ES2374724T3 - Fenoxi éteres de aminoácido, su preparación y usos. - Google Patents
Fenoxi éteres de aminoácido, su preparación y usos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2374724T3 ES2374724T3 ES04701752T ES04701752T ES2374724T3 ES 2374724 T3 ES2374724 T3 ES 2374724T3 ES 04701752 T ES04701752 T ES 04701752T ES 04701752 T ES04701752 T ES 04701752T ES 2374724 T3 ES2374724 T3 ES 2374724T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- salts
- dione
- phenoxy
- methoxycarbonylethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 PHENOXY AMINO Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 346
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 151
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- SARPBCXOAPTYNU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 SARPBCXOAPTYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- OGXRFCWCSMPYKS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 OGXRFCWCSMPYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 3
- IEAGYIIYKUNMJQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-amino-4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(N)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 IEAGYIIYKUNMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEWGFPXFVMMKEI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-amino-4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(N)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 SEWGFPXFVMMKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUBIOWXXEXLHEO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-amino-4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(N)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 XUBIOWXXEXLHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEJQAEUDZFJOEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-amino-4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(N)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 KEJQAEUDZFJOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNCFFWWPBHXGLE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[2-amino-4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)N)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 DNCFFWWPBHXGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYZRAZRLRVJVFG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[2-amino-4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)N)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 GYZRAZRLRVJVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVSLBYSKKZGLOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[2-amino-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)N)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 LVSLBYSKKZGLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STJMJLNDWIFIQK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[2-amino-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)N)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 STJMJLNDWIFIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYGUMOWIQVZSHW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2,3-difluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 TYGUMOWIQVZSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMVXXXFHMCNCKW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-fluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 LMVXXXFHMCNCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRPDMWVIJCZPBH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-methylphenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=2)C(C)=CC=1CC1OC(=O)NC1=O ZRPDMWVIJCZPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLMFSKUOKJCFDN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-nitrophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 VLMFSKUOKJCFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQMOIGUGYKOLFL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-3,5-difluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1F)=CC(F)=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 SQMOIGUGYKOLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQTYLKRLKRBOSC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 VQTYLKRLKRBOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COKASQDIFJTIPJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-3-fluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 COKASQDIFJTIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDFQQNSLHSNPIY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2,3-difluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 FDFQQNSLHSNPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVVUWDZMINEZQB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 NVVUWDZMINEZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGFMLALVUBXMBI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 QGFMLALVUBXMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQTJDLBNHWNLGS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-methylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CC(N)C(O)=O)C(C)=CC(OC=2C=CC(CC3C(NC(=O)O3)=O)=CC=2)=C1 YQTJDLBNHWNLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXYQJQLFJFOCTB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-nitrophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 KXYQJQLFJFOCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPPLRZCCIPXNDA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3,5-difluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC(F)=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 XPPLRZCCIPXNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMVUKMXAGFOOJS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 UMVUKMXAGFOOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDENRQFNAYEAPJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3-fluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 BDENRQFNAYEAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYWZNBVJXWDKRK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 GYWZNBVJXWDKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVUOWMAFTPQQOK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2,3-difluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 AVUOWMAFTPQQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLDNXHXUZHMCMY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 ZLDNXHXUZHMCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GYTMUFHRSBCKPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2-fluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 GYTMUFHRSBCKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJZSYFCRIHVTFG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2-methylphenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=2)C(C)=CC=1C=C1OC(=O)NC1=O PJZSYFCRIHVTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSEWGMLIMPKJMP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2-nitrophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 SSEWGMLIMPKJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNUUBCYPJHRCPB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-3,5-difluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1F)=CC(F)=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 YNUUBCYPJHRCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYYLIYMBAQWOHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 JYYLIYMBAQWOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFGCOUNCKJLOHT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-3-fluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 OFGCOUNCKJLOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AZQWPPHHHRHWSZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2,3-difluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 AZQWPPHHHRHWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEEIEYSQMONFKW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 JEEIEYSQMONFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHMBFOVZDVRNQR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 RHMBFOVZDVRNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBRDRPOCPQEDNA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-methylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CC(N)C(O)=O)C(C)=CC(OC=2C=CC(C=C3C(NC(=O)O3)=O)=CC=2)=C1 HBRDRPOCPQEDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKVDSJDRVPZBAW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-nitrophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 WKVDSJDRVPZBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWKGCJHFSSPQSO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3,5-difluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC(F)=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 TWKGCJHFSSPQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQJFMLMQZDCLCO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 SQJFMLMQZDCLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBVYXVIJWPACPJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3-fluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 MBVYXVIJWPACPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEJFIAPYBGLJHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 OEJFIAPYBGLJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJROKHCWPDOALK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2,3-difluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 CJROKHCWPDOALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWDJANBWPHCGCW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 LWDJANBWPHCGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHLRDQJOXBRKKB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-fluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 OHLRDQJOXBRKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEEOLUNAKUDMST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methylphenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=2)C(C)=CC=1CC1SC(=O)NC1=O WEEOLUNAKUDMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVLHQLDCDXHBEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-nitrophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 OVLHQLDCDXHBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUSVRBBBHSSHOL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-3,5-difluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1F)=CC(F)=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 BUSVRBBBHSSHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNEPUGHHHFPVLW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 YNEPUGHHHFPVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFVGTWVLRUDOQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-3-fluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 LFVGTWVLRUDOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXPQAGXFMRLYJF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2,3-difluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 TXPQAGXFMRLYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEQHAWYLDXOVNM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HEQHAWYLDXOVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTYUPFFCYWFZII-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-methylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CC(N)C(O)=O)C(C)=CC(OC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1 GTYUPFFCYWFZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYOBQYNMHUFIET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-nitrophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 TYOBQYNMHUFIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLVBPGBWTCYLTC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3,5-difluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC(F)=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 DLVBPGBWTCYLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZJZSWZKWVLMFH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 ZZJZSWZKWVLMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZPIQKXXYDDYBU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3-fluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 JZPIQKXXYDDYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPBFRHDVZVXTSO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 LPBFRHDVZVXTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKYPWFFXHJYQDH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2,3-difluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 RKYPWFFXHJYQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUHWNLHPSCHWGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 YUHWNLHPSCHWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWWCZXWVVIODTG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-fluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 PWWCZXWVVIODTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOKDLSWVMBRRRH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-methylphenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=2)C(C)=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O IOKDLSWVMBRRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVZBKEYHNZRVHN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3,5-difluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1F)=CC(F)=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 LVZBKEYHNZRVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWSDERGTZQPBKX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 VWSDERGTZQPBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PUAFTFUBWKHVAB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2,3-difluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 PUAFTFUBWKHVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUSCEOIDWMOWDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 YUSCEOIDWMOWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHBHILJWUPYNBQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 MHBHILJWUPYNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMBNZNYBNOPHPV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-methylphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CC(N)C(O)=O)C(C)=CC(OC=2C=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=C1 HMBNZNYBNOPHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUDRFMRTTILGSR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-nitrophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 DUDRFMRTTILGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USKUXQVZVMUQGK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3,5-difluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC(F)=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 USKUXQVZVMUQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVQMECWNHSIDKT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 CVQMECWNHSIDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJYCAIBBQLSNNC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3-fluorophenyl]propanoic acid Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 CJYCAIBBQLSNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSSHHAMCATYWRC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 NSSHHAMCATYWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYDPCSPVUCPBEC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 UYDPCSPVUCPBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRNWHZLZJIDMPO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 NRNWHZLZJIDMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYCDADIRSHRLAO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 BYCDADIRSHRLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVWGJYJEFAEIPX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 MVWGJYJEFAEIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- KEJMBMOGVKCCEB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[2-amino-4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(N)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 KEJMBMOGVKCCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWAQIWSTYCXHBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[2-amino-4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(N)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 UWAQIWSTYCXHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCOQWNANGBUHBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[2-amino-4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(N)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 WCOQWNANGBUHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQIIXGSPXRWIMH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[2-amino-4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(N)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 FQIIXGSPXRWIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSEVDYVECLOBAX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[2-amino-4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)N)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 VSEVDYVECLOBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFSLNLHYAVSSEU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[2-amino-4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)N)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 KFSLNLHYAVSSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTTSMAZTBFTAII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[2-amino-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)N)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 DTTSMAZTBFTAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZZZCISRMPONHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[2-amino-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)N)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 NZZZCISRMPONHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQTXFKOPAKSRPR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2,3-difluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 LQTXFKOPAKSRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNGYHHXEAHLKIC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 MNGYHHXEAHLKIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJCQEOGRMPCFTI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-fluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 LJCQEOGRMPCFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CODCYMHHTBNREB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-methylphenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)C)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 CODCYMHHTBNREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PGUVBVMVOHNTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-nitrophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 PGUVBVMVOHNTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMJVDOJWDCSGAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-3,5-difluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1F)=CC(F)=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 XMJVDOJWDCSGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVPMPZYCRJLAFW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 TVPMPZYCRJLAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLFGIUSCVHVKOS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-3-fluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 PLFGIUSCVHVKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MROIPHQFYPGLMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2,3-difluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=C(F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 MROIPHQFYPGLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPQMLUWMSJGVKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 GPQMLUWMSJGVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCXZYYNRFATUSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]propanoate Chemical compound C1=C(F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 FCXZYYNRFATUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXOLLQHWOZXMKM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-methylphenyl]propanoate Chemical compound C1=C(C)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 WXOLLQHWOZXMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMPJEKQAPFHGLL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-nitrophenyl]propanoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 OMPJEKQAPFHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYQIZYXZQSYDCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3,5-difluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC(F)=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 HYQIZYXZQSYDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MPFQVGALPSRHIA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 MPFQVGALPSRHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CORWUWCGIXKJFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3-fluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 CORWUWCGIXKJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OOAGJTGMKGAQOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 OOAGJTGMKGAQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQTSSWGQDUMQBL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2,3-difluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 WQTSSWGQDUMQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAAZBUVOUCRIBR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 BAAZBUVOUCRIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGVXRQUIWYNAJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2-fluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 XGVXRQUIWYNAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVINYCICGTVTNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2-methylphenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)C)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 XVINYCICGTVTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFYDLBXGLDJUNT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-2-nitrophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 GFYDLBXGLDJUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPSREXAVJGNSTI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-3,5-difluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1F)=CC(F)=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 JPSREXAVJGNSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKBHJRWEZJZORU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 GKBHJRWEZJZORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLEDUEGAAOPBIF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]-3-fluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 YLEDUEGAAOPBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JETAGVVACKUJMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2,3-difluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=C(F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 JETAGVVACKUJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXBIIHZISQJJRE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 NXBIIHZISQJJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMNZTOYBERNPGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]propanoate Chemical compound C1=C(F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 CMNZTOYBERNPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKVBUVXERMHOBV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-nitrophenyl]propanoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 KKVBUVXERMHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVYQFTIBNBIACA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3,5-difluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC(F)=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 AVYQFTIBNBIACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBKXJYGUFLXAJS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 PBKXJYGUFLXAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVDFUWKKHVEMSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3-fluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 UVDFUWKKHVEMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAQWTIWBVKFNNE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 GAQWTIWBVKFNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GEYHSNPJQXXUTH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2,3-difluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GEYHSNPJQXXUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWVSFAQOCHIQKO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 BWVSFAQOCHIQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHRGYUROFCVMNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-fluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 OHRGYUROFCVMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJBYDFLJMUHEMF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methylphenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)C)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 JJBYDFLJMUHEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQOFRSDZPNFATG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-nitrophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 LQOFRSDZPNFATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LNXIYYYEFBIJMP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-3,5-difluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1F)=CC(F)=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 LNXIYYYEFBIJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUPWMRKXFIBJSD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GUPWMRKXFIBJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJIUIVVHNVNIEV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-3-fluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SJIUIVVHNVNIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILGUXHBABDWGAU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2,3-difluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=C(F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 ILGUXHBABDWGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJGYTLHGCWICCL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GJGYTLHGCWICCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIIYOFPXXRQIEA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]propanoate Chemical compound C1=C(F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 ZIIYOFPXXRQIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFULTZRBCZWYBV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-methylphenyl]propanoate Chemical compound C1=C(C)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 OFULTZRBCZWYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBSYURHGUNCPQY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-nitrophenyl]propanoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 MBSYURHGUNCPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDZHNZRFCJBBOX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3,5-difluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC(F)=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SDZHNZRFCJBBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUOWZEKPCFZMCB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 MUOWZEKPCFZMCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DMBCGKJRKLTRTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-3-fluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 DMBCGKJRKLTRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHCFECFAIHVFKI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2,3-difluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 GHCFECFAIHVFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPSPQVIEQWMMAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 SPSPQVIEQWMMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IGONZXKWPXGJJN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-fluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 IGONZXKWPXGJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DQOCRTXCKGTRGM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-methylphenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)C)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 DQOCRTXCKGTRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSSCNHINVDTLTF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-nitrophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 SSSCNHINVDTLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJHASNZHBNHDLG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3,5-difluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1F)=CC(F)=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 WJHASNZHBNHDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCSWLAKPJQFFCL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3-fluorophenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 VCSWLAKPJQFFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQULEHSJUOJFFT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2,3-difluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=C(F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 PQULEHSJUOJFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWSFIKODCFHUIP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 TWSFIKODCFHUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBCABQNGCOSCIR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]propanoate Chemical compound C1=C(F)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 FBCABQNGCOSCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIQOOPZWTDWYPS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-methylphenyl]propanoate Chemical compound C1=C(C)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 RIQOOPZWTDWYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPOKHDJYQNVUQK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-nitrophenyl]propanoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 FPOKHDJYQNVUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIFOUHKXLHEKOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3,5-difluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC(F)=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 JIFOUHKXLHEKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGJPRWMVBLTWQM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 CGJPRWMVBLTWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFBRNCTYXWMZOA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-3-fluorophenyl]propanoate Chemical compound FC1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 NFBRNCTYXWMZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWWVONQNEVLIIH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 TWWVONQNEVLIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- USOQPLZEWYDGCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 USOQPLZEWYDGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMEMSCVLZHHICN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 ZMEMSCVLZHHICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWKFWEAITGHEBY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 AWKFWEAITGHEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002876 tyrosin-O(4)-yl group Chemical group [H]OC(=O)C(N([H])[H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 7
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 7
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 7
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- YDJMOIJPBNTUAU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(4-formylphenoxy)phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C=O)C=C1 YDJMOIJPBNTUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQYSJCKUNKKIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)O1 DIQYSJCKUNKKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYXMZIRHGYCJLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]-2-fluorophenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(F)C(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 TYXMZIRHGYCJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDTCPQHRVCXOFH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-nitrophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 CDTCPQHRVCXOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAUZKYUQADJUGL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3-fluorophenoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OC(C=C1F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 HAUZKYUQADJUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPUDBCXGMBSQGH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutan-1-ol Chemical compound CCC(CO)OC IPUDBCXGMBSQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001013648 Homo sapiens Methionine synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FSCABNWMGYWGCG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]-2-methylphenyl]propanoate Chemical compound C1=C(C)C(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)O1 FSCABNWMGYWGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQJHTLOJRHUWAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(N)C(=O)OC)=CC=C1OC(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 RQJHTLOJRHUWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100001092 no hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrobromide Chemical compound [Na].Br BXBUVIPNRGDTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000261 subcutaneous preadipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002325 super-antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado de aminoácido alfa carboxílico en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
Description
Fenoxi éteres de aminoácido, su preparación y usos
La presente invención se refiere a nuevos fenil éteres de aminoácido para el tratamiento de enfermedades inmunológicas, inflamación, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, enfermedades neurológicas y diabetes.
Los principales elementos del sistema inmune son macrófagos y células de presentación de antígenos, células T y células B. El papel de otras células inmunes, tales como células NK, basófilos, mastocitos y células dendríticas se conoce pero ese papel en los trastornos inmunológicos primarios es incierto. Los macrófagos son mediadores importantes tanto de inflamación, para proporcionar la “ayuda” necesaria para la estimulación y proliferación de células T. Más importante si cabe, los macrófagos crean IL 1, IL 12 y TNF-a todas los cuales son potentes moléculas pro-inflamatorias y también proporcionan ayuda para las células T. Además, la activación de los macrófagos da como resultado la inducción de enzimas tales como ciclooxigenasa II (COX-2), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la producción de radicales libres capaces de dañar las células normales. Muchos factores activan los macrófagos incluyendo productos bacterianos, superantígenos e interferón gamma (IFN y). Se cree que las fosfotirosina quinasas (PTK) y otras quinasas celulares no definidas están implicadas en los procesos de activación.
Las citocinas o moléculas secretadas por las células inmunes que son importantes para mediar las respuestas inmunes. La producción de citocinas puede conducir a la secreción de otras citocinas, función celular alterada, división o diferenciación celular. La inflamación es la respuesta normal a lesión o infección. Sin embargo, en enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, los procesos inflamatorios patológicos pueden conducir a morbilidad y mortalidad. El factor alfa de necrosis tumoral de citocinas (TNF-a) desempeña un papel principal en la respuesta inflamatoria y se ha considerado como un punto de intervención en la enfermedad inflamatoria. TNF-a es una hormona polipeptídica liberada por macrófagos activados y otras células. A bajas concentraciones TNF-a participa en la respuesta inflamatoria de protección activando leucocitos y promoviendo su migración a sitios extravasculares de inflamación (Moser et al., J Clin Invest, 83: 444-55,1989). A mayores concentraciones, TNF-a puede actuar como un potente pirógeno e inducir a la producción de otras citocinas pro-inflamatorias (Haworth et al., Eur J Immunol, 21: 2575-79,1991; Brennan et al. Lancet, 2: 244-7,1989). TNF-a estimula también la síntesis de proteínas en fase aguda. En artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria crónica y progresiva que afecta a aproximadamente el 1% de la población de adultos de Estados Unidos, TNF-a media la cascada de citocinas que conduce al daño articular y destrucción (Arend et al., Arthritis Rheum, 38: 151-60,1995). Los inhibidores de TNF-a incluyendo receptores de TNF solubles (etanorcept) (Goldenberg, ClinTher, 21: 75-87,1999) y anticuerpo anti TNF-a (infliximab) (Luong et al., Ann Pharmacother, 34: 743-60, 2000), han sido aprobados recientemente por la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) como agentes para el tratamiento de artritis reumatoide.
Los niveles elevados de TNF-a se han visto implicados también en muchos otros trastornos y estados de enfermedad, incluyendo caquexia, síndrome de choque séptico, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa etc.
La producción excesiva de IL-6 está implicada en diversos estados de enfermedad, por lo que es altamente deseable desarrollar compuestos que inhiban la secreción de IL-6.
La citocina IL-11 participa también en la respuesta inflamatoria. Estimula la proliferación de timocitos, actividad del factor de crecimiento de fibroblastos, y la liberación de prostaglandina de las células sinoviales.
Los niveles elevados o no regulados de la citocina IL-11 se han asociado con un número de enfermedades inflamatorias y otros estados de enfermedad, incluyendo, aunque sin limitación síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, alergia, enfermedad de Alzheimer, etc.
Puesto que la sobreproducción de IL-11 está asociada con numerosos estados de enfermedad, es deseable desarrollar compuestos que inhiban la producción o actividad de IL-11.
A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque ha habido amplios esfuerzos previos para proporcionar compuestos para inhibir por ejemplo TNF-a, IL-1, IL-6, COX-2 u otros agentes considerados responsables de la respuesta inmune, la inflamación o enfermedades inflamatorias, por ejemplo artritis, sigue habiendo una necesidad de nuevos compuestos mejorados para tratar eficazmente o inhibir dichas enfermedades.
Parece haber una correlación entre TNF-a y adipogénesis (obesidad) y otros trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus. Aunque en las dos últimas décadas ha habido un gran aumento en el número de personas
diagnosticadas con diabetes en el mundo [Amos A., McCarty, D., Zimmet, P. (1997) Diabetic Med. 14, S1-S85; King, H., Aubert, Ft., Herman, W. (1998) Diabetes Care, 21, 1414-1431], ha habido relativamente poco desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de diabetes y sus afecciones asociadas [Moller, D. E. (2001) Nature 414, 821827]. La diabetes existe en dos tipos: Tipo I dependiente de insulina y Tipo II independiente de insulina (resistente a 5 insulina). La diabetes mellitus resistente a insulina de Tipo II supone el 90-95% de toda la diabetes. Este trastorno metabólico sindrómico afecta actualmente a más de 150 millones de personas en todo el mundo y se prevé que crezca a 300 millones para el año 2005 [Amos, A., McCarty, D., Zimmet, P. (1997) Diabetic Med. 14, S1-S85; Kopelman, P. G. Hitaman, G. A. (1998) Lancet, 352, SIV5). La fuerza impulsora principal para este aumento en la incidencia de diabetes tipo II es un aumento en la obesidad, la contribución individual más importante a la
10 patogénesis de diabetes tipo II [Kopelman, P. G., Hitaman, G. A. (1998) Lancet, 352, SIV5].
Actualmente, la terapia para diabetes tipo II depende principalmente de diversos enfoques destinados a reducir la hiperglucemia por sí mismos. Estos son: sulfonilureas y secretógenos de insulina relacionados, que se sabe que liberan más insulina de las células 1 pancreáticas; metformina, que actúa reduciendo la producción de glucosa 15 hepática; agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR), que potencian la acción de la insulina; inhibidores de a-glucosidasa, que ralentizan la absorción de glucosa del intestino; y la propia insulina, que suprime la producción de glucosa y aumenta la utilización de glucosa (resumido en la tabla I a continuación). Todas estas terapias tienen una eficacia limitada, tolerancia limitada y efectos secundarios basados en mecanismos significativos. Es de particular interés la tendencia de la mayor parte del tratamiento para potenciar la ganancia de 20 peso corporal. Diversos tratamientos actuales para diabetes tipo II están asociados con episodios de hipoglucemia y pocas de las terapias disponibles abordan adecuadamente los defectos subyacentes, tales como obesidad y un fenómeno conocido como resistencia a insulina. Entre esas medicaciones orales, las sulfonilureas representan la forma más antigua y ampliamente usada de tratamiento. Muchos pacientes que responden a sulfonilureas inicialmente se hacen refractarios al tratamiento con el tiempo (fallo secundario). Aparte del nivel de glucosa y
25 obesidad, la diabetes tipo II está relacionada ahora con un alto nivel de triglicéridos y colesterol. Por lo tanto, hay una necesidad de nuevas clases de fármacos que aborden los aspectos subyacentes de los defectos metabólicos (que cada vez se conoce más como Síndrome-X), tales como obesidad, hiperglucemia y afecciones hiperlipidémicas par abordar diabetes tipo II y su condición asociada.
30 Tabla 1: Agentes Terapéuticos actuales para Diabetes Tipo II
Clase de Administración Diana Molecular Sitio de acción Acontecimientos fármaco adversos
Insulina Intramuscular Receptor de Hígado, Músculo, Ganancia de insulina Grasa peso
Hipoglucemia
Sulfonilureas Oral Receptores SU Células 1 Ganancia de
pancreáticas peso
(glibenclamida) Canal K+/ATP
Hipoglucemia
(repaglinida)
(nateglinida)
Metformina Oral Desconocido Hígado (músculo) Alteración Gl (biguanidas) Acidosis láctica
Inhibidores de Oral a-Glucosidasa Intestino alteración a-Glucosidasa (Acarbosa)
Agonistas de Oral PPAR-gamma Grasa, Músculo, Ganancia de PPAR Hígado peso (Rosiglitazona) Anemia (Pioglitazona) Edema
Adicionalmente, el documento US 5441971 desvela derivados de tiaxolidindiona para el tratamiento de diabetes.
La presente invención se refiere a un compuesto formula (I) sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o aminoácido alfa carboxílico derivado en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
La presente invención se refiere también a un proceso para la preparación de dichos nuevos compuestos anteriores, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, nuevos intermedios y composiciones farmacéuticas que los contienen. Las formas tautoméricas son formas isoméricas que existen en un estado de equilibrio capaz de reaccionar de acuerdo con cada forma. Los estereoisómeros incluyen isómeros configuracionales tales como dobles enlaces cis y trans, así como isómeros ópticamente activos que tienen diferentes dispositivos espaciales de sus átomos. Los polimorfos son moléculas que pueden cristalizar en dos o más formas. Los solvatos son complejos moleculares o iónicos de moléculas o iones de disolvente con los de soluto. Un aminoácido alfa carboxílico incluye, aunque sin limitación, aminoácidos de origen natural. La cadena lateral alfa es un grupo que incluyen hidrógeno, unido covalentemente al carbono alfa de un aminoácido alfa carboxílico. Los derivados incluyen compuestos resultantes de la funcionalización rutinaria de átomos tales como los derivados encontrados protegiendo los grupos amino o carboxilo por carboxilación o esterificación respectivamente.
Los compuestos de la presente invención son eficaces a la hora de reducir la glucosa en sangre, insulina en suero, ácidos grasos libres, colesterol y niveles de triglicérido, y son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes. Los compuestos de la presente invención son eficaces en el tratamiento de obesidad, inflamación, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide. Sorprendentemente, estos compuestos aumentan el nivel de leptina y no tienen toxicidad hepática.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos asociados con resistencia a insulina tales como síndrome de ovario poliquístico así como hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad vascular periférica y para el tratamiento de inflamación y enfermedades inmunológicas particularmente aquellas mediadas por citocinas tales como TNF-a, IL-1, IL-6, IL-11 y ciclooxigenasa tal como COX
2.
La Figura 1 muestra que los compuestos en el Ejemplo 1 reducen las citocinas pro-inflamatorias en células
macrófagas humanas.
La Figura 2 muestra la eficacia del compuesto 2 en el Ejemplo 1 en un modelo animal de inflamación.
La Figura 3 muestra la eficacia de los compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 en un modelo animal de
autoinmunidad.
La Figura 4 representa una ilustración esquemática de diversas citocinas y su papel en la gestión de un número
de enfermedades inflamatorias autoinmunes.
La Figura 5 es una ilustración esquemática de cómo TNFa está relacionado con diversos trastornos metabólicos
aparte de sus propiedades inflamatorias y autoinmunes.
La Figura 6 muestra el efecto de reducción de glucosa en sangre del compuesto del Ejemplo 1 en ratones ob/ob
y db/db.
La Figura 7 muestra el efecto de los compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 en la reducción de ganancia de peso en
un modelo animal de obesidad.
La Figura 8 muestra el efecto del compuesto 2 en el Ejemplo 1 de actividad de sensibilización a insulina y
reducción de la actividad de lípidos.
La Figura 9 muestra el efecto de acumulación de lípidos en preadipocitos humanos cuando se tratan con
diversas dosificaciones de un compuesto de la invención en comparación con rosiglitazona.
En una realización de la presente invención, los grupos representados por R1, R2, R3 y R4 se seleccionan entre hidrógeno, halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, un grupo alquilo (C1-C12) sustituido o no sustituido, lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, octilo y nonilo; un grupo alcoxi (C1-C12) sustituido o no sustituido, tal como metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
En una realización de la presente invención; el grupo representado por A se selecciona entre arilo, tal como fenilo y
5 naftilo; anillo de heteroarilo, tal como piridilo, pirrolilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo y furilo; anillo de heterociclilo, tal como piperazina, morfolina, piperidina y pirrolidina. El grupo A puede estar mono, di o tri sustituido y los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi.
En una realización de la presente invención, el aminoácido y la cadena lateral representada por X, X-A o X-A-Y se selecciona entre alanina, glicina, arginina, asparagina, cisteína, ácido glutámico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, ornitina, prolina, serina, treonina, triptófano y tirosina, que pueden estar sustituidos o no sustituidos, y sus derivados tales como éster o amidas de ácido carboxílico. Los sustituyentes preferidos se seleccionan entre halógeno, alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y amino.
15 El aminoácido X-A-Y preferentemente representa arginina, asparagina, cisteína, glutamina, histidina, lisina, metionina, ornitina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y sus derivados sustituidos o no sustituidos o no sustituidos, en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida. El grupo X-A también representa preferentemente alanina, glicina, isoleucina, leucina u sus derivados, en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida. En otra realización A representa un grupo alquilo, heterociclilo o heteroarilo, sustituido o no sustituido.
En otra realización, Z es azufre e Y es oxígeno. Preferentemente de R1 a R4 son hidrógeno.
25 Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales de adición de base tales como sales de metal alcalino tales como sales de Li, Na y K, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de Ca y Mg, sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina y colina, amonio o sales de amonio sustituido. Las sales pueden incluir sales de adición de ácido que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos y cetoglutaratos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables pueden ser hidratos o comprender otros disolventes de cristalización tales como alcoholes.
Preferentemente, la presente invención se refiere a nuevos fenil éteres de aminoácido de fórmula (I) 35
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que -- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
45 Más preferentemente, la presente invención se refiere a nuevos fenil éteres de aminoácido de fórmula (I)
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que --- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa fenilo sustituido o no sustituido; X representa alanina o un derivado de la misma en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su grupo metilo alfa.
55 Los compuestos particularmente útiles de acuerdo con la invención incluyen: 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
15 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
25 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
35 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales;
45 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales.
5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales y 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales.
R1 es H
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 1
- O H, H H S
- 2
- O H, H H S
- 3
- O H, H 2H S
- 4
- O H, H 2H S
- 5
- O H, H H O
- 6
- O H, H H O
- 7
- O H, H 2H O
- 8
- O H, H 2H O
- 9
- O 2-F, 6-F H O
- 10
- O 2-F, 6-F H O
- 11
- O 2-F, 6-F 2H O
- 12
- O 2-F, 6-F 2H O
- 13
- O 2-F, 6-F H S
- 14
- O 2-F, 6-F H S
- 15
- O 2-F, 6-F 2H S
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 16
- O 2-F, 6-F 2H S
- 17
- O 2-F, 3-F H S
- 18
- O 2-F, 3-F H S
- 19
- O 2-F, 3-F 2H S
- 20
- O 2-F, 3-F 2H S
- 21
- O 2-F, 3-F H O
- 22
- O 2-F, 3-F H O
- 23
- O 2-F, 3-F 2H O
- 24
- O 2-F, 3-F 2H O
- 25
- O 3-Me H O
- 26
- O 3-Me H O
- 27
- O 3-Me 2H O
- 28
- O 3-Me 2H O
- 29
- O 3-Me H S
- 30
- O 3-Me H S
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 31
- O 3-Me 2H S
- 32
- O 3-Me 2H S
- 33
- O 3-NO2 H S
- 34
- O 3-NO2 H S
- 35
- O 3-NO2 2H S
- 36
- O 3-NO2 2H S
- 37
- O 3-NO2 H O
- 38
- O 3-NO2 H O
- 39
- O 3-NO2 2H O
- 40
- O 3-NO2 2H O
- 41
- O 3-NH2 H S
- 42
- O 3-NH2 H S
- 43
- O 3-NH2 2H S
- 44
- O 3-NH2 2H S
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 45
- O 3-NH2 H O
- 46
- O 3-NH2 H O
- 47
- O 3-NH2 2H O
- 48
- O 3-NH2 2H O
- 49
- O 2-F H S
- 50
- O 2-F H S
- 51
- O 2-F 2H S
- 52
- O 2-F 2H S
- 53
- O 2-F H O
- 54
- O 2-F H O
- 55
- O 2-F 2H O
- 56
- O 2-F 2H O
- 57
- O 3-F H S
- 58
- O 3-F H S
- 59
- O 3-F 2H S
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 60
- O 3-F 2H S
- 61
- O 3-F H O
- 62
- O 3-F H O
- 63
- O 3-F 2H O
- 64
- O 3-F 2H O
- 65
- O 2-CF3 H S
- 66
- O 2-CF3 H S
- 67
- O 2-CF3 2H S
- 68
- O 2-CF3 2H S
- 69
- O 2-CF3 H O
- 70
- O 2-CF3 H O
- 71
- O 2-CF3 2H O
- 72
- O 2-CF3 2H O
- 73
- O 3-CF3 H S
- 74
- O 3-CF3 H S
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 75
- O 3-CF3 2H S
- 76
- O 3-CF3 2H S
- 77
- O 3-CF3 H O
- 78
- O 3-CF3 H O
- 79
- O 3-CF3 2H O
- 80
- O 3-CF3 2H O
- 81
- O H, H H O
- 82
- O H, H H O
- 83
- O H, H 2H O
- 84
- O H, H 2H O
- 85
- O H, H H S
- 86
- O H, H H S
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 87
- O H, H 2H S
- 88
- O H, H 2H S
- 89
- O H, H H S
- 90
- O H, H H S
- 91
- O H, H 2H S
- 92
- O H, H 2H S
- 93
- O H, H H O
- 94
- O H, H H O
- 95
- O H, H 2H O
- 96
- O H, H 2H O
- 97
- O H, H H O
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 98
- O H, H H O
- 99
- O H, H 2H O
- 100
- O H, H 2H O
- 101
- O H, H H S
- 102
- O H, H H S
- 103
- O H, H 2H S
- 104
- O H, H 2H S
- 105
- O H, H H O
- 106
- O H, H H O
- 107
- O H, H 2H O
- 108
- O H, H 2H O
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 109
- O H, H H S
- 110
- O H, H H S
- 111
- O H, H 2H S
- 112
- O H, H 2H S
- 113
- O H, H H S
- 114
- O H, H H S
- 115
- O H, H 2H S
- 116
- O H, H 2H S
- 117
- O H, H H O
- 118
- O H, H H O
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 119
- O H, H 2H O
- 120
- O H, H 2H O
- 121
- O H, H H S
- 122
- O H, H H S
- 123
- O H, H 2H S
- 124
- O H, H 2H S
- 125
- O H, H H O
- 126
- O H, H H O
- 127
- O H, H 2H O
- 128
- O H, H 2H O
- 129
- O H, H H S
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 130
- O H, H H S
- 131
- O H, H 2H S
- 132
- O H, H 2H S
- 133
- O H, H H O
- 134
- O H, H H O
- 135
- O H, H 2H O
- 136
- O H, H 2H O
- 137
- O H, H H S
- 138
- O H, H H S
- 139
- O H, H 2H S
- 140
- O H,H 2H S
- 141
- O H, H H O
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 142
- O H, H H O
- 143
- O H, H 2H O
- 144
- O H, H 2H O
- 145
- O H, H H S
- 146
- O H, H H S
- 147
- O H, H 2H S
- 148
- O H, H 2H S
- 149
- O H, H H O
- 150
- O H, H H O
- 151
- O H, H 2H O
- 152
- O H, H 2H O
- 153
- O H, H H S
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 154
- O H, H H S
- 155
- O H, H 2H S
- 156
- O H, H 2H S
- 157
- O H, H H O
- 158
- O H, H H O
- 159
- O H, H 2H O
- 160
- O H, H 2H O
- 161
- O H, H H S
- 162
- O H, H 2H S
- 163
- O H, H H O
- 164
- O H, H 2H O
- Compuesto Nº
- X A Y R2, R3 R4 Z
- 165
- O H, H H S
- 166
- O H, H 2H S
- 167
- O H, H H O
- 168
- O H, H 2H O
Las sales preferidas para la lista de compuestos anterior son clorhidrato, bromhidrato de sodio, potasio o magnesio.
De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), en la que --- representa un enlace y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente, como se muestra en el esquema 1
10 La reacción del compuesto de fórmula (IlIa) en la que X1 representa un grupo aminoácido alfa carboxílico protegido y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente con el compuesto de fórmula (IIlb) en la que L representa un grupo saliente de sustitución aromática nucleófila, y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente para producir un compuesto de fórmula (lllc) puede realizarse en presencia de disolventes
15 tales como THF, DMF, DMSO y DME o pueden usarse mezclas de disolventes. La reacción puede realizarse en una atmósfera inerte que puede mantenerse usando gases inertes, tales como N2, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como K2CO3, Na2CO3, NaH o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar de 20 ºC a 150 ºC, preferentemente una temperatura en el intervalo de 30 ºC a 100 ºC. La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 horas, preferentemente de 2 a 6 horas.
20 Los grupos protectores convencionales usados son aquellos que pueden retirarse fácilmente y se seleccionan entre t-Boc, CBz, F-moc, etc.
La reacción del compuesto de fórmula general (lllc) con 2,4-tiazolidindiona o 2,4-oxazolidindiona para producir un compuesto de fórmula (IIId) puede realizarse en presencia únicamente de acetato sódico o en presencia de un disolvente tal como benceno, tolueno, metoxietanol, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción puede variar de 80 ºC a 180 ºC cuando la reacción se realiza en presencia únicamente de acetato sódico. Pueden emplearse también catalizadores adecuados, tales como acetato o benzoato de piperidinio, acetato sódico o
5 mezclas de catalizadores. El acetato sódico puede usarse en presencia de disolvente, aunque se prefiere usar acetato sódico en solitario. El agua producida en la reacción puede retirarse, por ejemplo, usando un separador de agua de Dean Stark o usando agentes de absorción de agua, tales como tamices moleculares.
La desprotección del grupo aminoácido de fórmula (llld) para producir el compuesto de fórmula (I) puede realizarse
10 usando ácidos tales como HCI, ácido sulfúrico, ácido acético en presencia de disolventes tales como DCM, acetato de etilo y agua, o una mezcla de los mismos a una temperatura en el intervalo de -10 ºC a 50 ºC.
En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), en la que Z representa azufre, --- representa que no hay enlace, pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (llle)
en la que J es un átomo de halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, y R5 es un grupo alquilo inferior, con tiourea,
seguido de tratamiento con un ácido.
La reacción del compuesto de fórmula general (llle) con tiourea se realiza en presencia de un disolvente alcohólico,
20 tal como metanol, etanol, propanol, isobutanol, 2-metoxibutanol, etc. o DMSO o sulfolano. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo entre 20 ºC y la temperatura de reflujo del disolvente usado. Pueden usarse bases tales como NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt etc.
En otra realización más de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), en la que --- representa un 25 enlace y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente, pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en la que L es un nucleófilo saliente, tal como un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo; metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y p-toluenosulfonato con un compuesto de fórmula (lllg).
30 La reacción del compuesto de fórmula general (lllf) con un compuesto de general formula (lllg) para producir un compuesto de formula general (I) puede realizarse en presencia de disolventes tales como THF, DMF, DMSO y DME
o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse en una atmósfera inerte que puede mantenerse usando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base, tal como álcalis tal 35 como hidróxido sódico o hidróxido potásico; carbonato de metal alcalino tal como carbonato sódico o carbonato potásico; hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico; bases organometálicas tales como n-butillitio; amida de metal alcalino tal como sodamida o mezclas de los mismos. Pueden usarse múltiples disolventes y bases. La cantidad de base puede variar de 1 a 5 equivalentes, preferentemente de 1 a 3 equivalentes. La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de 0 ºC a 120 ºC, preferentemente a una temperatura en el intervalo de 20 ºC a
40 100 ºC. La duración de la reacción puede variar de 0,5 a 24 horas, preferentemente de 0,5 a 6 h. En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I), en la que --- representa un enlace y los otros símbolos son como se han definido anteriormente, pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lllh)
45 donde A y X son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (lllg)
La reacción del compuesto de fórmula general (lllh) con un compuesto de fórmula general (lllg) para producir un compuesto de fórmula general (I) puede realizarse en presencia de disolventes tales como THF, DMF, DMSO y
DME, o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse en una atmósfera inerte que puede mantenerse usando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción puede efectuarse en presencia de una base, tal como álcalis, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato sódico o carbonato potásico; hidruros de metal alcalino tales como hidruro sódico; bases organometálicas tales como n
5 butiltio; amidas de metal alcalino tales como sodamida, o mezclas de los mismos. Pueden usarse múltiples disolventes y bases. La cantidad de base puede variar de 1 a 5 equivalentes, preferentemente de 1 a 3 equivalentes. La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de 0 a 120 ºC, preferentemente una temperatura en el intervalo de 20 ºC a 100 ºC. La duración de la reacción puede variar de 0,5 a 2 horas preferentemente de 0,5 a 6 horas.
En otra realización de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), en la que --- representa que no hay enlace entre los compuestos reductores de fórmula (I), en la que --representa un enlace y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente. La reducción puede realizarse en presencia de hidrógeno gaseoso y un catalizador tal como Pd/C, Rh/C, Pt/C y Níquel Raney. Pueden
15 usarse mezclas de catalizadores. La reacción puede realizarse en presencia de disolventes tales como dioxanos, ácido acético y acetato de etilo. Pueden usarse mezclas de disolventes. Puede emplearse una presión entre presión atmosférica y 0,69 MPa. El catalizador puede ser Pd/C al 5-10% y la cantidad de catalizador usada puede variar de 50-300% p/p. La reacción puede realizarse también empleando reducción de disolvente metálico, tal como magnesio en metanol o amalgama de sodio en metanol. La reacción puede realizarse también con borohidruros de metal alcalino, tales como LiBH4, NaBH4 y KBH4 en presencia de una sal de cobalto, tal como CoCI2 y ligandos, preferentemente ligandos bidentados tales como 2,2'-bipiridilo, 1,10-fenantrolina y bisoximas.
En otra realización más de la presente invención se proporciona un intermedio de fórmula (lllc)
25 sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, estando X unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona un intermedio de fórmula (llle)
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus
35 solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, estando X unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa; J representa átomo de halógeno y R5 representa un grupo alquilo inferior.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que a diferencia de otros compuestos de tiazolidina (moléculas TZD), los compuestos de la invención no presentan diferenciación de adipocitos. También ha sido sorprendente que la administración reduce la ganancia de peso corporal. Finalmente, los compuestos de la invención parecen no tener
45 afinidad por PPAR-g. Estas tres características de los compuestos son diferentes de las moléculas de TZD conocidas, que típicamente tienen actividad de diferenciación de adipocitos, aumento de ganancia corporal y son agonistas de PPAR-g. Adicionalmente, los compuestos de la invención tienen propiedades anti-inflamatorias. Por ejemplo, los compuestos inhiben TNFa, IL-6 e IL11.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden combinarse con un vehículo fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica. La forma particularmente preferida de composición es una cápsula o solución administrada por vía oral en la que el compuesto se suministra en agua, solución salina, un tampón fosfato
o polvo liofilizado, en forma de comprimidos y cápsulas que también incluye diversas cargas y aglutinantes. Las
dosificaciones eficaces del compuesto en una composición se seleccionarán por los expertos en la materia y pueden 55 determinarse empíricamente.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de inflamación, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, IBD, obesidad, enfermedades neurológicas, hipertensión y enfermedades tales como diabetes, caracterizadas por la presencia de niveles de glucosa en sangre elevados, es decir, trastornos hiperglucémicos tales como diabetes mellitas, incluyendo diabetes tanto Tipo I como Tipo II, así como otros
5 trastornos hiperglucémicos relacionados, tales como hiperlipidemias y trastornos relacionados con el riñón.
Por “tratamiento” se entiende que el compuesto se administra al menos para reducir la inflamación, hipertensión, obesidad, niveles de lípidos en sangre, niveles de glucosa en sangre o síntomas asociados con enfermedad o trastorno autoinmune o neurológico que está sufriendo el paciente. El compuesto se administra en una cantidad suficiente, por ejemplo para reducir el nivel de glucosa en sangre a un intervalo aceptable, en el que intervalo aceptable significa +/- 10%, normalmente +/- 8% y habitualmente +/- 5% del nivel de glucosa en sangre medio normal para el sujeto. Una diversidad de sujetos puede tratarse con los compuestos, tal como ganado, animales valiosos o raros, animales de compañía así como seres humanos. Los compuestos pueden administrarse al sujeto usando una técnica de administración conveniente, incluyendo administración intravenosa, intradérmica,
15 intramuscular, subcutánea y oral. Sin embargo, la vía de administración oral es particularmente preferida. La dosificación suministrada al huésped necesariamente dependerá de la vía por la que se suministra el compuesto, aunque generalmente varía de 5 a 500 mg/70 kg de peso corporal humano.
La invención se explica en detalle en los ejemplos dados a continuación.
Ejemplo 1
Etapa (i)
A una suspensión de hidruro sódico reciente (0,813 g, 33,9 mmol) en DMF seca (20 ml), en atmósfera de nitrógeno, se le añadió la solución de 2-[(t-butoxicarbonil)amino]-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo (10 g, 33,9 mmol) en DMF (20 ml) lentamente. La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió 4-fluorobenzaldehído (4,20 g, 33,9 mmol) y la mezcla se calentó a 80 ºC. Una vez completada la reacción, el disolvente se retiró con alto vacío y la mezcla se inactivó con adición de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x
35 50 ml). Después de lavar con salmuera y secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó y el producto se purificó con columna ultrarrápida del eluyente de hexanos: éter etílico; 12/30 a 12/22 para dar el compuesto del título en forma de un aceite (rendimiento 11,5 g, 85,0%).1H RMN (CDCI3, 360 M Hz,): 8 9,92 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,60 (t, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,09 (d, 2H), 1,42 (s, 9H). La estructura se confirmó por Espec. de Masas. Calculado (M+1) 400,4; Medido 400,3.
Etapa (ii)
45 A una solución del 2-[(t-butoxicarbonil)amino]-3-[-(4-formilfenoxi)fenil]propanoato de metilo obtenido en la etapa (i) anterior en tolueno anhidro (10 g, 25 mmol), se le añadió 2,4-tiazolidindiona (3,53 g, 30 mmol) seguido de ácido benzoico (0,46 g, 3,75 mmol) y piperidina (0,28 g, 3,25 mmol). La solución se calentó a reflujo a 145-155 ºC con retirada continua de agua usando un aparato de Dean-Stark durante 5 horas. La solución se enfrió a TA y el sólido amarillo precipitó dando el compuesto del título (rendimiento 11,9 g, 96% de pureza, 96,5% por HPLC, pf: 160-164 ºC).1H RMN (CDCI3, 360 MHz,): 7,82 (s, 1H), 7,47 (d, 2H); 7,05 (d, 2H), 7,00 (d, 2H); 6,75 (d, 2H) 5,18 (m, 1H), 4,54 (M, 1H), 3,71 (s, 3H); 3,02 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). La estructura se confirmó por Espec. de Masas Calculado (M+1) 498,5; Medido 498,5.
Etapa (iii)
Una solución de 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona (2 g, 4,0 mmol) en DCM (100 ml) a 0 ºC se burbujeó con gas HCI. Después de agitar durante 1 hora, el precipitado amarillo se filtró y se recogieron 1,7 g (3,9 mmol) de HCI-Tyr (C6H4-CH=TD27-OMe con un rendimiento del 97,5%, pf: 187
190 ºC. La pureza HPLC del producto era del 94,5%. Compuesto
1H RMN (D20, 360 M Hz,): 7,46 (s, NH, 1H); 7,24 (d, 2H); 7,16 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 6,78 (d, 2H); 4,80 (s, NH3, 3H);
4,40 (m Cot-H, 1H); 3,80(s, OMe). La estructura se confirmó por Espec. de Masas. Calculado (M+1) 501,5; Medido
501,5.
Etapa (iv)
A una solución de 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencilidin]tiazolidin-2,4-diona (0,7 g, 1,6 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió Pd/C seco (0,15 g). Después de hidrogenar a 0,41 MPa a 40 ºC durante una noche, la solución se filtró con Celite y se evaporó a presión reducida para producir cuantitativamente el compuesto del título. Este compuesto no mostraba fusión en DSC pero cambiaba a color negro, en capilar, y se contrae a 97-133 ºC. Compuesto 2.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con 1 a 4 equivalentes de una base, tal como hidróxido sódico, metóxido sódico, hidruro sódico, t-butóxido potásico, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio en disolventes tales como THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Pueden usarse mezclas de disolventes. Pueden usarse también bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados. Como alternativa, se preparan sales de adición de ácidos por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico y ácido tartárico, en disolventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. Pueden usarse también mezclas de disolventes.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con los vehículos y diluyentes empleados farmacéuticamente habituales.
La composición farmacéutica puede estar en las formas empleadas normalmente, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones y suspensiones, pueden contener aromatizantes, edulcorantes, etc. en vehículos o diluyentes sólidos o líquidos adecuados o en un medio estéril adecuado para formar soluciones o suspensiones inyectables. Dichas composiciones típicamente contienen del 1 al 25%, preferentemente del 1 al 15% en peso del compuesto activo siendo el resto de la composición vehículos, diluyentes, excipientes o disolventes farmacéuticamente aceptables.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen cargas sólidas o diluyentes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. El compuesto activo está presente en dichas composiciones farmacéuticas en las cantidades suficientes para proporcionar la dosificación y se da en el intervalo descrito anteriormente. De esta manera, para administración oral, los compuestos pueden combinarse con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, comprimidos, polvos, jarabes, soluciones y suspensiones. Las composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden contener componentes adicionales tales como aromatizantes, edulcorantes y excipientes. Para administración parenteral, los compuestos pueden combinarse con medios acuosos u orgánicos para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, pueden usarse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete y propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables solubles en agua o sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de los compuestos. Las soluciones inyectables preparadas de esta manera pueden administrarse después por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, prefiriéndose la administración intramuscular en seres humanos.
La composición farmacéutica de la presente invención es particularmente eficaz para reducir los niveles de glucosa en sangre, insulina y triglicéridos en suero en modelos animales de diabetes tipo II. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son también eficaces en el tratamiento de la obesidad, inflamación, enfermedades autoinmunes. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos asociados con resistencia a insulina, tal como síndrome de ovario poliquístico así como hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria y enfermedad vascular periférica y para el tratamiento de inflamación y enfermedades inmunológicas, particularmente aquellas mediadas por citocinas, tales como TNF-a, IL1, IL-6 y ciclooxigenasa tal como COX-2.
Los compuestos de la presente invención se han ensayado para reducir el nivel de citocinas inflamatorias, inflamación inducida químicamente, obesidad y glucosa en sangre en diferentes modelos para su actividad biológica. Las figuras adjuntas 1-9 muestran el perfil de actividad del compuesto representativo.
FIGURA 1. Los Compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 inhiben las citocinas pro-inflamatorias principales en células monocíticas humanas
Las células monocíticas THP-1 humanas se cultivaron e incubaron con dos compuestos del ejemplo 1 a diferentes concentraciones. Las células se estimularon con lipopolisacáridos (LPS) a una concentración de (1 microgramo/ml) durante 24 horas. Los sobrenadantes celulares se analizaron después para la presencia de TNFa, IL-11 y citocinas IL-6 mediante inmunoensayo ligado a enzimas dirigido a anticuerpo. Como se muestra en la Figura 1, los compuestos de ejemplos pueden inhibir la producción de las tres citocinas pro-inflamatorias principales de una manera dependiente de la dosis. No se observó un cambio significativo en la viabilidad celular con la incubación de las células en presencia de una mayor concentración del compuesto. Esto indica firmemente que el compuesto del ejemplo 1 es altamente eficaz a la hora de reducir la producción de citocinas pro-inflamatorias.
FIGURA 2. El Compuesto 2 en el Ejemplo 1 puede reducir la inflamación inducida por carragenina en ratas.
Se dividieron aleatoriamente ratas Spegue-Dowley, con un peso medio de 250 g (6-7 semanas de edad), en tres grupos y se les dio una dosis oral de 50 mg/kg de compuesto del ejemplo 1. Treinta minutos después la carragenina se administró en la región subplantar de la pata trasera derecha. El grupo de control recibió un volumen igual de agua sin ningún compuesto. El volumen de pata se midió después de 2 y tres horas. La dexametasona, a una concentración de 5 mg/kg, se usó como un control positivo en este experimento. Como se muestra en la Figura 2, el compuesto del ejemplo 1 puede reducir sustancialmente la inflamación inducida por carragenina. En el tiempo 3 horas el efecto del compuesto del ejemplo -1 era tan eficaz como dexametasona (un fármaco antiinflamatorio conocido que actúa a través de diferentes rutas del mecanismo).
FIGURA 3. Los Compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 evitan EAE en ratones (Modelo de Esclerosis Múltiple)
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune está regulada por los niveles de citocina. Para ensayar el efecto del ejemplo 1 un modelo de EM, se indujo encefalomielitis alérgica experimental (EAE) en ratones SJL/J. La EAE es una enfermedad inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central (SNC). La enfermedad muestra muchas similitudes con EM humana y, por lo tanto, se usa como modelo para ensayar la eficacia potencial de nuevos fármacos que pueden tener aplicabilidad en EM. La EAE se indujo inyectando un homogenato de médula espinal y los animales se trataron con compuestos de ejemplo. La gravedad de EAE se estableció por puntuaciones clínicas de parálisis. Como se muestra en la Figura 3, el grupo tratado con el nuevo compuesto mostró prevención completa de EAE. Estos resultados indican la utilidad de los compuestos de ejemplo para el tratamiento de EM y otros trastornos neurológicos.
FIGURA 4. Representación esquemática de la modulación de citocinas y trastornos inmunes. El macrófago produce diversas citocinas tras estimulación con mitógenos y otros factores desconocidos. Se sabe que algunas de estas citocinas clave están implicadas en diversos trastornos inmunológicos, incluyendo un número de enfermedades autoinmunes.
FIGURA 5. Relación directa e indirecta de TNF
en enfermedades metabólicas Se ha establecido bien que TNFa desempeña un papel fundamental en enfermedades inflamatorias y trastornos autoinmunes con tratamientos disponibles para artritis reumatoide usando un anticuerpo contra TNFa. Además, numerosos estudios en años recientes han predicho el posible papel de TNFa en biología adiposa y trastornos metabólicos, tales como diabetes, obesidad, complicaciones hiperlipidémicas y vasculares. La ilustración esquemática refleja cómo la regulación de TNFa puede tener un impacto sobre un número de enfermedades metabólicas que pueden proporcionar diferentes rutas para tratar estas enfermedades.
FIGURA 6. El compuesto 2 en el Ejemplo 1 mejora sustancialmente la hiperglucemia en ratones diabéticos
El efecto hipoglucémico del compuesto se ha examinado en dos modelos animales espontáneos de diabetes (ratones ob/ob y db/db). Los ratones ob/ob carecen de gen de leptina y también se considera un modelo típico para obesidad. Los ratones db/db tienen un receptor de leptina defectuoso, y muestran hiperglucemia con ganancia de peso significativa. El compuesto a una dosis de 5, 10 y 50 mg/kg de peso corporal se da por vía oral a estos animales durante un periodo de 15-21 días. El tratamiento de ambos animales diabéticos ob/ob y db/db dio como resultado una mejora significativa de afecciones hiperglucémicas. Los resultados son básicamente los mismos para el compuesto 1.
FIGURA 7. Los Compuestos 1 y 2 en el Ejemplo 1 reducen la ganancia de peso corporal en un modelo animal de obesidad.
Los ratones construidos genéticamente con leptina (ob/ob) se consideran un modelo adecuado para obesidad aparte de diabetes. Para ensayar la eficacia de estos compuestos hacia obesidad, los ratones ob/ob se trataron con el compuesto durante 21 días. Como se muestra en la Figura 7, un tratamiento diario de una sola dosis de ratones ob/ob con el compuesto puede dar como resultado un 35% de mejora en la ganancia de peso corporal, indicando la utilidad de estos compuestos para el tratamiento de la obesidad. Este hallazgo es opuesto al del uso de otras tiazolidinas, que típicamente aumentan el peso.
FIGURA 8. El Compuesto 2 en el Ejemplo 1 puede mejorar la resistencia a insulina y homeostasis de lípidos.
Los ratones ob/ob construidos genéticamente con leptina se consideran también un buen modelo para resistencia a insulina. El tratamiento de estos animales con el compuesto 2 redujo la concentración de insulina en suero > 70%. Análogamente, se observó una disminución del 48% en el nivel de triglicéridos y >50% de disminución en concentraciones de colesterol en suero en el estudio de tratamiento de 15 días. Estos resultados indican que los compuestos tienen firmes propiedades anti-lipidémicas y pueden mejorar la sensibilidad de insulina. En un estudio separado se observó, sorprendentemente, que estos compuestos no son adipogénicos en contraste con otras tiazolidindionas conocidas, y tienen una actividad muy débil o inexistente hacia el receptor gamma activador del proliferador de peroxisomas (PPAR-y). Todos los demás hallazgos biológicos sugieren que los compuestos tienen nuevas propiedades y trabajan mediante un mecanismo muy diferente de acción de la unión a PPAR-y.
FIGURA 9. El agonista de PPAR-g gamma conocido rosiglitazona es un agente adipogénico pero el Compuesto 2 no lo es.
Se cultivaron preadipocitos subcutáneos humanos en una placa de 96 pocillos en presencia de vehículo o diferentes dosis (0,01, 0,1, 1,0 y 10 microMolar) de cualquiera de rosiglitazona (BRL) o compuesto 2 (BLX) durante 13 días. Cada 72 horas los medios se cambiaron por compuesto reciente. Como TNF inhibe el proceso de adipogénesis, se mantuvo como control negativo del experimento, donde la co-incubación con rosiglitazona mostró una reducción significativa en la adipogénesis en comparación con la rosiglitazona sola. En el día 13 las células se fijaron y la acumulación de lípidos (triglicéridos) se midió tiñendo con Aceite Rojo O y se tomaron fotografías con microscopio. Para tener datos más cuantitativos, el Aceite Rojo O se extrajo añadiendo isopropanol y se midió espectrofotométricamente a 540 nM (como se muestra en el gráfico de barras). Puede verse que, independientemente de la dosificación, el compuesto 2 no provocaba acumulación de lípidos. La rosiglitazona mostró un aumento dependiente de la dosis en la producción de lípidos que podría inhibirse por adición de TNFa.
Claims (34)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (I)sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un doble enlace opcional; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado de aminoácido alfa carboxílico en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.
-
- 2.
- Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X-A-Y-representa un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en arginina, asparagina, cisteína, glutamina, histidina, lisina, metionina, ornitina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y sus derivados, sustituidos o no sustituidos, en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida.
-
- 3.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa un anillo de arilo heterociclilo o heteroarilo sustituido o no sustituido.
-
- 4.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X-A- representa un aminoácido seleccionado entre el grupo que consiste en alanina, glicina, isoleucina y leucina y sus derivados en los que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida.
-
- 5.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa un enlace.
-
- 6.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Z es azufre e Y es oxígeno.
-
- 7.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R1 a R4 son hidrógeno.
-
- 8.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el doble enlace --- está presente.
-
- 9.
- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el doble enlace --- está ausente.
-
- 10.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X-A-Y- comprende tirosina.
-
- 11.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X-A-Y comprende un derivado de tirosina en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida.
-
- 12.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que dicho derivado comprende éster de alquilo o tirosina.
-
- 13.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que dicho éster es éster metílico.
-
- 14.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 en el que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno y Z es azufre.
-
- 15.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el doble enlace --- está presente.
-
- 16.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el doble enlace --- está ausente.
-
- 17.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en:
5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,6-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,6-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2,3-difluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2,3-difluorobencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-metilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-nitrobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-aminobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; -[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobenciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-fluorobencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-2-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbenciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5=[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)fenoxi)-3-trifluorometilbencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,6-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,6-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2,3-difluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2,3-difluorofenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; -[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-metilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-nitrofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-aminofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-fluorofenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales;5 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-2-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;10 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-carboxietil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-amino-2-metoxicarboniletil)-3-trifluorometilfenoxi)bencil] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] tiazolidin-2,4-diona o sus sales;15 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) benciliden] oxazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metoxicarboniletil)fenoxi) bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales. 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]tiazolidin-2,4-diona o sus sales; 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona o sus sales;20 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi) benciliden]oxazolidin-2,4-diona o sus sales y 5-[4-(4-(2-t-butoxicarbonilamino-2-carboxietil)fenoxi)bencil]oxazolidin-2,4-diona o sus sales. - 18. Un proceso para la preparación de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I)25 sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un30 aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, que comprende i). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IlIa)35 que representa un aminoácido protegido y todos los demás símbolos son como se han definido anteriormente, con el compuesto de fórmula (IIIb)en la que L representa un grupo saliente de sustitución aromática nucleófila, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para producir un compuesto de fórmula (lllc)ii). hacer reaccionar el compuesto de fórmula (lllc) con 2,4-tiazolidindiona o 2,4-oxazolidindiona para producir un compuesto de fórmula (IIId) yiii). desproteger el grupo aminoácido de fórmula (llld) para producir el compuesto de fórmula (I).
- 19. Un proceso para la preparación de fenil ésteres de aminoácido de fórmula (I)sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa que no hay enlace; Y representa oxígeno, azufre o 5 NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa,10 haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (llle)en la que J es un átomo de halógeno y R es un grupo alquilo inferior, con tiourea, seguido de tratamiento con un ácido.15 20. Un proceso para la preparación de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I)sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o20 diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lllf)25 en la que L es un grupo saliente nucleófilo, con un compuesto de fórmula (lllg).
- 21. Un proceso para la preparación de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I)30 sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que ---- representa un enlace; Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; Z representa oxígeno o azufre; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o35 alcoxi; A representa un enlace o arilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilo o heteroarilo; X representa un aminoácido alfa carboxílico o un derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lllh)donde A y X son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (lllg)
- 22. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I)en la que “---“ representa que no hay enlace, reduciendo los compuestos de fórmula (I) en la que “-“ representa un enlace y todos los demás símbolos son como se ha definido en la reivindicación 1.
- 23. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un fenil éter de aminoácido de fórmula (I)como se ha definido en la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.15 24. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de glucosa en plasma.
-
- 25.
- Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de ácidos grasos libres en plasma.
-
- 26.
- Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de colesterol en plasma.
-
- 27.
- Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la reducción de los niveles de
triglicérido en plasma. 25 -
- 28.
- Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la obesidad.
-
- 29.
- Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
-
- 30.
- Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la inflamación.
-
- 31.
- Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad
inmunológica. 35 -
- 32.
- Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 29 en el que la enfermedad autoinmune es esclerosis múltiple.
-
- 33.
- Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 29 en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide.
-
- 34.
- Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la inflamación está mediada por ciclooxigenasa.
45 35. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 31 en el que la enfermedad inmunológica está mediada por citocinas. -
- 36.
- Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con resistencia a insulina.
-
- 37.
- Un intermedio de fórmula (lllc)
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa.10 38. Un intermedio de fórmula (llle)sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que Y representa oxígeno, azufre o NR, en la que R representa hidrógeno o alquilo; R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan, independientemente, hidrógeno,15 halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa arilo sustituido o no sustituido; X representa un aminoácido alfa carboxílico o derivado del mismo, en el que el grupo amino está carboxilado o el grupo ácido carboxílico está esterificado o es una amida, en el que X está unido a A o Y a través de su cadena lateral alfa; J representa un átomo de halógeno y R5 representa un grupo alquilo inferior.20 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre sal clorhidrato, bromhidrato, de sodio, potasio o magnesio.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44077203P | 2003-01-17 | 2003-01-17 | |
US440772P | 2003-01-17 | ||
US356113 | 2003-01-31 | ||
US10/356,113 US6794401B2 (en) | 2003-01-17 | 2003-01-31 | Amino acid phenoxy ethers |
PCT/US2004/000790 WO2004066964A2 (en) | 2003-01-17 | 2004-01-13 | Amino acid phenoxy ethers |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2374724T3 true ES2374724T3 (es) | 2012-02-21 |
Family
ID=32716922
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04701752T Expired - Lifetime ES2374724T3 (es) | 2003-01-17 | 2004-01-13 | Fenoxi éteres de aminoácido, su preparación y usos. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6794401B2 (es) |
EP (1) | EP1583529B9 (es) |
JP (1) | JP4833072B2 (es) |
KR (1) | KR101085315B1 (es) |
AT (1) | ATE532510T1 (es) |
AU (1) | AU2004207449A1 (es) |
BR (1) | BRPI0406772B1 (es) |
CA (1) | CA2513496C (es) |
CY (1) | CY1112673T1 (es) |
DK (1) | DK1583529T3 (es) |
EA (1) | EA200501078A1 (es) |
ES (1) | ES2374724T3 (es) |
MA (1) | MA27658A1 (es) |
MX (1) | MXPA05007684A (es) |
NO (1) | NO330984B1 (es) |
NZ (1) | NZ541328A (es) |
PT (1) | PT1583529E (es) |
SI (1) | SI1583529T1 (es) |
TW (1) | TWI325420B (es) |
WO (1) | WO2004066964A2 (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7521465B2 (en) | 2003-01-17 | 2009-04-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Diphenyl ether derivatives |
US7781464B2 (en) * | 2003-01-17 | 2010-08-24 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic diphenyl ethers |
US7087576B2 (en) * | 2003-10-07 | 2006-08-08 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide phenyl ethers |
US7592486B2 (en) * | 2004-09-16 | 2009-09-22 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Anhydrous fluoride salts and reagents and methods for their production |
KR20080025662A (ko) * | 2005-03-18 | 2008-03-21 | 오키드 케미칼즈 앤드 파마수티컬즈 리미티드 | 신규 티로신 유도체 |
US20090203744A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-08-13 | Pande Y Surendrakumar Satyanarayan | Novel pyridine derivatives |
US7989480B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-08-02 | Decode Genetics Ehf | Aryl amino acid derivatives as inhibitors for treating inflammation |
AU2008268494A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders |
WO2009009561A1 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders |
WO2009030968A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Orchid Research Laboratories Limited | Mao a inhibitors with a diphenyl ether-substructure. |
US8309325B2 (en) * | 2008-05-20 | 2012-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efficient production of heterologous proteins using mannosyl transferase inhibitors |
US20140187594A1 (en) | 2010-07-28 | 2014-07-03 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | Diphenyl ether compounds for the treatment of liver, lung disorders, diabetic complications and cardiovascular diseases |
US9056862B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-06-16 | National University Corporation Kobe University | Thioxothiazolidine derivative having Ras function inhibitory effect |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020049240A1 (en) * | 1994-12-19 | 2002-04-25 | Beecham Group P.1.C. | Novel compounds |
US5166137A (en) | 1991-03-27 | 1992-11-24 | Nobipols Forskningsstiftelse | Guluronic acid polymers and use of same for inhibition of cytokine production |
US5441971A (en) * | 1991-04-11 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof |
ATE185564T1 (de) * | 1992-08-31 | 1999-10-15 | Sankyo Co | Oxazolidin-derivate mit antidiabetika und anti- fettleibigkeit-eigenschaften, ihre herstellung und therapeutische verwendung |
TW268952B (es) * | 1993-02-26 | 1996-01-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
ATE376829T1 (de) * | 1993-09-15 | 2007-11-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Verwendung von thiazolidindionen zur vorbeugung oder verzögerung des auftretens des nichtinsulinabhängigen diabetes mellitus (niddm) |
US5527546A (en) | 1994-08-10 | 1996-06-18 | Bayer Corporation | Human interleukin 6 inhibitor |
DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE69533264T2 (de) | 1995-05-11 | 2004-11-25 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitoren der il-6 aktivitaet |
CZ293016B6 (cs) * | 1995-06-01 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
TW577875B (en) * | 1997-01-31 | 2004-03-01 | Shionogi & Co | Pyrrolidine derivatives with inhibitory activity for phospholipase A2 |
JPH11124331A (ja) * | 1997-08-21 | 1999-05-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗炎症剤 |
US6331633B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-12-18 | Calyx Therapeutics Inc. | Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds |
US6699896B1 (en) * | 1998-05-12 | 2004-03-02 | Wyeth | Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia |
AU753988B2 (en) * | 1998-06-05 | 2002-10-31 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
KR100613175B1 (ko) * | 1998-08-27 | 2006-08-17 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 카르복실산 유도체 및 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제 |
ES2287016T3 (es) | 1999-04-28 | 2007-12-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar. |
TWI284533B (en) * | 1999-05-24 | 2007-08-01 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition for treating hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes complications and for improving insulin resistant |
ID29875A (id) | 1999-07-01 | 2001-10-18 | Geron Corp Cs | Penghambat-penghambat telomerase dan metode penggunaannya |
US6730687B1 (en) * | 1999-08-23 | 2004-05-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzylthiazolidine-2, 4-dione derivatives |
JP2003531104A (ja) * | 1999-08-31 | 2003-10-21 | マキシア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに炎症の治療におけるその使用 |
JP2001199888A (ja) * | 2000-01-24 | 2001-07-24 | Fujimoto Brothers:Kk | 糖尿病治療剤 |
JP2001294537A (ja) * | 2000-02-10 | 2001-10-23 | Takeda Chem Ind Ltd | 併用医薬 |
EP1148054B1 (en) | 2000-04-21 | 2005-11-23 | Pfizer Products Inc. | Thyroid receptor ligands |
US6680387B2 (en) * | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
-
2003
- 2003-01-31 US US10/356,113 patent/US6794401B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-13 ES ES04701752T patent/ES2374724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-13 SI SI200431804T patent/SI1583529T1/sl unknown
- 2004-01-13 AT AT04701752T patent/ATE532510T1/de active
- 2004-01-13 AU AU2004207449A patent/AU2004207449A1/en not_active Abandoned
- 2004-01-13 MX MXPA05007684A patent/MXPA05007684A/es active IP Right Grant
- 2004-01-13 CA CA2513496A patent/CA2513496C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-13 JP JP2006536536A patent/JP4833072B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-13 WO PCT/US2004/000790 patent/WO2004066964A2/en active Application Filing
- 2004-01-13 DK DK04701752.0T patent/DK1583529T3/da active
- 2004-01-13 KR KR1020057013193A patent/KR101085315B1/ko active IP Right Grant
- 2004-01-13 BR BRPI0406772A patent/BRPI0406772B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-01-13 NZ NZ541328A patent/NZ541328A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-13 EP EP04701752A patent/EP1583529B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-13 PT PT04701752T patent/PT1583529E/pt unknown
- 2004-01-13 EA EA200501078A patent/EA200501078A1/ru unknown
- 2004-01-14 TW TW093100932A patent/TWI325420B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-09-21 US US10/947,047 patent/US20050096366A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-01 NO NO20053714A patent/NO330984B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-08-16 MA MA28444A patent/MA27658A1/fr unknown
-
2012
- 2012-02-09 CY CY20121100137T patent/CY1112673T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004066964A9 (en) | 2004-09-02 |
EP1583529A4 (en) | 2007-07-04 |
MXPA05007684A (es) | 2006-03-10 |
NO20053714L (no) | 2005-10-11 |
SI1583529T1 (sl) | 2012-02-29 |
WO2004066964A3 (en) | 2005-02-24 |
US20050096366A1 (en) | 2005-05-05 |
BRPI0406772A (pt) | 2005-12-27 |
KR20050092764A (ko) | 2005-09-22 |
WO2004066964A2 (en) | 2004-08-12 |
CA2513496C (en) | 2013-05-14 |
CY1112673T1 (el) | 2016-02-10 |
CA2513496A1 (en) | 2004-08-12 |
EA200501078A1 (ru) | 2006-02-24 |
EP1583529B1 (en) | 2011-11-09 |
NO20053714D0 (no) | 2005-08-01 |
TW200418792A (en) | 2004-10-01 |
BRPI0406772B1 (pt) | 2016-08-23 |
NO330984B1 (no) | 2011-08-29 |
JP2007501288A (ja) | 2007-01-25 |
TWI325420B (en) | 2010-06-01 |
ATE532510T1 (de) | 2011-11-15 |
AU2004207449A1 (en) | 2004-08-12 |
NZ541328A (en) | 2008-11-28 |
PT1583529E (pt) | 2012-02-13 |
US6794401B2 (en) | 2004-09-21 |
US20040142991A1 (en) | 2004-07-22 |
DK1583529T3 (da) | 2012-01-23 |
EP1583529B9 (en) | 2012-04-04 |
MA27658A1 (fr) | 2005-12-01 |
KR101085315B1 (ko) | 2011-11-22 |
JP4833072B2 (ja) | 2011-12-07 |
EP1583529A2 (en) | 2005-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2374724T3 (es) | Fenoxi éteres de aminoácido, su preparación y usos. | |
JP4391597B2 (ja) | 抗糖尿病性、低脂質性及び抗高血圧性を有するチアゾリンジオンとオキサゾリジンジオン誘導体 | |
JP5134974B2 (ja) | 血漿中のグルコースレベル、コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルを低下させるための5−[4−(4−(2−アミノ−2−メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオン誘導体及び関連化合物 | |
US7521466B2 (en) | Dipeptide phenyl ethers | |
EP2252604B1 (en) | Thiazole derivative and use thereof as vap-1 inhibitor | |
KR20080081099A (ko) | 치환된 티아졸리딘디온 유도체 | |
EP0371876A1 (fr) | Composés isoxazoles et isoxazolines à activité anticonvulsivante, procédé de préparation et compositions thérapeutiques les contenant | |
JP2007516154A (ja) | アゾリジンカーボニトリル類及びそれらのdpp−iv阻害剤としての用途 | |
KR20080025662A (ko) | 신규 티로신 유도체 | |
JP2008535904A (ja) | 新規複素環誘導体 | |
ZA200506527B (en) | Amino acid phenoxy ethers | |
US11541049B2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives, preparation process and use thereof | |
WO2006126074A2 (en) | Heterocyclic derivatives | |
WO2024063143A1 (ja) | Glp-1受容体アゴニスト作用を有する縮合環化合物 | |
WO2024063140A1 (ja) | Glp-1受容体アゴニスト作用を有する単環化合物 |