TWI310032B - Non-steroidal androgen compounds - Google Patents

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TWI310032B
TWI310032B TW092130277A TW92130277A TWI310032B TW I310032 B TWI310032 B TW I310032B TW 092130277 A TW092130277 A TW 092130277A TW 92130277 A TW92130277 A TW 92130277A TW I310032 B TWI310032 B TW I310032B
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Pedro Harold Han Hermkens
Herman Thijs Stock
Der Louw Jaap Van
Neeltje Miranda Teerhuis
Johannes Petrus Maria Lommerse
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Description

1310032 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種吲哚衍生物、其製備及其用於治療與 雄性激性受體有關之狀況、障礙或疾病及其於其他與雄激 素有關之治療的應用。 【先前技術】 具有雄激素活性之化合物可用於治療患有內源性低循 環雄激素水平之男性或雄激素效應被抑制之男性。該種治 療係處方給予較年長之男性、性腺機能減退之男性或使用 孕激素進行雄性避孕之男性。此外，強效雄激素抑制*** 產生，可作爲雄性避孕劑。 因此重要的是得到對於雄激素受體具有高度親和力的 化合物。特別可使用對於雄激素受體具有高度親和力之非 類固醇化合物，因爲其可具有不同於類固醇型雄激素之組 織分佈特性，可藉著適當地選擇取代基而設計成對特定組 織較具或較無選擇性。例如，當化合物係爲強親水性或具 有離子電荷時，通常可防止腦中之作用。 【發明內容】 本發明之目的係提出一種對於雄激素受體具有親和力 之非類固醇化合物。此等化合物可用於治療與雄激素受體 有關而可使用雄激素來治療之障礙或疾病。本發明化合物 具有通式I之結構： -6- 1310032 (2)
R2 其中 x係爲S、SO或S〇2 ; R1係爲5-或6-員單環、雜環或碳環、飽和或不飽和環 結構’視情況經一或多個選自鹵素、CN、（1 C-4C)氟院基 、硝基' (1C-4C)烷基、（1C-4C)烷氧基或（1C-4C)氟烷氧 基之取代基所取代； R2係爲2·硝基苯基' 2-氰基苯基、2-羥基甲基-苯基、 吡B定-2-基、吡D定-2-基-N-氧化物、2-苯醯胺、2 -苄酸甲酯 或2-甲氧苯基； R3係爲H、鹵素或（1C-4C)烷基； R4係爲H、OH、（1C-4C)烷氧基或鹵素； R5係爲 H、OH' (1C-4C)烷氧基、NH2、CN、鹵素、 (1C-4C)氟烷基、N02、羥基（1C-4C)烷基、C02H、 C〇2(lC-6C)院基或 R5係爲NHR6，其中R6係爲視情況經一或多個鹵素所 取代之（1C-6C)醯基' S(0)2(1C-4C)烷基、或視情況經（1C-4C)烷基或一或多個鹵素所取代之S(0)2芳基’或 R5係爲C(0)N(R8,R9)，其中R8及R9個別係爲H、 -7- (3) 1310032 (3C-6C)環烷基；或CH2RIG，其中R1。係爲H、（1C-5C)烷 基' (1C-5C)烯基、羥基（1C-3C)烷基、羧基（IC-4C)烷基 之（1C-4C)烷基酯、（1C-3C)烷氧基（1C-3C)烷基、（單-或二 (1C-4C)烷基）胺基甲基、（單-或二（〗C-4C)烷基）胺基羰基 、或3-、4-、5-或6·員單環、碳環或雜環、芳族或非芳族 環，或R8及R9與Ν —起形成視情況經（1C-4C)烷基所取代 之雜環5-或6-員飽和或不飽和環； 或其鹽或水合物形式。 【實施方式】 於一實施例中’ R1係爲5-或6-員單環、雜環或碳環、 飽和或不飽和環結構，視情況經一或多個選自鹵素、CN 、CF3、硝基、甲氧基、三氟甲氧基或甲基之取代基所取 代；R2係爲2_硝基苯基、2-氰基苯基、2-羥基甲基-苯基、 吡啶· 2 -基、吡啶-2 ·基-N -氧化物、2 -苯醯胺、2 -苄酸甲酯 或2 -甲氧苯基；R3係爲H、鹵素或（1C-2C)院基；R4係爲Η 或F。 另—實施例中，R5係爲H、OH、（1C-4C)院氧基、CN '鹵素、（1C-4C)氟烷基、Ν02、羥基（1C-4C)烷基、 C〇2(lC-6C)院基或R5係爲NHR6’其中R6係爲視情況經一 或多個鹵素所取代之（]C-6C)酸基、S(0)2(]C-4C)院基、或 視情況經（1 C _ 4 C)烷基或一或多個鹵素所取代之S (0)2芳基 ，或R5係爲C(〇)N(R8，R9)’其中R8及R9個別係爲H' (3C-6C)環院基；或 CH2R]<)’ 其中 R10係爲 H、（1C-5C)院 1310032 (4) 基、（1C-5C)烯基、羥基（1C-3C)烷基、羧基（1C-4C)院基 之（1C-4C)烷基酯' (1C-3C)烷氧基（]C-3C)烷基、（單-或二 (1C-4C)烷基）胺基甲基、（單-或二（1C_4C)烷基）胺基羯基 '或3-、4-、5-或6-員單環、碳環或雜環、芳族或非芳族 環’或R8及R9與N —起形成視情況經（1 C-4C)烷基所取代 之雜環5 -或6 -員飽和或不飽和環。 另一實施例中，R3係爲Η或鹵素；R4係爲Η ; R5係爲 H、OH' (1C-4C)烷氧基、CN、F、Cl、CF3、Ν〇2、羥基 (1C-4C)烷基、C02(1C-6C)烷基或R5係爲NHR6，其中Μ 係爲視情況經一或多個鹵素所取代之（1C-3C)醯基，或R5 係爲C(0)N(R*，R9)，其中R8及R9個別係爲H、（3C-5C)環 烷基；或CH2R1C)，其中 R]Q係爲Η、（1 C-5C)烷基、（1C-5C)烯基、羥基（1C-3C)烷基 '羧基（1C-2C)烷基之（1C-2C) 烷基酯、（1C-3C)烷氧基（1C-3C)烷基、（單-或二（1C-4C)烷 基）胺基甲基、（單·或二（1C-4C)烷基）胺基羰基 '或（3 C-5C)環烷基，或5員雜環》 另一實施例中，X係爲S或S〇2; R2係爲2 -硝基苯基 、2 -羥基甲基-苯基、2_苯醯胺、2 -甲氧苯基、2 -氰基苯基 或吡啶-2-基；R3係爲Η或F ; R5係爲Η、OH、（1C-2C)烷 氧基、CN、F、Cl、CF3、Ν02、羥基（1C-4C)烷基、 C〇2(lC-4C)烷基或R5係爲NHR6，其中R6係爲甲醯基、乙 醯基、氟乙醯基、二氟乙醯基或三氟乙醢基’或R5係爲 C(0)N(R8,R9)，其中R8係爲Η，且R9係爲Η、環丙基，或 R9係爲CH2Ri〇，其中係爲H、（1C-2C)烷基、羥基（1C- 1310032 (5) 2C)烷基、甲氧基（1C-2C)烷基、環丙基。 另一實施例中，X係爲S ; R 1係爲3，5 -二氟苯基、吡 啶-2 -基、吡啶-3 -基、嘧啶-5 ·基、嘧啶-4 -基、吡畊-2 -基 ' 3-氟苯基、3-氰基苯基、或3·硝基苯基；R2係爲2-硝基 苯基、2 -經甲基·苯基、2 -甲氧苯基、2 -氧基苯基或B比陡· 2 -基；R3 係爲 H; R5 係爲 OH、（1C-2C)烷氧基、CN、CF3 、NO]、羥基（1C-4C)烷基、C02(1C-4C)烷基或 NHR6，其 中R6係爲甲醯基、乙醯基、氟乙醯基 '二氟乙醯基、或 三氟乙醯基。 另一實施例中’ R1係爲3,5·二氟苯基、吡啶-2_基 '吡 啶-3-基 '嘧啶-5-基、嘧啶·4_基或吡哄-2-基；R2係爲2-硝 基苯基或2-羥甲基-苯基；R5係爲 OH、（1C-2C)院氧基、 CN、羥基（1C-4C)烷基或NHR6，其中R6係爲甲醯基、乙 醯基、氟乙醯基、二氟乙醯基、或三氟乙醯基。 另一實施例中，R1係爲3,5-二氟苯基、吡啶基、吡 陡-3-基、喃D定-5-基或喃D定-4-基；R2係爲2·硝基苯基；r5 係爲OH、（1C-2C)烷氧基、CN、或NHR6，其中Re係爲甲 醯基' 乙醯基、氟乙醯基、二氟乙醯基、或三氟乙醯基。 特定實施例中’本發明提出化合物6-甲氧硝基· 本基硫基）-1·暗D定-5-基甲基-1H-D引D朵、3-(2-硝基·苯基硫 基）-]-吡啶·2·基甲基-1H-吲哚-6-腈、3-(2-硝基·苯基硫基 )-1 - D[t b定-2 -基甲基-〗Η -吲D朵-6 -腈·鹽酸鹽、3 - (2 -硝基·苯基 硫基）-1 -啼卩定-5 -基甲基-1 Η -卩引卩朵-6 -腈、3 - (2 -硝基-苯基硫 基）-1-喃陡-4-基甲基~1H-D引|]朵，6 -腈' Ν-[1-(3,5·二氟卡基 -10- 1310032 (6) )-3-(2_硝基-苯基硫基）·1Η-吲哚-6-基]-2-氟·乙醯胺、及 Ν-[3·(2-硝基-苯基硫基）-1-嘧啶-5-基甲基-1Η-吲哚-6-基]· 甲酿胺。 另一實施例中，X係爲S ; R 1係爲3 , 5 -二氟苯基、吡 啶-2·基、吡啶-3-基、3-氟苯基、3-氰基苯基、或3-硝基 苯基；R2係爲2-硝基苯基、2-羥甲基-苯基' 2-甲氧苯基、 2- 氰基苯基或吡啶-2-基；R3係爲H; R5係爲C(0)N(Rs，R9) ，其中R8係爲Η，且R9係爲Η、或CH2R"’其中R1Q係 爲H' (1C-2C)烷基、羥基（1C-2C)烷基、或甲氧（1C-2C)烷 基。 另一實施例中，R1係爲3,5-二氟苯基、吡啶-2-基或吡 啶-3-基；R2係爲2_硝基苯基或2-羥甲基-苯基；R5係爲 C(0)N(R8,R9)，其中R8係爲Η，且R9係爲CH2R1Q，其中 R1D係爲Η或（1C-2C)烷基。 特定實施例中，本發明提出化合物〗-(3,5-二氟苄基）- 3- (2-硝基-苯基硫基）-〗Η·吲哚-6-羧酸甲醯胺。 另一實施例中，X係爲SIR1係爲3,5 -二氟苯基、吡 啶-2_基、吡啶-3 -基、3 -氟苯基、3 -氰基苯基 '或3 -硝基 苯基；R2係爲2_硝基苯基、2-羥甲基-苯基、2-甲氧苯基、 2-氰基苯基或吡啶-2-基；R3係爲Η ; R5係爲C(0)N(R8，R9) ，其中R8及R9個別係爲Η、或CH2R1q，其中R"係爲Η 、（:1C-5C)烷基、（1C-5C)烯基、羥基（1C-3C)烷基、（1C-3C)烷氧基（1C-3C)烷基或（單-或二（1C-4C)烷基）胺基甲基 -11 - 1310032 (7) 另一實施例中’ R1係爲3,5-二氟苯基、吡啶-2_基或吼 啶-3-基；R2係爲2-硝基苯基或2-羥甲基·苯基；R5係爲 C(0)N(R8，R9) ’其中…及R9個別係爲η '或ch2R1()，其 中R1G係爲H、（1C-5C)烷基、羥基（1C-3C)烷基、或（1C_ 3C)烷氧基（1C-3C)烷基。 特定實施例中’本發明提出化合物1-(3,5-二氟苄基）_ 3 - (2 -硝基·苯基硫基）-1 Η ·吲哚-6 -羧酸二甲醯胺。 在本發明化合物含有鹼性胺官能基之情況下，該化合 物可在游離鹼或醫藥上可接受之鹽形式下使用，該鹽形式 係諸如鹽酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、 磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、或反丁烯二酸鹽。 本發明化合物係爲前文定義之化合物、其鹽、其水合 物或其前驅藥物。 本發明所使用之辭彙係具有下述意義： 烷基係爲分支鏈或未分支鏈烷基，例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、己基、及其 類者； 氟烷基係爲經一或多個氟原子所取代之烷基； 環烷基係爲環狀未分支鏈烷基，諸如環烷基、環丁基 、環戊基及其類者； 烯基係爲分支鏈或未分支鏈烯基，諸如乙烯基、2 -丁 烯基等； 烷氧基係爲分支鏈或未分支鏈烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三 •12- 1310032 (8) 丁氧基及其類者； 氟烷氧基係爲經一或多個氟原子所取代之烷氧基； 芳基係爲單環或多環、碳環或雜環芳族環系統，諸如 苯基、萘基、或吡啶基；以具有6個原子之單環爲佳； 醯基係爲（取代基·）羰基，諸如芳醯基或烷醯基； 芳醯基係爲芳基羰基，諸如苄醯基； 烷醯基係表示甲醯基或烷基羰基，諸如甲醯基、乙醯 基及丙醯基； 羧基係爲-COOH取代基，使該化合物成爲有機酸； 羧酸鹽係爲羧基取代基之鹽。 字首（1C-4C)' (2C-4C)等具有將所示基團之意義限制 於具有1至4、2至4等個碳原子的一般意義； 鹵素係表示氟、氯、溴或碘。 本發明化合物之雄激素受體親和力及效用係使其適用 於治療與雄激素受體有關之障礙、可使用雄激素治療之疾 病、及針對於雄激素受體於各種組織中之用量及/或位置 的診斷方法中。就後者情況而言，較佳係製得本發明化合 物之經標記變化形式。典型與雄激素受體有關之治療係爲 雄性避孕及雄性或***替補治療。因此，本發明亦有 關一種治療雄激素不足之方法，其係於雄性或雌性人類或 動物體內投予有效量之任何本發明化合物。本發明亦有關 其中任一化合物用於製備供治療雄激素不足使用之醫藥的 應用。本發明中，已知「雄激素不足」係表示雄性或雌性 之睾酮濃度過低的所有類型疾病、障礙及症候群，諸如性 -13- 1310032 (9) 腺機能減退之男性或男孩。當雄性因年齡（故使用本發明 化合物進行雄性激素替補治療）或當進行雄性避孕時導致 睪酮濃度降低時，尤其可使用本發明化合物來治療雄激素 不足。在雄性避孕中，本發明化合物特別用以中和雄性激 素避孕方法之效應’該方法中係定期（例如每日）投予*** 劑（諸如孕激素或LHRH(促黃體激素釋放因子））或其係作 爲單一雄性避孕物質。 因此’本發明提供任一種使用於治療之本發明化合物 〇 本發明另外涵蓋包含本發明化合物及醫藥上可接受之 載體的醫藥組成物。本發明實施例中，該醫藥組成物係用 於治療選自與雄激素受體有關之疾病、與雄激素有關之疾 病及雄激素不足之疾病。 本發明另外提出一種本發明化合物之應用，其係用於 製造供治療與雄激素受體有關之疾病、與雄激素有關之疾 病及雄激素不足的醫藥。 本發明另外包括一種治療疾病之方法，該疾病係選自 與雄激素受體有關之疾病、與雄激素有關之疾病及雄激素 不足，而該方法係包括於需治療之患者體內投予醫藥有效 量之本發明化合物。 本發明化合物另外可用於治療骨質疏鬆症及其他骨骼 疾病、骨折修補、肌肉異常減少（sarc〇Penia)、虛弱、皮 膚老化 '雄性生殖腺機能不足、雌性性功能障礙、停經後 症候群、動脈硬化、再生障礙性貧血、肌萎縮、脂肪代謝 -14- 1310032 (10) 障礙' 肌肉強度及功能減低、化學治療副作用 '慢性疲勞 症候群、良性***增殖（BPH)、惡病質、慢性分解代謝 狀態、認知受損、雄性避孕、及其類者。 本發明化合物可與***、孕激素及其他雄激素結合 投藥。 本發明化合物可藉有機化學技術一般已知之各種方法 製得。尤其可使用以下流程圖及實施例所說明之合成路徑 。以下流程圖及實施例中，使用縮寫： DMF =二甲基甲醯胺 mCPBA:間氯過苄酸 THF =四氫呋喃 TBTU=四氟硼酸2-(1Η-苯并***-1-基）-1，1，3,3-四甲 基脲錄 DIPEA =二異丙基乙胺 EDCI=l-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸 鹽 HOBt=l-羥基苯并*** NMM = N-甲基嗎福啉 SPE =固相萃取 RP-SPE = $f 目 EJ 才目 $ $ DMSO =二甲基亞碩 DCM =二氯甲烷 D Η T = 5 ct - _氮睾嗣 ΝΜΡ = 1-甲基-2-吡咯烷酮 -15- 1310032 (11) DMS =二甲基硫醚 就命名而言，取代基R1及R2可交換使用下列俗名： 俗名學名 2 -吡啶基吡啶-2 -基 3-吡啶基吡啶-3-基 4 -吡啶基吡啶-4 -基 3,5-嘧啶基嘧啶-5-基
2.4- 嘧啶基嘧啶-4-基 2.5- 吡哄基吡哄-2-基 等。 流程圖I至VII中，符號之意義各對應於前文所示之 定義6
結構3之經取代吲哚化合物係經由兩不同路徑分兩階 段自正確經取代之結構1吲哚製備。第一路徑中，結構1正 確經取代之吲哚係使用RihY型鹵化物（其中γ係爲鹵 素 '甲磺酸酯或甲苯磺酸酯），以作爲鹼之NaH或Cs2C03 ’於DMF或NMP中’於0。(：至室溫下進行N_烷基化，產 生具有結構2之化合物。結構2隨之於CH2C12或二***中 ’在室溫下’使用亞磺醯氯於吲哚環之C - 3位置進行硫化 ，產生結構3。第二路徑中，將第一路徑之兩步驟顛倒： 結構1之正確經取代吲哚先於吲哚之c - 3位置進行硫化， 以產生結構4 ’之後使用R 1 C Η 2 Y進行N -院基化，產生結 構3(流程圖I)。 -16- 1310032 (12)
結構1 結構2 結構3 CTS、R2 EtzO CH2Clj
流程圖I 結構5之亞硕可藉著與例如〇·9當量之mcpBA反應， 將對應之硫化物（結構3)氧化而製得。結構6之确可藉著與 例如3當量之mCPBA反應，將對應之硫化物（結構3 )氧化 而製得（流程圖II)。
結構5 結構3 結構6 流程圖Π -17- 1310032 (13) 流程圖n 1描述結構3化合物之合成，其中R2基團係 爲2 -位置上經C 0 2 M e (結構7 )、C Η 2 Ο Η (結橇8 )、c 〇 2 H (結 構9)、CONHMe(結構10)、C0NH2(結構⑴或CN(結構12) 取代之苯環。
CI〆
CHjA
R1 結構7
LiA!H4 THF
LIOH THFAvater R3 R4 R5'
R1 結構9
nh3 TBTU DIPEA DMF
Tf20
Rr 結構10
NC
流程圖ΠΙ 第一步驟中，結構6之經取代吲哚使用2-(羧基甲基）- 苯基亞磺醯氯（自硫代水楊酸甲酯及氯氣製備）將3 -位置碳 化，產生結構7之化合物。結構7化合物之甲酯部分使用
Li A】H4還原產生對應之結構8羥甲基化合物。結構7化合物 -18· 1310032 (14) 之甲酯部分使用氫氧化鋰皂化，產生對應之結構9羧酸化 合物。結構9化合物之羧酸部分可藉著於室溫下，於DMF 中與胺、TBTU及DIPEA反應，轉化成對應之羧醯胺。藉 此方法，使用甲基胺爲胺時得到結構1 0，使用Ν Η 3爲胺時 得到結構Π。結構1 1之苯醯胺於CH2C12中使用Tf20及三 乙胺脫水，產生對應之結構12苄腈化合物（流程圖III)。
I W I 1«/雪「 結構13 結構14 結構
流程圖IV 流程圖IV描述結構3化合物之合成’其中吲哚環之6-位置被C02Me(結構13)、C02H(結構14)、CONRsR9(結構 1 5 )、C ON H2 (結構1 6)或CN (結構1 7)所取代。結構丨3之甲 酯部分以氫氧化鋰皂化，產生對應之結構1 4羧酸。結構1 4 之羧酸部分可藉著於NMM與DMF混合物中於EDCI及 HOBt存在下或於CH2C12中於TBTU及DIPEA存在下，與 -19- 1310032 (15) 胺或胺鹽反應’而轉化成對應之結構1 5及1 6羧醯胺。結構 16之苯醯胺部分於CH2C12中使用Tf20及三乙胺脫水，產 生對應之結構1 7苄腈化合物（流程圖IV)。
流程圖V 流程圖V描述在吲哚環之6-位置上含有醯化胺官能基 之結構22化合物的合成。此等化合物可分4步驟自結構1 8 之6 -硝基吲哚合成。第一步驟中，結構1 8之吲哚之氮原子 係藉著Y型鹵化物（其中Y係爲鹵素、甲磺酸酯或 甲苯磺酸酯）與作爲鹼之NaH於DMF中進行反應而被烷基 化，產生結構1 9之化合物。第二步驟中，結構〗9之硝基係 藉SnCh還原成胺基，產生結構20。胺基使用ZCOC1型醯 -20- 1310032 (16) 基氯進行後續醯化產生結構2 1，隨之间D朵環之3 —位置藉著 於室溫下於作爲溶劑之CH2C12或Et20中與亞擴酿氯反應 而硫化，產生結構22之化合物。結構2〇化合物直接使用亞 磺醯氯進行硫化，產生結構23。 流程圖VI中描述結構24之甲基醚如何於室溫下於 T H F中使用（例如）B F 3 · D M S切除’產生結構2 5之羥基化 合物。
流程圖VI 流程圖VII描述吲哚環之6-位置上含有醯化之胺官能 基（結構28)或磺醯胺官能基（結構29)之化合物的合成。此 等化合物係分6步驟自結構1 8之6-硝基吲哚製備。第一步 驟中，結構1 8之吲哚係於Ν-1上藉著R1 C Η2 Υ型鹵化物（其 中Υ係爲鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯）與作爲鹼之NaH 或Cs2C03於NMP或DMF中進行反應而被烷基化，產生 結構1 9之化合物。第二步驟中，結構丨9之硝基係藉著於乙 醇/水混合物中使用Fe及NH4C1還原成胺基，產生結構20 。胺基使用重碳酸二第三丁酯進行後續醯化產生結構26， 隨之吲哚環之3·位置藉著於CH2C]2或Et20中與亞磺醯氯 -21 - 1310032 (17) 反應而硫化，產生結構27之化合物。位於吲哚之6_位置之 醯胺官能基使用三氟乙酸或HCOOH切除，產生結構23之 胺。此等胺藉著於CH2C12中與三乙胺及醯基氯反應（方法 a)或於CH2C〗2中與酸、TBTU及DIPEA反應（方法b)，而 轉化成結構28之醯胺。結構29之磺醯胺可藉著結構23之胺 #磺醯氯反應而製備（方法c)。
〇[(CO)OtBu]2 Et3N NMP
流程圖VII • 22- 1310032 (18) 本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含本發明非類固 醇化合物，混合有醫藥上可接受之輔劑’諸如標準參考資 料 Gennaro 等人，Remmington: The Science and Practice of Pharmacy,(20th ed.,Lippincott Williams & Wilkins, 2000,尤其是參照第 5部分：Pharmaceutical Manufacturing) 所述。適當之輔劑可參照例如Handbook of Pharmaceutical Excipients(第 2版，編輯 A.Wade 及 PlJ_Weller;American Pharmaceutical Association;Washington;The Pharmaceutical PreSS;L〇nd〇n,1994) »本發明化合物與醫藥上可接受之輔劑 的混合物可壓製成固體劑型單元，諸如九劑、錠劑、或加 工成爲膠囊或栓劑。藉著醫藥上可接受之適當液體，該化 合物亦可於溶液、懸浮液、乳液形式下成爲注射製劑或爲 噴劑形式，例如鼻噴劑。製造劑量單元（例如錠劑）時，需 使用習用添加劑，諸如塡料、著色劑、聚合物黏合劑及其 類者。通常，可使用任何不干擾活性化合物功能之醫藥上 可接受的添加劑。本發明化合物亦可包括於植入物、*** 環、貼片、凝膠及任何其他持續釋藥型製劑中。 可投予該組成物之適當載體係包括乳糖、澱粉、纖維 素衍生物及其類者，或其適量使用之混合物。 本發明化合物之劑量係爲一般醫藥活性化合物之用量 ’例如0.001至50毫克/公斤受藥者體重每次投藥。受藥者 可爲需要與雄激素受體有關之治療或雄激素治療之人類或 動物。 藉以下實施例說明本發明。 -23- (19) 1310032 實施例 實施例1 1-(3,5-二氟-苄基）_6_甲氧_3_(2_硝基-苯基硫基），;^-吲哚（化合物6 3，流程圖I之結構3，其中r 1 = 3,5 -二氟苯 基 ’ R2 = 2-硝基苯基，r3 = r4 = h，Rk〇Me)
通用方法1 :結構1之（未）經取代吲哚的N -烷基化，產 生結構2之N -烷基化吲哚，之後進行3 _硫化，產生結構3 之經取代吲哚（流程圖I)。 (a) 1-(3,5-二氟-苄基）_6·甲氧·1H-吲哚（流程圖I之結 構 2，其中 R 1 = 3，5 -二氟苯基，r 3 = r 4 = η，r 5 = 〇 μ e) 在氮氛圍下：於6 -甲氧基吲哚（863毫克，5.86毫莫耳） 於DMF (40毫升）中之冷（0°C)溶液使用3分鐘時間分小批量 添力□ NaH (於油中60 %; 281毫克，7.03毫莫耳）。形成之 綠色懸浮液於〇°C下攪拌10分鐘。之後添加3,5-二氟苄基 溴（0 _ 9 1毫升’ 7 · 0 3毫莫耳）。混合物於〇 下攪拌1小時， 之後於室溫下另外攪拌2 1小時。添加乙酸乙酯（5 〇毫升）， 混合物使用3 %檸檬酸水溶液（3 X 5 0毫升）及鹽水（5 〇毫升）洗 -24 - 1310032 (20) 滌。將有機相乾燥（M g S Ο 4)且於真空中濃縮產生綠色油 (1 .43克）。粗產物於20克二氧化矽SPE管上純化（乙酸乙 酯/庚烷1 : 9)產生標的化合物之無色油（1.23克，產率 =77%)。 LCMS: 4·01 min(96.3%，MH + = 274); TLC(乙酸乙酯 /庚烷 1 : 4 ) · R f= 0.4 6 ϊ ]H NMR(CDC13) ： δ 3.80(s，3Η，OCH3)，5.24(s，2Η，NCH2Ar)， 6.5 1 (dd > 1H，Jl=3.5Hz，J2 = 0.8Hz)，6.5 7-6.60(m > 2H) ，6.65(d，1 H，J = 3. 1Hz)，6.66-6.72(m，1H)， 6.8 1 (dd - 1H，Jl=8.6Hz，J2 = 3 . 1 Hz) > 7_01(d，1H，J = 3.5Hz)，7_53(d，1H，J = 8.6Hz)。 (b) 1-(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧-3-(2-硝基-苯基硫基）-1H-吲哚（化合物63，流程圖I之結構3，其中R1 =3,5-二氟 苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = OMe) 1-(3，5·二氟-苄基）-6 -甲氧- -吲哚（900毫克，3.29毫 莫耳）於二***（20毫升）中之溶液於室溫下使用2分鐘時間 逐滴添加2-硝基苯亞磺醯氯（627毫克，3.31毫莫耳）於二乙 醚Ο 〇毫升）中之懸浮液。於室溫下攪拌1小時之後，添加 乙酸乙酯（50毫升），混合物以飽和NaHC〇3溶液（2X50毫升 )及鹽水（50毫升）洗滌。將有機相乾燥（MgS04)於真空中濃 縮，產生橙紅色油（1 · 5 4克）。粗產物自甲苯/丙酮結晶，產 生標的化合物之橙紅色結晶固體（900毫克，產率=64%)。 LCMS : 4.25min(l 00%，MH + = 427) ; HPLC : 4.86min -25- 1310032 (21) (98.7%)； 】H NMR(CDC13) : 5 3.82(s，3H，OCH3)，5.32(s，2H，NCH2Ar)， 6.63_6.69(m，2H)，6.7 2-6.7 9(m，1H)， 6.75(d，1 H，J = 2.7Hz) > 6.85(dd，1H，Jl=8.2Hz，J2 = 2.7Hz)，
6.98(dd，1 H，Jl=6.7Hz，J2=1.2Hz)，7.16-7.20(m，1H) ，7.26-7.3 0(m，lH)7.34(s，1H)，7.39(d，1H，J = 8_2Hz) ，8.27(dd，1H，Jl=8.2Hz，J2 = 1.6Hz)。 根據通用方法1，製備下列化合物：
-26- 1310032 (22) 表1 根據通用方法1合成之化合物 ._' ' . ' ·_. I_ 化合物 編號 X R1 . R? R3 R4 R5 MWt LCMS (ΜΗ+) LCMS 逗留 時間 (min) 21 S ,3,5-二氟苯基 2-甲氧苯基 Η Η OMe 411.47 446c 5.Hk 22 s 3,5-二氟苯基 2·硝苯基 Η Η Βγ ,475.32 476 4.89 23 s 3，孓二氨苯基 2-硝苯基+ Η Η CF3 464.41 465 5.34b 24 S . 3,5-二氣苯基. 2_硝苯基 Η Η CH20H 426.44 Nd 3.88b 25 S 3,5-二氟苯基 ::硝苯基 Η Η C1 430.86 431 4.89 50 S 3,5二氟苯基 2·硝苯基 Η Η F ,414.40 415 4.79 51 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 F . Η Η· 414.40 435 4.72 52 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η Η . 396.41. 397 4.22 53 S 3>二氟苯基 2-硝苯基 Η F Η 414.40 • - ·. .415 4.75 54 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 C1 Η Η 430.86 431 5.14b 55 S 3,5-二氟苯基 .2-硝苯基 Me Η Η 410.44 411 5.2Ah 56 s 3,5-二氣苯基 2·硝苯基 Η ΟΗ Η 412.41 413 4.50b 60 is 3,5-二氣苯基 2-硝苯基 Η Η Ν02 441.41' 442 4.7 61 S . 3,5-二氟苯基 .2:硝苯基 Η Η Όη 412.41 413 4；54k · 63 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η OMe 426.45 274d 4.01 66 S 3,5-二氟苯基 2-吼啶基-N-氧化物.Η Η. OMe 398.43' 399 3.96 90 S 苯基 2-硝苯基 Η Η Η 360.43. .3(51 4.19 91 S 苯基 2-硝苯基 Η OMe Η 390.46 '391 4:14 | 92 S .苯基 .2.硝苯基 Η Η OMe 390.46 391 ：4.12
a)除非另有陳述，否則使用7min LCMS方法。b)使用 lOmin LCMS 方法。c)M + Cl.nd=未測得。d) = [M-S(PhN02)]H+。 實施例2 1-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6-羧酸 甲酯（化合物31，流程圖I之結構3，其中二氟苯 基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = C02Me) -27- 1310032
(a) lH-D引B朵-6·殘酸甲醋（流程圖i之結構1，其中r3 = r4 = h » R5 = C〇2Me) 1H -吲Π朵-6-羧酸（1.500克，9.31毫莫耳）於甲醇（50毫 升）中之溶液中添加濃Ηβ〇4 (5 5 0微升，10.24毫莫耳）。 混合物於回流溫度下攪伴隔夜。混合物藉添加飽和 NaHC〇3水溶液中和至pH 7，混合物以乙酸乙酯萃取兩次 。結合之有機層以Na2S〇4乾燥，於真空中濃縮，產生黃 色粉末。產物自庚烷/乙酸乙酯再結晶，產生標的化合物 之綠色/黃色結晶（688毫克，產率=53%)。 NMR(CDC13) : (5 3.94(s，3H，CH3OC〇），6.60(m，1H)， 7.37(t，1H，J = 4.7Hz)，7.66(d，1H，J = 8.2Hz)， 7.82(dd，1H，Jl=8.2Hz，J2=l.〇Hz)，8.18(s，1H)， 8.73(s，1H，NH)。 (b) l-(3,5·二氟·苄基）-lH-吲哚-6-羧酸甲酯（流程圖I之結 構 2，其中 R] = 3,5 -二氟苯基 ’ R3 = R4 = H，R5 = C02Me) 在氮氛圍下：IH-吲哚-6-羧酸甲酯（3 67毫克，2.09毫 莫耳）於DMF (10毫升）中之溶液於室溫下添加NaH (於油 -28- (24) 1310032 中60% ; 101毫克’ 2·52毫莫耳）。攪拌I5分鐘之後，添加 1-溴甲基-3,5-二氟苯（32 5微升，2.51毫莫耳），混合物於室 溫下攪拌4小時。反應使用3%檸檬酸水溶液（10毫升）驟冷 ，添加乙酸乙醋（3 0毫升）。混合物以3 %檸檬酸水溶液 (3x20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌。將有機相乾燥（MgS〇4) 且於真空中濃縮，產生淡黃色油（702毫克）。粗產物使用 20克二氧化矽SPE管純化（乙酸乙酯/庚烷1 : 9)產生標的 化合物之無色油，其於放置時緩緩結晶（530毫克，產率 =84%)。 LCMS ： 4.08min(99% > MH + = 3 02)； ιϋ NMR(CDC13) · <5 3.92(3，3H，C02CH3)，5.37(s，2H，NCH2Ar)， 6.5 4-6.60(m，2H)，6_64(d，1H，J = 3.1Hz)， 6.67-6_74(m，1H)，7.27(d，1H，J = 3.1Hz)， 7.68(d，1H，J = 8.6Hz)，7.83(d，1H，J = 8.6Hz)， 8.0 1 (s，1 H)。 (c)l-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基·苯基硫基）-1Η-吲哚-6-羧 酸甲酯（化合物31，流程圖I之結構3，其中R、3,5-二氟 苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = C02Me) l-(3,5-二氟-苄基）-lH-吲哚-6-羧酸甲酯（3 3 0毫克， 1.10毫莫耳）於二氯甲烷（30毫升）中之溶液於室溫下添加2-硝基苯亞磺醯氯（2 ]0毫克，1.11毫莫耳）於二氯甲烷（10毫 升）中之溶液。混合物於室溫下攪拌4日。將反應混合物濃 -29- 1310032 (25) 縮，粗產物使用20克二氧化矽SPE管純化（乙酸乙酯/庚烷 1 : 5至1 : 2)產生標的化合物之黃色固體（3 92毫克，產率 =78%)。 HPLC ： 4.60min(97.8%)； 1 H NMR(CDC 1 3): 3.93(s，3H，C02CH3)，5.45(s，2H，NCH2Ar)， 6.63 -6.69(m，2H)，6.74-6.8 0(m，1H)， 6.88(dd，1H，Jl=8.2Hz，J2 = 1.2Hz)，7 . 1 8 - 7.2 3 (m，1 H ) ，7.26-7.3 0(m，1H)，7.57(d，1H，J = 7.8Hz)， 7.58(s，1H)，7.89(dd，1H，Jl = 7.8Hz，J2=1.2Hz)， 8.12(s，1H)，8_28(dd，1H，Jl=7.8Hz，J2 = 1.2Hz)。 實施例3 1-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）·1 H-吲哚-6-羧酸（ 化合物30，流程圖IV之結構14，其中Ι^=3,5-二氟苯基， R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H)
卜（3，5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-lH-D弓丨哚- 6- -30- 1310032 (26)
羧酸甲酯（150.0毫克，0_33毫莫耳）於二鳄烷（2〇毫升）及水 (15毫升）中之溶液中添加在5毫升水中之LiOH. H20 (8 3.1 毫克，2.0毫莫耳）。反應混合物於60°C下攪拌隔夜。混合 物隨之藉著添加15%HC1水溶液而酸化至pH4，混合物使 用乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機層以Na2S04乾燥，於 真空中濃縮，產生黃色粉末。該產物自庚烷/乙酸乙酯再 結晶，產生標的化合物之黃色/橙色結晶（129.3毫克，產率 =89%)。 'H NMR(DMSO) ： δ 5.62(s > 2Η，CH2Ar)，6.85(dd，1Η，Jl = 8.6Hz，J2 = br)， 7.05(m，2H，br)，7.20(m，1H，br)，7.3 2-7.3 8(m，1H) ，7.40(d，1H，J = 8.2Hz)，7.44-7.50(m，1H)， 7.68(dd，1H，Jl=8.6Hz > J2 = br)，7 · 9 7 ( s，1 H，C Ο Ο H)， 8.20(s，1H)，8.26(s，1H)，8.2 8 ( d，1 H，J = 8.2)。
實施例4 l-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6-羧酸 甲醯胺（化合物47，流程圖IV之結構15，其中R、3,5-二 氟苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = R8 = H，R9 = Me) -31 - 1310032 (27)
通常方法2 :結構1 4之6 -羧基吲哚之醯胺化，產生結 構1 5之6 -羧醯胺吲哚（流程圖I v) 在氮氛圍下：1-(3/-二氟-苄基）-3_(2-硝基·苯基硫基 )-1 Η -吲哚-6 -羧酸（2 5 _ 1毫克，5 7.0微莫耳）於無水D M F (1 0 毫升）中之溶液中添加NMM(l毫升）、HOBt(9.60毫克， 62.7微莫耳）、EDCI (12.1毫克，62.7微莫耳）、及氯化甲 基銨（1 9 · 2毫克’ 2 8 5微莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌隔 夜，倒入冰水中。濾出形成之沉澱物，殘留物以過量水洗 滌，之後以少量庚烷洗滌。產物於真空中於4 0 °C下乾燥， 產生標的化合物之黃色固體（15.2毫克，產率=60%)。 LCMS : 4.31min(100.0%，MH + = 454)； ]H NMR(DMSO) ： δ 2.80(d> 3H> J = 4.3' CH^NHCO)> 5.63(s> 2H> CH_2Ar)> 6.86(dd，1 H > J1 =8.2Hz > J2=1.0Hz)，7.04(ni，2H) > 7.20(m，1H)，7.33-7_37(m，1H)，7.41(d，1H，8.6Hz)， 7.46-7.50(m，1H)，7.64(dd，1H，Jl=8.2Hz，J2=l .0Hz) ，8.1 5(s，1H)，8.25(s，1H)， 8.27(dd > 1H，Jl=8.6Hz，J2=1.0Hz)， 8.4 0(m，1 H，MeNiiCO)。 -32- 1310032 (28) 根據通用方法2 ’製備下列化合物：
表2 根據通用方法2合成之化合物 化合物 編碼 X R3 'R古. MWt LCMS (MH+) LCMS 逗留 時間 (min) 27 . S: 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η ?〇(1』比峰院基). 493.53 .494. .4.66 28 S 3,5-二氣苯基 2-硝苯基 Η Η .05(4-嗎啉基） 509.53 510 4.50. 29 . S 3.5-二氧苯基 2·硝苯基 'η· Η C0[l-(4-甲基哌畊基)] 522:57 523 .3.81 ,32 . S 3,5-二氣苯基 硝苯基 Η Η- CONEt2 . 495.55 496 4.82 34 S 3,5-二氟苯基 2·硝苯基 Η Η .... ς〇ΝΗ0Η2(2-咲喃基) 519.53 520 4.74 ‘ 35 ‘ S'5-二氟苯基 >硝苯基 Η Η ':'.C〇NHCH2(3-吡畦基) 530.Ϊ5 531 3.94 36 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基Η Η ；CONHCH2CH2NMe2 510.56 5)1 · 3.90 31 ' S 3,5-二氟苯基 .2-硝苯基 Η Η :C0KHCH2CH20H •483.49 .484· 4.21 38 .S 3,5-二氟苯基 &硝苯基 Η C0NHCH2CH20Me 人 497.,52. 498,. 4.48 39 S— 3,5-二氣苯基 2:硝苯基 Η Η. C0NHCH2C02Me 511.50. 512 4.51 40 S 3,5:二氟苯基 2·硝苯基 Η Ή ' CONHCH2CONMe2 524.55- '525 4.33 41 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η CONHCH2cPr .493,53. 494 4.75 42 S 3,5,二氟苯基 2-硝苯基月 ,Η. CONHCHiiPr 495.55 496 4.85 : 43 S. 3,5·二氟苯基 2·硝苯基 Η Η GGNHCH2Ph 529.56 530 .4.90 44 . S 3,5-二氟苯基 2:硝苯基 Η Η CONHcPi . 479.50 480 4.57 45 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η CONHEt 467.49 468 .4,56 46 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η •COKHiPr . 481.52 482 4.71 47 S 3,5-二氟苯基 2_硝苯基 Η. Η C0>?HMe 453.47. 45A . :4,31 48 'S .3,5-二氟苯基. 2·硝苯基 Η Η CONHnPr 481.52 482 4.75 · 49 S '3,5-二氟苯基 2_硝苯基 Η Η C0NMe2 467.49 468 4.30*1 a)除非另有陳述’否則使用7min LCMS方法。b)使用10 min LCMS 方法。 -33- (29) 1310032 實施例5 1-(3,5 ·二氟·苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6-羧酸 醯胺（化合物33，流程圖IV之結構16，其中Rk3,5·二氟 苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H)
根據通常方法2，使用5 1 . 1毫克（1 1 6微莫耳）羧酸、 19.5毫克（128微莫耳）11€^1、24_6毫克（128微莫耳）£0(：1 及3 1 . 1毫克（5 8 1微莫耳）氯化銨製備標的化合物。得到黃色 固狀標的化合物（9.0毫克，18%)。 LCMS ： 4.16min(100.0%，MH + = 440); 'H NMR(CDC13) ： (5 5.46(s，2H，CH2Ar)，6.65(m，2H)，6.77(m，1H)， 6_88(dd，1H，Jl = 8.2Hz > J2 = l .0Hz)) > 7.21(m，1H)， 7.29(m，1H)，7.5 1 ( d d，1 H，J 1 = 7.8 H z，J 2 = 1 · 0 H z)， 7.57(d，1H，J = 7.7Hz)，7.58(s，1H)，8_05(s，1H)， 8.29(dd，1H，Jl=8.2Hz > J2=1.0Hz)〇 實施例6 -34- (30) 1310032 6 -甲氧-3 - (2 -硝基-苯基硫基）-D比啶-2 -基甲基-1 Η -吲哚（化 合物9，流程圖I之結構3，其中R1=2-羥基’ r2 = 2-硝基苯 基，R3 = R4 = H，R5 = 0Me)
通用方法3 :結構1之（未）經取代吲哚的3 -硫化，產生 結構4之經取代吲哚，之後吲D朵_N -烷基化，產生N ·經烷 基化之吲哚結構3 (流程圖I) (a) 6 -甲氧· 3 - (2 -硝基-苯基硫基）-1 Η -吲哚（流程圖I之結構 4，其中 R2 = 2-硝基苯基，R1=R3 = R4 = H’ R5 = 〇Me) 6-甲氧基吲哚（1.5克，10.2毫莫耳）於Et20 (]00毫升） 中之溶液使用4分鐘時間逐滴添加2-硝基苯亞磺醯氯（1 .93 克，10.2毫莫耳）於50毫升Et20中之溶液。形成之黃色溶 液於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，粗產物以二氧化矽管 柱純化（庚烷/乙酸乙酯（9 : 1)產生標的化合物（3.054克， 產率=9 7 %)。 HPLC: 3.72分鐘，純度96.7°/。，TLC(庚院/乙酸乙酯1 ：1) ： Rf=0.6 ； JH NMR(CDC13) : 〇 -35- 1310032 (31) 3.87(s，3H，OCH3)， 6,84(dd，1H，Jl=7.8Hz，J2 = 3，13Hz)，6.97(m ’ 2H)， 7.16(t，1H，J = 7.8Hz) ’ 7.25(t，1H ’ J = 7.8Hz) ’ 7.36(d，1H，J = 7.8Hz)，7.44(d ’ 1H ’ J = 2.0Hz) ’ 8.26(d，1H，J = 7.8Hz)，8.45(s，1H ’ NH)。 (b)6 -甲氧- 3- (2 -硝基-苯基硫基）-1·G比陡-2-基甲基-1H-B引D朵 (化合物9，流程圖I之結構3，其中R1==2-羥基’ R2 = 2-硝 基苯基，R3 = R4 = H，R5 = 〇Me) 6-甲氧-3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-〇弓丨哚（1.5克，5毫莫 耳）於D M F (1 5 0毫升）中之溶液使用4分鐘時間分小批量添 力口 NaH (於油中60 %; 500毫克，12.5毫莫耳）。形成之暗 色溶液於室溫下攪拌5分鐘。之後使用2分鐘時間分小批量 添加2-吡啶甲基氯鹽酸鹽（984毫克，6毫莫耳）。於室溫下 攪拌期間（2小時），溶液顏色稍由暗變黃。添加乙酸乙酯 (100毫升），混合物以2%檸檬酸水溶液（2x100毫升）及水 (100毫升）洗滌。將有機相乾燥（MgS04)且蒸發溶劑。粗產 物藉結晶純化（乙酸乙酯/庚烷）產生標的化合物（ 1.43 7克， 產率=7 4 % )。 HPLC ： 10.3分鐘，純度99.6%，TLC(庚烷/乙酸乙醋1: 1) :R f = 0.3， NMR(CDC13) : 5 3.80(s，3H，〇CH3)，5.47(s，2H，NCH2)，6.82(m，2H) ，6.88(d，1H，J = 7.8Hz)， -36- 1310032 (32) 7.01(dd，1H，Jl=7.8Hz，J2 = l，6Hz)， 7_ 1 5-7. 1 9(m，1 H)，7.25(m，2H)， 7.37(d，1H，J = 8.6Hz)，7.60-7.64(m，1H)， 8.26(dd，1H，J 1 = 7.8 H z > J = 1.6Hz)， 8.63(d，1H，J = 5.88Hz)。 根據通用方法3，製備下列化合物：
表3 根據通用方法3合成之化合物
LCMS . LCMS 化合物 編碼 X R* ：. R2 R3 R4 .MWt (MH+) 逗留 時間 (min) 1 S .2,5-二氟苯塞... 2:硝苯基 Η Η. ΌΜέ 426.44 427 .4.07 ： 2 S. 2, M.，3-甲基苹棊 2·硝苯基 Η Η OMe 422.48 423 4.23 3 :. S i氯苯基. Λ硝苯基 Η Η OMe 424.91 425 , 4.17 4 S 2-氰苯基.. 2·硝苯基 Η Η OMe 415.47- .416 3.97 5 ' S 2-氟苯基 '2·硝苯基 Η Η OMe 408.45 409 4.10 6 S . _ 2-:甲基，3-硝苯基' · 2-硝苯基 Η Η OMe 449.48 450 4.10 7 .S 2-甲基苯基. 2.硝苯基 Η Η OMe 404.49 405, '4.16 8 S t硝苯基.. 2·硝苯基 Η Η OMe 435.46 .436 . 4.08 9 S 2_吡啶基 >硝苯基 Η Ή OMe .391.45 ]0.30b 11 S ,2-四氫D比喃基 硝苯基 Η Η OMe .398.48 399 ' 4.68 12 S 2·三氟甲苯基 .2.硝苯基 Η Η OMe. 458.46 459 4.2? 13 S .3-(5-甲基異卩萼唑基厂 硝苯基 Η Η OMe 395.44 396 4.66 IA .S 3’4:二氯苯基 2·硝苯基 Η Η OMe 45935 459 4.33 35 S 3,5.二氯苯基 2-硝苯基 Η Η OMe .459.35 459. .4.36 .. 67 S 3-氯苯基 . 2·硝苯基 Η Η OMe 424.93 425· 4.34 68 S ... >氰苯基 .2·硝苯基 Η Η OMe 415；47 416 3.92 ' 69 S 3-氟，5_.三氟甲苯基 2.硝苯基 Η Η OMe .476.45 477 · '4.42 70 S 氟=6··三氟甲苯基 >硝苯基 Η Η OMe 476.45 477- '4.27 ' 71 S 3.氟苯基 '2-硝苯基 Η Η OMe 408.45 .409.. 4.22 -37- 1310032 (33) 化合物 編號 X ' ... · . · R1 R2 R3 R4 R5 -MW.t LCMS (MH+) LCMS 留 .時間f (min) 12 S _3:甲氧苯基 ' 2-硝苯基 ：Η Η OMe 420,49 .42) 4.04 ； 73 S 3-甲苯基 2-硝苯基 ：Η Η OMe 404.4? 405 4.16 74 S 3-硝苯基 2-硝苯基 Η Η OMe 435.46 436. .4.00 75 S 3-吡啶基‘ 2·硝苯基 Η -Η OMe 391.45 392 3.28 76 S 3-三氟甲基1，4-氯苯基 2-硝苯基 Η Η OMe 492.90 493 433 77 S 3-三-甲^氧苯基 .2:硝苯基 Η Η OMe 474.46 47.5 . 4.43 ：, 78 S 三氟ΐ苯基 2-硝苯基 Η Η OMe 45S.46 459 4.21 79 S 4-(2-甲基噻唑基） 2-硝苯基 Η Η OMe ,411.50 412 4.39 80 S 4-(3,5-二甲碁異D咢唑基) 2-硝苯基 Η Η OMe 409.46 .410 4.49 81 S 4,氯举基 2:硝苯基 Η Η OMe 424;91 '425 4.22 82 S. 4-.氰苯基 2-，硝苯基 Η Η OMe 415.47 416 3.93 .- .83 S 冬氟苯基 硝苯基 Η Η OMe 408.45 409 .4.07 84 s 4·甲氧苯基 .2-硝苯基 Η Η OMe .420.49 421 .4.03 85' S .4-甲苯基. 2-硝苯基 Η Η OMe 404,49 405. ΑΛ9 86 S .4_嗎啉基:. 2-硝苯基 Η ύ OMe 433.50 414 3.54 87 . S .5-(2氧噻唑基)· 2_硝苯基 Η. Η OMe 431.92 432 4.61 88 S .5-(2_氯噻吩基） 2:硝苯基 Η Η OMe 430.93 431 4.92 89 S . '環己基 夂硝苯基 Η Η OMe 396,51 397 ' ,5.11
a)除非另有陳述，否則使用7 min LCMS方法。b)使 用於HPLC系統上20分鐘之實驗。
實施例7 卜（3,5-二氟-苄基）-6·甲氧- 3-(吡啶-2-基硫基）-lH-D弓丨哚（化 合物65，流程圖I之結構3，其中Ι^ = 3,5-二氟苯基， R2 = 2-吡啶基 ’ R3 = R4 = H’ R5 = OMe)
-38 - 1310032 (34) 在氮氛圍下：2-氫硫基吡啶（25毫克’ 0.22毫莫耳）於 CC14 (2毫升）中之***液於〗分鐘期間通過C〗2氣體 。蒸發溶劑’逐滴添加1-(3,5 -二氟爷基）_6_甲氧朵 (25毫克，0.09毫莫耳）於EhCK2毫升）中之溶液。將反應混 合物濃縮，粗產物藉製備LCMS純化’產生標的化合物 (7 · 7 7毫克，產率=2 3 %)。 ]^1^:3.95分鐘（1〇〇%’1^11 + 383);丁1^(庚烷/乙酸乙酯1 * 1 ) * R f~ 0.6 » 】H-NMR(CDC13) : <5 2.23(s，1H，NH)，3_82(s，1H，OCH3)，6.65(m ’ 2H)， 6.73(d，1H，J = 2.7Hz)，6.73 -6.7 8 (m，1H)， 6.80(d，1H，J = 7.8Hz)， 6.87(dd，1 H > Jl=7.8Hz > J2=1.6Hz)， 7.00(ddd > 1H，Jl = 9.8Hz，J2 = 4.7Hz，J3 = 0.8Hz)， 7.35(s - 1H)，7.42(ddd > 1H，Jl=J2 = 7.8Hz，J3 = 1.6Hz)， 7.50(d，1H，8.6Hz)，8.46(d，1H，J = 4.7Hz)。 實施例8 {2-[l-(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧-1H-吲哚-3-基硫基]-苯基}- 甲醇（化合物16，流程圖III之結構8，其中R、3, 5 -二氟苯 基，R3 = R4 = H，R5 = 〇Me) -39- (35) 1310032
OH
(a)2-[l-(3,5-二氟-苄基）·6 -甲氧-1H-D引哚-3-基硫基]-苄酸 甲酯（化合物19，流程圖III之結構7 ’其中R1 = 3，5-二氟苯 基，R3 = R4 = H > R5 = OMe) 氯氣於-10°c下通經CC14(5毫升）歷經3分鐘。添加硫 代水楊酸甲酯（91微升，0.66毫莫耳）於CC14(2毫升）中之溶 液。混合物於-l〇°C下攪拌5分鐘，之後於室溫下攪拌15分 鐘。將混合物濃縮，再溶解於CH2C12(5毫升）中。於溶液 中逐滴添加1-(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧-1H-吲哚（121毫克， 0.443毫莫耳）於CH2C12(3毫升）中之溶液。混合物於室溫 下攪拌2小時並濃縮。粗產物藉管柱層析純化（乙酸乙酯/ 庚院1: 9)產生標的化合物之白色固體（161mg，83 %產率） 〇 LCMS ： 4.72min(MH + = 440)； ^-NMRCCDC^) ： δ 3.82(s，3H，ArOCH3)，3.99(s - 3H，C02CH3)， 5.30(s，2H，CH2Ar)，6.62-6.69(m，2H)， 6.71-6.77(m > 2H) > 6.83(dd，1H，Jl = 8.6Hz，-12 = 2.4Hz) > 6_87(dd，] H - Jl = 8.4Hz，J2 = 1.2Hz)，7.06-7. 1 1 (m > 1 H) -40- 1310032 (36) ，7· 1 5-7.20(m，1H)，7.30(s，1H)， V . 4 4(d > ]H，J = 8.6 H z) > 8.0 2 (d d > 1 H > Jl=8.0Hz，J2=1.2Hz)。 (b){2-[l-(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧-1H-吲哚-3-基硫基卜苯基 卜甲醇（化合物16，流程圖III之結構8，其中1^=3,5-二氟 苯基，R3 = R4 = H，R5 = 〇Me) 於氮氛圍下：2-[l-(3,5-二氟·苄基）-6-甲氧-IH-吲哚-3·基硫基]-苄酸甲酯（13.5毫克，0.031毫莫耳）於THF(2毫 升）中之溶液中添加LiAlH4 (於THF中1.0M，0.040毫升， 0.040毫莫耳）。混合物於室溫下攪拌3小時。之後添加乙 酸乙酯（25毫升），混合物以3 %檸檬酸水溶液（2x25毫升）及 鹽水（25毫升）洗滌。將有機相乾燥（Mg S04)並濃縮，產生 無色油（15毫克）。粗產物藉製備HPLC純化，產生標的化 合物之無色油（5·6毫克，44 %產率）。 LCMS ： 4.47min(95.6% > MH + = 412) 】H-NMR(CDC13) : δ 3_49(s，1Η，OH)，3.81(3，3Η，OCH3)， 4.92(s > 2H，CH2OH)，5.28(s，2H，CH2Ar)， 6.62-6.66(m > 2H)，6.70-6.77(m > 2H) > 6.83(dd > 1H > J 1 = 8 . 8 H z > J2 = 2.4Hz) > 6.89(dd，1H，Jl = 8.0Hz，J2=l .2Hz) > 7.02-7_07(m，lH)7.08-7.13(m，1H)，7.29(s，1H)， 7_38(dd，，.T]=8.0Hz，J2 = I.2Hz)， -41 - 1310032 (37) 7_44(d，1H，J = 8_8Hz)。 實施例9 2-[ 1-(3,5-二氟·苄基）-6-甲氧-1H-吲哚-3-基硫基]-苯酿胺（ 化合物18，流程圖ΠΙ之結構1 1，其中1^=3,5_二氣苯基 ,R3 = R4 = H > R5 = OMe)
(a) 2-[l-(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧-1Η·吲哚-3_基硫基]-节酸 (流程圖ΙΠ之結構9，其中R、3,5-二氟苯基，R3==r4=：H ’ R5 = 〇Me) 於2-[l-(3,5-二氟-苄基）·6 -甲氧·1Η-吲哚-3·基硫基]_ 苄酸甲酯（97毫克，〇·221毫莫耳）於THF(10毫升）中之溶液 中添加LiOH· H20(71毫克，1.69毫莫耳）於水（1〇毫升）中 之溶液。混合物於室溫下攪拌1 7小時，之後於60 °C下攪拌 24小時，之後使用3%檸檬酸水溶液酸化。添加乙酸乙酯 (50毫升），混合物以3%檸檬酸水溶液（2x50毫升）及鹽水 (50毫升）洗滌。將有機相乾燥（MgS04)並濃縮，產生黃色 固體（1 〇4毫克）。粗產物自乙酸乙酯/庚烷再結晶，產生標 -42- 1310032 (38) 的化合物之黃色粉末（4911^’52%產率）。 LCMS ： 4.3 7min(MH + = 426)； 】H-NMR(CDC13) : ό 3.77(s，3H，OCH3)，5.51(s，2H，CH2Ar)， 6.69(d，1 H，J = 8.0Hz) > 6.76(dd，1H，Jl=8.4Hz，J2 = 2.4Hz)，6 · 9 8 - 7 · 0 4 (m，2 H) ，7 · n - 7.1 5 (m，1 H)，7 · 1 6 - 7 · 2 5 (m，4 H)，7 · 8 3 (s，1 H)， 7.92(dd 1H，Jl=8_0Hz，J2=1.6Hz)。 通用方法4 :胺與結構9之羧酸反應，使用TBTU及DIP EA ，產生結構3之醯胺，其中R2 =苯基-2-羧醯胺，實例爲結 構1 〇及1 1之化合物（流程圖III) (b)2-[l-(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧-1H-吲哚-3-基硫基]-苯醯 胺（化合物18，流程圖III之結構〗1，其中1^=3,5-二氟苯 基，R3 = R4 = H 5 R5 = 〇Me) 2-[1·(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧-1H-吲哚-3-基硫基]-苄 酸（36毫克，0.08 5毫莫耳）、TBTU(28毫克，0.0 8 7毫莫耳） 及DIPEA(30微升，0.172毫莫耳）於DMF(1毫升）中之溶液 通以NH3氣泡歷經！ 〇分鐘。混合物於室溫下攪拌3日。之 後添加3%檸檬酸水溶液（〇.4毫升），粗反應混合物以RP-SPE管（2克吸附劑；25%甲醇水溶液至100%甲醇）純化， 產生白色固體（34毫克）。粗產物以管柱層析（乙酸乙酯）純 化’產生標的化合物之無色油，其於放置時固化（3 ]毫克 -43- (39) 1310032 ，產率：8 6 %)。 LCMS : 4.20min(MH + = 425 )； 'H-NMR(CDC13)·. (5 3 · 8 1 (s，3 Η，O C Η 3)，5 . 3 9 (s，2 Η，C Η 2 A r)， 6.0 5(s，br，1Η，ΝΗ)，
6.28(s，br，1H，NH)，6.61-6.67(m > 2H) > 6.70-6.72(m，1H)，6.73 -6.7 7 (m，1H)， 6.83(dd，1H，Jl=8.8Hz，J2 = 2.0Hz)， 6.92(dd，1H，Jl = 8.0Hz，J2 = 1.2Hz)， 7.0 7 - 7 . 1 7 (m，2 H )，7.3 1 ( s，1 H)， 7.45(d，1H，J = 8.8Hz)， 7.60(dd - 1H，Jl=8.0Hz，J2 = 1.2Hz)。 實施例1 〇
2-[1-(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧-1H-口引哚-3-基硫基]-N-甲基-苯醯胺（化合物1 7，流程圖III之結構10，其中1^=3,5-二 氟苯基，R3 = R4 = H，R5 = OMe)
-44 - (40) 1310032 根據通用方法4 ’自甲基胺合成化合物1 7。 LCMS : 4.07分鐘（MH + = 439) 〇 實施例1 1 2-[1-(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧-1H-吲哚-3-基硫基]•苄腈（化 合物20，流程圖III之結構12，其中5-二氟苯基， R3 = R4 = H > R5 = 〇Me)
2-[1-(3,5-二氟-苄基）-6 -甲氧- ΙΗ-口弓丨哚-3-基硫基]-苯 醯胺（8毫克，0.019毫莫耳）及Et3N(10微升，0.072毫莫耳） 於CH2C12(1 .5毫升）中之冷（〇°C )溶液中添加Tf20(6微升， 〇·〇3 6毫莫耳）。混合物於0°C攪拌2小時，之後於室溫下攪 拌22小時。添加水（25毫升），混合物使用CH2C12(2x25毫 升）萃取。將結合之有機相乾燥（Na2S04)且濃縮，產生棕 色油（25毫克）。粗產物藉管柱層析（乙酸乙酯/庚烷1 : 2)純 化，產生標的化合物之淡粉色油（3毫克，產率：39%)。 LCMS : 4.57min(MH + = 4〇7)； 'H-NMRiCDCl 3) ： 〇 -45- (41) 1310032 3.82(s，3H，OCH3)，5.30(s，2H，CH2Ar)， 6.62-6.67(m，2H)，6.71-6.73(m，1H)， 6.74-6.7 8(m，1H)， 6.8 6(dd > 1H，Jl = 8.8Hz，J2 = 2.0Hz)， 6.9 1 (d，1 H，J = 8 _ 4 H z)，7 . 1 1 - 7 _ 1 5 (m，1 H)， 7_2 6-7.3 0(m，1H)，7.3 7(s，1H)， 7.46(d，1H，J = 8.8Hz)，7.5 7-7.60(m，1H)。 實施例1 2 卜（3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1 H-吲H朵-6-腈（化 合物2 6，流程圖IV之結構1 7，其中 R 1 =3，5 -二氟苯基， R2 = 2-硝基苯基，R、R4 = H)
l-(3,5-二氟·苄基）-3-(2-硝基·苯基硫基）-lH-D弓丨哚-6-羧酸醯胺（15毫克，0.03 4毫莫耳）及Et3N (10微升，0.072 毫莫耳）於 CH2C12 (I.5毫升）中之冷（〇°C)懸浮液中添加 Tf20(13微升，0.077毫莫耳）。混合物於0°C下攪拌2小時， 之後於室溫下攪拌20小時。添加水（25毫升），混合物使用 CH2C12 (2x25毫升）萃取。將結合之有機相乾燥（Na2S04)且 濃縮，產生標的化合物之黃色固體（]3毫克，產率：91%) -46- 1310032 (42) L C M S : 4.5 5 m i η (Μ Η + =無法偵測）； 'H-NMR(CDC 13) ： δ 5.42(s ’ 2Η ’ CH2Ar) ’ 6.63-6.69(m，2Η)， 6.7 8-6.8 5 (m，2H) ’ 7.21-7.25(m，π)， 7.2 8-7.3 3 (m，1H)’ 7.44(dd，1H，Ji=8.4Hz，J2 = l_2Hz) ，7.62(d ’ 1H，J = 8.4HZ)，7 66(s ’ iH)， 8.29(dd ’ 1H ’ Jl=8.4Hz ’ = i 6Hz)。 實施例1 3 1-(3,5-二氟-苄基）-6-甲氧_3_(2_硝基_苯亞磺醯基吲 口朵（化合物6 4 ’流程圖11之結構5，其中r 1 = 3,5 _二氟苯基 ’ R2 = 2-硝基苯基 ’ R3 = R4 = h，Rs = 〇Me)
F
Ο F 1-(3,5·二氟-苄基）-6-甲氧_3·(2•硝基·苯基硫基）·1Η· 口引D朵（40毫克’ 0.09毫莫耳）於ch2C12 (4毫升）中之溶液中 添加間-氯過苄酸（】4·5，〇.〇8毫莫耳）。溶液於室溫下攪拌 2小時_。蒸發溶劑’粗產物藉製備[c - M S純化，產生標的 化合物（】4.3毫克，產率=3 4 %)。 HPLC ： 4.13分鐘，純度100%; TLC (庚烷/乙酸乙酯1 -47 - (43) 1310032 :1 ) ： Rf=0.4 ； 1 H NMR(CDC 1 3) : (5 3.66(s，3H，OCH3)，5_12(s，2H)，6.57(m，3H)， 6.75(m，2H)，7.47(d，1H，J = 7_8Hz)，7.52(s，1H)， 7.66-7.700，1H)，8.28-8_32(m，1H)， 8.23(dd，1H，Jl=7.8Hz，J2=1.9Hz)， 8.8 0(dd > 1H，Jl=7.8Hz，J2 = 3.1Hz)。 實施例1 4 1-(3，5-二氟-苄基）-6-甲氧- 3-(2-硝基-苯磺醯基）-1 Η·吲哚（ 化合物6 2，流程圖11之結構6，其中R ] = 3，5 -二氟苯基， R2=2-硝基苯基 ’ R3 = R4 = H’ R5 = OMe)
1-(3, 5-二氟-苄基）-6-甲氧- 3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚（40毫克，0.09毫莫耳）於CH2C12 (4毫升）中之溶液中 添加間-氯過苄酸（46.5毫克，0.27毫莫耳）。溶液於室溫下 攪拌6小時。蒸發溶劑，粗產物藉製備LC-MS純化，產生 標的化合物（1 4 · 3毫克，產率=3 4%)。 1^1^:4.3 8分鐘，純度100%;11^ (庚烷/乙酸乙酯1 : -48 - 1310032 (44) 1) ： Rf=0.6 ； 1 Η N M R (C D C 1 3) : ό 3 ·7 1 (s，3H，OCH3)，5.25(s，2H)， 6.58(d，1H，J = 3.1)，6.62(m，1H)，6.07-6.11(m，1H)’ 6.88(dd，1H，J1 =.7.8 Hz > J2 = 3 . 1 Hz) > 7.63(m ’ 4H)， 7 · 7 2 (d，1 H，J = 7 · 8 H z)，7 · 8 3 (s，1 H)， 8.37(dd，1H，Jl = 7.8Hz > J2=1.9Hz)。 實施例1 5 6 -甲氧- 3-(2-硝基-苯基硫基）-1-吡啶-2-基甲基-1H-D弓丨哚單 鹽酸鹽（化合物10)
於6 -甲氧- 3- (2-硝基-本基硫基）-1-D比D定-2-基甲基-1H-吲哚於二氯甲烷中之溶液中通入HC1氣體，直至有機鹽結 晶。過濾單離標的化合物。 LC-MS ： 4.04min(MH + = 392)； !H NMR(DMSO) ： δ 3.7 8(s，3Η，OCH3)，5.78(s，2Η，NCH2)， 6.7 7(dd，1H，J]=7.8Hz，J2 = 2.0Hz)， -49- (45) (45) 4 1310032 6.93(dd，1H，Jl = 7.8Hz，J2 = 0_8Hz)， 7.22(d，1H，J = 7.8Hz)，7.26(d，1H，J = 2.0Hz)， 7.34(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，7.59(t，1H，J = 7.0Hz) ，7.96(s，1H)，8_08(t，1H，J = 7.0Hz)， 8_27(dd，1H，Jl=7_8Hz，J2=1.6Hz)， 8.74(d > 1 H，J = 6.7Hz)。 實施例1 6 1-(3，5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1 Η-D弓丨哚-6-基胺（ 化合物5 7，流程圖V之結構2 3，其中R 1 = 3，5 -二氟苯基， R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H)
a)l-(3,5-二氟-苄基）-6-硝基-1H-吲哚（流程圖V之結構19 ，其中 Ι^=3,5-二氟苯基，R3 = R、H) 6-硝基吲哚（162毫克，1.0毫莫耳）於DMF (4毫升）中 之溶液中添加NaH (於油上60%分散液；80毫克，2.0毫莫 耳）。形成之暗色溶液於室溫下攪拌1 5分鐘。添加3 , 5 -二氟 苄基溴（129微升，].1毫莫耳）。反應混合物攪拌隔夜，倒 -50 - (46) 1310032 入酸化之水中，使用乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機層以 Na2S04乾燥，且於真空中濃縮。 產物於S i 0 2管柱上純化（庚烷/乙酸乙酯9 : 1 )產生標 的化合物之黃色固體（27 0毫克，產率=94%)。 LCMS ： 5 . 5 4 m i η (1 0 0.0 % > ΜΗ + = 289); Ή NMR(CDC13) ： (5 5.40(s > 2Η > CH2Ar) - 6.58(m > 2H) > 6.7 1(d，1H，J = 3.5Hz)，6.75(m，1H)，7.26(s，1H)， 7,41(d，1H，J = 3.5Hz)，7.71(d，1H，J = 8.3Hz)， 8_05(dd，1H，Jl = 8.3Hz，J2 = 2.0Hz)， 8.2 1 (d，1 H，J = 2.0Hz)。 b)l-(3,5·二氟-苄基）-1Η-吲哚-6-基胺（流程圖 V之結構20 ’其中 1^=3,5-二氟苯基，R3 = R4 = H) l-(3,5-二氟-苄基）-6-硝基-1H-吲哚（144毫克，0.5毫 莫耳）於乙醇（20毫升）中之溶液中添加鹽酸37%(80微升）及 SnCl2 · 2H20 (600毫克）。反應混合物於60°C下攪拌40小 時，之後於真空中濃縮。殘留物倒入乙酸乙酯中，添加濃 NaHC03溶液。以decalite過濾該雙層相系統，以去除錫 鹽，濾液使用乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機層以 N a 2 S 0 4乾燥且於真空中濃縮。產物以S i Ο 2管柱純化（庚烷/ 乙酸乙酯9: 1)產生標的化合物之無色油（89毫克，產率： 6 9 0/〇)。 LCMS ： 3.20min(97.7%，MH + = 259); -51 - (47) 1310032 'H NMR(CDC13) ： δ 5_12(s，2Η，CH_2Ar)，6.52(m，2Η)， 6.56(d，1H，J = 3.5Hz)，6.63(m，1H)， 7.97(dd > 1H，Jl=8.3Hz > J2 = 2.0Hz)， 7.13(d，1H，J = 3.5Hz)，7，17(d，1H，J = 2_0Hz)， 7.55(d，1H，J = 8_3Hz)。 c) 1 - (3，5-二氟·苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1 H-吲哚-6-基胺 (化合物5 7，流程圖V之結構2 3，其中R 1 = 3，5 -二氟苯基， R2 = 2·硝基苯基，R3 = R4 = H) l-(3,5-二氟-苄基）-1Η-口弓丨哚-6-基胺（25毫克，0.1毫莫 耳）於DCM (4毫升）中之溶液中添加2-硝基苯亞磺醯氯。 形成之黃色溶液於室溫下攪拌1小時。混合物於真空中濃 縮，於 3102管柱純化（庚烷/乙酸乙酯9 : 1)產生標的化合 物之橙色固體（1 1 .6毫克，產率=28%)。 LCMS ： 5.11min(100.0°/〇 > MH + = 412)； 】H NMR(CDC13) : 5 5.22(s，2H，CH2Ar)，6.5 6 (m，2 H)，6 _ 6 5 (m，1 H)， 6.8 4(dd > 1H，Jl=8.2Hz > J2= 1 ,2Hz) > 7.O0(dd，1H > Jl = 8.2Hz，J2= 1,2Hz) > 7.19(m，1H)， 7.30(d，lH，J=1.2Hz)，7.31(s，1H)， 7.37(d，1H，J = 8.2Hz)，7.49(m，1H)， 8.27(dd，1H，Jl=8.2Hz，J2 = 1.2Hz)。 -52- (48) 1310032 實施例1 7 N-[l-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-lH-D弓丨哚-6-基 ]-乙醯胺（化合物58’流程圖V之結構22’其中R、3,5-二 氟苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，Z=甲基）
通用方法5:酸酐與結構20之6-胺基吲哚反應，產生結構 21之化合物，之後將吲哚3-位置硫化’產生結構22之化合 物（流程圖V) a) N-[ 1-(3,5-二氟-苄基）-1Η-吲哚-6-基]-乙醯胺（流程 圖 V之結構21，其中ϊ^ = 3,5-二氟苯基’ R3 = R4 = H’ Z=甲 基） 1-(3,5-二氟·苄基）-1Η·吲哚-6-基胺（25毫克，0·1毫莫 耳）於DCM (4毫升）中之溶液中添加吡啶（25微升）及乙酸酐 (9-8微升，0.11毫莫耳），且於室溫下攪拌隔夜。反應混合 物倒入10毫升水中，使用NaHC〇3中和，以DCM萃取兩 次。結合之有機曆以Na2S04乾燥且於真空中濃縮’產生 蒼白色固體（2 3.3毫克’產率= 84%)。產物不加純化而直接 使用。 -53- (49) 1310032 LCMS : 4.10min(97.4 0/〇，MH + = 301); 'H NMR(CDC13) ： 5 " 2.18(s，3H，CH^3C〇N)，5.28(s，2H，CH_2Ar)， 6.53(d，1H，J = 3.l)，6.58(m，2H)，6.68(m，]H)， 6.8 7 (d d > 1H ’ Jl=8.3Hz，J2 = 1.6Hz)， 7.07(d，1H，J = 3.lHz)，7.55(d，1H ’ J = 8.3Hz)， 7.90(s，1 H)。 b)N-[l-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-lH-D弓丨哚-6-基]-乙醯胺（化合物58，流程圖V之結構22，其中.1^=3,5-二氟苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，Z=甲基） Ν-[1-(3,5·二氟-苄基）-lH-卩弓丨哚-6-基]-乙醯胺（23.3毫 克，0.08毫莫耳）於二***（4毫升）中之溶液中添加2-硝基 苯亞磺醯氯（14.7毫克，0.09毫莫耳）。形成之黃色溶液於 室溫下攪拌隔夜。混合物於真空中濃縮，以Si02管柱純 化（庚烷/乙酸乙酯9 : 1)產生標的化合物之黃色固體（3 5 · 0 毫克，產率=9 6 %)。 LCMS ： 4.26min(98.6% > MH + = 454)； !H NMR(DMSO) ： ο 2,03(s，3H，CHjCON)，5.51(s，2H，CiijAr)， 6. 8 9(dd > 1H，J = 8.3Hz，J2 = 1.2Hz)，6.95(m，2H)， 7.17(dd，1H，Jl=8.3Hz，J2 = 2.0Hz)，7.19(m，1H)， 7.27(d，1H，J = 8.3Hz)，7，34(m，1H)，7_49(m，1H)， 7.97(d，IH，J=1.2Hz)，8.02(s，1H)， -54- (50) 1310032 8_27(dd，1H，J 1 = 8.3 H z > J2 = 1.2Hz)。 實施例1 8 N-[1-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1 H-卩弓丨哚-6-基 J-2,2,2-三氟乙醯胺（化合物59 ’流程圖V之結構22，其中 ri=3,5-二氟苯基’ R2 = 2-硝基苯基’ R3 = R4 = H，Ζ=三氟甲 基）
根據通用方法5，步驟a):使用ι_(3,5 -二氟-苄基）-1 Η -吲哚· 6 -基胺（1 7 · 7毫克’ 6 9微莫耳）、吡啶（丨7微升）及 三氟乙酸酐（9.68微升，7〇微莫耳）製備1^-[1-(3,5-二氟-苄 基）-111-吲哚-6-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺。化合物於3丨02管 柱上純化（庚烷/乙酸乙酯9 : 1)產生標的化合物之白色固體 (10_9毫克，產率=61%)。 LCMS : 4.41分鐘（82.1%,MH + = 3 5 5) 根據通用方法5步驟b):使用Ν-[]-(3,5-二氟-苄基）-111-吲哚-6-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺（1〇.9毫克，31微莫耳）及 2-硝基苯亞磺醯氯（5·7毫克’ 37微莫耳）製備心[〗_(3,5_二 氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）q Η•吲哚_6·基]-2,2,2_三氟 乙醯胺。化合物以HpLC管柱（MeCN/H2〇)純化產生標的 -55 - (51) 1310032 化合物之黃色固體（10.2毫克，產率=65%)。 LCMS ： 4.65min(89.0°/〇 > MH + = 508)； ]H NMR(DMSO) ： δ 5.56(s，2H，CH2Ar)，6.87(dd，1H，J = 8.3Hz，J2=l_2Hz) ，7_01(m，2H)，7.20(m，1H)，7.35(m，1H)， 7.37(dd，1H，Jl=8.3Hz，J2 = 2.0Hz)， 7.3 9(d，1H > J = 8.3Hz) > 7.49(m > 1H)， 7,50(d，1H，J = 2.0Hz)，8.15(s，1H)， 8.2 8(dd > 1H，Jl=8.3Hz，J2 = 2.0Hz)。 實施例1 9 化合物97 : N-[ 1-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1H-D引哚-6-基]-2-氟-乙醯胺，流程圖VII之結構28，其中 R]=3,5-二氟苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，單氟甲 基
3)1气3,5-二氟-苄基）-6-硝基-111-吲哚，流程圖¥11之結構 19，其中 RL3,5-二氟苯基，R2 = R3 = R4 = H 6 -硝基-1 Η - D引哚（1 9 · 5克，1 2 0毫莫耳）於Ν Μ P ( 5 0 0毫升 -56 - (52) 1310032 )中之溶液於〇°C下添加碳酸鈀（39·]克’ 120毫莫耳）°於0 °C下攪拌30分鐘之後’添加3, 5-二氟干基溴（30·0克’ 144 毫莫耳），混合物溫至室溫’攪拌1 8小時。混合物倒入飽 和氯化銨水溶液（I公升）中，使用乙酸乙醋（2x5 00毫升）萃 取。結合之有機層以H20 (2x500毫升）及鹽水（500毫升）洗 滌，乾燥（Na2S04)並濃縮產生標的化合物（65克’黃色固 體），其不加純化直接使用。
b ) 1 - ( 3，5 -二氟-苄基）-1 Η -吲哚-6 -基胺，流程圖V 11之結構 20，其中！^=3,5-二氟苯基，R2 = R3 = R4 = H
EtOH 96% (1公升）添加於1-(3,5-二氟-苄基）-6-硝基-1 Η - D引哚中，混合物於6 0 °C下攪拌至所有物質溶解。添加 37% HC1 (37毫升），之後添加氯化錫（II)二水合物（268克 ，：1 _ ] . 9莫耳），持續於6 0 °C下攪拌1 8小時。混合物冷卻至 室溫之後，於減壓下移除溶劑。添加乙酸乙酯（8 00毫升） ，混合物倒入飽和NaHC03水溶液（1公升）內，以矽藻土過 濾。分層，有機層以IhO (2x500毫升）及鹽水（500毫升）洗 滌，乾燥（N^SO4)，濃縮產生標的化合物（54克，棕色油/ 固體），不加純化直接使用。
c)[ 1-(3,5-二氟-苄基）-1Η-吲哚-6-基]-胺基甲酸第三丁酯， 流程圖 v 11之結構2 6，其中 R 1 = 3 , 5 -二·苯基， R2 =R3 = R4 = H 1 - ( 3，5 -二氟·苄基）-1 Η -吲哚-6 -基胺溶解於Ν Μ P (1公升 -57 - 1310032 (53) )中’添加三乙胺（34毫升，24 2毫莫耳），之後添加重碳酸 二第三丁酯（53克，242毫莫耳），混合物於室溫下攪拌18 小時。混合物倒入飽和NaHC03水溶液（1 .5公升）中，使用 乙酸乙酯（3x75 0毫升）萃取。結合之有機層以H20(1公升） 及鹽水（1公升）洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮。粗產物使用管 柱層析（庚烷/乙酸乙酯4 : 1)純化，產生標的化合物（39克 ，109毫莫耳，91%(三步驟），白色固體）。
d)[l_(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6-基 ]-胺基甲酸第三丁酯，流程圖 VII之結構27，其中 R]=3,5-二氟苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H
[l-(3,5-二氟-苄基）-1Η-吲哚-6-基]-胺基甲酸第三丁酯 (39克，109毫莫耳）於二***（7 5 0毫升）中之溶液中添加2-硝基苯亞磺醯氯（20.4克’ 109毫莫耳）’反應混合物於室溫 下攪拌1 8小時。混合物倒入飽和NaHC03水溶液（1公升）中 ，使用乙酸乙酯（3x300毫升）萃取。結合之有機層以 H20(400毫升）及鹽水（400毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮 ，產生標的化合物（5 6克’黃色固體）’不加純化直接使用 e) 1 - (3,5-二氟-爷基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η -卩引卩朵-6-基胺 ，流程圖V 11之結構2 3 ’其中R 1 = 3，5 -二氟苯基’ R2 = 2 -硝 基苯基，r3 = r4 = h [1 - (3，5 -二氣-卡基）-3 - (2 -硝基-苯基硫基）-]Η - D引D朵-6 - -58- (54) 1310032 基]-胺基甲酸第三丁酯溶解於CH2C12(]公升）中’於氮氛 圍於室溫下逐滴添加三氟乙酸（48毫升，624毫莫耳）。攪 拌1小時之後，添加另一份三氟乙酸（48毫升，624毫莫耳） ，反應混合物再攪拌一小時。混合物以CH2C 1 2(5 00毫升） 及 H20(1公升）稀釋，添加3N NaOH溶液，直至混合物之 pH爲11至12。分層，有機層以H20(500毫升）及鹽水（500 毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮，產生粗產物。該產物 使用管柱層析純化（庚烷/乙酸乙酯1 : 1 )，產生標的化合物 (28克’ 68毫莫耳’ 63%(兩步驟），紅色/棕色固體）。 通用方法6:醯基氯（方法a)、羧酸（方法…或磺醯氯（方法 c )與結構2 3之6 ·胺基吲哚反應，產生結構2 8及2 9之化合物（ 流程圖VII)。 方法a、b及c皆可使用如同以下方法&所例示之方 法進行。 1-(3,5·—氟-苄基）-3-(2-硝基·苯基硫基）·ΙΗ_吲哚_6· 基胺（300毫克，0.73毫旲耳）於CH2cl2(7毫升）中之溶液’ 於〇°C下添加二乙胺（0.12毫升，〇8 7毫莫耳）。之後添加單 氟乙醯氯（50微升，0.73亀莫耳），混合物於室溫下攪拌18 小時。將混合物濃縮，使用快速管柱層析純化 (CH2Cl2/MeOH 99· 1)’ 產生化合物 97 (317 毫克，〇67 毫 莫耳，92%，黃色固體）。 NMR(DMSO) ο 4.82(s，1Η)，5.03(s ’ 1Η)，5 52(s，2Η)， -59- (55) 1310032 6_89(dd，1H，Jl=7.6Hz，J2 = l.lHz)，6.98-7.01 (m > 2H) ，7.20(tt ， ]H ， Jl=9.5Hz ， J2 = 3.0Hz) ， 7.2 8 -7.3 2 (m ， 2H) ，7.3 3 - 7.3 7 (m，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.98(s，1H)， 8.08(s，1H)，8_27(dd，1H > Jl=7.6Hz，J2 = l.lHz)， 10.1 5(s，1H)。 根據通用方法6，製備下列化合物： 化合物98 : N-[l-(3，5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基 )-lH-D弓丨哚-6-基]-2,2-二氟-乙醯胺，流程圖VII之結構 28 ，其中 R]=3,5-二氟苯基，R2 = 2-硝基苯基， R3=R4 = H，Zf =二氟甲基，使用方法a。 o2n 】H-NMR(DMSO) : (5 5_55(s，2H) ，6_23-6.50(m，1H)，6.88(dd， 1H，Jl=7.6Hz，J2=l .1Hz)，6.97- 7.03(m，2H)，7.20(tt，1H，Jl = 9.5Hz > J2 = 3.0Hz) > 7.30-7.38(m - V 3H)，7.46-7.51(m，1H)，7.98(d， F 1H，J=l.lHz)，8.12(s，1H)， 8.28(dd，1H，Jl=7.6Hz，J2=l.l Hz)，10_80(s，1H)。 -60- (56) 1310032 化合物99:1[1-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基 )-1 Η-吲哚-6-基]-丙醯胺，流程圖VII之結構28，其中 1^ = 3,5-二氟苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，ZL 乙 基，使用方法b。 _ 'H-NMRiDMSD) : <5 1.07(t，3H ，J = 7.6Hz)，2.31(q，2H，J = 7.6 Hz)，5_51(s，2H)，6.89 (dd， 1H ，Jl=7.6Hz ，J2 = l. 1Hz)，
6.93- 6_97(m，IH)，7.16-7.23(m ，3H)，7.27(d，1H，J = 8.4Hz) ，7.32-7.37(m，1H)，7.46-7.51 (m，1H)，8.0I(d，1H，J=l_l Hz)，8.02(s，1H)，8_27(dd， 1H > Jl = 7.6Hz > J2= 1.1Hz)， 9.92(s，1H)。_
化合物100 : 2-氟-N-[3-(2-硝基-苯基硫基）·1-吡啶-2-基甲基-1Η-吲哚-6-基]-乙醯胺，流程圖 VII之結構28 ，其中 R] = 2-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，ZL 單集甲基’使用方法a。_ 1H-NMR(CDC13) ： (5 4.88(s，1H) ，5,00(s，1H)，5.51(s，2H)，
O.N
6.94- 6·99(ηι，2H)，7.06(dd，1H ，Jl=7.6Hz，J2=1.5Hz)，7.18(td ，1H，Jl = 8.4Hz，J2=1.5Hz)， 7.22-7_29(m，2H)，7_46(d，1H， J = 8.4Hz)，7_55(s，1H)，7.64(td ，1H，Jl=8_4Hz，J2 = 1.5Hz)， 8.02(s，1H)，8_05(d，]H，J=2.2 Hz)，8.27(dd，1H > Jl=7.6Hz ^ I2 = ].5Hz)，8.62(d,]H，>4.6Hz)。 -61 - (57)1310032 化合物1 0 1 : N - [ 3 - (2 -硝基-苯基硫基）-1 -吡啶-2 -基甲基-1 Η - 〇弓丨哚-6 -基]-乙醯胺，流程圖 V 11之結構2 8，其中 R1=2-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，Ζ]=甲基， 使用方法a。 o2n 'H-NMR(CDC13) ： (5 1.80(s ，3H)，5.48(s，2H)，6.92-6.98(m，3H )，7_1 5-7.30(m ，4H) ， 7.40(d ， 1 H ， J = 7.6Hz) ， 7.5 1 (s > 1H)， 7.63(td， 1H ，Jl=7.6Hz， J2= 2.2Hz)，8.04(d，1 H， J=1.5Hz) ， 8.26(dd ， 1H ， J1 =7.6Hz ， J2= 1.5Hz)， 8.61(d，1H，J = 4.6Hz)。 化合物102 : N-[3-(2-硝基-苯基硫基）-1-吡啶-2-基甲基-1H-D弓丨哚-6-基]-丙醯胺，流程圖 VII之結構28，其中 R】=2-〇比啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3=R4 = H，Z1^乙基， 使用方法b。
1 H-NMR(CDC 1 3) : 5 1 .25(t ，3 Η，J = 7.6Hz)，2.41(q， 2H，J = 7.6 Hz)，5.49(s ， 2H) ， 6.92-6.98 (m ， 3H)， 7. 1 5-7_27(m，4H)，7.40( d ，1 H，J = 8.4Hz)，7.5 l(s > 1H) ， 7_63(td ， 1H ， J1 =7.6Hz ， J2= 1 ,5Hz)， 8.12(d ， 1H ， J=1.5Hz)， 8,26(dd， 1H，Jl=7.6Hz， J2= 1.5Hz)，8.61(d， 1H， J = 4.6Hz)。 -62- (58)1310032 化合物103 : N-[3-(2-硝基-苯基硫基）-〗-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚_6_基]-乙醯胺，流程圖 VII之結構28，其中 吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，Z]=甲基，使 用方法a。 0?N NMR(CDC13) (5 2_20(s， 3H)，5.40(s，2H)，6.86(dd， 1H，Jl=7.6Hz，J2-2.2Hz)， 6.72(dd ， 1H ， Jl=7.6Hz ， 〇 J2 = l . 1Hz)，7.16-7.20(m，1 H) ，7.24-7.31(m，3H)，7.40(d (V ，1H ，J = 8.4Hz)， 7.42(s ， 1H) ， 7.49-7.52(m ， 1H)， 8.15(d ， 1H ， J = 2.2Hz)， 8.26(dd ， 1H ， Jl=8.4Hz ， J2 = 2.2Hz) ， 8.55(d > 1 H ， J = 3.0Hz) ， 8.58(dd ， 1H ， Jl = 8.4Hz > J2 = 2.2Hz)。 化合物1 0 4 : 2 -氟-N - [ 3 - ( 2 -硝基-苯基硫基）-1 -吡啶-3 -基甲基-1H-D引哚-6-基]-乙醯胺，流程圖 VII之結構28 ，其中 R1=3-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，Z1 = 單氟甲基，使用方法a。_ ]Η NMR(CDC13) (5 4_88(s，1H)，
5.00(s，1H)，5.42(s，2H)，6.92( dd，1H，Jl=7_6Hz，J2 = l.lHz)， 7.00(dd ， 1H ，Jl=8_4Hz > J2 = l_8Hz)，7.17-7_21(m，lH)，7.25-7.32(m，2H)，7.44-7.47(d，1H， J = 7.6Hz)，7.45(s，1H)，7.49-7.53 (m，1H)，8.04(d，1H，J=4.6Hz) ，8_15(d，1H，J=1.8Hz)，8.27(dd ，1H，Jl=8.4Hz，J2=1.8Hz)， 8_56(d，1H，J = 3.0Hz)，8_58(dd， 1H，·Π=4·6Ηζ，J2 = 1.2Hz)。 -63- 1310032 (59) 化合物1 0 5 : N - [ 3 - (2 -硝基-苯基硫基）-1 -吡啶-3 -基甲 基-1H-吲哚-6-基]-丙醯胺，流程圖 VII之結構28，其 中 R]=3-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，乙基 ，使用方法b。 o2n *H NMR(CDC13) δ l_26(t，3H， J=7.6Hz)，2_42(q，2H，J=7_6Hz) ，5_39(s，2H)，8.68(dd，1H， Jl = 8.4Hz，J2=1.8Hz)，6.91(dd， 1H > Jl=8.4Hz - J2=l.lHz) > 7.15-7.20(m，1H)，7.24-7.30(m，3H) ，7.38-7.41(m，2H)，7.48-7.52(m ，1H)，8.23(d，1H，J=1.8Hz)， 8.27(dd，1H，Jl = 8.4Hz，J2 = 1.8 Hz)，8.55(d，1H，J=3_0Hz)， 8.57(dd，1H，Jl=4.6Hz，J2=l.l Hz)。 化合物106 : N-[ 1-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫 基）-1Η-吲哚-6-基]-甲磺醯胺，流程圖VII之結構29， 其中 R] = 3,5-二氟苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H， Z1==Me，使用方法c。 o2n ^-NMRCDMSO) ： (5 2.95(s，3H) ，5.54(s，2H)，6，90(dd，1H， Jl=7.6Hz，J2=l.lHz)，6.98-7.04 (m，3H)，7.20(tt，1H，Jl=9.5Hz ，J2 = 3.0Hz)，7.31-7_37(m，2H) 一 S〇2 N ，7_41(d，1H，J = 1.5Hz)，7.47- 7.52(m，1H)，8.08(s，1H)，8.27( F dd，1H，Jl=7.6Hz，J2=l.lHz)， 9.65(s，1H)。 -64- (60)1310032 化合物107 :噻吩-3-磺酸[1-(3,5-二氟-苄基）-3-( 2-硝 基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6-基]-醯胺，流程圖 VII之結 構29，其中 R、3,5-二氟苯基，R2 = 2-硝基苯基， R3=R4 = H，Zk3-噻吩，使用方法c。
iscF
'H-NMR(DMSO) ： 5 5_50(s，2H) ，6_85(m，2H)，6.92-6.97(m， 2H)，7.13(dd，1H，：Π=5·0，J2 = 1.1Hz) ， 7.19-7.26(m ， 2H)， 7.31(d，1H，J=2.2Hz)，7.32-7.36 (m，1H)，7.45-7.50(m，1H)， 7_61(dd，1H，Jl=5.0Hz，J2 = 3.0Hz)，7.97(dd，1H，Jl=3.0Hz ，J2 = l.lHz)，8.05(s，1H)，8.26 (dd，1H，Jl=7_6Hz，J2 1.1Hz)， 10.20(s，1H)。 化合物108 : 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[l-(3,5-二氟-苄基 )-3-(2-硝基-苯基硫基）-lH-D引D朵-6-基]-釀胺，流程圖 VII之結構29，其中1^=3,5-二氟苯基，R2 = 2-硝基苯基 ，R3 = R4 = H，Z2 = 4-(l-甲基）-咪 1]坐，使用方法 c。__
'H-NMR(DMSO) ： δ 3.60(s，3Η) ，5.46(s，2H)，6.86(dd，1H， Jl=7.6Hz，J2 = 0.7Hz)，6.92(dd， 1H，J1=7.6Hz，J2 = 1.5Hz)，6.96-7.01(m，2H)，7.19(d， 1H ， J = 7.6Hz)，7_23(tt，1H，Jl=9.5Hz ，J2 = 3_0Hz)，7_31-7_36(m，2H) ，7.45-7.49(m，1H)，7.66-7.69(m ，2H)，8.02(s，1H)，8.26(dd， 1H ， Jl=7.6Hz ， J2 = 0.7Hz)， 10.20(s，1H)。 -65- (61)1310032 實施例2 0 根據通用方法3，製備下列化合物 化合物93 : 6-甲氧- 3-(2-硝基-苯基硫基）-1 -吡啶-4-基 甲基-1H-吲哚，流程圖I之結構3，其中RL4-吡啶基 ，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = OMe，使用 NaH 及 DMF。 o2n N rV 】H NMR(CDC13) : (5 3.80(s，3H， OCH3)，5.37(s，2H，NCH2AO， 6.71(d，1H，J=2.7Hz)，6.86(dd， 1H ， Jl=8.4Hz ， J2=2.7Hz)， 7.00(dd ， 1H ，Jl=8.4Hz ，J2 = 1.5Hz)，7.04(m，2H)，7.19(td， 1H，Jl=7.6Hz，J2 = 1.5Hz)，7.29 (td，1H，Jl=7.6Hz，J2=1.5Hz)， 7.36(s，1H)，7_40(d，IH，J= 8_4Hz)，8.27(dd，1H，Jl=7.6Hz ，J2吐5Hz)，8.59(m，2H)。 化合物94 : 6-甲氧-3-(2-硝基·苯基硫基）-1-(3,4,5-三氟 苄基）-1Η-吲哚，流程圖I之結構3，其中^ = 3,4,5-: 氟苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = OMe，使用 Cs2C03 及 NMP。__ W-NMRCCDCh) : δ 3.83(s，3Η ，OCH3)，5.28(s，2H，NCH2Ar) ，6.72(d，1H，J = 2.2Hz)，6.75(d
，1H，J=7.6Hz)，6.77(d，1H，J= 7.6Hz)，6.86(dd，1H，Jl=8.4Hz ，J2 = 2.2Hz)，6.97(dd，1H，Jl = 8.4Hz，J2=l.lHz)，7.19(td，1H ，Jl=7.6Hz，J2=l_lHz)，7.28(td ，：IH，Jl=7.6Hz，J2 = l_lHz)， 7.33(s，1H)，7_40(d，1H，J=8_4 Hz)，8.27(dd，1H，Jl=8.4Hz， J2 = 2.2Hz)。 -66- (62)1310032 化合物95 : 6-甲氧-3-(2-硝基-苯基硫基）-1-(2,3,5-三氟 苄基）-1Η-吲哚，流程圖I之結構3，其中Ι^ = 3,4,5-二 氟苯基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = OMe，使用
Cs2C03 及 NMP ° 】H-NMR(CDC13) : 5 3_85(s，3H ，OCH3)，5_39(s，2H，NCH2Ar)
，6.42(m，1H)，6_82(d，1H，J = 2.7Hz) > 6.86(dd - 1H > Jl=7.6Hz ，J2=2.2Hz)，6.90(m，1H)，6.96 (dd，1H，Jl=7.6Hz，J2=2.2Hz)， 7.18(td ， 1H ，J 卜7.6Hz，J2 = l_5Hz)，7_27(td，1H，Jl=7.6Hz ，J2 = 1.5Hz)，7.37(s，1H)，7_39 (d，1H，J = 7_6Hz)，8.27(dd，1H ，Jl = 7.6Hz，J2=1.5Hz)。 化合物96 _ 1-(6 -氯-口比卩疋-3-基甲基）-6 -甲氧- 3- (2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚，流程圖I之結構3，其中 R1^-氯-3-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = OMe， 使用 Cs2C03 及 NMP。 o2n 、。^fO N 'H-NMR(CDC13) ： (5 3.82(s，3H ，OCH3)，5.37(s，2H，NCH2Ar) ，6.76(d，1H，J=2.2Hz)，6.84(dd ，1H，Jl=7.6Hz，J2 = 2.2Hz) > 6.96(dd，1H，Jl=7.6Hz，J2=l.l Hz)，7.18(td，1H，Jl=8.4Hz， J2 = l.lHz)，7.27(td，1H，Jl = 8.4Hz j J2-l.lHz) 5 7.30-7.41(m. 4H)，8.27(dd，1H，J卜8_4Hz， J2 = l.lHz)，8.34(d，1H，J = 3.0Hz )0 -67 - (63)1310032 化合物1 15 : 6-甲氧-3-(2-硝基·苯基硫基）-卜嘧啶-5-基 甲基-1 Η -吲哚，流程圖I之結構3，其中R 1 = 3，5 -嘧啶 基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R、OMe，使用 NaH 及DMF。甲磺酸嘧啶-5-基甲酯之合成係描述於實施例 23a)中 ° 】H NMR(CDC13) 5 3.83(s，3H)，
5.38(s ， 2H) ， 6.77(d ， 1H ， J=3.0Hz) ， 6.86(dd ， 1H ， Jl=8.4Hz，J2= 3.0Hz)，6.96(dd， 1H，J1=8.4Hz，J2 = 1.1Hz)，7.17-7.21(m，1H)，7.26-7.32(m，1H) ，7_37(s， 1H)，7.39(d，1H， J=8.4Hz) ， 8.27(dd ， 1H ， Jl = 8.4Hz，12=1.1Hz)，8.61 (s ' 2H)，9.20(s，1H)。 化合物116 · 6 -甲氧- 3- (2 -硝基-本基硫基）-1-¾¾、卩疋-4-基 甲基-1 Η -吲哚，流程圖I之結構3，其中R 1 = 2，4 -嘧啶 基，R2 = 2二硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = OMe，使用 Cs2C03 及 NMP。 Ό?Ν JH NMR(CDC13) (5 3_80(s，3H) ，5_44(s，2H)，6.74(d，1H，J= 2.2Hz)，6.80(dd，1H，Jl=4.6Hz ，J2 = l.lHz)，6.86(dd，1H， Jl=8.4Hz，J2=3.0Hz)，7_00(dd， 、。^心 1H ，Jl = 8_4Hz ，J2=l.lHz)， 7.17-7.21(m，1H)，7.26-7.33(m rV ，1H)，7.40(d，1H，J=8_4Hz)， 7.42(s，1H)，8.27(dd，1H， Jl=8_4Hz，J2=l.lHz)，8.66(d， 1H，J=4.6Hz)，9.24(d，1H， J = l.lHz)。 -68- (64) 1310032 化合物1 17 : 6-甲氧- 3-(2-硝基-苯基硫基）-1-吡哄-2-基 甲基-1H-吲哚，流程圖I之結構3，其中1^=2,5-吡畊 基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = OMe，使用
Cs2C03 及 NMP。 _________ *H NMR(CDC13) (5 3_83(s，3H)， 5.49(s，2H)，6.82-6.86(m，2H)， 6.99(dd ， 1H ， Jl=8.4Hz ， J2 = l.lHz 7.16-7_20(m ， 1H)，
7.25-7.29(m，1H)，7.38(d，1H， J=8.4Hz)，7.46(s，1H)，8.26(dd ，1H，Jl=8.4Hz，J2 = l.lHz)， 8_35(d，1H，J=l.lHz)，8.55(d， 1H，J=3.0Hz)，8.59-8_61(m，1H) o
實施例2 1
化合物61 : 1-(3,5-二氟-苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1 H-吲 哚-6-酚，流程圖VI之結構25，其中R1 =3，5-二氟苯基， R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = OH
N F
F -69- (65) 1310032
化合物63 (240毫克’ 0.56毫莫耳）於cH2Cl2n〇毫升） 中之i谷液於〇C下添加二氟化硼-甲基硫複合物（2.37毫升， 22.5毫莫耳）。於〇°C下攪拌2小時之後，反應混合物溫至 室溫，持續攪拌另外4小時。反應混合物倒入冰水（20毫升 )中’添加乙酸乙醋（10毫升）之後’分層。有機層以飽和 NaHC03水溶液（20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌，以Na2S04 乾燥。濃縮產生粗產物，其使用快速層析純化（庚烷/乙酸 乙醋3: 2)產生化合物61之黃色油（87mg，0.21 mmol·， 3 8 % ) u 'H NMR(CDC13) δ 4.75(2，1Η)，5.29(s，2Η)，4.66(m，1Η)， 6.7 2-6.79(m，3H)，6.98(dd，1H，Jl = 8.4Hz，J2 = l .5Hz) ，7.17-7.21(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)， 7.3 5 -7.3 7(m，3H)，8.27(dd，1H，Jl = 8.4Hz，J2=1.5Hz)
實施例2 2 化合物109 : 3-(2-硝基-苯基硫基）-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲 哚-6-羧酸二甲醯胺，流程圖IV之結構15，其中R、2-吡 啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R8 = R9 = Me
70- (66) 1310032 a) 卜吡啶-2 -基甲基-1 Η -吲哚-6 _羧酸甲酯 於氮氛圍下：1 Η -吲哚-6 _羧酸甲酯（合成參照實施例 2a，2.47克’ 14.1毫莫耳）於ΝΜΡ(140毫升）中之溶液於〇°C 下添加Cs2CO3(10.1毫克，31毫莫耳）。攪拌15分鐘之後， 添加2 -吡啶甲基氯鹽酸鹽（2·77克，16.9毫莫耳），混合物 於室溫下攪拌1 8小時。添加乙酸乙酯（2 0 0毫升），混合物 以飽和氯化銨水溶液（3 X 1 5 0毫升）及鹽水（2 0 0毫升）洗滌。 將有機相乾燥（Na2S04)並濃縮。粗產物使用管柱層析純化 (乙酸乙酯/庚烷〗：3)產生標的化合物之無色油，其於放置 時緩緩結晶（2.7 2克’ 1 〇 · 2毫莫耳，7 2 %)。
b) 3-(2-硝基-苯基硫基）_ι_π比π定-2-基甲基-1Η-Π5|Π朵-6-殘酸 甲酯’流程圖IV之結構1 3，其中R 1 = 2 -吡啶基，R2 = 2 -硝 基苯基，R3 = R4 = H 1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯（2.72克，10.2 毫莫耳）於二氯甲烷（75毫升）中之溶液於室溫下添加2-硝基 苯亞磺醯氯（1.93克，10.2毫莫耳）於二氯甲烷（75毫升）中 之溶液。混合物於室溫下攪拌24小時。將反應混合物濃縮 ’粗產物使用管柱層析純化（乙酸乙酯/庚烷1 : 5至1 : 2)產 生標的化合物之黃色固體（3.21克，7.65毫莫耳，75%)。 〇3-(2-硝基-苯基硫基）_；1_吡啶-2_基甲基-111_吲哚-6-羧酸 ’流程圖IV之結構14，其中R1 = 2-吡啶基，R2 = 2-硝基苯 基，r3=r4 = h -71 - (67) 1310032 3-(2-硝基-苯基硫基）-1-卩比D疋-2-基甲基-卩引卩朵-6·殘 酸甲酯（3.0克，6.58毫莫耳）於二晖烷（65毫升）中之懸浮液 中添加LiOH. Η20 ( 1.66克’ 39.6毫莫耳）於水（65毫升）中 之ί谷液。反應混合物於6 0 C擅祥隔夜。混合物藉添加 15%HC1水溶液酸化至ρΗ6，混合物以乙酸乙酯（2>^1〇〇毫 升）萃取。結合之有機層以Na：iS〇4乾燥，濃縮產生黃色粉 末。該產物自庚院/乙酸乙醋再結晶，產生標的化合物之 黃色/橙色結晶（2.47克，6.09毫莫耳，93%卜 通用方法7 :結構14之6-羧基吲哚進行醯胺化，產生結構 15之6-羧醯胺吲哚（流程圖IV) 於氮氛圍下：3 - ( 2 -硝基·苯基硫基）-1 -吡b定-2 -基甲基-1H-口引哚-6-羧酸（700毫克，1.73毫莫耳）於無水CH2C12(70 毫升）中之溶液中添加DIPEA (0·9毫升，5.2毫莫耳）、 TBTU (840毫克，2.6毫莫耳）及二甲胺鹽酸鹽（420毫克， 5 · 1毫莫耳）。反應混合物於室溫下攪拌隔夜，之後倒入飽 和 NaHC03水溶液（100毫升）中。有機層以鹽水（50毫升）洗 滌，乾燥（Na2S04)，且濃縮。粗產物藉管柱層析純化（乙 酸乙酯/MeOH 95: 5)產生化合物1 09 (5 40毫克，1.25毫莫 耳’ 72%，黃色固體）。 'H-NMR(CDC13) ： <5 2.97(s，3H)，3.1 l(s，3H)，5.53(s，2H)， 6.90(dd，1H，Jl=7.6Hz - J2 = 1.5Hz)， 6_95(d，1H，J = 7.6Hz)，7.17-7.28(m，4H)， -72- (68) 1310032 7.51(d，1H，J = 7.6Hz)，7.54(s，1H)，7.61-7.66(m，2H) ，8.28(dd，1H，Jl = 8_4Hz，J2=l ·5Ηζ)， 8 · 6 1 (d，1 H，J = 4.6Hz)。 使用通用方法7製備下列化合物：
化合物110 . 3-(2 -硝基-本基硫基）-1-卩比卩疋-2 -基甲基-1H-D弓丨哚-6-羧酸甲醯胺，流程圖IV之結構15，其中 R1=2-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R8 = H， H-NMR(DMSO) ： 5 2.78(d >3H，J = 4.6Hz)，5.70(s，2H) ，6.88(dd，1H，Jl = 8_4Hz， J2 = 1.5Hz) ， 7.19(d ， 1H ， J = 7.6Hz) > 7.3 0 - 7.3 7(m，2H) ，7.4 1 (d， 1 H，J = 8.4Hz)， 7.48-7_53(m， 1H)，7.62(dd ，1H，Jl=7.6Hz - J2=l ,5Hz) ，7.79(td，1H，Jl=7.6Hz， J2 = l ,5Hz) ， 8.13(s ， 1H)， • 20(s，1 H)，8 _28(dd，1H， J 1 =8,4Hz，J2= 1 ,5Hz)，8.3 8 (q，1H，J = 4.6Hz) > 8.55(s， 1H，J = 4.6Hz)。
-73- (69)1310032 化合物1 1 1 : 3-(2-硝基-苯基硫基）-1-吡啶-2-基甲基-1 H- □引哚-6-羧酸醯胺，流程圖IV之結構1 5，其中 RI=2-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H ’ Rs = = R9 = H ο ο2ν 0 Ν 'H-NMR(DMSO) ： (5 5.70(s，2H) ，6.88(dd， 1 H，J 1 =8·4Ηζ，J2 = 1.5Hz)，7.21(d，1H，J = 7.6Hz)， 7.28 -7.3 7 (m，3H)，7.39(d，1H， J = 7.6Hz) ， 7.4 8 -7.5 3 (m ， 1H)， 7.66(dd ， 1H ， Jl=8.4Hz ， J2 = 1 _5Hz)，7.79(td，1H，J = 7.6Hz， J2 = l ,5Hz)，7.93(s，1H)，8. 1 7(s ，1H)，8.20(s，1H)，8.26(dd， 1H，Jl=7.6Hz，J2=1.5Hz)，8.55 (d，1H，J = 4.6Hz)。 化合物1 1 2 : 3 · (2 -硝基-苯基硫基）· 1 -吡啶· 3 -基甲基-1 Η-D弓丨哚-6-羧酸甲醯胺，流程圖IV之結構15，其中 R1=3-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R8 = H， R9 = Me。使用3_批啶甲基氯鹽酸鹽取代2-吼啶甲基氯鹽 酸鹽。____ !H-NMR(DMSO) ： (5 2.8 0(d，3H ，J = 4.6Hz) ， 5.65(s， 2H) ， 6.84
(dd， 1 Η，J 1 =7.6Hz，J2 = 1 . 1 Hz) ，7.33-7_42(m，3H)，7.46-7.5 1 (m，1H)，7.62(dd，1H，Jl=8.4 Hz，J2 = 1 . 1 Hz)，7_68(dt，1H， Jl=7.6Hz，J2 = 2.2Hz)，8.19(s， 1H)，8.26(s，1H)，8.2 8(dd，1H ，J 1 =7.6Hz，J2 = l · 1 Hz)，8.4 1 (q ，1H，J= 4.6Hz)，8_5 1 (dd，1 H， J 1 =4.6Hz，J2 = l . 1 Hz)，8.64(d， 1H，J = 3.0Hz)。 -74 - (70)1310032 化合物113 : 3-(2-硝基-苯基硫基）-卜吡啶-3-基甲基-1H-D引哚-6-羧酸乙醯胺，流程圖IV之結構15，其中 R1=3-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R8 = H， R9 = Et。使用3-吡啶甲基氯鹽酸鹽取代2-吡啶甲基氯鹽 酸鹽。 JH-NMR(DMSO) ： <5 1.13(t，3 Η ，J = 7.6Hz) ， 3.30(q， 2H ， J = 7.6Hz)，5.66(s，2H)，6.83(dd， 1H ， Jl=7.6Hz ， J2=l . 1Hz)，
7_33-7.41(m，3H)，7.46-7.51(m ，1 H)，7.64(dd，1H，Jl=7.6Hz ，J 2 =1. 1 H z) ， 7.67(dt ， 1 H ， J1 =7,6Hz，J2 = 2.2Hz)，8_19(s， 1H)，8.26(s，1 H)，8.27(dd，1H ，Jl=7.6Hz，J2 = 1 . 1 Hz)，8.45(t ，1H，J = 5.7Hz) > 8.52(dd，1H， Jl = 4.6Hz，J2=l ·5Ηζ)，8.64(d， 1H，J = 3.0Hz)。 化合物1 1 4 : 3 - (2 -硝基-苯基硫基）-卜吡啶-3 -基甲基-1 H-D引哚-6-羧酸環丙醯胺，流程圖IV之結構15，其中 R1=3-吡啶基，R2 = 2-硝基苯基 ’ R3 = R4 = H，R8 = H，R9 = 環丙基。使用3-吡啶甲基氯鹽酸鹽取代2-吡啶甲基氯 鹽酸鹽。 o2n 0 N Ν 'H-NMR(DMSO) ： δ 0.54-0.5 8 (m ，2H)，0.67-0.73 (m > 2H)，2.80-2_87(m，1H)，5_66(s，2H)，6.82 (d，1H，J = 7.6Hz)，7.33-7.41(m ，3H)，7.46-7.5 0(m > 1H)，7.61 (dd， 1H，J1 =7.6Hz，J2 = l . 1Hz) ，7_67(dt，1H，Jl = 7.6Hz，J2 = 1.5Hz)，8_17(s，1H)，8.25(s， 1H)，8.28(dd，1H，J1 =7.6Hz， J2-1 . 1 Hz)， 8.42(t > 1H > J = 4.6 Hz)，8.52(dd，1H，Jl=4.6Hz， J2 = 1 . 5Hz)， 8_63(d， 1H，J = 3_0 Hz)。 -75 - (71) 1310032 實施例2 3 化合物丨18 : N-[3-(2-硝基-苯基硫基）-1-嘧啶-5-基甲 基-1H_吲哚-6-基l·甲醯胺，流程圖VII之結構28，其中 R1 =嘧啶基，r2 = 2_硝基苯基，r3 = ;r4 = h，z = h
a) 6 -硝基-丨·嘧啶-5 -基甲基-1 Η -吲哚
5-(羥基甲基）嘧啶（16.2克，I47毫莫耳）溶解於5 00毫 升CH2C12中，並冷卻至- 40°C。於- 40°C下添力□ MsCl (16.0 克’ 1 4 0毫莫耳）。混合物攪拌1小時使之達到_2 〇 °C。於原 來狀態下使用該溶液。將6-硝基吲哚-1H-吲哚（35.6克， 220毫莫耳）溶解於750毫升DMF中，分批添加NaH (50% ’ 1 2克，2 5 0毫莫耳），混合物攪拌1小時。將混合物.冷卻 至-4 0 °C，逐滴添加甲磺酸酯之溶液。使混合物達到室溫 隔夜。混合物以水驟冷，使用乙酸乙酯（2 X)萃取。結合之 有機層以水（2x)及鹽水洗滌，以Na2S04乾燥。於真空中濃 縮之後，該物質藉管柱層析（二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯（1 :1) - (1 : 4))純化，產生標的化合物之黃色固體（〗4克， 5 5毫莫耳，3 9 %)。 -76- (72) 1310032 b ) 1 -嘧啶-5 -基甲基-1 Η -卩弓丨哚-6 -基胺 6 -硝基-1 -嘧啶-5 -基甲基_ 1 Η -吲哚（4 · 1克，1 6 · 1毫莫耳 )溶解於100毫升THF及100毫升異丙醇中。添加pd/c (2克 )’混合物於Η 2氛圍（氣球）下攪拌2小時。混合物以鈣礦石 過濾，以乙酸乙酯洗滌，濃縮後產生標的化合物（3 · 5克， 1 5 . 6 毫莫耳，9 7 %)。 c ) 1 -嘧啶-5 -基甲基-1 Η -吲哚-6 -基）-胺基甲酸第三丁醋 1-嘧啶-5-基甲基-1Η -吲哚-6-基胺（5.5克，24.6毫莫耳 )溶解於100毫升ΝΜΡ中，添加三乙胺（3·5克，35毫莫耳） 及重碳酸二第三丁酯（7.0克，32毫莫耳）。混合物攪拌隔夜 ’以NaHC03飽和溶液驟冷’以甲苯（3χ)萃取。結.合之有 機層以水（4χ)及鹽水洗滌’以Na2S04乾燥。該層濃縮產生 標的化合物（3 . 1克，3 9 %)。 d) [3-(2-硝基-苯基硫基）-1-嘧啶-5-基甲基-1H-吲哚-6-基]- 胺基甲酸第三丁酯 1 -嘧啶-5 -基甲基-1 Η -卩弓丨哚-6 -基）-胺基甲酸第三丁酯 (3.1克’9.6毫莫耳）溶解於150毫升（：}12<：12中，添加2-硝基 苯亞磺醯氯（1.86克，9.8毫莫耳）。混合物攪拌18小時，以 NaHCCh飽和溶液驟冷，使用乙酸乙酯（2χ)萃取。結合之 有機層以鹽水洗滌，以Na2S04乾燥。產物藉管柱層析純 化（二氧化矽，庚烷/乙酸乙酯（1 : 1))純化，產生標的化合 物之黃色固體（3 . 8克，8 3 %)。 -77- 1310032 (73) e)N-[3-(2-硝基-苯基硫基）-1-嘧啶-5-基甲基•吲哚-6-基 ]-甲醯胺
[3-(2-硝基-苯基硫基）-1-嚼陡-5-基甲基弓丨D朵-6-基 ]-胺基甲酸第三丁酯（3.8克，8.0毫莫耳）溶解於150毫升甲 酸中，攪拌4小時。溶液於真空中濃縮。添加N a H C 0 3飽 和溶液，混合物使用CHiChPx)萃取。結合之有機層以鹽 水洗滌，以Na2SO 4乾燥。溶液放置隔夜。濾出形成之固 體，產生化合物1 18與流程圖VII之結構23的混合物，其 中1^ = 3,5-嘧啶基，R2 = 2·硝基苯基，R3 = R4 = H(2.4克）。 化合物 118: 】ΗΝΜΙΙ(εϋ(：13 + (ΐΓ〇ρΜεΟΟ)<5 5.47(s，2H)，6.91(dd，1H，Jl=8_4Hz，J2 = l.lHz)， 6.99(dd，1H，Jl=8.4Hz，J2 = l -9Hz) > 7 _ 1 9 · 7 · 2 3 (m，1 H) ，7.2 7-7.31(m，1H)，7.33(s，1H)， 7.42(d，1H，J = 8.4Hz)，7.49(s，1H)， 8.22(d，1H，J=1 ·9Ηζ)，
8.27(dd，1H，Jl=8.4Hz，J2=l.lHz)， 8_66(s，2H) > 9.16(s，1H)。 實施例2 4 化合物1 19 : 3-(2-硝基-苯基硫基）-卜吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-腈，流程圖I之結構3，其中 RI = 2-吡啶基， R2 = 2-硝基苯基 ’ R3 = R4 = H，R5 = CN。 -78- (74) 1310032
a) lH-D弓丨哚-6-腈（1.00克’ 7.04毫莫耳）於二***（50毫升）中 之溶液於室溫下添加2 -硝基苯亞磺醯氯（κ 3 4克，7 · 0 4毫莫 耳）’反應混合物攪拌1 8小時。將混合物濃縮，粗產物使 用管柱層析純化（乙酸乙酯/庚烷1 : 4 — 4 : 1)，產生3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6·腈（1.62克，5.49毫莫耳， 7 8%)。 b) 3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6-腈（20 0毫克，0.68毫莫 耳）於DMF (5毫升）中之溶液於〇°c下添加Cs2C03(442毫克 ，1.36毫莫耳），混合物攪拌20分鐘。之後添加2 -吡啶甲基 氯鹽酸鹽（11 2毫克，0.68毫莫耳），混合物於室溫下攪拌18 小時。添加飽和NaHC03水溶液，混合物以乙酸乙酯（2χ) 萃取。結合之有機層以鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮。 粗產物使用管柱層析純化，產生化合物1 1 9 (2 2 3毫克， 0.5 8毫莫耳，85%)。 1 H NMR(CDC 13) <5 5.5 4(s > 2H)，6.86(dd，1H，Jl=8.4Hz，J2=l ·1Ηζ)， 7.04(d，1H，J = 8.4Hz)，7.19-7.23(m，1H)， 7.26-7.31(m，2H)，7.40(dd，1H，Jl = 8_4Hz，J2 = l_lHz) ，7_59(d，1 H，J = 8.4Hz)， -79- (75) 1310032 7.7 0(td，1H，Jl = 8.4Hz，J2 = 1.9Hz)，7.76(s，1H)， 7.78(s， 1H)，8.29(dd， 1H，Jl=8.4Hz，J2=l.lHz)， 8 · 6 3 (d，1 H，J = 3 . 0Hz)。 根據通用方法3，製備下列化合物：_ 化合物1 2 1 : 3 - (2 -硝基-苯基硫基）-1 -吡啶-3 -基甲基-1 Η - □弓丨哚-6 -腈，流程圖I之結構3，其中R 1 = 3 -吡啶基 ，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = CN。使用 Cs2C03及 DMF。 _ 】H NMR(CDC 13) (5 5.46(s， 2H)，6_82(dd，1H，J 1 = 7.6 Hz，J2=l . 1Hz)，7.21-7.25(m ，：1 H)，7.27-7 _3 1 (m，1 H)， 7_34(dd ， 1H ， J1 = 8,4Hz ，
J2 = 4,6Hz) ， 7.43(dd， 1 H，
J 1 = 7,6Hz > J2 = 1 . 1 Hz)，7.49 (dt ， 1 H ， J1 =8,4Hz ， J2 = 1.9Hz) ， 7_61(d ， 1H ， J = 8.4Hz)，7_66(s，1H)，7.71(s ，1 H)，8.29(dd， 1 H，J1 = 7.6Hz，J2= 1 . 1 Hz)，8.55 (d .， 1H，J = 3.0Hz)，8_64(dd，1 H ，Jl = 8.4Hz > J2=l .5Hz)。 -80- (76) 1310032 化合物122 : 3-(2-硝基-苯基硫基）-卜吡啶-4-基甲基· 1H-D引哚-6-腈，流程圖I之結構3，其中1^ = 4-吡啶基 ，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H ’ R5 = CN。 'H NMR(CDC13) 5 5.46(s， 2H)，6.84(dd > 1H - Jl-8.4 Hz，J2= 1 · 1 Hz)，7.04(d，2H ，J = 6_ 1 Hz)，7.22-7_26(m， 1 H) ， 7.28 -7.3 2(m > 1 H)， NC JN 7.44( dd，1H，J1 =7.6Hz， J2= 1.1Hz)，7.62(d，1H，J = 8.4Hz)，7.64(s，1H)，7.68(s ，1H)，8.30(dd， 1 H，J1 = 8.4Hz ， J2= 1 . 1 Hz) ， 8.63-8.65(m，2H)。使用 Cs2C03 及 DMF。 化合物123 : 3-(2-硝基-苯基硫基）-1-嘧啶-5-基甲基-1H-口弓丨哚-6-腈，流程圖I之結構3，其中1^ = 3,5-嘧啶 基 ，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = CN。使用 NaH及 DMF。 o2n N 1 H NMR(CDC 1 3) ό 5.48(s， 2H)，6.81(dd，1H，Jl=7_6 Hz，J2=l . 1Hz)，7.22-7.3 2(m ，2H)，7.46(dd， 1H，Jl = 7.6Hz，J2= 1 . 1 Hz)，7.63(d， 1 H，J = 8,4Hz) ， 7.68(s，1H) ，7.70(s，1 H)，8.30(dd，1H ，Jl=8.4Hz ， J2= 1 . 1 Hz)， 8.63(s，2H)，9,25(s，1H)。 -81 - (77)1310032 化合物124 : 3-(2-硝基-苯基硫基）-；l -嘧啶-4-基甲基-1 Η - D弓丨□朵-6 -腈，流程圖I之結構3，其中 R 1 = 2，4 -嚼D定 基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = CN。使用 Cs2C03 及 DMF。 o2n N rV N^N NMR(CDC13) (5 5.52(s > 2H)，6.86(dd，1H，Jl-7.6Hz ，J2=1.1 Hz)，6.97(dd，1H， J 1 =4.6Hz，J2= 1 . 1 Hz)，7.22-7.32(m，2H)，7.44(dd，1 H， Jl = 8.4Hz，J2=l ·1Ηζ)，7.62(d ，1 H ， J = 8.4Hz) ， 7.70(s ， 1H)，7.75(s，1H)，8.30(dd， 1 H，Jl=7.6Hz，J2= 1 . 1 Hz)， 8.74(d ， 1H ， J = 4.6Hz)， 9.24(d，1 H，J= 1 · 1 Hz)。 化合物125 : 1-(3-氰基·苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）- 1 H-D引哚-6-腈，流程圖I之結構3，其中 R] =3-氰基苯 基，R2 = 2-硝基苯基，R3 = R4 = H，R5 = CN。使用 Cs2C03 及 DMF。 __ 1 H NMR(CDC 13) 5 5.48(s， 2H) ， 6.83(dd ， 1 Η ， J1 = 8·4Ηζ ， J2= 1 . 1 Hz) ， 7.2 1- 7.26(m，1H)，7.30-7.35(m， 1H) ， 7.38-7_42(m ， 3H)， 7.45(d，1H，J = 8.4Hz)，7.53 (d，1H，J = 7.6Hz)，7.64(d， 1H，J. = 6.1Hz)，7_65(d，1 H > J = 3.7Hz) - 7.66-7.69(m >
N
CN 1H) ， 8.30(dd ， 1H ， J1 = 8.4Hz，J2 = 1 · 1 Hz)。 -82- (78) 1310032 實施例25 化合物1 2 0 : 3 · (2 -硝基-苯基硫基）-1 -吡啶-2 -基甲基-1 Η -吲 哚-6-腈單鹽酸鹽
濃鹽酸（0.0225毫升）添加於化合物1 1 9 (0.093克）於二 噚烷中之溶液中。混合物攪拌20分鐘，之後於減壓下濃縮 ，產生化合物120(0.096克）。 1 H NMR(MeOD) δ 6.01(s，2H)，6.98(dd，1H，Jl=7.6Hz，J2=l.lHz)， 7.2 8-7.32(m，1H)，7_36-7.41(m，1H)， 7.48(dd > 1H，Jl = 7.6Hz，J2=l.lHz)， 7.53(d，1H，J = 8.4Hz)，7.60(d，1H，J = 8.4Hz)， 7.93(t，1H，J = 6.1Hz)，8 · 0 8 (s，1 H)，8 . 1 0 (s，1 H)， 8.27(dd，1H，Jl = 8.4Hz，J2= 1 . 1 Hz) > 8.44(td，1H，Jl=8.4Hz，J2=l.lHz)， 8.85(dd，1 H > J 1 = 6 . 1 H z > J2=1.9Hz)。 於轉移活化檢定及鍵結檢定中測試化合物之雄激素受 體活性。 試驗化合物之（抗）雄激素活性（EC50及特定活性）係於 穩定轉移感染有人類雄激素受體表現質體及受體質體（其 中 MMTV-啓動基因係連接於蟲螢光素酶受體基因）之中國 -83- (79) 1310032 大頰鼠（Chinese hamster)卵巢（CHO)細胞中測定。細胞系 CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA 係描述於 Schoonen 等 (2 000) Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 74(4) : 2 1 3 -222。試驗化合物之抗雄激素活性係 在InM DHT(5a-二氫睪酮，17々-羥基- 5ci-雄烷-3-酮）存 在下，經由蟲螢光素酶之雄激素受體抑制轉移活化來測定 。抗雄激素活性之特定活性係於設定於〗〇〇%之參考抗雄 激素2-羥基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基·苯基）-丙醯胺（ 經基弗塔買（Hydroxy flutamide))存在下測定。就雄激素活 性而言，在1 〇〇 nM DHT存在下之最大特性活性係設定於 1 0 0 %。結果列於表4中。 表4 雄激素受體活性 化合物X 編號 K1 R3 R- R5 ago ago ant' ant ,ECS。效力Et5Q效力 ] S 2,5-二氟苯基 .2-硝苯基 Η Η OMe .++ . +' ' - 2 S ^氟，甲苯基 2·硝苯基 Η Η OMe + .+ - - 3 ' S 2-氣苯基 2-硝苯基 Η Η OMe + .+ - · 4 S 2.氰苯基 硝苯基 Η Η OMe + ± ++ 士 5 S 2-氟苯基 硝苯基.Η Η OMe + + · - - 6 S 2·甲基，3-硝苯基 2.硝苯基 Η Η OMe + + -.: -84 - (80)1310032 化合物 編號 X R1 R2 . R3 R4 R5 ago EC50 ago 效力 ant EC50 ant 效力 7 S. 2-甲苯基 2-硝苯基 Η Η OMe ++ Ή-' --. - 8 S .2_硝苯基 2-硝苯基 Η Η OMe -H- * •9 S 2-吡啶基 2.硝苯基 Η Η OMe +++ '-f .+++ .士 10 S 2·批啶基HC1鹽 2.硝苯基 Η Η OMe -H- - 1] S 2-四氫吡喃基 2.硝苯基 .Η Η OMe 十+ +. - 12 S 三氟甲苯基· 2.硝苯基 Η Η OMe + + ' 13 S 3-(5-甲基異鸣唑基）2·硝苯基 Η Η OMe + ± - ]4 S 3,4-二氯苯基 2-硝苯基 Η Η OMe Ί- + 二 15 S 3,5-二氯苯基 2-硝苯基 Η Η OMe ++ ++ 16 S '3,5-二氟苯基· Η羥甲苯基） Η Η OMe -H- + ± 17 S 3,5-二氟苯基 2*甲基苯醯胺)Η Η OMe - .- .+ 4 18 S 3,5-二氟苯基 .2-苯醯胺 Η Η OMe ++ + ++ ± 1? S 3,5-二氟苯基 .2·苄酸甲酯· Η Η OMe + + - - 20 S 3,卜一氣苯基 孓氰苯基 .Η Η OMe ++ · • 21 S 3,5·二集苯基 甲氧苯基 Η: Η OMe -H- 22 S. 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η- Br ++ . -H- -- :.- 23 S 3,5-二氟苯基 2:硝苯基 Η Η CF3 .++十 Ή- * 丨' 24 S 二氟苯基 2Γ硝苯基 Η Η CH20H ++ - 25 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η： a -HH- -H- 26 ；s 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η .CN +++ :++ '- 27 S 3,5-二氟苯基 :2.硝苯基 Η Η ⑽丨-吡咯烷基).竹： .+ - 2B S ☆二氟苯基 2-硝苯基 Η Η 嗎啉基;） -H-' + ' 29 S 3,5-二氣苯基 >硝苯基 Η Η CO[ 1-(4- -H-' -H- -r 甲基哌哄基)]_ 1 ·. 30 S 3,5-二氟苯基 ..2'硝苯基 Η Η C02H + 十 '- 31 S .二氟苯基 2-硝苯基 Η Η C02Me +-H- •. 32 S 二氟苯基 2-硝苯基 Η Η CONEt2 ++. + =b. 33 S 3,5.二氟苯基 2-硝苯基 Η Η CONH2 +++ .++ .- 34 S 二氟苯基 2-硝苯基 Η Η 0DNHCm(2-呋喃基)十+ -+ '- 35 S 3,5-二氟苯基 '2-硝苯基 Η ..Η CONHCH2(3-D 比啶基)++ ± . -' 36 S .3,5-二氟苯基 .2-硝苯基 Η Η CONHCH2CH2Nme2 -H- + - .37 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 ...Η Η CONHCH2CH20H +++. ++ ' - - 38 S 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η η C0NHCH2CH20Me 十Ή· ++ —-' - -85- (81)1310032 化合物 編碼 R1
RJ H3 R4 R3 ago EC50 ago如力 ant EC50 ant 效力 39 ..S 二氟苯基 40 s 3,5-二氟苯棊 41 s 二氟苯基 42 s 二氟苯基 43 s 0二氟苯基 44 s 3,5-二氟苯基 45 s 3，-二氟苯基 46 s 3,5-二氟苯基 47 s :.3,5-二氟苯基 48' s 3,5-二氟苯基 49 s . [氟苯基 50 s. 3,5-二氟苯基 51 s 3,5.二氟苯基 52 s V-二氟苯基 53 s. 3’5-二氟苯基 54 s .3,5-二氟苯基 55 - s '5:二氟苯基 56 s .3,5-二氟苯基 57 s . 3,5.二氟苯基 58: s 3,5· Z1氟苯基 59 s .3,5·二氟苯基 60 s . 3>二氟苯基 61 s 3，-二氟苯基 62 S02 3,5-二氟苯基 63 s 3,5-二氟苯基 64 so .3,5-二氟苯基 65 s 3,5.二氟苯基 66 .s 3>二氟苯基 67 .s 3-氯苯基、 68 s . .3·氰苯基. 69 s ‘3·氣,5- 吡啶基-Ν-氧化物Η Η 2-硝苯基 .2-硝苯基 2-硝苯基 70 三氟甲苯基 3·氟，6-三氟甲苯基 2-硝苯基 2-硝苯基 2:硝苯基 2-硝苯基 2-硝苯基 .2-硝苯基 h硝苯基 2-硝苯基 2-硝苯基 2-硝苯基 >硝苯基 2-硝苯基 2-硝苯基 2-硝苯基 ..2-硝苯基 -H- ++ Η Ή Η Η Η Η Η. Η CONHCH2CO 施 CONHCH2CONMe2 COHHCH2cPt CONHCH2iPr Η Η comcmn ++ Η Η CONHcPr +++ Η Η CONHEt . +-H- Η Η CONHiPr ++ Η Η CONHl^e +++ Η Η CONHnPr ++ Η Η CONMe2 '.-W Η η' F -H- F H Η H H F Η Η Η 2:硝苯基 C1 Η Η ++.' 2-硝苯基 • Me · Η. Η ..++ 2-硝苯基 Η ΟΗ Η -H-+ 2-硝苯基 Η Η ΝΗ2 .+ 2-硝苯基 .Η Η NHAc .. +++ 2:硝苯基 Η Η NiiCOCF3 ./+++. 2·硝苯基 Η Η Ν02 +++ 2·硝苯基 Η Η OH +++ 2:硝苯基 Η Η OMe ； 4*η· • '++ .2-硝苯基 2-硝苯基 )吡啶基 Η Η. Η Η OMe OMe OMe . .〇Ut OMe ‘ OMe OMe U硝苯基 Η Η Η Η Η：Η Η Η OMe ± •Η··· +-f · .Ή- -86- (82) 1310032 化合物 編碼 X R1 _ · · . η3 71 S .3-氟苯基 2·硝苯基 72 S 3-申氧苯基 2-硝苯基 73 S 3-甲苯基 2-硝苯基 74 S 3-硝苯基 . 2-硝苯基 75 S .3-吡啶基. 2-硝苯基 76 S 3-三氟甲基 ..氯苹基· 2-硝苯基 77 S 3-三氟申氧举基 2-硝苯基 78 S 3-三氟甲苯基. 2-硝苯基 邛 S 4令甲基噻唑基） 2-硝苯基 80 . S 4-(3,5-二甲基異啤吨基) .2-硝苯套 81 S. 4-氯苯基 2.硝苯基 82 S Λ氰苯基· 2-硝苯基 83 S- 4-氟苯基 2.硝苯基 84 S .4-:甲氧苯基 2·硝苯基 85 ' S 七甲苯基. 2-硝苯基 86 S .4-嗎啉基 2-硝苯基 87 S Η2-氫噻唑基） 2-硝苯基 88 , .· S 5-(2.氯噻吩基). :2-硝苯基 89- S ...環己基 2·硝苯基 90 S 〆.苯基 2-硝苯基 91 S 苯基 2-硝苯基 92 s' 苯基 :硝苯基 Η Η Η k: Η OMe R3 R4 R5 ago ago ant ant . · . · ·:.... EC50·效力：EC5D 效力 OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OM.c OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe 註1 ： EC50等級：+ + + <5 nM ； + +介於5及100 nM之間； + <1 000 nM; ± 介於 1000 及 10000 nM 之間；-> 1 0000 η Μ 〇 註2 :效力等級（最大特定活性，即，在存有100 nM DHT 時所觀察到之特定活性，設定於1.00) : ++2 0.80 ; + 介於0 · 5 0及0 · 8 0之間；土介於0.2 0及0.5 0之間；-<0.20 ° 表5中化合物之雄激素活性（EC50，效能，及效力）係 於穩定轉移感染有人類雄激素受體表現質體及受體質體（ 其中MMTV-啓動基因係連接於蟲螢光素酶受體基因）之中 -87- (83) 1310032 國大頰鼠（Chinese hamster)卵巢（CHO)細胞中測定。細胞 系 CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA 係描述於 Schoonen 等（200 0) Journal of Steroid Biochemistry and Molecular B i o 1 o g y 7 4 (4 ) : 2 1 3 - 2 2 2。試驗化合物之雄激素活性係在 0.1微莫耳/公升之歐那司酮（onapristone)存在下測定。於 1〇〇毫微莫耳/公升DHT存在下之最大效力係設定爲100% 。效能係以DHT活性之百分比表示。 表5 雄激素受體活性 化合物 編碼 X Ra R2 R3 R4 . . · . . · . ·· R5 效能效力 93 s 4-吡啶基.. 2-硝苯基 Η Η OMe ± . 乂+ ’ 94 . s 3A5-三氟苯基： 2-硝苯基 Η Η ... .... OMe + ++ 95 s 2,3,5.三氟苯基. 2-硝苯基 .Η. Η OMe . ± . ++ .. 96 s ‘氯-3-吡啶基.. ..2-硝苯基 Η Η . · . ·: · · OMe . ± . . . ± 97 : s 3,5-二氟苯基 2-硝苯基 Η Η NHCOCH2F . + ++ 98 . s 3=5-二氟苯基. 2-硝苯基 Η Η .' NHCOCHF2 ： . -H-. . .99 s. 3S5-—氛苯基 硝苯基 Η Η NHCOEt 士:斗 .100 s ‘ )吡啶套 '2-硝苯基 Η Η NHCOCH2F + ..++ .. 101 S .2·吡啶基.. .2-硝苯基 Η Η NHCOMe ： .· +. +' 102 s ..2-吡啶基.. Η肯苯基 Η Η NHCOEt. , + . 103 ：S' 3·.咄啶基 ,硝苯基 ；.' Η Η MHCOMe + +. 104 s. 吡啶基.： 2-硝苯基 Η Η NHCOCH2F + .. - 105 s'. ..3-吡啶基，- 2-硝苯基 Η Η NHCOEt + ±. 106 s ☆二氟苯基 V 硝苯基 Η Η NHS02Me '+ . ++ • · · · ·,. 107 s '5·.二氟苯基 .2-硝苯基 Η .Η ΝΗέ.02-(3^|^吩）：++ . 108 s 二氟苯基. .. .2-硝苯基 Η； Η NHS02-(1-Me-4- · + ..-H- 咪唑基）；v . 109 : s 2-卩比B定基， :2-硝苯基 'Η Η • · · ' .... · ·,. CONMe2 十’ ++ 110 s 2-1]比"定基 2_硝苯基 Η Η CONHMe';' ' + + ' .1】】·· :s ,2-吡啶基 '2·硝苯基 ：；Η Η.. CONH2 ± V... m s 3-吡啶基 .硝苯基 Η Η CONHMe + . ± 113 s ..3-吡啶基 + 2-硝苯基 Η Η CONHEt . +.. ,+. 114 . s. 3-吡啶基 2-硝苯基 Η Η. '.CONH 環丙基 + ++_ 115 s 嘧啶基 _ 2-硝苯基 Η Η OMe ++ . + -. m s 2,4-嘧D定基 .硝苯基 Η Η OMe + + • -.- · ·. -88- (84) 1310032 Γ'^χ ί 一 > ~~—m — 一 R5 1 S盒物.效能效力 117 S .2,5-卩比哩基 .2,硝苯基 118 S 3,5·喷D定基： 2-硝苯基 Γ19 S. 2-吡啶基. 2-硝苯基 120 S 2-吡啶基HCI鹽 2-硝苯基 121 .S. 3-DftD定基. 2-硝苯基 122 S 4-D比D定基 2-硝苯基 123 S 喳啶基 2_硝苯基 324 S .2,4艰陡_ 2:硝苯基 125 S V 苯基 2-硝苯基
,OMe; NHCHO
++++++++++.+ 」'. .. .... ... _ CNCNCNCNCNCNCN 註1 :效能等級：+ + > 5 % ; +介於1 %與5 %之間’ 士介於 0 _ 1 %與1 %之間。 註2:效力等級（最大特定活性’即’在存有100 nM DHT 時所觀察到之特定活性’設定於1.00): ++2〇·80; +介於0.50及0.80之間；±介於0.20及0.50之間；-<0.20。 對於來自重組CHO細胞之細胞質人類雄激素受體的 競爭性鍵結的測定，係用以評估試驗化合物對於自重組 CHO 細胞系（CHO-AR-pMMTV-LUC 1G12-A5-CA)所製備之 細胞溶質中的雄激素受體之相對鍵結親和力（RBA)。化合 物6 3及化合物9 2係於此鍵結檢定中測試，發現兩化合物皆 具有相對於DHT> 1 %之相對鍵結親和力。 -89-

Claims (1)

  1. ：/.V - 1 V年（月>«日修(更)正本 .二 oi 拾、申請專利範圍 附件2A : 第92 1 30277號專利申請案 中文申請專利範圍替換本: 民國97年6月20日修正 1 · 一種具有下式之化合物
    其中 X係爲s、so或so2; R1係爲5-或6-員單環、碳環或含有Ν、Ο及/或S雜原 子之雜環、飽和或不飽和環結構，視情況經一或多個選自 鹵素、CN、（1C-4C)氟烷基、硝基、（1C-4C)烷基、（lc_ 4C)烷氧基或（1C-4C)氟烷氧基之取代基所取代； R2係爲2-硝基苯基、2-氰基苯基、2-羥基甲基-苯基、 吡啶-2-基、吡啶-2-基-N-氧化物、2-苯醯胺、2-苄酸甲酯 或2 -甲氧苯基； R3係爲H、鹵素或（1C-4C)烷基； R4係爲H、OH、（1C-4C)烷氧基或鹵素； R5係爲 H、OH、（1C-4C)烷氧基、NH2、CN' 鹵素、 (1C-4C)氟烷基、n〇2、羥基（1C-4C)烷基、C02H、 1310032 (2) C〇2(lC-6C)烷基或 R5係爲NHR6，其中R6係爲視情況經一或多個鹵素所 取代之（1C-6C)醯基、或S(〇)2RH ’其中R11爲（1C-4C)烷 基，或視情況經（1C-4C)烷基或一或多個鹵素所取代之 (6C-10C)碳環或5-或6-員含有Ν、Ο及/或S雜原子之雜環 芳族環，或 R5係爲C(0)N(R8,R9)，其中R8及R9個別係爲H、 (3C-6C)環烷基；或CH2R1G，其中R10係爲H、（1C-5C)烷 基、（1C-5C)烯基、羥基（1C-3C)烷基、羧基（1C-4C)烷基 之（1C-4C)烷基酯、（1C-3C)烷氧基（1C-3C)烷基、（單-或二 (1C-4C)烷基）胺基甲基、（單-或二（1C_4C)烷基）胺基羰基 、或3-、4-、5-或6-員單環、碳環或含有N、0及/或S雜 原子之雜環、芳族或非芳族環，或R8及R9與N —起形成 視情況經（1C-4C)烷基所取代之5_或6_員飽和或不飽和含 有N、〇及/或8雜原子之雜環； 或其鹽或水合物形式。 2 ·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中 R係爲5-或6-員單環、碳環或含有n、〇及/或S雜原 子之雜環、飽和或不飽和環結構，視情況經一或多個選自 鹵素、CN、CF3、硝基、甲氧基、三氣甲氧基或甲基之取 代基所取代； R係爲2 -硝基苯基、2_氰基苯基、羥基甲基-苯基、 吡哫基、吡啶_2_基_N_氧化物、2_苯醯胺、2_苄酸甲酯 或2-甲氧苯基； -2- 1310032 (3) R3係爲Η、鹵素或（1C-2C)烷基； R4係爲Η或F。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R5係爲 H、OH、（1C-4C)烷氧基、CN、鹵素、（1C_ 4C)氟烷基、N〇2、羥基（1C-4C)烷基、C02(1C-6C)烷基或 R5係爲NHR6，其中R6係爲視情況經一或多個鹵素所 取代之（1C-6C)醯基、或S(0)2RM，其中 R11爲（1C-4C)烷 基，或視情況經（1 C-4C)烷基或一或多個鹵素所取代之 (6C-10C)碳環或5-或6-員含有Ν、Ο及/或S雜原子之雜環 芳族環，或 R5係爲C(0)N(R8，R9)，其中R8及R9個別係爲H、 (3<3-6〇環烷基；或（^2111°，其中尺1()係爲11、（1(：-5(：)烷 基、（1C-5C)烯基、羥基（1C-3C)烷基、羧基（1C-4C)院基 之（1C-4C)烷基酯、（1C-3C)烷氧基（1C-3C)烷基、（單_或二 (1C-4C)烷基）胺基甲基、（單-或二（1C-4C)烷基）胺基幾基 、或3-、4-、5-或6-員單環、碳環或含有Ν、Ο及/或s雜 原子之雜環、芳族或非芳族環，或R8及R9與N〜起形成 視情況經（1C-4C)烷基所取代之5_或6-員飽和或不飽和含 有Ν、Ο及/或S雜原子之雜環。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R3係爲Η或鹵素； R4係爲Η ; R5係爲 Η、OH、（1C-4C)烷氧基、CN、F、、CF3、 N〇2、羥基（1C-4C)烷基、C〇2(iC-6C)烷基或 1310032 (4) R5係爲NHR6，其中R6係爲視情況經一或多個鹵素所 取代之（1C-3C)醯基，或 R5係爲C(0)N(R8，R9)，其中R8及R9個別係爲H、 (3C-5C)環烷基；或CH2R1Q，其中R1G係爲H、（1C-5C)烷 基、（1C-5C)烯基、羥基（1C-3C)烷基、羧基（1C-2C)烷基 之（1C-2C)烷基酯、（1C-3C)烷氧基（1C-3C)烷基、（單-或二 (1C-4C)烷基）胺基甲基、（單-或二（1C-4C)烷基）胺基羰基 、或（3C-5C)環烷基，或5員含有Ν、Ο及/或S雜原子之雜 環。 5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中 X係爲S或S02 ; R2係爲2-硝基苯基、2-羥基甲基-苯基、2-苯醯胺、2-甲氧苯基、2 -氰基苯基或吡啶-2-基； R3係爲Η或F ; R5 係爲 Η、ΟΗ、（1 C-2C)烷氧基、CN、F、Cl、CF3、 N〇2、羥基（1C-4C)烷基、C02(1C-4C)烷基或 R5係爲NHR6，其中R6係爲甲醢基、乙醯基、氟乙醯 基、二氟乙醯基或三氟乙醯基，或 R5係爲C(0)N(R8,R9)，其中R8係爲H，且R9係爲Η 、環丙基，或R9係爲CH2R1Q，其中R1Q係爲H、（1C-2C) 烷基、羥基（1C-2C)烷基、甲氧基（1C-2C)烷基、環丙基。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中 X係爲S ; R1係爲3,5-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶- -4- 1310032 (5) 5-基、嘧啶-4-基、吡哄-2-基、3-氟苯基、3-氰基苯基、 或3 -硝基苯基； R2係爲2-硝基苯基、2-羥甲基-苯基、2-甲氧苯基、2-氰基苯基或吡啶-2 -基； R3係爲Η ; R5 係爲 OH、（1C-2C)烷氧基、CN、CF3、Ν02 ' 羥基 (1C-4C)烷基、C02(1C-4C)烷基或NHR6，其中 R6係爲甲 醯基、乙醯基、氟乙醯基、二氟乙醯基、或三氟乙醯基。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中 R 1係爲3 , 5 -二氟苯基、吡啶-2 -基、吡啶-3 -基、嘧啶-5 -基、嘧啶-4 -基或吡畊-2 -基； R2係爲2-硝基苯基或2-羥甲基-苯基； R5係爲 OH、（1C-2C)烷氧基、CN、羥基（1C-4C)烷基 或NHR6，其中R6係爲甲醯基、乙醯基、氟乙醯基、二氟 乙醯基、或三氟乙醯基。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，其中 R 1係爲3,5 -二氟苯基、吡啶-2 -基、吡啶-3 -基、嘧啶-5 -基或嘧啶-4 -基； R2係爲2-硝基苯基； R5係爲OH、（1 C-2C)烷氧基、CN、或NHR6，其中R6 係爲甲醯基、乙醯基、氟乙醯基、二氟乙醯基、或三氟乙 醯基。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物，其係選自6 -甲氧-3 - ( 2 -硝基-苯基硫基）-；1 -嘧啶-5 -基甲基-1 Η -吲哚、3 - ( 2 -硝 -5 - 1310032 (6) 基-苯基硫基）-1-吡啶-2-基甲基-1H-吲哚-6-腈、3-(2-硝基-本基硫基）-1-¾ D疋-2-基甲基-1H-D弓丨D朵-6-睛-鹽酸鹽、3-(2_ 硝基-苯基硫基）-1-嘧啶-5-基甲基-1H-吲哚-6-腈、3-(2-硝 基-苯基硫基）-1 -嘧啶-4 -基甲基-1 Η -吲哚-6 -腈、N - [ 1 - (3，5 -二氟苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6-基]-2-氟-乙醯 胺、及 Ν-[3-(2-硝基-苯基硫基）-1-嘧啶-5-基甲基-1Η-吲 哚-6-基]-甲醯胺。 1 0 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中 X係爲S ; R 1係爲3，5 -二氟苯基、吡啶-2 -基、吡啶-3 -基、3 -氟 苯基、3 -氰基苯基、或3 -硝基苯基； R·2係爲2 -硝基本基、2-經甲基-本基、2 -甲氧苯基、2_ 気基苯基或吼卩疋-2 -基； R3係爲Η ; R5係爲C(0)N(R8,R9)，其中R8係爲Η，且R9係爲Η 、或 CH2R1Q，其中 R1Q係爲 H、（1C-2C)烷基、羥基（1C-2C)烷基、或甲氧（1C-2C)烷基。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中 R 1係爲3,5 -二氟苯基、吡啶-2 -基或吡啶-3 -基； R·2係爲2 -硝基本基或2 -經甲基-苯基； R5係爲 C(0)N(R8,R9)，其中 R8係爲H，且R9係爲 CH2R1()，其中R10係爲Η或（1C-2C)院基。 1 2.如申請專利範圍第11項之化合物，其係爲1-(3, 5-二氟苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6-羧酸甲醯胺。 -6- 1310032 (7) 1 3 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中 X係爲S ; R1係爲3,5-二氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、3 -氟 苯基、3-氰基苯基、或3-硝基苯基；R2係爲2-硝基苯基、 2 -羥甲基-苯基、2 -甲氧苯基、2 -氰基苯基或吡啶-2-基； R3係爲Η ; R5係爲C(0)N(R8，R9)，其中R8及R9個別係爲Η、或 CH2R1()，其中 R10係爲 Η、（1C-5C)烷基、（1 C-5C)烯基、 羥基（1C-3C)烷基、（1C-3C)烷氧基（1C-3C)烷基或（單-或二 (1C-4C)烷基）胺基甲基。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中 R1係爲3,5-二氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基； R2係爲2-硝基苯基或2-羥甲基-苯基； R5係爲C(0)N(R8，R9)，其中R8及R9個別係爲Η、或 CH2R1G，其中 R1()係爲 Η、（1C-5C)烷基、羥基（1C-3C)烷 基、或（1C-3C)烷氧基（1C-3C)烷基。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其係爲1-(3,5- 二氟苄基）-3-(2-硝基-苯基硫基）-1Η-吲哚-6-羧酸二甲醯胺 〇 16. —種用於治療選自與雄激素受體有關之疾病、與 雄激素有關之疾病及雄激素不足中之疾病的醫藥組成物， 該組成物係包含如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化 合物。 1 7.如申請專利範圍第1至1 5項中任一項之化合物，其 1310032 (8) 可用於製造供治療與雄激素受體有關之疾病、與雄激素有 關之疾病及雄激素不足使用的醫藥。
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