JP4833072B2 - アミノ酸フェノキシエーテル - Google Patents
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Description
本発明は、免疫疾患、炎症、肥満症、抗脂血症、高血圧症、神経疾患及び糖尿病の治療用の新規アミノ酸フェニルエーテルに関する。
免疫系の主な要素は、マクロファージ又は抗原提示細胞、T細胞及びB細胞である。他の免疫細胞、例えばNK細胞、好塩基球、マスト細胞及び樹状細胞の役割は公知であるが、原発性免疫疾患におけるそれらの役割は定かではない。マクロファージは、両方の炎症の重要なメディエーターであり、T細胞刺激及び増殖に必要な「助け」を提供する。最も重要なことには、マクロファージは、IL1、IL12及びTNF-αを作り、それらの全ては、強力な炎症誘発性分子であり、また、T細胞に助けを提供する。さらに、マクロファージの活性化により、酵素、例えばシクロオキシゲナーゼII(COX-2)、誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)の誘導、及び正常細胞を損傷可能なフリーラジカルの産生を生じる。多くの因子は、マクロファージを活性化し、それには細菌性産物、超抗原及びインターフェロンガンマ(IFNγ)が含まれる。ホスホチロシンキナーゼ(PTKs)及び他の未確定の細胞性キナーゼは、その活性化プロセスに関連することが信じられている。
IL-6の過剰な産生は、様々な疾患状態に関連し、それはIL-6分泌を阻害する化合物を開発する上で極めて望ましい。
IL-1βの過剰生産は、多くの疾患状態に関連するので、IL-1βの産生又は活性を阻害する化合物を開発することが望ましい。
本発明は、一般式(I)の新規アミノ酸フェニルエーテル、それらの誘導体、それらの類似体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形、それらの医薬的に許容され得る塩、それらの医薬的に許容され得る溶媒和化合物に関する;
さらに、本発明の化合物は、インシュリン抵抗性、例えば多嚢胞性卵巣症候群、並びに、抗脂血症、冠動脈疾患及び抹消血管疾患に関連した疾患の治療、及び炎症及び免疫疾患、特に、サイトカイン、例えばTNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β及びシクロオキシゲナーゼ、例えばCOX-2により介在されるものの治療に有用である。
本発明の態様において、R1、R2、R3及びR4により表される基は、水素、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素;ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、線状又は分岐の、置換又は非置換の(C1-C12)アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル等;置換又は非置換の(C1-C12)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等から選ばれる。
本発明の態様において、Aにより表される基は、アリール、例えばフェニル、ナフチル等;ヘテロアリール環、例えばピリジル、ピロリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、フリル等;ヘテロシクリル環、例えばピペルジン(piperzine)、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン等から選ばれる。A基は、一、二又は三置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ等から選ばれる。
好ましくは、アミノ酸X-A-Yは、置換又は非置換のアルギニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、オルニチン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びそれらの誘導体を表す。また、X-A基は、好ましくは、アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン及びそれらの誘導体を表す。他の態様において、Aは、置換又は非置換アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を表す。
本発明の一部を形成する医薬的に許容され得る塩としては、塩基付加塩、例えば、アルカリ金属塩、例えばLi、Na及びK塩、アルカリ土類金属塩、例えばCa及びMg塩、有機塩基、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等の塩、アンモニウム又は置換アンモニウム塩が挙げられる。塩は、酸付加塩を含んでいてもよく、それらは、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモエート(palmoates)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩(hydroxynaphthoates)、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等である。医薬的に許容され得る溶媒和化合物は、水和物であってもよいか、又は、結晶化の他の溶媒、例えばアルコールを含んでいてもよい。
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
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5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-3-フルオロベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-3-フルオロベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-3-フルオロベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-3-フルオロベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-3-フルオロベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-2-トリフルオロメチルベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-2-トリフルオロメチルベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-2-トリフルオロメチルベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-2-トリフルオロメチルベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-2-トリフルオロメチルベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-2-トリフルオロメチルベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-2-トリフルオロメチルベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-2-トリフルオロメチルベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-3-トリフルオロメチルベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-3-トリフルオロメチルベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-3-トリフルオロメチルベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-3-トリフルオロメチルベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-3-トリフルオロメチルベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-3-トリフルオロメチルベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)-3-トリフルオロメチルベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)-3-トリフルオロメチルベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2,6-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンジリデン]-オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2,3-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-メチルフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェノキシ)ベンジリデン] オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-メチルフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-メチルフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-メチルフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-メチルフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-ニトロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-ニトロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-ニトロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-ニトロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-ニトロフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-ニトロフェノキシ)ベンジリデン] オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-ニトロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-ニトロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-アミノフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-アミノフェノキシ)ベンジリデン] チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-アミノフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-アミノフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-アミノフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-アミノフェノキシ)ベンジリデン] オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-アミノフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-アミノフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2-フルオロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2-フルオロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2-フルオロフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2-フルオロフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2-フルオロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-フルオロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-フルオロフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-フルオロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-フルオロフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-フルオロフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-フルオロフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-フルオロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-フルオロフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2-トリフルオロメチルフェノキシ) ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2-トリフルオロメチルフェノキシ) ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-2-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-2-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-カルボキシエチル)-3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)-3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩。
5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;
5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)ベンジリデン]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩及び
5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルボキシエチル)フェノキシ)ベンジル]オキサゾリジン-2,4-ジオン又はその塩。
本発明の他の特徴により、一般式(I)の化合物(式中、---は結合を表し、全ての他の記号は上記定義の通りである)の製造方法を、スキームIに示すように提供する。
一般式(IIIc)の化合物と2,4-チアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンにより一般式(IIId)の化合物を生じる反応は、酢酸ナトリウムの存在下又は溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、メトキシエタノール又はそれらの混合物の存在下、適切に行ってもよい。その反応が、酢酸ナトリウムの存在下で適切に行われる場合、反応温度は80℃〜180℃の範囲であってもよい。また、好適な触媒、例えばピペリジニウム酢酸塩又は安息香酸塩、酢酸ナトリウム又は触媒の混合物を使用してもよい。酢酸ナトリウムを、溶媒の存在下で使用することができるが、酢酸ナトリウムが適切に使用されることが好ましい。反応中に製造される水を、例えば、Dean Stark水分離機を使用して、又は分子ふるいのような水吸収剤を使用することにより除去してもよい。
本発明の他の態様において、一般式(I)の化合物(式中、Zは硫黄を表し、---は結合のないことを表す)は、一般式(IIIe)の化合物
一般式(IIIe)の化合物とチオウレアとの反応は、アルコール性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノール、2-メトキシブタノール等又はDMSO又はスルホランの存在下で行われてもよい。反応は、20℃〜使用される溶媒の還流温度の範囲で行われてもよい。塩基、例えば、NaOAc、KOAc、NaOMe、NaOEt等を使用することができる。
X-A-L (IIIf)
(式中、Lは求核性脱離、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素;メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート等である)を、一般式(IIIg)の化合物と反応させることにより製造できる。
X-A-OH (IIIh)
(式中、A及びXは、上記定義の通りである)を、一般式(IIIg)の化合物と反応させることにより製造することができる。
本発明の化合物は、炎症、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、IBD、肥満症、神経疾患、高血圧及び疾患、例えば、高い血中グルコース量の存在により特徴づけられる糖尿病、即ち高血糖疾患、例えば真性糖尿病、例えばI型及びII型糖尿病、及び他の高血糖関連疾患、例えば抗脂血症、腎臓関連疾患等の治療に有用である。
メチル-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[-(4-ホルミルフェノキシ)フェニル]プロパノエートの製造
窒素雰囲気下、乾燥DMF(20ml)中に新鮮な水素化ナトリウム(0.813g、33.9mmol)を含む懸濁液に、DMF(20ml)中にメチル-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(10g、33.9mmol)を含む溶液をゆっくりと加えた。その混合物を15分間攪拌した。4-フルオロベンズアルデヒド(4.20g、33.9mmol)を加え、その混合物を80℃まで加熱した。反応完了後、溶媒を高真空により除去し、混合物を飽和塩化アンモニウム水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した(3x50ml)。鹹水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、生成物を、ヘキサン:エチルエーテル;12/30〜12/22の溶出によりフラッシュカラムで精製し、表題の化合物を油状物として得た(収量11.5g、85.0%)。
1H NMR (CDCl3, 360 M Hz,): δ 9.92(s, 1H)、7.83(d, 2H)、7.19(d, 2H)、7.05(d, 2H)、7.03(d, 2H)、4.60(t, 1H)、3.72(s, 3H)、3.09(d, 2H)、1.42(s, 9H)。構造を質量分析により確認した。計算値(M+1)400.4;測定値400.3。
5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオンの製造
無水トルエン(10g、25mmol)中、上記工程(i)で得られたメチル-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[-(4-ホルミルフェノキシ)フェニル]プロパノエートを含む溶液に、2,4-チアゾリジンジオン(3.53g、30mmol)を加え、その後、安息香酸(0.46g、3.75mmol)及びピペリジン(0.28g、3.25mmol)を加えた。その溶液を加熱し、145〜155℃で、ディーンスターク(Dean-Stark)装置を使用し、5時間、水を連続除去しながら還流した。その溶液を室温(RT)まで冷まし、黄色固形物を沈殿させ、表題の化合物を得た(収量11.9g、96%、純度96.5%(HPLCによる)、融点:160〜164℃)。
1H NMR(CDCl3, 360 M Hz,):7.82(s, 1H)、7.47(d, 2H); 7.05(d, 2H)、7.00(d, 2H); 6.75(d, 2H) 5.18(m, 1H)、4.54(M, 1H)、3.71(s, 3H); 3.02(m, 2H)、3.00(m, 2H)。1.42(s, 9H)。構造を、質量分析により確認した。計算値(M+1) 498.5;測定値498.5。
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオンの製造
DCM(100ml)中、5-[4-(4-(2-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-メトキシカルボニルエチル) フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン(2g、4.0mmol)を0℃で含む溶液を、HC1ガスで泡立たせた。1時間の攪拌後、黄色沈殿物をろ過し、HC1-Tyr(C6H4-CH=TDZ)-OMe 1.7g(3.9mmol)を収率97.5%で回収した。融点:187〜190℃。生成物のHPLC純度は94.5%であった。化合物1。
1HNMR(D2O, 360 M Hz,): 7.46(s, NH, 1H); 7.24(d, 2H); 7.16(d, 2H); 6.94(d, 2H); 6.78(d, 2H); 4.80 (s, NH3, 3H); 4.40(m, Cα-H, 1H); 3.80(s, OMe)。その構造を質量分析により確認した。計算値(M+1) 501.5 ; 測定値 501.5。
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの製造
メタノール(20ml)中に5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン(0.7g、1.6mmol)を含む溶液に、乾燥Pd/C(0.15g)を加えた。60psi(0.414MPa)、40℃で一晩水素化した後、溶液をセライトでろ過し、減圧下で蒸発させ、表題の化合物を定量的に生成した。この化合物はDSCへの溶解を示さなかったが、毛細管及び収縮器(shrink)中、97〜133℃で黒色に変化した。化合物2。
医薬組成物は、通常使用される形態、例えば錠、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等であってもよく、矯味矯臭剤、甘味剤等を、好適な固形又は液体の担体又は希釈剤中、又は好適な滅菌媒体中に含み、注射用溶液又は懸濁液を形成してもよい。一般的に、そのような組成物は、活性化合物1〜25質量%、好ましくは1〜15質量%を含み、組成物の残りは、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒である。
本発明の化合物を、炎症性サイトカインレベル、化学的誘導性炎症、肥満症及び血中グルコースの低下に関して、それらの生物学的活性について異なるモデルで試験した。添付の図1〜9は、代表的な化合物の活性プロフィールを示している。
ヒトTHP-1単球を培養し、異なる濃度の実施例1の二つの化合物とインキュベートした。その後、細胞を、(1マイクログラム/ml)濃度のリポ多糖(LPS)に24時間曝露(challenge)した。細胞の上清を、その後、TNFα、IL1β及びIL-6サイトカインの存在に関して、抗体定方向(antibody directed)酵素結合免疫測定法により分析した。図1に示すように、実施例の化合物は、用量依存様式において、三つの主な炎症誘発性サイトカインの産生を阻害することができた。細胞生存度における有意な変化は、化合物の最も高い濃度の存在下、細胞のインキュベーションにより観察されなかった。これらは、実施例1の化合物が、炎症誘発性サイトカインの産生の低下に非常に有効であることを強く示している。
平均体重250g(生後6〜7週)のSpegue-Dowleyラットを、三つの群にランダム化し、実施例1の化合物を経口投与量50mg/kgで与えた。30分後、カラゲナンを右後足のサブプランター(sub-planter)部位に投与した。コントロール群は、いずれの化合物なしに、同量の水を与えた。足の体積を、2時間後及び3時間後に測定した。デキサメタゾン5mg/kgを、この実験におけるポジティブコントロールとして使用した。図2に示すように、実施例1の化合物は、カラゲナンにより誘導される炎症を実質的に低下することができた。3時間で、実施例1の化合物の作用はデキサメタゾン(異なる機構の経路により作用する、公知の抗炎症薬)と同等に有効であった。
多発性硬化症(MS)は、自己免疫疾患であり、サイトカイン量により制御される。MSモデルにおける実施例1の作用を試験するために、実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)を、SJL/Jマウスに誘導した。EAEは、中枢神経系(CNS)の自己免疫炎症性疾患である。その疾患は、ヒトMSと多くの類似性を示し、従って、MSに適用性を有するかも知れない新規薬剤の潜在的有効性を試験するためのモデルとして使用した。EAEは、脊髄ホモジネートを注入することにより誘導し、実施例の化合物で動物を処理した。EAEの重症度は、運動麻痺の臨床スコアにより確立した。図3に示すように、新規化合物処理群は、EAEの完全な予防を示した。これらの結果は、MS及び他の神経疾患の治療に、実施例化合物が有用であることを示した。
マクロファージは、マイトジェン及び他の非公知の因子による刺激により、様々なサイトカインを生じる。これらの幾つかの重要なサイトカインは、多くの自己免疫疾患を含む、様々な免疫疾患に関わることが知られている。
TNFαは、炎症性疾患及び自己免疫疾患において主要な役割を担うことが、TNFαに対する抗体を使用した慢性関節リウマチの入手可能な治療で十分に確立された。さらに、近年の多くの研究は、脂肪生物学及び代謝性疾患、例えば糖尿病、肥満症、抗脂血症及び血管系合併症におけるTNFαの考えられる役割を予測してきた。模式図は、TNFαの制御が多くの代謝性疾患にどのように影響し得るかを表し、それはこれらの疾患を治療するために異なる経路を提供し得る。
化合物の血糖降下作用を、糖尿病の二つの自然発症的動物モデルにおいて試験した(ob/ob及びdb/dbマウス)。ob/obマウスは、レプチン遺伝子を欠いており、また、肥満症の典型的なモデルと考えられる。db/dbマウスは欠損(defective)レプチンレセプターを有し、有意な体重増加を伴う高血糖を示す。5、10及び50mg/kg体重の化合物を、これらの動物に、15〜21日間、経口的に与えた。ob/ob及びdb/dbの両方の糖尿病性動物の治療により、高血糖状態に有意な改善を生じた。結果は、化合物1と本質的に同じである。
レプチンノックアウトマウス(ob/ob)は、糖尿病以外に肥満症について適したモデルと考えられる。肥満症に対するこれらの化合物の有効性を試験するために、ob/obマウスを、21日間、化合物で処理した。図7に示すように、化合物でのob/obマウスの1日1回投与処理は、体重増加に35%の改善を生じ、それは肥満症の治療にこれらの化合物が有用であることを示している。この発見は、一般的に体重を増加させる他のチアゾリジンを使用したものとは反対である。
また、レプチンノックアウトob/obマウスは、インシュリン抵抗性について良好なモデルと考えられる。化合物2でのこれら動物の治療は、>70%血清インシュリン濃度を低下させる。同様に、トリグリセリドレベルでは48%の低下及び血清コレステロール濃度では>50%低下が、15日の治療研究において観察された。これらの結果は、本化合物が強力な抗脂血特性を有し、またインシュリンの感受性を改善できることを示している。
別の研究において、驚くべきことに、これらの化合物は、他の公知のチアゾリジンジオン類とは対照的に非脂肪生成的であること及びペルオキソーム増殖活性化因子レセプターγ(PPAR-γ)に対して親和性が非常に弱いか又はないことが観察された。これら全ての生物学的発見は、本化合物が新規特性を有し、PPAR-γ結合とは非常に異なる機構の作用により働くことを示唆している。
ヒト皮下の前脂肪細胞を、媒体又は異なる濃度(0.01、0.1、1.0及び10マイクロモル)のロシグリタゾン(BRL)又は化合物2(BLX)のいずれかの存在下、13日間、96穴プレートに培養した。72時間ごとに培地を新鮮な化合物と交換した。TNFが脂肪生成プロセスを阻害する場合、ロシグリタゾンでのコインキュベーションはロシグリタゾン単独と比較した脂肪生成において有意な減少を示すという実験のネガティブコントロールとしてそれを維持した。13日目、細胞を固定し、脂質(トリグリセリド)蓄積をオイルレッドOでの染色により測定し、画像はマイクロスコープ下にあった。より定量的なデータを有するために、オイルレッドOをイソプロパノールを添加することにより抽出し、540nMで(棒グラフに示すように)分光光度計により測定した。投与量にかかわらず、化合物2は脂質の蓄積を生じないことが分かった。ロシグリタゾンは、脂質生成の用量依存増加を示し、それはTNFαの添加による阻害され得た。
Claims (31)
- 一般式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その医薬的に許容され得る塩、その医薬的に許容され得る溶媒和化合物;
- X-A-Yが、チロシン又はその誘導体であって、アミノ基がカルボキシル化により保護されている及び/又はカルボキシル基がエステル化により保護されている前記誘導体を表す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- Zが硫黄であり、Yが酸素である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1〜R4が水素である、請求項1又は2に記載の化合物。
- ---二重結合が存在する、請求項1又は2に記載の化合物。
- ---二重結合が存在しない、請求項1又は2に記載の化合物。
- X-A-Yがチロシンを表す、請求項2に記載の化合物。
- X-A-Yがチロシン誘導体であって、該チロシンのアミノ基がカルボキシル化により保護されている及び/又は該チロシンのカルボキシル基がエステル化により保護されている誘導体を表す、請求項2に記載の化合物。
- 前記誘導体がチロシンのアルキルエステルである、請求項8に記載の化合物。
- 前記エステルがメチルエステルである、請求項9に記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が水素であり、Zが硫黄である、請求項7又は8に記載の化合物。
- ---二重結合が存在する、請求項11に記載の化合物。
- ---二重結合が存在しない、請求項11に記載の化合物。
- 以下のものからなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物;
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩;及び
5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン又はその塩。 - 一般式(I)のアミノ酸フェニルエーテル、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その医薬的に許容され得る塩、その医薬的に許容され得る溶媒和化合物の製造方法であって;
i) 一般式(IIIa)の化合物
X1-A-YH (IIIa)
(式中、X1は保護されたアラニンを表し、全ての他の記号は前記定義の通りである)を、一般式(IIIb)の化合物
ii) 一般式(IIIc)の化合物を2,4-チアゾリジンジオン又は2,4-オキサゾリジンジオンと反応させて一般式(IIId)の化合物を生成する工程及び
を含む、上記方法。 - 一般式(I)のアミノ酸フェニルエーテル、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その医薬的に許容され得る塩、その医薬的に許容され得る溶媒和化合物の製造方法であって;
一般式(IIIf)の化合物
X-A-L (IIIf)
(式中、Lはハロゲン、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート又はp-トルエンスルホネートから選択される求核性芳香族置換脱離基である)を、一般式(IIIg)の化合物
- 一般式(I)のアミノ酸フェニルエーテル、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その医薬的に許容され得る塩、その医薬的に許容され得る溶媒和化合物の製造方法であって;
一般式(IIIh)の化合物
X-A-OH (IIIh)
(式中、A及びXは上記定義の通りである)を、一般式(IIIg)の化合物
- 請求項1に定義の一般式(I)の化合物の有効量を含む、血漿中グルコースを低減するための医薬組成物。
- 請求項1に定義の一般式(I)の化合物の有効量を含む、血漿中遊離脂肪酸を低減するための医薬組成物。
- 請求項1に定義の一般式(I)の化合物の有効量を含む、血漿中コレステロールを低減するための医薬組成物。
- 請求項1に定義の一般式(I)の化合物の有効量を含む、血漿中トリグリセリドレベルを低下するための医薬組成物。
- 請求項1に定義の一般式(I)の化合物の有効量を含む、肥満症を治療するための医薬組成物。
- 請求項1に定義の一般式(I)の化合物の有効量を含む、TNF-α、IL-1β又はIL-6により介在される自己免疫疾患であって、多発性硬化症及び慢性関節リウマチから選択される自己免疫疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項1に定義の一般式(I)の化合物の有効量を含む、炎症を治療するための医薬組成物。
- 請求項1に定義の一般式(I)の化合物の有効量を含む、TNF-α、IL-1β又はIL-6により介在される免疫疾患であって、炎症性腸疾患、糖尿病及びアトピー性皮膚炎からなる群から選択される免疫疾患を治療するための医薬組成物。
- 自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が、慢性関節リウマチである、請求項24に記載の医薬組成物。
- 請求項1に定義の一般式(I)の化合物の有効量を含む、インシュリン抵抗性に関連する疾患であって、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、冠動脈疾患及び末梢血管疾患からなる群から選択される疾患を治療するための医薬組成物。
- 医薬的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤又は溶媒和化合物を含む、請求項19〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容され得る塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ナトリウム、カリウム又はマグネシウムの塩から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
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