TWI325420B - Amino acid phenoxy ethers - Google Patents

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TWI325420B
TWI325420B TW093100932A TW93100932A TWI325420B TW I325420 B TWI325420 B TW I325420B TW 093100932 A TW093100932 A TW 093100932A TW 93100932 A TW93100932 A TW 93100932A TW I325420 B TWI325420 B TW I325420B
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Abhijeet Nag
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Description

1325420 (1) 玖、發明說明 本專利申請案請求美國專利臨時申請案號60/440,772 於2003年1月17曰提出申請之早期申請日之權益，該專 利臨時申請案係倂入本文作爲參考文獻。 【發明所屬之技術領域】 本發明關於用於治療免疫疾病、發炎、肥胖症、高脂 血症、高血壓' 神經疾病及糖尿病之新穎之胺基酸苯基醚 類0 【先前技術】 免疫系統之主要成份係巨噬細胞或抗原呈現細胞、T 細胞及B細胞。其他免疫細胞（諸如NK細胞、嗜鹼細胞 、肥大細胞及樹突細胞）之角色係爲已知，但其於主要免 疫疾病上之角色並不確定。在發炎反應和對T細胞刺激和 增生提供必要之幫助上，巨噬細胞係重要之調介者。最重 要的是，巨噬細胞製造IL1，ILI2及TNF — α，其皆爲有 效之前發炎分子且亦對Τ細胞提供幫助。此外，巨噬細胞 之活化導致酶（諸如環氧化酶II ( COX - 2 )和可誘生之 氫化氮合成酶（iNOS )之誘生並產生能破壞正常細胞之 自由基。許多因子活化巨噬細胞，其包括細菌產物、超抗 原及干擾素r (iFNr )。咸信碟酸酪氨酸激酶（ρτκ) 和其他未界定之細胞激酶係涉及該活化過程。 細胞素係免疫細胞分泌之分子，其在調介免疫反應上 -5- (2) (2)1325420 係重要的。細胞素之產製可導致其他細胞素之分泌，改變 細胞功能、細胞***或分化。發炎係對傷害或感染之正常 反應。然而’在諸如風濕性關節炎之發炎疾病上，病理性 發炎過程可導致發病和必死性。細胞素腫瘤壞死因子_ α (TNF — α )於發炎反應上扮演主要的角色，且已是標的 的目標以作爲發炎疾病之調介點。TNF - α係活化之巨噬 細胞和其他細胞所釋出之多肽激素。低濃度之TNF- α藉 由活化白血球和促進白血球移動至血管外之發炎部位而參 與保護性發炎反應（Moser et a]·, J. CHn. Invest., 83: 444- 55，1989)。高濃度之TNF-q：可作爲有效之熱原 並誘導其化前發炎性細胞素之產製（H a w 〇 r t h e t a I.，E u r. J. Immunol., 21： 25 7 5 — 7 9, 1 9 9 1; Brennan et al., Lancet, 2: 244— 7，1989) e TNF— α亦刺激急性期蛋白質之合成 。於風濕性關節炎中，慢性和漸進性之發炎疾病影響約 1 %之美國成人’ TN F — α調介導致關節損傷和破壞之細胞 素聯級（Arend et al·, Arthritis Rheum，38: 151 — 60, 1995) » TNF — α之抑制劑，包括可溶性 TNF受體（ etanercept ) ( Goldenberg, Clin. Ther·，2 1 : 7 5 — 87, 1 999 )和抗 TNF — α 抗體（infliximab) (Luong et al·，Ann Pharmacother，34: 743 - 60, 2000 )，已於近期經美國食 品藥物管理局（FDA )之許可作爲風濕性關節炎之治療劑 〇 升高之TNF- α量亦關連許多其他之疾病和病症，其 包括惡病質、敗血性休克徵候、骨關節炎、腸發炎疾病， -6- (3) (3)1325420 諸如Crohn氏疾病和潰瘍性結腸炎等。 IL - 6之過量產製係關連數個疾病狀態，發展出能抑 制IL - 6分泌之化合物係爲吾人高度所預期的。 細胞素I L _ 1 /3亦參與發炎反應。其剌激胸腺細胞增 生、纖維母細胞生長因子之活性、及自滑液細胞釋出前列 腺素。 升高或未調控之細胞素I-lyS量係與許多發炎疾病 和其他疾病狀態有關，該疾病包括但不限於成人呼吸困難 徵候、過敏、Alzheimer氏疾病等。 因爲IL - 1/3之過量產製係與許多疾病病症有關，發 展出能抑制I L - 1 yS之產製或活性之化合物係吾人所欲的 0 基於上述應可了解，雖然先前已對提供能抑制視爲免 疫反應、發炎或發炎性疾病（例如關節炎）之發生原因的 ，例如，TNF— a、IL-1、IL-6、COX—2 或其他作用 劑之化合物作出廣泛之努力，但是仍需要發展出能有效地 治療或抑制該等疾病之新穎和改良之化合物。 TNF— α與脂肪生成（肥胖症）和其他代謝疾病（諸 如糖尿病）有關連性。雖然於過去之2 0年期間，全球經 診斷爲患有糖尿病之人數係呈***性成長〔Amos Α.， McCarty, D., Zimmet, P. ( 1 997 ) Diabetic Med. 14, SI — S85 ； King, H., Aubert, R.s Herman, W., ( 1 99 8 )
Diabetes Care，2〗，14 14— 1431〕，但是對治療糖尿病和 其相關病症上僅相對地發展出些許之新治療方法〔 -7- (4) (4)1325420
Moller, D. E. ( 200 1 ) Nature 414: 821— 827〕。糖尿病 存有2種類型：依賴胰島素之第I型和非依賴胰島素（抗 胰島素）之第II型。抗胰島素之第II型糖尿病佔全部糖 尿病之90至95%。此種徵狀性代謝疾病現今影響全球超 過1億5仟萬人且預期於2005年前將成長至3億人〔 Amos A., McCarty, D., Zimmet, P. ( 1 997 ) Diabetic Med. 14，SI— S 8 5 ； Kopelman，P. G. Hitaman, G. A. ( 1 99 8 ) Lancet, 352, SIV5〕。造成第II型糖尿病增加之主要原因 係肥胖症之增加，其係爲對第II型糖尿病之致病性單一 最重要之原因.〔Kopelman，P. G.，Hitaman，G. A. ( 199 8 )Lancet, 3 52, SIV5) 〇 現今對第II型糖尿病之治療主要係依賴數種降低血 糖過多症之方法。該等方法係使用：磺醯脲類和相關之胰 島素促分泌劑，其係已知能自胰臟Θ細胞釋出較多之胰島 素；二甲雙胍，其作用係降低肝臟葡萄糖之產製；過氧化 物酶體增生劑活化之受體（PPAR )的激動劑，其促進胰 島素之作用；α -苷酶抑制劑，其減緩葡萄糖自腸之吸收 :及，胰島素本身，其抑制萄萄糖之產製並增強萄萄糖之 利用（參閱下述之表1 )。所有該等治療顯現有限之功效 ，有限之耐受性及因機轉所顯現之顯著之副作用。特別須 注意的是，大部分之治療有增加體重之傾向。數種現有之 第II型糖尿病的治療方法係與血糖過多症之發作有關， 且僅少數可使用之治療方法能適當地針對基本缺陷，諸如 肥胖症和胰島素抗性之現象。在該等口服藥劑中，磺醯脲 -8 - (5) (5)1325420 類係最早且廣泛使用之治療藥物。對磺醯脲類反應之許多 病患起初對過時治療係呈難以治療的現象（第2次失敗） 。除了萄萄糖量和肥胖症之外，第II型糖尿病現今與高 量之三酸甘油酯和膽固醇有關連。因此，需要新類型之藥 物（針對代謝缺陷（漸增地稱爲徵候X )之基本問題，該 ft _缺陷係諸如肥胖症、高血糖症及高脂血症）以治療第 11型糖尿病及其相關之病症。
-9- (6)1325420 表1:第II型糖尿病之現有治療劑 藥物類型 投遞方式 分子標的 作用部位 副作用 胰島素 肌肉內 胰島素受體 肝、肌肉、脂肪 體重增加 低血糖症 磺醯脲類 口服 SU受體 胰臟/5細胞 體重增加 (優降糖） K+/ATP孔道 低血糖症 (repaglinide) (nateglinide ) 二甲雙胍 口服 未知 肝(肌肉） GI失調 (縮二胍類） 乳酸中毒 α -苷酶抑制劑 口服 ct -苔酶 小腸 GI失調 (Acarbose) PPAR激動劑 口服 PPAR- 7 脂肪'肌肉、肝 體重增加 (Rosiglitazone) 貧血 (Pioglitazone) 水腫
-10- (7) (7)1325420 發明簡述 本發明關於新穎之式（I)胺基酸苯基醚類
其衍生物、類似物、互變異構型式、立體異構物、多 晶型物、藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之溶劑化物， 其中.......表示可選擇之双鍵；Y表示0、S或NR，其中 尺表不Η或院基；Z表示0或S; Ri、R2、尺3及r4可爲 相同或不同且各別表示Η '鹵素、羥基、硝基、氰基、甲 酿基、胺基 '.院基或院氧基；Α表不鍵結或經取代或未經 取代之芳基、雜環基或雜芳基環；X表示經由其α側鏈鍵 結至Α或Υ之α胺基羧酸或其衍生物。 本發明亦關於製備上述之新須化合物，彼之類似物、 衍生物、互變異構型式、立體異構物、多晶型物、藥學上 可接受之鹽、藥學上可接受之溶劑化物、新穎之中間產物 及含彼等之藥學組成物之方法。互變異構型式係存在於平 衡狀態之異構型式，其係2種型式間之反應平衡。立體異 構物包括構型異構物，諸如順式和反式雙鍵、以及具有原 子之不同空間排列之光學活性異構物。多晶型物係能結晶 成2種或多種型式之分子。溶劑化物係溶劑分子或離子與 溶質分子或離子之分子或離子複合物。α_胺基羧酸包括 ’但不限於’天然存在之胺基酸。α側鏈係與α -胺基羧 酸之α碳共價結合之基團（包括氫）。類似物包括以Ο、 S ' Ν或C原子取代該等原子所產生之不同的化合物。類 -11 - (8) (8)1325420 似物亦包括周期表同族之原子，諸如F、Cl、Br、I、As 。衍生物包括藉由原子慣常地官能化所產生之化合物，諸 如藉由羧基化或酯化分別保護胺基或羧基所產生之衍生物 〇 本發明之化合物能有效地降低血液葡萄糖、血淸胰島 素、游離脂肪酸 '膽固醇及三酸甘油酯量，且可用於治療 及/或預防糖尿病。本發明之化合物能有效地治療肥胖症 、發炎、自體免疫疾病，諸如多重硬化症和風濕性關節炎 。令人感到意外地，該化合物增加脂瘦蛋白（leptin )量 且對肝臟無毒性。 進一步，本發明之化合物可用於治療與胰島素抗性有 關之病症，諸如多囊性卵巢徵候，以及高脂血症、冠狀動 脈疾病及周邊血管疾病’且可用於治療發炎和免疫疾病， 特別是經由細胞素（諸如TNF — a、IL_1、IL—6、IL· — 1 yS )和環氧化酶（諸如C Ο X — 2 )所調介之疾病。 【發明內容】 於本發明之較佳體系中，R]、R_2、1^3及R4伟選自η '鹵素（諸如F、Cl、Br或I) 、OH、N02' CN、甲醒基 、NH2、直鏈或支鏈經取代或未經取代之^院基（諸 甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基' 另丁基、特丁基、 戊基、己基、辛基、壬基及類似基團）、或經取代或未經 取代之烷氧基（諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基 丁 氧基及類似基團）。 -12- (9) (9)1325420 方;本發明之較佳體系中，A㈣選自芳基（諸如苯基、 蔡基及類似基團）、雜芳基_ (諸如吡啶基、吡咯基、噻 唑基、吲哚基 '咪唑基、呋喃基及類似基團）、雜環基環 (諸如哌嗪、卩眉啉' 啶' Q比咯啶及類似基團）。a可經 單一、一—或二一取代，該取代基係選自鹵素、〇H、N〇2 、CN、甲醯基、NH2、院基、齒院基、院氧基、_院氧基 及類似基團。 於本發明之較佳體系中，X、χ_Α或χ— Α— γ表示 之胺基酸和側鏈係選自經取代或未經取代之丙氨酸、甘胺 酸、精氨酸、天冬醢胺、半胱氨酸、麩胺酸、麩醯胺酸' 組織胺酸、異亮胺酸 '亮胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、鳥胺 酸、脯氨酸' 絲氨酸 '蘇胺酸、色氨酸、酪氨酸、或類似 物’或彼等之衍生物，諸如酯和羧醯胺類。適宜之取代基 係選自齒素 '烷基、烷氧基、芳基 '雜芳基、胺基或類似 基團。 胺基酸X - Α — Υ適宜地爲經取代或未經取代之精氨 酸、天冬醯胺、半胱氨酸、麩醯胺酸、組織胺酸' 離胺酸 、甲硫胺酸、鳥胺酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇胺酸、色氨酸 、酪氨酸' 或其衍生物。X-A基亦適宜地爲丙氨酸、甘 胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、或其衍生物。於另一較佳體系 中’ A爲經取代或未經取代之烷基 '雜環基或雜芳基環。 於另一較佳體系中，Z係S且Y係〇。適宜地，1^至 R4 係 Η。 本發明形成藥學上可接受之鹽的部分包括鹼加成鹽， -13 - (10) (10)1325420 諸如鹼金屬鹽（例如Li、Na及K鹽）、鹼土金屬鹽（例 如Ca和Mg鹽）、有機鹼（諸如離胺酸、精氨酸、胍、 一乙醇胺、膽驗、及類似物）之鹽、錢鹽或經取代之錢鹽 。鹽可包括酸加成鹽，其係硫酸鹽、硝酸鹽、憐酸鹽 '過 氯酸鹽、硼酸鹽 '氫鹵酸鹽' 乙酸鹽、酒石酸鹽' 馬來酸 鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、派莫鹽（Palmoates )、甲院 磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯擴酸鹽 、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮基戊二酸鹽、及類似物。 藥學上可接受之溶劑化物可爲水合物或包含其他結晶之溶 劑，諸如醇類。 適宜地’本發明關於新穎之式（I)胺基酸苯基醒類
其衍生物、類似物、互變異構型式、立體異構物、多 晶型物、藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之溶齊纟化物， 其中- ---表示可選擇之双鍵；Y表示0、s或NR，其中R 表不Η或院基；Z表不Ο或S; R〗、R2'尺3及可爲相 同或不同且各別表示Η、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲酿 基、胺基、院基或垸氧基；Α表示經取代或未經取代之芳 基；X表不經由其α側鏈鍵結至A之α胺基殘酸或其衍生 物。 較適宜地，本發明關於新穎之式（I )胺基酸苯基酸 類 (11) (11)1325420
其衍生物、類似物、互變異構型式、立體異構物、多 曰曰曰型物' 藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之溶劑化物， 其中 表示可選擇之双鍵；Y表示0、S或NR，其中R 表示Η或烷基；z表示〇或S; R,、R2、113及r4可爲相 同或不同且各別表示Η、鹵素、羥基 '硝基、氰基 '甲醯 基、胺基、焼基或院氧基；Α表示經取代或未經取代之芳 基；X表示經由其α甲基鍵結至A之丙氨酸或其衍生物。 本發明特別有用之化合物包括： 5- 〔4一 （4 一 （2 —胺基—2—羧基乙基）苯氧基） 亞苄基〕噻唑烷一 2’ 4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4_ (2 —胺基—2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）亞平基〕噻哩院一 2，4 —二酮或其鹽類； 5 - 〔4_ (4— (2 —胺基—2_羧基乙基）苯氧基） ;基〕噻唑烷一 2’ 4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4一 （2 —胺基—2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）苄基〕噻哩院一 2’ 4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4— (2 —胺基—2_羧基乙基）苯氧基） 亞；基〕噁唑烷一 2’ 4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4— (2 —胺基—2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）亞苄基〕噁唑烷—2 ’ 4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4 一 （2 —胺基一 2 一羧基乙基）苯氧基） 〒基〕噁唑院—2 ’ 4 —二酮或其鹽類； -15- (12) (12)1325420 5_ 〔4— (4_ (2 —胺基一2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）苄基〕噁唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5—〔4一 （4_ (2—胺基—2—羧基乙基）苯氧基） _2，6 —二氟亞苄基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4— (2—胺基一2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）一2，6 —二氟亞苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類 » 5一 〔4 一 （4— (2 -胺基_2_羧基乙基）苯氧基） 一 2，6 —二氟苄基〕噁唑烷一2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4_ (2_胺基_2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）-2，6—二氟苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4 一 （4— (2 —胺基_2 —殘基乙基）苯氧基） _2，6 —二氟亞苄基〕噻唑烷一 2，4_二酮或其鹽類；. 5_ 〔4 一 （4 一 （2 —胺基_2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）_2，6 -二氟亞苄基〕噻唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類 5_ 〔4— (4— (2 -胺基一 2 -羧基乙基）苯氧基） —2，6—二氟苄基〕噻唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4 一 （4_ (2—胺基一2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）—2，6 —二氟苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4一 （2 —胺基—2 —羧基乙基）苯氧基） 一 2，3 —二氟亞苄基〕噻唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5一 〔4 一 （4 一 （2_胺基_2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）一2，3-二氟亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類 -16 - (13) (13)1325420 5_ 〔4一 （4一 （2_胺基—2—羧基乙基）苯氧基） 一 2，3—二氟苄基〕噻唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4— (2 —胺基-2-甲氧羰基乙基）苯氧 基）_2，3 -二氟苄基〕噻唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4— (2_胺基_2 —殘基乙基）苯氧基） —2，3 —二氟亞苄基〕噁唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5— 〔4_ (4— (2 —胺基一2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）一2，3 -二氟亞苄基〕噁唑烷—2，4 -二酮或其鹽類 ) 5一 〔4— (4一（2-胺基_2_羧基乙基）苯氧基） —2，3 _二氟苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4— (2 —胺基一 2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）—2，3 —二氟苄基〕噁唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4— (2 —胺基_2 —羧基乙基）苯氧基） —3—甲基亞苄基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5— 〔4- (4_ (2 —胺基—2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3 -甲基亞苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5 - 〔4一 （4— (2—胺基—2 —羧基乙基）苯氧基） 一 3 —甲基苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4一 （4_ (2 —胺基一 2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3—甲基苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4- (4- (2_胺基—2 -羧基乙基）苯氧基） 一 3-甲基亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； -17 - (14) (14)1325420 5— 〔4_ (4— (2—胺基_2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3 —甲基亞苄基〕噻唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4— (2 -胺基一 2_羧基乙基）苯氧基） —3_甲基苄基〕噻唑烷—2，4_二酮或其鹽類； 5一 〔4- (4— (2 -胺基一2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3 —甲基苄基〕噻唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5 一〔4_ (4— (2 —胺基_2_羧基乙基）苯氧基） 一 3 —硝基亞苄基〕噻唑烷—2，4_二酮或其鹽類； 5一 〔4_ (4 一 （2 —胺基一 2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3 —硝基亞苄基〕噻唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5 - 〔4 一 （4— (2 -胺基_2_竣基乙基）苯氧基） —3_硝基苄基〕噻唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4一 （2 —胺基一2 —甲氧羰基乙基）' 苯氧 基）—3 -硝基苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5 -〔4_ (4一（2-胺基_2-竣基乙基）苯氧基） —3_硝基亞苄基〕噁唑烷—2，4_二酮或其鹽類；. 5一 〔4_ (4一 （2_胺基一 2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3 —硝基亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5 - 〔4_ (4 一 （2 —胺基一 2-羧基乙基）苯氧基） 一 3-硝基苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5一 〔4_ (4一 （2 —胺基一2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3—硝基苄基〕噁唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5一 〔4一 （4— (2 —胺基一2_羧基乙基）苯氧基） _3_胺基亞苄基〕噻唑烷_2，4一二酮或其鹽類； -18- (15) (15)1325420 5- 〔4— (4- (2—胺基_2-甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3—胺基亞苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4_ (4— (2 —胺基一 2 —羧基乙基）苯氧基） _3_胺基苄基〕噻唑烷—2，4_二酮或其鹽類； 5- 〔4_ (4 一 （2 -胺基一 2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3 —胺基苄基〕噻唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5-〔4_ (4一 （2_胺基-2—羧基乙基）苯氧基） 一 3 —胺基亞苄基〕噁唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5- 〔4— (4— (2 -胺基一 2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3_胺基亞苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5_〔4— (4一 （2 —胺基_2_羧基乙基）苯氧基） —3 _胺基苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4_ (2_胺基一 2 一甲氧羰基乙基）苯氧 基）一3 -胺基苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 〔4— (4— (2—胺基一2_竣基乙基）苯氧基） _2_氟亞苄基〕噻唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4_ (2_胺基一 2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）—2—氟亞苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4_ (2 —胺基一2_羧基乙基）苯氧基） 一 2—氟苄基〕噻唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4一 （2 —胺基—2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）_2 —氟苄基〕噻唑烷—2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4- (2 -胺基一 2_羧基乙基）苯氧基） 一 2 —氟亞苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類·， -19- (16) (16)1325420 5 一 〔4_ (4— (2—胺基—2 -甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 2—氟亞苄基〕噁唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4— (2 —胺基一 2 —羧基乙基）苯氧基） —2—氟苄基〕噁唑烷-2，4 一二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4— (2 —胺基—2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）_2—氟苄基〕噁唑烷一2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4— (2—胺基—2 —殘基乙基）苯氧基） —3_氟亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 一 〔4— (4_ (2 —胺基一 2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3—氟亞苄基〕噻唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5 —〔4一 （4_ (2—胺基_2—羧基乙基）苯氧基） —3—氟苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 一 〔4一 （4— (2—胺基一 2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3—氟苄基〕噻唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5 一 〔4_ (4 一（2—胺基-2—羧基乙基）苯氧基） 一 3—氟亞苄基〕噁唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4- (4— (2 —胺基一2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3 -氟亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4_ (4— (2 -胺基—2—羧基乙基）苯氧基） 一 3 —氟苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4— (2 —胺基一2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）一3-氟苄基〕噁唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4— (2 —胺基_2—羧基乙基）苯氧基） —2 —三氟甲基亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； -20- (17) (17)1325420 5— 〔4— (4一 （2 —胺基一 2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）一2—三氟甲基亞苄基〕噻唑烷一 2，4 —二酮或其鹽 類； 5一 〔4- (4— (2—胺基—2_羧基乙基）苯氧基） _2-三氟甲基苄基〕噻唑烷一2，4_二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4— (2 —胺基一 2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 2—三氟甲基苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類 5_ 〔4— (4— (2 —胺基_2—羧基乙基）苯氧基） —2 —三氟甲基亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4— (2 —胺基一2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 2 -三氟甲基亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽 類； 5— 〔4— (4_ (2_胺基—2—羧基乙基）苯氧基） _2-三氟甲基苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4_ (2 —胺基_2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）—2 —三氟甲基苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類 > 5_ 〔4_ (4_ (2_胺基一2 —羧基乙基）苯氧基） _3—三氟甲基亞苄基〕噻唑烷—2，4_二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4_ (2_胺基一2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3 —三氟甲基亞苄基〕噻唑烷-2，4 一二酮或其鹽 類； 5_ 〔4一 （4一 （2-胺基_2_羧基乙基）苯氧基） -21 - (18) (18)1325420 _3—三氟甲基苄基〕噻唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4_ (2 —胺基—2-甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3—三氟甲基苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類 5_〔4一 （4— (2 -胺基一 2-羧基乙基）苯氧基） _3 —三氟甲基亞苄基〕噁唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4_ (2—胺基一2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3 —三氟甲基亞苄基〕噁唑烷一2，4 一二酮或其鹽 類； 5一〔4— (4- (2 —胺基_2—羧基乙基）苯氧基） 一 3 —三氟甲基苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4 一 （2 —胺基—2-甲氧羰基乙基）苯氧 基）~3_三氟甲基苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類 1 5— ( 4 - (4- (2— 胺基一2 —羧基乙基）一2，6 — 二氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔 4- ( 4- ( 2—胺基一 2-甲氧羰基乙基）一2， 6 —二氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類 » 5-〔4— ( 4 - (2 -胺基 一 2— 羧基乙基）-2，6 — 二氟苯氧基）苄基〕噁唑烷-2，4 —二酮或其鹽類； 5- 〔4- (4— (2 -胺基一 2 -甲氧羰基乙基）一2， 6—二氟苯氧基）苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5— [ 4 - (4— (2 —胺基一2 —殘基乙基）—2，6 — -22 - (19) (19)1325420 二氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5- 〔4- (4— (2 —胺基一 2 —甲氧羰基乙基）—2, 6_二氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類 » 5 -〔4— (4— (2 -胺基-2—羧基乙基）—2，6-二氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4_ (4 一 （2 —胺基—2 —甲氧羰基乙基）一2, 6 —二氟苯氧基）苄基〕噻唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5—〔4— ( 4- (2 -胺基—2 -羧基乙基）-2’ 3 — 二氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一2，4 —二酮或其鹽類； 5- 〔4— (4 一 （2 —胺基一2 —甲氧羰基乙基）一2, 3 —二氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類 » 5— 〔4— (4— (2 —胺基—2 —竣基乙基）一 2，3 - 二氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4 一 （2 —胺基一2 —甲氧鑛基乙基）—2， 3 -二氟苯氧基）苄基〕噻唑烷-2，4 一二酮或其鹽類； 5- 〔4— (4— (2-胺基—2 —羧基乙基）一2，3- 二氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4— (2_胺基一2 —甲氧羰基乙基）一2, 3 —二氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4_二酮或其鹽類 > 5 - [ 4 - (4— (2 —胺基-2- 羧基乙基）一2，3 — 二氟苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； -23 - (20) (20)1325420 5— 〔4_ (4— (2 —胺基—2 —甲氧羰基乙基）一2, 3 —二氟苯氧基）苄基〕噁唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5一 〔4一 （4- (2—胺基—2 —羧基乙基）—3 —甲基 苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5 - 〔4一 （4— (2 -胺基一2 -甲氧羰基乙基）一3- 甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷—2，4 -二酮或其鹽類； 5 - 〔4- (4 一 （2 -胺基一 2 -羧基乙基）—3 —甲基 苯氧基）苄基〕噁唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4- (2 —胺基一2 —甲氧羰基乙基）一3- 甲基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 - ( 4 - ( 4 - (2 —胺基-2-羧基乙基）—3 —甲基 苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4— (2 —胺基一2 —甲氧羰基乙基）一3-甲基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4— (2 —胺基一 2—殘基乙基）—3 —甲基 苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4— ( 4 - (2_胺基一2 —甲氧羰基乙基）一3 — 甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4 一 （2 -胺基一2-羧基乙基）—3 -硝基 苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5- 〔4_ (4 一 （2—胺基—2 —甲氧羰基乙基）一3 — 硝基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類·， 5一 〔4— (4— (2 —胺基—2 —羧基乙基）—3_硝基 苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； -24 - (21) (21)1325420 5-(4- (4— (2—胺基一2 —甲氧羰基乙基）一3-硝基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 - [ 4 - (4_ (2-胺基-2—羧基乙基）—3 —硝基 苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 - 〔4一 ( 4- (2_胺基一 2_甲氧羰基乙基）一3 — 硝基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5—〔4一 （4— (2_胺基—2_羧基乙基）—3—硝基 苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一〔4— ( 4- (2 —胺基一 2 —甲氧羰基乙基）—3 — 硝基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 — [ 4 — (4 一 （2 —胺基一 2-殘基乙基）一3-胺基 苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4- (2 -胺基—2—甲氧羰基乙基）—3 — 胺基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一〔4一 （4一 （2 —胺基一 2 —羧基乙基）_3 -胺基 苯氧基）苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類·， 5 -〔4— (4— (2 —胺基—2 —甲氧羰基乙基）一 3 — 胺基苯氧基）苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4 一 （2 —胺基一 2—羧基乙基）一 3-胺基 苯氧基）亞苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5 - ( 4- ( 4 - (2 —胺基一2—甲氧羰基乙基）一3 — 胺基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5-〔4— (4 一 （2 —胺基_2_殘基乙基）_3-胺基 苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； -25- (22) (22)1325420 5 - [ 4 - ( 4- (2_胺基一2—甲氧羰基乙基）一3 — 胺基苯氧基）苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4— (4一（2_胺基—2 —羧基乙基）—2—氟苯 氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類； 5— [ 4 — (4— (2—胺基一2 —甲氧羯基乙基）一2 — 氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4— (2—胺基一 2—竣基乙基）_2—氣苯 氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 - [ 4 - (4一 （2 —胺基一2_甲氧羰基乙基）一2 — 氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4一 （2 —胺基_2—羧基乙基）一2 —氟苯 氧基）亞苄基〕噁唑烷-2，4 一二酮或其鹽類； 5 — 〔4_ (4_ (2_胺基一2 —甲氧羰基乙基）一2 — 氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4_ (4_ (2_胺基一 2 —羧基乙基）一2-氟苯 氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5一 〔4一 （4一 （2_胺基一2 —甲氧羰基乙基）一2- 氟苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類； 5 一 〔4_ (4一（2-胺基—2—羧基乙基）—3—氟苯 氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4- (4— (2 —胺基一 2 -甲氧羰基乙基）一3 — 氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4— (2 -胺基—2 -羧基乙基）—3 -氟苯 氧基）苄基〕噻唑烷_2，4一二酮或其鹽類·， -26- (23) (23)1325420 5 - 〔4— (4— (2 —胺基—2 —甲氧羰基乙基）一3- 氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4_ (4 一 （2 —胺基—2—羧基乙基）一3_氟苯 氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4_ (2—胺基一2 —甲氧裁基乙基）_3 — 氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4- (4— (2 -胺基-2—羧基乙基）—3 —氟苯 氧基）苄基〕噁唑烷-2，4 -二酮或其鹽類； 5- 〔4— (4一 （2_胺基-2—甲氧羰基乙基）一3-氟苯氧基）苄基〕噁唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4— (2 —胺基—2 —羧基乙基）一2 —三氟 甲基苯氧基）亞千基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4— (2_胺基一2 -甲氧羰基乙基）一2- 三氟甲基苯氧基）亞苄基〕噻哩烷_2，4 一二酮或其鹽類 9 5— 〔4— (4— (2 —胺基—2—羧基乙基）-2-三氟 甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4— (2_胺基—2—甲氧羰基乙基）_2-三氟甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5- 〔4_ (4— (2 —胺基—2—羧基乙基）一2 —三氟 甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷—2，4 -二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4— (2—胺基_2—甲氧羰基乙基）一2_ 三氟甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷- 2，4一二酮或其鹽類 -27- (24) (24)1325420 5一〔4— (4— (2_胺基一2—羧基乙基）一2 —三氟 甲基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 -〔4— (4— (2 —胺基一2—甲氧羰基乙基）-1 — 三氟甲基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4— (4— (2 —胺基—2—殘基乙基）—3 —三氟/ 甲基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷-2，4 —二酮或其鹽類； 5_〔4— (4— (2—胺基一2 —甲氧鑛基乙基）一3 — 三氟甲基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷- 2，4 一二酮或其鹽類 i 5— 〔4一 （4一 （2_胺基一2—羧基乙基）一3 —三氟 甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4_ (4— (2_胺基一 2 —甲氧羰基乙基）_3_ 三氟甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4— (2_胺基—2—羧基乙基）—3_三氟 甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷- 2，4 -二酮或其鹽類； 5— 〔4_ (4一 （2 —胺基—2 —甲氧羯基乙基）—3 — 三氟甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類 » 5_ 〔4— (4 一 （2 —胺基—2 —羧基乙基）一 3-三氟 甲基苯氧基基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5- 〔4一 （4一 （2 —胺基-2—甲氧羰基乙基）一3-三氟甲基苯氧基）苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5 - 〔4_ (4 一 （2 —特丁氧羰基胺基—2_甲氧羰基 乙基）苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； -28- (25) 1325420 5_ 〔4_ (4 一 （2 —特丁氧羰基胺基—2—甲氧羰基 乙基）苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4 一 （2—特丁氧羰基胺基一 2—甲氧羰基 乙基）苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4 一 （2-特丁氧羰基胺基一 2 —甲氧羰基 乙基）苯氧基）苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4 一（2-特丁氧羰基胺基—2_羧基乙基
)苯氧基）亞苄基〕噻唑烷_2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4 一 （2 —特丁氧羰基胺基—2 —羧基乙基 )苯氧基）苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4 一 （2_特丁氧羰基胺基-2-羧基乙基 )苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類；及 5_ 〔4_ (4一 （2_特丁氧羰基胺基一 2 —羧基乙基 )苯氧基）苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類。
-29 - (27)1325420 15 COOH h2n 人 ch2 O 2-F， 6-F 2H S . 16 cooch3 h2n 人 ch2 0 2-F， 6-F 2H S 17 COOH h2n^ch2 XT 0 2- F, 3- F H S 18 COOCH3 丄 h2n ch2 0 2- F, 3- F H S 19 COOH h2n^ch2 0 2- F, 3- F 2H s 20 COOCH3 丄 h2n ch2 0 2- F, 3- F 2H s 21 COOH h2n 人 ch2 XT 0 2- F, 3- F H 0 22 COOCH3 丄 h2n^ch2 0 2- F, 3- F H 0 23 COOH h2n 人 ch2 XT 0 2- F, 3- F 2H 0 24 COOCH3 1 h2n ch2 0 2- Fs 3- F 2H 0 25 COOH 丄 h2n ch2 0 3-Me H 0 .26 COOCH3 h2n 人 ch2 XX 0 3-Me H 0 27 COOH h2n^ch2 0 3-Me 2H 0 28 COOCH3 i h2n ch2 0 3-Me 2H 0 29 COOH h2n 人 ch2 0 3-Me H s 30 COOCH3 1 h2n ch2 XX 0 3-Me H s 31 COOH h2n 人 ch2 0 3-Me 2H s 32 COOCH3 1 h2n ch2 0 3-Me 2H s -31 - (28)1325420 33 COOH h2n 人 ch2 0 3-N02 H S 34 COOCHa Η N人CH H2N CH2 0 3-N02 H S 35 COOH h2n 人 ch2 XX 0 3-N02 2H S 36 COOCH3 h2n 人 ch2 0 3-N02 2H S 37 COOH T h2n ch2 0 3-N〇2 H 0 38 COOCH3 人 h2n’'ch2 XT 0 3-N02 H 0 39 COOH I h2n ch2 XT 0 3-N02 2H 0 40 COOCH3 T h2n 八 ch2 XX 0 3-N02 2H 0 41 COOH h2n 人 ch2 0 3-NH2 H s 42 COOCH3 1 h2n ch2 XX 0 3-NH2 H s 43 COOH h2n 人 ch2 0 3-NH2 2H s 44 COOCH3 1 h2n ch2 0 3-NH2 2H s 45 COOH h2n 人 ch2 0 3-NH2 H 0 46 COOCH3 1 h2n ch2 0 3-NH2 H 0 47 COOH h2n 人 ch2 0 3-NH2 2H 0 48 COOCH3 丄 h2n ch2 0 3-NH2 2H 0 49 COOH h2n 人 ch2 0 2-F H s 50 COOCH3 i h2n ch2 0 2-F H s -32- (29)1325420 51 COOH h2n 人 ch2 〇 2-F 2H s 52 COOCHa h2n 人 ch2 xy 〇 2-F 2H s 53 COOH h2n 人 ch2 〇 2-F H 0 54 COOCH3 1 h2n ch2 XT 〇 2-F H 0 55 COOH h2n 人 ch2 〇 2-F 2H 0 56 COOCH3 丄 h2n 八 ch2 ja 〇 2-F 2H 0 57 COOH h2n 人 ch2 〇 3-F H s 58 COOCH3 h2n 人 ch2 XX 〇 3-F H s 59 COOH h2n 人 ch2 JT 〇 3-F 2H s 60 COOCH3 1 h2n ch2 xr· 〇 3-F 2H s 61 COOH h2n 人 ch2 〇 3-F H 0 62 cooch3 h2n 人 ch2 〇 3-F H 0 63 COOH h2n 人 ch2 〇 3-F 2H 0 64 cooch3 1 h2n ch2 xr 〇 3-F 2H 0 65 COOH h2n 人 ch2 〇 2-CF3 H s 66 COOCH3 η2ν^χη2 〇 2-CF3 H s 67 COOH h2n^ch2 〇 2-CF3 2H s 68 COOCHo 1 h2n ch2 〇 2-CF3 2H s -33- (30)1325420 69 COOH η2ν 人 ch2 0 2-CF3 H 0 70 cooch3 h2n 人 ch2 0 2-CF3 H 0 71 COOH h2n 人 ch2 0 2-CF3 2H 0 72 COOCH3 h2n^ch2 ja 0 2-CF3 2H 0 73 COOH T h2n ch2 0 3-CF3 H S 74 cooch3 丄 h2n^ch2 o 3-CF3 H s 75 COOH T h2n ch2 0 3-CF3 2H s 76 COOCH3 h2n 人 ch2 XX 0 3-CF3 2H s ΊΊ COOH h2n 人 ch2 0 3-CF3 H 0 78 COOCH3 丄 h2n 八 ch2 0 3-CF3 H 0 79 COOH 丄 h2n ch2 0 3-CF3 2H 0 80 COOCH3 1 h2n ch2 0 3-CF3 2H 0 81 COOH Η2Ν·^ΌΗ2 jic 0 H，H H 0 82 cooch3 丄 h2n ch2 A 0 H，H H 0 83 COOH h2n 人 ch2 A 0 H,H 2H 0 84 COOCH3 h2n 人 ch2 Λ 0 H，H 2H 0 -34 - (31)1325420 85 COOH h2n 人 ch2 Λ 0 H;H H S 86 COOCHg h2n 人 ch2 Λ 0 H，H H S 87 COOH h2n 人 ch2 A 〇 H，H 2H S 88 COOCH3 Γ h2n ch2 A 0 H，H 2H S 89 COOH h2n 人 ch2 F 0 H，H H S 90 COOCH3 丄 h2n ch2 F 〇 K，H H S 91 COOH 1 η2ν 八 ch2 F 〇 H，H 2H S 92 COOCH3 T h2n ch2 F 0 H，H 2H S 93 COOH h2n 人 ch2 F 0 H，H H 0 94 COOCH3 1 h2n ch2 F 〇 H，H H 0 95 COOH h2n 人 ch2 F 0 H，H 2H 0 96 COOCH3 1 h2n ch2 F 0 H，H 2H 0 -35 - (32)1325420 97 COOH h2n 人 ch2 F 0 H，H H O 98 cooch3 h2n 人 ch2 F O H，H H O 99 COOH T h2n ch2 J7 F O H，H 2H O 100 COOCH3 1 h2n 八 ch2 F O H，H 2H O 101 COOH 1 h2n 八 ch2 F O H，H H S 102 COOCH3 1 h2n 八 ch2 F 0 H,H H s 103 COOH h2n 人 ch2 F 0 H?H 2H s 104 cooch3 1 h2n ch2 F 0 H，H 2H s 105 COOH i h2n ch2 ch3 0 H，H H 0 106 COOCH3 丄 八 ch2 ch3 0 H，H H 0 107 COOH h2n 人 ch2 J7 ch3 0 H，H 2H 0 108 COOCH3 i h2n^ch2 V ch3 0 H，H 2H 0 -36- (33)1325420 109 COOH ch3 0 H，H H S no COOCH3 h2n^ch2 V ch3 0 H，H H S 111 COOH h2n 人 ch2 ch3 0 H，H 2H S 112 COOCH3 h2n 人 ch2 ch3 0 H，H 2H S 113 COOH h2n 人 ch2 N〇2 0 H，H H S 114 COOCH3 h2n 人 ch2 N〇2 0 H，H H S 115 COOH h2n 人 ch2 N〇2 0 H，H 2H s 116 COOCH3 丄 Ch\2 N〇2 0 H，H 2H s 117 COOH Γ h2n ch2 N〇2 0 H，H H 0 118 COOCH3 h2n 人 ch2 N〇2 0 H，H H 0 119 COOH h2n 人 ch2 no2 0 H，H 2H 0 -37 - (34)1325420
-38- (35)1325420
133 COOH h2n 人 ch2 XX 0 H，H Η 0 134 cooch3 1 h2n ch2 XX 0 Η, Η Η Ο 135 COOH h2n 人 ch2 JDCf 0 Η，Ή 2Η 0 136 COOCH3 I h2n^ch2 iX 0 Η, Η 2Η Ο 137 COOH h2n 人 ch2 F 0 Η, Η Η S 138 COOCH3 丄 h2n ch2 F 0 Η, Η Η S 139 COOH h2n 人 ch2 V F 0 Η, Η 2Η S 140 COOCH3 1 h2n 八 ch2 V F 0 Η，Η 2Η S .14] COOH h2n 人 ch2 F ό Η, Η Η ο 142 COOCH3 h2n 人 ch2 F 0 Η, Η Η 0 143 COOH h2n 人 ch2 F 0 Η, Η 2Η ό 144 COOCHa T h2n ch2 F 0 Η，Η 2Η 0 145 COOH h2n 人 ch2 从 0 Η, Η Η S 146 COOCH3 1 h2n^ch2 从 0 Η，Η Η S -39- (36)1325420 147 COOH h2n 人 ch2 0 2H S 148 cooch3 h2n^ch2 从 0 H，H 2H S 149 COOH T h2n ch2 0 H，H H 〇 150 COOCH3 I h2n 八 ch2 0 H，H H 0 151 COOH h2n 人 ch2 0 H，H 2H 0 152 COOCH3 丄 h2n ch2 从 0 H，H 2H 〇 153 COOH I h2n ch2 cf3 0 H，H H s 154 COOCH3 1 h2n ch2 cf3 0 H，H H s 155 COOH h2n 人 ch2 CF3 0 H，H 2H s 156 COOCH3 h2n 人 ch2 cf3 0 2H s 157 COOH h2n 人 ch2 CFg 0 H..H H 0 158 COOCH3 1 h2n^ch2 cf3 0 H，H H 0 159 COOH h2n 人 ch2 cf3 0 H，H 2H 0
-40- (37)1325420 160 COOCH3 h2n 人 CH2 cf3 0 H,H 2H 0 161 0 COOCH3 CH3H 1 H3C—1—Ο N CH2 ch3 h xr 0 H，H H S . 162 0 COOCH3 ?H3义丄 h3c 十。八 n^ch2 ch3 h 0 H，H 2H s 163 0 COOCH3 •ch3 II 1 H3C 十0 N CH2 ch3 h XT 0 H，H H 0 164 ch3X ?00CH3 H3C+0 N CH2 ch3 h .XX 0 H，H 2H 0 165 0 COOH 9H3 M 1 H3C 十Ο N CH2 ch3 h 0 H，H H s 166 0 COOH 9h3 X T h3c+o 八 n^ch2 ch3 h 0 H，H 2H s :167 …O COOH CH3 Π 1 h3c+o n*^ch2 ch3 h 0 H，H H 0 :168 γ , 0 COOH CH3 X 1 h3c 十 0 n^ch2 ch3 h 0 H，H 2H 0 -41 - (38) (38)1325420 上述列示之化合物的適當之鹽係氫氯酸鹽、氫溴酸鹽 ' Na鹽、K鹽或Mg鹽。 本發明之另一特徵係提供一種製備式（I)化合物（ 其中…-表示鍵結且所有其他之符號係如前述所定義者） 之方法，如示於反應示意圖I。
(I) (Illd)
反應示意圖I 於溶劑（諸如THF' DMF、DMSO、DME及類似物） 或溶劑之混合物之存在下，可進行式（Ilia )之化合物（ 其中X!表示經保護之α胺基羧酸基且所有其他之符號係 如前述所定義者）與式（Illb )之化合物（其中L表示親 核性芳香族取代反應之離去基且所有其他之符號係如前述 所定義者）之反應，以生成式（IIIc )之化合物。可於惰 性氣體環境下進行該反應，其中利用惰性氣體（諸如n2 、Ar或He )維持該惰性環境。可於鹼（諸如K2C03、 Na2C〇3 ' NaH或其混合物）之存在下達成該反應。反應 溫度係介於20至150°C，適宜地介於30至100°C。反應 期間係介於1至24小時，適宜地2至6小時。 慣用之保護基係可易於除去者，且係選自t - Boc、 -42 - (39)1325420 CBz ' F - 可於 基乙醇或 化合物與 ，以生成 之存在下 用適當之 )或觸媒 地係簡便 分離器或 於一 乙酯、水 如 HC1 ' 除保護作 於本 (其中Z 合物
(其 基）與硫 於醇 氧基丁醇 化合物與 m 〇 c 等 ° 乙酸鈉之存在下或於溶劑（諸如苯、甲苯、甲氧 其混合物）之存在下，簡便地進行式（IIIc )之 2，4 —噻唑烷二酮或2，4 -噁烷唑二酮之反應 式（Illd )之化合物。當反應係簡便地於乙酸鈉 進行時’反應溫度係介於8 0至1 8 0 °C。亦可使 觸媒（諸如乙酸哌啶鑰、苯甲酸哌啶鎗或乙酸鈉 混合物。於溶劑之存在下可使用乙酸鈉，但適宜 地使用乙酸鈉。藉由使用，例如，Dean Stark水 水吸收劑（如分篩），可除去反應所產生之水。 10°C至50°C之溫度下和溶劑（諸如DCM、乙酸 及類似物、或其混合物）之存在下，利用酸（諸 硫酸、乙酸）可進行式（Illd)之胺基酸基的去 用以生成式（I )之化合物。 發明之另一較佳體系中，製備式（I)之化合物 係S，一非表示鍵結）可藉由令式（Ille)之化 (Ilk) 中丁係鹵原子（如Cl、Br或I )且R5係低級烷 腿反應，隨後以酸處理。 溶劑（諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丁醇、2—甲 等）或DMSO或硕之存在下，進行式（Ille)之 硫脲之反應。於介於20 °C至所使用之溶劑的迴 -43- (40) (40)1325420 流溫度之溫度下進行該反應。可使用鹼，諸如NaOAc、 KOAc、NaOMe、NaOEt 等。 於本發明之另一較佳體系中，製備式（Π之化合物 (其中-一表示鍵結且所有其他之符號係如前述所定義者 )亦可藉由令式（Illf)之化合物 X - A' 〇Πί) (其中L係親核性離去基，諸如鹵原子（如C1、Βγ 或I)、甲烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、對甲苯磺酸酯、 及類似物）與式（Illg )之化合物反應。 R3
… 〇 Μ 可於溶劑（諸如THF、DMF、DMSO、DME及類似物 ，或其混合物）之存在下，進行式（Illf)之化合物與式 (Illg)之化合物的反應，以生成式（I)之化合物。可於 惰性氣體環境下進行該反應，其中藉由利用惰性氣體（諸 如N2、Ar或He)可維持該惰性環境。於鹼（諸如鹼金屬 化合物’如NaOH或KOH;鹼金屬碳酸鹽，如Na2C03或 K2C03;鹼金屬氫化物，NaH;有機金屬鹼，如正丁基鋰 ;鹼金屬氨化物，如氨基金鈉；或其混合物）之存在下， 可達成該反應。可使用多種溶劑和鹼。鹼之用量係介於1 至5當量’適宜地1至3當量》反應溫度係介於〇至120 "C ’適宜地介於20至100 °C。反應期間係介於〇5至24 小時，適宜地〇 · 5至6小時。 於本發明之另一較佳體系中，製備式（I)之化合物 -44 - (41) (41)1325420 (其中-一表示鍵結且所有其他之符號係如前述所定義者 )亦可藉由令式（Illh)之化合物 X—A〜〇h (Illh) (其中A和X係如前述所定義者）與式（Illg)之化 合物反應。
可於溶劑（諸如THF、DMF、DMSO、DME及類似物 或其混合物）之存在下，進行式（Illh )之化合物與式（ ΠΙ g )之化合物的反應，以生成式（I )之化合物。可於惰 性氣體環境下進行該反應，其中藉由利用惰性氣體（諸如 N2、Ar或He )可維持該惰性環境。於鹼（諸如鹼金屬化 合物，如 NaOH或KOH;鹼金屬碳酸鹽，如 Na2C03或 K2C03 ;鹼金屬氫化物、：NfaH ;有機金屬鹼，如正丁基鋰 ;鹼金屬氨化物，如氨基鈉；或其混合物）之存在下，可 達成該反應。可使用多種溶劑和鹸。鹼之用量係介於1至 5當量’適宜地1至3當量。反應溫度係介於〇至120t ’適宜地20至100°C。反應期間係介於〇·5至24小時’ 適宜地0 · 5至6小時。 本發明之另一較佳體系係提供一種製備式（〇之化 合物（其中-…表示非爲鍵結）之方法，其係藉由還原式 (I )之化合物（其中---表示鍵結且所有其他之符號係如 前述所定義者）。可於氫氣和觸媒（諸如Pd/C、Rh/C、 Pt/C、Raney鎳及類似物）存在下，進行該還原反應。可 -45- (42) (42)1325420 使用觸媒混合物。可於溶劑（諸如二噁烷 '乙酸、乙酸乙 酯及類似物）之存在下，進行該反應。可使用混合溶劑。 可使用之壓力係介於大氣壓至l〇〇psi °觸媒可爲5至 1 0%Pd/C，且觸媒之使用量係介於50至3 00w/w%。亦可 藉由使用金屬溶劑還原反應，諸如甲醇中之鎂或鈉汞齊， 以進行該反應。亦可於鈷鹽（諸如CoCl2和配體，適宜地 二配位基配體，諸如2，2’_二吡啶基、1 ’ 10 —菲繞啉、 二肟及類似物）之存在下，利用鹼金屬氫硼化物（諸如 LiBH4 ' NaBH4、KBH4及類似物）以進行該反應。 本發明之另一較佳體系係提供一種式（IIIc )之中間 產物、其衍生物、類似物、互變異構型式' 立體異構物、 多晶型物、藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之溶劑化物 5 R2^^R3 xrA、Y*O^0 _ R1 其中Y表示〇、s或NR，其中R表示Η或烷基；Rj ' R2 ' R3及R4可爲相同或不同且各別表示Η、鹵素、羥 基、硝基、氰基、甲醯基 '胺基、烷基或烷氧基；Α表示 經取代或未經取代之芳基；X表示經由其a側鏈鍵結至A 之α胺基羧酸或其衍生物。 本發明之另一較佳體系係提供一種式（Ille )之中間 產物、其衍生物、類似物、互變異構型式、立體異構物、 多晶型物、藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之溶劑化物 -46 - (43) (43)1325420
其中Y表示O'S或NR’其中R表示Η或烷基：R, 、R2、R3及R4可爲相同或不同且各別表示Η、鹵素、羥 基、硝基 '氰基、甲醯基 '胺基、烷基或烷氧基；Α表示 經取代或未經取代之芳基；X表示經由其α側鏈鍵結至A 之α胺基羧酸或其衍生物；J係鹵原子且R5係低級烷基。 令人驚訝地發現，不像其他之噻唑烷化合物類（TZD 分子），本發明之化合物不具有脂肪細胞分化活性。亦令 人驚訝地係其投遞將減少體重增加。最後，本發明之化合 物顯現對PPAR - g不具有親和性。本發明之化合物的該3 個特性係不同於已知之TZD分子，其典型上具有脂肪細 胞分化活性、能增加體重，且係PP AR — g激動劑。再者 ，本發明之化合物具有抗發炎性質。例如，該化合物抑制 TNF a 、IL - 6 及 IL - 1 沒。 本發明之化合物可結合生理上可接受之載體以形成藥 學組成物。該組成物之特別適宜型式係口服投遞之膠囊或 溶液，其中該化合物係於水、鹽水或磷酸鹽緩衝液中投遞 ，或呈藥片或膠囊型式之冷凍乾燥粉末，該藥片或膠囊亦 包括不同之塡充劑或結合劑。組成物中化合物之有效劑量 將由熟習此技藝人士所選擇且可實驗後決定。 本發明之化合物可用於治療發炎' 自體免疫疾病（諸 如重硬化症）' IBD '肥胖症、神經疾病、高血壓、及血 液葡萄糖量升高爲特徵之疾病（諸如糖尿病），即高血糖 -47 - (44) 1325420 疾病，諸如糖尿病，其包括第1和II型糖尿病及其他高 血糖相關之疾病’諸如高脂血症、腎臟相關疾病及類似疾 病。
藉由「治療」表示投遞該化合物至少係減輕發炎、高 血壓、肥胖症、血脂量、血糖量或與病患之自體免疫或神 經疾病或病症相關之徵候。該化合物之投遞量係能足以， 例如，降低血糖量至可接受之範圍，其中可接受之範圍表 示個體正常平均血糖量之±10%、通常±8%、適宜±5%。 該化合物可用於治療不同之個體，諸如家畜、有價値或稀 有之動物、寵物及人體。利用方便之投遞技術可投遞該化 合物至該個體，其包括靜脈內 '皮內、肌內、皮下、口服 及其他投遞途徑。然而，特別適宜地係口服投遞途徑。對 宿主之投遞量須取決於該化合物之投遞途徑，但通常係介 於5至5 00mg/70kg人體體重。
本發明將由下述之實施例詳細地說明，該實施例係僅 用於說明，因此不應用於限制本發明之範圍。 實施例1 製備5- 〔4一 （4_ (2 -胺基一 2—甲氧羰基乙基） 苯氧基）苄基〕—噻唑烷一 2，4 —二酮氫氯酸鹽
HC]. NH3、 H3COOC 步驟（i ) -48- (45) 1325420 製備甲基2_ 〔（特丁氧羰基）胺基〕一 3— 〔 （4一 甲醯基苯氧基）苯基〕丙酸酯
於N2氣下，緩慢地將甲基—2 _〔（特丁氧羰基）胺 基〕—3— (4—經基苯基）丙酸醋（i〇g，33.9mmol)之 DMF ( 20 4 )溶液加入至新配製 NaH ( 0.813g，33_9mmol )之無水DMF ( 20 2 )懸浮液中。攪拌該混合物1 5分鐘 。加入4 -氟苯甲醛（4.20g，33.9mmol)且加熱該混合 物至8 0 °C。經反應完成後，高真空下除去溶劑且加入飽 和NH4C1水溶液驟冷該混合物。利用乙酸乙酯（3 X 5 0 )萃取混合物。經鹽水沖洗且置於無水N a2 S 04上後，蒸 發溶劑且藉由閃蒸管柱（流洗液爲己烷：***12/30至 12/22)純化產物以生成油狀之標的化合物（產率11.5g， 8 5.0%)。 'Η NMRCCDCb5 360M Hz) ： δ 9.92 ( s - 1 Η ) > 7.83 ( d，2H) ，7.19 ( d，2H) ，7.05 ( d，2H) ，7.03
(d’2H) - 4.60 ( t > 1 H ) > 3.72 ( s > 3 H ) > 3.09 ( d > 2H) ’1.42(s，9H)。藉由質譜確認結構。計算（M + l )400.4 ；測量 400.3 ° 步驟（ii ) 製備5— 〔4一 （4- (2_特丁氧羰基胺基一2 —甲氧 羰基乙基）苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4_二酮 對上述步驟（i)得到之甲基一 2—〔（特丁氧羰基） 胺基〕_3 -〔 （4 一甲醯基苯氧基）苯基〕丙酸酯之無水 -49- (46) (46)1325420 甲苯（10g，25mmol)溶液，先後加入2，4 —噻唑烷二酮 (3.53g，30mmol)和苯甲酸（0.46g，3.75mmol)及哌啶 (0.28g，3_25mmol)。於145至155 °C下加熱該溶液至 迴流狀態’並利用Dean - Stark裝置持續除去水達5小時 。冷卻溶液至室溫並沈澱該黃色固體以生成標的化合物（ 產率 1 1 .9g，96%，純度 96.5% (藉由 HPLC ) ，mp : 160 -164。。）。 NMR ( CDC13 · 3 60M Hz) : δ 7.82 ( s - 1Η )， 7.47 (d，2H) ； 7.05 ( d > 2H ) ，7.00(d，2H) ； 6.7 5 (d > 2H ) ，5.18(m，lH) > 4.54 ( m > 1 H ) ，3.71(s
，3H) ; 3.02 ( m，2H) ，3_00 ( m，2H) ，1.42 ( s，9H )。藉由質譜確認結構。計算（M+l ) 498.5 ;測量498.5 步驟（i i i ) 製備5—〔4- (4- (2-胺基—2—甲氧羰基乙基） 苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一2，4 一二酮 於0°C下，HC1氣體冒泡於5-〔4— (4- (2—特丁 氧羰基胺基-2—甲氧羰基乙基）苯氧基）亞苄基〕噻唑 院—2，4 —二酮（2g，4.0mmol)之 DCM(100 m£)溶液 中，經攪拌1小時後，過濾黃色沈澱物並收集 K 7 g ( 3.9mmol)之 HCl-Tyr(C6H4-CH = TDZ) - OMe · 9 7.5% 產率，m p : 1 8 7 — 1 9 0 t。產物之Η P L C純度係9 4 · 5 %。化 合物1。 -50- (47) (47)1325420 'H NMR ( D20 > 360M Hz) ： <5 7.46 ( s，NH，1H )；7.24 ( d > 2H ) ； 7. 1 6 ( d > 2H ) ； 6.94 ( d > 2H )； 6.78 ( d，2H) ; 4.80 ( s，NH3，3H ) ; 4.40 ( m，Ca - Η > 1H) ; 3.80 ( s，OMe)。藉由質譜確認結構。計算（ M+l ) 501.5 ；測量 501.5。 步驟（iv) 製備5—〔4— (4 一（2 —胺基一 2_甲氧羰基乙基） 苯氧基）苄基〕噻唑烷一2，4一二酮 將無水 Pd/C(0.15g)加入至 5-〔4一（4— (2—胺 基一2—甲氧羰基乙基）苯氧基）亞爷基〕噻唑烷—2，4 _二_ (〇.7g，1.6mmol)之甲醇（20 w£)溶液中。經於 4 0°C和60psi下隔夜氫化後，利用Celite過濾溶液並於減 壓下蒸發溶液以定量生成標的化合物。該化合物於DSC 中並未熔融，但改變爲黑色（於毛細管中），並於9 7至 1 3 3 °C下收縮。化合物2。 於溶劑（如***、THF、甲醇、特丁醇、二噁烷、異 丙醇、乙醇等）中，令式（I)之化合物與1至4當量之 鹼（諸如NaOH、甲氧化鈉、NaH、特丁氧化鉀、
Ca ( OH ) 2、Mg ( OH ) 2及類似物）反應，可製備藥學上 可接受之鹽。可使用混合溶劑。亦可使用有機驗’如離月安 酸、精氨酸、二乙醇胺、膽素 '胍及其衍生物等。另外’ 於溶劑（如乙酸乙酯、***、醇、丙酮、THF '二囉院等 )中，利用酸（諸如氫氧酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、隣酸 -51 - (48) (48)1325420 、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊 酸、羥基萘酸、抗壞血酸' 棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯 磺酸、酒石酸及類似物）處理以製備酸加成鹽。不可使用 溶劑。 本發明亦提供藥學組成物，其含有1或多個上述式（ I )之化合物，其互變異構型式、衍生物、類似物、立體 異構物、多晶型物、藥學上可接受之鹽或藥學上可接受之 溶劑化物、及藥學上通常慣用之載體、稀釋劑及類似物。 藥學組成物可爲正常使用之型式，諸如藥片、膠囊、 粉末、糖漿、溶液、懸浮液及類似物，且可含有芳香劑、 甜味劑等，其係於適當之固體或液體載體或稀釋劑或適當 之無菌基質中以形成可注射之溶液或懸浮液。該組成物典 型上含有1至25’適宜地1至15重量％之活性化合物， 其餘部分係藥學上可接受之載體 '稀釋劑、賦形劑或溶劑 〇 適當之藥學上可接受之載體包括固體塡充劑或稀釋劑 及無菌水性或有機溶液。活性化合物可於該藥學組成物中 ’其量係足以提供上述範圍之所欲劑量。因此，對於口服 &遞’該化合物可結合適當之固體或液體載體或稀釋劑以 形成膠囊、藥片、粉末、糖漿、溶液、懸浮液及類似物。 女α有需要，該藥學組成物可含有額外之成分，諸如芳香劑 '甜味劑、賦形劑及類似物。對於非經腸投遞，該化合物 可結合無菌水性或有機基質以形成可注射之溶液或懸浮液 °例如’可使用芝麻油或花生油溶液、丙二醇水溶液及類 -52- (49) (49)1325420 似物、以及該化合物之水溶性藥學上可接受之酸加成鹽或 鹼金屬或鹼土金屬鹽。經由此方式製備之可注射之溶液可 進行靜脈內、腹膜內、皮下或肌內投遞，其中對人體肌內 投遞係適當的。 本發明之藥學組成物係特別有效地於第II型糖尿病 之動物模式中降低血糖、血淸胰島素及甘油三酸酯量。本 發明之藥學組成物亦有效地治療肥胖症、發炎及自體免疫 疾病。進一步，本發明之藥學組成物可用於治療與胰島素 抗性有關之病症，諸如多囊卵巢徵候群，以及高脂血症、 冠狀動脈疾病及周邊血管疾病，及用於治療發炎和免疫疾 病，特別是細胞素（諸如TNF — a、IL - 1、IL _ 6 )和環 氧化酶（諸如C ΟΧ — 2 )調介之病症。 生物活性測試方式 於不同之模式中，測量本發明之化合物降低發炎性細 胞素量、化學誘導之發炎、肥胖症及血糖的生物活性。附 圖1至9顯示代表性化合物之活性輪廓。 圖1.實施例1之化合物1和2抑制人髏單核細胞之 主要前發炎性細胞素 培養人類ΤΗΡ -〗單核細胞並利用不同濃度之實施例 1之2個化合物進行培育。利用濃度爲1 # g/y之脂多糖 (LPS )挑戰該細胞達24小時。藉由抗體對連接酶之免 疫分析法’對細胞上淸液分析存在之TNF— a、IL —]石 -53- (50) (50)1325420 及IL - 6細胞素。如圖1所示，實施例化合物可依劑量之 方式抑制3種主要之前發炎性細胞素之產製。在該化合物 之最高濃度下培育細胞，未觀察到細胞存活顯著之改變。 此結果強烈地顯示實施例1之化合物能高度有效地減少前 發炎性細胞素之產製。 圖2.實施例1之化合物2可於鼠中降低鹿角膠誘發 之發炎 將Spegue-Dowley鼠（平均重量250g，6至7週大 )隨機地分爲3組，並口服給予50mg/kg劑量之實施例1 之化合物。30分鐘後，於右後爪之次平坦部位投遞鹿角 膠。對照組接受等體積之水，並無任何之化合物。於2和 3小時後’測量爪體積。此實驗中利用***（濃度 5 mg/kg )作爲陽性對照組。如圖2所示，實施例1之化合 物可實質上減輕鹿角膠誘發之發炎。於3小時內，實施例 1之化合物的功效係如***般有效（其中***係 已知之抗發炎藥物，其作用係經由不同之機轉途徑）。 圖3.實施例1之化合物1和2預防鼠之EAE (多重 硬化症模式） 多重硬化症（M S )係自體免疫疾病且係經由細胞素 量調控。爲測試實施例1之化合物於M S模式中之功效， 於S J L /J鼠中誘發實驗過敏性腦心肌炎。ε A Ε係中樞神經 系統（CNS)之自體免疫發炎疾病。該疾病顯示與人體 -54- (51) (51)1325420 MS許多之相似性，因此作爲測試可應用於MS之新藥的 潛在功效之模式。藉由注射脊柱均質液以誘發EAE，其中 利用實施例化合物治療動物。藉由麻痺之臨床分數，建立 EAE之嚴重程度。如圖3所示，測試之新化合物顯示能完 全預防EAE。此結果顯示實施例化合物能用於治療MS和 其他免疫病症。 圖4 .細胞素調控和免疫疾病之圖式說明 經由有絲***原和其他未知之因子的刺激，巨噬細胞 產製不同之細胞素。已知少數之該等主要之細胞素係涉及 不同之免疫病症，其包括許多自體免疫疾病。 圖5 . TNF — α與代謝疾病之直接和間接關連 已建立TNF - a於發炎疾病和自體免疫病症中扮演主 要的角色，對風濕性關節炎可使用之治療方法係使用指抗 TNF— α之抗體。此外，近年來許多硏究已預測TNF — α 於肥胖生物學及代謝性病症（諸如糖尿病、肥胖症、高脂 血症及血管倂發症）上可能扮演某種角色。該圖式說明 TNF— 〇：之調控係如何影響許多代謝疾病，其可提供不同 之途徑以治療該等疾病。 圖6.實施例1之化合物2實質上改善糖尿病鼠之高 血糖症 於2個自發性糖尿病動物模式（〇b/〇b和db/db鼠） -55- (52) (52)1325420 中’檢驗化合物之降低血糖之功效。該〇b/ob鼠缺乏脂瘦 蛋白基因且亦視爲糖尿病之典型模式。該db/db鼠具有缺 陷之脂瘦蛋白受體且顯示高血糖症和顯著之體重增加。對 該動物口服投遞劑量爲5、10及50mg/kg體重之該化合物 達15至21天。治療該〇b/〇b和db/db糖尿病鼠之結果顯 示能顯著地改善高血糖症之徵狀。該結果本質上係與化合 物1相同。 圖7 ·實施例〗之化合物1和2能減少肥胖症模式動 物之體重增加 除了糖尿病外，該脂瘦蛋白除去鼠（ob/ob )係視爲 肥胖症之適當模式。爲測試該等化合物對肥胖症之功效， 利用該化合物治療〇 b / 〇 b鼠達2 1天。如圖7所示，利用 單一劑量之該化合物每天治療ob/ob鼠對體重增加可產生 3 5 %之改善效果，其表示利用該化合物可治療肥胖症。此 一發現係與利用其他之噻唑烷類相反，其典型上係增加體 重。 圖8 ·實施例1之化合物2可改善胰島素抗性和脂質 體內平衡 該脂瘦蛋白除去ob/ob鼠與亦視爲胰島素抗性之良好 模式。利用化合物2治療動物能降低血淸胰島素濃度達 >70%。同樣地，於15天治療硏究中，觀察到甘油三酸酯 量降低48%且血淸膽固醇濃度降低達>50%。此結果顯示 -56- (53) (53)1325420 該化合物具有強烈之抗脂血性質且可改善胰島素之敏感性 〇 於個別之硏究中’令人意外地發現該化合物相對於其 他已知之噻唑烷二酮類係非脂肪生成性且對過氧化物酶餞 增生劑活化之受體r ( PP AR _ r )顯現非常弱之親和性 或無親和性。所有這些生物性發現建議該化合物具有新穎 之性質且其作用係藉由與PPAR- 7結合不同之作用機轉 圖9.已知之PPAR — g激動劑rosigntazone係脂肪 生成劑，但化合物2不是 於96孔槽培養盤中，在載體或不同劑量（〇〇1、o.j 、】·〇 及 10//M)之 rosiglitazone(BRL)或化合物 2( BLX)之存在下’培養人體皮下前脂肪細胞達13天。每 72小時利用新配製之化合物改變培養基。TNF抑制脂肪 生成之過程中，作爲實驗陰性對照組，與B R L共同培育 之結果顯示與單獨之BRL相比較係顯著地降低脂肪生成 。於第13天，固定細胞並藉由Oil Red 〇染色以測量脂 質（甘油三酸酯）累積，且於顯微鏡下繪圖。爲得到較爲 定量之數據，藉由添加異丙醇以萃取 Oil Red 〇並於 5 4Onm下進行分光光度測定（如柱狀圖所示）。可觀察 到無論投遞劑量，化合物2不造成脂質累積。BRL顯示脂 質產製依劑量增加，其可藉由添加TNF — α加以抑制。 -57 - (54) (54)1325420 【圖式簡單說明】 圖1說明實施例1之化合物係降低人體巨噬細胞之前 發炎性細胞素。 圖2說明實施例1之化合物2於發炎之動物模式中之 功效。 圖3說明實施例1之化合物和2於自體免疫之動物模 式中之功效。 圖4說明各種不同之細胞素及其於管理許多發炎性疾 病和自體免疫疾病上之角色。 圖5說明TN F — 之發炎和自體免疫性質外係如何關 聯各種不同之代謝疾病。 圖6說明實施例1之化合物於〇b/〇b和db/db鼠中降 低血液葡萄糖之功效。 圖7說明實施例]之化合物1和2於肥胖症之動物模 式中減輕體重增加之功效。 圖8說明實施例1之化合物2於胰島素致敏性活性和 降低脂質活性上之功效。 圖9說明人體前脂肪細胞經不同劑量之本發明之化合 物處理後與經rosiglitazone處理後比較脂質累積之效果。 -58-

Claims (1)

1325420 公告本 w年>月』日修(更)正本I 拾、甲4專利範圍 --— 附件5A ·· 第93 1 00932號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國99年2月3曰修正
其互變異構型式、立體異構物、多晶型物及藥學上可 接受之鹽，其中----表示可選擇之双鍵；Y表示〇、s或 NR，其中R表示Η或直鏈或支鏈C^2烷基；z表示〇或 S; Ri、R2、R3及R4可爲相同或不同且各別表示h、g素 、羥基、硝基、氰基、甲醯基、胺基、直鏈或支鏈Cl_|2 烷基或c 1 · 12院氧基；A表示鍵結或經取代或未經取代之 C 6 -1 〇伸芳基、選自哌曝、嗎D林、哌陡或啦略U定之雜環基 或選自吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基、咪唑基或咲喃 基之雜芳基；X表示經由其α側鏈鍵結至A或γ 2α胺基 羧酸或α胺基羧酸（：，-6烷酯或c,-6烷基胺甲酸醋。 2 ·如申請專利範圍第1項之式（I )化合物，其中χ - Υ_表示一種胺基酸，該胺基酸選自經取代或未經 取代之精氨酸、天冬醯胺、半胱氨酸 '麩醯胺酸、組織胺 酸' 離胺酸、甲硫胺酸、鳥胺酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇胺 酸、色氨酸、酪氨酸或彼等之烷酯或C,-6烷基胺甲 酸酯。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中A表示經 切42〇 取代或 或吡咯 未經取代之CfidO伸芳基 '選自哌嗪、嗎啉、哌啶 啶之雜環基或選自吡啶基、吡咯基、噻唑基、β引哄 基、咪唑基或呋喃基之雜芳基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Χ_Α_表 示選自丙氨酸、甘胺酸、異亮胺酸、亮胺酸或彼等之Cm 烷酯或Ci -6烷基胺甲酸酯之胺基酸。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A表示鍵 •結。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 其中Z爲S且Y爲0。 7 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， •其中Ri至R4係Η。 - 8 _如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 其中----双鍵係存在。 9 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 鲁其中----双鍵係不存在。 10. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X — Α — Υ -包含酪氨酸。 11. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X _ A ~ Y-包含酪氨酸烷酯或Cl_6烷基胺甲酸酯。 12. 如申請專利範圍第π項之化合物，其中χ_Α_γ_ 包含酪氨酸Ci.4烷酯。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中該酯係 甲酯。 -2- 1325420 1 4.如申請專利範圍第1 0或1 1項之化合物，其中 Ri、R2、Κ·3 及 Κ·4 係 1^且 Ζ 爲 S。 15_如申請專利範圍第14項之化合物，其中…--双鍵 係存在。 16. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中--…双鍵 係不存在。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 5—〔4_ (4_ (2 —胺基_2_羧基乙基）苯氧基） 亞苄基〕噻唑烷一 2，· 4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4- (4— (2 -胺基一2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）亞苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4一 （4— (2 -胺基一 2 —羧基乙基）苯氧基） 苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4_ (2—胺基_2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 -〔4一（4_ (2-胺基—2—羧基乙基）苯氧基） 亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4_ (2_胺基_2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5 一〔4一 （4_ (2_胺基一 2—羧基乙基）苯氧基） 苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4— (2_胺基一 2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）苄基〕噁唑烷-2，4 一二酮或其鹽類； 5_〔4一（4 一（2_胺基—2_羧基乙基）苯氧基） -3- 1325420 —2，6 -二氟亞苄基〕噁唑烷_2，4 -二酮或其鹽類； 5 一 〔4一 （4_ (2 —胺基—2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）一2，6 —二氟亞苄基〕噁唑烷_2，4一二酮或其鹽類 » 5_〔4_ (4— (2 -胺基一 2-羧基乙基）苯氧基） 一 2，6-二氟苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4_ (2_胺基一 2-甲氧羰基乙基）苯氧 φ基）-2，6 -二氟苄基〕噁唑烷-2，4 -二酮或其鹽類； 5 一〔4— (4 一（2 -胺基一 2-羧基乙基）苯氧基） 一 2，6-二氟亞苄基〕噻唑烷_2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4— (2 —胺基一 2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 2，6_二氟亞苄基〕噻唑烷-2，4 一二酮或其鹽類 • · » 5—〔4— (4_ (2_胺基一 2-羧基乙基）苯氧基） —2，6 -二氟苄基〕噻唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類； 修 5_ 〔4— (4- (2_胺基一 2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）-2，6-二氟苄基〕噻唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類； 5 —〔4— (4 一（2_胺基一 2—竣基乙基）苯氧基） 一 2，3-二氟亞苄基〕噻唑烷-2，4 一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4- (2_胺基一 2 -甲氧羰基乙基）苯氧 基）_2，3 -二氟亞苄基〕噻唑烷-2，4_二酮或其鹽類 y 5—〔4一（4— (2 —胺基一 2_竣基乙基）苯氧基） 一 2，3-二氟苄基〕噻唑烷—2，4_二酮或其鹽類； -4- 1325420 5_ 〔4_ (4- (2-胺基_2-甲氧羰基乙基）苯氧 基）_2，3_二氟苄基〕噻唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5_〔4— (4_ (2_胺基—2_羧基乙基）苯氧基） —2，3_二氟亞苄基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4一 （2_胺基一2 —甲氧毅基乙基）苯氧 基）一 2，3_二氟亞苄基〕噁唑烷—2，4 —二酮或其鹽類 » 5_〔4_ (4— (2_胺基—2_羧基乙基）苯氧基） -2，3 —二氟苄基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5- 〔4_ (4- (2 -胺基_2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）_2，3_二氟苄基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5一〔4_ (4— (2-胺基_2_羧基乙基）苯氧基） -3 —甲基亞苄基〕噁唑烷_2，4 —二酮或其鹽類； 5一 〔4一 （4— (2_胺基一 2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3_甲基亞苄基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4 一 （2 —胺基一 2—殘基乙基）苯氧基） -3—甲基苄基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4_ (2_胺基—2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3_甲基苄基〕噁唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5_〔4_ (4— (2—胺基-2_羧基乙基）苯氧基） _3 —甲基亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4- (4_ (2—胺基_2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3 —甲基亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4_ (4— (2-胺基—2_殘基乙基）苯氧基） -5- 1325420 _3 —甲基苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5-〔4- (4— (2 —胺基一 2 -甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3—甲基苄基〕噻唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5_〔4_ (4_ (2 -胺基一 2_羧基乙基）苯氧基） _3_硝基亞苄基〕噻唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5— 〔4- (4— (2_胺基—2 -甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3-硝基亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； | 5_ 〔4_ (4— (2_胺基一 2 —羧基乙基）苯氧基） 一 3—硝基苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4一 （2 —胺基一2 —甲氧端基乙基）苯氧 基）-3-硝基苄基〕噻唑烷-2，4 一二酮或其鹽類； ' 5—〔4— (4_ (2_胺基一 2_羧基乙基）苯氧基） • 一 3 —硝基亞苄基〕噁唑烷—2，4 _二酮或其鹽類； 5_ 〔4- (4_ (2 —胺基—2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3 -硝基亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； | 5—〔4_ (4_ (2 —胺基一 2 -羧基乙基）苯氧基） 一 3-硝基苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4_ (2_胺基一 2 -甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3-硝基苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4_ (4_ (2 —胺基—2_羧基乙基）苯氧基） _3_胺基亞苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5_ 〔4- (4_ (2 —胺基一 2 -甲氧羰基乙基）苯氧 基）-3 -胺基亞苄基〕噻唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類； 5 一〔4- (4- (2—胺基—2-羧基乙基）苯氧基） -6- 1325420 一 3_胺基苄基〕噻唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4_ (2_胺基_2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3—胺基苄基〕噻唑烷-2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4_ (2 —胺基一2_羧基乙基）苯氧基） -3 -胺基亞苄基〕噁唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4_ (2 —胺基一2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3 —胺基亞苄基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽類： 5_ 〔4_ (4_ (2 —胺基—2—羧基乙基）苯氧基） _3—胺基苄基〕噁唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4_ (2 —胺基一 2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3_胺基苄基〕噁唑烷-2，4 -二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4 一 （2-胺基—2_羧基乙基）苯氧基） 一 2—氟亞苄基〕噻唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4— (2—胺基—2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 2—氟亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4— (2 -胺基_2-羧基乙基）苯氧基） _2_氟苄基〕噻唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4_ (2—胺基_2 -甲氧羯基乙基）苯氧 基）一 2—氟苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4_ (4 一 （2—胺基_2_羧基乙基）苯氧基） _2_氟亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4_ (2—胺基—2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 2 —氟亞苄基〕噁唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5_〔4- (4— (2 —胺基一 2—羧基乙基）苯氧基） 1325420 一 2 —氟苄基〕噁唑烷_2，4 -二酮或其鹽類； 5_ 〔4- (4_ (2 —胺基一 2-甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 2-氟苄基〕噁唑烷_2，4_二酮或其鹽類； 5_〔4- (4— (2 —胺基一 2 —羧基乙基）苯氧基） 一 3-氟亞苄基〕噻唑烷_2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4_ (2—胺基一 2-甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3_氟亞苄基〕噻唑烷_2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4 一 （2—胺基一2_羧基乙基）苯氧基） —3 —氟苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4_ (2—胺基一2-甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3-氟苄基〕噻唑烷-2，4 -二酮或其鹽類； 5— 〔4_ (4_ (2 —胺基一 2 —羧基乙基）苯氧基） _3_氟亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4- (4— (2 —胺基一 2 -甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3 —氟亞苄基〕噁唑烷_2，4一二酮或其鹽類； 5一〔4- (4 一 （2—胺基一 2_羧基乙基）苯氧基） _3 -氟苄基〕噁唑烷—2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4- (2 —胺基一 2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3—氟苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 一 〔4- (4_ (2 一胺基一 2 -羧基乙基）苯氧基） 一 2-三氟甲基亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 —〔4— (4— (2 —胺基一 2 —甲氧羯基乙基）苯氧 基）_2-三氟甲基亞苄基〕噻唑烷一 2，4_二酮或其鹽 類； -8- 1325420 5-〔4— (4— (2_胺基—2-羧基乙基）苯氧基） 一 2_三氟甲基苄基〕噻唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5一 〔4- (4— (2_胺基一2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）-2—三氟甲基苄基〕噻唑烷一 2，4_二酮或其鹽類 y 5- 〔4— (4 一 （2 -胺基一 2_羧基乙基）苯氧基） 一 2 -三氟甲基亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4_ (2 —胺基_2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）—2_三氟甲基亞苄基〕噁唑烷_2，4 —二酮或其鹽 類； 5_〔4一 （4一 （2_胺基一 2 —羧基乙基）苯氧基） _2—三氟甲基苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4_ (4 一 （2 —胺基_2 —甲氧鑛基乙基）苯氧 基）一 2_三氟甲基苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類 * 5-〔4_ (4— (2 —胺基—2 -羧基乙基）苯氧基） 一 3—三氟甲基亞苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4_ (2_胺基一2 —甲氧羰基乙基）苯氧 基）—3 —三氟甲基亞苄基〕噻唑烷_2，4_二酮或其鹽 類； 5_〔4_ (4_ (2_胺基-2_羧基乙基）苯氧基） 一 3—三氟甲基苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5- 〔4_ (4_ (2_胺基—2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）_3—三氟甲基苄基〕噻唑烷—2，4一二酮或其鹽類 -9- 1325420 5_〔4— (4_ (2 —胺基一 2—羧基乙基）苯氧基） -3 —三氟甲基亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4— (2—胺基—2_甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3 —三氟甲基亞苄基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽 類； 5_〔4— (4一（2—胺基一2_羧基乙基）苯氧基） φ - 3—三氟甲基苄基〕噁唑烷一2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4_ (2—胺基一 2—甲氧羰基乙基）苯氧 基）一 3 -三氟甲基爷基〕噁唑烷_2，4 一二酮或其鹽類 » ^ 5 -〔4- ( 4 - (2—胺基—2-羧基乙基）—2，6- • 二氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— 〔4— (4 一（2 —胺基—2 —甲氧簾基乙基）一2， 6-二氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷-2，4 一二酮或其鹽類 5- 〔4— (4- (2 — 胺基一 2- 羧基乙基）一2，6 — 二氟苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類； 5— 〔4- (4— (2 —胺基-2-甲氧羰基乙基）一2, 6-二氟苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 - 〔4- (4- (2—胺基 一 2— 羧基乙基）一2，6- 二氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷-2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4_ (4- (2—胺基—2_甲氧羰基乙基）一2, 6-二氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類 -10- 1325420 5—〔4一（4 一（2 —胺基—2— 殘基乙基）一2，6-二氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4 一 （2 -胺基一 2 —甲氧羰基乙基）一2, 6—二氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 -〔4一 ( 4 - (2 —胺基—2— 羧基乙基）—2，3-二氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷-2，4-二酮或其鹽類； 5—〔4一 （4— (2—胺基一2 —甲氧羰基乙基）一2, 3 —二氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類 » 5—〔4一 ( 4 - (2 -胺基—2 — 羧基乙基）-2，3- 二氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一〔4一 （4— (2-胺基一2—甲氧羰基乙基）—2, 3 —二氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5 -〔4— ( 4 - (2 -胺基一 2— 羧基乙基）- 2，3- 二氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4一 （4一 （2 —胺基一2-甲氧羰基乙基）-2, 3-二氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類 » 5 - C 4- (4— (2—胺基—2—羧基乙基）- 2，3-二氟苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5一〔4一 （4一 （2_胺基一2—甲氧羰基乙基）一2, 3_二氟苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5一〔4_ (4 一 （2 —胺基一2_羧基乙基）_3-甲基 -11 - 1325420 苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4 一 （2 —胺基一 2 —甲氧羰基乙基）一3_ 甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4一（4一（2_胺基一 2 —羧基乙基）一3—甲基 苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5-〔4— (4 一 （2—胺基—2 —甲氧羰基乙基）一3-甲基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一〔4_ (4 一（2 —胺基一 2 —羧基乙基）一 3 —甲基 苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4- (4— (2 —胺基一2—甲氧羰基乙基）一3 — 甲基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4-二酮或其鹽類； 5一〔4一 （4 一（2 —胺基_2_羧基乙基）_3—甲基 苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5一 〔4— (4一 （2 -胺基—2 -甲氧羰基乙基）一3 — 甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一〔4_ (4 一（2_胺基一 2_羧基乙基）—3 -硝基 苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5- 〔4一 ( 4- (2 —胺基一2 —甲氧羰基乙基）一3- 硝基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4-二酮或其鹽類； 5-〔4— (4 一（2-胺基—2_羧基乙基）-3-硝基 苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5-〔4一 （4— (2 -胺基一 2—甲氧羰基乙基）_3 — 硝基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一〔4_ (4 一（2 —胺基_2—羧基乙基）—3—硝基 -12- 1325420 苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 〔4_ (4_ (2 -胺基一 2 —甲氧羯基乙基）_3-硝基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4— (2 -胺基一 2-殘基乙基）一 3—硝基 苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5— [ 4 — ( 4 — (2 —胺基一 2 -甲氧羯基乙基）—3 — 硝基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4— (4— (2_胺基一 2—竣基乙基）—3—胺基 苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4— (4— (2_胺基一2-甲氧羰基乙基）—3-胺基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4_ (4_ (2—胺基_2—竣基乙基）—3—胺基 苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4— (2—胺基一 2 -甲氧羰基乙基）_3 -胺基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5-〔4_ (4— (2_胺基—2—羧基乙基）_3—胺基 苯氧基）亞苄基〕噁唑烷-2，4一二酮或其鹽類； 5- 〔4- (4 一 （2 -胺基一 2 —甲氧羰基乙基）一3-胺基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4— (2 —胺基—2 —羧基乙基）—3—胺基 苯氧基）苄基〕噁唑烷-2，4 -二酮或其鹽類； 5—〔4— (4— (2-胺基一2 —甲氧羰基乙基）一3 — 胺基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4_ (2—胺基—2_羧基乙基）_2—氟苯 -13- 1325420 氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5一〔4- (4 一（2 —胺基一2—甲氧羰基乙基）一 2-氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4_ (4 一（2 —胺基_2—羧基乙基）一2_氟苯 氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類： 5一〔4一 （4 一 （2—胺基_2—甲氧羰基乙基）一 2 — 氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5—〔4一（4— (2_胺基一 2—竣基乙基）一 2—氣苯 氧基）亞苄基〕噁唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5一 〔4一 （4— (2—胺基-2—甲氧羰基乙基）一2 — 氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5一〔4一（4一（2 —胺基—2_羧基乙基）—2 —氟苯 氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5 —〔4— (4— (2 —胺基一2—甲氧瑞基乙基）一 2 — 氟苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5—〔4— (4_ (2 —胺基—2—殘基乙基）一 3 —氟苯 氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4_二酮或其鹽類； 5—〔4一 （4— (2_胺基一 2 —甲氧羰基乙基）_3 — 氟苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4— (4_ (2_胺基—2 —羧基乙基）一3_氟苯 氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4一（4— (2_胺基一 2 —甲氧羰基乙基）一 3 — 氟苯氧基）苄基〕噻唑烷一2，4一二酮或其鹽類； 5-〔4一（4— (2—胺基—2—羧基乙基）一 3 —氟苯 -14- 1325420 氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4一 （4 一 （2 —胺基一2_甲氧羯基乙基）一 3 — 氟苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4一（4_ (2—胺基—2 —羧基乙基）—3-氟苯 氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5_ 〔4— (4 一 （2—胺基一2—甲氧類基乙基）一3_ 氟苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類； 5_〔4一（4_ (2_胺基一 2—羧基乙基）—2_三氟 甲基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4一（4 一 （2 -胺基一 2 —甲氧羯基乙基）—2 — 三氟甲基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類 5—〔4_ (4_ (2_胺基_2-殘基乙基）一2_三氟 甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5— 〔4一 （4 一 （2—胺基一2 —甲氧羯基乙基）—2-三氟甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4— (2 —胺基—2—殘基乙基）一2—三氟 甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4一 （4_ (2 —胺基一2_甲氧羯基乙基）一2 — 三氟甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類 » 5-〔4_ (4_ (2_胺基_2_羧基乙基）—2 —三氟 甲基苯氧基）苄基〕噁唑烷-2，4 一二酮或其鹽類； 5-〔4一（4- (2 -胺基一2—甲氧羰基乙基）一2 — -15- 1325420 三氟甲基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4一（4 一（2 —胺基—2_羧基乙基）—3-三氟 甲基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷_2，4 一二酮或其鹽類； 5_〔4一 （4一 （2—胺基一2 —甲氧羰基乙基）一3 — 三氟甲基苯氧基）亞苄基〕噻唑烷- 2，4 一二酮或其鹽類 » 5—〔4— (4— (2_胺基_2-殘基乙基）_3-二氯 甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4— (4_ (2 —胺基—2—甲氧擬基乙基）—3 — 三氟甲基苯氧基）苄基〕噻唑烷一 2，4-二酮或其鹽類； 5一〔4_ (4_ (2_胺基_2_羧基乙基）_3—三氟 甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4 一二酮或其鹽類； 5-〔4— (4— (2 -胺基-2-甲氧羰基乙基）-3 — 三氟甲基苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2, 4一二酮或其鹽類 » 5_〔4— (4— (2 —胺基_2_翔基乙基）_3—二贏 甲基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 —二酮或其鹽類； 5 - 〔4- (4- (2—胺基一2 —甲氧羰基乙基）一3 — 三氟甲基苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4 -二酮或其鹽類； 5_ 〔4一 （4— (2_特丁氧羰基胺基一 2—甲氧羰基 乙基）苯氧基）亞苄基〕噻唑烷一 2，4一二酮或其鹽類； 5—〔4一 （4 一 （2—特丁氧簾基胺基一 2—甲氧幾基 乙基）苯氧基）苄基〕嚷唑烷—2，4一二酮或其鹽類； 5_〔4_ (4_ (2—特丁氧羰基胺基一 2_甲氧羰基 -16- 1325420 乙基）苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一2，4 -二酮或其鹽類； 5—〔4— (4~ (2—特丁氧羰基胺基一 2_甲氧羰基 乙基）苯氧基）苄基〕噁唑院一 2，4一二_或其鹽類； 5—〔4— (4~ (2—特丁氧羰基胺基一 2 -羧基乙基 )苯氧基）亞苄基〕噻唑烷—2，4_二酮或其鹽類； 5_〔4— (4— (2—特丁氧羰基胺基一 2 -羧基乙基 )苯氧基）苄基〕噻唑烷—2，4 —二酮或其鹽類； 5—〔4一 （4~ (2-特丁氧羰基胺基一 2 -羧基乙基 )苯氧基）亞苄基〕噁唑烷一 2，4_二酮或其鹽類；及 5一〔4— (4— (2 —特丁氧羰基胺基一 2_羧基乙基 )苯氧基）苄基〕噁唑烷一 2，4一二酮或其鹽類。 18. —種製備式（1)之胺基酸苯醚、其互變異構型 式、立體異構物、多晶型物及藥學上可接受之鹽之方法，
其中----表不鍵結；Y表示〇、S或NR，其中R表示 Η或直鏈或支鏈Ci.u烷基；z表示〇或 及R4可爲相同或不同且各別表示Η、鹵素、羥基、硝基 、氰基、甲醯基、胺基、直鏈或支鏈Cl-12烷基或C^12烷 氧基；A表示一鍵結或經取代或未經取代之c6_1Q伸芳基 、選自哌曉、嗎啉、哌啶或吡咯啶之雜環基或選自吡啶基 、吡略基、噻哩基、吲哚基、咪唑基或呋喃基之雜芳基； X表示經由其α側鏈鍵結至a或γ之α胺基羧酸或其C!-6 院醋或C|·6院基胺甲酸醋，該方法包含 1325420 i)令式（Ilia)之化合物 X_-A-yh (Ilia) 其代表經保護之胺基酸且所有其他之符號係如上述所 定義者，與式（nib)之化合物反應， R2)^rR3 L—C CR40 (Illb) R1 其中L表示親核性芳香族取代反應之離去基，Ri、R2 暑及R3係如上述所定義者，以生成式（IIIc )之化合物’ xrA-Y-〇^CR4° (IIIC) R1 2 ii)令式（IIIc)之化合物與2，4 -噻唑烷二酮或 ，4 _噁唑烷二酮反應以生成式（Illd )之化合物，及
iii)令式（Illd)之胺基酸基去保護以生成式（I)之 化合物。 19. 一種製備式（I)之胺基酸苯醚、其互變異構型 式、立體異構物、多晶型物及藥學上可接受之鹽之方法，
(I) 其中一-表示非鍵結；Y表示〇、S或NR，其中R表 示Η或直鏈或支鏈<^.12烷基；Z表示S; R,、R2、R3及 R4可爲相同或不同且各別表示Η、鹵素、羥基、硝基、氰 18- 1325420 基、甲醯基、胺基、直鏈或支鏈Cl.12烷基或Cl-12烷氧基 ;A表示一鍵結或經取代或未經取代之c6_, Q伸芳基、選 自哌嗪、嗎啉、哌啶或吡咯啶之雜環基或選自吡啶基、吡 塔基、噻D坐基、吲哚基、咪唑基或呋喃基之雜芳基；X表 示經由其α側鏈鍵結至A或γ之α胺基羧酸或其c , _6烷酯 或c^6烷基胺甲酸酯，其係藉由令式（IIIe)之化合物
其中J係鹵原子且R係直鏈或支鏈Cl_12烷基，與硫 脲反應並隨後經酸處理。 20. —種製備式（I)之胺基酸苯醚、其互變異構型 式、立體異構物、多晶型物及藥學上可接受之鹽之方法，
其中----表示鍵結；Y表示0、S或NR，其中R表示 Η或直鏈或支鏈C,.12烷基；z表示〇或s;Ri、r2、R3 及R4可爲相同或不同且各別表示Η、鹵素、羥基、硝基 、氰基、甲酿基、胺基、直鏈或支鏈C丨_丨2烷基或c丨-丨2烷 氧基；Α表示一鍵結或經取代或未經取代之c6_|()伸芳基 、選自峨曉、嗎琳、哌啶或吡咯啶之雜環基或選自吡啶基 、B比略基、噻哩基、吲哚基、咪唑基或呋喃基之雜芳基； X表示經由其α側鏈鍵結至Α 胺基羧酸或其Ci 6烷酯 或Ci·6烷基胺甲酸酯’其係藉由令式（lnf)之化合物 -19- 1325420 x-A-l (iiif) 其中L係親核性離去基，與式（Illg)之化合物反應
(n】g)
21. —種製備式（I)之胺基酸苯醚、其互變異構型 式、立體異構物、多晶型物及藥學上可接受之鹽之方法，
其中----表示鍵結；Y表示〇、S或NR，其中R表示 Η或直鏈或支鏈Ci·丨2烷基；z表示〇或S;R丨、R2、R3 及R4可爲相同或不同且各別表示Η'鹵素、羥基、硝基 、氯基、甲釀基、胺基、直鏈或支鏈C,_12烷基或（^.口烷 氧基’ A表示一鍵結或經取代或未經取代之c6_ i β伸芳基 ' ® § Μ ¥ ' Df @ ' njg啶或吡咯啶之雜環基或選自吡啶基 啦略基、嚷哩基、剛哚基、咪唑基或呋喃基之雜芳基； X表不'經由其α側鍵鍵結至A之α胺基羧酸或其C , _6烷酯 或Ci-6院基胺甲酸醋’其係藉由令式（nlh )之化合物 X—a、oh (】nh) A和X係如上述所定義者，與式（nig )之化合 物反應
-20- 1325420 22. —種製備式（I)化合物之方法，
其中----表示非鍵結，其係藉由還原式（I )之化合物 ，其中____表示鍵結且所有其他之符號係如申請專利範圍 第1項所定義者。 2 3. —種治療免疫疾病、發炎、肥胖症、高脂血症、 高血壓、神經疾病及糖尿病之醫藥組成物’其包含醫藥上 有效量之申請專利範圍第1項之式（1 )胺基酸苯醚
和醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑。 24. 一種申請專利範圍第1項之式（I )化合物用於 製造藥劑以降低血漿葡萄糖之用途。 25. —種申請專利範圍第1項之式（I )化合物用於 製造藥劑以降低血漿游離脂肪酸之用途。 2 6 · —種申請專利範圍第1項之式（I )化合物用於 製造藥劑以降低血漿膽固醇之用途。 2 7. —種申請專利範圍第1項之式（I )化合物用於 製造藥劑以降低血漿甘油三酸酯之用途。 2 8. —種申請專利範圍第1項之式（I )化合物用於 製造藥劑以治療肥胖症之用途。 29. 一種申請專利範圍第1項之式（I )化合物用於 -21 - 1325420 製造藥劑以治療自體免疫疾病之用途。 3 0 · —種申請專利範圍第1項之式（I )化合物用於 製造藥劑以治療發炎之用途。 3 1 ·—種申請專利範圍第1項之式（I )化合物用於 製造藥劑以治療免疫疾病之用途。 32. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該自體免 疫疾病係多重硬化症。 33. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該自體免 疫疾病係風濕性關節炎。 34. 如申請專利範圍第30項之用途，其中該發炎係 由環氧化酶調介。 35. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該免疫疾 病係由細胞素調介。 3 6 ·—種申請專利範圍第1項之式（I )化合物用於 製造藥劑以治療與胰島素抗性有關之病症之用途。 37. —種式（IIIc)之中間產物《其互變異構型式、 立體異構物、多晶型物及藥學上可接受之鹽，
其中Y表示〇、S或NR，其中R表示Η或直鏈或支 鏈C^2烷基；及R4可爲相同或不同且各別 表示Η、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲醯基 '胺基、直鏈 或支鏈C丨-丨2垸基或Ci-丨2垸氧基：Α表示經取代或未經取 代之C6-1Q伸芳基；X表示經由其α側鏈鍵結至a之α胺基 -22- 1325420 羧酸或其Ch6烷酯或Cu6烷基胺甲酸酯。 3 8. —種式（Ille )之中間產物、其互變異構型式、 立體異構物、多晶型物及藥學上可接受之鹽， R3 _
COORj (me)
其中Y表示o' S或NR，其中R表示Η或直鏈或支 鏈Ch12烷基；R!、R2、R3及R4可爲相同或不同且各別 表示Η、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲醯基、胺基、直鏈 或支鏈C i ! 2烷基或C i _ i 2烷氧基；Α表示經取代或未經取 代之C6_1G伸芳基；X表示經由其α側鏈鍵結至A之a胺基 羧酸或其C 1 烷酯或C : _6烷基胺甲酸酯；J係鹵原子且 R5係直鏈或支鏈C丨-丨2烷基。 39.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該藥學上 可接受之鹽係選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、Na鹽、K鹽或Mg 鹽。
-23- 1325420 r—— Kfil- 6A:第 93100932 中文圖式替換本 號專利申請案 民國99年2月 月j日修(更)正本 843263 〇 Lo? •R浩 ％
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