ES2374724T3 - Fenoxi éteres de aminoácido, su preparación y usos. - Google Patents

Fenoxi éteres de aminoácido, su preparación y usos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado de aminoácido alfa carboxílico en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.

Description

Fenoxi éteres de aminoácido, su preparación y usos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos fenil éteres de aminoácido para el tratamiento de enfermedades inmunológicas, inflamación, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedades neurológicas y diabetes.
Antecedentes de la invención
Los principales elementos del sistema inmune son macrófagos y células de presentación de antígenos, células T y células B. El papel de otras células inmunes, tales como células NK, basófilos, mastocitos y células dendríticas se conoce pero ese papel en los trastornos inmunológicos primarios es incierto. Los macrófagos son mediadores importantes tanto de inflamación, para proporcionar la “ayuda” necesaria para la estimulación y proliferación de células T. Más importante si cabe, los macrófagos crean IL 1, IL 12 y TNF-a todas los cuales son potentes moléculas pro-inflamatorias y también proporcionan ayuda para las células T. Además, la activación de los macrófagos da como resultado la inducción de enzimas tales como ciclooxigenasa II (COX-2), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la producción de radicales libres capaces de dañar las células normales. Muchos factores activan los macrófagos incluyendo productos bacterianos, superantígenos e interferón gamma (IFN y). Se cree que las fosfotirosina quinasas (PTK) y otras quinasas celulares no definidas están implicadas en los procesos de activación.
Las citocinas o moléculas secretadas por las células inmunes que son importantes para mediar las respuestas inmunes. La producción de citocinas puede conducir a la secreción de otras citocinas, función celular alterada, división o diferenciación celular. La inflamación es la respuesta normal a lesión o infección. Sin embargo, en enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, los procesos inflamatorios patológicos pueden conducir a morbilidad y mortalidad. El factor alfa de necrosis tumoral de citocinas (TNF-a) desempeña un papel principal en la respuesta inflamatoria y se ha considerado como un punto de intervención en la enfermedad inflamatoria. TNF-a es una hormona polipeptídica liberada por macrófagos activados y otras células. A bajas concentraciones TNF-a participa en la respuesta inflamatoria de protección activando leucocitos y promoviendo su migración a sitios extravasculares de inflamación (Moser et al., J Clin Invest, 83: 444-55,1989). A mayores concentraciones, TNF-a puede actuar como un potente pirógeno e inducir a la producción de otras citocinas pro-inflamatorias (Haworth et al., Eur J Immunol, 21: 2575-79,1991; Brennan et al. Lancet, 2: 244-7,1989). TNF-a estimula también la síntesis de proteínas en fase aguda. En artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria crónica y progresiva que afecta a aproximadamente el 1% de la población de adultos de Estados Unidos, TNF-a media la cascada de citocinas que conduce al daño articular y destrucción (Arend et al., Arthritis Rheum, 38: 151-60,1995). Los inhibidores de TNF-a incluyendo receptores de TNF solubles (etanorcept) (Goldenberg, ClinTher, 21: 75-87,1999) y anticuerpo anti TNF-a (infliximab) (Luong et al., Ann Pharmacother, 34: 743-60, 2000), han sido aprobados recientemente por la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) como agentes para el tratamiento de artritis reumatoide.
Los niveles elevados de TNF-a se han visto implicados también en muchos otros trastornos y estados de enfermedad, incluyendo caquexia, síndrome de choque séptico, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa etc.
La producción excesiva de IL-6 está implicada en diversos estados de enfermedad, por lo que es altamente deseable desarrollar compuestos que inhiban la secreción de IL-6.
La citocina IL-11 participa también en la respuesta inflamatoria. Estimula la proliferación de timocitos, actividad del factor de crecimiento de fibroblastos, y la liberación de prostaglandina de las células sinoviales.
Los niveles elevados o no regulados de la citocina IL-11 se han asociado con un número de enfermedades inflamatorias y otros estados de enfermedad, incluyendo, aunque sin limitación síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, alergia, enfermedad de Alzheimer, etc.
Puesto que la sobreproducción de IL-11 está asociada con numerosos estados de enfermedad, es deseable desarrollar compuestos que inhiban la producción o actividad de IL-11.
A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque ha habido amplios esfuerzos previos para proporcionar compuestos para inhibir por ejemplo TNF-a, IL-1, IL-6, COX-2 u otros agentes considerados responsables de la respuesta inmune, la inflamación o enfermedades inflamatorias, por ejemplo artritis, sigue habiendo una necesidad de nuevos compuestos mejorados para tratar eficazmente o inhibir dichas enfermedades.
Parece haber una correlación entre TNF-a y adipogénesis (obesidad) y otros trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus. Aunque en las dos últimas décadas ha habido un gran aumento en el número de personas
diagnosticadas con diabetes en el mundo [Amos A., McCarty, D., Zimmet, P. (1997) Diabetic Med. 14, S1-S85; King, H., Aubert, Ft., Herman, W. (1998) Diabetes Care, 21, 1414-1431], ha habido relativamente poco desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de diabetes y sus afecciones asociadas [Moller, D. E. (2001) Nature 414, 821827]. La diabetes existe en dos tipos: Tipo I dependiente de insulina y Tipo II independiente de insulina (resistente a 5 insulina). La diabetes mellitus resistente a insulina de Tipo II supone el 90-95% de toda la diabetes. Este trastorno metabólico sindrómico afecta actualmente a más de 150 millones de personas en todo el mundo y se prevé que crezca a 300 millones para el año 2005 [Amos, A., McCarty, D., Zimmet, P. (1997) Diabetic Med. 14, S1-S85; Kopelman, P. G. Hitaman, G. A. (1998) Lancet, 352, SIV5). La fuerza impulsora principal para este aumento en la incidencia de diabetes tipo II es un aumento en la obesidad, la contribución individual más importante a la
10 patogénesis de diabetes tipo II [Kopelman, P. G., Hitaman, G. A. (1998) Lancet, 352, SIV5].
Actualmente, la terapia para diabetes tipo II depende principalmente de diversos enfoques destinados a reducir la hiperglucemia por sí mismos. Estos son: sulfonilureas y secretógenos de insulina relacionados, que se sabe que liberan más insulina de las células 1 pancreáticas; metformina, que actúa reduciendo la producción de glucosa 15 hepática; agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR), que potencian la acción de la insulina; inhibidores de a-glucosidasa, que ralentizan la absorción de glucosa del intestino; y la propia insulina, que suprime la producción de glucosa y aumenta la utilización de glucosa (resumido en la tabla I a continuación). Todas estas terapias tienen una eficacia limitada, tolerancia limitada y efectos secundarios basados en mecanismos significativos. Es de particular interés la tendencia de la mayor parte del tratamiento para potenciar la ganancia de 20 peso corporal. Diversos tratamientos actuales para diabetes tipo II están asociados con episodios de hipoglucemia y pocas de las terapias disponibles abordan adecuadamente los defectos subyacentes, tales como obesidad y un fenómeno conocido como resistencia a insulina. Entre esas medicaciones orales, las sulfonilureas representan la forma más antigua y ampliamente usada de tratamiento. Muchos pacientes que responden a sulfonilureas inicialmente se hacen refractarios al tratamiento con el tiempo (fallo secundario). Aparte del nivel de glucosa y
25 obesidad, la diabetes tipo II está relacionada ahora con un alto nivel de triglicéridos y colesterol. Por lo tanto, hay una necesidad de nuevas clases de fármacos que aborden los aspectos subyacentes de los defectos metabólicos (que cada vez se conoce más como Síndrome-X), tales como obesidad, hiperglucemia y afecciones hiperlipidémicas par abordar diabetes tipo II y su condición asociada.
30 Tabla 1: Agentes Terapéuticos actuales para Diabetes Tipo II
Clase de Administración Diana Molecular Sitio de acción Acontecimientos fármaco adversos
Insulina Intramuscular Receptor de Hígado, Músculo, Ganancia de insulina Grasa peso
Hipoglucemia
Sulfonilureas Oral Receptores SU Células 1 Ganancia de
pancreáticas peso
(glibenclamida) Canal K+/ATP
Hipoglucemia
(repaglinida)
(nateglinida)
Metformina Oral Desconocido Hígado (músculo) Alteración Gl (biguanidas) Acidosis láctica
Inhibidores de Oral a-Glucosidasa Intestino alteración a-Glucosidasa (Acarbosa)
Agonistas de Oral PPAR-gamma Grasa, Músculo, Ganancia de PPAR Hígado peso (Rosiglitazona) Anemia (Pioglitazona) Edema
Adicionalmente, el documento US 5441971 desvela derivados de tiaxolidindiona para el tratamiento de diabetes.
35 Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto formula (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o aminoácido alfa carboxílico derivado en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
La presente invención se refiere también a un proceso para la preparación de dichos nuevos compuestos anteriores, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermedios y composiciones farmacéuticas que los contienen. Las formas tautoméricas son formas isoméricas que existen en un estado de equilibrio capaz de reaccionar de acuerdo con cada forma. Los estereoisómeros incluyen isómeros configuracionales tales como dobles enlaces cis y trans, así como isómeros ópticamente activos que tienen diferentes dispositivos espaciales de sus átomos. Los polimorfos son moléculas que pueden cristalizar en dos o más formas. Los solvatos son complejos moleculares o iónicos de moléculas o iones de disolvente con los de soluto. Un aminoácido alfa carboxílico incluye, aunque sin limitación, aminoácidos de origen natural. La cadena lateral alfa es un grupo que incluyen hidrógeno, unido covalentemente al carbono alfa de un aminoácido alfa carboxílico. Los derivados incluyen compuestos resultantes de la funcionalización rutinaria de átomos tales como los derivados encontrados protegiendo los grupos amino o carboxilo por carboxilación o esterificación respectivamente.
Los compuestos de la presente invención son eficaces a la hora de reducir la glucosa en sangre, insulina en suero, ácidos grasos libres, colesterol y niveles de triglicérido, y son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes. Los compuestos de la presente invención son eficaces en el tratamiento de obesidad, inflamación, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide. Sorprendentemente, estos compuestos aumentan el nivel de leptina y no tienen toxicidad hepática.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos asociados con resistencia a insulina tales como síndrome de ovario poliquístico así como hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad vascular periférica y para el tratamiento de inflamación y enfermedades inmunológicas particularmente aquellas mediadas por citocinas tales como TNF-a, IL-1, IL-6, IL-11 y ciclooxigenasa tal como COX
2.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra que los compuestos en el Ejemplo 1 reducen las citocinas pro-inflamatorias en células macrófagas humanas. La Figura 2 muestra la eficacia del compuesto 2 en el Ejemplo 1 en un modelo animal de inflamación. La Figura 3 muestra la eficacia de los compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 en un modelo animal de autoinmunidad. La Figura 4 representa una ilustración esquemática de diversas citocinas y su papel en la gestión de un número de enfermedades inflamatorias autoinmunes. La Figura 5 es una ilustración esquemática de cómo TNFa está relacionado con diversos trastornos metabólicos aparte de sus propiedades inflamatorias y autoinmunes. La Figura 6 muestra el efecto de reducción de glucosa en sangre del compuesto del Ejemplo 1 en ratones ob/ob y db/db. La Figura 7 muestra el efecto de los compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 en la reducción de ganancia de peso en un modelo animal de obesidad. La Figura 8 muestra el efecto del compuesto 2 en el Ejemplo 1 de actividad de sensibilización a insulina y reducción de la actividad de lípidos. La Figura 9 muestra el efecto de acumulación de lípidos en preadipocitos humanos cuando se tratan con diversas dosificaciones de un compuesto de la invención en comparación con rosiglitazona.
Descripción detallada de la invención
En una realización de la presente invención, los grupos representados por R1, R2, R3 y R4 se seleccionan entre hidrógeno, halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, un grupo alquilo (C1-C12) sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo y nonilo; un grupo alcoxi (C1-C12) sustituido o no sustituido, tal como metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
En una realización de la presente invención; el grupo representado por A se selecciona entre arilo, tal como fenilo y
5 naftilo; anillo de heteroarilo, tal como piridilo, pirrolilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo y furilo; anillo de heterociclilo, tal como piperazina, morfolina, piperidina y pirrolidina. El grupo A puede estar mono, di o tri sustituido y los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
En una realización de la presente invención, el aminoácido y la cadena lateral representada por X, X-A o X-A-Y se selecciona entre alanina, glicina, arginina, asparagina, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, prolina, serina, treonina, triptófano y tirosina, que pueden estar sustituidos o no sustituidos, y sus derivados tales como éster o amidas de ácido carboxílico. Los sustituyentes preferidos se seleccionan entre halógeno, alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y amino.
15 El aminoácido X-A-Y preferentemente representa arginina, asparagina, cisteína, glutamina, histidina, lisina, metionina, ornitina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y sus derivados sustituidos o no sustituidos o no sustituidos, en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida. El grupo X-A también representa preferentemente alanina, glicina, isoleucina, leucina u sus derivados, en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida. En otra realización A representa un grupo alquilo, heterociclilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido.
En otra realización, Z es azufre e Y es oxígeno. Preferentemente de R1 a R4 son hidrógeno.
25 Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales de adición de base tales como sales de metal alcalino tales como sales de Li, Na y K, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de Ca y Mg, sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina y colina, amonio o sales de amonio sustituido. Las sales pueden incluir sales de adición de ácido que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser hidratos o comprender otros disolventes de cristalización tales como alcoholes.
Preferentemente, la presente invención se refiere a nuevos fenil éteres de aminoácido de fórmula (I) 35
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que -- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
45 Más preferentemente, la presente invención se refiere a nuevos fenil éteres de aminoácido de fórmula (I)
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que --- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa fenilo sustituido o no sustituido; X representa alanina o un derivado de la misma en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su grupo metilo alfa.
55 Los compuestos particularmente útiles de acuerdo con la invención incluyen: 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
15 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
25 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
35 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
45 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales.
5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales y 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales.
R1 es H
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
1
O H, H H S
2
O H, H H S
3
O H, H 2H S
4
O H, H 2H S
5
O H, H H O
6
O H, H H O
7
O H, H 2H O
8
O H, H 2H O
9
O 2-F, 6-F H O
10
O 2-F, 6-F H O
11
O 2-F, 6-F 2H O
12
O 2-F, 6-F 2H O
13
O 2-F, 6-F H S
14
O 2-F, 6-F H S
15
O 2-F, 6-F 2H S
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
16
O 2-F, 6-F 2H S
17
O 2-F, 3-F H S
18
O 2-F, 3-F H S
19
O 2-F, 3-F 2H S
20
O 2-F, 3-F 2H S
21
O 2-F, 3-F H O
22
O 2-F, 3-F H O
23
O 2-F, 3-F 2H O
24
O 2-F, 3-F 2H O
25
O 3-Me H O
26
O 3-Me H O
27
O 3-Me 2H O
28
O 3-Me 2H O
29
O 3-Me H S
30
O 3-Me H S
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
31
O 3-Me 2H S
32
O 3-Me 2H S
33
O 3-NO2 H S
34
O 3-NO2 H S
35
O 3-NO2 2H S
36
O 3-NO2 2H S
37
O 3-NO2 H O
38
O 3-NO2 H O
39
O 3-NO2 2H O
40
O 3-NO2 2H O
41
O 3-NH2 H S
42
O 3-NH2 H S
43
O 3-NH2 2H S
44
O 3-NH2 2H S
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
45
O 3-NH2 H O
46
O 3-NH2 H O
47
O 3-NH2 2H O
48
O 3-NH2 2H O
49
O 2-F H S
50
O 2-F H S
51
O 2-F 2H S
52
O 2-F 2H S
53
O 2-F H O
54
O 2-F H O
55
O 2-F 2H O
56
O 2-F 2H O
57
O 3-F H S
58
O 3-F H S
59
O 3-F 2H S
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
60
O 3-F 2H S
61
O 3-F H O
62
O 3-F H O
63
O 3-F 2H O
64
O 3-F 2H O
65
O 2-CF3 H S
66
O 2-CF3 H S
67
O 2-CF3 2H S
68
O 2-CF3 2H S
69
O 2-CF3 H O
70
O 2-CF3 H O
71
O 2-CF3 2H O
72
O 2-CF3 2H O
73
O 3-CF3 H S
74
O 3-CF3 H S
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
75
O 3-CF3 2H S
76
O 3-CF3 2H S
77
O 3-CF3 H O
78
O 3-CF3 H O
79
O 3-CF3 2H O
80
O 3-CF3 2H O
81
O H, H H O
82
O H, H H O
83
O H, H 2H O
84
O H, H 2H O
85
O H, H H S
86
O H, H H S
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
87
O H, H 2H S
88
O H, H 2H S
89
O H, H H S
90
O H, H H S
91
O H, H 2H S
92
O H, H 2H S
93
O H, H H O
94
O H, H H O
95
O H, H 2H O
96
O H, H 2H O
97
O H, H H O
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
98
O H, H H O
99
O H, H 2H O
100
O H, H 2H O
101
O H, H H S
102
O H, H H S
103
O H, H 2H S
104
O H, H 2H S
105
O H, H H O
106
O H, H H O
107
O H, H 2H O
108
O H, H 2H O
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
109
O H, H H S
110
O H, H H S
111
O H, H 2H S
112
O H, H 2H S
113
O H, H H S
114
O H, H H S
115
O H, H 2H S
116
O H, H 2H S
117
O H, H H O
118
O H, H H O
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
119
O H, H 2H O
120
O H, H 2H O
121
O H, H H S
122
O H, H H S
123
O H, H 2H S
124
O H, H 2H S
125
O H, H H O
126
O H, H H O
127
O H, H 2H O
128
O H, H 2H O
129
O H, H H S
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
130
O H, H H S
131
O H, H 2H S
132
O H, H 2H S
133
O H, H H O
134
O H, H H O
135
O H, H 2H O
136
O H, H 2H O
137
O H, H H S
138
O H, H H S
139
O H, H 2H S
140
O H,H 2H S
141
O H, H H O
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
142
O H, H H O
143
O H, H 2H O
144
O H, H 2H O
145
O H, H H S
146
O H, H H S
147
O H, H 2H S
148
O H, H 2H S
149
O H, H H O
150
O H, H H O
151
O H, H 2H O
152
O H, H 2H O
153
O H, H H S
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
154
O H, H H S
155
O H, H 2H S
156
O H, H 2H S
157
O H, H H O
158
O H, H H O
159
O H, H 2H O
160
O H, H 2H O
161
O H, H H S
162
O H, H 2H S
163
O H, H H O
164
O H, H 2H O
Compuesto Nº
X A Y R2, R3 R4 Z
165
O H, H H S
166
O H, H 2H S
167
O H, H H O
168
O H, H 2H O
Las sales preferidas para la lista de compuestos anterior son clorhidrato, bromhidrato de sodio, potasio o magnesio.
De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), en la que --- representa un enlace y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente, como se muestra en el esquema 1
Esquema-I
10 La reacción del compuesto de fórmula (IlIa) en la que X1 representa un grupo aminoácido alfa carboxílico protegido y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente con el compuesto de fórmula (IIlb) en la que L representa un grupo saliente de sustitución aromática nucleófila, y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente para producir un compuesto de fórmula (lllc) puede realizarse en presencia de disolventes
15 tales como THF, DMF, DMSO y DME o pueden usarse mezclas de disolventes. La reacción puede realizarse en una atmósfera inerte que puede mantenerse usando gases inertes, tales como N2, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como K2CO3, Na2CO3, NaH o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar de 20 ºC a 150 ºC, preferentemente una temperatura en el intervalo de 30 ºC a 100 ºC. La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 horas, preferentemente de 2 a 6 horas.
20 Los grupos protectores convencionales usados son aquellos que pueden retirarse fácilmente y se seleccionan entre t-Boc, CBz, F-moc, etc.
La reacción del compuesto de fórmula general (lllc) con 2,4-tiazolidindiona o 2,4-oxazolidindiona para producir un compuesto de fórmula (IIId) puede realizarse en presencia únicamente de acetato sódico o en presencia de un disolvente tal como benceno, tolueno, metoxietanol, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar de 80 ºC a 180 ºC cuando la reacción se realiza en presencia únicamente de acetato sódico. Pueden emplearse también catalizadores adecuados, tales como acetato o benzoato de piperidinio, acetato sódico o
5 mezclas de catalizadores. El acetato sódico puede usarse en presencia de disolvente, aunque se prefiere usar acetato sódico en solitario. El agua producida en la reacción puede retirarse, por ejemplo, usando un separador de agua de Dean Stark o usando agentes de absorción de agua, tales como tamices moleculares.
La desprotección del grupo aminoácido de fórmula (llld) para producir el compuesto de fórmula (I) puede realizarse
10 usando ácidos tales como HCI, ácido sulfúrico, ácido acético en presencia de disolventes tales como DCM, acetato de etilo y agua, o una mezcla de los mismos a una temperatura en el intervalo de -10 ºC a 50 ºC.
En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), en la que Z representa azufre, --- representa que no hay enlace, pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (llle)
en la que J es un átomo de halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, y R5 es un grupo alquilo inferior, con tiourea, seguido de tratamiento con un ácido. La reacción del compuesto de fórmula general (llle) con tiourea se realiza en presencia de un disolvente alcohólico,
20 tal como metanol, etanol, propanol, isobutanol, 2-metoxibutanol, etc. o DMSO o sulfolano. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo entre 20 ºC y la temperatura de reflujo del disolvente usado. Pueden usarse bases tales como NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt etc.
En otra realización más de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), en la que --- representa un 25 enlace y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente, pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en la que L es un nucleófilo saliente, tal como un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo; metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y p-toluenosulfonato con un compuesto de fórmula (lllg).
30 La reacción del compuesto de fórmula general (lllf) con un compuesto de general formula (lllg) para producir un compuesto de formula general (I) puede realizarse en presencia de disolventes tales como THF, DMF, DMSO y DME
o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse en una atmósfera inerte que puede mantenerse usando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base, tal como álcalis tal 35 como hidróxido sódico o hidróxido potásico; carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico o carbonato potásico; hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico; bases organometálicas tales como n-butillitio; amida de metal alcalino tal como sodamida o mezclas de los mismos. Pueden usarse múltiples disolventes y bases. La cantidad de base puede variar de 1 a 5 equivalentes, preferentemente de 1 a 3 equivalentes. La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de 0 ºC a 120 ºC, preferentemente a una temperatura en el intervalo de 20 ºC a
40 100 ºC. La duración de la reacción puede variar de 0,5 a 24 horas, preferentemente de 0,5 a 6 h. En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), en la que --- representa un enlace y los otros símbolos son como se han definido anteriormente, pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lllh)
45 donde A y X son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (lllg)
La reacción del compuesto de fórmula general (lllh) con un compuesto de fórmula general (lllg) para producir un compuesto de fórmula general (I) puede realizarse en presencia de disolventes tales como THF, DMF, DMSO y
DME, o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse en una atmósfera inerte que puede mantenerse usando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base, tal como álcalis, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato sódico o carbonato potásico; hidruros de metal alcalino tales como hidruro sódico; bases organometálicas tales como n
5 butiltio; amidas de metal alcalino tales como sodamida, o mezclas de los mismos. Pueden usarse múltiples disolventes y bases. La cantidad de base puede variar de 1 a 5 equivalentes, preferentemente de 1 a 3 equivalentes. La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de 0 a 120 ºC, preferentemente una temperatura en el intervalo de 20 ºC a 100 ºC. La duración de la reacción puede variar de 0,5 a 2 horas preferentemente de 0,5 a 6 horas.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), en la que --- representa que no hay enlace entre los compuestos reductores de fórmula (I), en la que --representa un enlace y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente. La reducción puede realizarse en presencia de hidrógeno gaseoso y un catalizador tal como Pd/C, Rh/C, Pt/C y Níquel Raney. Pueden
15 usarse mezclas de catalizadores. La reacción puede realizarse en presencia de disolventes tales como dioxanos, ácido acético y acetato de etilo. Pueden usarse mezclas de disolventes. Puede emplearse una presión entre presión atmosférica y 0,69 MPa. El catalizador puede ser Pd/C al 5-10% y la cantidad de catalizador usada puede variar de 50-300% p/p. La reacción puede realizarse también empleando reducción de disolvente metálico, tal como magnesio en metanol o amalgama de sodio en metanol. La reacción puede realizarse también con borohidruros de metal alcalino, tales como LiBH4, NaBH4 y KBH4 en presencia de una sal de cobalto, tal como CoCI2 y ligandos, preferentemente ligandos bidentados tales como 2,2'-bipiridilo, 1,10-fenantrolina y bisoximas.
En otra realización más de la presente invención se proporciona un intermedio de fórmula (lllc)
25 sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, estando X unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona un intermedio de fórmula (llle)
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
35 solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, estando X unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa; J representa átomo de halógeno y R5 representa un grupo alquilo inferior.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que a diferencia de otros compuestos de tiazolidina (moléculas TZD), los compuestos de la invención no presentan diferenciación de adipocitos. También ha sido sorprendente que la administración reduce la ganancia de peso corporal. Finalmente, los compuestos de la invención parecen no tener
45 afinidad por PPAR-g. Estas tres características de los compuestos son diferentes de las moléculas de TZD conocidas, que típicamente tienen actividad de diferenciación de adipocitos, aumento de ganancia corporal y son agonistas de PPAR-g. Adicionalmente, los compuestos de la invención tienen propiedades anti-inflamatorias. Por ejemplo, los compuestos inhiben TNFa, IL-6 e IL11.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden combinarse con un vehículo fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica. La forma particularmente preferida de composición es una cápsula o solución administrada por vía oral en la que el compuesto se suministra en agua, solución salina, un tampón fosfato
o polvo liofilizado, en forma de comprimidos y cápsulas que también incluye diversas cargas y aglutinantes. Las
dosificaciones eficaces del compuesto en una composición se seleccionarán por los expertos en la materia y pueden 55 determinarse empíricamente.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de inflamación, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, IBD, obesidad, enfermedades neurológicas, hipertensión y enfermedades tales como diabetes, caracterizadas por la presencia de niveles de glucosa en sangre elevados, es decir, trastornos hiperglucémicos tales como diabetes mellitas, incluyendo diabetes tanto Tipo I como Tipo II, así como otros
5 trastornos hiperglucémicos relacionados, tales como hiperlipidemias y trastornos relacionados con el riñón.
Por “tratamiento” se entiende que el compuesto se administra al menos para reducir la inflamación, hipertensión, obesidad, niveles de lípidos en sangre, niveles de glucosa en sangre o síntomas asociados con enfermedad o trastorno autoinmune o neurológico que está sufriendo el paciente. El compuesto se administra en una cantidad suficiente, por ejemplo para reducir el nivel de glucosa en sangre a un intervalo aceptable, en el que intervalo aceptable significa +/- 10%, normalmente +/- 8% y habitualmente +/- 5% del nivel de glucosa en sangre medio normal para el sujeto. Una diversidad de sujetos puede tratarse con los compuestos, tal como ganado, animales valiosos o raros, animales de compañía así como seres humanos. Los compuestos pueden administrarse al sujeto usando una técnica de administración conveniente, incluyendo administración intravenosa, intradérmica,
15 intramuscular, subcutánea y oral. Sin embargo, la vía de administración oral es particularmente preferida. La dosificación suministrada al huésped necesariamente dependerá de la vía por la que se suministra el compuesto, aunque generalmente varía de 5 a 500 mg/70 kg de peso corporal humano.
La invención se explica en detalle en los ejemplos dados a continuación.
Ejemplo 1
Preparación de sal clorhidrato de 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Etapa (i)
Preparación de 2-[(t-butoxicarbonil)amino]-3-[-(4-formilfenoxi)fenil]propanoato de metilo
A una suspensión de hidruro sódico reciente (0,813 g, 33,9 mmol) en DMF seca (20 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió la solución de 2-[(t-butoxicarbonil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (10 g, 33,9 mmol) en DMF (20 ml) lentamente. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió 4-fluorobenzaldehído (4,20 g, 33,9 mmol) y la mezcla se calentó a 80 ºC. Una vez completada la reacción, el disolvente se retiró con alto vacío y la mezcla se inactivó con adición de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x
35 50 ml). Después de lavar con salmuera y secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó y el producto se purificó con columna ultrarrápida del eluyente de hexanos: éter etílico; 12/30 a 12/22 para dar el compuesto del título en forma de un aceite (rendimiento 11,5 g, 85,0%).1H RMN (CDCI3, 360 M Hz,): 8 9,92 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,60 (t, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 1,42 (s, 9H). La estructura se confirmó por Espec. de Masas. Calculado (M+1) 400,4; Medido 400,3.
Etapa (ii)
Preparación de 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona
45 A una solución del 2-[(t-butoxicarbonil)amino]-3-[-(4-formilfenoxi)fenil]propanoato de metilo obtenido en la etapa (i) anterior en tolueno anhidro (10 g, 25 mmol), se le añadió 2,4-tiazolidindiona (3,53 g, 30 mmol) seguido de ácido benzoico (0,46 g, 3,75 mmol) y piperidina (0,28 g, 3,25 mmol). La solución se calentó a reflujo a 145-155 ºC con retirada continua de agua usando un aparato de Dean-Stark durante 5 horas. La solución se enfrió a TA y el sólido amarillo precipitó dando el compuesto del título (rendimiento 11,9 g, 96% de pureza, 96,5% por HPLC, pf: 160-164 ºC).1H RMN (CDCI3, 360 MHz,): 7,82 (s, 1H), 7,47 (d, 2H); 7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 2H); 6,75 (d, 2H) 5,18 (m, 1H), 4,54 (M, 1H), 3,71 (s, 3H); 3,02 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). La estructura se confirmó por Espec. de Masas Calculado (M+1) 498,5; Medido 498,5.
Etapa (iii)
Preparación de 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencilidin]tiazolidin-2,4-diona
Una solución de 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona (2 g, 4,0 mmol) en DCM (100 ml) a 0 ºC se burbujeó con gas HCI. Después de agitar durante 1 hora, el precipitado amarillo se filtró y se recogieron 1,7 g (3,9 mmol) de HCI-Tyr (C6H4-CH=TD27-OMe con un rendimiento del 97,5%, pf: 187
190 ºC. La pureza HPLC del producto era del 94,5%. Compuesto 1H RMN (D20, 360 M Hz,): 7,46 (s, NH, 1H); 7,24 (d, 2H); 7,16 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 6,78 (d, 2H); 4,80 (s, NH3, 3H); 4,40 (m Cot-H, 1H); 3,80(s, OMe). La estructura se confirmó por Espec. de Masas. Calculado (M+1) 501,5; Medido 501,5.
Etapa (iv)
Preparación de 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona
A una solución de 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencilidin]tiazolidin-2,4-diona (0,7 g, 1,6 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió Pd/C seco (0,15 g). Después de hidrogenar a 0,41 MPa a 40 ºC durante una noche, la solución se filtró con Celite y se evaporó a presión reducida para producir cuantitativamente el compuesto del título. Este compuesto no mostraba fusión en DSC pero cambiaba a color negro, en capilar, y se contrae a 97-133 ºC. Compuesto 2.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con 1 a 4 equivalentes de una base, tal como hidróxido sódico, metóxido sódico, hidruro sódico, t-butóxido potásico, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio en disolventes tales como THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Pueden usarse mezclas de disolventes. Pueden usarse también bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados. Como alternativa, se preparan sales de adición de ácidos por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico y ácido tartárico, en disolventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. Pueden usarse también mezclas de disolventes.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con los vehículos y diluyentes empleados farmacéuticamente habituales.
La composición farmacéutica puede estar en las formas empleadas normalmente, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones y suspensiones, pueden contener aromatizantes, edulcorantes, etc. en vehículos o diluyentes sólidos o líquidos adecuados o en un medio estéril adecuado para formar soluciones o suspensiones inyectables. Dichas composiciones típicamente contienen del 1 al 25%, preferentemente del 1 al 15% en peso del compuesto activo siendo el resto de la composición vehículos, diluyentes, excipientes o disolventes farmacéuticamente aceptables.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas sólidas o diluyentes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. El compuesto activo está presente en dichas composiciones farmacéuticas en las cantidades suficientes para proporcionar la dosificación y se da en el intervalo descrito anteriormente. De esta manera, para administración oral, los compuestos pueden combinarse con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, comprimidos, polvos, jarabes, soluciones y suspensiones. Las composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden contener componentes adicionales tales como aromatizantes, edulcorantes y excipientes. Para administración parenteral, los compuestos pueden combinarse con medios acuosos u orgánicos para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, pueden usarse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete y propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables solubles en agua o sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de los compuestos. Las soluciones inyectables preparadas de esta manera pueden administrarse después por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, prefiriéndose la administración intramuscular en seres humanos.
La composición farmacéutica de la presente invención es particularmente eficaz para reducir los niveles de glucosa en sangre, insulina y triglicéridos en suero en modelos animales de diabetes tipo II. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son también eficaces en el tratamiento de la obesidad, inflamación, enfermedades autoinmunes. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos asociados con resistencia a insulina, tal como síndrome de ovario poliquístico así como hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad vascular periférica y para el tratamiento de inflamación y enfermedades inmunológicas, particularmente aquellas mediadas por citocinas, tales como TNF-a, IL1, IL-6 y ciclooxigenasa tal como COX-2.
Protocolos para el ensayo biológico
Los compuestos de la presente invención se han ensayado para reducir el nivel de citocinas inflamatorias, inflamación inducida químicamente, obesidad y glucosa en sangre en diferentes modelos para su actividad biológica. Las figuras adjuntas 1-9 muestran el perfil de actividad del compuesto representativo.
FIGURA 1. Los Compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 inhiben las citocinas pro-inflamatorias principales en células monocíticas humanas
Las células monocíticas THP-1 humanas se cultivaron e incubaron con dos compuestos del ejemplo 1 a diferentes concentraciones. Las células se estimularon con lipopolisacáridos (LPS) a una concentración de (1 microgramo/ml) durante 24 horas. Los sobrenadantes celulares se analizaron después para la presencia de TNFa, IL-11 y citocinas IL-6 mediante inmunoensayo ligado a enzimas dirigido a anticuerpo. Como se muestra en la Figura 1, los compuestos de ejemplos pueden inhibir la producción de las tres citocinas pro-inflamatorias principales de una manera dependiente de la dosis. No se observó un cambio significativo en la viabilidad celular con la incubación de las células en presencia de una mayor concentración del compuesto. Esto indica firmemente que el compuesto del ejemplo 1 es altamente eficaz a la hora de reducir la producción de citocinas pro-inflamatorias.
FIGURA 2. El Compuesto 2 en el Ejemplo 1 puede reducir la inflamación inducida por carragenina en ratas.
Se dividieron aleatoriamente ratas Spegue-Dowley, con un peso medio de 250 g (6-7 semanas de edad), en tres grupos y se les dio una dosis oral de 50 mg/kg de compuesto del ejemplo 1. Treinta minutos después la carragenina se administró en la región subplantar de la pata trasera derecha. El grupo de control recibió un volumen igual de agua sin ningún compuesto. El volumen de pata se midió después de 2 y tres horas. La dexametasona, a una concentración de 5 mg/kg, se usó como un control positivo en este experimento. Como se muestra en la Figura 2, el compuesto del ejemplo 1 puede reducir sustancialmente la inflamación inducida por carragenina. En el tiempo 3 horas el efecto del compuesto del ejemplo -1 era tan eficaz como dexametasona (un fármaco antiinflamatorio conocido que actúa a través de diferentes rutas del mecanismo).
FIGURA 3. Los Compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 evitan EAE en ratones (Modelo de Esclerosis Múltiple)
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune está regulada por los niveles de citocina. Para ensayar el efecto del ejemplo 1 un modelo de EM, se indujo encefalomielitis alérgica experimental (EAE) en ratones SJL/J. La EAE es una enfermedad inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central (SNC). La enfermedad muestra muchas similitudes con EM humana y, por lo tanto, se usa como modelo para ensayar la eficacia potencial de nuevos fármacos que pueden tener aplicabilidad en EM. La EAE se indujo inyectando un homogenato de médula espinal y los animales se trataron con compuestos de ejemplo. La gravedad de EAE se estableció por puntuaciones clínicas de parálisis. Como se muestra en la Figura 3, el grupo tratado con el nuevo compuesto mostró prevención completa de EAE. Estos resultados indican la utilidad de los compuestos de ejemplo para el tratamiento de EM y otros trastornos neurológicos.
FIGURA 4. Representación esquemática de la modulación de citocinas y trastornos inmunes. El macrófago produce diversas citocinas tras estimulación con mitógenos y otros factores desconocidos. Se sabe que algunas de estas citocinas clave están implicadas en diversos trastornos inmunológicos, incluyendo un número de enfermedades autoinmunes.
FIGURA 5. Relación directa e indirecta de TNF en enfermedades metabólicas Se ha establecido bien que TNFa desempeña un papel fundamental en enfermedades inflamatorias y trastornos autoinmunes con tratamientos disponibles para artritis reumatoide usando un anticuerpo contra TNFa. Además, numerosos estudios en años recientes han predicho el posible papel de TNFa en biología adiposa y trastornos metabólicos, tales como diabetes, obesidad, complicaciones hiperlipidémicas y vasculares. La ilustración esquemática refleja cómo la regulación de TNFa puede tener un impacto sobre un número de enfermedades metabólicas que pueden proporcionar diferentes rutas para tratar estas enfermedades.
FIGURA 6. El compuesto 2 en el Ejemplo 1 mejora sustancialmente la hiperglucemia en ratones diabéticos
El efecto hipoglucémico del compuesto se ha examinado en dos modelos animales espontáneos de diabetes (ratones ob/ob y db/db). Los ratones ob/ob carecen de gen de leptina y también se considera un modelo típico para obesidad. Los ratones db/db tienen un receptor de leptina defectuoso, y muestran hiperglucemia con ganancia de peso significativa. El compuesto a una dosis de 5, 10 y 50 mg/kg de peso corporal se da por vía oral a estos animales durante un periodo de 15-21 días. El tratamiento de ambos animales diabéticos ob/ob y db/db dio como resultado una mejora significativa de afecciones hiperglucémicas. Los resultados son básicamente los mismos para el compuesto 1.
FIGURA 7. Los Compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 reducen la ganancia de peso corporal en un modelo animal de obesidad.
Los ratones construidos genéticamente con leptina (ob/ob) se consideran un modelo adecuado para obesidad aparte de diabetes. Para ensayar la eficacia de estos compuestos hacia obesidad, los ratones ob/ob se trataron con el compuesto durante 21 días. Como se muestra en la Figura 7, un tratamiento diario de una sola dosis de ratones ob/ob con el compuesto puede dar como resultado un 35% de mejora en la ganancia de peso corporal, indicando la utilidad de estos compuestos para el tratamiento de la obesidad. Este hallazgo es opuesto al del uso de otras tiazolidinas, que típicamente aumentan el peso.
FIGURA 8. El Compuesto 2 en el Ejemplo 1 puede mejorar la resistencia a insulina y homeostasis de lípidos.
Los ratones ob/ob construidos genéticamente con leptina se consideran también un buen modelo para resistencia a insulina. El tratamiento de estos animales con el compuesto 2 redujo la concentración de insulina en suero > 70%. Análogamente, se observó una disminución del 48% en el nivel de triglicéridos y >50% de disminución en concentraciones de colesterol en suero en el estudio de tratamiento de 15 días. Estos resultados indican que los compuestos tienen firmes propiedades anti-lipidémicas y pueden mejorar la sensibilidad de insulina. En un estudio separado se observó, sorprendentemente, que estos compuestos no son adipogénicos en contraste con otras tiazolidindionas conocidas, y tienen una actividad muy débil o inexistente hacia el receptor gamma activador del proliferador de peroxisomas (PPAR-y). Todos los demás hallazgos biológicos sugieren que los compuestos tienen nuevas propiedades y trabajan mediante un mecanismo muy diferente de acción de la unión a PPAR-y.
FIGURA 9. El agonista de PPAR-g gamma conocido rosiglitazona es un agente adipogénico pero el Compuesto 2 no lo es.
Se cultivaron preadipocitos subcutáneos humanos en una placa de 96 pocillos en presencia de vehículo o diferentes dosis (0,01, 0,1, 1,0 y 10 microMolar) de cualquiera de rosiglitazona (BRL) o compuesto 2 (BLX) durante 13 días. Cada 72 horas los medios se cambiaron por compuesto reciente. Como TNF inhibe el proceso de adipogénesis, se mantuvo como control negativo del experimento, donde la co-incubación con rosiglitazona mostró una reducción significativa en la adipogénesis en comparación con la rosiglitazona sola. En el día 13 las células se fijaron y la acumulación de lípidos (triglicéridos) se midió tiñendo con Aceite Rojo O y se tomaron fotografías con microscopio. Para tener datos más cuantitativos, el Aceite Rojo O se extrajo añadiendo isopropanol y se midió espectrofotométricamente a 540 nM (como se muestra en el gráfico de barras). Puede verse que, independientemente de la dosificación, el compuesto 2 no provocaba acumulación de lípidos. La rosiglitazona mostró un aumento dependiente de la dosis en la producción de lípidos que podría inhibirse por adición de TNFa.

Claims (34)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado de aminoácido alfa carboxílico en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
  2. 2.
    Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X-A-Y-representa un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en arginina, asparagina, cisteína, glutamina, histidina, lisina, metionina, ornitina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y sus derivados, sustituidos o no sustituidos, en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa un anillo de arilo heterociclilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X-A- representa un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en alanina, glicina, isoleucina y leucina y sus derivados en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa un enlace.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Z es azufre e Y es oxígeno.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R1 a R4 son hidrógeno.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el doble enlace --- está presente.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el doble enlace --- está ausente.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X-A-Y- comprende tirosina.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X-A-Y comprende un derivado de tirosina en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que dicho derivado comprende éster de alquilo o tirosina.
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que dicho éster es éster metílico.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 en el que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno y Z es azufre.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el doble enlace --- está presente.
  16. 16.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el doble enlace --- está ausente.
  17. 17.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; -[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5=[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
    5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; -[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
    5 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
    10 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
    15 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales. 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
    20 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales y 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales.
  18. 18. Un proceso para la preparación de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I)
    25 sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un
    30 aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, que comprende i). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IlIa)
    35 que representa un aminoácido protegido y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente, con el compuesto de fórmula (IIIb)
    en la que L representa un grupo saliente de sustitución aromática nucleófila, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para producir un compuesto de fórmula (lllc)
    ii). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (lllc) con 2,4-tiazolidindiona o 2,4-oxazolidindiona para producir un compuesto de fórmula (IIId) y
    iii). desproteger el grupo aminoácido de fórmula (llld) para producir el compuesto de fórmula (I).
  19. 19. Un proceso para la preparación de fenil ésteres de aminoácido de fórmula (I)
    sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa que no hay enlace; Y representa oxígeno, azufre o 5 NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa,
    10 haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (llle)
    en la que J es un átomo de halógeno y R es un grupo alquilo inferior, con tiourea, seguido de tratamiento con un ácido.
    15 20. Un proceso para la preparación de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I)
    sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o
    20 diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lllf)
    25 en la que L es un grupo saliente nucleófilo, con un compuesto de fórmula (lllg).
  20. 21. Un proceso para la preparación de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I)
    30 sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o
    35 alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lllh)
    donde A y X son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (lllg)
  21. 22. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I)
    en la que “---“ representa que no hay enlace, reduciendo los compuestos de fórmula (I) en la que “-“ representa un enlace y todos los demás símbolos son como se ha definido en la reivindicación 1.
  22. 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I)
    como se ha definido en la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.
    15 24. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de glucosa en plasma.
  23. 25.
    Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de ácidos grasos libres en plasma.
  24. 26.
    Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de colesterol en plasma.
  25. 27.
    Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de los niveles de
    triglicérido en plasma. 25
  26. 28.
    Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad.
  27. 29.
    Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
  28. 30.
    Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la inflamación.
  29. 31.
    Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad
    inmunológica. 35
  30. 32.
    Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 29 en el que la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple.
  31. 33.
    Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 29 en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.
  32. 34.
    Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la inflamación está mediada por ciclooxigenasa.
    45 35. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 31 en el que la enfermedad inmunológica está mediada por citocinas.
  33. 36.
    Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con resistencia a insulina.
  34. 37.
    Un intermedio de fórmula (lllc)
    sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
    10 38. Un intermedio de fórmula (llle)
    sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno,
    15 halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa; J representa un átomo de halógeno y R5 representa un grupo alquilo inferior.
    20 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre sal clorhidrato, bromhidrato, de sodio, potasio o magnesio.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7521465B2 (en) 2003-01-17 2009-04-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Diphenyl ether derivatives
US7781464B2 (en) * 2003-01-17 2010-08-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic diphenyl ethers
US7087576B2 (en) * 2003-10-07 2006-08-08 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide phenyl ethers
US7592486B2 (en) * 2004-09-16 2009-09-22 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Anhydrous fluoride salts and reagents and methods for their production
KR20080025662A (ko) * 2005-03-18 2008-03-21 오키드 케미칼즈 앤드 파마수티컬즈 리미티드 신규 티로신 유도체
US20090203744A1 (en) * 2005-07-29 2009-08-13 Pande Y Surendrakumar Satyanarayan Novel pyridine derivatives
US7989480B2 (en) 2006-08-04 2011-08-02 Decode Genetics Ehf Aryl amino acid derivatives as inhibitors for treating inflammation
AU2008268494A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders
WO2009009561A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders
WO2009030968A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Orchid Research Laboratories Limited Mao a inhibitors with a diphenyl ether-substructure.
US8309325B2 (en) * 2008-05-20 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efficient production of heterologous proteins using mannosyl transferase inhibitors
US20140187594A1 (en) 2010-07-28 2014-07-03 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd Diphenyl ether compounds for the treatment of liver, lung disorders, diabetic complications and cardiovascular diseases
US9056862B2 (en) 2011-05-10 2015-06-16 National University Corporation Kobe University Thioxothiazolidine derivative having Ras function inhibitory effect

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020049240A1 (en) * 1994-12-19 2002-04-25 Beecham Group P.1.C. Novel compounds
US5166137A (en) 1991-03-27 1992-11-24 Nobipols Forskningsstiftelse Guluronic acid polymers and use of same for inhibition of cytokine production
US5441971A (en) * 1991-04-11 1995-08-15 The Upjohn Company Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
ATE185564T1 (de) * 1992-08-31 1999-10-15 Sankyo Co Oxazolidin-derivate mit antidiabetika und anti- fettleibigkeit-eigenschaften, ihre herstellung und therapeutische verwendung
TW268952B (es) * 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ATE376829T1 (de) * 1993-09-15 2007-11-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Verwendung von thiazolidindionen zur vorbeugung oder verzögerung des auftretens des nichtinsulinabhängigen diabetes mellitus (niddm)
US5527546A (en) 1994-08-10 1996-06-18 Bayer Corporation Human interleukin 6 inhibitor
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE69533264T2 (de) 1995-05-11 2004-11-25 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitoren der il-6 aktivitaet
CZ293016B6 (cs) * 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
TW577875B (en) * 1997-01-31 2004-03-01 Shionogi & Co Pyrrolidine derivatives with inhibitory activity for phospholipase A2
JPH11124331A (ja) * 1997-08-21 1999-05-11 Takeda Chem Ind Ltd 抗炎症剤
US6331633B1 (en) 1998-05-08 2001-12-18 Calyx Therapeutics Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6699896B1 (en) * 1998-05-12 2004-03-02 Wyeth Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
AU753988B2 (en) * 1998-06-05 2002-10-31 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100613175B1 (ko) * 1998-08-27 2006-08-17 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
ES2287016T3 (es) 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.
TWI284533B (en) * 1999-05-24 2007-08-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant
ID29875A (id) 1999-07-01 2001-10-18 Geron Corp Cs Penghambat-penghambat telomerase dan metode penggunaannya
US6730687B1 (en) * 1999-08-23 2004-05-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzylthiazolidine-2, 4-dione derivatives
JP2003531104A (ja) * 1999-08-31 2003-10-21 マキシア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに炎症の治療におけるその使用
JP2001199888A (ja) * 2000-01-24 2001-07-24 Fujimoto Brothers:Kk 糖尿病治療剤
JP2001294537A (ja) * 2000-02-10 2001-10-23 Takeda Chem Ind Ltd 併用医薬
EP1148054B1 (en) 2000-04-21 2005-11-23 Pfizer Products Inc. Thyroid receptor ligands
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis

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