 12. 根據申請專利範圍第11項之組成物,其中纖維素聚合 物是一種羧曱基纖維素。 13. —種有效增加含酵素口腔組成物之穩定性之方法,其包 含製備一種組成物,其係由一種含有酵素、氯化鯨蠟基 吡錠和還原劑之組合物之口腔可接受賦形劑所組成,該 賦形劑係一含有不欲且不易移除之酵素不純物的時常包 含纖維素的牙膏,該酵素不純物可降解纖維素及纖維素 聚合物增稠劑,該牙膏係經纖維素聚合物增稠及隨後塗 抹此組成物至口腔而成。 14. 根據申請專利範圍第13項之方法,其中酵素為一種蛋 白質分解酵素。 15. 根據申請專利範圍第13項之方法,其中蛋白質分解酵 素是一種木瓜酵素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16. 根據申請專利範圍第15項之方法,其中木瓜酵素以組 成物之約0.1至約3重量%之濃度存在於組成物中。 17. 根據申請專利範圍第13項之方法,其中酵素為葡萄糖 澱粉酶。 18. 根據申請專利範圍第· 17:項之方法,其中葡萄糖澱粉酶 以0.001至2重量%之濃度存在於口腔組成物中。 19. 根據申請專利範圍第13項之方法,其中酵素係以木瓜 * 28 - J:\memAPend丨ng-93\93031·申請專利範团·接 4.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x28公釐) /、申請專利範圍 酵素和葡萄糖澱粉酶之水八 2〇·根據中請專㈣圍第丨被組合於組成物中。 鉀。 .負之方法,其中還原劑為錫酸 ··. .. . 21_根據申請專利範圍第13 銨。 〈方法’其中還原劑為硫酸 22_根據申請專利範圍第13 , 物之約0.05至約! 5重旦〇方法,其中還原劑以組成 4 23. 根射請專利範圍第濃度存在於組成物中。 經纖維素聚合物增稠之牙^方法,其中組成物為一種 24. 根據申請專利範圍第13 是一健甲基纖維素。之方法’其中纖維素聚合物 25. 根據申請專利範圍第13 錠以約0.005至.1.重旦y .、之方法,其中氯化鲸蠟基吡 26. -種製備包含穩定之度存在於口腔組成物中。 之方法,其包含先轉料含知絲護組成物 劑之水溶液中,或製備―聽‘龍基键和還原 , 種預混物,然後添加預混物至 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,=,、且成物之賦形劑中,該賦形劑係-含有不欲且 不易酵素不純物的時常包含纖維素的牙膏,該酵 素不純物可降解纖維素及纖維素聚合物增稠劑,該牙膏 係經纖維素聚合物增稠。 27. 根射請專利範㈣26項之方法,其中酵素係以約 0.5至約10重量%之濃度存在於預混物中。 28. 根料料鄉圍扣6較妓,其情素為葡萄糖 澱粉酶。 -29- JAm«rMP«nding-93\93〇3l.申锖專利範面·接 4,細 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 29公釐) A8 B8 C8 D8 1330089 / 六、申請專利範圍 29. 根據申請專利範圍第26項之方法,其中還原劑係以約 0.05至約1.5重量%之濃度存在於口腔保護組成物中。 30. 根據申請專利範圍第26項之方法,其中酵素為木瓜酵 素。 . Q:!·' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 J:\menu\Pend丨ng.93\93031·申楕專利範团·接 4.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x30公釐)
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